ES2261699T3

ES2261699T3 - Macrociclos utiles en el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.

Info

Publication number: ES2261699T3
Application number: ES02752056T
Authority: ES
Inventors: Shon R. Pulley; James P. Beck; Ruth E. Tenbrink
Original assignee: Elan Pharmaceuticals LLC; Pharmacia and Upjohn Co LLC
Current assignee: Elan Pharmaceuticals LLC; Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date: 2001-06-12
Filing date: 2002-06-12
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2022-06-12
Also published as: CA2450202A1; US7442691B2; ATE323084T1; EP1404671A1; DE60210614D1; DE60210614T2; US20060040910A1; US6969709B2; JP2004534064A; MXPA03011466A; EP1404671B1; US20030236199A1; BR0210392A; WO2002100856A1

Abstract

Un compuesto de la fórmula: (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable de ello en el cual R es hidrógeno o alquilo C1-C6; X representa -(CR4R5)m, donde m es 1-6 y R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-C6, alquienilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquiloalquilo C4-C12, alcoxialquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6; Y es hidrógeno, alquilo C1-C6; alquinilo C2-C6, o -CH2.CH2-SCH3 R6 es alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos, seleccionados de modo independiente de alquilo C1-C3, halógeno, -OH, -SH, -C N, -CF3, alcoxi C1-C3, amino, y mono alquilamino o dialquilamino; o -(CH2)0 - 4-O-(alquilo C1-C6), o -OH, -NO2, halógeno, -CO2H, o -C N; Rc es -(Cr245R250)0 - 4-fenilo o -(CR245R250)0 - 4-piridilo, donde cada fenilo y piridilo está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R200, R200 en cada ocurrencia se selecciona de modo independiente de -OH, -NO2, halógeno, -CO2H, C N, -(CH2)0 - 4-CO-NR220R225, (CH2)0 - 4-CO-(alquilo C1-C12), -(CH2)0 - 4-CO-(alquenilo C2-C12), -(CH2)0 - 4-CO-(alquinilo C2-C12), -(CH2)0 - 4-CO-(cicloalquilo C3-C7), -(CH2)0 - 4-SO2NR220R225, -(CH2)0 - 4-SO-(alquilo C1-C8), -(CH2)0 - 4-SO2-(alquilo C1-C12), -(CH2)0 - 4-SO2-(cicloalquilo C3-C7), (CH2)0 - 4-N(H o R215)-CO-O-R215, -(CH2)0 - 4-N(H o R215)-CO-N(R215)2, -(CH2)0 - 4-N-CS-N(R215)2, -(CH2)0 - 4-N(H o R215)-CO-R220, (CH2)0 - 4-NR220R225, (CH2)0 - 4-O-CO-(alquilo C1-C6), -(CH2)0 - 4-O-P(O)-(OR240)2, -(CH2)0 - 4-O-CO-N(R215)2, -(CH2)0 - 4-O-CS-N(R215)2, -(CH2)0 - 4-O-(R215)2, -(CH2)0 - 4-S-(R215)-(CR2)0 - 4-O-(alquilo C1-C6), sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 o 5 -F), cicloalquilo C3-C7, -(CH2)0 - 4-N(H o R215)-SO2-R220, -(CH2)0 - 4-cicloalquilo C3-C7, o alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con grupos de 1, 2 o 3 R205, o alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos R205; R205 en cada ocurrencia se selecciona de modo independiente de alquilo C1-C6, halógeno, -OH, -O-fenilo, -SH, -C N, -CF3, alcoxi C1-C6, NH2, NH(alquilo C1-C6) o N-(alquilo C1-C6) (alquilo C1-C6); R215 en cada ocurrencia se selecciona de modo independiente de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, y cicloalquilo C3-C7, R220 y R225 en cada ocurrencia se seleccionan de modo independiente de -H, cicloalquilo C3-C7, -(alquilo C1-C2)-(cicloalquilo C3-C7), (alquilo C1-C6) -O- (alquilo C1-C3), alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cadena de alquilo-C1-C6 con un enlace doble y un enlace triple, y alquilo-C1-C10 sustituido opcionalmente con -OH, -NH2 o halógeno, y R245 y R250 en cada ocurrencia se seleccionan de modo independiente de -H, alquilo C1-C4, o R245 y R250 se toman juntos con el carbono al que están sujetos para formar carbociclo de 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono.

Description

Macrociclos útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Esta solicitud demanda la prioridad sobre las solicitudes provisionales de Estados Unidos números de serie 60/297.546, registrada el 12 de junio 2001, y 60/333.083, registrada el 19 de noviembre de 2001.

Historial de la invención 1. Campo de la invención

La invención se refiere a amidas cíclicas sustituidas y a tales compuestos que son útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Más específicamente, la invención se refiere a tales compuestos, que son capaces de inhibir beta secretasa, una enzima que parte la proteína precursora de amiloide para producir un péptido de beta amiloide (A beta), un componente principal de las placas amiloides encontradas en el cerebro de personas que sufren de Alzheimer.

2. Descripción del arte relacionado

La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro, básicamente asociada con el envejecimiento. La presentación clínica de AD se caracteriza por la pérdida de memoria, de la cognición, del razonamiento, del juicio y de la orientación. A medida que progresa la enfermedad, las capacidades motoras, sensoriales y lingüísticas también se ven afectadas hasta que hay un impedimento global de múltiples funciones cognitivas. Estas pérdidas cognitivas ocurren gradualmente, pero típicamente llevan a un impedimento severo y finalmente a la muerte en un rango de cuatro a doce años.

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos observaciones patológicas principales en el cerebro: marañas neurofibrilares y placas beta amiloides (o neuríticos), que constan predominantemente de un agregado de un fragmento péptido conocido cono A beta. Los individuos con AD presentan depósitos característicos de beta amiloides en el cerebro (placas de beta amiloide) y en los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía beta amiloide) al igual que marañas neurofibrilares. Las marañas neurofibrilares no solo ocurren en la enfermedad de Alzheimer sino también en otros desórdenes, que inducen a la demencia. En la autopsia, se encuentran generalmente grandes cantidades de estas lesiones en áreas del cerebro humano, importantes para la memoria y la cognición.

Se encuentran cantidades más pequeñas de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida en los cerebros de la mayoría de los humanos envejecidos que no tienen AD clínico. Las placas amiloidogénicas y la angiopatía amiloide vascular también caracterizan los cerebros de individuos con Trisomía 21 (Síndrome de Down), Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés (HCHWA-D), y otros desórdenes neurodegenerativos. El Beta Amiloide es una característica que define AD, ahora creyéndose el que sea un precursor causativo o un factor en el desarrollo de la enfermedad. La deposición de A beta en áreas del cerebro que son responsables de las actividades cognitivas es un factor principal en el desarrollo de AD. Las placas de beta amiloide están compuestas predominantemente de péptido de beta amiloide (A beta, también algunas veces designado beta A4). El Péptido A beta se deriva por proteolísis de la proteína precursora de amiloide (APP) y consta de 39-42 amino ácidos. Varias proteasas llamadas secretasas están implicadas en el procesado de APP.

La partición de APP en el término N del péptido A beta por beta secretasa y en el término C por uno o más gama-secretasas constituye la vía beta amiloidogénica, es decir la vía por la cual se forma A beta. La partición de APP por alfa-secretasa produce alfa-sAPP, una forma segregada de APP que no da como resultado la formación de placas de beta amiloide. Esta vía alternativa excluye la formación de péptido A beta. Una descripción de los fragmentos de procesamiento proteolítico de APP se encuentra, por ejemplo, en las patentes Estadounidenses números 5.441.870; 5.721.130 y 5.942.400.

Se ha identificado una proteasa de aspartilo como la enzima responsable para el procesamiento de APP en lugar de la partición de beta secretasa. La enzima beta secretasa se ha dado a conocer, usando una nomenclatura variada, incluyendo BACE, Asp y Memapsin. Véase por ejemplo, Sindha et al., 1999, Nature 402: 537-554 (p 501) y la solicitud PCT WO 00/17369 publicada.

Varias líneas de evidencia indican que la deposición cerebral progresiva de péptido de beta amiloide (A beta) juega un papel seminal en la patogénesis de AD y puede preceder a los síntomas cognitivos durante años o décadas. Véase, por ejemplo, Selkoe, 1991, Neuron 6: 487. Se ha demostrado la liberación de A beta de las células neuronales crecidas en cultivo y la presencia de A beta en el fluido cerebroespinal (CSF) tanto de individuos normales como de pacientes AD. Véase por ejemplo, Seubert et al, 1992, Nature 359: 325-327.

Ha sido propuesto que un péptido A beta se acumula como un resultado del procesamiento de APP por beta secretasa, por tanto la inhibición de la actividad de esta enzima es deseable para el tratamiento de AD. Se piensa que el procesamiento in vivo de APP en el lugar de partición de beta secretasa sea un paso de limitación de la tasa de producción de A beta, y por tanto es un objetivo terapéutico para el tratamiento de AD. Véase por ejemplo, Sabbagh, M., et al., 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19.

Los ratones BACEI KNOCKOUT no producen A beta, y presentan un fenotipo normal. Cuando se cruzan con ratones transgénicos que expresan APP en exceso, la progenie muestra unas cantidades reducidas de A beta en extractos del cerebro comparado con los animales de control (Luo et al., 2001 Nature Neuroscience 4: 231-232). Esta evidencia apoya más la propuesta de que la inhibición de la actividad de beta secretasa y la reducción de A beta en el cerebro proporciona un método terapéutico para el tratamiento de AD y otros desórdenes de beta amiloide.

En la actualidad no hay ningún tratamiento efectivo para parar, evitar o invertir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Por tanto, hay una necesidad urgente de agentes farmacéuticos que sean capaces de ralentizar el progreso de la enfermedad de Alzheimer y/o de evitarlo en primer lugar.

Se necesitan compuestos que sean inhibidores efectivos de beta secretasa, que inhiban la partición facilitada por beta secretasa de APP, que sean inhibidores eficaces de la producción A beta y/o que sean efectivos para reducir los depósitos o placas de beta amiloide para el tratamiento y la prevención de enfermedades caracterizadas por depósitos o placas de beta amiloide, tales como AD.

Resumen de la invención

La invención proporciona compuestos de la fórmula (IX):

1

donde

U es

2

R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

B representa

3

X representa -(CR_{4}R_{5})_{m}-, donde m es 1-6;

Y es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo C_{2}-C_{6}, o -CH_{2}.CH_{2}-SCH_{3}

R_{6} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos, seleccionados de modo independiente de alquilo C_{1}-C_{3}, halógeno, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, amino, y mono o dialquilo amino; o -(CH_{2})_{0-4}-O- (alquilo C_{1}-C_{6}), o -OH, -NO_{2}, halógeno, -CO_{2}H, o -C\equivN,

R_{2} es -H; R_{3} es -H,

R_{c} es (Cr_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo-CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo, cada fenilo y piridilo está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R_{200},

R_{200} en cada ocurrencia se selecciona de modo independiente de -OH, -NO_{2}, halógeno, -CO_{2}H, o -C\equivN,
-(CH_{2})_{0-4}-CO-NR_{220}R_{225}, -(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquilo C_{1}-C_{12}), -(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquenilo C_{2}-C_{12}), -(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquinilo C_{2}-C_{12}), -(CH_{2})_{0-4}-CO-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), (CH_{2})_{0-4}-SO-(alquilo C_{1}-C_{8}), -(CH_{2})_{0-4}-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{12}), (CH_{2})_{0-4}-SO_{2}-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{0-4}-N (H o R_{215})-CO-O-R_{215}, -(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{215})-CO-N(R_{215})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-N-CS-N(R_{215})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{215})-CO-R_{220}, CH_{2})_{0-4}-NR_{220}R_{225}, -(CH_{2})_{0-4}-O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{0-4}-O-P(O)-(OR_{240})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-O-CO-N(R_{215})_{2}, -(CR_{2})_{0-4}-O-CS-N(R_{215})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-O-(R_{215}), (CH_{2})_{0-4}S-(R_{215}), -(CH_{2})_{0-4}-O-(alquilo C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 o 5 -P), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{215})-SO_{2}-R_{220}, -(CH_{2})_{0-4}-C_{3}-C_{7}) cicloalquilo, o alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R_{205}, o alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos R_{205},

R_{205} en cada ocurrencia se selecciona de modo independiente de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -OH, -o-fenilo, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}) o N-(alquilo C_{1}-C_{6}) (alquilo C_{1}-C_{6});

R_{215} en cada ocurrencia se selecciona de modo independiente de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y cicloalquilo C_{3}-C_{7},

R_{220} y R_{225} en cada ocurrencia se seleccionan de modo independiente de -H, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -(alquilo C_{1}-C_{2})- (cicloalquilo C_{3}-C_{7}), (alquilo C_{1}-C_{6})-O-(alquilo C_{1}-C_{3}), alquenilo -C_{2}-C_{6}, alquinilo -C_{2}-C_{6}, cadena de alquilo -C_{1}-C_{6} con un enlace doble y un enlace triple, y alquilo -C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con -OH, -NH_{2} o halógeno, y

R_{245} y R_{250} en cada ocurrencia se seleccionan de modo independiente de -H, alquilo C_{1}-C_{4}, o

R_{245} y R_{250} se toman juntos con el carbono al que están sujetos para formar un carbociclo de 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, y sales farmacéuticamente aceptables de ello.

La invención también proporciona intermedios y métodos útiles para la preparación de los compuestos de la fórmula IX.

La invención además proporciona composiciones farmacéuticas que constan de un compuesto de la fórmula IX.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (IX) y sales farmacéuticamente aceptables de ello para la fabricación de un medicamento.

La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de un paciente que tiene la Enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades que se pueden tratar por la inhibición de la actividad de beta secretasa.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos abarcados por la invención de este caso son: aquellos descritos por la fórmula general (IX) indicada anteriormente, y las sales farmacéuticamente aceptables y los pro-medicamentos de ello.

En una realización, los compuestos de la fórmula (IX) tienen estereoquímica SYN.

En una realización, los compuestos de la fórmula (IX) tienen estereoquímica ANTI.

La invención también provee intermedios y métodos útiles para la preparación de los compuestos de la fórmula IX.

En una realización, los compuestos de la invención tienen la fórmula (IXa):

4

donde R, X, Y, R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{c} son del modo definido anteriormente para (IX). Los compuestos preferidos de la fórmula (IXa) son aquellos en los cuales Y es alquenilo, X es alquilo C_{1}-C_{6} y R_{c} es -(CR_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo o -(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos R_{200}.

En otra realización, los compuestos de la invención tienen la fórmula (IXb):

5

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donde R, X, B, R_{2}, R_{3} y R_{c} son del modo definido anteriormente para (IX). Los compuestos preferidos de la fórmula (IXb) son aquellos en los cuales X es alquilo C_{1}-C_{6} y R_{c} es -(CR_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo o -(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos R_{200}.

\newpage

En otra realización los compuestos de la invención tienen la fórmula (IXc):

6

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donde R, X, B, R, R_{3} y R_{c} son del modo definido anteriormente para (IX). Los compuestos preferidos de la fórmula (IXc) son aquellos en los cuales X es alquilo C_{1}-C_{6} y R_{c} es -(CR_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo o -(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos R_{200}.

En otra realización los compuestos de la invención tienen la fórmula (IXd):

7

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donde R, X, B, R_{2}, R_{3} y R_{c} son del modo definido anteriormente para (IX). Los compuestos preferidos de la fórmula (IXd) son aquellos en los cuales X es alquilo C_{1}-C_{6} y R_{c} es -(CR_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo o -(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos R_{200}.

En otra realización, los compuestos de la invención tienen la fórmula (IXe):

8

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donde R, X, B, R_{2}, R_{3} y R_{c} son del modo definido anteriormente para (IX). Los compuestos preferidos de la fórmula (IXe) son aquellos en los cuales X es alquilo C_{1}-C_{6} y R_{c} es -(CR_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo o -(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos R_{200}.

En otra realización los compuestos de la invención tienen la fórmula (IXf):

9

donde Y, X, B, R_{2}, R_{3} y R_{c} son del modo definido anteriormente para (IX). Los compuestos preferidos de la fórmula (IXf) son aquellos en los cuales X es alquilo C_{1}-C_{6}, Y es alquenilo y R_{c} es -(CR_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo o -(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos R_{200}.

En otra realización los compuestos de la invención tienen la fórmula (IXg):

10

donde Y, X, B, R_{2}, R_{3} y R_{c} son del modo definido anteriormente para (IX). Los compuestos preferidos de la fórmula (IXg) son aquellos en los cuales X es alquilo C_{1}-C_{6}, Y es alquenilo y R_{c} es -(CR_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo o -(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos R_{200}.

En otra realización, los compuestos de la invención tienen la fórmula (IXh):

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11

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donde Y, B, R_{2}, R_{3} y R_{c} son del modo definido anteriormente para (IX). Los compuestos preferidos de la fórmula (IXh) son aquellos en los cuales Y es alquinilo y R_{c} es -(CR_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo o -(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos R_{200}.

