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MXPA05005649A - Ureas y carbamatos sustituidos. - Google Patents

Ureas y carbamatos sustituidos.

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Publication number
MXPA05005649A
MXPA05005649A MXPA05005649A MXPA05005649A MXPA05005649A MX PA05005649 A MXPA05005649 A MX PA05005649A MX PA05005649 A MXPA05005649 A MX PA05005649A MX PA05005649 A MXPA05005649 A MX PA05005649A MX PA05005649 A MXPA05005649 A MX PA05005649A
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MX
Mexico
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alkyl
optionally substituted
groups
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
MXPA05005649A
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English (en)
Inventor
A Tucker John
Original Assignee
Elan Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32469374&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA05005649(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Elan Pharm Inc filed Critical Elan Pharm Inc
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Abstract

La invencion proporciona compuestos de la formula I; utiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades similares. Estos compuestos incluyen inhibidores de la enzima de beta-secretasa que son utiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades caracterizadas por deposito de peptido A-beta en un mamifero. Los compuestos de la invencion son utiles en composiciones farmaceuticas y metodos de tratamiento para reducir la formacion de peptido A-beta.

Description

UREAS Y CARBAMATOS SUSTITUIDOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a ureas y carbamatos sustituidos. De manera más específica, se refiere a estos compuestos que inhiben ß-secretasa, una enzima que escinde la proteína precursora amiloide para producir péptido ?ß, un componente principal de las placas amiloides encontradas en los cerebros de los pacientes con Alzheimer. De esta manera, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y enfermedades similares . Antecedentes de la Invención La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro, principalmente asociada con el envejecimiento. La presentación clínica de la AD se caracteriza por pérdida de memoria, cognición, razonamiento, juicio y orientación. Conforme progresa la enfermedad, también se afectan las capacidades motriz, sensorial y lingüística hasta que existe un deterioro global de las múltiples funciones cognitivas. Estas pérdidas cognitivas se presentan gradualmente, pero conducen típicamente a daño severo y muerte eventual en el periodo de cuatro a doce años . La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos observaciones patológicas principales en el cerebro: EEF: 164348 enmarañamientos neurofibrilares y placas beta-amiloides (o neuríticas) , comprendidas predominantemente de un agregado de un fragmento peptídico conocido como A-beta. Los individuos con AD exhiben depósitos beta-amiloides característicos en el cerebro (placas beta-amiloides) y en los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía beta-amiloide) así como enmarañamientos neurofibrilares . Los enmarañamientos neurofibrilares no sólo se presentan en la enfermedad de Alzheimer sino también en otros trastornos que inducen demencia. En la autopsia, se encuentran en general grandes números de estas lesiones en las áreas del cerebro humano importantes para la memoria y cognición. Se encuentran números más pequeños de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida en los cerebros de la mayoría de los humanos envejecidos quienes no tienen AD clínica. Las placas amiloidogénicas y la angiopatía amiloide vascular también caracterizan a los cerebros de individuos con Trisomía 21 (Síndrome de Down) , Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch (HCHWA-D) , y otros trastornos neurodegenerativos. El beta-amiloide es una característica definitoria de la AD, que ahora se cree que es un precursor o factor causante en el desarrollo de la enfermedad. El depósito de A-beta en las áreas del cerebro responsables de las actividades cognitivas es un factor principal en el desarrollo de la AD. Las placas beta-amiloides están compuestas predominantemente de péptido beta-amiloide (A-beta, también designado algunas veces betaA4) . Un beta-péptido se deriva por proteólisis de la proteína precursora amiloide (APP) y está comprendida de 39-42 aminoácidos. Están comprendidas varias proteasas llamadas secretasas en el procesamiento de la APP . La escisión de la APP en el N-término del péptido A-beta por la beta-secretasa y en el C-término por una o más gamma-secretasas constituye la ruta beta-amiloidogénica, es decir, la ruta por la cual se forma A-beta. La escisión de APP por alfa-secretasa produce alfa-sAPP, una forma segregada de la APP que no da por resultado la formación de placas beta-amiloides . Esta ruta alternativa imposibilita la formación del péptido A-beta. Por ejemplo se encuentra una descripción de los fragmentos de APP de procesamiento proteolítico en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,441,870; 5,721,130; y 5,942,400. Se ha identificado la aspartil-proteasa como la enzima responsable del procesamiento del APP en el sitio de escisión de beta-secretasa. La enzima beta-secretasa se ha descrito usando nomenclatura variada, que incluye BACE, Asp y Mamepsin. Ver, por ejemplo, Sindha et al., 1999, Wature 402:537-554 (p501) y la solicitud de PCT publicada WO00/17369. Varias líneas de evidencia indican que el depósito cerebral progresivo de péptido beta-amiloide (A-beta) juega un papel seminal en la patogénesis de la AD y puede preceder por años o décadas los síntomas cognitivos . Ver, por ejemplo Selkoe, 19.91, Neuron 6:487. Se ha demostrado la liberación de A beta de células neuronales cultivadas en cultivo y la presencia de A-beta en el fluido cerebroespinal (CSF) tanto en individuos normales como de pacientes con AD. Ver, por ejemplo Seubert et al., 1992, Nature 359:325-327. Se ha propuesto que el péptido A-beta se acumula como resultado del procesamiento de APP por beta-secretasa, de esta manera es deseable la inhibición de la actividad de esta enzima para el tratamiento de la AD. El procesamiento in vivo de la APP en el sitio de escisión de beta-secretasa se piensa que es un paso limitador de la velocidad de la producción de A-beta y de esta manera es un objetivo terapéutico para el tratamiento de la AD. Ver, por ejemplo Sabbagh, M. , et al., 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19. Ratones con supresión de BACEl fallan en producir A-beta, y presentan un fenotipo normal. Cuando se cruzan con ratones transgénicos que sobreexpresan APP, la progenie mostró cantidades reducidas de A-beta en extractos cerebrales en comparación con los animales de control (Lou et al., 2001 Nature Neuroscience 4:231-232). Esta evidencia soporta adicionalmente la propuesta que la inhibición de la actividad de beta-secretasa y la reducción de A-beta en el cerebro proporciona un método terapéutico para el tratamiento de la AD y otros trastornos beta-amiloides . La solicitud PCT publicada WO00/47618 titulada "Beta Secretase Enzyme Compositions and Methods" identifica la enzima beta-secretasa y métodos de su uso. Esta publicación también describe inhibidores de oligopéptidos que se unen al sitio activo de la enzima y son útiles en la purificación por cromatografía de afinidad de la enzima. Además, la WO00/77030 describe inhibidores de tetrapéptidos de la actividad de beta-secretasa que se basan en una molécula de estatina. Se han propuesto varios agentes farmacéuticos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer pero sin ningún éxito real. La patente de los Estados Unidos No. 5,175,281 describe 21-aminoesteroides como que son útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer. La patente de los Estados Unidos No. 5,502,187 describe amina heterocíclicas biciclicas como que son útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer. El "núcleo" de hidroxietilamina, o isóstero, del cual los compuestos de la invención son un análogo truncado, se ha usado con éxito en el área de inhibición de proteasa del VIH. Muchos de estos compuestos de hidroxietilamina son bien conocidos así como el como hacerlos. Ver por ejemplo, J". Am. Chem. Soc, 93, 288-291 (1993), Tetrahedron Letters, 28(45) 5569-5572 (1987), J. Med. Chem., 38(4), 581-584 (1994), Tetrahedron Letters, 38(4), 619-620 (1997) . Patentes Europeas Nos. 702 004, 15 678 503, 678 514, 678 503 y 716077 por Maibaum, et al . se refieren a estrategias isostéricas similares dirigidas a inhibición de renina. Ver también, patentes de los Estados Unidos Nos. 5,606,078 y 5,559,111, ambas de Goschke, et. al.; 5,719,141, de Rasetti, et . al.; y 5,641,778, de Maibaum, et . al. En la actualidad, no existen tratamientos efectivos para la desaceleración, prevención, o reversión del progreso de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de agentes farmacéuticos capaces de desacelerar el progreso de la enfermedad de Alzheimer y/o prevenirla en primer lugar. Los compuestos que son inhibidores efectivos de beta-secretasa, que inhiben la escisión de la APP mediada por beta-secretasa, que son inhibidores efectivos de la producción de A-beta y/o son efectivos para reducir los depósitos o placas de beta-amiloide, se necesitan para el tratamiento y prevención de la enfermedad caracterizada por depósitos beta-amiloides, o placas, tal como la AD. Breve Descripción de la Invención aspecto amplio, la invención proporciona compuestos representados por la fórmula I: I y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos ; en donde X es -(C=0)-, -(C=S), -S(0)ni- o ~(C=N-Z), en donde Z = R20 o -OR20, Y en donde ni es 0, 1 o 2 ; T está ausente, NR20 u O, con la condición que cuando X sea - (C=0) , T no está ausente; en donde cada R20 es independientemente H, -CN, Ci-6 alquilo o alquenilo, Ci_6 haloalquilo o C _7 cicloalquilo, con la condición que cuando Z sea R20 o -OR20, R20 no es -CN; en donde Ri es - (CH2) 1-2-S (O) 0-2- (Ci-C6 alquilo), o Ci-Cao alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -SH, -C=N, -CF3, CJ.-C3 alcoxi, amino, mono- o dialquilamino, -N(R)C(0)R'-, -OC (=0) -amino y -0C (=0) -mono- o dialquilamino, o C2-C6 alquenilo o -C2-Ce alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino y mono- o dialquilamino, o arilo, heteroarilo, heterociclilo, -Ca-Cgalquil-arilo, C1-C6 alquil-heteroarilo, o -Ci-C6alquil-heterociclilo, donde las porciones de anillo de cada uno están opcionalmente sustituidas con 1, 2, 3 o 4 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -NR105R ?05 , -C02R, -N(R)COR', O -N(R)S02R', -C (=0) - (C1-C4) alquilo, -S02-amino, -S02-mono o dialquilamino, -C (=0) -amino, -C(=0)-mono o dialquilamino- -S02- (¾-04) alquilo o Ci-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan independientemente a partir de halógeno, o C3-C7 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3 alcoxi, amino, -<¾.-06 alquilo y mono- o dialquilamino, o QL-CIO alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino, mono- o dialquilamino y C1-C3 alquilo, o C2~Cio alquenilo o C2-Ci0 alquinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o tres grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, -OH, -SH, ~C=N, -CF3, Ci-C3 alcoxi, amino, C1-C6 alquilo y mono- o dialquilamino; y el grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido de forma adicional con oxo; y R' independientemente son hidrógeno, Ci-C10 alquilo, C1-C10 alquilarilo o C1-C10 alquilheteroarilo; en donde Rc es (I) -[-(CH2) (0-8)- (CH) (alquila) (al uil2) ] , en donde alquiloi y alquilo2 son C2-C10 alcanilo, alquenilo o alquinilo o lineales o ramificados, y en donde alquiloi y alquilo2 unidos al mismo o diferente carbono de metileno con el resto de las valencias libres de metileno, ocupadas por hidrógeno, que forma de esta manera una cadena de alquilo ramificada que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono en total; los grupos alquilo, alquilOí y alquilo2 que están opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de Ci-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3 , C1-C3 alcoxi, -O-fenilo, -C(0)Ci-C3 alquilo; -KRi-aRi_b en donde Ri_a y Ri-b son -H o Ci-C6 alquilo, -OC=0 WRi-aRa-b en donde Ri_a y Ri_b son como se definen anteriormente, -S (=0)0-2 Ri-a en donde Ri~a es como se define anteriormente, -NRi_aC=0 Ri-aRa-a en donde Ri_a y Ri-b son como se define anteriormente, -C=0 NRi-a i-b donde Ri_a y Ri-b son como se definen anteriormente, y -S(=0)2 NRi_aRi_b donde Ra-a y Ri_ son como se definen anteriormente; (II) -(c (Rc-x) (Rc-y) ) ¡0-4) -Rc-ciclo en donde cada Rc-x y Rc-y se eligen independientemente a partir de:' H, Cx~C6 alquilo, Cx-Cg alcoxi Ci-C6 alquil- (C=0) -0-Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o alquinilo - (C¾) 0-4-Rc-ciclo donde Rc-ciclo es como se define posteriormente y Rc-x y Rc-y se pueden tomar conjuntamente con el carbono de metileno al cual se unen conjuntamente para formar un anillo espirocíclico de 3 a 7 átomos que comprende carbono y hasta 2 de O, S (O) (o-2) y NRa' en donde es Ra' es H o C1-4 alquilo; en donde el anillo espirocíclico puede estar fusionado a otro anillo para proporcionar un sistema de anillo bicíclico que comprende carbono y hasta 2 de O, S(O) (0-2) N¾' y que comprende hasta 9 átomos en total, que incluye, Rc-ciclo es cualquier anillo de arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heteroarilo o cualquier combinación de anillo fusionado de los mismos en donde el número total de anillos fusionados del mismo y de diferente tipo no excede 3 , en donde Rc-ciclo está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes independientemente elegidos de: (1) C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, -F, Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi y -NRi-aRi-b donde Ri_a y Ri_b son como se define anteriormente, (2) C2-C6 alquenilo o alquinilo con uno o dos enlaces insaturados, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi y -NRi_aRi-b donde son como se definen anteriormente. (3) -F, Cl, -Br o -I, (4) Ca-C6 alcoxi, (5) ~Ci-C6 alcoxi, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -F, (6) -NRN-6RN-7 en donde RN-6 y R -7 son los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de: (a) —H, (b) -??-Ce alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: (1) -OH, y (ii) -MH2, (c) -C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres -F, -Cl, -Br, o -I, (d) -C3-C7 cicloal uilo, (e) -C3.-C2 alquil) - (C3-C7 cicloalquilo), (f) -Ci-C6 alquil) -O- (C1-C3 alquilo), (g) -C2-C6 alquenilo con uno o dos dobles enlaces, (h) -C2-C6 alquinilo con uno o dos triples enlaces, (i) cadena de -Ci-C6 alquilo con un doble enlace y un triple enlace, (j) -Ri-ariio en donde Ri~ariio es como se define anteriormente, y (k) -Ri-heteroariio en donde Ri- eteroariio es como se define anteriormente , (7) -OH, (8) -C=N, (9) C3-C7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con •uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi y -NRi_ aRi-b, en donde i_a y Ri_b son -H o Ci-C6 alquilo, (10) -CO(Ci-C4 alquilo), (11) -S02-NR1_aR1_b en donde Ra_a y Ri-b son como se define anteriormente, (12) -CO-N i-aRi-b donde Ri_a y ¾_?, son como se define anteriormente , (13) -S02 (C1-C4 alquil), y cuando hay un átomo de carbono saturado en Rc-ciclo (14) oxo, (15) oxima (16) anillos de cetal de 5 a 7 miembros, y (17) un anillo espirocíclico que tiene de 3 a 7 átomos que comprenden carbono y cuando el tamaño del anillo es 4-7 átomos opcionalmente hasta 2 de O, S(O) (0-2) Y NRa< , (III) - (CRc-xRc-y) 0-4-heteroarilo, (IV) - (CRc~xRc-y) 0-4-aril-arilo, (V) - (CRc-xRc_y) 0-4-aril-heteroarilo, (VI) - (CRc-xRc~y) 0-4-heteroaril-arilo, (VII) - (CRc-xRc-y) 0-4-heteroaril-heteroarilo, (VIII) - (CRc-xRc-y) 0-4-aril-heterociclo, (IX) - (CRc-xRc-y) ?-4-heteroaril-heterociclo, (X) - (CRc-xRc-y) 0-4-heterociclo-arilo, (XI) - (CRc-xRc-y) o-4~heterociclo-heteroarilo, (XII) - (CRc-xR-c-y) 0-4-heterociclo- eterociclo, (XIII) -[C(Rc-i) (Rc-2) li-3-[C0] o-i-N-(Rc-3)2 en donde cada Rc-i es el mismo o diferente y se selecciona del grupo que consiste de: H, C1-C4 alquilo y C3.-C4 alcoxi y donde cada Rc-2 y Rc-3 se seleccionan independientemente a partir de: (A) -Ci-C5 alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ca-C6 alcoxi, -0- fenilo, y NRi_aRi-b donde Ri_a y Ri-b son como se definen anteriormente, (B) C2-C6 alguenilo o alquinilo con uno o dos dobles enlaces insaturados, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (¾-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6 alcoxi, -O- fenilo, y - Ri-aRi_b donde Ri_a y Ri_b son como se definen anteriormente , (C) -{CH2)i-2-S(0)o-2-(Ca-C6 alquil), (D) - (CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-Ce alcoxi, -0- fenilo, -N i_aRi-b donde Ri_a y i-b son como se definen anteriormente, (E) -(CH2)o-4- heterociclo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6 alcoxi, -0- fenilo, oxo, -NRi-aRi-b donde Ri_a y i-b son como se define anterior (XIV) -CH(aril)2 donde cada arilo es el mismo o diferente, (XV) -CH (heteroaril) 2 donde cada heteroarilo es el mismo o diferente y son como se define anteriormente, (XVI) -CH(aril) (heteroaril), en donde RN es R'ioo, - (CRR' ) i_6R' ioo, - (CRR' ) 0-6¾oo, - (CRR' ) i_6-0-R'ioo, - (CRR' )i-6-S-R'ioo, - (CRR' ) i_s-C (=0) -Rioo, - (CRR' ) i_6-S02-Rioo, - (CRR' ) i-6-NRioo- 'ioo o -S02R'ioo, con la condición que cuando RN sea -S02R'ioo/ X no es -S(=0)n~ o -C(=S)-; en donde ¾oo y R'ioo representan independientemente arilo, arilo, heteroarilo, -aril-W-arilo, -aril-W-heteroarilo, -aril-W-heterociclilo, -heteroaril-W-arilo, -heteroaril-W-heteroarilo, -heteroarilo-W-heterociclilo, -heterociclilo-W-arilo, -heterociclilo-W-heteroarilo, -heterociclil-W-heterociclilo, -CH[ (CH2) 0-2-O-R150] - (CH2) 0-2-arilo, -CH[ (CH2)0-2-O-Ri50]-(CH2)o-2-heterociclilo o -CH [ (C¾) 0-2-O-R150] - (C¾) 0_2-heteroarilo, donde las porciones de anillo de cada uno están opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados a partir de -0R, -N02, halógeno, -C=N, -0CF3, -CF3/ -(CH2)0-4-0- P(=0) ) (0R) (0R' ) , - (CH2) O^-CO-NRXOBR'IOS, - (C¾) 0-4-O- (CH2) o-4-CONR102Ri02 ' , - (CH2) 0-4-CO- (Ci-C12 alquilo), - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2 alquenilo) , - (CH2) 0_4-CO- (C2-C12 alguinilo) , - (CH2) 0-4-CO- (CH2) 0-4- (C3-C7 cicloalquilo) , - (CH2) o-4-¾iOi - (CH2) 0-4-R120 , _ (C¾) o-4_¾30/ ~ (CH2) 0-4-CO-R140, (C¾) ?-4-CO-O-Riso, - (CH2) 0-4-SO2-NR105R ' 105 , - (C¾) 0-4-SO- (Ci-C8 alquilo), - (CH2) 0-4-SO2- (¾-¾2 alquilo), - (C¾) 0-4-SO3- (CH2) 0-4- (C3-C7 cicloalquilo) , - (CH2) 0-4-N(Ri5o) -CO-O-R150 , - (CH2) 0-4-N (R150) -CO-N(Riso) 2, - (CH2) 0-4-N (Riso) -CS-N (Ri50) 2 , - (C¾) 0-4~N (R150) -CO-R105 , -(CH2)o-4-NR.io5R'ao5/ -(CH2)0-4-¾40/ - (CH2) 0-4-O-CO- (Ca-C6 alquilo),' - (CH2) 0-4-O-P (0) - (0-Ruo) 2, ~ (CH2) 0-4-O-CO-N(R150) 2 , - (CH2) 0-4-O-CS-N(Ri5o)2, - (CH2) 0-4-O- (R150) , - ( CH2)o-4-0-R15o'-COOH, -(CH2)0-4-S- (R150) , - (CH2) 0-4-N(Ri5o) - SO2-R105, - (CH2) o--C3-C7 cicloalquilo, (C2-C10) alquenilo, o (?2-¾0) alquinilo, o R100 es Ci-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R115, 0 R100 es -(Ci-C6 alquil) -0-Ci-C6 alquilo) o -(Ci-C6 alquil) -S-(Ci-C6 alquilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rus, o R100 es C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rus; W es -(C¾)o-4-, -O-, -S(O) 0-2- , -N(Ri35)-, -CR(OH)- o -C(O)-; ¾02 Y R102 ' son independientemente hidrógeno, o C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, arilo o -Ruó; R105 y R'ios representan independientemente -H, -Ruó, -R120 / C3-C7 cicloalquilo, -Ci-C2 alquil) - (C3-C7 cicloalquilo), - (Ci~C6 alquilo) -O- (C1-C3 alquilo), C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, o cadena de C -Ce alquilo) con un doble enlace y un triple enlace, o Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con -OH o -NH2; o C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, o R105 y R'ios junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbociclico de 3 a 7 miembros, donde un miembro es opcionalmente un heteroátomo seleccionado de -0-, -S(0)o-2-/ -N(Ri35)-, el anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o tres grupos R140; ¾i5 cada que se presenta es independientemente halógeno, -OH, -CO2R102/ -Ca-C6 tioalcoxi, -C02-fenilo, NRi05R'i35, -S02-(Ci-C8 alquil), -C(=0)Ri8o, Riso, -CONRiosR'ios, -S02N io5R'io5, -NH-CO- (Ci-C6 alquilo), -NH-C (=0) -OH, -NH-C(=0)-OR, -NH-C (=0) -O- fenilo, -0-C (=0) - (Ci-C6 alquilo), -0-C(=0)-amino, -0-C (=0) -mono- o dial uilamino, -0-C (=0) -fenilo, -0- (Ca-C6 alquil) -C02H, -NH-S02- (Ci-C6 alquil), Ci-C6 alcoxi o Ci-C6 haloalcoxi; R135 es Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, - (CH2) 0-2·!·- (aril) , -(C¾)0-2- (heteroaril) , o - (CH2) 0_2- (heterociclil) ; R140 es heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos independientemente seleccionados de Ci-C6 alquilo, QL-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (Ca-Cs) alquilamino, di (Cí-Ce) alquilamino, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 haloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, amino(Ci-Cg) alquilo, mono (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, di(Ci- C6) alquilamino ( C1-C6) alquilo, y =0; Riso es hidrógeno, C3-C7 cicloalquilo, -(Ci-C2 alquil) - (C3-C cicloalquilo), C2~C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ca-C6 alquilo con un doble enlace y un triple enlace, -R110, Ri2o, o Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH.2 , C1-C3 alcoxi, Ruó y halógeno; Riso' es C3-C7 cicloalquilo, - ( C1-C3 alquil) - ( C3-C7 cicloalquilo) , C2~C6 alquenilo, C2-Cg alquinilo, C3.-C6 alquilo con un doble enlace y un triple enlace, -Ruó, -R120 ° C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos independientemente seleccionados de -OH, -N¾, C1-C3 alcoxi, Ruó, y halógeno; Riso se selecciona de morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S-óxido, homotiomorfolinilo, S,S-dióxido, pirrolinilo y pirrolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 , o 4 grupos independientemente seleccionados a partir de Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, di (Cx-Cs) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 haloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, amino ( -Ce) alquilo, mono (Ci-C6) alquilamino (¾-Ce) alquilo, di {C±-Ce) alquilamino (C1-C5) alquilo, y =0; R110 es arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Ri25; R125 cada que se presenta es independientemente halógeno, amino, mono- o di-alquilamino, -OH, -C=N, -S02-NH2, -S02-NH-Ci-C6 alquilo, -S02-N(Ci-C6 alquil) 2, -S02- { 1.-C4 alquilo), -CO-NH2, -CO-NH-Ci-C6 alquilo, o -CO-N (QL-C6 alquilo) 2, o Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan independientemente de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C3.-C3 alcoxi, amino y mono- y di-alquilamino, o C1-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de halógeno ; R120 es heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R125; y R130 es heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R125; y R2 se selecciona del grupo que consiste de h; Ci-C6 alquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, y -N i-aRi-b; en donde Ri_a y Ri_b son -H o Ci-Ce alquilo; - (CH2) 0-4-arilo; - (CH2) 0-4-heteroarilo; C2-C6 alquenilo; C2-C6 alquinilo; -CONRN_2RN_ 3; -C02H; y -C02- (C1-C4 alquil); R3 se selecciona del grupo que consiste de H; Cx-Cg alquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, y ¾._ a¾-b; - (CH2) ?-4-arilo; - (CH2) 0-4-heteroarilo; C2-C6 alquenilo; C2-C6 alquinilo; -CO-NRN-2RN-3 ; -S02-NRN_2RN_3 ; -C02H y -CO-0-(Ci-C4 alquil) ; en donde RN_2 y RN-3 cada que se presenta se seleccionan independaentemene a partir del grupo gue consiste de -Ci-Ce alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OH, -lsJH2, fenilo y halógeno; -C3-C8 cicloalquilo; cadenas - ( L-C2 alquil)- (C3-C8 cicloalquilo); - (Ci-C6 alquil) -O- (C1-C3 alquilo) ; C2-C6 alquenilo; -C2-C6 alquinilo; -Cx-Cs alquilo con un dohle enlace y un triple enlace; arilo; heteroarilo; heterocicloalquilo; o ¾-2 ¾-3 y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina, y los grupos están insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que cada que se presenta son independientemente Ci-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, halógeno, halo, Ci-C6 alquilo, halo Ci-C6 alcoxi, -CN, -W02, -NH2, NH(Ci-C6 alquilo), N(Ci-C6 alquil) (Ci-C6 alquilo), -OH, -C(0)NH2, -C(0)Mí(Ci-C6 alquilo), -C(0)N(Ci-C6 alquil) (QL-C6 alquilo), Ci-C6 alcoxi Ca-Ce alquilo, C1-C6 tioalcoxi, y Ci-C6 tioalcoxi C1-C6 alquilo; en donde, R2, R3 y el carbón al cual están unidos forman un carbociclo de tres hasta siete átomos de carbono, en donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado de -O-, -S-, -S02-, y - RN_2- . La invención también proporciona métodos para preparar compuestos de las fórmulas I o ?? y las sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos donde las variables son como se definen en la presente. La invención también incluye un método para tratar un paciente quien tiene, o al prevenir que un paciente le dé, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con deterioro cognitivo moderado (MCI, por sus siglas en inglés) y para prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresa de MCI a AD, para tratar síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen hemorragias cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y para prevenir sus consecuencias, es decir, hemorragias lobulares recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas , incluyendo demencias de origen degenerativo y vascular, mezclado, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, o enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewy difuso y quienes estén en necesidad de este tratamiento, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o IA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también incluye métodos para inhibir la actividad de beta-secretasa, para inhibir la escisión de la proteína precursora amiloide (APP) , en una mezcla de reacción, en un sitio Met596 y Asp597, numerado para el isotipo de aminoácido APP-695; o en un sitio correspondiente de un isotipo o mutante del mismo, para inhibir la producción del péptido beta-amiloide (A-beta) en una célula, para inhibir la producción de la beta-amil'oide en un animal, y para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por depósitos beta-amiloides en el cerebro, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o IA o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo . La invención también incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o IA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o uno o más portadores farmacéuticamente aceptables . La invención también incluye el uso de un compuesto de la fórmula I o IA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para el uso en el tratamiento de un paciente quien tiene, o para prevenir que un paciente sufra de, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con deterioro cognitivo moderado (MCI) y para prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresa desde MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobulares recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen degenerativo y vascular mezclado, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewy difuso y quienes estén en necesidad de este tratamiento. La invención proporciona compuestos, composiciones, equipos y métodos para inhibir la escisión, mediada por beta-secretasa, de la proteína precursora amiloide (APP) . De manera más particular, los compuestos, composiciones y métodos de la invención son efectivos para inhibir la producción de péptido A-beta y para tratar o prevenir cualquier enfermedad humana o veterinaria, o condición, asociada con una forma patológica del péptido A-beta. Los compuestos, composiciones, y métodos de la invención son útiles para tratar humanos quienes tienen enfermedad de Alzheimer (AD) , para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de AD, para tratar pacientes con deterioro cognitivo moderado (MCI) , y para prevenir o retrasar el comienzo de AD en aquellos pacientes en quienes se esperará de otro modo que progrese de MCI a AD, para tratar el síndrome de Do n, para tratar hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía beta-amiloide cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales tal como hemorragias lobulares recurrentes e individuales, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativo mezclado, para tratar demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, y AD tipo cuerpo de Lewy difuso. La invención también proporciona compuestos intermedios y métodos útiles para preparar los compuestos de las fórmulas I y IA, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos de la invención poseen actividad inhibitoria de beta-secretasa. Las actividades inhibitorias de los compuestos de la invención se demuestran fácilmente, por ejemplo, usando uno o más de los ensayos descritos en la presente o conocidos en la técnica. Descripción Detallada de la Invención Como se señala anteriormente, 'un aspecto amplio de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I y a las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo. En una modalidad preferida, cuando X es S02, T no está ausente. En una modalidad nativa, RN es ?.?