En otra realización los compuestos de la invención tienen la fórmula (IXi):

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12

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donde Y, X, B, R y R_{c} son del modo definido anteriormente para (IX). Los compuestos preferidos de la fórmula (IXi) son aquellos en los cuales X es alquilo C_{1}-C_{6}, Y es alquenilo y R_{c} es -(CR_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo o -(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos R_{200}.

En otra realización los compuestos de la invención tienen la fórmula (IXk):

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donde Y, X, B, R_{2}, R_{3} y R_{200} son del modo definido anteriormente para (IX) y v es CH o N. Los compuestos preferidos de la fórmula (IXj) son aquellos en los cuales X es alquilo C_{1}-C_{6}, Y es alquinilo y R_{200} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, trifluorometilo o halógeno.

En una realización, el compuesto de la fórmula (IX) incluye una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste en sales de los siguientes ácidos: hidroclórico, hidrobromico, hidroiodico, nítrico, sulfúrico, fosforico, cítrico, TFA, metanosulfónico, CH_{3}-(CH_{2})_{n}-COOH donde n es de 0 a 4, HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH donde n es del modo definido anteriormente, HOOC-CH=CH-COOH, y fenilo-COOH.

La presente invención también incluye compuestos de la fórmula (II):

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donde X y B son del modo definido anteriormente y R_{x} es un grupo funcional derivativo de ácido carboxílico orgánico adecuado; o una sal químicamente aceptable de ello. En una realización preferida, R_{x} es alquilo C_{1}-C_{6}.

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La presente invención también incluye un alcohol de la fórmula (III):

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donde X, B, R_{2}, R_{3} y R_{x} son del modo definido anteriormente y X_{1} X_{1} es un grupo de abandono que incluye, pero no está limitado a: -C1, -Br, -I, -O-tosilato, -O-mesilato, -O-nosilato, o sales químicamente aceptables de ello. En una realización preferida, R_{x} es alquilo C_{1}-C_{6}.

En una realización, este alcohol incluye como grupo protector t-butoxicarbonilo.

En una realización, este alcohol incluye como grupo protector t-benciloxicarbonilo.

En una realización, este alcohol incluye como X_{1} -Cl o -Br.

La presente invención también incluye un epoxido de la fórmula (IV):

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donde X, B, R_{2}, R_{3} y R_{x} son del modo definido anteriormente o una sal químicamente aceptable de ello. En una realización preferida, R_{x} es alquilo C_{1}-C_{6}.

En una realización, este epoxido incluye como grupo protector t-butoxicarbonilo.

En una realización, este epoxido incluye como grupo protector t-benciloxicarbonilo.

La presente invención también incluye un compuesto de la fórmula (VI):

17

donde X, B, R_{2}, R_{3}, R_{c} y R_{x} son del modo definido anteriormente o una sal químicamente aceptable de ello. En una realización preferida, R es alquilo C_{1}-C_{6}.

En una realización, este alcohol protegido incluye como grupo protector t-butoxicarbonilo.

En una realización, este alcohol protegido incluye como grupo protector t-benciloxicarbonilo.

La presente invención también incluye un amino de la fórmula (VII):

18

donde X, B, R_{2}, R_{3}, R_{x} y R_{c} son del modo definido anteriormente o una sal químicamente aceptable de ello. En una realización preferida, R_{x} es alquilo C_{1}-C_{6}.

La presente invención también incluye un amino de la fórmula (VIII):

19

La presente invención también incluye un método para el tratamiento de un paciente que tiene, o para evitar que un paciente coja una enfermedad o una condición seleccionada del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a evitar o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para el tratamiento de pacientes con un impedimento cognitivo suave (MCI) y para evitar o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos que progresarían de MCI a AD, para el tratamiento del síndrome de Down, para el tratamiento de los humanos que tienen Hemorragia Cerebral hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés, para el tratamiento de angiopatía amiloide cerebral y para evitar sus consecuencias potenciales, es decir hemorragias lobares simples y recurrentes, para el tratamiento de otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativa mixta, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, o el tipo de cuerpo Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer y quien tiene la necesidad de tal tratamiento, que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (X) y sales farmacéuticamente aceptables de ello.

En una realización, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.

En una realización, este método de tratamiento puede ayudar a evitar o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer.

En una realización, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es un impedimento cognitivo suave.

En una realización, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es el síndrome de Down.

En una realización, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés.

En una realización, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es angiopatía amiloide cerebral.

En una realización, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es demencia degenerativa.

En una realización, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es el tipo difuso corporal de Lewy de la enfermedad de Alzheimer.

En una realización, este método de tratamiento puede tratar una enfermedad existente.

En una realización, este método de tratamiento puede evitar que se desarrolle una enfermedad.

En una realización, este método de tratamiento puede emplear cantidades terapéuticamente eficaces: para la administración oral desde alrededor de 0,1 mg/día a aproximadamente 1.000 mg/día; para la administración parenteral, sublingual, intranasal, intratecal desde alrededor de 0,5 mg/día a aproximadamente 100 mg/día; para la administración depo e implantes desde aproximadamente 0,5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día; para la administración tópica desde alrededor de 0,5 mg/día a aproximadamente 200 mg/día; para la administración rectal desde aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg.

En una realización, este método de tratamiento puede emplear cantidades terapéuticamente efectivas: para una administración oral desde aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 100 mg/día; y para una administración parenteral desde alrededor de 5 a aproximadamente 50 mg diariamente.

En una realización, este método de tratamiento puede emplear cantidades terapéuticamente efectivas para la administración oral desde alrededor de 5 mg/día hasta aproximadamente 50 mg/día.

La presente invención también incluye una composición farmacéutica que consta de un compuesto de la fórmula (IX) y sales farmacéuticamente aceptables de ello.

La presente invención también incluye el uso de un compuesto de la fórmula (IX) y sales farmacéuticamente aceptables de ello para la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un paciente que tiene, o para evitar que un paciente llegue a tener, una enfermedad o una condición seleccionada del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a evitar o a retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para el tratamiento de pacientes con un impedimento cognitivo suave (MCI) y para evitar o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos que progresarían de MCI a AD, para el tratamiento del síndrome de Down, para el tratamiento de humanos que tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés, para el tratamiento de angiopatía amiloide cerebral y para evitar sus consecuencias potenciales, es decir hemorragias lobares simples y recurrentes, para el tratamiento de otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen degenerativa y vascular mixta, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, del tipo corporal de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer y para quien tiene la necesidad de tal tratamiento.

En una realización, este uso de un compuesto de la fórmula (IX) se puede emplear donde la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.

En una realización, este uso de un compuesto de la fórmula (IX) puede ayudar a evitar o a retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer.

En una realización, este uso de un compuesto de la fórmula (IX) se puede emplear donde la enfermedad es un impedimento cognitivo suave.

En una realización, este uso de un compuesto de la fórmula (IX) se puede emplear donde la enfermedad es el síndrome de Down.

En una realización, este uso de un compuesto de la fórmula (IX) se puede emplear donde la enfermedad es Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés.

En una realización, este uso de un compuesto de la fórmula (IX) se puede emplear donde la enfermedad es angiopatía amiloide cerebral.

En una realización, este uso de un compuesto de la fórmula (IX) se puede emplear donde las enfermedades son demencias degenerativas.

En una realización, este uso de un compuesto de la fórmula (IX) se puede emplear donde la enfermedad es el tipo corporal de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer.

En una realización, este uso de un compuesto emplea una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste en sales de los siguientes ácidos clorhídricos, hidrobrómicos, hidroiodicos, nítricos, sulfúricos, fosfóricos, cítricos, TFA, metanosulfónico, CH_{3}-(CH_{2})_{n}-COOH donde n es de 0 a 4, HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH donde n se define del modo indicado anteriormente, HOOC-CH=CH-COOH, y COOH de fenilo.

La presente invención también incluye métodos para la inhibición de una actividad de beta secretasa, para inhibir la partición de la proteína del precursor de amiloide (APP), en una mezcla de reacción, en un lugar entre Met596 y Asp597, numerados para el isotipo de amino ácido APP-695, o en un lugar correspondiente de un isotipo o mutante de ello; para la inhibición de la producción de péptido de beta amiloide (A beta) en una célula; para. la inhibición de la producción de placas de beta amiloide en un animal; y para el tratamiento de o para evitar una enfermedad caracterizada por depósitos de beta amiloide en el cerebro que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (IX) y sales farmacéuticamente aceptables de ello.

La presente invención también incluye un método para inhibir la actividad de beta secretasa, que incluye la exposición de la mencionada beta secretasa a una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente efectiva de ello.

De preferencia, este método emplea un compuesto que inhibe un 50% de la actividad de la enzima en una concentración de menos de 50 micromolares.

Este método, con mayor preferencia emplea un compuesto que inhibe un 50% de la actividad de la enzima en una concentración de menos de 10 micromolares o menos.

Este método, aún más preferiblemente emplea un compuesto que inhibe un 50% de la actividad de la enzima en una concentración de 1 micromolar o menos.

En una realización en particular, este método emplea un compuesto que inhibe un 50% de la actividad de la enzima en una concentración de 10 nanomolares o menos.

En una realización, este método incluye la exposición del mencionado beta secretasa al compuesto mencionado in vitro.

En una realización, este método incluye la exposición del mencionado beta secretasa al compuesto mencionado en una célula.

En una realización, este método incluye la exposición del mencionado beta secretasa al compuesto mencionado en una célula en un animal.

En una realización, este método incluye la exposición del mencionado beta secretasa al compuesto mencionado en un humano.

La presente invención también incluye un método para la inhibición de la partición de la proteína precursor de amiloide (APP), en una mezcla de reacción, en un lugar entre Met596 y Asp597, numerado para el isotipo de amino ácido APP-695; o en un lugar correspondiente de un isotipo o mutante de ello, incluyendo la exposición de la mencionada mezcla de reacción a una cantidad de inhibición efectiva de un compuesto de la fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable de ello.

En una realización, este método emplea un lugar de partición: entre Met652 y Asp653, numerado para el isotipo de APP-751; entre Met 671 y Asp 672, numerado para el isotipo de APP-770; entre Leu596 y Asp597 de la Mutación Sueca APP-695; entre Leu652 y Asp653 de la Mutación Sueca APP 751 o entre Leu671 y Asp672 de la Mutación Sueca APP-770.

En una realización, este método expone la mencionada reacción in vitro.

En una realización, este método expone la mencionada reacción en una célula.

En una realización, este método expone la mencionada reacción en una célula animal.

En una realización, este método expone la mencionada reacción en una célula humana.

La presente invención también incluye un método para la inhibición de la producción de un péptido de beta amiloide (A beta) en una célula, incluyendo la administración a la mencionada célula de una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable de ello.

En una realización, este método incluye la administración a un animal.

En una realización, este método incluye la administración a un humano.

La presente invención también incluye un método para la inhibición de la producción de placa de beta amiloide en un animal, que incluye la administración al mencionado animal de una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable de ello.

En una realización, este método incluye la administración a un humano.

La presente invención también incluye un método para el tratamiento de o para evitar una enfermedad caracterizada por depósitos de beta amiloide en el cerebro, incluyendo la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de hidroxietileno de la fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable de ello.

En una realización, este método emplea un compuesto que inhibe un 50% de la actividad de la enzima en una concentración de menos de 50 micromolares.

En una realización, este método emplea un compuesto que inhibe un 50% de la actividad de la enzima en una concentración de 10 micromolares o menos.

En una realización, este método emplea un compuesto que inhibe un 50% de la actividad de la enzima en una concentración de 1 micromolar o menos.

En una realización, este método emplea un compuesto que inhibe un 50% de la actividad de la enzima en una concentración de 10 nanomolares o menos.

En una realización, este método emplea un compuesto en una cantidad terapéutica en la gama de alrededor de 0,1 a aproximadamente 1000 mg/día.

En una realización, este método emplea un compuesto en una cantidad terapéutica en la gama de alrededor de 15 a aproximadamente 1500 mg/día.

En una realización, este método emplea un compuesto en una cantidad terapéutica en la gama de alrededor de 1 a aproximadamente 100 mg/día.

En una realización, este método emplea un compuesto en una cantidad terapéutica en la gama de alrededor de 5 a aproximadamente 50 mg/día.

En una realización, este método se puede usar donde la mencionada enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.

En una realización, este método se puede usar donde la mencionada enfermedad es un impedimento cognitivo suave, el síndrome de Down o hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Holandés.

La presente invención también incluye una composición que incluye beta secretasa compuesta con un compuesto de la fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable de ello.

La presente invención también incluye un método para la producción de un complejo de beta secretasa que incluye la exposición de beta secretasa a un compuesto de la fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable de ello, en una mezcla de reacción bajo condiciones adecuadas para la producción del mencionado complejo.

En una realización, este método empleo la exposición in vitro.

En una realización, este método emplea una mezcla de reacción que es una célula.

La presente invención también incluye un kit de componentes que incluye las partes de los componentes capaces de ser unidos, en las cuales al menos una parte de un componente incluye un compuesto de la fórmula Xa incluido en un contenedor.

En una realización, este kit de componentes incluye un compuesto liofilizado, y al menos otra parte del componente incluye un diluyente.

La presente invención también incluye un kit de contenedores que contiene una pluralidad de contenedores, cada contenedor contiene una o más dosis unitarias de un compuesto de la fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable de ello.

En una realización, este kit de contenedores incluye a cada contenedor adaptado para la administración oral e incluye una pastilla, un gel o una cápsula.

En una realización, este kit de contenedores incluye a cada contenedor adaptado para la administración parenteral e incluye un producto de depósito, una jeringuilla, una ampolla o un vial.

En una realización, este kit de contenedores incluye a cada contenedor adaptado para la administración tópica e incluye un parche, un MEDIPAD, un ungüento o una crema.

La presente invención también incluye un kit de agente que incluye un compuesto de la fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable de ello; y uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en un antioxidante, un anti-inflamatorio, un inhibidor de gama secretasa, un agente neurotrófico, un inhibidor de acetil colinesterasa, un estatin, un péptido A beta, y un anticuerpo anti A beta.

La presente invención también incluye una composición que incluye un compuesto de la fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable de ello; y un diluyente inerte o un portador comestible.

En una realización, esta composición incluye un portador que es un aceite.

La presente invención también incluye una composición que consta de un compuesto de la fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable de ello; y un ligante, excipiente, agente de desintegración, lubricante o producto para mejorarlo.

La presente invención también incluye una composición que consta de un compuesto de la fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable de ello; dispuesto en una crema, un ungüento o un parche.

La presente invención proporciona compuestos, composiciones, kits y métodos para la inhibición de la partición mediada por beta secretasa de la proteína precursora de amiloide (APP). Más particularmente, los compuestos, las composiciones y los métodos de la invención son eficaces para la inhibición de la producción de péptido A beta y para el tratamiento de o para evitar cualquier enfermedad o condición humana o veterinaria asociada con una forma patológica del péptido A beta.

Los compuestos, las composiciones y los métodos de la invención son útiles para el tratamiento de humanos que tienen la enfermedad de Alzheimer (AD), para ayudar a evitar o retardar el comienzo de AD, para el tratamiento de pacientes con un impedimento cognitivo suave (MCI) y para evitar o retardar el comienzo de AD en aquellos pacientes que de otra forma se esperaría que progresaran de MCI a AD, para el tratamiento del síndrome de Down, para el tratamiento de hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Holandés, para el tratamiento de angiopatía beta amiloide cerebral y para evitar sus consecuencias potenciales tales como hemorragias lobares simples y recurrentes, para el tratamiento de otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen degenerativa y vascular mixto, para el tratamiento de demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical y el tipo de AD de cuerpo Lewy difuso.

Los compuestos de la invención tienen una actividad inhibitoria de beta secretasa. Las actividades inhibitorias de los compuestos de la invención están ya demostradas, por ejemplo por el uso de uno o más de los ensayos descritos en este documento o conocidos en la técnica.

Por "Grupo de Protección" en la presente invención se quiere decir cualquier grupo protector orgánico adecuado, tales como los dados a conocer en T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Grupos Protectores en la Química Orgánica", John Wiley and Sons, 1991. Los grupos protectores preferidos en la presente invención son t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formilo, tritilo, ftalimido, tricloroacetilo, cloroacetilo, bromoacetilo, acetilo de yodo, 4-fenil-benciloxicarbonilo, 2-metil-benciloxicarbonilo, 4-etoxi-benciloxicarbonilo, 4-fluoro-benciloxicarbonilo, 4-cloro-benciloxicarbonilo, 3-cloro-benciloxicarbonilo, 2-cloro-benciloxicarbonilo, 2,4-dicloro-benciloxicarbonilo, 4-bromo-benciloxicarbonilo, 3-bromo-benciloxicarbonilo, 4-nitro-benciloxicarbonilo, 4-ciano-benciloxicarbonilo, 2-(4-xenilo) isopropoxicarbonilo, 1,1-difenilet-1-iloxicarbonílo, 1,1-difenilprop-1-iloxicarbonilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2-(p-toluil) prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-(4-toluilsulfonilo) etoxicarbonilo, 2-(metilsulfonilo) etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino) etoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, 2-(trimetilsililo) etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1-(trimetilsililmetilo) prop-1-eniloxicarbonilo, 5-bencisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinilo-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 4-(deciloxil) benciloxicarbonilo, isobromiloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo, 9-fluoroenilmetil carbonato, -CH-CH=CH_{2}, o fenil-C (=N-)-H.