· ,.(CH2)n7-CH- R4 en donde R.4 se selecciona del grupo que consiste de H; N¾; -NH-(CH2)nfi-R4-i; -MiR8; -NR50C (O) R5; Ca-C4 alquil-NHC (0) R5; -(CH2)o-4R8; -O-C1-C4 alcanoilo; OH; C6-Cao ariloxi opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, C1-C4 alquilo, -C02H, -C (0) -C1-C4 alcoxi, o composición alcoxi; Ci-C6 alcoxi; arilo C1-C4 alcoxi; NR50CO2R51 ; -C1-C4 alquil-NR50CO2R51; -C=N; -CF3; -CF2-CF3; -C=CH; -CH2-CH=CH2; (CH2) 1-4-R4-1; - (CH2) 1-4-NH-R4-1; -0- (C¾) n6-R4-i; -S- (CH2)n6-R4_a; - (CH2) 0_4-NHC (0) - (C¾) 0-6-R52; - (CH2) 0-4-R53- (CH2) 0-4-R54; en donde íe es 0 , 1, 2 o 3 ; ?7 es 0 , 1, 2 o 3 ; ?.4-1 se selecciona del grupo gue consiste de -S02- (¾-C8 alquilo), -SO-(Ci-C8 alquilo);, -S-(Ci-C8 alquilo), -S-CO-(Ca-C6 alquilo), -S02-NR4-2R4-3; -CO-Ci-C12 alquilo; -CO-NR4-3R4-4; R4-2 y R4-3 son independientemente H, C1-C3 alquilo, o C3-C6 cicloalquilo; R4-.4 es alquilo, arilalquilo, alcanoilo, o arilalcanoilo; R_6 es -H o Ci~C6 alquilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de C3-C7 cicloalquilo; Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno; -N 6R7, C1-C4 alcoxi, C5-C6 heterocicloalquilo, C5-C6 heteroarilo, C6-Cio arilo, C3-C7 cicloalquilo, C1-C4 alquilo, -S-Ci-C6 alquilo, -S02-Ca-C4al uilo, -C02H, -CO R6R7, -CO2-C1-C4 alquilo, C6-Cio ariloxi; heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, C1-C4 haloalquilo, o OH; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno o C2-C4 alcanoilo; arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, o C1-C4 haloalquilo; y -NR6R7; en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcanoilo, fenilo, -S02-C1-C4 alquilo, fenil-Ci-C4 alquilo; Rs se selecciona del grupo que consiste de -SO2-heteroaril, -S02-arilo, -S02-heterocicloalquilo, -SO2-Ci-Ci0 alquilo, -S-C2-C4 alcanoilo, en donde Rg es arilo, C1-C4 alquilo, C1-C6 alquilo, o H; R50 es H o C1-C6 alquilo; R51 se selecciona del grupo que consiste de arilo, C1-C4 alquilo; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, heteroarilo, -NR6R7, -C(0)UR6R7, C3-C7 cicloalquilo o -C1-C4 alcoxi; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, Ci-C alcoxi, halógeno, C2-C4 alcanoilo, arilo C1-C4 alquilo y -S02 C1-C4 alquilo; alquenilo; alguinilo; heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, N¾, NH(Ci-C6 alquilo) o (Ci-C6 alquilo) (C1-C6 alquilo) ; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, NH2, NH(Ci-C6 alquilo) o N(Ci-C6 alquil) (Ci-C6 alquilo); arilo; heterocicloalquilo; C3-C8 cicloalquilo; y cicloalquilalquilo; en donde los grupos arilo, heterocicloalquilo, C3-Cs cicloalquilo y cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o - 5 grupos que son independientemente halógeno, CN, N02, C1-C6 alquilo, Ci-Cg alcoxi, C2-Ce alcanoilo, C1-C6 haloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, hidroxi, Ci-C6 hidroxialquilo, Ci-C5 alcoxi Ci-C6 alquilo, Ci-C6 tioalcoxi, Ci-C6 tioalcoxi C1-C5 alquilo, o Ci-C6 alcoxi Ci-C6 alcoxi ; R52 es heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquilo, -S (0) o-2~Ci~C6 alquilo, C02H, -C(0) H2, C (0)NH (alquilo) , -C (0)N( alquil) (alquilo) , -C02-alquilo, MIS (0) 0-2-heteroarilo, -S (0) 0-2-arilo, -NH (arilalquilo) , (alquil) (arilalquilo) , tioalcoxi, o alcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, tioalcoxi, halógeno, haloal uilo, haloalcoxi, alcanoilo, N02, CN, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo; R53 está ausente, -0-, -CÍO)-, -NH-, - (alquilo) -, -NH-S(0)0-2-, -N(alquil)-S-(O)0-2, -S (0) 0-2-NH- , -S(O)0-2- N(alquilo)-, -NH-C(S)-, o -N (alquilo) -C ( S) - ; R54 es heteroarilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, -C02-alquilo, -C (0)NH (alquilo) , C (O)N(alquil) (alquilo), -C(0)NH2; Ca-C8 alquilo, OH, ariloxi, alcoxi, arilalcoxi, NH2, NH (alquilo) , N(alquil) (alquilo), o -C1-C6 alquil-C02-Ca-C6 alquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, C02H, -C02-alquilo, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcanoilo, NH2, CN, alcoxicarbonilo, o aminocarbonilo; X' se selecciona del grupo que consiste de C1-C6 alquilidenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos metilo; y - R4-6 ; o ¾ y R -6 se combinan para formar -(CH2)ni0-, en donde nio es 1 , 2 , 3 o 4 ; Z' se selecciona del grupo que consiste de un enlace; S02, SO; S; y C(0); Y se selecciona del grupo que consiste de H; C1-C4 haloalquilo; C5-C6 heterocicloalquilo; Cs-Cio arilo; OH; N(Ya) (Y2); C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, y haloalcoxi; C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de C1-C3 alquilo, y halógeno; alcoxi; arilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi, CN o O2; arilalquilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi, CN o N02; en donde ?? y Y2 son los mismos o diferentes y son H; Ci-Cao alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, ¾-C4 alcoxi, C3-C8 cicloalquilo, y OH; C2-C6 alquenilo; C2-C6 alcanoilo; fenilo; -S02-Ci-C4 alquilo; fenilo C1-C4 alquilo; o C3-C8 cicloalquilo C1-C4 alquilo; o Yi/ ¾ Y el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y pirrolidinilo, en donde cada anillo está opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente C -Cs alquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alcoxi-Cj.-C6 alquilo, o halógeno. En aún otra modalidád alternativa, í½ es Y'^X'-CH- NH2 en donde X' es C1-C4 alquilidenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos metilo; o -NR4-6, en donde R4-6 es -H o Ci-C6 alquilo; o R4 y R4-6 se combinan para formar -(CH2)nio-/ en donde reivindicación y R4-6 son como" se define anteriormente, en donde ni 0 es 1 , 2 , 3 o 4 ; Z' se selecciona a partir de un enlace; S02; SO; S; y C(O) ; Y se selecciona a partir de H; C1-C4 haloalquilo; C5-C6 heterocicloalquilo que contiene al menos un N, 0, ó S; fenilo; OH; -?(? ) (Y2) ; C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi y haloalcoxi; C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de C1-C3 alquilo, y halógeno; alcoxi fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, C3.-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CN o NH2; fenilo C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CN o NH2; en donde Ya y Y2 son los mismos o diferentes y son H; Ca-Cao alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de halógeno, C ~C4 alcoxi, C3-C8 cicloalquilo, y OH; C2-C6 alquenilo; C2-Ce alcanoilo; fenilo; -S02-Ca-C4 alquilo; fenilo Q1.-C4 alquilo; y C3-C8 cicloalquilo Ca-C4 alquilo; o -?(?a) (Y2) forman un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y pirrolidinilo, en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente C -C6 alquilo, C ~C6 alcoxi, Ca-C6 alcoxi-Ci-C6 alquilo, o halógeno. En otra modalidad, RN es RN-5, en donde RN-5 se selecciona del grupo que consiste de Ca~C6 alquilo, -(C¾)o-2-arilo, C2-C5 alquenilo que contiene uno o dos dobles enlaces, C2-C6 alquinilo que contiene uno o dos triples enlaces, C3-C cicloalquilo, y (CH2) 0_2-heteroarilo . En una modalidad preferida, Rx es (C¾) n- (Ri-arii) en donde na es cero o uno y R-ariio es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos independientemente seleccionados de Ca-Cs alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -NRi_aRi-b, -C=N, -CF3 y C1-C3 alcoxi halógeno; Ci-Ce alcoxi; NRN-2RN-3 ; Y OH; en donde ¾-a Y R-i-b son -H o C1-C6 alquilo; NRN-2 Y RH-3 cada que se presenta se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ci-Cs alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, fenilo ? halógeno; Ci-C8 cicloalquilo; cadenas de - ( C1-C2 alquilo) o C3-C8 cicloalquilo); - (<¾-06 alquil ) -0- ( C1-C3 alquilo) ; C2-C6 al uenilo; -C2-C6 alquinilo; -Ci-C6 alquilo cada uno con un doble enlace y un triple enlace; arilo; heteroarilo; heterocicloalquilo; 0 ¾-2 / ½-3 Y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina, o pirimidina, y estos grupos están insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que cada que se presenta son 'independientemente Ci~C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, halógeno, halo Ci-C6 alquilo, halo Ci-C6 alcoxi, -CN-NH2, -NH2, ??(¾-06 alquil), N(Ci-C3 alquil) (Ci-C6 alquil), -OH, -C(0)NH2, C (OjNHÍCi-Cealquil) , -C(0)N(¾-C6 alquil) (C!-C6 alquil), ¾-06 alcoxi Ci-C6 alquilo, Ci-C6 tioalcoxi, y C;L-C6 tioalcoxi Ci-C6 alquilo . En otro aspecto preferido, Ri es arilo, heteroarilo, heterociclilo, -Ci-C6 alquil-arilo, -Ci-Ce alquil-heteroarilo, o -Ci-C3 alquil-heterociclilo, en donde las porciones de anillo de cada uno están opcionalmente sustituidas con 1, 2, 3 o 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -N02, NRio5R'io5 -C02R, -N (R) COR' , o -N(R)S02R' (en donde R105, R'i05/ R y R' son como se definen anteriormente), -C (=0) - (C1-C4) alquilo, -S02-amino, -S02-mono o dialquilamino, -C (=0) -amino, -C(=0)-mono o dialquilamino, -S02- (C1-C4) alquilo, o C1-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, o C3~C cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino, -Ci-C6 alquilo y mono- o di-al uilamino, o C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, -C1-C3 alcoxi, amino, mono- o di-alquil mino y C3 alquilo, o C2-Cio alquenilo o C2-Cao alquinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C3.-C3 alcoxi, amino; Ci-Ce alquilo y mono- o dialquilamino; y el grupo heterociclo está opcionalmente sustituido de forma adicional con oxo.
Los compuestos preferidos de la fórmula I también incluyen aquellos en donde ¾ es -C1-C6 alquil-arilo, -Ci-Cg al uil-heteroarilo, 0 -QL-C alquil-heterociclilo, en donde las porciones de anillo de cada uno están opcionalmente sustituidas con 1, 2, 3 o 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -NO2, - Rio5R-'i05/ -C02R, -N(R)COR', o -N(R)S02R' (en donde íos, R'105, R y R' son como se definen anteriormente, -C(=0)-(C1-C4) alquilo, -S02-amino, -S02-mono o dialquilamino, -C(=0)-amino, -C(=0)-mono o dialquilamino, -S02- (C1-C4) alquilo, o Cj.-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, o C3-C7 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2-o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino, Ci-C6 alquilo y mono- o dial ui1amino , o L-CIO alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, -C1-C3 alcoxi, amino, mono- o di-alquilamino y -Ci~ C3 alquilo, o C2-Cio alquenilo o C2-Cio alquinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino, Ci-C6 alquilo y mono- o dialquilamino; y el grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido de forma adicional con oxo. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen adicionalmente aquellos, en donde ¾ es - (C¾) -arilo, - (CH2) -heteroarilo, o -(CH2)-heterociclilo, en donde las porciones de anillo de cada uno están opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -NO2 , - NRios 'ios/ ~ C02R, -N(R)COR', o -N(R)S02R' (en donde Ri05, R'105, R y R' son como se define anteriormente), -C (=0) - (C1-C4) alquilo, -S02-amino, -S02-mono o dialquilamino, -C (=0) -amino, ~C(=0)-mono o dialquilamino, -S02-(Ca-C4) alquilo, o C]_—Cg alcoxi, opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, o C3-C7 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados con halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino, C1-C6 alquilo y mono- o dialquilamino, o C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3í -C1-C3 alcoxi, amino, mono- o di-alquilamino y -Ci-C3 alquilo, o C2-Cao alquenilo o C2-Cio alquinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino, C1-C6 alquilo y mono- dialquilamino; y el grupo heterociclilo está opcxonalmente sustituido en forma adicional con oxo. Los compuestos preferidos de la fórmula I también incluyen aquellos en donde ¾ es -CH2-fenilo o -CH2-piridinilo donde las porciones de anillo de cada uno están opcxonalmente sustituido con 1, 2 3 o 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, C1-C4 alcoxi, hidroxi, -N¾, y C1-C4 alquilo opcxonalmente sustituido con 1, 2 o 3 - sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, NH2, MKCi-Ce alquil), N- (Ci-C5 alquil) (C1-Q5 alquil), C=N, CF3. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen adicionalmente aquellos en donde ¾ es -CH2-fenilo o -CH2- piridinilo donde los anillos de fenilo o piridinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, Ci-C2 alquilo, Ca-C2 alcoxi, hidroxi, -CF3, y -N02. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en donde ¾ es -CH2-fenilo donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, Ci-C alquilo, C1-C2 alcoxi, hidroxi , y -N02. Los compuestos preferidos de la fórmula I también incluyen aquellos en donde ¾ es bencilo, o 3,5-difluorobencilo . En un aspecto preferido, la invención se refiere a compuestos de la fórmula IA, IA o sales o ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde RN, T, X, R2o/ ¾ ¾ Y ¾ son como se definen anteriormente para la fórmula I ; Rc se selecciona a partir de - (C¾) 0-3- (C3-C8) cicloalquilo en donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados a partir de -R205; y -C02- (C1-C4 alquilo); (CR245R250) ?-4-arilo; - (CR245¾5o) ?-4-heteroarilo; - (CR245¾50) 0-4-heterocicloalguilo; - (CR245R250) 0-4-aril-heteroarilo; - (CR245R250) 0-4-aril-heterocicloalquilo; - (CR245R-250) 0-4-a.ril-arilo; (CR245R25o) ?-4-lieteroaril-arilo; - (CR245¾5o) ?-4-heteroaril-heterocicloalquilo; - {CR245R250) 0-4-heteroaril-heteroarilo; CHR2'45-CHR25o-arilo; - (CR245R25o) 0-4-b.eterocicloalguil-heteroarilo ; - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquil-h.eterocicloalquilo; - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquil-arilo; un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7, 8, 9 o 10 carbonos fusionado a 1 o 2 grupos arilo (preferentemente fenilo) , eteroarilo (preferentemente piridilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, o pirimidilo) , o heterocicloalquilo (preferentemente, piperidinilo o piperazinilo) en donde 1, 2 o 3 carbonos del anillo monocíclico o bicíclico se reemplazan opcionalmente con -NH-, -N ( CO) o-i¾i5_ -N(CO) 0-1R220- -0-, o -S (=0) 0-2-, Y en donde el anillo monocíclico o bicíclico se sustituye opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente -R205, -R245, -R250 o =0; y -C2-C6 alquenxlo opcxonalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos en donde cada grupo arilo o heteroarilo unido directamente o indirectamente al grupo - (CR245R250) 0-4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R200; en donde cada heterocicloalquilo unido directamente o indirectamente al grupo - (CR2 5R250) 0-4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R2io; R200 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de -C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -OH; -NO2; -halógeno; -C=N; - (CH2) 0-4-CO-NR220R225; - (CH2)o-4-CO- (Ci-C8 alquilo); - (CH2)o-4-CO- (C2-C8 alquenilo) ; - (CH2) 0_ -CO- (C2-C3 alquinilo; - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7 cicloalquilo) ; - (CH2) 0-4- (C0) 0-i-arilo [preferentemente fenilo); - (CH2) 0-4- (C0) 0-1-heteroarilo (preferentemente piridilo, pirimidilo, furanilo, imidazolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, o pirazinilo) ; - (C¾) 0-4- (CO) 0-1-heterocicloalquilo (preferentemente 1 imidazolidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo) ; ~(CH2)0-4-CO2R215; -(CH2)0-4-S02- R22oR225; - (CH2 ) 0- -S (0) 0-2- (QL-CS alquilo); -(CH2)o-4-S(0)o-2- ( C3-C7 cicloalquilo) ; - (CH2) 0-4-N (H o R2i5)-C02-R215 ; - (CH2)o--N(H o R2i5)-S02-R22o ; - (CH2) 0-4- (H o R2i5)-CO-N(R215)2; CH2)0-4-N(H o R215) -CO2-R220 ; - (CH2)o-4-NR22oR225; -(CH2)0-4-0-(Ci-C6 alquilo); opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 5 -F) ; -C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R205; -C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con 1 0 2 grupos R205; adamantilo y -(CH2)o-4~ C3-C7 cicloalquilo; cada grupo arilo y heteroarilo incluido dentro de R2oo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente -R205 ¾io o -Ci-C6 alquilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 O R21O; cada grupo heterocicloalquilo incluido dentro de R200 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2io; R205 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de -C1-C6 alquilo, -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo, C1-C6 haloalcoxi, - (CH2) 0-3- ( C3-C7 cicloalquilo), halógeno, - (CH2) 0-6-OH, -O-fenilo, OH, SH, (CH2)0-6-C=N, -{CH2)o-5-C(=0)NR235R240, -CF3( -Ci-C6 alcoxi, -Ci-C6 alcoxicarbonilo, y -NR23sR24o; ¾io cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de -C3.-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -C1-C6 alquenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; C1-C6 alcanoilo; -SO2- (Ci-C6alquilo) ; -C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205 -halógeno; -C1-C6 alcoxi; -C1-C6 haloalcoxi; -NR220R225; -OH; -C=N; -C3-C7 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -C0-(Ci-C4 alquilo); -SO2-NR235R240; -CO-NR235R240; -S02- (C1-C4 alquilo); y =0; 215 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de x-C6 alquilo, - (C¾) 0-2- (arilo) , -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo, -C3-C7 cicloalquilo, -(CH2)0-2- (heteroarilo) , y - (CH2) 0-2- (heterocicloalquilo) ; en donde el grupo arilo incluido dentro de R215 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente -R205 o -R210 ; en donde los grupos heterocicloalquilo y heteroarilo incluidos dentro de 215 están opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R210 ; R220 cada que se presenta es independientemente H, Ci-C6 alquilo, -CHO, hidroxi C1-C5 alquilo, Ci-C6 alcoxicarbonilo, -amino Ci-C6 alquilo, -S02-Ci-C6alquilo, QL-C6 alcanoilo opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, -C(0)Mi2, -C(0)NH(Ci-C6 alquilo), -C(0)N(Ci-C6 alquilo) (Ci-C6 alquilo), -halo Ci-C6 alquilo, - (CH2) 0-2- (C3-C7 cicloalquilo), -(Ci-C6 alquil) -O- ( C1-C3 alquilo), -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo, -arilo (de manera preferente fenilo) , - eteroarilo, o -heterocicloalquilo; en donde los grupos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo incluidos dentro de R220 y R225 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R27o, R270 cada que se presenta es independientemente -R205, -C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 0 3 grupos R205; -C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -fenilo; -halógeno; -Ci-C6 alcoxi; -C1-C6 haloalcoxi; - R235R240; -OH; -C=N; -C3-C7. cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -C0-(Ci-C alquilo); -S02-NR235¾4o; -CO-NR235R240; -S02- ( C1-C4 alquilo); y =0; ¾35 y R240 cada que se presenta son independientemente -H, -Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcanoilo, -S02- (Ci-C6 alquilo) , o -fenilo; R245 y R250 cada que se presenta se seleccionan independientemente a partir de H, - (CH2) 0-4CO2C1-C4 alquilo, - (CH2) 0-4-C (=0)Ci-C4 alquilo, -Ca-C alquilo, -C1-C4 hidroxialquilo, -C1-C4 alcoxi, -C1-C4 haloalcoxi, - (CH2) o- -C3~C7 cicloalquilo, -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo, -(CH2)o-4 arilo, -(CH2)0-4 heteroarilo, y -(CH2)o-4 heterocicloalquilo, o ¾ 5 y R250 se toman conjuntamente con el carbón al cual están unidos para formar un monociclo o biciclo de 3 , 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se reemplazan opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente -O-, -S-, -S02-, -C(Ó)-, -NR220-, o -NR220R220- en donde ambos grupos 220 son alquilo; y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, hidroxilo, H2, NH(Ci-C6 alquilo), N(Ci-C6 alquil) (Ci-C6 alquil), - H-C(O) C1-C5 alquilo, -NH-S02- (Ci-C6 alquilo), o halógeno; en donde los grupos arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo incluidos dentro de R245 y ¾5o están opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, C1-C6 alquilo, CN u OH. En otro aspecto de la fórmula ??, Ri es C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, -OH, =0, -CN, -CF3, -0CF3, -C3-C7 cicloalquilo, -C1-C4 alcoxi, amino, mono-, di-alquilamino, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50; R50 es halógeno, OH, CN, -C0- (Ca-C alquilo), -NR7R8, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 alcoxi, y C3-C8 cicloalquilo; R7 y Rs se seleccionan a partir de H; -C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados a partir de -OH, -NH2 y halógeno; -C3-C6 cicloalquilo; ( C1-C4 alquil) -0- ( C1-C4 alquilo); -C2-C4 alquenilo; y -C2-C4 alquinilo; Rc se selecciona a partir de - (CR245R25o) 0-4-arilo; - (CR.245R25o) o-4~heteroarilo - (CR245R250) o-4_heterocicloalguilo; en donde los grupos arilo y heteroarilo unidos al grupo (CR245R250) 0-4- están opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R200 ; donde el grupo heterocicloalquilo unido al grupo - (CR245R250) 0-4- están opcionalmente sustituidos con 1, 2 3 o 4 grupos R210 ; Y R2 5 R250 , R200 Y R210 son como se describen anteriormente . En otro aspecto de la fórmula IA, la invención proporciona compuestos en donde Rc es - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquilo (preferentemente piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-tetrahidroquinolinilo, 2-oxo-dihidro-lH-indolilo, o imidazolidinilo) ; donde el grupo heterocicloalquilo unido al grupo - (CR245R250) 0-4- está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R2io , en donde R2 5 R250 Y R210 son como se definen anteriormente . En otro aspecto de la fórmula IA, la invención proporciona compuestos, en donde ¾ es CI-QLO alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupo arilo, que están opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50, en donde Cada R5o es independientemente halógeno, OH, CN, ]SER7 8 o Ci-C6 alquilo, R7 y R8 son independientemente -H; -C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados a partir de -OH , ~N¾ , y halógeno; o C3-C6 cicloal uilo; y Rc es - ( CR245R250 ) o-4-arilo (grupos arilo preferidos incluyen fenilo y naftilo, de manera más preferente, fenilo) o - (CR245R250) 0-4-heteroarilo (preferentemente, el heteroarilo es piridilo) , pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, de manera más preferente piridilo) , donde los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R200 donde R2oo es como se define anteriormente. Los compuestos más preferidos de la fórmula IA, incluyen aquellos en donde Ri es CI- LO alquilo sustituido con un grupo arilo, donde el grupo arilo (de manera preferente fenilo o naftilo, aún más preferente fenilo) está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50 ; Rc es - (CR245R250) 0-4-axilo (los grupos arilo preferidos incluyen fenilo y naftilo, de manera más preferente fenilo) o - (CR245R250) 0-4-heteroarilo (preferentemente, el heteroarilo es piridilo, pirimidilo, quinolinilo, isoguinolinilo, de manera más preferente piridilo) , R245 y R250 se seleccionan independientemente a partir de H , - ( CH2 ) 0-4-CO2C1-C4 alquilo, - ( C¾ ) 0-4CO2H , -C1-C4 alquilo, -( C1-C4 alquilo) OH , o 2 5 R250 y el carbón al cual están unidos forman un monociclo o biciclo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, donde 1 o 2 átomos de carbono se reemplazan opcionalmente por -0-, -S-, -S02-, o - R220- donde R22o es como se define anteriorinente; y en donde los grupos arilo y heteroarilo unidos a los grupos - (CR245R250) 0-4- están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R2oo. En otro aspecto de la fórmula IA, la invención proporciona compuestos, en donde Rx es C1-C10 alquilo sustituido con un grupo arilo (de manera preferente, fenilo o naftilo) , que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50, en donde E.50 es independientemente halógeno, OH, o C1-C6 alquilo; Rc es - (CR245R250) 0--arilo (los grupos arilo preferidos incluyen fenilo y naf ilo, manera más preferente, fenilo) o - (CR245R250) 0-4-heteroarilo (de manera preferente, el heteroarilo es piridilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, manera más preferente piridilo) , en donde los grupos arilo y heteroarilo unidos a los grupos - (CR245R250) 0-4-están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados a partir de -Cl, -Br, -I, -C1-C3 alquilo, - ( C1-C3 alquil) OH, -CN, -C=CH, -C=C-CH2-0H, -CF3-tienilo opcionalmente sustituido con un grupo -C(=0)H, -fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos C1-C3 alquilo, o grupo - ( C1-C3 alquil)0H -C0(Ci-C3 alquilo), grupo -isoxazolilo opcionalmente sustituido con un grupo C1-C4 alquilo, o - ( C1-C2 alquil) oxazolilo donde el anillo de oxazolilo está opcionalmente sustituido con grupo -C1-C2 alquilo,- ¾ 5 y ¾5o cada que se presenta son independientemente -H, -C1-C3 alquilo, - ( C1-C3 alquil) CO2H , ( C1-C3 alquil) C02 ( C1-C3 alquilo), o - (Ca-C3 alquil) OH, o R2 5 R250 se toman conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un monociclo o biciclo de 3 , 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, donde 1 o 2 átomos de carbono se reemplaza opcionalmente por -0-, -S-, -S02-, o -NR22o-/ Y R220 es como se define anteriormente. En otros compuestos preferidos de la fórmula ??, X es S02, T está ausente y í½ es Ci-C8 alquilo o fenilo, donde fenilo está opcionalmente sustituido con 1-2 de halógeno, C1-C6 alquilo, Ci-Ce alcoxi, amino, mono- o di (Ci-Cg) alquilamino, trifluorometilo; hidroxi, ciano, o C3-C7 cicloalquil (¾-Ce) alquilo. De manera más preferente, RN. A menos que se indique de otro modo, en las estructuras posteriores, las varias variables tienen las definiciones dadas para la fórmula IA. En otro aspecto, los compuestos preferidos de la fórmula IA incluyen compuestos de la fórmula II : II donde RN, X, T, ¾, R2, R3 y R20 son como se definen anteriormente; Xi es CH2/ CHR200 , C(R20o) 2 , o -(C=0)-; X2, y X3 son independientemente CH2, CHR200 / C( R2oo ) 2 O, C=0, S, S02, NH, o 2STR7; X4 es un enlace, CH2, CHR200, C(R2oo) 2 O, C=0, S, S02, Mí, o NR7; en donde uno de X2, X3 o X4 se reemplaza opcionalmente con O, C=0, S, S02, NH, o NR7; Con la condición que cuando ?? sea -(C=0)-, X2 es CH2, CHR200 , C(R2oo)2, O, NH o NR7 y el grupo X3 unido a X2 es CH2, CHR200 , C(R2oo)2, o S02 cuando X2 es NH o NR7 y X es CH2, CHR20o, o C(R200) 2 o un enlace; o -X2-X3- es -C(=0)0-, -0(C=0)-, -(C=0)NH-, -NH(C=0)-, - (C=0)NR7-, o -NR7(C=0)-, con la condición que Xa no es - (C=0) -, y con la condición que X4 es CH2, CHR200 , o C(R20o)2 o un enlace; o -X3-X4 es -{C=0)0-, -0(C=0)-, -(C=0)NH-, -NH(C=0)-, - (C=0)NR7-, o -NR7(C=0)-, con la condición que X2 es CH2, CHR20o, o C(R2oo)2; o -X2-X3-X- es - (C=0)NH-S02- O -S02-NH(C=0) -, (C=0)NR7-S02- o -SO2-NR7 (C=0) -, con la condición que Xi no es -(C=0)-; y X5, X6, X7 y X8 son CH o CR200 son CH o CR2oo, donde 1 o 2 de X5, ?, X7 y Xg se reemplaza opcionalmente con N, y donde R2oo y R7 son como se definen anteriormente. En otro aspecto, los compuestos preferidos de la invención incluyen los compuestos de la fórmula III: III en donde RN, X y T son como se definen anteriormente; Ri es C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, -OH, =0, -CN, -CF3, -0CF3, -C3-C7 cicloalquilo, -C1-C4 alcoxi, amino, mono-, di-alquilamino, arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50, heteroarilo o heterocicloalquilo; R50 es halógeno, OH, CN, -C0- (C1-C4 alquilo), -NR7R8, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 alcoxi o C3-C8 cicloalquilo; ,y R7 y R.8 se seleccionan de H; -C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de -OH, -NH.2 y halógeno; -C3-C3 cicloalquilo; -C1-C4 alquil) -0- (¾-C alquilo) ; -C2-C4 alquenilo; y -C2-C4 alquinilo; Xi es CH2í CHR200, C(R2oo)2, o -(C=0)-; ¾ Y ¾ son independientemente CH2, CHR2oo/ C(R2oo)2/ 0, C=0, S, S02/ NH, o WR7; X es un enlace, CH2, CHR200, C(R20tf)2 0, C=0, S, S02, NH, o NR7; con la condición que cuando Xi es -(C=0)-, X2 es CH2, CHR200, C(R2oo)2, O, NH o NR7 y el grupo X3 unido a X2 es C¾, CHR200, C(R20o)2/ o S02, cuando X2 es NH o NR7 y X4 es CH2, CHR200/ o C(R20o)2 o un enlace; o -X2-X3- es -(C=0)0-, -0(C=0)-, -(C=0)NH-, -NH(C=0)-, -(C=0)WR7-, o -NR7 (C=0) -, con la condición que Xi no es - (C-0) -, y con la condición que X es CH2, CHR200, o C(R20o)2 o un enlace; o -X3-X4- es -(C=0)0- -0(C=0)0-, -(C=0)NH-, -NH(C=0)-, - (C=0)NR7- , o -NR7 (C=0) -, con la condición que X2 es CH2, CHR20o, o C(R20o)2 o -X2-X3-X4- es - (C=0)NH-S02- o -S02-HH(C=0) -, (C=0)NR7-S02- o -SO2- R7 (C=0)-, con la condición que i no es - (C=0))-; y X5, X6, X7 y X8 son CH o CR20o, donde 1 o 2 de X5, X6, X7 y X8 se reemplaza opcionalmente con W, y donde R20o y R7 son como se define anteriormente.
Los compuestos preferidos de la fórmula III incluyen aquellos en donde Ri es C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos arilo (preferentemente fenilo o naftilo) , que están opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50, R50 es independientemente halógeno, OH, CN, -NR7R8 o C1-C6 alquilo; R7 y Ra son independientemente H; C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados a partir de -OH, -?¾, y halógeno; o -C3-C6 cicloalguilo; y Xi, X2 o X3 son independientemente CH2 o CHR200 donde uno de X2 o X3 se reemplaza opcionalmente con 0, C=0, S02, NH, NR7, X es un enlace; y X5, Xg, 7 y X8 son independientemente CH o CR20o, donde uno de X5, X6, X7 o Xs se reemplaza opcionalmente con N, y R20o es como se define anteriormente. Los compuestos aún más preferidos de la fórmula III incluyen aquellos en donde Ri es C1-C10 alquilo sustituido con un grupo arilo, donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50; Xi, 2 y X3 son independientemente CH2, CHR2oo o C(R2oo)2/ donde uno de X2 o X3 se reemplaza opcionalmente con O, TSIH o NR7, y donde X4 es un enlace; y X5, Xs, X7 y ?ß son independientemente CH o CR2oo/ donde uno de X5, ?ß, X7 o X8 se reemplaza opcionalmente con N, donde R5o, R200 y 47 son como se definen anteriormente. Los compuestos aún más preferidos de la fórmula III incluyen aquellos en donde Ri es C1-C10 alquilo sustituido con un grupo arilo (de manera preferente, fenilo o naftilo, manera más preferente fenilo) , donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50, en donde R50 es independientemente halógeno, OH o Ci-C6 alquilo; ¾/ ¾ y ¾ son independientemente C¾ o CHR2oo/ donde uno de X2 o X3 se reemplaza opcionalmente con O, NH o NR7. X4 es un enlace; X5, X5, X7 y Xs son independientemente CH o CR20o/ donde uno de X5, &, X7 Y X8 se reemplaza opcionalmente con N; y R200 es QL_4 alquilo, -halógeno; -O-C1-C3 alquilo; -pirrolilo o - (CH2) 1-3-N (R7) 2, en donde R7 es como se define anteriormente . Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula IV: IV y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde T, X y RN son como se definen anteriormente; Ri es CI-CÍO alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -CN, -CF3, -0CF3, -C3-C7 cicloalquilo, -C1-C4 alcoxi, amino, mono- di-alquilamino, arilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R50, heteroarilo o heterocxcloalquilo; R50 es halógeno, OH, CN, -C0-(Ci-C4 alquil), -NR7R8, C -Ce alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 alcoxi y C3-C8 cicloalquilo; R7 y R8 se seleccionan a partir de H; -C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados a partir de -OH, -?¾ y halógeno; -C3-C6 cicloalquilo; - ( C1-C4 alquil) -O- ( C1-C4 alquil); -C2-C4 alquenilo; y -C2-C4 alquinilo; Xi-Xa son independientemente CH o CR200 , donde 1, 2, 3 o 4 de i-Xs se reemplazan opcionalmente con N (de manera más preferente, 1, 2 o 3 se reemplazan con N) ; donde R200 es como se define anteriormente- Los compuestos preferidos de la fórmula IV incluyen aquellos donde Ri es Ci-Cio alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos arilo, donde cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50, R50 es independientemente halógeno, OH, CN, - R7R8 o C!-C6 alquilo, R7 y Rs son independientemente H; -C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2, y halógeno; o C3-C6 cicloalquilo; y Xi-Xs son independientemente CH o CR200, donde uno o dos de ?-Xa se reemplaza opcionalmente con N, y R50 y R2oo son como se definen anteriormente. Otros compuestos preferidos de la fórmula IV incluyen aquellos donde i es CI-QLO alquilo sustituido con un grupo arilo, donde el grupo arilo (preferentemente fenilo) está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50, R50 se selecciona independientemente de halógeno, OH, o C1-C6 alquilo; Xi-Xe son independientemente CH o CR200/ donde uno de xl-Xs se reemplaza opcionalmente con N. Aún otros compuestos preferidos de la fórmula IV incluyen aquellos donde R200 es -Ca-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -C3-C6 cicloalquilo, halógeno, -CF3/ -O-C3.-C3 alquilo, - (C1-C3 alquil)-0-(Ci-C3 alquil), pirrolilo, o - (CH2)i-3-N(R7) 2. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula V: V y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde T y TN son como se definen anteriormente; ]¾ es C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -CN, -CF3, -0CF3( -C3-C7 cicloalquilo, -C1-C4 alcoxi, amino, mono- di-alquilamino, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, donde los grupos arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50, en donde el grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido de forma adicional con -0; R50 es halógeno, OH, CN, -C0- (C1-C4 alquilo), -NR7R8, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 al uinilo, Ca~C6 alcoxi y C3-Cs cicloalquilo; R7 y R8 se seleccionan a partir de H; C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados a partir de -OH, -N2 y halógeno; -C3-C6 cicloalquilo; -(C1-C4 alquil) -0- ( C1-C4 alquil); -C2-C4 alquenilo; y -C2-C4 alquinilo; R4 es H o -C1-C4 alquilo; R5 es -C1-C4 alquilo; X1-X4 son [independientemente CH o CR2oo/ donde 1 o 2 de X1-X4 se reemplazan opcionalmente con N; y donde R200 es como se define anteriormente. Los compuestos preferidos de la fórmula V incluyen aquellos donde Ri es C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos arilo, donde cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50, cada R50 es independientemente halógeno, OH, CN, -NR7RS o Ci-C3 alquilo, R7 y Rs son independientemente H; -C3.-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados a partir de -OH, -NH2, y halógeno; o C3-C6 cicloalquilo; y X1-X4 son independientemente CH o CR200 / donde uno o dos de X1-X4 se reemplaza de forma opcional con N; y R200 ss como se define anteriormente. Otros compuestos preferidos de la fórmula V incluyen aquellos donde Ri es C1-C10 alquilo sustituido con un grupo arilo (preferentemente fenilo) ," donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50 , R50 se selecciona independientemente de halógeno, OH, y C1-C6 alquilo; X1-X4 son CH o CR200 / donde uno de ??-?4 se reemplaza opcionalmente con N, y donde R50 Y R200 son como se definen anteriormente . Aún otros compuestos preferidos de la fórmula V incluyen aquellos donde R200 es -C1-C5 alquilo, C1-C5 alquenilo, C3-C6 cicloalquilo, halógeno -CF3, -O-C1-C3 alquilo, -(C1-C3 alquil) -0-(Ci-C3 alquil), pirrolilo, o - (CH2) 1-3-N (R7) 2. Aún otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de la fórmula VI : vi y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde T, RN, Ri, R2 y R3 son como se definen anteriormente; M es 0 o un número entero de 1-6; Y es H, CN, OH, Ci-Ce alcoxi, C02H, C02R2i5, M¾, arilo o heteroarilo; y X1-X5 son independientemente CH o CR2oo/ donde 1, o 2 de Xa X5 se reemplazan opcionalmente con N, y R200 son como se define anteriormente. Los compuestos preferidos de la fórmula VI incluyen aquellos donde R2, R3 y R15 son H; X es -C(=o)-; Ri es C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, -OH, =0, -CN, -CF3, -0CF , -C3-C7 cicloalquilo, -Ci-C4 alcoxi, amino, mono- di-alquilamino, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, donde los grupos arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo están opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50, y en donde el grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido de forma adicional con =0; R50 es halógeno, OH, CN, -C0-(Ci-C4 alquil), -NR7R8, Ci-Cg alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 alcoxi o C3-C8 cicloalquilo; R7 y s son independientemente H; -C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados a partir de -OH, -NH2 y halógeno; -C3-C6 cicloalquilo; - ( C1-C4 alquil) -0- ( C1-C4 alquil); -C2-C4 alquenilo; o -C2-C4 alquinilo; X1-X5 son independientemente CH o CR2oo/ donde 1 o 2 de X1-X5 se reemplazan opcionalmente con N; y Y y R2oo es como se define anteriormente. Otros compuestos preferidos de la fórmula VI incluyen aquellos donde a es C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos arilo, donde cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50, R50 es independientemente halógeno, OH, CN, NR7R8 o Ci-C6 alquilo, R7 y s son independientemente ~H; C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados a partir de -OH, -NH2 y halógeno; o -C3-C6 cicloalquilo; X1-X5 son independientemente CH o C(R2oo) 2 donde uno o dos de X1-X5 se reemplaza opcionalmente con N. Aún otros compuestos preferidos de la fórmula VI incluyen aquellos donde Ri es C1-C10 alquilo sustituido con uri grupo arilo, donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50, donde R50 se selecciona independientemente de de halógeno, OH, o Ci-C6 alquilo; en donde X1-X5 son independientemente CH o CR200 , donde uno de X3.-X5 se reemplaza opcionalmente con N, y donde R50 y R200 son como se define anterior, en aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula VI, en donde R200 es -Ci-C5 alquilo, -C1-C5 alquenilo, -C3-C6 ¦cicloalquilo, halógeno, -CF3, -O-C1-C3 alquilo, - ( C1-C3 alquil) - 0-(Ci-C3 alquil), pirrolilo, o - (CH2) i_3-N(R7) 2, y donde R7 es como se define anteriormente. Aún otros compuestos preferidos de la fórmula VI incluyen aquellos donde Ri es CI- LO alquilo opcxonalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, -OH, =0, -CF3, -0CF3, -C3-7 cicloalquilo, -C1-C4 alcoxi, amino y arilo, en donde el grupo arilo está opcxonalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50; en donde R5o se selecciona de halógeno, OH, -C0-(Cx-C4 alquilo) , -NR7Rs, Cj.-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi y C3-C8 cicloalquilo; y R7 y R8 son independientemente -H; C1-C4 alquilo opcxonalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados a partir de -OH, -NH2, y halógeno; C3-C6 cicloalquilo; o - (C1-C4 alquil) -0- (C1-C4 alquilo) . , Otros compuestos preferidos de la fórmula IA incluyen aquellos de la fórmula I-b, es decir, compuestos de la fórmula IA, en donde Rc es (CR245R250) i-arilo, donde el arilo (preferentemente fenilo o naftilo, manera más preferente fenilo) está opcxonalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R2oo; y R245 es H y R250 es H o C1-C6 alquilo; o R2 5 Y R250 son independientemente C1-C3 alquilo (preferentemente ambos son metilo) ; o CR245R250 representa un grupo C3-C7 cicloalquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula I-b incluyen aquellos de la fórmula I-c, es decir, compuestos de la fórmula I-b en donde el ( CR245R250 ) i-aril es (CR245R250) i_fenilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R200 . Los compuestos preferidos de la fórmula I-c incluyen aquellos de la fórmula I-d, es decir, compuestos de I-c en donde el fenilo en (CR245R250) 1-fenilo está sustituido con 1-3 grupos R200 independientemente seleccionados, o 1 o 2 grupos R200 independientemente seleccionados, y 1 grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 grupo R2oo o 1 grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 grupo R2oo -Otros compuestos preferidos incluyen aquellos en donde el fenilo está sustituido con un grupo heterocicloalquilo, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R200 y/o =0. Los compuestos preferidos de la fórmula I-d incluyen aquellos de la fórmula I-e, es decir, compuestos en donde R2 5 es hidrogeno y R250 es C1-C3 alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula I-d incluyen aquellos de la fórmula I-f, es decir, es decir, compuestos de la fórmula I-d, en donde R4-5 y R250 son ambos hidrógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula I-f incluyen aquellos de la fórmula -g, es decir, compuestos de I-f en donde el fenilo en (CR245R25o)i-fenilo está sustituido con (a) 1 grupo R2oo y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo R200 ; o (b) 1 grupo R2oo y u grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo R2oo o (c) 1 grupo R200 Y un heterocicloalquilo que está opcionalmente sustituido con un R2oo o =0. Los compuestos preferidos de la fórmula I-g incluyen aquellos de la fórmula I-h, es decir, compuestos de I-g, en donde R2oo es C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C1-C6 alcoxi, hidroxi (Ci-C6) alquilo, Ci-C6 alcoxi (¾-0ß) alquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, ciano, o -N 220R225, donde R200 y R225 son independientemente hidrógeno o alquilo . Los compuestos preferidos de las formulas I-g o I-h, incluyen aquellos de la fórmula I-i, es decir, compuestos en donde Ra es bencilo donde la porción fenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, C1-C2 alquilo, C1-C2 alcoxi, -O-alilo, e hidroxi. Los compuestos preferidos de la fórmula I-i incluyen aquellos de la fórmula I-k, es decir, compuestos de I-i, en donde el fenilo es (CR245R250) 1-fenilo está sustituido con un grupo R200 y un grupo heteroarilo, en donde el heteroarilo es un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros que contiene 0 o 1-3 átomos de nitrógeno y 0 o 1 átomo de oxígeno con la condición que el anillo contenga al menos un átomo de nitrógeno u oxígeno, y donde el anillo esté opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son independientemente ¾-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, hidroxi ( C1-C6) alquilo, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, mono(Ci-C6) alquilamino, o di (Ci-C6) alquilamino . Otros compuestos preferidos de la fórmula I-i incluyen aquellos de la fórmula I-k, es decir, compuestos de la fórmula I-i, en donde el fenilo es (CR245R250) ?-fenilo está sustituido con un grupo R200 , y un grupo heterocicloalquilo que es de manera preferente piperazinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo y donde el grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son independientemente C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, hidroxi (Ci-C6alquilo, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -SO2- ( C1-C4 alquil), -Ci-C6 alcanoilo, amino, mono ( C1-C6) alquilamino, o di ( C1-C6) alquilamino . Los compuestos preferidos de la fórmula I-k incluyen aquellos de la fórmula 1-1, es decir, compuestos en donde el heteroarilo es piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tiazolilo, u oxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son independientemente Ci-Cg alquilo, C1-C6 alcoxi, hidroxi ( Cn -C6) alquilo, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, mono ( C1-C6) alquilamino, o di (??-?e) alquilamino . Los compuestos preferidos de la fórmula 1-1 incluyen aquellos de la fórmula I-m, es decir, compuestos en donde R200 es C1-C6 alquilo, o C2-C6 alquenilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula 1-d incluyen aquellos de la fórmula I-n, es decir, compuestos en donde CR245R250 representan un grupo C3-C cicloalquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula I-n incluyen aquellos de la fórmula I-o, es decir, compuestos de I-n, en donde CR245R250 representan un grupo Cs-C7 cicloalquilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula I-n, incluyen aquellos de la fórmula I-p, es decir, compuestos de I-n, en donde CR245R250 representa un grupo C3-C6 cicloalquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula -p incluyen aquellos de la fórmula I-q, es decir, compuestos de I-p en donde CR245R250 representan un e cicloalquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-1 incluyen aquellos de la fórmula I-r, es decir, compuestos de I-q, en donde el fenilo en (CR245R25o)_.- enilo está sustituido con 1 grupo R20o; o 1 R200 y un grupo eteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo R200 o 1 grupo 2oo un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo R200. Los compuestos preferidos de la fórmula I-r incluyen aquellos de la fórmula -s, es decir, compuestos en donde el fenilo en (CR245R250) ?-fenilo está sustituido con un grupo R2oo- Los compuestos preferidos de la fórmula I-s incluyen aquellos de la fórmula I-t, es decir, compuestos en donde R2oo es Ci-Ce alquilo, C2-C6 alquenilo, C1-C6 alcoxi, hidroxi (Ci-C6) alquilo, Ci-C6 alcoxi ( C1-C6 ) alquilo, halógeno, hidroxi, ciano, o -NR220R225/ en donde R220 Y ¾25 son independientemente hidrógeno o alquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula I-t incluyen aquellos de la fórmula I-u, es decir, compuestos en donde Ri es bencilo donde la porción fenilo del grupo bencilo está opcionalmente sustituida con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, Ci-C2 alquilo, C1-C2 alcoxi, -O-alilo, e hidroxi. Los compuestos preferidos de la fórmula I-u incluyen aquellos de la fórmula I-w, es decir, compuestos de I-u, en donde R20o es C1-C6 alquilo o C2-C6 alquenilo. Los compuestos preferidos de la fórmula I-w, incluyen aquellos de la fórmula I-x, es decir, compuestos en donde Ri es bencilo, 3-fluorobencilo o 3 , 5-difluorobencilo . Los compuestos preferidos de la fórmula I-x, incluyen aquellos de la fórmula I-z, es decir, compuestos en donde R2oo es C3-C5 alquilo Los compuestos preferidos de la fórmula I-m, incluyen aquellos de la fórmula I-bb, es decir, compuestos en donde R2oo es C3-C5 alquilo.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula I-bb, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I a I-aa, en donde R2 es H , metilo o hidroximetilo y R3 es H . Otros compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos de la fórmula I-cc, en donde Rc es un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7, 8, 9 o 10 carbonos fusionados a 1 grupo arilo (preferentemente fenilo) , heteroarilo (preferentemente piridilo, imidazolilo, tienilo o pirimidilo) , o heterocicloalquilo (preferentemente piperidinilo o piperazinilo) ; en donde 1, 2 o 3 carbonos del anillo monocíclico o bicíclico se reemplazan opcxonalmente con -N(CO) 0-1R215- , N(CO) 0-1R220-, -O-, o -S (-0)0-2- , y en donde el anillo monocíclico o bicíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente -R205/ -R245, _ R25o o =0. Más preferentemente, Rc es como se define anteriormente y i es Ca-C10 alquilo sustituido con un grupo arilo (preferentemente fenilo) , donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50. Otros compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos de la fórmula I-dd, en donde Rc es -CHR245-CHR25o-fenilo; en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos r'; y R245 y R250 se toman conjuntamente con el carbón al cual están unidos para formar un monociclo o biciclo de 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, en donde 1 o 2 átomos de carbono se reemplazan opcionalmente por 1 o 2 grupos que son independientemente -0-, -S-, -S02-, -C(0)-, o -NR22o-/ Y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, hidroxilo, ?¾ , NH(Ci-C6 alquilo), N(Ci-C6 alquil) (Cx-C6 alquilo), -NH-C (0) -C1-C5 alquilo, -NH-S02- (Ci-C6 alquilo), o halógeno; y Ri es C1-C10 alquilo sustituido con un grupo arilo (preferentemente fenilo) , donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R5o - Los compuestos preferidos de la fórmula I-dd incluyen aquellos de la fórmula I-ee, es decir, compuestos antibióticos de la fórmula I-dd, en donde R245 y ¾5o se toman conjuntamente con los carbonos a los cuales están unidos para formar un monociclo o biciclo de 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 0 6 grupos que son independientemente C1-C alquilo, C1-C alcoxi, hidroxilo, NH2/ NH(Ci-C6 alquil), N(Ci~C6 alquil) (Ci~C6 alquil), -NH-C (0) C1-C5 alquilo, -NH-SO2- (Ci-C6 alquil), o halógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula I-dd incluyen aquellos de la fórmula I-ff, es decir, compuestos de la fórmula I-dd, en donde R245 y R250 se toman conjuntamente con los carbonos a los cuales están unidos para formar un monociclo o biciclo de 5 o 6 átomos de carbono, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, hidroxilo, NH2, H(Ci-C6 alquilo), N(Ca-C6 alquil) (Ci-C6 alquilo), -NH-C (O) C1-C5 alquilo, -NH-S02- (C1-C6 alquilo), o halógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos de la fórmula Il-gg, es decir, compuestos de la fórmula Ii, EN DONDE Rc es - (CR245R250) -heteroarilo (los grupos heteroarilo preferidos incluyen tienilo, piridilo, pirimidilo, quinolinilo, oxazolilo, y tiazolilo) , en donde el grupo heteroarilo unido al grupo (CR245R250) 1-4- está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados a partir de -Cl, -Br, -I, -Cx-C6 alquilo, -(C1-C3 alquil) OH, -CN, -C=CH, -C=C-CH2-OH, -CF3 o -fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos C1-C3 alquilo, grupo - (C1-C3 alquil)OH o grupo -CO(Ci-C3 alquil) , en donde ¾45 Y ¾5o cada que se presenta son independientemente -H, -C1-C3 alquilo, -(C1-C3 alquil) C02H, o - (C1-C3 alquil) OH, (en un aspecto R245 es H; en otro aspecto, R2 5 y R250 son H; en otro aspecto, R245 y R250 son ambos metilo) o R245 y R2so se toman conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un monociclo o biciclo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono (preferentemente, 6 átomos de carbono) , en donde 1 o 2 átomos de carbono se reemplazan opcionalmente por -0-, -C(0)-, -S-, -S02— , o -NR220- , y R220 es como se define anteriormente . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula VII : VII y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde ¾ 5 y ¾50 se toman conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un monociclo o biciclo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, donde 1, 2 o 3 grupos CH2 se reemplazan opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente -0-, -S-, - SO2- , -C(0)-, o -NR22o-; en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, =0, hidroxilo y halógeno; R2, R50, R200 y R220 son como se definen para la fórmula I . Los compuestos preferidos de la fórmula VII incluyen compuestos de la fórmula Vil-a, es decir, compuestos de la fórmula VII en donde al menos uno de los grupos 50 es un v halógeno . Los compuestos preferidos de la fórmula Vil-a incluyen aquellos de la fórmula VII-C, es decir, compuesto de la fórmula Vil-a, en donde al menos un grupo R5o es halógeno. De manera más preferente, el otro grupo R50 es H, OH o -0-alilo. En otro aspecto, ambos grupos R50 son halógeno y de manera más preferente, F o Cl . De manera aún más preferente, ambos grupos R50 son F. De manera aún más preferente, los grupos R50 están "meta" con relación uno al otro, es decir, 1-3 entre sí. Los compuestos preferidos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas VII, Vil-a y VII-c incluyen compuestos de la fórmula Vll-d, es decir, compuestos en donde R245 y R250 se toman con untamente con el carbono al cual están unidos para formar un monociclo de 3 , 4, 5, 6, o 7 átomos de carbono (de manera preferente 4, 5 o 6 átomos de carbono, de manera más preferente 5 o 6 átomos de carbono) , en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 grupos que son independientemente Ci-C4 alquilo, C1-C alcoxi, hidroxilo, =0, y halógeno. De manera más preferente, el anillo está opcionalmente sustituido con 1,' 2 o 3 grupos. De manera aún más preferente, si el anillo está sustituido, uno de los grupos es =0. Los compuestos preferidos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas VII, Vil-a y VII-c incluyen los compuestos de la fórmula VII-e, es decir, compuestos en donde ¾45 Y ¾5o se toman conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un biciclo de 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, en donde 1 átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de -0-, -S-, -SO2-, -C(O)-, y -NR220-; Y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 grupos que son independientemente C3.-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, hidroxilo y halógeno. De manera más preferente, el biciclo es biciclo [3.1.0]hexilo, 6-aza-biciclo [3.1.0]hexano en donde el nitrógeno está opcionalmente sustituido con -C(0)CH3 o CH3, octahidro-ciclopenta [ c] pirrolilo , 5-oxo-octahidro-pentalenilo, o 5-hidroxi-octahidro-pentalenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, hidroxilo y halógeno . Preferido de acuerdo con cualquiera de las fórmulas VII-c, ??1 ? y VII-e incluyen compuestos en donde un R20o es imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, tienilo, furanilo, bencilo, piperidinonilo, o piridilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con halógeno, o C1-C4 alquilo. También preferidos son compuestos en donde un segundo R20o es C1-C6 alquilo (prefere temente, C2-C6 alquilo, de manera más preferente ter-butilo, neopentilo o isopropilo) . Los compuestos preferidos de acuerdo con cualquiera de las formulas VII, Vil-a y VII-c, incluyen compuestos de la fórmula VH-f, es decir, compuestos en donde ¾45 y ¾5o se toman conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un monociclo de 3 , 4, 5, 6, o 7 átomos de carbono, donde al menos 1 pero hasta 3 átomos de carbono se reemplazan por grupos que son independientemente -O-, -S-, -SO2- , -C(O)-, o -NR220- (en un aspecto, de manera preferente -0-) ; y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C alcoxi, hidroxilo y halógeno. De manera más preferente, el monociclo es tetrahidropiranilo, 2-oxo-tetrahidropirimidinonilo, piperidinilo, 2-oxo(l, 3) oxazinonilo, o ciclohexanonilo . De manera preferente, R220 es H, -C1-C6 alquilo, -CHO, hidroxi Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcanoilo opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, -C(0) H2, -C {0)NH(Cx-C6 alquil), -C (O)N (Cj-Ce alquil) (Ca-Ce alquil), -halo Ci-C6 alquilo, o - (CH2) 0-2- (C3-C7 cicloalquil) . De manera más preferente, R220 es H, -Ci-C6 alquilo, C1-C6 alcoxicarbonilo, -S02-Ci-C6 alquilo, -C(0)CF3, -C(0)NH2, -C (0)NH(Ci-C6 alquil), o -C (O)N (Ci-C6 alquil) (Ci-C6 alquil) . Los compuestos preferidos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas Vll-d o Vil-e incluyen compuestos de la fórmula Vll-g, es decir, compuestos en donde al menos un R2oo es C1-C6 alquilo. De manera preferente, R200 es 2- e alquilo.