En la presente invención por "alquilo" y "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, y 3 metilpentilo. Se comprende que en casos donde una cadena de alquilo de un sustituyente (por ejemplo un grupo de alquilo, alcoxi o alquenilo) es más corta o más larga que 6 carbonos, se indicará de esta forma en el segundo "C" como, por ejemplo "C_{1}-C_{10}" indica un máximo de 10 carbonos.

Por "alcoxi" y "alcoxi C_{1}-C_{6}" en la presente invención se refiere a grupos de cadenas rectas o ramificadas de alquilo que tienen 1-6 átomos de carbono, sujeto a través de al menos un átomo de oxígeno divalente, tal como por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, y 3-metilpentoxi.

Por el término "halógeno" en la presente invención se quiere decir flúor, bromo, cloro y yodo.

"Alquenilo" y "alquenilo C_{2}-C_{6}" significa radicales de hidrocarbono rectos y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y de uno a tres dobles enlaces e incluye, por ejemplo, etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo, 1-pent-3-enilo, 1-hex-5-enilo y similares.

"Alquenilo" y "alquinilo C_{2}-C_{6}" significa radicales rectos y ramificados de hidrocarbono que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos enlaces triples e incluyen etinilo, propenilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares.

Del modo usado en este documento, el término "cicloalquilo" se refiere a radicales carbocíclicos saturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. El cicloalquilo puede ser monocíclico o un sistema de fusión policíclico. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los grupos de cicloalquilo en este documento son no sustituidos, o, del modo especificado, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos de cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono alquilamino (C_{1}-C_{6}), di alquilamino (C_{1}-C_{5}), alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, amino alquilo (C_{1}-C_{6}), mono alquilamino (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}) o di alquilamino (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}).

Por "arilo" se quiere decir un grupo carbocíclico aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo fenilo), múltiples anillos (por ejemplo bifenilo), o múltiples anillos condensados en los cuales al menos uno es aromático (por ejemplo 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, naftilo), que es opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido. Los grupos de arilo preferidos de la presente invención son fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetralinilo o 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzo[a]cicloheptenilo. Los grupos de arilo en este documento no están sustituidos o, del modo especificado, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos de arilo pueden ser sustituidos opcionalmente con, por ejemplo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (C_{1}-C_{6}) alquilamino, di (C_{1}-C_{6}) alquilamino, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, amino alquilo C_{1}-C_{6}, mono alquilamino C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, di alquilamino C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, -COOH, -C (=O) (alquilo C_{1}-C_{6}), -C (=O) NH_{2}, -C(=O)N(mono o di-alquilo C_{1}-C_{6}), -S(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}C_{1}-C_{6}), -O-C(=O)(alquilo C_{1}-C_{6}), -NH-C(=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6}) -C(=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NH-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NH-C(=O)NH_{2}, -NH-C(=O)N(mono o di-alquilo C_{1}-C_{6}), -NH(alquilo C_{1}-C_{6})-O(=O)-NH_{2} o -NH(alquilo C_{1}-C_{6})-O(=O)-N-(mono o di-alquilo C_{1}-C_{6}).

Por "heteroarilo" se quiere decir uno o más sistemas de anillos aromáticos de anillos de 5-, 6-, o 7- miembros que incluyen sistemas de anillos de fusión de 9-11 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos preferidos de heteroarilos de la presente invención incluyen piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, priidazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinílo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinolinilo, carbazolilo, beta carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobenzisoxazinilo, benzisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromoanonilo, óxido-N-piridinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxianilo, benzoxazolinonilo, óxido-N-pirolilo, óxido-N-pirimidinilo, óxido-N-piridazinilo, óxido-N-pirazinilo, óxido-N-quinolinilo, óxido-N-indolilo, óxido-N-indolinilo, óxido-N-isoquinolilo, óxido-N-quinazolinilo, óxido-N-quinoxalinilo, óxido-N-ftalazinilo, óxido-N-imidazolilo, óxido-N-isoxazolilo, óxido-N-oxazolilo, óxido-N-tiazolilo, óxido-N-indolizinilo, óxido-N-indazolilo, óxido-N-benzotiazolilo, óxido-N-benzimidazolilo, óxido-N-pirrolilo, óxido-N-oxadiazolilo, óxido-N-tiadiazolilo, óxido-N-tiazolilo, óxido-N-tetrazolilo, óxido-S benzotiopiranilo, dióxido-S,S benzotiopiranilo. Los grupos de heteroarilos en este documento son no sustituidos, del modo especificado, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos heteroarilos pueden ser sustituidos opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono-alquilamino C_{1}-C_{6}, di-alquilamino C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} amino, mono-alquilamino C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6} o di-alquilamino C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, -COOH, -C(=O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(mono o di-alquilo C_{1}-C_{6}), -S(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), -O-C(=O)(alquilo C_{1}-C_{6}), -NH-C(=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})-C(=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NH-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NH-C(=O)NH_{2}, -NH-C(=O)N(mono o di-alquilo C_{1}-C_{6}), -NH(alquilo C_{1}-C_{6})-C(=O)-NH_{2} o -NH(alquilo C_{1}-C_{6})-C(=O)-N-mono o di-alquilo C_{1}-C_{6}).

Por "heterociclo", "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se quiere decir uno o más sistemas de anillos carbocíclicos de anillos de 4, 5, 6 o 7 miembros que incluyen sistemas de anillos de fusión de 9-11 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Heterociclos preferidos de la presente invención incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, óxido-S tiomorfolinilo, dióxido-S,S tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, dióxido- S,S homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, óxido-S tetrahidrotienilo, dióxido-S,S tetrahidrotienilo y óxido-S homotiomorfolinilo. Los grupos de heterociclo en este documento son no sustituidos o, del modo especificado, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos de heterociclo pueden ser sustituidos opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono alquilamino (C_{1}-C_{6}), di-alquilamino (C_{1}-C_{6}), alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, amino alquilo C_{1}-C_{6}, mono alquilamino C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, di alquilamino C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6} o =O.

Síntesis

La presente invención proporciona los compuestos (IX) para el tratamiento de y para evitar la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos anti Alzheimer (IX) se hacen de acuerdo con métodos bien conocidos para aquellos con conocimientos en la técnica de los compuestos de comienzo conocidos para aquellos con conocimientos en la técnica. La química del proceso es bien conocida para aquellos con conocimientos en la técnica. El proceso más general para preparar los compuestos (IX) de la presente invención se expone en el Cuadro A. La química es directa y en resumen, implica los pasos de alquilación de un material de comienzo de amino ácido sustituido por hidroxilo (I) para producir el amino ácido N-protegido (II) correspondiente. La reacción del amino ácido N-protegido (II) con diazometano (donde R_{2} y R_{3} son H) seguido por una reducción produce el correspondiente compuesto de alcohol (III). La formación subsecuente del epoxido (IV) correspondiente, seguido por la abertura de anillo del epoxido (V) con un amino de terminal C, R_{c}-NH_{2} (V) produce el alcohol protegido (VI) correspondiente. El grupo de protección de nitrógeno de (VI) se retira para producir el correspondiente amino primario que luego se pone en reacción con un amino ácido protegido de nitrógeno (por ejemplo Boc) de la fórmula Boc-NH-CH (Y)-CO_{2}H para producir aminos conectados/emparejados (VII). Los aminos conectados/emparejados (VI) se saponifican y se continua con la desprotección de nitrógeno para proporcionar el precursor de ciclización (VIII) que entonces se cicliza para proporcionar los compuestos anti Alzheimer (IX). Una persona con conocimientos en la técnica apreciará que éstas son unas reacciones bien conocidas en la química orgánica. Un químico con conocimientos en la técnica, que conoce la estructura química del producto final del compuesto biológicamente activo (IX) de la invención sería capaz de prepararlos por unos métodos conocidos de unos materiales de comienzo conocidos sin ninguna información adicional. La explicación siguiente por tanto no es necesaria pero se considera útil para aquellos con conocimientos en la técnica que desean hacer los compuestos de la presente invención. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a aquellos métodos descritos a continuación.

La mitad de -NH-CH(R)-CH(OH) de los compuestos de la fórmula (IX) pueden estar preparados de inmediato por métodos dados a conocer en la literatura y conocidos para aquellos con conocimientos en la técnica. Por ejemplo J. Med. Chem. 36, 288-291 (1993), Cartas Tetrahedron, 28, 5569-5572 (1987), J. Med. Chem., 38, 581-584 (1995) y Cartas Tetrahedron, 38, 619-620 (1997), todos dan a conocer procesos para preparar compuestos del tipo de hidroxietilamina.

Los Cuadros A-C exponen un método general usado en la presente invención para preparar los compuestos apropiados de la fórmula (IX). Los compuestos de la fórmula (IX) de la presente invención se preparan empezando con los materiales de comienzo de amino ácido sustituido con hidroxilo (I). Estos son bien conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica, son disponibles comercialmente o se pueden preparar de inmediato de los compuestos conocidos por los métodos bien conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica. Los compuestos de la fórmula (IX) de la presente invención tienen al menos dos o tres centros enantioméricos. La presente invención se refiere a todos los diastereomeros y enantiomeros.

El primer paso del proceso es la alquilación del grupo de hidroxilo del ester de amino ácido N-protegido (I). Se puede encontrar más guiado por J. Med. Chem., 43, 1271, (2000). Se prefiere que el grupo de protección de nitrógeno sea t-butoxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo (CBZ), se prefiere aún más que el grupo protector sea t-butoxicarbonilo. Una persona con conocimientos en la técnica comprenderá los métodos preferidos para la introducción de un grupo de protección de t-butoxicarbonilo o benziloxicarbonilo y puede consultar adicionalmente T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Grupos Protectores en la Química Orgánica", John Willey and Sons, 1991 para el guiado. Se transforma el amino ácido N-protegido (II) al correspondiente compuesto N-protegido (III) siguiendo un procedimiento de dos pasos. Si se desea que tanto R_{2} y R_{3} sean -H, entonces el amino ácido N protegido (II) se reacciona con diazometano, del modo bien conocido para aquellos con conocimientos en la técnica. X_{1} incluye -Cl, -Br, -I, -O-tosilato, -O-mesilato, -O-nosilato; se prefiere que -X_{1} sea -Br o -Cl. Unas condiciones de reacción adecuadas incluyen que se lleve la reacción en solventes inertes, tales como pero no limitados a dietilo éter, tetrahidrofurano y similares. Las reacciones del amino ácido N protegido (II) se llevan a cabo durante un período de tiempo de entre 10 minutos y 1 día y a unas temperaturas que van de -78º a 20-25º. Se prefiere llevar a cabo las reacciones durante un período de tiempo de entre 1-4 horas y a temperaturas de entre -30º a -10º. Este proceso añade un grupo de metileno.

Alternativamente, los compuestos de la fórmula (III) se pueden formar por la conversión primero del amino ácido N-protegido (II) a un ester de etilo o de metilo correspondiente, de acuerdo con los métodos bien establecidos en la técnica, seguido por un tratamiento con un reactivo de la fórmula X_{1}-C (R2) (R_{3})-X_{1} y una fuerte base de metal. La base sirve para afectar un intercambio de metal-halógeno, donde el -X_{1} que sufre el intercambio es un halógeno seleccionado de cloro, bromo o yodo. Unas bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a los alquilitiums que incluyen, por ejemplo, sec-butilitium, n-butilitium y t-butilitium. Las reacciones de preferencia se llevan a cabo a una temperatura baja, tal como -78º. Unas condiciones de reacción adecuadas incluyen el llevar a cabo la reacción en unos solventes inertes, tales como pero no limitados a, éter, tetrahidrofurano y similares. Donde R_{2} y R_{3} son ambos hidrógeno, luego ejemplos de X_{1}-C(R_{2}) (R_{3})-X_{1} incluyen dibromometano, diyodometano, cloroyodometano, bromyodometano y bromoclorometano. Una persona con conocimientos en la técnica conoce las condiciones preferenciales requeridas para llevar a cabo esta reacción. Además, si R_{2} y/o R_{3} no son -H, entonces por la adición de -C(R_{2}) (R_{3})-X_{1} a ésteres del amino ácido N-protegido (II), un centro quiral adicional se incorporará al producto, proporcionado que R_{2} y R_{3} no sean iguales.

Después de la adición, la quetona intermedia se reduce entonces por unos medios bien conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica para la reducción de una quetona al correspondiente alcohol secundario que permite el correspondiente alcohol (III). Los medios y las condiciones de reacción para la reducción de la quetona intermedia al alcohol correspondiente (III) incluyen, por ejemplo, borohidrido de sodio, borohidrido de litio, borano, diisobutilaluminio hidrido y litio aluminio hidrido. El borohidrido de sodio es un agente reductor preferido. Las reducciones se llevan a cabo durante un período de tiempo de entre 1 hora y 3 días a temperaturas que van de -78º hasta unas temperaturas elevadas hasta el punto de reflujo del solvente empleado. Se prefiere llevar a cabo la reducción entre -78º y 0º. Si se usa borano, se puede emplear como un complejo, por ejemplo un complejo de sulfido de metil borano, un complejo de piperidina borano o un complejo de tetrahidrofurano borano. La combinación preferida de los agentes reductores y las condiciones de reacción necesarias son conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica, véase por ejemplo Larock, R.C. en Transformaciones Orgánicas Comprehensivas, VCH Publishers, 1989. La conversión del compuesto protegido de la fórmula (II) al alcohol correspondiente (III) produce el segundo centro quiral (el tercer centro quiral si R_{2} y R_{3} no son los mismos). La reducción produce una mezcla de enantiometros en el segundo centro de alcohol (III). Esta mezcla diastereomérica y enantiomérica se puede separar por medios conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica, tal como la recristalización selectiva a temperatura baja o la separación cromatográfica, por ejemplo por HPLC, que emplean columnas quirales disponibles comercialmente.

El alcohol (III) se transforma al epoxido (IV) correspondiente por medios conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica. Un medio preferido es por una reacción con base, por ejemplo, pero no limitado a un ion de hidróxido generado de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, y similares. Las condiciones de reacción incluyen el uso de solventes de alcohol C_{1}-C_{6}; prefiriéndose etanol. También se puede emplear un co-solvente común como por ejemplo etil acetato. Las reacciones se llevan a cabo a unas temperaturas que van de -45º hasta la temperatura de reflujo del alcohol empleado; una gama de temperaturas preferidas se encuentra entre -20º y 20-25º.

El epoxido (IV) se reacciona entonces con el amino C-terminal sustituido de modo apropiado, R_{c}-NH_{2} (V), por medio de aquellos con conocimientos en la técnica, que abre el epoxido para producir el alcohol protegido (VI) correspondiente deseado. Los aminos de terminal C sustituido, R_{c}-NH_{2} (V) de esta invención están disponibles comercialmente o se conocen por aquellos con conocimientos en la técnica y se pueden preparar de inmediato de los compuestos conocidos. Unas condiciones de reacción adecuadas para abrir el epoxido (IV) incluyen llevar a cabo la reacción en una amplia gama de solventes comunes e inertes. Se prefieren los solventes de alcohol C_{1}-C_{6} y más preferentemente alcohol de isopropilo. Las reacciones se pueden llevar a cabo a unas temperaturas que van de 20-25º hasta la temperatura de reflujo del alcohol empleado. La gama de temperaturas preferida para llevar a cabo la reacción es de entre 50º hasta la temperatura de reflujo del alcohol empleado. Cuando el amino de terminal C sustituido (V) es un grupo de aminometilo donde el sustituyente en el grupo de metilo es un grupo de arilo, por ejemplo NH_{2}-CH_{2}-R_{c-arilo} y NH_{2}-CH_{2}-R_{c-arilo} no está disponible comercialmente, se prepara de preferencia como sigue. Un material de comienzo adecuado es el compuesto de aralquilo (sustituido apropiadamente). El primer paso es la brominación del sustituyente de alquilo por medio de los métodos conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica, véase por ejemplo R.C. Larock en Transformaciones Orgánicas Comprehensivas, VCH Publishers, 1989, p. 313. A continuación se reacciona el halido de alquilo con azido para producir el aril-(alquil)-azido. Finalmente, el azido se reacciona con el amino correspondiente por el hidrógeno/catalizador para dar el amino de terminal C (V) de la fórmula NH_{2}-CH_{2}-R_{c}-arilo.