De manera aún más preferente, es C3-C6 alquilo. Los compuestos preferidos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas VIla-VIIg incluyen compuestos de la fórmula Vll-h, es decir, compuestos en donde Rc es de la fórmula: En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas VII o VII- en donde R2 es H. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas VII o Vll-h, en donde R2 es C1-C4 alquilo o hidroxi-Ci-C4 alquilo. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula VIII : VIII en donde A es -CH2-CR100R101-, -CH2-S-, -CH2-S(0)-, -C¾-S(0)2-, -CH2-KR100-, -CH2-C(0)-, -CH2-O-, -O-CR100R101- , -SO2-NR100, o -C(0)-0-; R100 y R101 son independientemente H, Ci-Ce alquilo, fenilo, CO(Ci-C6 alquilo) o S02Ci-C6 alquilo; V es CH, CR50, o N; R300 es H o C1-C4 alquilo (preferentemente el alquilo es metilo) ; y Z, R50 y R200 son como se define para la fórmula I. Los compuestos preferidos de la fórmula VIII incluyen compuestos de la fórmula Vlll-a, es decir, compuestos de la formula VIII en donde al menos uno de los grupos R50 es un halógeno. En otro aspecto, el otro grupo R50 es H, OH, o -O-alilo. Los compuestos preferidos de la fórmula VIII-a, incluyen compuestos de la formula VIII-b, es decir, compuestos en donde T es NH, N-metilo N-etilo, u oxigeno. Los compuestos preferidos de la fórmula VIII-b incluyen compuestos de la fórmula VIII-c, es decir., compuestos de la fórmula VIII-b en donde ambos grupos R50 grupos son halógeno y de manera preferente, F o Cl . De manera aún más preferente, ambos grupos R5o grupos son F. En otros compuestos preferidos, al menos un R50 es OH o -O-bencilo. De manera más preferente, un segundo R50 esta presente y es un halógeno (de manera preferente, F o Cl . ) Los compuestos preferidos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas VIII, VIII-a, VIII-b, o VIII-c, incluyen aquellos de la fórmula Vlll-d, es decir., compuestos en donde al menos un R200 es Ci-C6 alquilo. En un aspecto, R200 es C3-C6 alquilo, de manera preferente neopentilo, ter-butilo o isopropilo. En otro aspecto, R2oo es <¾-04 alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula VIII-d incluyen aquellos en donde A es -CH2-0- o -CH2-CH2- . También preferido son compuestos en donde A es -C(0)-0-, También preferidos son compuestos en A es -CH2-NRioo- . También preferidos son los compuestos en A es -CH2-S-, -C¾-S(0) -, o -CH2-S(0)2- - Los compuestos preferidos de la fórmula VIII incluyen compuestos en donde un R20o es C1-C6 alquilo, de manera preferente C2-C6 alquilo, de manera más preferente C3-C5 alquilo . También preferidos son los compuestos en donde un segundo R20o esta presente y es imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, tienilo, furanilo, bencilo, o piridilo, en donde cada grupo cíclico está opcionalmente sustituido con -R205 halógeno, y/o C1-C4 alquilo. En otro aspecto, están substituidos con halógeno, y/o C3.-C4 alquilo. También preferidos son los compuestos en donde un segundo R2oo es Ci-C6 alquilo. También preferidos son compuestos en donde R100 Y R101 son independientemente H o Ci-C6 alquilo. En otro aspecto, los compuestos preferidos de la fórmula VIII-d incluyen aquellos en donde R300 es metilo. En otro aspecto, cuando R300 es metilo, A CH2-0- o -CH2-CH2- . En otro aspecto, los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen compuestos de la fórmula A-I: A-I y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde el anillo A es un grupo heteroarilo, seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, en donde los grupos heteroarilo están opcionalmente substituidos con un, dos, tres, o cuatro, grupos Rz y/o Ra, en donde Rz y Rd cada que se presenta son independientemente . Ci-Ce alquilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de C1-C3 alquilo, halógeno, OH, SH, CN, CF3, Ci~C3 alcoxi, y -KR5R6; o OH; N02; halógeno; C02H; C=N; - (CH2) 0-4-CO- R2iR22 en donde R21 y R22 son los mismos o diferentes y se seleccionan de ?; -C1-C6 alquilo opcionalmente substituido con un sustituyente seleccionado a partir de OH y -NH2; -Ci-Cg alquilo opcionalmente substituido con uno a tres grupos que son independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; -C3-C7 cicloalquilo; -(Ci-C2 alquil) - (C3-O7 cicloalquilo); - (Ci"C6 alquil) -o- (C!-C3 alquilo) ; -C2-C6 alquenilo; -C2-C6 alquinilo; cadena de -C -Ce alquilo con un doble enlace o un triple enlace; Ra7; y Ri8; o. -(C¾)o-4-CO- (Ci-Ci2 alquilo) ; - (CH2) 0.4-C0- (C2-Ca2 alquenilo); - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12 alquinilo) ; - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7 cicloalquilo); - (CH2) 0-4-CO-Ri7; - (C¾) 0-4-CO-Ri8; - (CH2) 0-4-CO-Ri9; o - (CH2) 0-4-CO-R11, en donde Ri7 cada que se presenta es un grupo arilo seleccionado de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo e indanilo, indenilo, dihidronaftilo, o tetralinilo, en donde los grupos arilo están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, o cuatro grupos que son independientemente C-Cs alquilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres sustxtuyentes seleccionados de C1-C3 alquilo, F, Cl, Br, I, OH, SH, y - R5R6, C=N, CF3, y C1-C3 alcoxi; o C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo cada uno de los cuales esta opcionalmente substituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionado de F, Cl, OH, SH, C=N, CF3/ C1-C3 alcoxi, y -NR5R6; o. halógeno; -C -Ce alcoxi opcionalmente substituido con uno, dos, o tres F; -NR21R22 ,- OH; C=N; C3-C7 cicloalquilo, opcionalmente substituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados F, Cl, OH, SH, C=N, CF3, Ca-C3 alcoxi, y -NR5R6 ; o -CO-(Ci-C4 alquilo); -S02- R5R6 ; -CO-NR5R6 ; o -S02-(Ci-C alquilo) ; Ris cada que se presenta es un grupo heteroarilo seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, priidazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinilo-N-óxido, tetrahidroguinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinoli-nonilo, di idrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolilo N-óxido, pirimidinilo N-óxido, piridazinilo N-óxido, pirazinilo N-óxido, quinolinilo N-óxido, indolilo N-óxido, indolinilo N-óxido, isoquinolilo ?-óxido, quinazolinilo N-óxido, guinoxalinilo N-óxido, ftalazinilo N-óxido, imidazolilo N-óxido, isoxazolilo, N-óxido, oxazolilo N-óxido, tiazolilo N-óxido, indolizinilo (N-óxido, ixidazolilo N-óxido, benzotiazolilo N-óxido, bencimidazolilo N-óxido, pirrolilo N-óxido, oxadiazolilo N-óxido, tiadiazolilo N-óxido, triazolilo N-óxido, tetrazolilo N-óxido, benzotiopiranilo S-óxido, y benzotiopiranilo S,S-dióxido, en donde los grupos heteroarilo están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres, o cuatro grupos que son independientemente. C - e alquilo opcionalmente' substituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados a partir de C1-C3 alquilo, F, Cl, Br, I, OH, SH, C=-N, CF3 , C1-C3 alcoxi, y -NR5RS ; o C2-C6 alquenilo o C2-Ce alquinilo cada uno de los cuales esta opcionalmente substituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, y -NR5R6; o. halógeno; -Ci-C6 alcoxi opcionalmente substituido con uno, dos, o tres -F; - R21R22; -OH; -C=N; C3-C7 cicloalquilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de F, Cl, OH, SH, C=N, CF3, C1-C3 alcoxi, y -NR5R6; -CO-(Ci-C4 alquilo) ; -S02-NR5R6; -CO-KR5R6; o -S02-(Ci-C alquilo) ; R19 cada que se presenta es independientemente morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo S-óxido, tiomorfolinilo, S,S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S,S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidoropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienilo S-óxido, tetrahidrotienilo S,S-dióxido, o homotiomorfolinilo S-óxido; en donde, el grupo R19 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro grupos que son independientemente, Ci-C6 alquilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados de ¾-03 alquilo, F, Cl, Br, I, OH, SH, C=N, CF3, C1-C3 alcoxi, y-NR5R6; C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, en donde cada uno está opcionalmente substituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados de F, Cl, OH, SH, C=N, CF3, C1-C3 alcoxi, y -NR5R6; halógeno; Ci-C6 alcoxi; Ci-C6 alcoxi opcionalmente substituido con uno, dos, o tres F; OH; C=N; -NR21R22; C3-C7 cicloalquilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, OH, SH, C=N, CF3, C1-C3 alcoxi, y -NR5R6; -C0- (C1-C4 alquilo); -SO2-KR5R6; -CO-NRsRe,. -SO2- (Ci-C4alquilo) ; o =0; Ru se selecciona de morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homomorfolinilo S-óxido, homotiomorfolinilo S,S-dióxido, pirrolinilo y pirrolidinilo donde cada grupo esta opcionalmente substituido con uno, dos o tres, o cuatro grupos que son independientemente C1-C6 alquilo, C4-C6 álcoxi, y halógeno; o. Rz Y Ra cada que se presenta son independientemente -(C¾)o-4~C02R2o; - (CH2)o-4-S02- 2iR22; - (C¾) 0-4-SO- (Ci-C8 alquilo) ~(CH2)0_4-SO2-(Ci-C12 alquilo), ' - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7 cicloalquilo); - (CH2)o_4-N(H o R20) -CO-O-R20; - (CH2 ) 0-4-N (H o R20)-CO-N(R2o)2; - (CH2)0-4-N-CS-N(R20)2; - (CH2) 0_4-N(-H o R20)-CO-R21; -(CH2)o-4-WR2iR22; -(CH2)o-4-Rii; -(CH2)o-4-0-CO- (C-C6 alquilo) ; - (CH2) 0-4-O-P (O) - (OR5) 2; - (CH2) 0-4-O-CO-N(R20)2; - (C¾) o-4""0-CS-N(R20)2;- (CH2) 0-4-O- (R20)2; - (CH2) 0-4-O- (R20) -C02H; -(CH2)o-4-S- (R20) ; - (CH2) 0-4-O- (Ci-Ce alquilo opcionalmente substituido con uno dos, tres, cuatro, o cinco halógenos) ; C3-C7 cicloalquilo;. en donde R20 se selecciona de Ci-C6 alquilo, - (C¾) 0-2- (R17) # C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, y -(CH2)0-2- (Rie) ; o. Rz Y ¾ cada que se presenta son independientemente C2-C6 alquenilo o 2-C5 alquinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente substituido con C1-C3 alquilo, F, Cl, Br, I, OH, SH, C=N, CF3, C1-C3 alcoxi, o -NR5R6; o el anillo A es un hidrocarburo aromático seleccionado de fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo, dihidronaftilo o 6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzo [a] cicloheptenilo, en donde cada hidrocarburo aromático esta opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro grupos Rz y/o R¿ que cada que se presenta pueden ser los mismos o diferentes y son : Ci-C6 alquilo, opcionalmente substituido con uno, dos, o' tres sustituyentes seleccionados a partir de C1-C3 alquilo, halógeno, OH, SH, C=N, CF3, C1-C3 alcoxi, y -NR5R6; o -OH; -NO2; halógeno; -C02H; -C=N; - (C¾) 0-4-CO-NR2iR22; - (CH2)0-4-CO- (Ci-Ci2 alquilo), - (C¾) 0-4-CO- (C2-Ci2 alquenilo), - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ca?. alquinilo), - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7 cicloalquilo), - (CH2) 0-4-CO-R17; - (CH2) 0-4-CO~R18; - (C¾) 0-4-CO-R19; -(CH2)0-4-CO-Rii; - (C¾) 0-4-CO2R20; - (CH2) 0-4-SO2-MR21R22; -(CH2)0-4-SO-(Ci-C8 alquilo) ; - (CH2) 0-4-SO2- (C1-C12 alquilo), - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7 cicloalquilo) ; - (CH2) 0-4-N (H o R20) -CO2R20; - (CH2) 0-4~ (-H o R2o)-CO-N(R2o>2; " (C¾)o-4-N-CS-N (R20)Z; - (CH2) o-«-N(-H o R20 ) -CO-R21 -(CH2)o-4-N2iNR22; ~ (CH2)0_4-Rii; - (CH2) 0-4~O-CO- (Cx-Cg alquilo); - (CH2) 0-4-O-P (O) - (OR5) 2; - (CH2) 0-4-O-CO-N (R20)2; - (CH2)o-4-0-CS-N(R2o)2; - (CH2)0-4-O- (R20)2; - (CH2) 0_4-O- (R20) -C02H; - (CH2) 0-4-S- (R2o) ; - (CH2) 0-4-O- (Ci-C6 . alquilo opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco -F) ; C3-C7 cicloalquilo; - (CH2) o-4~N(-H o R20) -S02-R21; - (CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo; o C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo cada uno de los cuales esta opcionalmente substituido con C1-C3 alquilo, F, Cl, Br, I, OH, SH, C=N, CF3, C1-C3 alcoxi, o -NR5R5; ¾ y ¾ se seleccionan independientemente a partir de C1-C3 alquilo, F, OH, SH, C=N, CF3, Ca-C6 alcoxi, =0, y - R5R6; o Ra y Rb y el carbón al cual están unidos forman un C3-C7 espirociclo que esta opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, CF3, o CN; Ri es C1-C10 alquilo opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -C1-C4 alcoxi, amino, mono-o dialquilamino, -N(R)C(0)R', -0C(=0) -amino y -0C (=0) -mono- dialquilamino; o. Ra es C2-C6 alquilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, OH, SH, C=N, CF3, OCF3, C1-C4 alcoxi, amino, y mono- o dialquilamino; o . Ri es arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo Ci_C6 alquilo, heteroaril Ci-C6 alquilo, o heterocicloalquil C1-C6 alquilo, en donde cada grupo arilo cada que se presenta esta opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R50 ; cada heteroarilo cada que se presenta esta opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5o; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta esta opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente R50 o =0; Ri es G-L-A-E-W- , en donde W es un enlace, esta ausente -S-, -S(0)-, -S02-, -O-, -MH- o -N(Ci-C4 alquilo); E es un enlace, esta ausente, o Ca-C3 alquileno; A esta ausente, alquilo, arilo o cicloalquilo en donde cada arilo o cicloalquilo esta opcionalmente substituido con uno, dos, o tres grupos R100 ; heteroarilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos R100 o heterocicloalquilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos R200 / en donde. R100 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de N02, C=N, Ci-Cg alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, -N (R) CO (R ' ) R, -C02-R25, -NH-C02-R25, -0-(C2-C6 alquilo) -C02H, - RR' , -SR, CH2OH, -C(0)-(Ci-C6)alquilo, -C(0)NRR', -S02 RR' , C02H, CF3, halógeno, C1-C3 alcoxi, -OCF3, -N¾, OH, CN, halógeno, y - (C¾) 0-2-O- (CH2) 0-2-OH; en donde R25 se selecciona a partir de C3.-C6 alquilo, -(CH2 ) 0-2 cicloalquilo, - (CH2) o-2-arilo, donde el arilo esta opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, Cx-C^ alquilo, C3.-C6 alquilo, amino, mono ( i-Ce) al uilamino, o di (Ci-C6) alquilamino, e hidrogeno, y R y R' cada que se presenta son independientemente hidrogeno, Ci-C6 alquilo, - (CH2) 0-2-arilo, o -(CH2)o-2-cicloalquilo, donde cada arilo o cicloalquilo esta opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilo, amino, mono (Ci-Ce) alquilamino, o di ( x-Ce) alquilamino; R200 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de =0, C1-C3 alquilo, CF3, F, Cl, Br, I, Ca-C3 alcoxi, OCF3, N¾, OH, y C=N; Con la provisión que L es un enlace o esta ausente cuando G esta ausente, o L es -C(O)-, -S(0)-, - SO2- , -0-, -C(Rno) (Ru2)0-, - OC(Rno) (E.112 ) - , -N(Riio)-, -CON(Ruo)-, -N (R110) C0- , -C (Ru0) (R ' ) - , -C(OH)Ri10-, - SO2 R110- , -N(Riio) S02-, -N (Ruó) C0N(Ru2) - , N(Riio) CSN(Ri12) -, -0C02-, -NC02-, o -0C0N (Ruó) -, en donde. Ruó y 112 son independientemente hidrogeno, C1-C4 alquilo, C1-C4 hidroxialquilo, C1-C4 alcoxi C1-C4 alquilo o C1-C4 fluoroalquilo y G está ausente o es L-CIO alquilo opcxonalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados a partir de -C02H, -002(¾-04 alquilo), C1-C6 alcoxi, -OH, -NRR ' , -Ci-C6 haloalquilo, - (Cx-Cio alquilo) -0- (Ci-C3 alquilo) , -C2-Cao alquenilo, -C2-Cao alquinilo, cadena de -C4-Cio alquilo con un doble enlace y un triple enlace, arilo opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 Rioo, heteroarilo opcxonalmente substituido con 1, 2, o 3 Rioo Y C1-C6 alquilo; o G es - (CH2) 0-3- ( C3-C7) cicloalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -C02H, -CO2- ( C1-C4 alquil), C3-C6 alcoxi, OH, -NH2, -Ci-C6 haloalquilo, -C1-C10 alquil) -O- ( C1-C3 alquilo), -C2-C10 alquenilo con uno o dos dobles enlaces, C2-Ci0 alquinilo con 1 ó 2 tripes enlaces, cadena de -C4-C10 alquilo con un doble enlace y un triple enlace, arilo opcionalmente sustituido con R100 , heteroarilo opcionalmente sustituido con R100 ; mono(Ci-C6 alquil) amino, di (0?-0¾ alquil) amino, y Ci_C_6 alquilo; o G es - (C¾) 0-4-arilo, - (CH2) 0-4-lieteroarilo, o -(C¾)o- 4-heterociclo, en donde los grupos arilo, heteroarilo ~(C¾)o-4-heterociclo, están opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 R100 en donde el grupo heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R200 ; o G es -C(Rao) (Ri2) -CO-HH-R14 en donde Rio y R12 son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de H, -C1-C6 alquilo, - ( C1-C4 alquil) -arilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R100 ; donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos Rioc ; - ( C1-C4 alquil) -heterociclo, en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1, ó 2 grupos R200 ; heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R100 ; heterociclo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R200 ; - (CH2) 1-4-OH, - (C¾) 1-4-?- (CH2) 1-4-arilo donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1,2 ó 3 grupos ¾oo ; - (CH2) 1-4-Y- (C¾) 1- -heteroarilo donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R100 ; -arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R100 / -heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R100 / Y -heterociclo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R200 ; en donde Y es -O-, -S-, -NH-, o -NH(Ci-C6 alquilo); y R14 es H, -Ci-Ce alquilo, -arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R100 ; -heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R100 ; -heterociclo opcionalmente sustituido con 1, ó 2 grupos R200 ; -C1-C4 alquil) -arilo, donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R100 ; - ( C1-C4 alquil) -heteroarilo donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R100 ; -(Cj.-C4 alquil) -heterociclo, donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R2oo/ o - (CH2) o-2-0- (CH2) 1-2-OH; R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de -H, C1-C6 alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de C1-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, y -NR5-R6; - (CH2) 0-4-R17; - (CH2) 0-4-Ris; C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de -F, Cl, -OH, SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, y -NR5R6; - (CH2) 0-4-C3-C cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de — , -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, y -NR5R6,- en donde R5 y R6 cada que se presenta son independientemente H ó C1-C6 alquilo; o R5 y 6 y el nitrógeno al cual están unidos, cada que se presenta forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; o R2 y R3 y el carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres hasta siete átomos de carbono en donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de -O-, -S-. -S02-, ó -NR7-; R15 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alcoxi Ci-Ce alquilo, hidroxi Ci-C6 alquilo, halo C1-C6 alquilo, Ci~C6 alcanoilo, cada uno de los cuales esta insustituido o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, NH2, y -R26-R27; y -¾6-¾7; en donde R26 se selecciona de un enlace, -C(0)-, -SO2-, -C02-, -C(0)NR5-, y - R5C(0)-, R27 se selecciona a partir de C1-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, arilo Ca-C6 alquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, en donde cada uno de los anteriores esta insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente C1-C alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, -NR5R6, -C(0)NR5R6. Los compuestos preferidos de la fórmula A-I incluyen aquellos en donde R2 y 3 se seleccionan independientemente a partir de H; Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de Ci-C6 alquilo, halógeno, -CF3, y C3.-C4 alcoxi; y 02-06 a alquenilo ó C2-C6 alquinilo en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de -F, -Cl, -OH, -SH, -C== , -CF3, Ci-C3/ alcoxi y -NR5R6; o 2 ¾ y el carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres hasta siete átomos de carbono, en donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de —0-, -S-, -S02, o —M7-; en donde R7 se selecciona a partir de H, -Ci-Cs alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados a partir de -OH, -M¾, fenilo y halógeno; C3-CB cicloalquilo; - ( C1-C2 alquil) - ( C3-C8 cicloalquilo) ; - ( C1-C6 alquil ) -0- ( C1-C4 alquilo); C2-C6 alquenilo; C2-C6 alquinilo; fenilo; naftilo; heteroarilo; heterocicloalquilo . Otros compuestos preferidos de la fórmula ?-? incluyen aquellos en donde R15 cada que se presenta se selecciona independientemente de hidrógeno, C1-C alquilo, C1-C4 alcoxi, QL-C4 alcanoilo, cada uno de los cuales esta insustituido o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, hidroxi, C1-C4 alcoxi, y H2; y -R26-R27; en donde R26 se selecciona a partir de un enlace, -C(0)-, S02-, -CO2- , -C(0)NR5-, -NR5C(0)-; y R27 se selecciona a partir de Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi y bencilo, en donde cada uno de los anteriores esta insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, halo C1-C4 alquilo, hidroxialquilo, -C(0) R5R6 ó -NR5R6. Aun otros compuestos preferidos de la fórmula A-I incluyen aquellos donde Ra es C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, -OH, =0, SH, -CN, -CF3- -C1-C4 alcoxi, amino, mono- o dialquilamino, -N(R)C(0)R', -OC (=0) -amino y -OC (=0) -mono- o dialquilamino; o Ri es C2-Cs alquenilo o C2-C6 alguinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, C=N, CF3, OCF3, C1-C4 alcoxi, amino, y mono- o dialquilamino; o i es arilo, eteroarilo, eterociclilo, aril %-Ce alquilo, heteroaril C1-C6 alquilo, o heterocicloalqu.il Ci-C6 1 alquilo; en donde cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R50; cada heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente R50 ó =0; y R50 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de halógeno, OH, SH, CN, -C0-(Ci-C4 alquilo), -C02- (C1-C4 alquilo), -S02NR5R6, - R7R8, -C0-NR5R6, -C0-NR7R8, -S02-(Ci-C4 alquilo), Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 alcoxi, o C3-C8 cicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C1-C4 alquilo, halógeno, OH, SH, -MR5Re, CN, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, fenilo, NRyRs; y C1-C4 alcoxi. Otros compuestos preferidos de ?-? son aquellos donde el anillo A es benzo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rz y Ra; ¾5/ ¾ y ¾ son todos hidrógeno; y T es oxígeno o KH y RN es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de Ci-Cg alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -N i_aRi_b donde Ri_a y Ri-b representan independientemente Ca-C3 alquilo, -C=N, -CF3 y C3.-C3 alcoxi; halógeno; Ci-C6 alcoxi; -NRN_2RN-3 donde RN_2 y N-3 independientemente representan Ci_6 alquilo; e hidroxi. En estos compuestos preferidos de A-I, Ri es fenilo sustituido con uno o, de manera preferente, dos halógenos, de manera preferente fluoro. De manera más preferente, Rz y a son independientemente hidrógeno o C1-C6 alquilo, de manera aun más preferente uno de Rz y Ra es hidrógeno y el otro es C1-C3 alquilo. RN es preferentemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno, C1-C3 alquilo o C1-C3 alcoxi independientemente seleccionados .