El alcohol protegido (VI) es nitrógeno desprotegido por medios conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica, para la retirada del grupo protector de amino. Unos medios adecuados para la retirada del grupo de protección de amino dependen de la naturaleza del grupo protector. Aquellos con conocimientos en la técnica, que conocen la naturaleza de un grupo protector específico, saben qué reactivo es preferible para su retirada. Por ejemplo, se prefiere retirar el grupo protector preferido, BOC, por la disolución del alcohol protegido (IV) en una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano (1/1). Cuando está completado, se retiran los solventes bajo una presión reducida para dar el amino correspondiente (como la sal correspondiente, es decir sal de ácido trifluoroacético) que se usa sin más purificación. Sin embargo, si se desea, el amino se puede purificar más por medios bien conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica, tales como por ejemplo, una recristalización. Además, si se desea la forma no sal, ésta también se puede obtener tal como por ejemplo por la preparación del amino de base libre a través del tratamiento de la sal con unas condiciones básicas suaves. Unas condiciones de desprotección de BOC adicionales y las condiciones de desprotección para otros grupos protectores se pueden encontrar en T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Grupos Protectores en la Química Orgánica". John Wiley e Hijos, 1991, p. 309. Sales adecuadas químicamente incluyen trifluoroacetato y el anión de ácidos minerales tales como cloruro, sulfato, fosfato; prefiriéndose trifluoroacetato.

El amino desprotegido se reacciona entonces con un amino sustituido de modo apropiado que forma un agente de la formula BOC-NH-CH (Y) -CO_{2}H para producir aminos conectados/emparejados (VII) por medios de acilación de nitrógeno conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica. Las condiciones de acilación de nitrógeno para la reacción del amino desprotegido con un agente de formación de amida para producir el amino conectado/emparejado (VII) correspondiente se conocen por aquellos con conocimientos en la técnica y se pueden encontrar en R.C. Larock en Transformaciones Orgánicas Comprehensivas, VCH Publishers, 1989, p. 981, 979, y 972. La acilación de nitrógeno de los aminos primarios para producir amidas secundarias es una de las reacciones más antiguas conocidas. Los agentes de formación de amida de la fórmula B_{oc}-NH-CH (Y)-CO_{2}H están preparados de inmediato de unos materiales de comienzo por métodos conocidos en la literatura. Para más guiado, se puede encontrar en Bodanszky, M "Principios de Síntesis de Péptidos", segunda edición, Springer Verlag, 1993.

Los aminos conectados/emparejados (VII) se desprotegen más del modo ilustrado en el Cuadro A para permitir los precursores de ciclización (VIII). Existen numerosas condiciones para la desprotección y se comprende por aquellos con conocimientos en la técnica; alternativamente, se puede consultar T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Grupos Protectores en la Química Orgánica", John Wiley e Hijos, 1991, p. 49. Los precursores de ciclización se exponen entonces a una química macrolactamización standard para proporcionar los compuestos de título (IX); condiciones para llevar a cabo esta reacción con la macrociclización correspondiente están documentadas ampliamente en la literatura primaria.

El Cuadro B expone una vía alternativa para los compuestos de la fórmula (IX) para el tratamiento y para evitar la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la fórmula (IX) se hacen por métodos bien conocidos para aquellos con conocimientos en la técnica de los materiales de comienzo conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica. La química del proceso es bien conocida para aquellos con conocimiento en la técnica. La química es sencilla y sigue muchas de las generalizaciones descritas para el Cuadro A. En el Cuadro B, X_{4} se define como un grupo de protección de oxígeno que se puede retirar de modo simultáneo con el grupo protector de nitrógeno de (XIV), por ejemplo bencilo. Una persona con conocimientos en la técnica comprenderá los métodos preferidos para retirar tales grupos y puede consultar adicionalmente T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica", John Wiley e Hijos, 1999 para guiado. Los amino ácidos protegidos de la fórmula (XIV) están disponibles comercialmente o son preparados de inmediato por métodos conocidos en la literatura. Z consta de -OH (ácido carboxílico) o hálido (hálido de acilo), de preferencia cloro, o un grupo adecuado para producir un anhídrido mixto. Se transforma el diol de (XIII) al epóxido correspondiente por medios conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica. Un medio preferido es por la reacción con diisopropilazodicarboxilato en la presencia de trifenilfosfina. Adicionalmente, se puede consultar Tetrahedron 1992, 48, 10515 y las referencias en ello para más guiado. Los agentes de formación de amida de la fórmula L-X-CO-Z (XVIII) están disponibles comercialmente o preparados de inmediato por métodos conocidos en la literatura. Z consta de -OH (ácido carboxílico) o hálido (hálido acilo), de preferencia cloro o un grupo adecuado para producir un anhídrido mezclado. L consta de un hálido, de preferencia bromo o yodo u OH, o una funcionalidad complementaria que dará como resultado la formación de un enlace con el sustituyente de OH de B. El Cuadro B se ejemplifica más por la síntesis de 12-[2-3(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16 fluoro-2-oxa-8, 11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trieno-7,10-dione (1) en el ejemplo uno.

El Cuadro C expone una ruta alternativa a los compuestos (IX) para el tratamiento de y para evitar la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la fórmula (IX) se llevan a cabo por métodos bien conocidos para aquellos con conocimientos de la técnica de materiales de comienzo conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica. La química del proceso es bien conocida por aquellos con conocimientos en la técnica. La química es directa y sigue muchas de las generalizaciones descritas para el Cuadro A. En el Cuadro C, X_{4} se define como un grupo de protección de oxígeno que se puede retirar de modo simultáneo con el grupo protector de nitrógeno de (XX), por ejemplo bencilo. Una persona con conocimientos en la técnica comprenderá los métodos preferidos para la retirada de tales grupos y puede consultar adicionalmente T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica", John Wiley e Hijos, 1999, para guiado. Los amino ácidos protegidos de la fórmula (XIV) están disponibles comercialmente o preparados de inmediato por métodos conocidos en la literatura. Z consta de -OH (ácido carboxílico) o hálido (hálido de acilo), de preferencia cloro, o un grupo adecuado para producir un anhídrido mixto. Los agentes de formación de amida de la fórmula L-X-CO-Z (XVIII) están disponibles comercialmente o preparados de inmediato por métodos conocidos en la literatura. Z consta de -OH (ácido carboxílico) o hálido (acil hálido) de preferencia cloro, o un grupo adecuado para producir un anhídrido mixto. L consta de hálido, de preferencia bromo o yodo u OH, o una funcionalidad complementaria que dará como resultado la formación de enlace con el OH sustituyente de B. Una persona con conocimientos en la técnica comprenderá los métodos preferidos de la introducción y la retirada de grupos de protección de carbonato cíclico y puede adicionalmente consultar T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica", John Wiley e Hijos, 1999, para guiado. El diol (XXIII) se transforma al epoxido correspondiente por medios conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica. Un medio preferido es por la reacción con 1-(p-toluenosulfonilo) imidiazole seguido por potasio t-butóxido. Véase Tetrahedron Asimetría, 1999, 10, 837. Adicionalmente se puede consultar Tetrahedron 1992, 48, 10515 y las referencias en ello para un guiado continuado.

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(Cuadro pasa a página siguiente)

CUADRO A

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CUADRO B

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CUADRO B (continuación)

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CUADRO C

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CUADRO C (continuación)

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Métodos de la invención

Los compuestos de la invención, y sales farmacéuticamente aceptables de ello, son adecuados para el tratamiento de humanos y/o animales que sufren de una condición caracterizada por una forma patológica de péptido de beta amiloide, tal como placas de beta amiloide y para ayudar a evitar o a retrasar el comienzo de tal condición. Por ejemplo, los compuestos son para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a evitar o a retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para el tratamiento de pacientes con MC (impedimento cognitivo suave) y para evitar o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos que progresarían de MCI a AD, para el tratamiento del síndrome de Down, para el tratamiento de humanos que tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés, para el tratamiento de angiopatía amiloide cerebral y para evitar sus consecuencias potenciales, es decir hemorragias lobares simples y recurrentes, para el tratamiento de otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen degenerativo y vascular mixto, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, y la enfermedad de Alzheimer de tipo corporal de Lewy difuso. Los compuestos y las composiciones de la invención son particularmente adecuados para el tratamiento de y para evitar la enfermedad de Alzheimer. Cuando se trata o se evita estas enfermedades, los compuestos de la invención se pueden usar o bien de modo individual o en combinación, como sea mejor para el paciente.

Del modo usado en este documento, el término "tratamiento" significa que los compuestos de la invención se pueden usar en humanos con al menos un diagnóstico tentativo de la enfermedad. Los compuestos de la invención retardarán o ralentizarán el progreso de la enfermedad, dando con ello al individuo una duración de vida más útil.

El término "evitar" significa que los compuestos de la presente invención se administran a un paciente al que no se ha diagnosticado como que sea posible que tenga la enfermedad en el momento de la administración, pero del que normalmente se esperaría que desarrollara la enfermedad o que tiene un riesgo incrementado de contraer la enfermedad. Los compuestos de la invención ralentizarán el desarrollo de los síntomas de la enfermedad, retardarán el comienzo de la enfermedad, o evitarán por completo que el individuo desarrolle la enfermedad. Evitar también incluye la administración de los compuestos de la invención para aquellos individuos de los que se piense que estén predispuestos a la enfermedad debido a la edad, por el historial familiar, unas anormalidades genéticas o de cromosomas, y/o debido a la presencia de uno o más marcadores biológicos de la enfermedad, tal como una mutación genética conocida de APP o de productos de partición de APP en los fluidos o los tejidos cerebrales.

Al tratar o evitar las enfermedades anteriormente indicadas, los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del compuesto usado en particular y de la vía de administración, del modo que se conoce por aquellos con conocimientos en la técnica.

Al tratar un paciente que presenta cualquiera de las condiciones anteriormente indicadas tras un diagnóstico, un médico puede administrar un compuesto de la invención de inmediato y continuar con la administración de modo indefinido, según sea necesario. Al tratar pacientes a los que no se ha diagnosticado como que tengan la enfermedad de Alzheimer, pero que se cree que sufren un riesgo sustancial de contraer la enfermedad de Alzheimer, el médico debería empezar de preferencia con el tratamiento cuando el paciente experimenta por primera vez los primeros síntomas previos al Alzheimer, tales como, problemas de memoria o cognitivos asociados con la edad. Además, hay algunos pacientes en los que se puede determinar que sufren de un riesgo para desarrollar Alzheimer por medio de la detección de un marcador genético tal como APOE4 u otros indicadores biológicos que son predicativos de la enfermedad de Alzheimer. En estas situaciones, aunque el paciente no tiene los síntomas de la enfermedad, se puede empezar con la administración de los compuestos de la invención antes de que aparezcan los síntomas, y se puede continuar con el tratamiento de modo indefinido para evitar o retardar el comienzo de la enfermedad.

Formas y cantidades de dosificación

Los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente, palmenteros, (IV, IM, depo-IM, SQ y depo SQ), sublingual mente, intransigentemente (inhalación), palmenteros, típicamente o rectalmente. Las formas de dosificación conocidas por aquellos con conocimientos en la técnica son adecuadas para la administración de los compuestos de la invención.

Se proporcionan composiciones que contienen unas cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de la invención. Los compuestos de preferencia se formulan en preparaciones farmacéuticamente aceptables tales como pastillas, cápsulas, o elixires para la administración oral, o en soluciones o suspensiones estériles para una administración parenteral. Típicamente, los compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones farmacéuticas que usan técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica.

Alrededor de 1 a 500 mg de un compuesto o mezcla de compuestos de la invención o una sal o un ester fisiológicamente aceptable de ello se compone con un vehículo, portador, excipiente, ligante, conservante, estabilizador, sabor, etc... fisiológicamente aceptables en una forma de dosificación única según se requiere por la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en aquellas composiciones o preparaciones es tal que se obtiene una dosificación adecuada en la gama indicada. Las composiciones de preferencia se formulan en una forma de dosificación única, cada dosis contiene aproximadamente de 2 a aproximadamente 100 mg, más preferiblemente alrededor de 10 a aproximadamente 30 mg del ingrediente activo. El término "forma de dosis única" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.

Para preparar las composiciones, uno o más compuestos de la invención se mezclan con un portador adecuado farmacéuticamente aceptable. Al mezclar o al añadir el(los) compuesto(s), la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar. Suspensiones liposomales también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estas se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica. La forma de la mezcla resultante depende de un número de factores, que incluyen el modo previsto de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para reducir o mejorar al menos un síntoma de la enfermedad, desorden, o condición tratada y puede ser determinada empíricamente.

Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de los compuestos provistos en este documento incluyen cualquier portador de este tipo conocido por aquellos con conocimientos en la técnica que son adecuados para el modo en particular de administración. Además, los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no perjudican a la acción deseada, o con materiales que suplementan la acción deseada, o tienen otra acción. Los compuestos se pueden formular como el único ingrediente activo farmacéuticamente en la composición o se puede combinar con otros ingredientes activos.

Donde los compuestos presentan una solubilidad insuficiente, se pueden usar métodos para la solubilización. Tales métodos se conocen e incluyen pero no están limitados al uso de co-solventes tales como dimetilsulfóxido (DMSO), el uso de surfactantes tales como TweenR, y la disolución en bicarbonato sódico acuoso. Derivados de los compuestos, tales como sales o pro-medicinas también se pueden usar para formular composiciones farmacéuticas efectivas.

La concentración del compuesto es efectiva para el suministro de una cantidad con la administración que reduce o mejora al menos un síntoma del desorden para el cual se administra el compuesto. Típicamente, las composiciones se formulan para la administración de dosis individuales.

Los compuestos de la invención pueden estar preparados con portadores que los protegen contra una rápida eliminación del cuerpo, tales como formulaciones de liberación en el tiempo o recubriciones. Tales portadores incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como, pero no limitados a sistemas micro-encapsulados de administración. El compuesto activo está incluido en el portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéutico con ausencia de efectos secundarios no deseados en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente efectiva se puede determinar empíricamente por la prueba de los compuestos en sistemas de modelo in vitro e in vivo conocidos para el desorden tratado.

Los compuestos y las composiciones de la invención se pueden encerrar en contenedores de dosis individuales o múltiples. Los compuestos y las composiciones incluidos pueden estar provistos en kits, por ejemplo, que incluyen las partes de los componentes que se pueden ensamblar para el uso. Por ejemplo, un inhibidor de un componente en una forma liofilizada y un diluyente adecuado pueden estar provistos como componentes separados para su combinación antes de su uso. Un kit puede incluir un inhibidor del compuesto y un segundo agente terapéutico para la co-administración. El inhibidor y el segundo agente terapéutico pueden estar provistos como componentes separados. Un kit puede incluir una pluralidad de contendores, cada contenedor contiene una o más dosis unitarias del compuesto de la invención. De preferencia, los contenedores están adaptados para el modo deseado de administración, que incluye, pero no está limitado a pastillas, gel, cápsulas, cápsulas de liberación sostenida y similares para la administración oral; los productos de depósito, jeringuillas llenadas previamente, ampollas, viales y similares para la administración parenteral; y parches, MEDIPADS, cremas y similares para la administración tópica.

La concentración del compuesto activo en la composición de la medicina dependerá de las tasas de absorción, inactivación y excreción del compuesto activo, la planificación de la dosificación y la cantidad administrada al igual que de otros factores conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica.

Se puede administrar el ingrediente activo de una vez, o se puede dividir en una cantidad de dosis más pequeñas para ser administradas a intervalos de tiempo. Se comprende que la dosis precisa y la duración del tratamiento es una función de la enfermedad que se está tratando y se puede determinar empíricamente usando protocolos de prueba conocidos o por extrapolación de los datos de prueba in vitro e in vivo. Se ha de observar que las concentraciones y los valores de dosis también pueden variar dependiendo de la severidad de la condición que se ha de aliviar. Se ha de comprender además, que para cualquier sujeto en particular, los regímenes de dosificación específicos se deberían ajustar a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y con el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de los compuestos, y que las gamas de concentración indicadas en este documento son solo a modo de ejemplo y no están previstas para limitar el objetivo o la práctica de las composiciones reivindicadas.

Si se desea una administración oral, se debería prever el compuesto en una composición que lo protege del entorno acídico del estómago. Por ejemplo, se puede formular la composición en un revestimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también se puede formular en combinación con un antiácido u otros ingredientes de este tipo.

Las composiciones orales en general incluirán un diluyente inerte o un portador comestible y se pueden comprimir en pastillas o pueden estar encerradas en cápsulas de gelatina. Para el propósito de la administración terapéutica oral, el compuesto o los compuestos activos se pueden incorporar con excipientes y se pueden usar en forma de pastillas, cápsulas o TROCHES. Los agentes ligantes farmacéuticamente compatibles y los materiales adyuvantes pueden estar incluidos como parte de la composición.