Aun otros compuestos preferidos de la fórmula A-I incluyen aquellos de la fórmula A-I-l, es decir, compuestos de la fórmula A-I en donde Rz y Ra se seleccionan independientemente a partir de C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de C1-C3 alquilo, halógeno, OH, SH, C=N, CF3; C1-C3 alcoxi, y - R5R5; hidroxi; nitro; halógeno; -002?; ciano; y - (CH2) 0-4-CO-NR21R22; en donde R21 y R22 representan independientemente hidrógeno, QL-C6 alquilo, hidroxi (C1-C6) alquilo, amino (C1-C6) alquilo, haloalquilo, C3-C7 cicloalquilo, - (QL-C2 alquil) - (C3-C7 cicloalquilo) , (Ci-C6 alquil) -0- (C1-C3 alquilo), -C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, cadena de -C1-C6 alquilo con un doble enlace y un triple enlace, fenilo, naftilo, heteroarilo; o Rz y K-d se seleccionan independientemente de ~(CH2)o-4-CO- (Ci-Ci2alquilo) ; - (C¾) 0-4-CO (C2-Ci2 alquenilo); CH2)0_4-CO- (C2-C12) alquinilo; - (CH2) 0-4-CO (C3-C7 cicloalquilo); - (C¾) 0-4-CO-fenilo; - (CH2) 0-4-CO-naftilo; - (CH2) 0-4-CO-heteroarilo; -(CH2)o-4-CO-heterocicloalquilo; - (CH2) o-4-C02R2o; en donde R2o se selecciona de Ci~Ce alquilo, - (C¾) 0-2- (fenil) , - (CH2) 0-2- (naftil) , C2-C6 alquenilo C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, y - (CH2) 0-2- (heteroaril) , o z y Ra se seleccionan independientemente de (CH2)0-4-S02-NR2iR22; -(CH2)0-4-SO-(Ci-C8 alquilo); - (CH2) 0-4-SO2- (¾-¾2 alquilo); - (CH2) o-4-S02- (C3-C7 cicloalquilo) ; - (CH2) 0-4-N (H ó R20)~ CO2R20 ; -(CH2 ) 0-4-N(H ó R2o)-CO-N(R2o)2; - (CH2) 0-4-N-CS-N (R20) 2; - (CH2)o-4-N(-H Ó R20)-CO-R21; - (CH2) 0-4-NR21R22; -(CH2)o-4-heterocicloalquilo; - (CH2) 0-4-O-CO- (Ci-C6 alquilo); -(CH2)o-4-0-P(0)-(OR5)2; -(CH2 ) 0-4-0-CO-N(R20)2; - (CH2) 0-4-O-CS-N (R20) 2; -(CH2)o-4-0- (Rao); - (CH2) 0-4-O- (R20)-CO2H; - (C¾) ?-4-S- (Rao) ; - (CH2) 0-4-O-halo (Ci_6) alquilo; - (CH2) 0-4-O- (Ci-C6) alquilo; C3-C8 cicloalquilo; y - (CH2)o-4-N(-H ó R20)-SO2- R2i; o Rz Y Rd son independientemente C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con C1-C4 alquilo, halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3, C1-4 alcoxi, o N 5R6; en donde cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente R50 ó =0; R50 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de halógeno, OH, SH , CN , -C0-(QL-C4 alquilo), -C02- ( C1-C4 alquilo), -S02- R5R6, -NR7R3, -CO-NR5R6, -CO-NR7R8, -S02-(Ci-C4 alquilo), Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 alcoxi, o C3-C8 cicloalquilo; en donde al alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o grupos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C1-C4 alquilo, halógeno, OH, SH, -MR5R6, CN, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalcoxi, fenilo, R7R8, y Ci-C6 alcoxi.
Los compuestos preferidos de la fórmula A-I-l incluyen aquellos de la fórmula A-II.
Los compuestos preferidos de la fórmula A-II incluyen aquellos en donde: R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de H; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de C1-C4 alquilo; halógeno, -CF3, y C1-C4 alcoxi; C2-Ce alquenilo ó C2-C6 alquinilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de -F, Cl, -OH, SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, y -NR5R6; R5 y e cada que se presenta son independientemente H ó Ci-C6 alquilo; o 5 y R6 y el nitrógeno al cual están unidos, cada que se presenta forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros ; ó R2, R3 y el carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres hasta seis átomos de carbono, en donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente para un grupo seleccionado a partir de -O-, -S-, -S02-/ ó — R7- ; en donde R7 se selecciona a partir de H; -C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados a partir de -OH, -NH2 y halógeno; -C3-C6 cicloalquilo; -(C1-C4 alquil) -O- (C1-C4 alquilo) ; -C2-C4 alguenilo; y -C2C4 alquinilo. Compuestos aun más preferidos de la fórmula A-II incluyen aquellos en donde R15 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, ¾_4 alquilo, Ci-6 alcanoilo, bencilo opcionalmente sustituido con OC¾, -C(0)-ter-butilo, y -C02-bencilo . Aun otros compuestos más preferidos de la fórmula A-II incluyen aquellos en donde ¾ es QL-CIO alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -C1-C4 alcoxi, amino, mono-o dialquilamino, -N(R) C (O)R' , -0C (=0) -amino 0C(=0)-mono- y dialquilamino; o R es C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, OH, SH, CsN, CF3, OCF3, C1-C4 alcoxi, amino y mono- o dialquilamino; o Ri es arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, C1-C6 alquilo, heteroaril C1-C6 alquilo, o heterocicloalquil C1-C6 alquilo; cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente R50 ó =0; R50 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de halógeno, OH, SH, CN, -C0-(Ci-C4 alquilo), -C02- (C1-C4 alquilo), -S02NR5R6, -MR7R8, -C0- R5R6, -CO-NR7R8, ~S02-(Ci-C4 alquilo), Ci~C6 alquilo, C2C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 alcoxi, o C3-C8 cicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de <¾.-C4 alquilo, halógeno, OH, SH, -NR5R6, CN, C1-C4 haloalquilo, Ci-C4 haloalcoxi, fenilo, NR7Rs; y C1-C4 alcoxi. Otros compuestos preferidos de ?-?? son aquellos donde ¾5 / R-2 Y ¾ son todos hidrógeno; y T es oxígeno o NH, y RN es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados a partir de C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, - Ra_aR;i._b donde Ri_a y Ri-b representan independientemente C1-C6 alquilo, -C=N, -CF3 y C1-C3 alcoxi; halógeno; Ci-C6 alcoxi; -NRN-2RN_3 donde RN-2 y RN-3 representan independientemente C1-C6 alquilo; e hidroxi. En estos compuestos preferidos de A-ii , i es fenilo sustituido con uno o, de manera preferente, dos halógenos, preferente fInoro. De manera más preferente, Rz y Rd son independientemente hidrógeno o C1-C6 alquilo, de manera aun más preferente uno de Rz y R es hidrógeno y el otro es C1-C3 alquilo. RN e¾ preferentemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno, C1-C3 alquilo o C1-C3 alcoxi independientemente seleccionados . Otros compuestos preferidos de la fórmula A-I incluyen aquellos de la fórmula A-II-1, es decir, compuestos de la fórmula A-II en donde; R50 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de halógeno, OH, SH, -I ^Re, -S02-( C1-C4 alquilo) , Cx~Ce alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 alcoxi, o C3-C8 cicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C1-C4 alquilo, halógeno, OH, SH, -NR5R6, CN, Ci-C6 haloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, fenilo, NR7R8, y C1-C4 alcoxi . Los compuestos preferidos de la fórmula AII-I incluyen aquellos de la fórmula A-III : A-III Los compuestos más preferidos de la fórmula A-III incluyen aquellos de la fórmula A-III-1, es decir, compuestos de la fórmula A-III en donde Ri es fenilo, fenil- Ci-C6alquilo, naftilo, o naftil-Ci-C6~alquilo, en donde el grupo fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R50- Aun un compuesto más preferido de la fórmula A-III-1 incluye aquellos de la fórmula A-III-2, es decir, compuestos de la fórmula A-III-1 en donde R2, R3 y el carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres hasta seis átomos de carbono, en donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de -0-, -S-, -S02-, ó — R7-; en donde R7 es H, -QL-CS alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados a partir de -OH, -NH2, Y halógeno; -C2-C4 alquenilo; o -C2-C4 alquinilo. Los compuestos preferidos de la fórmula A-II1-2 incluyen aguellos de la fórmula A-III-3 , es decir, compuestos de la fórmula A-III-2 en donde R2, R3 y el carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres hasta seis átomos de carbono . Un compuesto igualmente preferido de la fórmula A-III-2 incluye aquellos de la fórmula A-III-4, es decir, compuestos de la fórmula A-III-2 en donde R2, R3 y el carbono al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo que contiene de 2 a 5 átomos de carbono y un grupo seleccionado a partir de -O-, -S-, -S02, y -K7- ; en donde R7 es H, -Ci-Cs alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados a partir de -OH, -NH2 y halógeno; -C2-C4 alquenilo; o -C2-C4 alquinilo. Otros compuestos igualmente preferidos de la fórmula A-III-1 incluyen aquellos compuestos de la fórmula A-III-5, es decir, compuestos de la fórmula A-III-1 en donde ¾ y ¾ se seleccionan independientemente a partir de H; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de C1-C4 alquilo, halógeno, -CF3 y C1-C4 alcoxi; C2-C6 alquenilo; y C2-C6 alquinilo.
Compuestos más preferidos de las fórmulas ?-???-3, A-III-4, y A-III-5 incluye aquellos de las fórmulas A-III-6, es decir, compuestos de las fórmulas A-III-3, A-III-4 y A-III-5 en donde Ra y ¾ se seleccionan independientemente a partir de Ci-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, halógeno, CN, OH, hidroxialquilo, Ci-C6 haloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, y C1-C6 alquil-NR5-R6; o Ra y Rb se unen al mismo carbono y forman un C2-C7 espirociclo; y R20 cada que se presenta es independientemente H ó C1-C4 alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula A-III-6 incluyen aquellos de la fórmula A-lIl-6a, es decir, compuestos de la fórmula A-III-6 en donde Rz y ¾ se seleccionan independientemente a partir de Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de Ci-C3alquilo, halógeno, OH, SH, C=N, CF3, Ci-C3alcoxi, y -NR5R6; hidroxi; halógeno; C2-Cealquenilo o C2-C6alquinilo, en donde el grupo alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con Ci-C alquilo, halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3, Ci-C alco i, o NR5R6. Otro compuesto preferido de la fórmula A-III-6 incluye aquellos en donde Rz y Rd son - (CH2) o-4-CO- R21R22 , - (CH2) o--S02- R21R22 , -(CH2) 0-4-SO- (d-Cgalquilo) ; - (CH2) 0-4-SO2- (Ci-C12alquilo) ; - (CH2) 0-4-S02- (C3-C7cicloalquilo) ; - (C¾) 0-4-N(H o R20) -CO-O-R20; -(CH2)0.4-N(H o R2o)-CO-N(R2o)2; - (CH2) ?-4-N-CS-N (R20) 2 ; - (CH2) o-4~N (-H o R20) -CO-R21; o - (CH2) o-4-NR2iR22 ; en donde R21 y R22 representan independientemente hidrógeno, Ci-C6al uilo, hidroxil (Ci-Cs) alquilo, amino (Ci-C6) alquilo, haloalquilo, C3-C cicloalquilo, - (Ci-C2alquilo) - (C3- C7cicloalquilo) , - (Ci-C6alquilo) -O- (Ci-C3alquilo) , -C2- Cealquenilo, -C2-C6alquinilo, fenilo, naftilo, o heteroarilo; cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R50 cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente R50 o =0. Aún otro compuesto preferido de la fórmula ?-???-6 incluye aquellos en donde Rz y Ra son - (CH2) 0-4-CO- (d-Ci2alquilo) ; - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12alquenilo) ; - (CH2) 0-4-CO2- (C2-C12) alquinilo; - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cicloalquilo) ; - (CH2) 0-4-CO-fenilo; - (CH2) 0-4-CO-naftilo; - (CH2) ?-4-CO-heteroarilo; - (CH2) 0-4-CO-heterocicloalquilo; - (CH2) 0-4-C02R2o; donde R20 se selecciona a partir de Ci-C6al ilo; -(CH2)o-2-( fenilo ) , - (CH2) 0-2- (naftilo) , C2-C6 lquenilo, C2-C6alquinilo, C3-C7cicloalquilo, y - (CH2) 0-2- (heteroarilo) ; cada grupo arilo y cada grupo eteroarilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5o; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente R50 o =0. Aún otros compuestos preferidos de la fórmula A-III-6 incluyen aquellos en donde Rz y Ra son - (CH2) 0-4-O-CO- (Ci-C6alquilo) ; - (CH2) 0-4-O-P(0)-(0R5)2, -(CH2)o-4-0-CO-N(R20)2; - (CH2) 0-4-O-CS-N (R20) 2 ; -(C¾)o-4-0- (R20) ; - (CH2) 0-4-O- (R20) -C02H; - (C¾) 0-4-S- (R20) ; - (C¾) ?-4-?-lialo (Ca-C3) alquilo; - (CH2) 0-4-O- (Ca-C6) alquilo; C3-C8cicloalquilo; o -(CH2)0-4-N(-H o R20) -SO2-R21; en donde • cada grupo arilo y cada grupo heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5o; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente 5o o =0; R50 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de halógeno, OH, SH, CN, -C0- (Ci-C4alquilo) , -C02- (Ci-C4alquilo) , -S02- R5R6, -NR7R8, -CO-NR5R6, -CO- R7R8, -SO2- (Ci-C4alquilo) , Ci-C6 lquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-C6alcoxi, o C3-C8cicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Ci-C4alquilo, halógeno, OH, SH, - R5R6, CN, Ci-C6haloalquilo, Ci-C6haloalcoxi, fenilo, MR7Rg, y Ci-C6alcoxi. Otros compuestos preferidos de la fórmula A-III incluyen aquellos de la fórmula A-III-7, es decir, compuestos de la fórmula A-III en donde Ri es Ci-Ci0alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -Ci-C4alcoxi , amino, mono- o dialquilamino, -N(R) C (O)R' , -0C (=0) -amino y -0C (=0) -mono- o dialquilamino; o i es C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, G=N, CF3, OCF3, Ci-C4alco i, amino, y mono- o dialquilamino. Los compuestos más preferidos de la fórmula A-III-7 incluyen aquellos compuestos de la fórmula A-III-8, es decir, compuestos de la fórmula A-III-7, en donde R2, R3 y el carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres a seis átomos de carbono, en donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de -0-, -S-, -S02-, o -NR7-; en donde R7 se selecciona a partir de H o -Ci-C4alquilo opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado a partir de -OH, -NH2, y halógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula A-III-8 incluyen aquellos compuestos de la fórmula A-III-9, es decir, compuestos de la fórmula A-III-8, en donde R2, 3 y el carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres a seis átomos de carbono. Otros compuestos preferidos de la fórmula A-III-8 incluyen aquellos compuestos de la fórmula A-III-10, es decir, compuestos de la fórmula A-III-8, en donde R2, R3 y el carbono al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo que contiene de 2 a 5 átomos de carbono y un grupo seleccionado a partir de -O-, -S-, -S02-, y -NR7- ; en donde R7 se selecciona a partir de H o -Ci-C4alquilo opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado a partir de -OH, -NH2, y halógeno. Aún otros compuestos preferidos de la fórmula A-III-8 incluyen aquellos compuestos de la fórmula A-III-11, es decir, compuestos de la fórmula A-III-8, en donde R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de H; Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1, o 2 sus ituyentes que se seleccionan independientemente a partir de Ci-C4alquilo, halógeno, -CF3, y Ci-Cáalcoxi; C2-C6alquenilo; y C2-C6alquinilo . Los compuestos más preferidos de a cuerdo con cualquiera de la fórmulas ?-???-9, A-III-10, o A-III-11, incluyen aquellos de las fórmulas A-III-12, es decir, compuestos de acuerdo a cualquiera de las fórmulas A-lll-9, A-111-10, o A-III-11, en donde Ra y % se seleccionan independientemente a partir de Cx-Csalq ilo, F, OH, G=N, CF3, d-Cgalco i, y -NR5R6; y R2o cada que se presenta es independientemente H o Ci-C4alquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula A-III-12 incluyen aquellos compuestos en donde Rz y Ra se seleccionan independientemente a partir de Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de Ci-C3alquilo, halógeno, OH, SH, C=N, CF3, Ca-Csalco i, y -KR5R6; hidroxi; halógeno; C2-C6alquenilo y C2-C6alquinilo ; en donde el grupo alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con QL-C4alquilo , halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3, Ci-Calco i, o NR5R6. Otros compuestos preferidos de la fórmula A-III-12 incluyen aquellos compuestos en donde Rz y Rd son - (CH2) 0-4-CO-NR21R22 , - (CH2) 0-4- SO2- R21R22 , - (CH2)o-4-SO- (d-Csalquilo) ; - (CH2) 0-4-SO2- (Ci-¾2alquilo) ; -(CH2)0-4-S02- (C3-C7cicloalquilo) ; - (CH2) 0-4-N (H o R20) -CO-O-R20; -(CH2)0-4-N(H o R20)-CO-N(R20)2; - (CH2) 0-4-N-CS-N(R20) 2; - (CH2) 0-4-N (-H o R20) -CO-R21 ; o - (C¾) 0-4-NR2iR22; en donde .21 y R22 representan independientemente hidrógeno, Ci-C6alguilo, hidroxil (Ci-C6) alquilo, amino (C1-C6) alquilo, haloalquilo, C3-C7cicloalquilo, - (Ci-C2alquilo) - (C3- C7cicloalquilo) , - (Ci-C6alquilo) -O- (Ci-C3alquilo) , -C2-Cealquenilo, -C2-C6alquinilo, fenilo, naftilo, o heteroarilo; cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5o; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente R50 o =0. Aún otro compuesto preferido de la fórmula A-III-12 incluye aquellos en donde Rz y Ra son - (C¾) 0-4-CO- ; - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2alquenilo) ; - (C¾) o--C02- (C2-Ci2) alquinilo; - (CH2) 0-4-CO-(C3-C7cicloalquilo) ; - (CH2) 0-4~CO-fenilo; - (CH2) 0-4-CO-naftilo; - (CH2) 0-4-CO-heteroarilo; - (CH2) 0-4-CO-heterocicloalquilo; - (CH2) 0-4-C02R2o; en donde R2o se selecciona a partir de Ci-C6alquilo; -(CH2)o-2~ (fenilo) , - (CH2) 0-2- (naftilo) , C2-C6alquenilo , C2-C6alquinilo, C3-C7cicloalquilo, y - (CH2) 0-2- (heteroarilo) ; cada grupo arilo y cada grupo heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5o; cada grupo heterocxcloalguilo cada gue se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente R50 o =0. Aún otros compuestos preferidos de la fórmula ?-?1?-6 incluyen aquellos en donde Rz y Rd son -(CH2)o-4-0-CO-(Ci-C6alquilo) ; -(CH2)o-4-0-P(0)-(OR5)2, -(CH2)0-4-0-CO-N(R2o)2; - (CH2 ) ?-4-O-CS-N (R20) 2 ; -(C¾)o-4-0- (R20); -(CH2) 0-4-0- (R20)-CO2H; - (CH2) o-4~S- (R2o) ; -(CH2)o-4-0-halo (Ci-C5) alquilo; - (CH2) 0-4-O- (Ci-C6) alquilo; C3-C8cicloalquilo; o - (CH2) o-4-N(-H o R20) -S02-R2i; en donde cada grupo arilo y cada grupo heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo y cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente R50 o =0; R50 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de halógeno, OH, SH, CN, -C0-(Ci~ C4alquilo) , -CO2- (Ci-C4alquilo) , -S02-NR5R6, -NR7R8, -CO-NR5R6, -CO-NR7R8, -SO2- (Ci-C4alquilo) , Ci-C6alquilo , C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-C6 lcoxi, o Cs-Cscicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Ci-C4alquilo, halógeno, OH, SH, -NR5R6, CN, Ci~C6haloalquilo, Ci-C6haloalcoxi, fenilo, NR7R8, y Ci-C6 lco i. Los compuestos preferidos de la fórmula A-III-6a incluyen aquellos de la fórmula A-IV A-IV Los compuestos preferidos . de la fórmula A-IV incluyen aquellos en donde R2 y R3 son independientemente H o Ci-C4al uilo . Otros compuestos preferidos de la fórmula A-IV incluyen aquellos de la fórmula ?-IV-l, es decir, compuestos de la fórmula A-IV, en donde Ra y Rb son independientemente H o Ci~C3alquilo; y Ri es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R50; y 15 cada que se presenta es independientemente H o Ci-C4alquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula A-IV-1 incluyen aquellos de la fórmula A-IV-2, es decir, compuestos de la fórmula A-IV-1 en donde Ri es un di alofenilo; y R2 y R3 son independientemente H o Ci~C4alquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula A-IV-2 incluyen compuestos de la fórmula A-V tíal en donde hal cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de F, Cl, Br e I . Los compuestos más preferidos de la fórmula A-V incluyen aquellos compuestos en donde RZ es un grupo QL-C4alquilo . Otros compuestos preferidos de la fórmula A-IV-2 incluyen compuestos de la fórmula A-VI ?-?? en donde hal cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de F, Cl, Br e I . Los compuestos preferidos de la fórmula A-VI incluyen aquellos compuestos en donde Rz es un grupo (¼.-C alquilo . Otros compuestos preferidos de la fórmula A-IV-2 incluyen compuestos de la fórmula A-Vil A-VII en donde ¾> es H. Aún otros compuestos preferidos de la fórmula A-IV-2 incluyen compuestos de la fórmula A-VIII Otros compuestos preferidos de la fórmula A-I-l incluyen aquellos compuestos de la fórmula A-IX, es decir, compuestos de la fórmula A-I-l en donde es un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros .
Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX incluyen compuestos de la fórmula A-IX-1, es decir compuestos de la fórmula A-IX, en donde R y R3 se seleccionan independientemente a partir de H; Ci-C6 lquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de Ci-C4alguilo, halógeno, -CF3, y Ci-C4alcoxi; C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de -F, -Cl, -OH, -SH, -G=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NR5R6; o ¾/ ¾ y el carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres a seis átomos de carbono, en donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de -O-, -S-, -S02-, o -NR7-; en donde R7 se selecciona a partir de H; o ~Ci-C4alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados a partir de -OH, -N¾, y halógeno; -C3-Cscicloalquilo; - (Ci-C4alquil ) -O- (Ci-C4alquilo) ; -C2~C4alquenilo; y -C2-C4alquinilo . Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-1 incluyen aquellos de la fórmula A-IX-2, es decir, compuestos de la fórmula A-IX-1, en donde R15 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C6alcanoilo; bencilo opcionalmente sustituido con OCH3,-C(0)-ter-butilo, y -C02-bencilo .
Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-2 incluyen aquellos de la fórmula A-IX-3 , es decir, compuestos del a fórmula A-IX-2, en donde Ri es Ci-Cioalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -Ci-C4alcoxi, amino, mono- o dialquilamino, -N(R) C (O)R' , -0C (=0) -amino 0C(=0)-mono- y dialquilamino; o Ri es C2-Calquen!lo o C2-C6alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, OH, SH, C=N, CF3, Ci-C4alcoxi, amino, y mono- o dialquilamino; o Ri es arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-Ci-C"6alquilo, heteroaril-Ci-C6alquilo, o heterocicloalquil-Ci-C6alquilo; cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente R50 o =0. R50 cada que se presenta se selecciona a partir de halógeno, OH, SH, CN, -C0- (Ci-C4alquilo) , -C02- (Ci-C4alquilo) , -SO2-NR5R6, -NR7R8, -C0-NR5R6, -C0-NR7R8, -S02- (Ci-C4alquilo) , ¾-Cgalquilo, C2-C6 lquenilo , C2-C6alguinilo, Ci-Ce lco i, o C3-C8cicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci-C4al uilo, halógeno, OH, SH, NR5R6, CN, Ci-C6haloalquilo, Ci-C6haloalcoxi, fenilo, NR7R8, y Ci-Cg lco i . Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-3 incluyen aquellos de la fórmula A-IX-4, es decir, compuestos de la fórmula' A-IX-3 , en donde R50 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de halógeno, OH, SH, - R7R8, -S02-(Ci-C4alquilo) , Ci-C6 lquilo, C2-C6alquenilo , C2-C5alquinilo, ¾-Cgalcoxi, o C3-C8cicloalquilo ; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de QL~C4alquilo, halógeno, OH, SH, -NR5R6, CN, Ci-C3haloalquílo, Ci-C6haloalcoxi, fenilo, NRRs, y Ci~C5alcoxi. Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-incluyen aquellos de la fórmula A-IX-5, es decir, compuestos de la fórmula A-X-4, de la fórmula A-IX-5 en donde se selecciona a partir de piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirazol, isoxazol, y pirrolilo. Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-5 incluyen aquellos compuestos de la fórmula A- X-6, es decir, compuestos de la Fórmula A-IX-5, en donde Ri es fenil-Ci-C6alguilo o naftil-Ci-C6alquilo, en donde el grupo fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con g, 2 , 3 , 4 ó 5 grupos R5o · Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-6 incluyen compuestos de la fórmula A- X-7, es decir, compuestos de la fórmula A-IX-6, en donde ¾/ ¾ y el carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres a seis átomos de carbono, en donde el átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de -O-, -S-, -S02-, o - R7-; en donde R7 es H, -Ci-C3alguilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados a partir de -OH, -WH2, y halógeno; -C2-C4alguenilo; o -C2~Calquinilo .
Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-7 incluyen compuestos de la fórmula A-IX-8, es decir, compuestos de la fórmula A-IX-7 en donde R2, R3 y el carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres hasta seis átomos de carbono . Otros compuestos preferidos de la fórmula A-IX-7 incluyen compuestos de la fórmula A- X-9, es decir, compuestos de la fórmula A-IX-7, en donde R3 y el carbono al cual están unidos forman un grupo heterocicloalguilo que contiene de 2 a 5 átomos de carbono y un grupo seleccionado a partir de-O-, -S-, -S02-, o -NR7-; en donde R es H, -Ci-Cga!quilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados a partir de -OH, - H2, y halógeno; -C2-C4alquenilo; o -C2-C4alquinilo . Otros compuestos preferidos de la fórmula A-IX6 incluyen compuestos de la fórmula A-IX-10, es decir, compuestos de la fórmula A-IX-6 en donde ¾ y ¾ se seleccionan independientemente a partir de H; Ci-C4alq ilo opcionalmente sustituido con 1 sustituyente que se selecciona a partir de halógeno, -CF3, y Ci-C4alcoxi; C2-C4alquenilo; C2-C4alquinilo; y -C02- (Ci-C4alguilo) ; y R5 y R6 son cada que se presenta independientemente H o Ci-C-6alquilo; o R2 y ¾ y el nitrógeno al cual están unidos, en cada ocurrencia, forman un anillo heterocicloalguilo de 5 o 6 miembros . Los compuestos preferidos de las fórmulas A-IX-8, A-IX-9, o A-IX-10, incluyen aquellos de la fórmula A-IX-11, es decir, compuestos de las fórmulas A-IX-8, A-IX-9, o A-IX-10 en donde a Y ¾ se seleccionan independientemente a partir de C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, halógeno, CN, OH, hidroxialquilo, Ci-C6 haloalquilo, C2-C6 haloalcoxi, y -C1-C6 alquil-NRsRg; o Ra Y b están unidos al mismo carbono y forman un C3-C7 espirociclo; y R20 cada que se presenta es independientemente H ó Ca-C4 alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-11 incluyen aquellos donde Rz y a se selecciona independientemente a partir de Qi-Cfi alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de C1-C3 alquilo, halógeno, OH, SH, C¾N, CF3, C1-C3 alcoxi, y -NR6R6 hidroxi; halógeno; C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilq, en donde el grupo alquenilo o alquinilo esta opcionalmente sustituido con C1-C4 alquilo, halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3, C1-C4 alcoxi, o NR5R6. Otros compuestos preferidos de la fórmula A-IX-11 incluyen aquellos en donde Rz y Rd son - (CH2) 0-4-CO-NR2iR22, - (C¾) 0- -SO2-NR21-R22 ; -(CH2)o-4-SO-(Ci-C8 alquilo); - (CH2) 0-4- SO2- (¾-¾2 alquilo); - (CH2)0-4-SO2- ( C3-O7 cicloalguil) ; - (CH2) 0-4-N (H ó R20) -CO-O-R20; - (CH2)0-4-N(H ó R20) -CO-N(R20)2; - (C¾) 0-4-N-CS-N (R20) 2; - (CH2) 0-4-N(-H ó R20) -CO-R2i; o - (CH2) 0-4-N¾iR22; en donde R21 y R22 representan independientemente hidrógeno, C1-6 alquilo, hidroxil (Ci-Cg) alquilo, amino ( i-Ce) alquilo, haloalquilo, C3-C7 cicloalquilo, - (Ci-C2 alquil) - (C3-C7 cicloalquilo) , - ( C1-C6 alquil) -0- ( C1-C3 alquilo), -C2-C6 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, fenilo, naftilo o heteroarilo; cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente R50 ó =0. Aun otros compuestos preferidos de la fórmula A-IX-11 incluyen aquellos en donde Rz y Rd son - (CH2) 0-4-CO- (Ci-Ca2 alquilo); - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12 alquenilo); CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2) alquinilo; - (CH2) 0-4-CO- (C3-Cvcicloalquilo) ; - (C¾) 0-4-CO-fenilo; - (CH2) 0-4-CO-naftilo; (C¾) ?-4-CO-heteroarilo; - (CH2) ?-4-CO-heterocicloalquilo; (CH2) 0-4~C02R6o; donde R6o se selecciona de Ci-C5 alquilo, - (C¾) 0-2- (fenil) , - (CH2) o-2_ (naftil) , C2-C6 alquenilo, C2-C6 alguinilo, C3-C7 cicloalguilo, - (CH2) 0_2- (heterocicloalquil) y -(C¾)0-2-(heteroaril) ; cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente R50 ó =0. aun otros compuestos preferidos de la fórmula ?-??-11 incluyen aquellos en donde Rz y Ra son - (CH2) 0-4-O-CO- (Ci-C6 alquilo); -(CH2)o-4-0-P(0)-(OR5)2; -(CH2)0-4-O-CO-N(R20)2; - (CH2) 0-4-O-CS- (R20) 2; -(CH2)0-4-0-halo (Ci-C6) alquilo; - (CH2) D-4-0. (Ci_C6) alquilo; C3-C8 cicloalquilo; ó- (CH2) 0-4-N (-H ó R20) -SO2- 21; en donde cada grupo arilo y cada grupo heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente R50 ó =0; R50 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de halógeno, OH, SH, CN, -CO(Ci-C4 alquilo), -C02- (Ca-Calquilo) , -S02-NR5R8, -CO-MR5R6, -CO-M^Rg, -S02- (C1-C4 alquilo), Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 alcoxi, o C3-C8 cicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C1-C4 alquilo, halógeno, OH, SH, -NR5R6 , CN, Ci-C6 haloalguilo, Ci-C6 haloalcoxi, fenilo, NR7R8, y C1-C6 alcoxi. Otros compuestos preferidos de la fórmula A-IX-5 incluyen aquellos de la fórmula ?-??-12, es decir, compuestos de la fórmula A-IX-5, en donde ¾. es Ca-Ci0 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -C1-C4 alcoxi, amino, mono- o dialquilamino, -N(R) C (O)R' , -0C (=0) -amino y -0C (=0) -mono- o dialquilamino; o Ri es C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, C=N, CF3, OCF3, C1-C4 alcoxi, amino y mono- o dialquilamino. Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-12, incluyen aquellos de la fórmula A-IX-13 , es decir, compuestos de la fórmula A-IX-12 en donde R2, R3 y el carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres a seis átomos de carbono, en donde el átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de -0-, -S-, -S02- o -NR7-; en donde R7 se selecciona de H ó -C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado a partir de -OH, -IÑIH2, y halógeno . Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-13 , incluyen aquellos de la fórmula A-IX-14, es decir, compuestos de la fórmula A-IX-13 en donde R , ¾ y si carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres hasta seis átomos de carbono . Otros compuestos preferidos de la fórmula A-IX-13, incluyen aquellos de la fórmula A-IX-15, es decir, compuestos de la fórmula A-IX-13 en donde ¾/ ¾ y el carbono al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo que contiene de 2 a 5 átomos de carbono y un grupo seleccionado a partir de -O-, -S-, -S02-, y - R7-; en donde R7 se selecciona a partir de H y -C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado de -OH, - NH2, y halógeno. Otros compuestos preferidos de la fórmula A-IX-13, incluyen aquellos de la fórmula A-IX-16, es decir, los compuestos de la fórmula A-IX-13 , en donde ¾ y ¾ se seleccionan independientemente a partir de H; C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 sustituyente que se selecciona a partir de halógeno, -CF3 , C1-C4 alcoxi; C2-C4 alquenilo; y C2-C4 alquiñilo; y en donde R5 y R6 son cada que se presenta independientemente-H ó C1-C6 alquilo; o ¾ Y R6 Y" el nitrógeno al cual están unidos, en cada ocurrencia, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros . Los compuestos preferidos de las fórmulas A-IX-14, A-IX-15, A-IX-16 incluye compuestos de la fórmula A-lX-17, es decir, compuestos de las fórmulas A-IX-14, A-IX-15, A-IX-16 en donde Ra Y ¾ se seleccionan independientemente a partir de C1-C3 alquilo, F, OH, SH, C=N, CF3, Ci-C6 alcoxi, y -NR5-R6; y 15 cada que se presenta es independientemente H ó C1-C4 alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula A-IX-17, incluyen aquellos compuestos en donde Rz y Ra son independientemente seleccionados de Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de C1-C3 alquilo, halógeno, OH, SH, C=0, CF3í C -CT, alcoxi, y -NR5R6; hidroxi; halógeno; C2-C6 alquenilo; o C2-C6 alquinilo, en donde el grupo alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con C1-C4 alquilo, halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3, C1-C4 alcoxi, o s s.
Otros compuestos preferidos de la fórmula A-IX-17, incluyen aquellos compuestos en donde Rz y Rd son -(CH2)o-4-CO- R2iR22 , - (CH2) o-4-S02- R2iR22 ; - (CH2)0-4-SO(Ca-C8 alquilo); - (C¾) 0-4-S02- (Cx-C12 alquil); -(CH2)0-4-S02-(C3-C7 cicloalquil) ; - (CH2) o-4~N(H ó R20 )-CO2R20; -(CH2)0-4-N(H Ó R20 )-CO-N(R20)2; - (CH2)o-4-N-CS-N(R2o ) 2 ; - (C¾) 0-4-N(-H Ó R20)-CO-R2i; o -(CH2)0-4-NR2iR22; en donde ¾i y R22 representan independientemente hidrógeno, Ci-C6 alquilo, hidroxil (Ci-C6) alquilo, amino ( C1-C6) alquilo, haloalquilo, C3-C7 cicloalquilo, - (C1-C2 alquil )- (C3-C7 cicloalquilo) , (Ca-C3 alquil) -0- ( C1-C3 alquilo), -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo, fenilo, naftilo o heteroarilo; cada grupo arilo y cada grupo heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R50 cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que so independientemente R50 ó =0. Aun otros compuestos preferidos de la fórmula A-IX-17, incluyen aquellos compuestos en donde Rz y Rd son -(CH2)0-4-CO-(Ci-Ci2 alquilo); - (CH2) 0-4-CO- ( C2-C12 alquenilo); CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2) alquenilo; - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7 cicloalquil); - (CH2) 0-4-CO-fenilo; - (CH2 ) 0-4-CO-naftilo ; (CH2) 0-4-CO-heteroarilo; - (CH2) 0-4-CO-heterocicloalquilo; - (CH2) 0-4-CO2R20; donde R2o se selecciona a partir de Cx-C6 alquilo- (CH2)0-2~ (Fenil) , - (CH2) 0-2- (naftil) , C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, - (CH2) 0-2- (heterocicloalquilo) y -(CH2)0-2-(heteroarilo) ; cada grupo arilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente RSo ó =0. Aun otros compuestos preferidos de la fórmula A-IX-17 incluyen aquellos en donde Rz y Rd son - (CH2) 0-4-O-CO- (Ci-C5 alquilo); -(CH2)0-4-O-P(0)-(OR5)2; -(CH2)0-4-O-CO-N(R20)2; - (CH2) 0-4-O-CS-N (R20) 2; -(CH2)0-4-0-halo (Ci-C6) alquilo; - (C¾) 0-4-O . (Ci_C6) alquilo; C3-C8 cicloalquilo; ó- (CH2) 0-4- (-H ó R20) -SO2-R21; en donde cada grupo arilo y cada grupo heteroarilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente 50 ó =0; R50 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de halógeno, OH, SE, CN, -CO(Ci-C4 alquilo), -C02- (Ci-C4alquilo) , -S02-NR5R8, -CO~ R5R6, -CO-NR7I8, S02-(Ci-C4 alquilo), Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-alquinilo, Ci-C6 alcoxi, o C3-C8 cicloalquilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C1-C4 alquilo, halógeno, OH, SH, -NR5R6, CN, Ci-C6 haloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, fenilo, NR7R8, y Ca-C6 alcoxi. Otros compuestos preferidos de la fórmula A-IX-4 incluyen aquellos de la fórmula A-X A-X Los compuestos preferidos de la fórmula A-X incluyen compuestos de la fórmula A-x-1, es decir, compuestos de la fórmula A-X en donde Ri es fenil C!-C6 alquilo o naftil C1-C6 alquilo, en donde el fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos Rb0; y ¾ Y ¾ son independientemente H ó C1-C4 alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula A-X-1 incluyen compuestos de la fórmula a-x-2, es decir, compuestos de la fórmula A-X-l en donde Ra y Rb son independientemente H ó C1-C alquilo; o Ra y ¾ se unen al mismo carbono y forman un C3-C6 carbociclo; Rx es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R50; y R20 cada que se presenta es independientemente H ó C1-C4 alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-?-2 incluye compuestos de la fórmula ?-?-3 , es decir, compuestos de la fórmula A-X-2 en donde Rx es un dihalofenilo . Los compuestos preferidos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas A-IX-5, A-X ó A-X-3 incluyen compuestos de la fórmula A-X-4, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas A-IX-5, A-X-X ó A-X-3 que tiene la siguiente estructura.
A-X-4 en donde J cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de N ó CRz, en donde R2 cada que se presenta se selecciona independientemente · a partir de Ci-C6 alquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C1-C3 alquilo, halógeno, OH, SH, C=N, CF3, C1-C6 alcoxi, C2-C8 cicloalquilo, y R5R6; hidroxi, halógeno; C2-C6 alquenilo ó C2-C6 alquenilo, en donde el grupo alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con C1-C alquilo, halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3, C1-C4 alcoxi, o R5R6; con la condición que al menos dos J sean CRz . Otros compuestos preferidos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas A-IX-5, A-X ó A-X-3 incluyen compuestos de la fórmula A-X-5, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas A-IX-5, A-X ó A-X-3 que tienen la siguiente estructura, A-X-5 en donde representa un enlace individual o doble, con la condición que solo uno de los enlaces punteados sea un doble enlace; J se selecciona a partir de N, S, 0 y CRz, en donde Rz cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci-C3 alquilo, halógeno, OH, SH, C=N, CF3, Ci-C6 alcoxi, C3-C3 cicloalquilo, y NR5R6; hidroxi; halógeno; C2- e alguenilo ó C2-C6 alquinilo, en donde alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con C1-C4 alquilo, halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3, C1-C4 alcoxi, o m5R6; con la condición que al menos una J sea CRz . Otros compuestos preferidos incluyen aquellos compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades A-I a A-X-5, en donde T es oxígeno, NH, N-metilo o N-etilo. Aun otros compuestos preferidos incluyen aquellos compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades A-I a A-X-5, en donde R5 y Re cada que se presenta son independientemente H ó C1-C4 alquilo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para preparar compuestos de la fórmula. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos intermedios que son inútiles en la preparación de los compuestos de interés. En otros aspectos de la Fórmula I, Rc es tetralinilo, indanilo, cromanilo, isocromanilo o un sulfonilo ciclo ó bi-ciclo, o un derivado opcionalmente sustituido del mismo. Los sustituyentes opcionales incluyen, por ejemplo, Ci_6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, C4_ cicloalquilo, -OH, -N¾ ó un halógeno (por ejemplo., F, Br, I, Cl) . Hablando en general, Rc puede estar unido en cualquier punto en el sistema de anillo de tretralina, indano o sulfota cíclica o biciclica, con la condición que se vean satisfechos los requerimientos de valencia para el átomo de sistema de anillo en el punto de unión. En un aspecto preferido adicional de la fórmula I, X es -N(R2o) -C (=0) - ó -0(C=0)-. En otra modalidad preferida de la fórmula I, X es -N(R2o) -C (=0) - ó -0-(C=0)-, y Rc es tetralinilo, indanilo, cromanilo, isocromanilo o un grupo sulfonilo cíclico o bicíclico, o un derivado opcionalmente sustituido del mismo. Los sustituyentes opcionales incluyen, por ejemplo, Ci_6 alquilo, Ci-C6 haloalquilo, C4_7 cicloalquilo, -OH, -NH2 ó un halógeno (por ejemplo, F, Br, II, Cl) . Hablando en general, Rc puede estar unido en cualquier punto en el sistema de anillo de tetralina, indano, sulfota cíclica o biciclica, con la condición que se vean satisfechos los requerimientos de valencia para el átomo del sistema de anillo en el punto de unión. En otra modalidad preferida de la fórmula I, X es - (C=0)- y T es NR20 0. En una modalidad preferida de la fórmula I, X es - (C=0)- y T es 0. En una modalidad preferida aun adicional de la fórmula I, X es -(C=0)- y T es -N-H.
Con respecto a Re, los anillos aromáticos, que también se refieren en la presente como anillos de arilo o arilo, son de manera preferente aquellos anillos carbocíclicos insaturados que tienen una configuración electrónica particularmente estable debido a la resonancia {delocalización) de los electrones de enlace pi en la estructura. Aquellos anillos de solo carbono tienen un sistema de pi-electrones descolocado (4n+2) (este sistema de predicción se conoce como regla de Huckel de 4n + 2 , donde n es 0 ó un número entero) en un sistema de anillo plano o sustancialimente plano. De esta manera, a manera de ejemplo no limitante, benceno, naftaleno y azuleno son anillos aromáticos, como son fenantreno y antraceno . Para análisis adicional de aromaticidad ver, por ejemplo, Fessenden R J, y Fessenden J S, 1990 Organic Chemistry, 4th ed. , Brooks/Cole Publishing Company, Pacific Grove, California. Para los propósitos de la presente invención, esta definición excluye compuestos aromáticos cargados tal como anión de ciclopentadienilo y catión de ciclopropilo . Los tamaños de los anillos preferidos son: 6 átomos para un anillo aromático monocíclico; 10 para un anillo bicíclico y 14 para un sistema de anillo aromático tricíclico. Con respecto a Re, los anillos heteroaromáticos, que también se refieren en la presente como anillos de heteroarilo o heteroarilo, son preferentemente aquellos sistemas de anillo que consisten de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los heteroaromáticos se derivan formalmente de anillos de arilo o reemplazo de uno o más grupos metino (-C=) y/o vinileno (-CH=CH-) por heteroátomos trivalentes o di alentes, respectivamente, de una manera para mantener el sistema de pi-electrones continuo característico de los sistemas aromáticos y varios pi-electrones fuera de plano, que corresponden a la regla de Huckel (4n + 2) . Para análisis adicional de la heteroaromaticidad ver: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol . 1, Ed. O. Meth-Cohn, Pergamon, 1984, p. 3 et seq. De esta manera, debido a la contribución de los pi-electrones fuera de fase, no solo son los anillos de heteroarilo de piridina y pirimidina, sino también furano, pirrol, tiofeno e imidazol . Los ejemplos de heteroarilos de múltiples anillos son aquellos sistemas de anillo que contienen al menos un heteroátomo en cada anillo. De esta manera, a manera de ejemplo no limitante, naftiridina, indolicina, tiazol, isoxazol, pteridina, pirazol [1, 5-a] pirimidina y tieno [2 , 3-b] furano son todos compuestos heteroaromáticos multiciclicos . Los N-óxidos de heteroaromáticos que contienen nitrógeno también se contemplan por esta definición. Los tamaños de los anillos preferidos son: de 5 a 6 átomos para un heteroarilo monocíclico; de 8 a 10 para un anillo bicíclico y de 11 a 14 para un sistema de anillo tricíclico.