Las pastillas, píldoras, cápsulas, TROCHES, y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un ligante tal como, pero no limitado a goma tragacanta, acacia, almidón de trigo o gelatina; un excipiente tal como celulosa microcristalina, almidón o lactosa; un agente de desintegración tal como, pero no limitado a ácido algínico y almidón de trigo, un lubricante tal como, pero no limitado a estearato de magnesio, un producto para mejorarlo tal como dióxido de silicona coloidal; un edulcorante tal como sucrosa o sacarina; y un agente de sabor tal como menta, salicilato de metilo o un sabor afrutado.

Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anteriormente, un portador líquido como aceite graso. Además, las formas de dosis unitaria pueden contener varios otros materiales, que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo recubrición de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos también se pueden administrar como un componente de un elixir, suspensión, sirope, gofre, goma de mascar o similar. Un sirope puede contener, además de los compuestos aditivos, sucrosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes y colorantes, y sabores.

Los materiales activos también pueden estar mezclados con otros materiales activos que no perturben la acción deseada, o con materiales que suplementan la acción deseada.

Soluciones o suspensiones usadas para una aplicación parenteral, intradermal, subcutánea o tópica pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijado, un aceite vegetal que ocurre de modo natural tal como aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, y similares, o un vehículo graso sintético, tal como oleato de etilo, y similares, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol, u otro solvente sintético, agentes antimicrobianos tales como alcohol de bencilo y parabens de metilo; antioxidantes tales como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelatantes tales como ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA); tampones tales como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro sódico y dextrosa. Preparaciones parenterales pueden encerrarse en ampollas, jeringuillas desechables, o viales de múltiples dosis, hechos de vidrio, plástico, u otro material adecuado. Los tampones, conservantes, antioxidantes y similares se pueden incorporar según se requiere.

Donde se administra de modo intravenoso, los portadores adecuados incluyen una salina fisiológica, una salina de tampón de fosfato (PBS) y soluciones que contienen agentes espesantes y de solubilización tales como glucosa, polietileno glicol, polipropileno glicol y mezclas de ello. Suspensiones liposomales que incluyen liposomas de objetivo el tejido también pueden ser adecuados como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden estar preparados de acuerdo con unos métodos conocidos, por ejemplo del modo descrito en la patente estadounidense número 4.522.811.

Los compuestos activos pueden estar preparados con portadores que protegen el compuesto contra una eliminación rápida del cuerpo, tal como recubrimientos o formulaciones de liberación en el tiempo. Tales portadores incluyen formulaciones de liberación controlada tales como, pero no limitados a, implantes y sistemas de suministro micro-encapsulado, y polímeros biodegradables, biocompatibles tales como colágenos, acetato de vinilo de etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, poliortoesteres, ácido poliláctico, y similares. Métodos para la preparación de tales formulaciones son conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica.

Los compuestos de la invención se pueden administrar de modo oral, parenteral (IV, IM, depo-IM y depo-SQ), sublingualmente, intranasalmente (inhalación), intratecalmente, tópicamente o rectalmente. Son adecuadas para el suministro de los compuestos de la invención, las formas de dosis conocidas por aquellos con conocimientos en la técnica.

Los compuestos de la invención se pueden administrar enteralmente o parenteralmente. Cuando se administra oralmente, los compuestos de la invención se pueden administrar en las formas de dosis usuales para la administración oral del modo que se conoce por aquellos con conocimientos en la técnica. Estas formas de dosificación incluyen las formas de dosis unitaria sólidas usuales de pastillas y cápsulas al igual que las formas de dosis líquidas tales como soluciones, suspensiones y elixires. Cuando se usan las formas de dosis sólidas, se prefiere que sean del tipo de liberación sostenida de modo que los compuestos de la invención han de ser administrados solo una o dos veces al día.

Las formas de dosis orales se administran al paciente 1, 2, 3, o 4 veces al día. Se prefiere que los compuestos de la invención se administren o bien tres o menos veces, más preferiblemente una o dos veces al día. De allí que se prefiere que los compuestos de la invención se administren en forma de dosis orales. Se prefiere que sea cual sea la forma de dosis oral que se use, que esté diseñada de tal forma que se protejan los compuestos de la invención del entorno acídico del estómago. Pastillas entéricas recubiertas se conocen bien por aquellos con conocimientos en la técnica. Además, cápsulas rellenas con esferas pequeñas, cada una recubierta para protegerlo del estómago acídico son también conocidas por aquellos con conocimientos en la técnica.

Cuando se administra oralmente, una cantidad administrada terapéuticamente efectiva para inhibir la actividad de beta secretasa, para inhibir la producción de A beta, para inhibir una deposición de A beta o para el tratamiento o para evitar AD es aproximadamente de 0,1 mg/día a aproximadamente 1.000 mg/día. Se prefiere que la dosis oral sea aproximadamente de 1 mg/día a aproximadamente 100 mg/día. Más preferencial es que la dosis oral sea aproximadamente de 5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día. Se comprende que mientras que se puede empezar en un paciente con una dosis, esa dosis se puede variar a lo largo del tiempo a medida que cambia la condición del paciente.

Los compuestos de la invención también pueden ser suministrados de modo ventajoso en una formulación de dispersión nano cristal. La preparación de tales formulaciones se describe por ejemplo en la patente estadounidense 5.145.684. Dispersiones nano cristalinas de inhibidores de proteasa HIV y su método de uso se describen en la patente estadounidense 6.045.829. Las formulaciones nano cristalinas típicamente permiten una mayor biodisponibilidad de los compuestos de la medicina.

Los compuestos de la invención se pueden administrar parenteralmente, por ejemplo por IV, IM, depo-IM, SC o depo-SC. Cuando se administra parenteralmente, se debería administrar una cantidad terapéuticamente eficaz aproximadamente de 0,5 a aproximadamente 100 mg/día, de preferencia aproximadamente de 5 a aproximadamente 50 mg/día. Cuando se usa una formulación de deposito para inyección una vez al mes o una vez cada dos semanas, la dosis debería ser aproximadamente de 0,5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, o una dosis mensual aproximadamente de 15 mg a aproximadamente 1.500 mg. En parte debido a que los pacientes con la enfermedad de Alzheimer son olvidadizos, es preferible que la forma de dosis parenteral sea una formulación depo.

Los compuestos de la invención se pueden administrar sublingualmente. Cuando se administra sublingualmente, los compuestos de la invención se deberían dar de una a cuatro veces al día en las cantidades descritas anteriormente para la administración IM.

Los compuestos de la invención se pueden administrar intranasalmente. Cuando se administra por esta vía, las formas de las dosis apropiadas son un spray nasal o polvo seco, del modo que se conoce por aquellos con conocimientos en la técnica. La dosis de los compuestos de la invención para la administración intranasal es la cantidad descrita anteriormente para la administración IM.

Los compuestos de la invención se pueden administrar intratecalmente. Cuando se da por esta vía, la forma de dosis apropiada puede ser una forma de dosis parenteral como se conoce por aquellos con conocimientos en la técnica. La dosis de los compuestos de la invención para la administración intratecal es la cantidad descrita anteriormente para la administración IM.

Los compuestos de la invención se pueden administrar tópicamente. Cuando se administra por esta vía, la forma de dosificación apropiada es una crema, un ungüento o un parche. Debido a la cantidad de los compuestos de la invención que se ha de administrar, se prefiere el parche. Cuando se administra tópicamente, la dosis es aproximadamente de 0,5 mg/día a aproximadamente 200 mg/día. Como quiera que la cantidad que se puede administrar por un parche es limitada, se pueden usar dos o más parches. El número y el tamaño del parche no es importante, lo que es importante es que se administre una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la invención, del modo que se conoce por aquellos con conocimientos en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden administrar rectalmente por supositorio, del modo que se conoce por aquellos con conocimientos en la técnica. Cuando se administra por supositorio, la cantidad terapéuticamente efectiva es aproximadamente de 0,5 mg a aproximadamente
500 mg.

Los compuestos de la invención se pueden administrar por implantes, del modo que aquellos con conocimientos en la técnica conocen. Cuando se administra un compuesto de la invención por implante, la cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad descrita anteriormente para la administración por deposición.

La invención aquí es los nuevos compuestos de la invención y los nuevos métodos de uso de los compuestos de la invención. Dado un compuesto en particular de la invención y una forma de dosificación deseada, una persona con conocimientos en la técnica sabría como preparar y administrar la forma de dosificación apropiada.

Los compuestos de la invención se usan de la misma forma, por las mismas vías de administración, usando las mismas formas de dosis farmacéuticas y en la misma planificación de dosificación que lo descrito anteriormente, para evitar la enfermedad o para el tratamiento de pacientes con MCI (impedimento cognitivo suave) y evitar o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos que progresarían de MCI a AD, para el tratamiento de o para evitar el síndrome de Down, para el tratamiento de humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo holandés, para el tratamiento de angiopatía amiloide cerebral y evitar sus consecuencias potenciales, es decir hemorragias lobares simples y recurrentes, para el tratamiento de otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen degenerativa y vascular mixtos, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical y la enfermedad de Alzheimer del tipo de cuerpo de Lewy difuso.

Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación, entre sí o con otros agentes o aproximaciones terapéuticas usadas para el tratamiento de o para evitar las condiciones indicadas anteriormente. Tales agentes o aproximaciones incluyen: inhibidores de esterase de acetilcolina tales como tacrina (tetrahidroaminoacridina, comercializado como COGNEX), hidrocloruro de donepezil (comercializado como Aricept) y rivastigmina (comercializado como Exelon); inhibidores de gama secretasa; agentes anti-inflamatorios tales como inhibidores de ciclooxigenasa II; antioxidantes tales como vitamina E y gincolides; aproximaciones inmunológicas, tales como por ejemplo inmunización con péptido A beta o administración de anticuerpos de péptido anti A beta; estatines; y agentes neurotrópicos directos e indirectos tales como Cerebrolisina, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57: 454) y otros agentes neurotrópicos del futuro.

Además, los compuestos de la presente invención también se pueden usar con inhibidores de P-glicoproteno (P-gp). El uso de inhibidores de P-gp se conoce por aquellos con conocimientos en la técnica. Véase por ejemplo, Investigación de Cáncer, 53, 4595-4602 (1993), Clin Res. Cancer, 2, 7-12 (1996), Investigación de Cáncer 56, 4171-4179 (1996), las Publicaciones Internacionales WO99/64001 y WO01/10387. Lo importante es que el nivel de la sangre del inhibidor P-gp sea tal que ejerce su efecto en la inhibición de P-gp de la reducción de los niveles de sangre del cerebro de los compuestos de la presente invención. Para tal fin el inhibidor de P-gp y los compuestos de la presente invención se pueden administrar al mismo tiempo, por la misma vía de administración o por una diferente, o en momentos diferen-
tes. Lo importante no es el tiempo de administración sino tener un nivel efectivo en la sangre del inhibidor de P-gp.

Unos inhibidores de P-gp adecuados incluyen ciclosporina A, verapamil, tamoxifen, quinidina, vitamina E-TGPS, ritonavir, acetato de megestrol, progesterona, rapamicina, 10,11 metanodibenzosuberana, fenotiazinas, derivados de acridina tales como GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102,918 y otros esteroides. Se ha de entender que se encontrarán agentes adicionales que llevan a cabo la misma función.

Los inhibidores de P-gp se pueden administrar oralmente, parenteralmente, (IV, IM, depo-IM, SQ, depo-SQ), tópicamente, sublingualmente, rectalmente, intranasalmente, intratecalmente y por implante.

La cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores P-gp es aproximadamente de 0,1 a aproximadamente 300 mg/kg/día, de preferencia aproximadamente de 0,1 a aproximadamente 150 mg/kg/día. Se comprende que mientras que se pueda empezar en un paciente con una dosis, puede que se tenga que variar esa dosis a lo largo del tiempo, a medida que cambia la condición del paciente.

Cuando se administra oralmente, los inhibidores de P-gp se pueden administrar en las formas de dosis usuales para una administración oral, como se conoce por aquellos con conocimientos en la técnica. Estas formas de dosis incluyen las formas de dosis unitarias sólidas usuales de pastillas y cápsulas, al igual que unas formas de dosis líquidas tales como soluciones, suspensiones y elixires. Cuando se usan las formas de dosis sólidas, se prefiere que sean del tipo de liberación sostenida de modo que los inhibidores de P-gp necesitan ser administrados solo una o dos veces al día. Las formas de dosis oral se administran al paciente de una a cuatro veces diarias. Se prefiere que se administren los inhibidores de P-gp o bien tres o menos veces al día, más preferiblemente una o dos veces al día. De allí, que se prefiere que los inhibidores de P-gp sean administradas en forma de dosis sólidas y se prefiere además que la forma de dosis sólida sea en forma de liberación sostenida que permite una dosificación de una o dos veces al día. Se prefiere que sea cual sea la forma de dosificación que se use, que esté diseñada de tal forma que proteja los inhibidores de P-gp del entorno acídico del estómago. Pastillas de recubrición entérica se conocen bien para aquellos con conocimientos en la técnica. Además, cápsulas rellenas con esferas pequeñas cada una recubierta para protegerlas del estómago acídico, también se conocen bien por aquellos con conocimientos en la técnica.

Además, los inhibidores de P-gp se pueden administrar parenteralmente. Cuando se administra parenteralmente pueden ser administrados IV, IM, depo-IM, SQ o depo-SQ.

Los inhibidores de P-gp se pueden administrar sublingualmente. Cuando se dan sublingualmente, los inhibidores de P-gp deberían de ser administrados de una a cuatro veces al día en la misma cantidad que para la administración de IM.

Los inhibidores de P-gp se pueden administrar intranasalmente. Cuando se dan por esta vía de administración, las formas de dosificación apropiadas son un spray nasal o polvo seco del modo que se conoce por aquellos con conocimientos en la técnica. La dosis de los inhibidores de P-gp para una administración intranasal es la misma que para la administración de IM.

Los inhibidores de P-gp se pueden administrar intratecalmente. Cuando se da por esta vía de administración, las formas de dosificación apropiadas pueden ser una forma de dosis parenteral del modo que se conoce por aquellos con conocimientos en la técnica.

Los inhibidores de P-gp se pueden administrar tópicamente. Cuando se da por esta vía de administración, las formas de dosificación apropiadas son una crema, un ungüento o un parche. Debido a la cantidad de inhibidores de P-gp que se necesitan administrar se prefiere el parche. Sin embargo, la cantidad que se puede administrar con un parche es limitada. Por tanto, se puede requerir dos o más parches. El número y el tamaño del parche no es importante, lo que es importante es que se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de P-gp del modo conocido para aquellos con conocimientos en la técnica.

Los inhibidores de P-gp se pueden administrar rectalmente por supositorio, del modo conocido por aquellos con conocimientos en la técnica.

Los inhibidores de P-gp se pueden administrar por implantes, del modo conocido por aquellos con conocimientos en la técnica.

No hay nada novedoso sobre la vía de administración o las formas de dosificación para la administración de los inhibidores de P-gp. Dado un inhibidor de P-gp en particular, y una forma de dosis deseada, una persona con conocimientos en la técnica sabría como preparar la forma de dosis apropiada para el inhibidor de P-gp.

Debería ser aparente para una persona con conocimientos en la técnica que la dosificación exacta y la frecuencia de administración dependerán de los compuestos en particular de la invención administrada, la condición en particular que se está tratando, la severidad de la condición que se trata, la edad, el peso, la condición física en general del paciente en particular, y otra medicación que el individuo pueda estar tomando como se conoce bien por los médicos que administran y tienen conocimientos en la técnica.

Inhibición de partición de APP

Los compuestos de la invención inhiben la partición de APP entre Met595 y Asp 596 numerados para la isoforma de APP 695, o un mutante de ello, o en un lugar correspondiente de un isoforma diferente, tal como APP751 o APP770, o un mutante de ello (a veces se refiere a ello como el "lugar de beta secretasa"). Mientras que no se desea que esté ligado a una teoría en particular, se piensa que la inhibición de la actividad de beta secretasa inhibe la producción de péptido de beta amiloide (A beta). La actividad inhibitoria se demuestra en uno de una variedad de ensayos de inhibición, donde la partición de un sustrato de APP en la presencia de una enzima de beta secretasa se analiza en la presencia del compuesto inhibitorio, bajo condiciones normalmente suficientes para dar como resultado una partición en el lugar de partición de beta secretasa. La reducción de la partición de APP en el lugar de partición de beta secretasa comparada con un control no tratado o inactivo está correlacionado con la actividad inhibitoria. Se conocen unos sistemas de ensayo que se pueden usar para demostrar la eficacia de los inhibidores del compuesto de la invención. Se describen los sistemas de ensayo representativos por ejemplo en las patentes estadounidenses números 5.942.400, 5.744.346 al igual que en los ejemplos siguientes.

La actividad enzimática de beta secretasa y la producción de A beta se puede analizar in vitro o in vivo, usando sustratos de APP naturales, mutados y/o sintéticos, enzima natural, mutada y/o sintética y el compuesto de prueba. El análisis puede implicar células primarias o secundarias que expresan APP y enzima nativa, mutante y/o sintética, modelos de animal que expresan APP y enzima nativa, o pueden usar modelos de animal transgénicos que expresan el sustrato y la enzima. La detección de la actividad enzimática se puede hacer por análisis de uno o más de los productos de partición, por ejemplo, por inmunoensayo, ensayo flurométrico o cromgénico, HPLC u otros medios de detección. Los compuestos inhibitorios se determinan como aquellos que tienen la capacidad de reducir la cantidad de producto de partición de beta secretasa producido en comparación con un control, donde se observa la partición facilitada por beta secretasa en el sistema de reacción y se mide en ausencia de los compuestos inhibitorios.

Beta secretasa

Se conocen varias formas de la enzima beta secretasa, y están disponibles para el ensayo de la actividad de la enzima y la inhibición de la actividad de la enzima. Estos incluyen formas nativas, recombinantes y sintéticas de la enzima. La beta secretasa humana se conoce como Enzima de partición de APP del lugar de Beta (BACE), Asp2 y memapsin 2., y se ha caracterizado por ejemplo en la patente estadounidense número 5.744.346 y las solicitudes de patente PCT publicadas WO98/22597, WO00/03819, WO01/23533 y WO00/17369, al igual que en las publicaciones de literatura (Hussain et al, 1999, Mol. Cel. Neurosci. 14: 419-427; Vassar et al, 1999, Ciencia 286: 735-741; Yan et al, 1999, Nature 402: 533-537; Sinha et al, 1999, Nature 40: 537-540; y Lin et al., 2000, PNAS USA 97: 1456-1460). Formas sintéticas de la enzima también se han descrito (WO98/22597 y WO00/17369). Se puede extraer y purificar beta secretasa del tejido del cerebro humano y se puede producir en células, por ejemplo en células de mamíferos que expresan una enzima recombinante.

Los compuestos preferidos son eficaces para inhibir un 50% de la actividad enzimática de beta secretasa en una concentración de menos de 50 micromolar, de preferencia a una concentración de 10 micromolar o menos, más preferiblemente de 1 micromolar o menos y más preferencialmente de 10 nanomolar o menos.

El sustrato de APP

Los ensayos han demostrado que la inhibición de la partición de APP facilitada por beta secretasa puede usar cualquiera de las formas de APP conocidas, incluyendo el isotipo 695 "normal" de amino ácido descrito por Kang et al, 1987, Nature 325: 733-6, el isotipo 770 de amino ácido descrito por Kitaguchi et al, 1981, Nature 331: 530-532 y variantes tales como la Mutación Sueca (KM670-1NL) (APP-SW), la Mutación Londinense (V7176F), y otros. Véase por ejemplo la patente estadounidense número 5.766.846 y también Hardy, 1992, Nature Genet 1: 233-234, para una revisión de I mutaciones de variantes conocidas. Sustratos adicionales incluyen la modificación dibásica de amino ácido, APP-KK dado a conocer, por ejemplo en WO 00/17369, fragmentos de APP, y péptidos sintéticos que contienen el lugar de partición de beta secretasa, el tipo salvaje (WT) o una forma mutada, por ejemplo SW, del modo descrito por ejemplo en la patente estadounidense número 5.942.400 y W000/3819.

El sustrato de APP contiene el lugar de partición de beta secretasa de APP (KM-DA o NL-DA) por ejemplo, un péptido completo de APP o una variante, un fragmento de APP, un recombinante o APP sintético, o un péptido de fusión. De preferencia, el péptido de fusión incluye el lugar de partición de beta secretasa fundido con un péptido que tiene una mitad útil para ensayo enzimático, por ejemplo que tiene propiedades de aislamiento y/o de detección. Tales mitades incluyen, por ejemplo, un epítope antigénico para el ligado de anticuerpos, una etiqueta u otra mitad de detección, un sustrato ligante, y similar.

Anticuerpos

Los productos característicos de la partición de APP se pueden medir por inmunoensayo, usando varios anticuerpos, del modo descrito por ejemplo en Pirttila et al, 1999, Neuro. Lett 249; 21-4, y en la patente estadounidense número 5.612.486. Los anticuerpos usados para detectar A beta incluyen, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal 6E10 (Senetek, St. Louis, MO) que reconoce específicamente un epitope sobre amino ácidos 1-16 del péptido de A beta; los anticuerpos 162 y 164 (Instituto del Estado de Nueva York para Investigación Básica, Staten Island, NY) que son específicos para A beta humano 1-40 y 1-42, respectivamente; y anticuerpos que reconocen la región de unión del péptido de beta amiloide, el lugar entre los residuos 16 y 17, del modo descrito en la patente estadounidense número 5.593.846. Los anticuerpos alzados contra un péptido sintético de los residuos 591 a 596 de APP y el anticuerpo SW 192 alzado contra 590-596 de la mutación sueca son también útiles en el inmunoensayo de APP y sus productos de partición, del modo descrito en las patentes estadounidenses números 5.604.102 y 5.721.130.

Sistemas de ensayo

Los ensayos para determinar la partición de APP en el lugar de partición de beta secretasa se conocen bien en la técnica. Ensayos ejemplares están descritos por ejemplo en las patentes estadounidenses números 5.744.346 y 5.942.400, y están descritos en los ejemplos siguientes.

Ensayos libre de células

Se describen unos ensayos ejemplares que se pueden usar para demostrar la actividad inhibitoria de los compuestos de la invención, por ejemplo en WO 00/3819 y en las patentes estadounidenses números 5.942.400 y 5.744.346. Tales ensayos se pueden llevar a cabo en incubaciones libres de células o en incubaciones celulares usando células que expresan una beta secretasa y un sustrato de APP que tiene un lugar de partición de beta secretasa.

Un sustrato de APP que contiene el lugar de partición de beta secretasa de APP, por ejemplo un APP completo o una variante, un fragmento de APP o un sustrato de APP recombinante o sintético que contiene la o secuencia de amino ácido: KM-DA o NL-DA se incuba en la presencia de una enzima beta secretasa, un fragmento de ello o una variante polipéptido recombinante o sintética que tiene una actividad de beta secretasa y efectiva para partir el lugar de partición de beta secretasa de APP, bajo condiciones de incubación adecuadas para la actividad de partición de la enzima. Sustratos adecuados opcionalmente incluyen derivados que pueden ser proteínas de fusión o péptidos que contienen el péptido de sustrato y una modificación para facilitar la purificación o la detección del péptido o sus productos de partición de beta secretasa. Las modificaciones incluyen la inserción de un epitope antigénico conocido para el ligado de anticuerpos; el enlace de una etiqueta o mitad detectable, el enlace de un sustrato ligante, y similar.

Unas condiciones de incubación adecuadas para un ensayo in vitro libre de células incluyen, por ejemplo: aproximadamente de 200 nanomolar a 10 micromolar de sustrato, aproximadamente de 10 a 200 picomolar de enzima, y aproximadamente de 0,1 nanomolar a 10 micromolar del compuesto inhibidor, en una solución acuosa, a un pH aproximadamente de 4-7, a aproximadamente 37 grados C, durante un período de tiempo aproximadamente de 10 minutos a 3 horas. Estas condiciones de incubación son solo a modo de ejemplo, y pueden variarse según se requiere para los componentes de ensayo en particular y/o el sistema de medición deseado. La optimización de las condiciones de incubación para los componentes de ensayo en particular deberían tener en cuenta la enzima beta secretasa específica usada y su óptimo pH, cualquier enzima adicional y/o marcadores que se pudieran usar en el ensayo, y similar. Tal optimización es de rutina y no requerirá una experimentación indebida.

Un ensayo utiliza un péptido de fusión que tiene una proteína ligante de maltosa (MBP) fusionado con el terminal C 125 de amino ácidos de APP-SW. Se captura la porción de MBP en un sustrato de ensayo por anticuerpos que capturan anti-MBP. La incubación de la proteína de fusión capturada en la presencia de beta secretasa da como resultado la partición del sustrato en el lugar de partición de beta secretasa. El análisis de la actividad de partición puede ser, por ejemplo, por inmunoensayo de productos de partición. Un inmunoensayo de este tipo detecta un único epítopo expuesto en el término carboxi de la proteína de fusión de partición, por ejemplo usando el anticuerpo SW192. Este ensayo está descrito por ejemplo en la patente estadounidense número 1 5.942.400.

Ensayo celular

Se pueden usar numerosos ensayos basados en células para analizar la actividad de beta secretasa y/o el procesamiento de APP para liberar A beta. El contacto de un sustrato de APP con una enzima beta secretasa dentro de la célula y en la presencia o en la ausencia de un inhibidor de un compuesto de la invención se puede usar para demostrar la actividad inhibitoria de beta secretasa del compuesto. De preferencia, el ensayo en la presencia de un compuesto inhibitorio proporciona al menos aproximadamente un 30%, más preferiblemente al menos aproximadamente un 50% de inhibición de la actividad enzimática, comparado con un control no inhibido.

En una realización, se usan unas células que expresan beta secretasa de forma natural. Alternativamente, se modifican las células para expresar una enzima recombinante de beta secretasa o una variante sintética del modo tratado anteriormente. Se puede añadir el sustrato de APP al medio de cultivo y de preferencia está expresado en las células. Se pueden usar las células que expresan de modo natural APP, formas variantes o mutantes de APP, o células transformadas para expresar una isoforma de APP, una variante o mutante de APP, un APP sintético o recombinante, un fragmento de APP, o un péptido de APP sintético o una proteína de fusión que contiene el lugar de partición de APP de beta secretasa, provisto que se permita que el APP expresado contacte con la enzima y se pueda analizar la actividad de la partición enzimática.

Las líneas de células humanas que procesan de modo normal el A beta de APP proporcionan un medio para ensayar la actividad inhibitoria de los compuestos de la invención. La producción y la liberación de A beta y/o de otros productos de partición en el medio de cultivo pueden medirse, por ejemplo, por inmunoensayo, tal como el inmuno ensayo del método analítico para detectar antígenos víricos o conectado con enzimas (EIA) tales como por ELISA.

Las células que expresan un sustrato de APP y una beta secretasa activa se pueden incubar en la presencia de un inhibidor compuesto para demostrar la inhibición de una actividad enzimática, comparada con un control. La actividad de beta secretasa se puede medir por análisis de uno o más productos de partición del sustrato de APP. Por ejemplo, se esperaría que la inhibición de la actividad de beta secretasa contra el sustrato APP redujera la liberación de los productos específicos de partición de APP inducidos por beta secretasa tales como A beta.

Aunque tanto el proceso de células neurales y no neurales procesan y liberan A beta, los niveles de actividad de beta secretasa endógena son bajos y a menudo son difíciles de detectar por EIA. Por tanto se prefiere el uso de tipos de células que se sabe que tienen una actividad de beta secretasa mejorada, el procesado mejorado de APP a A beta y/o la producción mejorada de A beta. Por ejemplo, la transfección de células con la forma mutante sueca de APP (APP-SW); con APP-KK; o con APP-SW-KK proporciona células que tienen una actividad de beta secretasa mejorada y producen cantidades de A beta que se pueden medir de inmediato.

En tales ensayos, por ejemplo, las células que expresan APP y beta secretasa se incuban en un medio de cultivo bajo condiciones adecuadas para la actividad enzimática de beta secretasa en su lugar de partición en el sustrato de APP. Con la exposición de las células al compuesto inhibidor, la cantidad de A beta liberada en el medio y/o la cantidad de fragmentos de CTF99 de APP en los lisados de la célula comparado con el control es reducido. Los productos de partición de APP se pueden analizar por ejemplo por reacciones inmunitarias con anticuerpos específicas, del modo tratado anteriormente.

Las células preferidas para el análisis de la actividad de beta secretasa incluyen básicamente células neuronales humanas primarias, células neuronales de animales transgénicas primarias donde el transgen es APP, y otras células tales como aquellas con una línea de células 293 estable que expresan APP, por ejemplo APP-SW.

Ensayo in vivo: Modelos de animal

Se pueden usar varios modelos de animal para analizar la actividad de beta secretasa y/o el procesamiento de APP para liberar A beta, del modo descrito anteriormente. Por ejemplo, se pueden usar animales transgénicos que expresan un sustrato de APP y una enzima beta secretasa para demostrar la actividad inhibitoria de los compuestos de la invención. Se han descrito ciertos modelos de animales transgénicos por ejemplo en las Patentes estadounidenses números: 5.877.399; 5.612.486; 5.387.742; 5.720.936; 5.850.003; 5.877.015 y 5.811.633 y en Ganes et al, 1995, Nature 373: 523. Se prefieren animales que presentan características asociadas con la patofisiología de AD. La administración de los inhibidores de compuestos de la invención a los ratones transgénicos descritos en este documento proporcionan un método alternativo para demostrar la actividad inhibitoria de los compuestos. La administración de los compuestos en un portador farmacéuticamente efectivo y a través de una ruta administrativa que alcanza el tejido objetivo en una cantidad terapéuticamente apropiada también es preferido.

La inhibición de la partición de APP por medio de beta secretasa en el lugar de partición de beta secretasa y de la liberación de A beta se puede analizar en estos animales por la medición de los fragmentos de partición en los fluidos del cuerpo del animal, tales como el fluido cerebral o los tejidos. Se prefiere el análisis de tejidos cerebrales para los depósitos o placas de A beta.

Al contactar un sustrato de APP con una enzima beta secretasa en la presencia de un compuesto inhibitorio de la invención y bajo condiciones suficientes para permitir la partición de APP facilitado por la enzima y/o la liberación de A beta del sustrato, los compuestos de la invención son efectivos para reducir la partición de APP facilitada por beta secretasa en el lugar de partición de beta secretasa y/o efectivos para reducir las cantidades liberadas de A beta. Donde tal contacto es la administración de compuestos inhibitorios de la invención a un modelo animal, por ejemplo, del modo descrito anteriormente, los compuestos son efectivos para reducir la deposición de A beta en los tejidos cerebrales del animal, y para reducir el número y/o el tamaño de las placas de beta amiloide. Donde tal administración es a un sujeto humano, los compuestos son efectivos para inhibir o ralentizar el progreso de la enfermedad caracterizada por cantidades mejoradas de A beta, para ralentizar el progreso de AD en el paciente y/o para evitar el comienzo o el desarrollo de AD en un paciente con riesgo de contraer la enfermedad.

Definiciones/Abreviaturas

Las siguientes definiciones/abreviaturas se usan de modo intercambiable en este documento:

Todas las temperaturas están en grados centígrados (ºC).

TLC se refiere a cromatografía de capa delgada.

psi se refiere a libras/pulgada^{2}.

HPLC se refiere a cromatografía de líquido a alta presión.

THF se refiere a tetrahidrofurano.

DMF se refiere a dimetilformamida

EDC se refiere a hidrocloruro de etil-l-(3-dimetilaminopropilo) carbodiimida o 1-(3-dimetilamimopropilo)-3-etilcarbodiimida.

HOBt se refiere a hidrato de 1-hidroxi benzotriazole.

NMM se refiere a N-metilmorfolina.

NBS se refiere a N-bromosuccinimida.

TEA se refiere a trietilamina.

BOC se refiere a 1,1-dimetiletoxi carbonilo o t-butoxicarbonilo, -CO-O-C (CH_{3})_{3}.

CBZ se refiere a benziloxicarbonilo, -CO-O-CH_{2}-fenilo.

FMOC se refiere a carbonato de 9-fluorenilmetilo.

TFA se refiere a ácido trifluoracetico, CF_{3}-COOH.

CDI se refiere a 1,1'-carbonildiimidazole.

Salino se refiere a una solución de cloruro de sodio acuoso saturado.

Cromatografía (cromatografía de columna y de destello) se refiere a la purificación/separación de los compuestos expresados como (soporte, eluente). Se comprende que las fracciones apropiadas están mezcladas y concentradas para dar el(los) compuesto(s) deseado(s).

CMR se refiere a espectroscopia de resonancia magnética C-13, las desviaciones químicas se indican en ppm (\delta) abajo (DOWNFIELD) de TMS.

IR se refiere a espectroscopia por infrarrojos.

-fenilo se refiere a fenilo (C_{6}H_{5}).

MS se refiere a espectrometría de masa expresada como m/e, m/z o unidad de masa/carga. MH^{+} se refiere al ion positivo de un pariente más un átomo de hidrógeno.

El se refiere a impacto de electrones.

Cl se refiere a ionización química.

FAB se refiere a bombardeo rápido de átomos.

HRMS se refiere a espectrometría de masa de alta resolución.

Eter se refiere a eter de dietilo.

Farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y al químico farmacéutico que lo fabrica desde un punto de vista físico/químico en relación con la composición, la formulación, la estabilidad, la aceptación por el paciente y la biodisponibilidad.

Cuando se usan pares de solventes, las relaciones de solventes usados son volumen por volumen (v/v).