Con respecto a Re, los anillos de cicloalquilo, también referidos en la presente como carbociclos o anillos carboc clicos , son preferentemente aquellos anillos que contienen solo carbono que pueden contener uno a tres anillos en el sistema cíclico. Estos anillos de cicloalquilo pueden estar saturados o : insaturados, pero no pueden contener un sistema de pi-electrones , deslocalizado, 4N + 2 como se describe anteriormente. Los tamaños preferidos de los anillos son: de 5 a 8 átomos de carbono para un cicloalquilo monocíclico; de 6 a 11 para un anillo bicíclico y de 8 a 15 para un sistema de anillo tricíclico. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilo son ciclohexano, ciclohexeno, ciclopentadieno, decalina, quinona, norborneno, 2,3,6,7-tetrahidrofluoreno y [2.2.2] iciclo-octano . Con respecto a Re, los anillos heterocíclicos también referidos en la presente como · heterociclos o heterocíclicos, son preferentemente aquellos sistemas de anillo que contienen carbono y al menos un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno o azufre dentro de la cadena del anillo y que pueden contener de uno a tres anillos en el sistema cíclico, con la condición que cada uno de los sistemas fusionados contenga al menos un heteroátomo. Estos anillos heterocíclicos pueden estar saturados o insaturados, pero no pueden contener un sistema de pi-electrones deslocalizado 4n+2 como se describe anteriormente en la definición de los anillos heteroaromáticos . Los tamaños preferidos de los anillos son: de 5 a 8 átomos para ion heterociclo monocíclico; de 6 a 11 para un anillo bicíclico; y de 8 a 15 para un sistema de anillo heterocíclico, tricíclico. Los ejemplos no limitantes de heterocíclico son pirrolidona, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tiazolina, . 2 , 3 , 8, 9-tetrahidropurina, piperazina, 2,3 ó 4-piridona, 5-tía-l-azabiciclo [4.2.0] oct-2- eno, y 1-azabiciclo [2.2.2] octeno . También dentro del alcance de esta definición están los N-óxidos, sulfóxidos y sulfonas formadas a partir del nitrógeno o azufre del anillo. Con respecto a Re, los anillos aromáticos, heteroaromáticos, cicloalquilo y heterocíclico se pueden fisionar sistemas de anillos, con la condición que la fusión de los anillos no de .por resultado una estructura que exceda la valencia de cada uno de los átomos constituyentes (tal como •un oxígeno terciario) y que no de además por resultado un átomo de anillo cargado o especies cargadas deslocalizadas, tal como un nitrógeno de anillo cuaternario. Los ejemplos no limitantes de estas combinaciones son: quinolina (formada por fusión de anillo aromáticos y heteroaromáticos) ; indano (formado por fusión de anillos aromáticos y cicloalquilo) ; 3 , -dihidroquinazolina (formada por fusión de un anillo aromático y heterocíclico) y hexahidro-indol (formado por fusión de anillos heterocíclicos y anillos heterocíclicos y carbocíclicos ) . Adicionalmente, los anillos tricíclicos fusionados formados por varios tipos de anillos se contempla, por ejemplo: fenotizaina (formada por combinación de dos anillos aromáticos y un anillo heterociclico) . En aun otra modalidad preferida, la invención abarca compuestos intermedios que tienen la fórmula H Donde Rc es como se define anteriormente para la fórmula IA. En un aspecto preferido de los compuestos intermedios de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula : La invención abarca un método para tratar un paciente quien tiene, o para prevenir que un paciente sufra de, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrazar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes que con deterioro cognitivo moderado (MCI) y para prevenir o retrazar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresa de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down) , para tratar humanos quienes tienen hemorragias cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, por ejemplo hemorragias lobulares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular o degenerativo mezclado, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewy difuso y quienes estén en necesidad de este tratamiento, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de un i compuesto seleccionado del grupo que consiste de un compuesto de la fórmula I o 1A, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X, T, R2, ¾, R2, R3, RN y Rc son como se definen anteriormente. De manera preferente, el paciente es un humano. De manera más preferente, la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer. De manera más preferente, la enfermedad es demencia . La invención incluye métodos para elaborar compuestos de la fórmula I y IA.
Los compuestos de la fórmula I y IA se elaboran por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, a partir de compuestos de inicio conocidos por aquellos expertos en la técnica. La química de proceso es bien conocida por aquellos expertos en la técnica. El proceso más general para preparar los compuestos de la fórmula I y IA de la invención se exponen en el Esquema de Reacción 1. Un experto en la técnica apreciará que estas son reacciones bien conocidas en la química orgánica. Un químico experto en la técnica, que conoce la estructura química del producto biológicamente terminal de la fórmula I y IA de la invención será capaz de prepararlo por métodos conocidos a partir de materiales de inicio conocidos sin ninguna información adicional. La explicación a continuación por lo tanto no es necesaria pero pareciera útil para aquellos expertos en la técnica quienes desean elaborar los compuestos de la presente invención. El Esquema de Reacción I expone un método general usado en la invención para preparar los compuestos apropiados de la fórmula (I) . Todas las reacciones se corrieron en frascos de 4 mi. Se colocaron 0.07 mmol de la amina de inicio en cada frasco de reacción. Luego, se adicionaron 0.28 mmol (4 equivalente) de diisopropiletilamina en cada frasco. Entonces se adicionaron 0.077 mmol (1.1 equivalente) de cada isocianato, o cloroformiato, en el frasco de reacción. Finalmente, los reactivos de inicio se disolvieron en 1.5 mi de diclorometano . Cada reacción se corrió durante la noche a temperatura ambiente. Se realizó el análisis por el LC/MS para cada reacción vía una HPLC Agilent 1100, utilizando una columna de 50 x 3 mm, 5 mieras, Termo-Hypersil C18, acoplada a un Thermo-Finnigan LCQ MS. La purificación final de cada producto se realizó vía una HPLC preparativa Varían Pro Star utilizando una columna Phenomenex C18 60 x 21.2 mm 5 mieras. Esquema de reacción I De manera alternativa, el Esquema de reacción II expone un método general para preparar compuestos apropiados de la fórmula (I) . Se hace reaccionar una amina protegida con fosgeno o equivalente de fosgeno tal como trifósgeno para generar un isocianato que de manera subsiguiente se hace reaccionar con un nucleófilo apropiado. Finalmente, la remoción del grupo protector y la purificación por HPLC preparativa proporcionará aminas de la fórmula (I) .
Esquema de Reacción II Cuando se usa un grupo protector de amino, cuando se preparan los compuestos inventivos, pero no necesario por más tiempo, se remueve por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por definición, el grupo protector de amino debe ser fácilmente removible como se conoce por aquellos expertos en la técnica por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. El grupo protector de amino adecuado se selecciona a partir del grupo que consiste de t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formilo, tritilo, acetilo, tricloroacetilo, dicloroacetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, difluoroacetilo, fluoroacetilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxicarbonilo, 4-eettooxxiibbeenncciillooxxiiccaarrbboonniilloo,, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2 -clorobenciloxicarbonilo, 2 , 4-diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, 2 - ( 4-xenil) isopropoxicarbonilo, 1, 1-difenilet-l-iloxicarbonilo, 1 , 1-difenilprop-l-iloxicarbonilo-2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2- (p-toluil)prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metilciclo exaniloxicarbonilo, 2-metilciclohexaniloxi-carbonilo, 2- (4-toluirsulfonil) etoxicarbonilo, 2- (metilsulfonil) etoxicarbonilo, 2- ( trifenilfosfino) -etoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, 2- (trimetilsilil) etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1- ( trimetilsililmetil )pro-l-eniloxicarbonilo, 5-bencisoxalmetoxicarbonilo , 4-acetoxibenciloxicarbonilo , 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 4- (decilocil) benciloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo y 1-piperidiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetil-carbonato, -CH-CH=CH2 y fenil-C- (=N-) -H. Los medios adecuados para la remoción del grupo protector de amina depende de la naturaleza del grupo protector. Aquellos expertos en la técnica, conociendo la naturaleza de un grupo protector específico, conocen que el reactivo es preferible para su remoción. Se prefiere remover el grupo protector preferido, BOC, al disolver el material protegido en una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano . Se pueden llevar a cabo ciertas transformaciones para generar grupos Re deseados después de que el grupo ¾ se coloque en la molécula. Adicionalmente, se puede llevar a cabo ciertas de estas transformaciones después de que se remueva el grupo P protector . Los compuestos de la invención pueden contener isómeros geométricos u ópticos así como tautómeros . De esta manera, la invención incluye todos los tautómeros e isómeros geométricos puros, tal como los isómeros geométricos E y Z, así como las mezclas de los mismos. Además, la invención incluye enantiómeros y diasteómeros puros así como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas . Los isómeros, enantiómeros o diasteriómeros geométricos individuales se pueden preparar o aislar por métodos conocidos en la técnica. Las sales farmacéuticamente aceptables son cualquier sal que retenga la actividad del compuesto de origen que no imparte ningún efecto perjudicial o indeseable en el sujeto a quien se administra en el contexto del cual se administra. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales tanto de ácidos inorgánicos como orgánicos . Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen sales de los siguientes ácidos, acético, aspártico, benzenosulfónico, benzoico, dicarbónico, bisulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de calcio, cameílico, carbónico, clorobenzoico, cítrico, edético, edisílico, estólido, esilo, etílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucónico, glutámico, glicolilarsanílico, hexámico, hexilresorcinoico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodírico, hidroxinaftoico, isetionico, láctico, lactobionico, maleico, málico, masónico, mandélico, metanosulfónico, metilnítrico, metilsulfúrico, múcico, nafsilico, nítrico, oxálico, p-nitrometanosulfónico, pamoico, pantoténico, fosfórico, monohidrógeno-fosfórico, dihidrógeno-fosfórico, ftálico, poligalactourónico, propónico, salicílico, esteárico, succínico, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfónico, sulfúrico, tánnico, tartárico, teoclico y toluenosulfónico . Para otras sales aceptables ver Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986) y J. Pharm. Sci . , 66(1), 1 (1977) . La invención proporciona compuestos, composiciones, equipos y métodos para inhibir la actividad de la enzima beta-secretasa y la producción del péptido A-beta. La inhibición de la actividad de la enzima beta-secretasa detiene o reduce la producción de A-beta de la ??? y se reduce o elimina la formación de depósitos beta-amiloides en el cerebro . Métodos de la Invención Los compuestos de la invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar humanos y/o animales que sufren de una condición caracterizada por una forma patológica del péptido beta-amiloide, tal como placas beta-amiloides, y para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de esta condición. Por ejemplo, los compuestos son ¦ para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con MCI (deterioro cognitivo moderado) y para prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresa desde MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobulares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativo mezclado, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, y enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Le y difuso. Los compuestos y composiciones de la invención son particularmente adecuados para tratar o prevenir enfermedad de Alzheimer. Cuando se tratan o previenen estas enfermedades, los compuestos de la invención pueden ser usados ya sea de forma individual o en combinación, como sea mejor para el paciente. Como se usa en la presente, el término "tratar" significa que los compuestos de la invención se pueden usar en humanos con al menos una diagnosis tentativa de la enfermedad. Los compuestos de la invención retrasarán o alentarán el progreso de la enfermedad, dando de este modo un mayor intervalo de vida útil al individuo. El término "prevención" significa que los compuestos de la presente invención se administran a un paciente quien no se le ha diagnosticado como que tiene posiblemente la enfermedad en el momento de la administración, pero quien normalmente se esperará que desarrolle la enfermedad o esté en riesgo aumentado de la enfermedad. Los compuestos de la invención alentarán el desarrollo de los síntomas de la enfermedad, retrasarán el comienzo de la enfermedad, o prevendrán al individuo del desarrollo de la enfermedad por completo . Prevención también incluye la administración de los compuestos de la invención a aquellos individuos que se piensa que están predispuestos a la enfermedad debido a la edad, historia familiar, anormalidades genéticas o cromosómicas, y/o a la presencia de uno o más marcadores biológicos para la enfermedad, tal como una mutación genética conocida de APP o productos de escisión de APP en tejidos cerebrales o fluidos. En el tratamiento o prevención de las enfermedades anteriores, los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo el compuesto particular usado y la ruta de administración, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. En el tratamiento de un paciente que presente cualquiera de las condiciones anteriores diagnosticadas, un facultativo puede administrar un compuesto de la invención inmediatamente y continuar la administración de manera indefinida, conforme se necesita. En el tratamiento de pacientes a quienes no se les haya diagnosticado como que tienen enfermedad de Alzheimer, pero que crean que están en un riesgo sustancial de la enfermedad de Alzheimer, el facultativo debe iniciar de forma preferente el tratamiento cuando el paciente experimente primero los síntomas tempranos de pre-Alzheimer, tal como problemas de memoria o cognitivos asociados con el envejecimiento. Además, hay algunos pacientes a quienes se les puede determinar si están en riesgo de desarrollar Alzheimer a través de la detección de un marcador genético tal como APOE4 u otros indicadores biológicos que son predictivos de la enfermedad de Alzheimer. En estas situaciones, aunque el paciente no tenga síntomas de la enfermedad, la administración de los compuestos de la invención se pueden iniciar antes de que aparezcan los síntomas y el tratamiento se puede continuar de manera indefinida para prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad. Formas y cantidades de dosis Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera oral, de manera parenteral, (IV, IM, depósito IM, SQ y depósito-SQ) , de manera sublingual, intranasal (inhalación) , intratecal, tópica o rectal. Las formas de dosis conocidas por aquellos expertos en la técnica son adecuadas para la distribución de los compuestos de la invención. Las composiciones se proporcionan tal que contienen cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la invención. Los compuestos se formulan de manera preferente en preparaciones farmacéuticas adecuadas tal como tabletas, cápsulas, o elixires para la administración oral o en soluciones o suspensiones estériles para la administración parenteral . Típicamente, los compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica. Aproximadamente 1 a 500 mg de un compuesto o mezcla del compuesto de la invención o una sal o éster fisiológicamente aceptables se mezcla con un vehículo, portador, excipiente, aglutinante, conservador, estabilizador, sabor, etc., fisiológicamente aceptable, en una forma de dosis unitaria como se llama por la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en estas composiciones o preparaciones es tal que se obtiene una dosis adecuada en el intervalo indicado. Las composiciones se formulan de manera preferente en una forma de dosis unitaria, cada dosis que contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 mg, de manera más preferente aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg del ingrediente activo. El término "forma de dosis ¦unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado . Para preparar las composiciones, uno o más compuestos de la invención se mezclan con un portador adecuado farmacéuticamente aceptable. En la mezcla o adición del (los) compuesto (s) , la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar. También pueden ser adecuadas las suspensiones liposomales como portadores farmacéuticamente aceptables. Éstos se pueden preparar de acuerdo a métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. La forma de la mezcla resultante depende de varios factores, incluyendo el modo de administración propuesto y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para disminuir o mejorar al menos un síntoma de la enfermedad, trastorno o condición tratada y se puede determinar de manera empírica. Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de los compuestos proporcionados en la presente incluyen cualquier portador conocido por aquellos expertos en la técnica que sea adecuado para el modo particular de administración. Además, los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no dañen la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada, o tengan otra acción. Los compuestos se pueden formular como el único ingrediente farmacéuticamente activo en la composición o se puede combinar con otros ingredientes activos . Donde los compuestos exhiban solubilidad insuficiente, 'se pueden usar métodos para la solubilización. Estos métodos se conocen e incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, el uso de co-solventes tal como dimetilsulfóxido (DMSO) , usando agentes tensioactivos tal como Tween1®, y la disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de los compuestos, tal como sales o profármacos también se pueden usar en la formulación de composiciones farmacéuticas efectivas . La concentración del compuesto es efectiva para la distribución de una cantidad en la administración que disminuye o mejora al menos un síntoma del trastorno para el cual se administra el compuesto. Típicamente, las composiciones se formulan para la administración de dosis individuales . Los compuestos de la invención se pueden preparar con portadores que los protegen contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como formulaciones o revestimientos de liberación en el tiempo. Estos portadores incluyen formulaciones de liberación controlada tal como de manera enunciativa y sin limitación, sistemas de distribución microencapsulados . El compuesto activo se incluye en el portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéutico en la ausencia de efectos laterales indeseables en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente efectiva se puede determinar de forma empírica al probar los compuestos en sistemas modelo in vitro e in vivo conocidos para el trastorno tratado. Los compuestos y composiciones de la invención se pueden encerrar en recipientes de dosis múltiples o individuales. Los compuestos y composiciones encerrados se pueden proporcionar en equipos, por ejemplo, incluyendo partes componentes que se pueden ensamblar para el uso. Por ejemplo, un compuesto inhibidor en forma liofilizada y un diluyente adecuado se pueden proporcionar como componentes separados para la combinación antes del uso . Un equipo puede incluir un compuesto inhibidor y un segundo agente terapéutico para la co-administración. El inhibidor y el segundo agente terapéutico se pueden proporcionar como partes componentes separadas . Un equipo puede incluir una pluralidad de recipientes, cada recipiente que retiene una o más dosis unitarias del compuesto de la invención. Los recipientes se adaptan de manera preferente para el modo deseado de administración, incluyendo de manera enunciativa y sin limitación, tabletas, cápsulas de gel, cápsulas de liberación sostenidas y similares para la administración oral, productos de depósito, jeringas pre-rellenas, ampolletas, frascos y similares para la administración parenteral; y parches, almohadillas médicas, cremas y similares para la administración tópica. La concentración del compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de la absorción, inactivación y velocidades de excreción del compuesto activo, la programación de dosis y la cantidad administrada así como otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. El ingrediente activo se puede administrar una vez, o se puede dividir en varias dosis más pequeñas que se van administrar a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosis precisa y la duración del tratamiento es una función de la enfermedad que se trata y se puede determinar de manera empírica usando protocolos de prueba conocidos o por extrapolación de datos de prueba in vivo o in vitro. Se señala que las concentraciones y valores de dosis también pueden variar con la severidad de la condición que se va aliviar. Se va a entender además que para cualquier sujeto particular, se deben ajustar los regímenes de dosis específicos durante el tiempo de acuerdo a la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o que supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos en la presente son sólo de ejemplo y no se proponen para limitar el alcance o práctica de las composiciones reivindicadas . Si se desea la administración oral, el compuesto debe ser proporcionado en una composición que lo proteja del ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, la composición se puede formular en un revestimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también se puede formular en combinación con un antiácido u otro ingrediente. Las composiciones orales incluirán en general un diluyente inerte o un portador comestible y se pueden comprimir en tabletas o encerrar en cápsulas de gelatina. Para los propósitos de administración terapéutica oral, el compuesto o compuestos activos se pueden incorporar con excipientes y usar en la forma de tabletas, cápsulas o trociscos. Los agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles, y los materiales adyuvantes se pueden incluir como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como de manera enunciativa y sin limitación, goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; un excipiente tal como celulosa microcristalina, almidón o lactosa; un agente desintegrante tal como de manera enunciativa y sin limitación, ácido algínico o almidón de maíz; un lubricante tal como de manera enunciativa y sin limitación es earato de magnesio; un deslizante, tal como de manera enunciativa y sin limitación dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; y un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o sabor a frutas . Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un portador líquido tal como aceite graso. Además, las formas de dosis unitarias pueden contener varios materiales diferentes, que modifican la forma física de la unidad de dosis, por ejemplo, revestimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos también se pueden administrar como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como un agente edulcorante y ciertos conservadores, tintes y colorantes y sabores. Los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no dañen la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada. Las soluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente inerte tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijado, un aceite vegetal que se presenta de forma natural tal como aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de algodón y similares, o un vehículo graso sintético tal como oleato de etilo y similares, propilenglicol , glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antimicrobianos tal como alcohol bencílico y metilparabenos ; antioxidantes tal como ácido ascórbico y bisulfito de sodio, agentes quelantes tal como ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) ; amortiguadores tal como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad tal como cloruro de sodio y dextrosa. Se pueden encerrar en ampolletas preparaciones parenterales, también en jeringas desechables o frascos de múltiples dosis elaborados de vidrio, plástico u otro material adecuado. Se pueden incorporar, conforme se requiera, amortiguadores, conservadores, antioxidantes y similares. Donde se administran de manera intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, solución salina amortiguada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés) , y soluciones gue contiene agentes espesantes y solubilizantes tal como glucosa, polietilenglicol, polipropilenglicol , y mezclas de los mismos. Las suspensiones liposomales que incluyen liposomas que seleccionan como objetivo el tejido, también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables . Estas se pueden preparar de acuerdo a métodos conocidos por ejemplo, como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 4,522,811. Los compuestos activos se pueden preparar con portadores que protegen el compuesto contra la rápida eliminación del cuerpo, tal como formulaciones o revestimientos de liberación en el tiempo. Estos portadores incluyen formulaciones de liberación controlada tal como de manera enunciativa y sin limitación, implantes y sistemas de distribución microencapsulados, y polímeros biocompatibles, biodegradables tal como colágeno, etileno-acetato de vinilo, polianhídridos , ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico y similares . Los métodos para la preparación de estas formulaciones se conocen por aquellos expertos en la técnica . Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera oral, de manera parenteral (IV, IM, depósito-IM, SQ y depósito-SQ) , de manera sublingual, intranasal (inhalación), intratecal, tópica o rectal. Las formas de dosis conocidas por aquellos expertos en la técnica son adecuadas para la distribución de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera enteral o parenteral. Cuando se administran de manera oral, los compuestos de la invención se pueden administrar en formas de dosis usuales para la administración oral como es bien conocido por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosis incluyen las formas de dosis unitarias, sólidas, usuales de tabletas y cápsulas así como formas de dosis líquidas tal como soluciones, suspensiones y elixires. Cuando se usan las formas de dosis sólidas, se prefiere que sean del tipo de liberación sostenida de modo que los compuestos de la invención necesiten ser administrados sólo una vez o dos veces diariamente. Las formas de dosis orales se administran al paciente 1, 2 3 ó 4 veces diariamente. Se prefiere que los compuestos de la invención se administren ya sea tres o menos veces, de manera preferente una vez o dos veces diariamente. Por lo tanto, se prefiere que los compuestos de la invención se administren en una forma de dosis oral . Se prefiere que si se usa la forma de dosis oral, se diseñe para proteger los compuestos de la invención del ambiente ácido del estómago. Las tabletas con revestimiento entérico son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas rellenas como esferas pequeñas cada una revestida para proteger del estómago ácido, también son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. En una modalidad, este método de tratamiento puede emplear cantidades terapéuticamente efectiva: para administración oral desde aproximadamente 0.1 mg/día, a aproximadamente 3,000 mg/día, de manera preferente 1,000 mg/día; para administración parenteral, sublingual, intranasal , intratecal desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 500 mg/día, de manera preferente aproximadamente 100 mg/día; para administración de depósito e implantes desde aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día; para administración tópica desde aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 200 mg/día(para administración rectal desde aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg. Se entiende que en tanto que un paciente se puede iniciar a una dosis, esa dosis se puede variar durante el tiempo conforme cambie la condición del paciente. Los compuestos de la invención también se pueden distribuir de manera ventajosa en una formulación de dispersión de nanocristales . La preparación de estas formulaciones se describe, por ejemplo en la patente de los Estados Unidos No. 5,145,684. Las dispersiones nano-cristalinas de los inhibidores de proteasa del VIH y su método de uso se describen en la patente de los Estados Unidos No. 6,045,829. Las formulaciones nanocristalinas ofrecen típicamente mayor biodisponibilidad de los compuestos de los fármacos . Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera parenteral, por ejemplo, por IV, IM, depósito-IM, SC, o depósito-SC. Cuando se administran de manera parenteral, se debe administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/dí , de manera preferente de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg diariamente. Cuando se usa una formulación de depósito para inyección una vez por mes o una vez cada dos semanas, la dosis debe ser aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, o una dosis mensual de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 1,500 mg. En parte debido a la amnesia de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer, se prefiere que la forma de dosis parenteral sea una formulación de depósito. Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera sublingual. Cuando se dan de manera sublingual, los compuestos de la invención se les deben dar de una a cuatro veces diariamente en las cantidades descritas anteriormente para la administración IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera intranasal . Cuando se dan por esta ruta, las formas de dosis apropiadas son una aspersión nasal o polvo seco, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los compuestos de la invención para la administración intranasal es la cantidad descrita anteriormente para la administración IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera intratecal. Cuando se dan por esta ruta, la forma de dosis apropiada puede ser una forma de dosis parenteral como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los compuestos de la invención para la administración intratecal es la cantidad descrita anteriormente para la administración IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera tópica. Cuando se dan por esta ruta, la forma de dosis apropiada es una crema, ungüento, o parche. Debido a la cantidad de los compuestos de la invención que se van a administrar, se prefiere el parche. Cuando se administran de manera tópica, la dosis es de aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 200 mg/día. Debido a qué se limita la cantidad que se puede distribuir por un parche, se pueden usar dos o más parches. El número y tamaño del parche no es importante, lo que es importante es que se distribuya una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la invención como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera rectal por supositorio como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administran por supositorio, la cantidad terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg. Los compuestos de la invención se pueden administrar por implantes como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administra un compuesto de la invención por implante, la cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad descrita anteriormente para la administración por depósito.