Cuando se usa la solubilidad de un sólido en un solvente, la relación del sólido al solvente es peso por volumen (wt/v).

BOP se refiere a hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio.

TBDMSCI se refiere a cloruro de t-butildimetilsililo.

TBDMSOTf se refiere a ester de ácido trifluosulfónico de t-butildimetilsililo.

Trisomia 21 se refiere al Síndrome de Down.

APP, proteína de precursor de amiloide se define como cualquier polipéptido de APP, incluyendo las variantes de APP, las mutaciones y las isoformas, por ejemplo del modo dado a conocer en la patente estadounidense número 5.766.846.

A beta, péptido de beta amiloide se define como cualquier péptido resultante de la partición facilitada por beta secretasa de APP, incluyendo los péptidos de amino ácidos 39, 40, 41, 42, y 43, y que se extienden desde el lugar de partición de beta secretasa a los amino ácidos 39, 40, 41, 42 o 43.

Beta secretasa (BACE1, Asp2, Memapsin 2) es una proteasa de aspartilo que facilita la partición de APP en el borde terminal amino de A beta. La beta secretasa humana se describe por ejemplo en WO00/17369.

"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y al químico farmacéutico que lo produce desde un punto de vista físico/químico en relación con la composición, la formulación, la estabilidad, la aceptación por el paciente y la biodisponibilidad.

Una cantidad terapéuticamente efectiva se define como una cantidad efectiva para reducir o disminuir al menos un síntoma de la enfermedad que se trata o para reducir o retardar el comienzo de uno o más marcadores clínicos o síntomas de la enfermedad.

La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para la inhibición de la actividad de la enzima beta secretasa y la producción de un péptido A beta. La inhibición de la actividad de la enzima beta secretasa para o reduce la producción de A beta de APP y reduce o elimina la formación de depósitos de beta amiloide en el cerebro.

A no ser que se defina de otra forma, todos los términos científicos y técnicos usados en este documento tienen el mismo significado como el que se entienden comúnmente por una persona con conocimientos en la técnica a la que pertenece esta invención. Las revelaciones en esta solicitud de todos los artículos y referencias, incluyendo las patentes, están incorporadas en este documento por referencia.

La invención está más ilustrada por los siguientes ejemplos que no se han de considerar como que limitan la invención en el objetivo o el espíritu a los procedimientos específicos descritos en ellos.

Los materiales de comienzo y varios intermedios pueden obtenerse de fuentes comerciales, pueden prepararse de compuestos orgánicos comercialmente disponibles o pueden prepararse usando métodos sintéticos bien conocidos.

Ejemplos Síntesis Ejemplo A 12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.31] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione (1)

Paso 1

La preparación de {[1-(3-benziloxi-5-fluoro-bencilo)-2,3-dihidroxi-propilcarbamoil]-metil}-ester de bencilo de ácido carbámico

25

A una solución de 3-amino-4-(3-benziloxi-5-fluoro-fenilo)-butano-1,2-diol (5,60 g, 18,34 mmol, 1,00 eq.), trietilamina (5.11 mL, 36,68 mmol, 2,00 eq) y DMF anhidro (100 mL) a 0ºC se le añade ester de Z-glicina N-sucinimidilo (6.18 g, 20,17 mmol, 1.10 eq) con agitación bajo N_{2}. Después de 2 horas, la reacción se apaga con 1 N HCl, extraído con acetato de etilo, y lavado con un 10% de NaHCO_{3} y luego salmuera. La capa orgánica se seca entonces con MgSO_{4}, se filtra a través de Celite, y se concentra in vacuo, dando como resultado el producto crudo como un aceite ámbar claro. La purificación a través de cromatografía de destello en un 5% de MeOH/CHCl_{3} (rf. 0.33, KMnO_{4}, mancha), permite el producto final como un sólido blanco (5,40 g, 59% de rendimiento/producción general). La masa calculada para C_{27}H_{29}FN_{2}O_{6}: 496,20. La masa encontrada para C_{27}H_{29}FN_{2}O_{6}: (OAMS) ES+: 497,5 (M + 1).

Paso 2

La preparación de {[2-(3-benziloxi-5-fluoro-fenilo)-1-oxiranilo-etilcarbamoil]-metilo}-ester de bencilo de ácido carbámico

26

En material de vidrio secado a la llama se prepara una solución de trifenilfosfina (0,291 g, 1.11 mmol, 1.10 eq), diisopropilazodicarboxilato (0,22 mL, 1.11 mmol, 1.10 eq) en cloroformo anh. (2,5 mL). Se añade el producto del paso 1 (0,500 g, 1.01 mmol, 1,00 eq) con agitación bajo N_{2} por una noche. La reacción (completo del modo supervisado por TLC; un 35% de EtOAc/hexanos, KMnO.mancha) se concentra in vacuo para dar como rendimientos unos productos crudos como un aceite ambar. La masa calculada para C_{27}H_{27}FN_{2}O_{5}: 478,19. La masa encontrada para C_{27}H_{27}FN_{2}O_{5}: (LCMS) ES+: 478,8 (M + 1).

Paso 3

La preparación de {[1-(3-benciloxi-5-fluoro-bencilo)-3-(3-etil-bencilamino)-2-hidroxi-propilcarbamoil]-metilo} ester bencilo ácido carbámico

27

Se prepara una solución del producto del paso 2 (0,483 g, 1.01 mmol, 1.00 eq.), m.etil benzilamina (0,273 g, 2.02 mmol, 2,00 eq.) e isopropanol (5 mL) y se calienta a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra entonces en vacuo. El producto crudo resultante se disuelve en metanol (10 mL) y se agita con Dowex 50WX2-400 de resina de intercambio de iones a 60ºC durante 2 horas. Se libera el producto de la resina por filtrado a través de un vidrio poroso con 7N NH_{3}/MeOH. El filtrado se concentra in vacuo para dar como rendimiento un producto naranja crudo (305 mg, un 49% de rendimiento crudo). El producto crudo se disuelve en acetato de etilo y se lava con IN HCl, se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra in vacuo. La masa calculada para C_{36}H_{40}FN_{3}O_{5}: 613,30. La masa encontrada para C_{36}H_{40}FN_{3}O_{5}: (OAMS) ES+: 614,0 (M + 1).

Paso 4

La preparación de [3-(2-benziloxicarbonilamino-acetilamino)-4-(3-benziloxi-5-fluoro-fenilo)-2-hidroxi-butilo]-(3-etilo-benzilo)-ester tert-butilo de ácido carbamico

28

Una solución del producto del paso 3 (0,305 g, 0,50 mmol, 1,00 eq), anhídrido de boc (0,142 g, 0,65 mmol, 1,30 eq) y cloruro de metileno se preparan y se agitan bajo N_{2} durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con H_{2}O, y la capa orgánica se seca a continuación sobre MgSO_{4}. La concentración in vacuo permite el producto crudo como un aceite ámbar (340 mg). El producto crudo se purifica a través de cromatografía de destello usando un 50% de EtOAc/Hexanos como el eluyente. Se concentra el producto in vacuo dando como resultado un aceite ámbar viscoso (133 mg, 0,186 mmol; un 18% de rendimiento general del producto del paso 1). La masa calculada para C_{41}H_{48}FN_{3}O_{7}: 713,35. La masa encontrada para C_{41}H_{48}FN_{3}O_{7}: (OAMS) ES+: 713,9 (M + 1), ES-: 712,0 (M - 1).

Paso 5

La preparación de [3-(2-amino-acetilamino)-4-(3-fluoro-5-hidroxi-fenilo)-2-hidroxi-butilo]-(3-etil-benzilo) ester tert-butilo de ácido carbámico

29

A una solución del producto del paso 4 (130 mg, 0.18 mmol, 1,00 eq.) en metanol (0,5 mL) se añade un 10% de Pd/C (20 mg, 0.02 mmol, 0,10 eq). El vehículo de reacción se purga con H_{2} y luego se mantiene bajo H_{2} por la noche y luego se filtra y se concentra in vacuo, dando como rendimiento el producto como un sólido blanco (63 mg, un 71% de rendimiento crudo). La masa calculada para C_{26}H_{36}FN_{3}O_{5}: 489,26. La masa encontrada para C_{26}H_{36}FN_{3}O_{5}: (OAMS) ES+: 489 (M + 1), ES 487,8 (M - 1).

Paso 6

La preparación de [3-[2-(5-bromo-pentanoilamino)-acetilamino]-4-(3-fluoro-5-hidroxi-fenilo)-2-hidroxi-butilo]-(3-etil-benzil) ester tert-butilo de ácido carbámico

30

A una solución del producto del paso 5 (60 mg, 0.12 mmol, 1,00 eq), trietilamino (33 \muL, 0.24 mmol, 2.00 eq.) y un THF anhidro (0,6 mL) se añade cloruro de bromovaleril (15 \muL, 0.11 mmol, 0.95 eq.) bajo N_{2} con agitación. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas, luego se diluye con acetato de etilo, se apaga con 1N HCl, y se lava con un 10% de NaHCO_{3}. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y luego se concentra in vacuo, dando como rendimiento un producto como un sólido blanco (63 mg, un 80% de rendimiento crudo). La masa calculada para C_{31}H_{43}BrFN_{3}O_{6}: 651,23 (masa calculada para el isótopo Br^{79}). La masa encontrada para C_{31}H_{43}BrFN_{3}O_{6}: (LCMS) ES+: 676,1 (M + Na), ES-652,0 (M - 1).

Paso 7

La preparación de 12-[2-(3-etilo-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1]-octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trieno-7,10-dione

31

A una solución del producto del paso 6 (78 mg, 0.12 mmol, 1.00 eq) y DMF anhidra (1 mL) se añade Cs_{2}CO_{3} (secado a la llama, 78 mg, 0.24 mmol, 2.00 eq) bajo N_{2} con agitación por la noche. La mezcla de la reacción se filtra a través de Celite y luego se concentra in vacuo. El producto crudo se agita entonces con Dowex 50WX1-400 resina de intercambio de iones a 60ºC durante 2 horas. El producto se libera de la resina con 7N NH_{3}/MeOH a través de un vidrio poroso y el filtrado se concentra in vacuo, dando como rendimiento el producto final como un sólido blanco (14 mg, un 25% de rendimiento). La masa exacta calculada para C_{26}H_{34}BrFN_{3}O_{4} + H_{1}: 472,2611. La masa exacta encontrada para C_{26}H_{34}BrFN_{3}O_{4} + H_{1}: 472,2592.

El compuesto (1) anteriormente indicado está también representado en el cuadro 1. Los compuestos (2-125) indicados a continuación en el cuadro 1 están preparados esencialmente de acuerdo con el procedimiento indicado en los Cuadros A-D y expuestos en el Ejemplo A.

TABLA 1

32

TABLA 1 (continuación)

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TABLA 1 (continuación)

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55

Ejemplos biológicos Ejemplo A Ensayo de inhibición de enzimas

Los compuestos de la invención se analizan para ver la actividad inhibitoria por el uso del ensayo MBP-C125. Este ensayo determina la inhibición relativa de la partición de beta secretasa de un sustrato modelo de APP, MBP-C125SW, por los compuestos probados comparado con un control no tratado. Una descripción detallada de los parámetros del ensayo se pueden encontrar, por ejemplo, en la patente Estadounidense número 5.942.400. Brevemente, el sustrato es un péptido de fusión formado de la proteína ligante de maltosa (MBP) y los amino ácidos del terminal de carboxi 125 de APP-SW, la mutación sueca. La enzima beta secretasa se deriva del tejido de cerebro humano del modo descrito en Sinha et al, 1999, Nature 40: 537-540) o se produce de modo recombinante como la enzima de largo completo (amino ácidos 1-501), y se puede preparar, por ejemplo, de 293 células que expresan el recombinante cADN, del modo descrito en WO00/47618.

Se analiza la inhibición de la enzima, por ejemplo, por inmunoensayo de los productos de partición de la enzima. Un ELISA a modo de ejemplo usa un anticuerpo de capturación de anti-MBP que es depositado sobre placas ligantes elevadas de 96 receptáculos bloqueados y prerecubiertos, seguido por incubación con un supernatante de reacción de enzima diluida, incubación con un anticuerpo informador específico, por ejemplo, anticuerpo informador de anti-SW 192 biotinilado, y se continua con la incubación con fosfatasa alcalina/streptavidin. En el ensayo, la partición de la proteína de fusión MBP-C125SW intacta da como resultado la generación de un fragmento amino-terminal truncado, que expone un nuevo epitomo positivo de anticuerpo SW-192 en el término de carboxi. La detección se lleva a cabo por una señal de sustrato fluorescente en la partición por la fosfatasa. ELISA solo detecta la partición siguiendo con de Leu 596 en el lugar de mutación de APP-SW 751 del sustrato.

Procedimiento específico de ensayo

Los compuestos se diluyen en una serie de dilución 1:1 a una curva de concentración de seis puntos (dos receptáculos por concentración) en una fila de placa 96 por compuesto probado. Cada uno de los compuestos de prueba se prepara en DMSO para formar una solución de caldo de 10 milimolar. La solución de caldo se diluye en serie en DMSO para obtener la concentración del compuesto final de 200 micromolar en el punto alto de una curva de dilución de 6 puntos. Se añaden diez (10) microlitros de cada dilución a cada una de los dos receptáculos en una fila C de una placa de fondo V correspondiente, al que se pre-añade 190 microlitros de 52 milimolar de NaOAc, 7,9% de DMSO, pH 4,5. La placa de compuesto de NaOAc diluido se gira hasta formar un precipitante de pastillas y 20 microlitros/receptáculo se transfieren a una placa de fondo plano correspondiente, a los cuales se añaden 30 microlitros de una mezcla de sustrato de enzima fría como el hielo (2,5 microlitros de sustrato de MBP-C125SW, 0,03 microlitros de enzima y 24,5 microlitros de TX100 de un 0,09% frío como el hielo por 30 microlitros). La mezcla de reacción final del compuesto de 200 micromolar en el punto de curva más elevado está en un 5% de DMSO, 20 milimolar NaAc, un 0,06 de TX100, a un pH de 4,5.

Con el calentamiento de las placas a 37 grados C empieza la reacción de la enzima. Después de 90 minutos a 37 grados C, se añaden 200 microlitros/receptáculo de diluyente de espécimen frío de receptáculo para parar la reacción y 20 microlitros/receptáculo se transfieren a una placa ELISA recubierta con anticuerpos de anti-MBP para la capturación, que contiene un diluyente de muestra de 80 microlitros/receptáculo. Esta reacción se incuba por la noche a 4 grados C y se desarrolla la ELISA el próximo día después de una incubación de 2 horas con anticuerpo anti 192SW, seguido por conjugado de Streptavidin-AP y un sustrato fluorescente. Se lee la señal en un lector de placa fluorescente.

La potencia relativa de inhibición del compuesto se determina por el cálculo de la concentración del compuesto que mostró un cincuenta por ciento de reducción en la señal detectada (IC_{50}), comparado con la señal de reacción de la enzima en los receptáculos de control sin ningún compuesto añadido. En este ensayo, los compuestos de la invención presentaron un IC_{50} de menos de 50 micromolar.

Ejemplo B Ensayo de inhibición libre de células que usan un sustrato de APP sintético

Se usa un sustrato de APP sintético que se puede partir por beta secretasa y que tiene un biotin N terminal y se ha hecho fluorescente por la sujeción covalente de verde de oregón en el residuo Cys para probar la actividad de beta secretasa en la presencia o en la ausencia de compuestos inhibitorios de la invención. Los sustratos incluyen lo siguiente:

Biotin-SEVNL-DAEFRC [verde de oregón] KK[NUM DE ID DE SEC: 1]

Biotin-SEVKM-DAEFRC [verde de oregón] KK[NUM DE ID DE SEC: 2]

Biotin-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC [verde de oregón] KK [NUM DE ID DE SEC: 3]

Biotin-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFRC [verde de oregón] KK [NUM DE ID DE SEC: 4]

Biotin-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKAC [verde de oregón] KK[NUM DE ID DE SEC: 5]

La enzima (0,1 nanomolar) y los compuestos de prueba {0,001-100 micromolar) se incuban en placas negras de baja afinidad, bloqueadas previamente (384 receptáculos) a 37 grados C durante 30 minutos. La reacción se inicia por la adición de 150 milimolar de sustrato a un volumen final de 30 microlitros por receptáculo. Las condiciones finales del ensayo son: 0,001-100 micromolar de inhibidor del compuesto; 0,1 molar de acetato de sodio (pH 4,5); 150 nanomolar de sustrato; 0,1 nanomolar de beta secretasa soluble; 0,001% Tween 20 y un 2% de DMSO. La mezcla del ensayo se incuba durante 3 horas a 37 grados C, y se termina la reacción por la adición de una concentración de saturación de streptavidin inmunopuro. Después de la incubación con streptavidin a temperatura ambiente durante 15 minutos, se mide la polarización fluorescente, por ejemplo, usando un Acqurest LJL (Ex 485 nm/Em530 nm). La actividad de la enzima beta secretasa se detecta por los cambios en la polarización de fluorescencia que ocurren cuando se parte el sustrato por la enzima. La incubación en la presencia o la ausencia del inhibidor del compuesto demuestra la inhibición específica de la partición enzimática de beta secretasa de su sustrato APP sintético. En este ensayo, los compuestos de la invención presentaron un IC50 de menos de 50 micromolar.

Ejemplo C Inhibición de beta secretasa: ensayo P26-P4'SW

Los sustratos sintéticos que contienen el lugar de partición de beta secretasa de APP se usan para la actividad de beta-secretasa del ensayo, que usa los métodos descritos, por ejemplo, en la solicitud de PCT W000/47618 publicada. El sustrato P26-P4'SW es un péptido de la secuencia: (biotin) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [NUM DE ID DE SEC: 6]. El P26-P1 standard tiene la secuencia: (biotin) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [NUM DE ID DE SEC: 7].

Brevemente, los sustratos sintéticos conectados con biotin se incuban en una concentración desde alrededor de 0 a aproximadamente 200 micromolares en este ensayo. Cuando se prueban los compuestos inhibitorios, se prefiere una concentración de sustrato de aproximadamente 1,0 micromolar. Los compuestos de prueba diluidos en DMSO se añaden a la mezcla de reacción, con una concentración final de DMSO de un 5%. Los controles también contienen una concentración final de DMSO de un 5%. La concentración de la enzima beta secretasa en la reacción se varia, para dar las concentraciones del producto con la gama lineal del ensayo ELISA, aproximadamente de 125 a 2000 picomolar, después de la dilución.

La mezcla de reacción también incluye 20 milimolar de acetato de sodio; un ph 4,5, un 0,06% de Triton X100, y se incuba a 37 grados C durante 1 a 3 horas aproximadamente. Las muestras entonces se diluyen en un tampón de ensayo (por ejemplo, 145,4 nanomolar de cloruro de sodio, 9,51 milimolar de fosfato de sodio, 7,7 milimolar de azide de sodio, 0,05% de Triton X405, 6 g/litro de albumina de suero bovino, un pH de 7,4) para apagar la reacción, luego se diluye más para el inmunoensayo de los productos de partición.

Los productos de partición se pueden ensayar por ELISA. Las muestras diluidas y los standard se incuban en placas de ensayo revestidas con anticuerpos de captura, por ejemplo, SW192, durante aproximadamente 24 horas a 4 grados C. Después del lavado en tampón TTBS (150 milimolar de cloruro de sodio, 25 milimolar de Tris, un 0,05% de Tween 20, un pH de 7,5), las muestras se incuban con strepavidin-AP de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de una incubación de una hora a temperatura ambiente, las muestras se lavan en TTBS y se incuban con una solución de sustrato fluorescente A (31,2 g/litro de 2-amino-2-metil-1-propanol, 30 mg/litro, pH 9,5). La reacción con fosfato de streptavidin-alcalino permite la detección por fluorescencia. Los compuestos que son inhibidores efectivos de la actividad de beta secretasa demuestran una partición reducida del sustrato en comparación con un
control.

Ejemplo D Ensayos que usan sustratos sintéticos de un oligopéptido

Los oligopéptidos sintéticos son preparados para incorporar el lugar de partición conocido de beta secretasa y etiquetas detectables opcionalmente, tales como mitades couromogénicos o fluorescentes. Ejemplos de tales péptidos, al igual que sus métodos de detección y producción se describen en la patente C.S. Núm: 5.942.400, incorporado en este documento por referencia. Los productos de partición se pueden detectar usando una cromografía líquida de alto rendimiento, o métodos de detección fluorescentes o cromatogénicos apropiados al péptido que se ha de detectar de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.

A modo de ejemplo, uno de estos péptidos tiene la secuencia SEVNL-DAEF [NUM. DE ID. DE SEC.: 8], y el lugar de partición está entre los residuos 5 y 6. Otro sustrato preferido tiene la secuencia ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [NUM. DE ID. DE SEC.: 9], y el lugar de partición está entre los residuos 26 y 27.

Estos sustratos sintéticos de APP se incuban en la presencia de beta-secretasa bajo condiciones suficientes para dar como resultado una partición facilitada por beta secretasa del sustrato. Una comparación de los resultados de la partición en la presencia del inhibidor del compuesto con los resultados de control proporciona una medida de la actividad inhibitoria del compuesto.

Ejemplo E Inhibición de la actividad de beta secretasa - ensayo celular

Un ensayo a modo de ejemplo para el análisis de la inhibición de la actividad beta secretasa usa la línea de las células de riñón embriónicas humanas HEKp293 (número de acceso ATCC CRL-1573) transfectada con APP751 que contiene la doble mutación que ocurre de modo natural Lys651 Met52 a Asn651 Leu652 (numerado para APP751), llamado comúnmente la mutación sueca y que se muestra que produce un exceso de beta A (Citron et al, 1992, Nature 360: 672-674), del modo descrito en USPN 5, 604, 102.

Las células se incuban en la presencia/ausencia del compuesto inhibitorio (diluido en DMSO) a la concentración deseada, generalmente hasta 10 microgramos/ml. Al final del período de tratamiento, los medios acondicionados se analizan para la actividad de beta secretasa, por ejemplo por análisis de los fragmentos de partición. A beta se puede analizar por inmunoensayo, usando anticuerpos de detección específicos. La actividad enzimática se mide en la presencia y en la ausencia de los inhibidores del compuesto para demostrar la inhibición específica de la partición facilitada por beta-secretasa del sustrato de APP.

Ejemplo F Inhibición de beta secretasa en modelos de animales de AD

Se pueden usar varios modelos de animales para el examen masivo para la actividad de beta secretasa. Ejemplos de modelos animales que son útiles en la invención incluyen, pero no están limitados al ratón, cobaya, perro, y similares. Los animales usados pueden ser del tipo salvaje, transgénico o modelos KNOCKOUT. Además, los modelos de mamíferos pueden expresar mutaciones en APP, tales como APP695-SW y similares, descritos en este documento. Ejemplos de modelos mamíferos no humanos transgénicos se describen en las patentes estadounidenses números 5.604.102, 5.912.410 y 5.811.633.

Ratones PDAPP, preparados del modo descrito en Games et al, 1995, Nature 373: 523-527 son útiles para analizar in vivo la supresión de la liberación de A beta en la presencia de compuestos inhibitorios putativos. Del modo descrito en USPN 6.191.166, a unos ratones PDAPP de 4 meses de edad se les administra el compuesto formulado en un vehículo tal como aceite de trigo. Se dosifica a los ratones con el compuesto (1-30 mg/ml; de preferencia 1-10 mg/ml). Después de un tiempo, por ejemplo 3-10 horas, se sacrifican los animales, y se retiran los cerebros para analizarlos.

Se administra a los animales transgénicos una cantidad del inhibidor del compuesto formulado en un portador adecuado para el modo elegido de administración. Los animales de control no son tratados, son tratados con un vehículo, o son tratados con un compuesto inactivo. La administración puede ser aguda, es decir de una sola dosis o de múltiples dosis en un día, o pueden ser crónicas, es decir una dosificación que se repite diariamente durante un período de varios días. Comenzando en el tiempo 0, el tejido cerebral o el fluido cerebral se obtiene de los animales seleccionados y se analiza para la presencia de péptidos de partición de APP, incluyendo A beta, por ejemplo por inmunoensayo, usando anticuerpos específicos para la detección de A beta. Al final del período de prueba, se sacrifican los animales y se analiza el tejido cerebral o el fluido cerebral para comprobar la presencia de A beta y/o de placas de beta amiloide. El tejido se analiza también por si presenta necrosis.

Se espera que los animales a los que se administran los inhibidores del compuesto de la invención demuestren una A beta reducida en los tejidos cerebrales o en los fluidos cerebrales y unas placas de beta amiloides reducidas en el tejido cerebral, comparado con los controles no tratados.

Ejemplo G Inhibición de la producción de A beta en pacientes humanos

Los pacientes que sufren de la Enfermedad de Alzheimer (AD) demuestran una cantidad incrementada de A beta en el cerebro. A los pacientes de AD se les administra una cantidad del inhibidor del compuesto formulado en un portador adecuado para el modo elegido de administración. Se repite la administración diariamente durante la duración del período de prueba. Empezando en el día 0, se llevan a cabo pruebas cognitivas y de memoria, por ejemplo una vez al mes.

Se espera que los pacientes a los que se ha administrado los inhibidores del compuesto demuestren un ralentizado o una estabilización del progreso de la enfermedad del modo analizado por cambios en uno o más de los siguientes parámetros de la enfermedad: A beta presente en CSF o en plasma; el volumen del cerebro o hipocampal; depósitos de A beta en el cerebro; placa de amiloide en el cerebro; y los resultados para la función cognitiva y de memoria, comparado con los pacientes de control, no tratados.

Ejemplo H Prevención de la producción de A beta en pacientes con riesgo de AD

Los pacientes predispuestos o con riesgo de desarrollar AD se identifican o bien por reconocimiento de un patrón hereditario familiar, por ejemplo, la presencia de la mutación sueca, y/o por supervisión de los parámetros de diagnóstico. A los pacientes identificados como predispuestos o que tienen riesgo de desarrollar AD se les administra una cantidad del inhibidor del compuesto formulado en un portador adecuado de acuerdo con el modo elegido de administración. Se repite la administración diariamente durante la duración del período de prueba. Empezando en el día 0, se llevan a cabo pruebas cognitivas y de memoria, por ejemplo una vez al mes.

Se espera que los pacientes a los que se han administrado los inhibidores del compuesto demuestren un ralentizado o una estabilización del progreso de la enfermedad del modo analizado por cambios en uno o más de los siguientes parámetros de la enfermedad: A beta presente en CSF o en plasma; el volumen del cerebro o hipocampal; placa de amiloide en el cerebro; y los resultados para la función cognitiva y de memoria, comparado con los pacientes de control, no tratados.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula:

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o una sal farmacéuticamente aceptable de ello en el cual

R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

X representa -(CR_{4}R_{5})_{m}, donde m es 1-6 y R_{4} y R_{5} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquienilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquiloalquilo C_{4}-C_{12}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6};

Y es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}; alquinilo C_{2}-C_{6}, o -CH_{2}.CH_{2}-SCH_{3}

R_{6} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos, seleccionados de modo independiente de alquilo C_{1}-C_{3}, halógeno, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, amino, y mono alquilamino o dialquilamino; o
-(CH_{2})_{0-4}-O-(alquilo C_{1}-C_{6}), o -OH, -NO_{2}, halógeno, -CO_{2}H, o -C\equivN;

R_{c} es -(Cr_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo o -(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo, donde cada fenilo y piridilo está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R_{200},

R_{200} en cada ocurrencia se selecciona de modo independiente de

-OH, -NO_{2}, halógeno, -CO_{2}H, C\equivN, -(CH_{2})_{0-4}-CO-NR_{220}R_{225}, (CH_{2})_{0-4}-CO-(alquilo C_{1}-C_{12}), -(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquenilo C_{2}-C_{12}), -(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquinilo C_{2}-C_{12}), -(CH_{2})_{0-4}-CO-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{0-4}-SO_{2}NR_{220}R_{225}, -(CH_{2})_{0-4}-SO-(alquilo C_{1}-C_{8}), -(CH_{2})_{0-4}-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{12}), -(CH_{2})_{0-4}-SO_{2}-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), (CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{215})-CO-O-R_{215}, -(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{215})-CO-N(R_{215})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-N-CS-N(R_{215})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{215})-CO-R_{220}, (CH_{2})_{0-4}-NR_{220}R_{225}, (CH_{2})_{0-4}-O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{0-4}-O-P(O)-(OR_{240})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-O-CO-N(R_{215})_{2},
-(CH_{2})_{0-4}-O-CS-N(R_{215})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-O-(R_{215})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-S-(R_{215})-(CR_{2})_{0-4}-O-(alquilo C_{1}-C_{6}), sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 o 5 -F), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{215})-SO_{2}-R_{220}, -(CH_{2})_{0-4}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido con grupos de 1, 2 o 3 R_{205}, o alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos R_{205};

R_{205} en cada ocurrencia se selecciona de modo independiente de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -OH, -O-fenilo, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}) o N-(alquilo C_{1}-C_{6}) (alquilo C_{1}-C_{6});

R_{220} y R_{225} en cada ocurrencia se seleccionan de modo independiente de -H, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -(alquilo C_{1}-C_{2})-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), (alquilo C_{1}-C_{6}) -O- (alquilo C_{1}-C_{3}), alquenilo-C_{2}-C_{6}, alquinilo-C_{2}-C_{6}, cadena de alquilo-C_{1}-C_{6} con un enlace doble y un enlace triple, y alquilo-C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con -OH, -NH_{2} o halógeno, y

R_{245} y R_{250} se toman juntos con el carbono al que están sujetos para formar carbociclo de 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{4} y R_{5} son hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el cual

Y es hidrógeno, alquinilo C_{2}-C_{6}, -CH (CH_{3}) CH_{3} o -CH_{2}CH_{2}SCH_{3}; y

R_{c} es fenilmetilo, piridin-3-ilmetilo, fenilciclopropilo o piridin-3-ilciclopropilo, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o trifluorometilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que tiene la fórmula

57

\vskip1.000000\baselineskip

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula

58

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula

59

\vskip1.000000\baselineskip

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula

60

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula

61

9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 4, 5, 6, 7, u 8, donde R es hidrógeno.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5, o 7-12 donde R_{245} y R_{250} son ambos hidrógeno o se toman juntos con el carbono al que están sujetos para formar un carbociclo de 3 átomos de carbono.

11. Un compuesto que es

12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16 fluoro-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16 fluoro-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16 fluoro-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16 fluoro-8-metil-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16 fluoro-8-metil-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16 fluoro-8-metil-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-8-metilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16 fluoro-8-metil-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-5 hidroxi-etil}-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-8-metil-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-8-metilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

13-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-17-fluoro-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

17-fluoro-13-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-17-fluoro-9-metilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

17-fluoro-13-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-9-metilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

2-{12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-2-oxa-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il}-acetamida;

2-(12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il)-acetamida;

2-(12-{2-[1-(3-etinil-fenilo) ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il}-acetamida;

2-{16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il}-acetamida;

2-(12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il)-acetamida;

2-{12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-8-metil-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il}-acetamida;

2-(12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il)-acetamida;

2-(12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il)-acetamida;

2-{16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-8-metilo-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il}-acetamida;

2-(12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il}-acetamida;

2-{12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il}-acetamida;

2-(12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il)-acetamida;

2-(12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il)-acetamida;

2-{16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il}-acetamida;

2-(12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il)-acetamida;

2-{12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-8-metil-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il}-acetamida;

2-(12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il)-acetamida;

2-(12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il)-acetamida;

2-{16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-8-metilo-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diana-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il}-acetamida;

2-(12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-trien-9-il)-acetamida;

2-{13-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-17-fluoro-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-trien-10-il}-acetamida;

2-(13-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-trien-l0-il)-acetamida;

2-(13-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-trien-l0-il)-acetamida;

2-{17-fluoro-13-[11-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-8,1 dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-trien-10-il}-acetamida;

2-(13-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-trien-l0-il)-acetamida;

2-{13-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-17-fluoro-9-metilo-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-trien-l0-il}-acetamida;

2-(13-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-8,11 dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-trien-l0-il)-acetamida;

2-(13-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-trien-l0-il)-acetamida;

2-{17-fluoro-13-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-9-metilo-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-trien-10-il}-acetamida;

2-(13-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-trien-10-il)-acetamida;

12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-8-metil-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7, 10-dione;

12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-prop-2-inflo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-8-metilo-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-1{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-8-metil-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-8-metilo-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

13-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-17-fluoro-10-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-10-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-10-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

17-fluoro-13-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-10-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-10-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-17-fluoro-9-metilo-10-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-l0-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-10-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

17-fluoro-l3-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-9-metilo-10-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-10-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-9-isopropilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-9-isopropilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-[2-(3-etinil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-9-isopropilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-9-isopropilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-isopropilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-8-metil-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9- (2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-8-metilo-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-9 (2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-8-metil-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-8-metilo-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo [12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18), 15-triene-7,10-dione;

13-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-17-fluoro-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

17-fluoro-13-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-17-fluoro-9-metilo-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

17-fluoro-13-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-9-metilo-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

13-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16-triene-8,11-dione;

12. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un paciente que tiene, o para evitar que un paciente coja una enfermedad o una condición seleccionada del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a evitar o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para el tratamiento de pacientes con un impedimento cognitivo suave (MCI), para el tratamiento del síndrome de Down, para el tratamiento de humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo holandés, para el tratamiento de angiopatía amiloide cerebral, para el tratamiento de otras demencias degenerativas, el tipo de cuerpo difuso de Lewy de la enfermedad de Alzheimer.