La invención aguí es los nuevos compuestos de la invención y los nuevos métodos para usar los compuestos de la invención. Dado un compuesto particular de la invención y una forma de dosis deseada, un experto en la técnica conocerá como preparar y administrar la forma de dosis apropiada. Los compuestos de la invención se usan de la misma manera, por las mismas rutas de administración, usando las mismas formas de dosis farmacéuticas, y en el mismo programa de dosificación como se describe anteriormente, para prevenir la enfermedad o tratar pacientes con MCI (deterioro cognitivo moderado) y prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresa de MCI a AD, para tratar o prevenir síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobulares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencia de origen vascular y degenerativo mezclado, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical y enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Le y difuso . Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación, entre sí o con otros agentes terapéuticos, o planteamientos usados para tratar o prevenir las condiciones listadas anteriormente. Estos agentes o planteamientos incluyen: inhibidores de acetilcolina-esterasa tal como tacrina (tetrahidroaminoacridina, comercializada como COG EX1111) , clorhidrato de donepezil, (comercializado como Aricep™1 y rivastigmina (comercializada como Exelon™) ; inhibidores de gamma-secretasa; agentes anti-inflamatorios tal como inhibidores de ciclooxigenasa II; antioxidantes tal como Vitamina E y gincólidos; planteamientos inmunológicos, tal como por ejemplo, inmunización con péptido A beta o administración de anticuerpos" anti-péptido A beta; estaninas; y agentes neurotropicos directos o indirectos tal como Cerebrolysin™, ???-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol . 57:454), y otros agentes neurotropicos del futuro. Debe ser evidente para un experto en la técnica que la dosis exacta y frecuencia de administración dependerá de los compuestos particulares de la invención que se administren, la condición particular que se trate, la severidad de la condición que se trate, la edad, peso, condición física general del paciente particular, y otro medicamento que pueda tomar el individuo así como a los facultativos que administran quienes son expertos en la técnica . Inhibición de la Escisión de APP Los compuestos de la invención inhiben la (escisión de ??? entre Met595 y Asp596 numerado para la isoforma APP695, o un mutante de la misma, o un sitio correspondiente de una diferente isoforma, tal como APP751 o APP770, o un mutante del mismo (algunas veces referido como el "sitio de beta-secretasa") . En tanto que no se desea que se una por una teoría particular, la inhibición de la actividad de beta-secretasa se piensa que inhibe la producción del péptido beta-amiloide (A beta) . La actividad inhibitoria se demuestra en una variedad de ensayos de inhibición, por lo que se analiza la escisión de un sustrato de APP en la presencia de una enzima de beta-secretasa en la presencia del compuesto inhibidor, bajo condiciones normalmente suficientes para dar por resultado la escisión en el sitio de escisión de beta-secretasa. La reducción de la escisión de APP en sitio de escisión de beta-secretasa en comparación con un control no tratado o inactivo se correlaciona con la actividad inhibitoria. Los sistemas de ensayo que se pueden usar para demostrar la eficacia de los compuestos inhibidores de la presente invención, son bien conocidos. Se describen sistemas de ensayo representativos, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,942,400, 5,744,346, así como en los Ejemplos posteriores. La actividad enzimática de la beta-secretasa y la producción de A beta se puede analizar in vitro o in vivo, usando sustratos de APP naturales, mutados y/o sintéticos, enzima natural, mutada y/o sintética, y el compuesto de prueba. El análisis puede comprender células primarias o secundarias que expresan APP nativo, mutante y/o sintético, y enzima, modelos de animal que expresan APP, y enzima nativa, o pueden utilizar modelos de animales transgénicos que expresan el sustrato y la enzima. La detección de la actividad enzimática puede ser por análisis de uno o más de los productos de escisión, por ejemplo, por inmunoensayo, ensayo fluorométrico o cromogénico, HPLC, u otro medio de detección. Los compuestos inhibitorios se determinan como aquellos que tienen la capacidad para disminuir la cantidad de producto de escisión de beta-secretasa producido en comparación a un control, donde la escisión mediada por beta-secretasa en el sistema de reacción se observa e inhibe en la ausencia de los compuestos inhibitorios . Beta-secretasa Se conocen varias formas de la enzima de beta-secretasa, y están disponibles para ensayo de la actividad enzimática y la inhibición de la actividad enzimática. Estas incluyen formas nativas, recombinantes y sintéticas de la enzima. La beta-secretasa humana se conoce como Enzima de Escisión de APP de Sitio Beta (BACE) , Asp2, memapsina 2, y se ha caracterizado, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos No. 5,744,346 y las solicitudes de patente PCT publicadas Nos. W098/22597, WOOO/03819, WO01/23533 y WOOO/17369, así como publicaciones en la literatura (Hussain et. Al., 1999, Mol. Cell . Neurosci . 14:419-427, Vasar et. al., 1999, Science 286 735-74; Yan et. al., 1999, Nature 402:533-537; Sinha et . al., 1999, Nature 40:537-540; y Lin et. al., 2000, PNAS USA 97:1456-1460). También se han descrito las formas sintéticas de la enzima (W098/22597 y WOOO/17369) . La beta-secretasa se puede extraer y purificar de tejido cerebral humano y se puede producir en células, por ejemplo células de mamífero que expresan enzima recombinante . Los compuestos preferidos son efectivos para inhibir el 50 % de la actividad enzimática de la beta-secretasa a una concentración de menos de 50 micromolar, de manera preferente a una concentración de 10 micromolar o menos, de manera más preferente 1 micromolar o menos, y de manera más preferente 10 nanomolar o menos . Sustrato de APP Los ensayos que demuestran la inhibición de la escisión de APP mediada por beta-secretasa, pueden utilizar cualquiera de las formas conocidas de APP, incluyendo el isotipo "normal" de 695 aminoácidos descrito por Kang et. al., 1987, Nature 325:733-6, el isotipo de 770 aminoácidos descrito por Kitaguchi et . al., 1981, Nature 331:530-532, y las variantes tal como la Mutación Sueca (KM670-1NL) (APP-SW) , la Mutación de Londres (V7176F) , y otras. Ver, por ejemplo patente de los Estados Unidos No. 5,766,846 y también Hardy, 1992, Nature Genet . 1:233-234, para una revisión de mutaciones variantes conocidas . Los sustratos adicionales incluyen la modificación de aminoácidos dibásicos, APP-KK descrita, por ejemplo, en la WO 00/17369, fragmentos de APP, y péptidos sintéticos que contienen el sitio de escisión de beta-secretasa, o forma tipo silvestre (WT, por sus siglas en inglés) o la forma imitada, por ejemplo SW, como se describe, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos No. 5,942,400 y la WO00/03819. El sustrato de ??? contiene el sitio de escisión de beta-secretasa de APP (KM-DA o NL-DA) , por ejemplo, un péptido de APP completo o variante, un fragmento de APP, una APP recombinante o sintética o un péptido de fusión. De manera preferente, el péptido de fusión incluye el sitio de escisión de beta-secretasa fusionado a un péptido que tiene una porción útil para el ensayo enzimático, por ejemplo, que tiene propiedades de aislamiento y/o detección. Estas porciones incluyen, por ejemplo, un epítopé antigénico para la unión a anticuerpo, una marca u otra porción de detección, un sustrato de unión, y similares. Anticuerpos Los productos característicos de la escisión de APP se pueden medir por inmunoensayo usando varios anticuerpos, como se describe, por ejemplo, en Pirttila et. al., 1999, Neuro. Lett. 249:21-4, y en la patente de los Estados Unidos No. 5,612,486. Los anticuerpos usados para detectar A beta incluyen, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal 6E10 (Senetek, St. Louis, MO) que reconoce de manera específica un epítope en los aminoácidos 1-16 del péptido A beta; los anticuerpos 162 y 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY) que son específicos para A beta humano 1-40 y 1-42, respectivamente; y los anticuerpos que reconocen la región de unión del péptido beta-amiloide, el sitio entre los residuos 16 y 17, como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,593,846. Los anticuerpos formulados contra un péptido sintético de los residuos 591 a 596 de la APP y el anticuerpo SW192 formulado contra 590-596 de la mutación Sueca también son útiles en el inmunoensayo de la APP y sus productos de escisión, como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,604,102 y 5,721,130. Sistemas de Ensayo Los ensayos para determinar la escisión de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa son bien conocidos en la técnica. Los ensayos de ejemplo, se describen, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,744,346 y 5,942,400 y descritos en los Ejemplos posteriores. Ensayos libres de células Los ensayos de ejemplo que se pueden usar para demostrar la actividad inhibitoria de los compuestos de la invención se describen, por ejemplo, en la WO00/17369, WO 00/03819, y las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,942,400 y 5,744,346. Estos ensayos se pueden realizar en incubaciones libres de células o en incubaciones celulares que usan células que e:xpresan una beta-secretasa -y un sustrato de APP que tiene un sitio de escisión de beta-secretasa. Un sustrato de APP que contiene el sitio de escisión de beta-secretasa de la APP, por ejemplo, una APP completa o variante, una fragmento de APP, o un sustrato de APP recombinante o sintético que contiene la secuencia de aminoácido: KM-DA o NL-DA, se incuba en la presencia de la enzima de beta-secretasa, un fragmento de la misma, o una variante de polipéptido sintética recombinante que tiene actividad de beta-secretasa efectiva para escindir el sitio de escisión de beta-secretasa de la APP, bajo condiciones de incubación adecuadas para la actividad de escisión de la enzima. Los sustratos adecuados incluyen opcionalmente derivados que pueden ser proteínas de fusión o péptidos que contienen el péptido del sustrato y una modificación para facilitar la purificación o detección del péptido o sus productos de escisión de beta-secretasa. Las modificaciones incluyen la inserción de un epítope antigénico conocido para la unión de anticuerpo; el enlace de una marca o porción detectable el enlace de un sustrato de unión, y similares. Las condiciones de incubación adecuadas para un ensayo in vitro libre de células incluyen, por ejemplo: un sustrato de aproximadamente 200 nanomolar a 10 micromolar, una enzima de aproximadamente 10 a 200 picomolar, y un compuesto inhibidor de aproximadamente 0.1 nanomolar a 10 micromolar, en solución acuosa, a un pH aproximado de 4-7, a aproximadamente 37 grados C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 10 minutos a 3 horas. Estas condiciones de incubación son sólo de ejemplo, y se pueden variar como se requiera para los componentes particulares del ensayo y/o el sistema de medición deseado. La optimización de las condiciones de incubación para los componentes de ensayo particulares deben tomar en cuenta la enzima específica de beta-secretasa usada y su pH óptimo, cualquier enzima adicional y/o marcadores que puedan ser usados en el ensayo y similares. Esta optimización es de rutina y no requerirá experimentación indebida. Un ensayo útil utiliza un péptido de fusión que tiene proteína de unión a maltosa (MBP) fusionada a los 125 aminoácidos C-terminales de la APP-SW. La porción de MBP se captura en un sustrato de ensayo por el anticuerpo de captura anti-MBP. La incubación de la proteína de fusión capturada en la presencia de beta-secretasa da por resultado la escisión del sustrato en el sitio de escisión de beta-secretasa. El análisis de la actividad de escisión puede ser, por ejemplo, por inmunoensayo de los productos de escisión. Un inmunoensayo por el estilo detecta un epítope único expuesto en el término carboxi de la proteína de fusión escindida, por ejemplo, usando el anticuerpo SW192. Este ensayo se describe, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos No. 5,942,400. Ensayo Celular Se pueden usar numerosos ensayos basados en células para analizar la actividad de beta-secretasa y/o procesar la APP para liberar A beta. El contacto de un sustrato de APP con una enzima de beta-secretasa dentro de la célula y en la presencia o ausencia de un compuesto inhibidor de la invención se puede usar para demostrar la actividad inhibitoria de beta-secretasa del compuesto. De manera preferente, el ensayo en la presencia de un compuesto inhibidor proporciona al menos aproximadamente 30 %, de manera más preferente al menos aproximadamente 50 % de inhibición de la actividad enzimática, en comparación con un control no inhibido . En una modalidad, se usan células que expresan de forma natural beta-secretasa. De manera alternativa, las células se modifican para expresar una enzima variante sintética o beta-secretasa recombinante como se analiza anteriormente. El sustrato de APP se puede adicionar al medio de cultivo y se expresa de manera preferente en las células. Las células que expresan de forma natural APP, formas variantes o mutantes de APP, o células transformadas para expresar una isoforma de la APP, APP variante o mutante, APP recombinante o sintética, fragmento de APP o péptido de APP sintético, o proteína de fusión que contiene el sitio de escisión de APP de beta-secretasa, se puede usar, con la condición que a la APP expresada se le permita el contacto con la enzima y se puede analizar la actividad de escisión enzimática . Las líneas de células humanas que normalmente procesan A beta a partir de APP proporcionan un medio para valorar las actividades inhibitorias de los compuestos de la invención. La producción y liberación de A beta y/o otros productos de escisión en el medio de cultivo se pueden medir, por e emplo, por inmunoensayo, tal como por inmunoensayo enlazado a enzimas (EIA) o transferencia Western, tal como ELISA. Las células que expresan un sustrato de APP y una beta-secretasa activa se pueden incubar en la presencia de un compuesto inhibidor para demostrar la inhibición de la actividad enzimática en comparación con un control . Se ' pueden medir la actividad de beta-secretasa por análisis de uno o más productos de escisión del sustrato de APP. Por ejemplo, la inhibición de la actividad de beta-secretasa contra el sustrato de APP se esperará que disminuya la liberación de los productos de escisión de APP inducidos por beta-secretasa específica tal como A beta. Aunque las células tanto neurales como no neurales procesan y liberan A beta, los niveles de actividad endógena de beta-secretasa son bajos y son difíciles de detectar por EIA. El uso de tipos celulares conocidos que tienen actividad mejorada de beta-secretasa, procesamiento mejorado de APP a A beta, y/o producción mejorada de A beta por lo tanto se prefieren. Por ejemplo, la transfección de células con la forma Mutante Sueca de APP (APP-SW) ; con APP-KK; o con APP-SW-K proporciona células que tienen actividad mejorada de beta-secretasa y que producen cantidades de A que se pueden medir de manera fácil . En estos ensayos, por ejemplo, se incuban las células que expresan APP y beta-secretasa en un medio de cultivo bajo condiciones adecuadas para la actividad enzimática de beta-secretasa en su sitio de escisión en substrato de APP. En la exposición de las células al compuesto inhibidor, la cantidad de A beta liberada en un medio y/o la cantidad de fragmentos de CTF99 de la APP en los lisados celulares se reduce en comparación con el control . Los productos de escisión de la APP se pueden analizar, por ejemplo, por reacciones inmunitarias con anticuerpos específicos, como se analiza anteriormente. Las células preferidas para el análisis de la actividad de beta-secretasa incluyen células neuronales humanas primarias, células neuronales primarias de animales transgénicos donde el transgen es APP, y otras células tal como aquellas de una línea de células 293 estables que expresa el APP, por ejemplo, APP-SW.
Ensayos in vivo: modelos de animales Se pueden usar varios modelos de animales para analizar la actividad de beta-secretasa y/o el procesamiento de la APP para liberar A beta, como se describe anteriormente. Por ejemplo, se pueden usar animales transgenicos que expresen sustrato de APP y la enzima beta-secretasa para demostrar la actividad inhibitoria de los compuestos de la invención. Ciertos modelos de animales transgénicos se han descrito, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003, 5,877,015 y 5,811,633, y en Ganes et . al., 1995, Nature 373:523. Son preferidos los animales que exhiben características asociadas con la patofisiología de la AD. La administración de los compuestos inhibidores de la invención a los ratones transgénicos descritos en la presente proporciona un método alternativo para demostrar la actividad inhibitoria de los compuestos. También se prefiere la adminis ración de los compuestos en un portador farmacéuticamente efectivo y vía una ruta administrativa que alcance el tejido objetivo en una cantidad terapéutica apropiada. La inhibición de la escisión mediada por beta-secretasa de la APP en el sitio de escisión de la beta-secretasa y de la liberación de A beta se puede analizar en estos animales al medir los fragmentos de escisión en los fluidos corporales del animal tal como fluido cerebral, o tejidos. Se prefiere el análisis de los tejidos cerebrales para los depósitos o placas de A beta. Al poner en contacto un sustrato de ??? con una enzima de beta-secretasa en la presencia de un compuesto inhibitorio de la invención y bajo condiciones suficientes para permitir la escisión de APP mediada por actividad enzimática y/o la liberación A beta del sustrato, los compuestos de la invención son efectivos para reducir la escisión de APP mediada por beta-secretasa en el sitio de escisión en la beta-secretasa y/o efectivo para reducir las cantidades generadas de A beta. Donde esta puesta en, contacto es la administración de los compuestos inhibidores de la invención a un modelo de animal, por ejemplo, como se describe anteriormente, los compuestos son efectivos para reducir el depósito de A beta, en tejidos cerebrales del animal, y para reducir el número y/o tamaño de las placas beta-amiloides . Donde esta administración es a un sujeto humano, los compuestos son efectivos para inhibir o alentar el progreso de la enfermedad caracterizada por cantidades mejoradas de A beta, para hacer lento el progreso de la AD en el, y/o para prevenir el, comienzo o desarrollo de la AD en un paciente en riesgo de la enfermedad. A menos que se defina de otro modo, todos los términos científicos y técnicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la técnica al cual corresponde esta invención. Las descripciones en esta solicitud de todos los artículos y referencias, incluyendo patentes, se incorporan en la presente como referencia para todos los propósitos . Definiciones y convenciones Las definiciones y explicaciones posteriores son para los términos como se usa a todo lo largo de este documento completo que incluyen tanto la especificación como las reivindicaciones. Todas las temperaturas que están en grados Celsius (°C) . TLC se refiere a cromatografía de capa delgada. Lb/pulg2 se refiere a libra/pulg.2. HPLC se refiere a cromatografía líquida de alta presión. THF se refiere a tetrahidrofurano . DMF se refiera dimetilformamida. EDC se refiere a clorhidrato de etil-l-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida ó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida. HOBt se refiere a 1-hidroxi-benzotriazol hidratado. MM se refiere a N-metilmorfolina. NBS se refiere a N-bromosuccinimida . TEA se refiere a trietilamina BOC se refiera a 1, 1-dimetiletoxi-carbonilo o t-butoxicarbonilo, -CO-0-C (C¾) 3 , CBZ se refiere a benciloxicarbonilo, -CO-0-C¾-fenilo . FMOC se refiere a carbonato 9-fluorenilmetilo . TFA se refiere a ácido trifluoroacetico, CF3-COOH. CDI se refiere a 1 , 1 ' -carbonildiimidazol . Solución salina se refiere a solución saturada acuosa de cloruro de sodio. Cromatografía (cromatografía en columna e instantánea) se refiere a purificación/separación de compuestos expresados como (soporte, eluyente) . Se entiende que las fracciones apropiadas se mezclan y concentran para dar el(los) compuesto(s) deseado(s). CMR se refiere a espectroscopia de resonancia magnética C-13, desplazamientos químicos se reportan en ppm (d) campo abajo de TMS . RMN se refiere a espectroscopia por resonancia magnética nuclear (del protón) , los desplazamientos químicos se reportan en ppm (d) campo debajo de TMS. IR se refiere a espectroscopia infrarroja -fenilo se refiere a fenilo (C6¾) . MS se refiere a espectrometría de masas expresada como m/e, m/z o unidad masas/carga. El MH+ se refiere a ión positivo de un origen más un átomo de hidrógeno. El se refiere a impacto de electrones. CI se refiere a ionización química. FAB se refiere al bombardeo rápido de átomos. HRMS se refiere a espectrometría de masas de alta resolución. Éter se refiere a éter dietílico. Cuando se usan pares de solventes, las relaciones de los solventes usadas son volumen/volumen (v/v) . Cuando la solubilidad de un sólido en un solvente se usa, la relación del sólido al solvente es peso/volumen (p/v) . BOP se refiere a hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio . TBDMSCl se refiere a cloruro de t-butildimetilsililo . TBDMSOTf se refiere a éster de ácido t-butildimetilsilil-trifluorosulfónico . Trisomia 21 se refiere a Síndrome de Down. APP, proteína precursora amiloide, se define como cualquier polipéptido de APP, incluyendo variantes, mutaciones e isoformas de APP, por ejemplo, como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,766,846. Un péptido beta, beta-amiloide, se define como cualquier péptido que resulta de la escisión de APP, mediada por beta-secretasa, incluyendo los péptidos de 39, 40, 41, 42 y 43 aminoácidos y que se extiende desde el sitio de escisión de beta-secretasa a los aminoácidos 39, 40, 41, 42 ó 43.
La beta-secretasa (BACEl, Asp2 , emapsin 2) es una aspartil-proteasa que media la escisión de APP en el borde amino-terminal de A beta. La beta-secretasa humana se describe, por ejemplo, en la WO00/17369. Por "alquilo" y "Ci-C6 alquilo" en la presente invención se quiere decir grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo . Se entiende que en casos donde una cadena de alquilo de un sustituyente (por ejemplo, de un grupo alquilo, alcoxi o alquenilo) sea más corta o más larga de 6 átomos de carbono, se indicará de este modo en el segundo "C" como por ejemplo "Ci-Cio" indica un máximo de 10 carbonos . Por "alcoxi" y "Ci-C6 alcoxi" en la presente invención se quiere decir grupos alquilo de cadena recta o ramificad que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, unido a través de un átomo de oxígeno divalente, tal como por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi y 3-metilpentoxi . Por el término "halógeno" en la presente se quiere decir flúor, bromo, cloro y yodo. "Alquenilo" y "C2-C6 alquenilo" significa radicales de hidrocarburos de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y de uno a tres dobles enlaces e incluyen, por ejemplo, etenilo, propenilo, l-but-3-enilo, 1-pent-3-enilo, l-hex-5-enilo y similares. "Alquinilo" y ¾C2-Ce alquinilo" significa radicales de hidrocarburo rectos y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y de uno o dos triples enlaces e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares. Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a radicales carbociclicos saturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. El cicloalquilo puede ser monocíclico, o un sistema fusionado policíclico. Los ejemplos de estos radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . Los grupos cicloalquilo en la presente están insustituxdos o como se especifica, están sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, estos grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituido con ¾-C6alquilo, Ci-Ce alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, di (??-?e) alquilamino, C2-Cgalquenilo, C2-C6 lquinilo, Ci-Ce haloalquilo, C1-C5 haloalcoxi, amino (Ci-C6) alquilo, mono (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo o di (CI-CÉ) alquilamino (Ci-C6) alquilo . Por "arilo" se quiere decir un grupo carbocíclico aromático que tiene un anillo individual (por ejemplo, fenilo) , múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo) , o múltiples anillos condensados en los cuales al menos uno es aromático (por ejemplo, 1,2, 3 , 4-tetrahidronaftilo, naftilo) , que está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido. Los grupos arilo preferidos de la presente invención son fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetralinilo o 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzo [a] cicloheptenilo . Los grupos arilo en la presente están insustituidos, o como se especifica, sustituidos en una o más posiciones sustituidles con varios grupos. Por ejemplo, estos grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo con QL-CG alquilo, Ci-Cfí alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono(Ci-C6) alguilamino, di (Ci-Ce) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-Cg haloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, amino (¾-C6) alquilo, mono { x-Ce) alquilamino (Ci-C6) alquilo, di(Ci- C6) alguilamino (Ci-C6) alquilo, -COOH, -C (=0) 0 (Ci-C6 alquilo), -C(=0) H2, -C(=0)N(mono- o di-Ci-C6 alquilo), -S(d-C6 alquilo), -S02-(Ci-C6 alquilo), -O-C (=0) (Ca-C6 alquilo), -NH-C (=0) - (Ci-C6 alquilo), -N(Ca-C6 alquilo) -C (=0) - (Ci-C6 alquilo), -MH-S02- (Ci-C6 alquilo), -N(Ci-C6 alquilo) -S02- (Ci-C6 alquilo), -NH-C (=0)NH2, -NH-C (=0) N (mono- o di-Ca-C6 alquilo), -NH(Ci-C6 alquilo) -C (=0) -NH2 o -NH(Ci-C6 alquilo) -C (=0)-N- (mono- o di-Ci-C6 alquilo). Por "heteroarilo" se quiere decir uno o más sistemas de anillos aromáticos de anillos de 5, 6 o 7 miembros que incluyen sistemas de anillos fusionados de 9-11 átomos que contiene al menos uno de hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos heteroarilo preferidos de la presente invención incluyen piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoguinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoguinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinilo-N-óxido, tetrahidroguinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquino-linonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolilo, N-óxido, pirimidinilo N-óxido, piridazinilo N-óxido, pirazinilo N-óxido, quinolinilo N-óxido, indolilo N-óxido, indolinilo N-óxido, isoquinolilo N-óxido, quinazolinilo N-óxido, quinoxalinilo N-óxido, ftalazinilo N-óxido, imidazolilo N-óxido, isoxazolilo N-óxido, oxazolilo N-óxido, , tiazolilo N-óxido, indolizinilo N-óxido, indazolilo N-óxido, benzotiazolilo N-óxido, bencimidazolilo N-óxido, pirrolilo N-óxido, oxadiazolilo N-óxido, tiadiazolilo N-óxido, triazolilo N-óxido, tetrazolilo N-óxido, benzotiopiranilo S-óxido, benzotiopiranilo S,S-dióxido. Los grupos heteroarilo en la presente están insustituidos o como se especifica, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, estos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituido con Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (Ci-C6> alquilamino, di (Ci-Ce) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2C6alquinilo, Ci-C6 haloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, amino (Ci-C6) alquilo, mono (Ci-Cs) alquilamino (Ci-C6) alquilo o di {C -Ce) alquilamino (Ci-Ce) alquilo, -COOH, -C (=0)0(Ci-C6 alquilo), -C(=0)NH2, -C(=0) N(mono- o di-Ci-C6alquilo) , -S (Ci-C6alquilo) , -S02 (Ca-C5alquilo) , -0-C (=0) (<¾.-C6 alquilo), -NH-C (=0) - (Ci-C6 alquilo), -N(Ci-C6 alquilo) -C (=0) -(Ci-Ce alquilo), -NH-S02- (Ci-C6 alquilo), -N (Cx-Ce alquilo) -S02-(Ci-C6 alquilo), -EH-C (=0)NH2, -NH-C (=0)N(mono- o di-Ci-C6alquilo) , -NH(Ci-C6 alquilo) -C (=0) -NH2 o -NH(Ci-C6 alquil)-C (=0) -N- (mono- o di-Ci-Cealquilo) .
Por "heterociclo", "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se quiere decir uno o más sistemas de anillo carbocíclicos de anillos de 4, 5, 6 o 7 miembros que incluyen sistemas de anillos fusionados de 9-11 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los heterociclos preferidos de la presente invención incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido, tiomorfolinilo S,S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo , homopiperidinilo , homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S,S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropira ilo, tetrahidrotienilo, S-óxido, tetrahidrotienilo, S,S-dióxido y homotiomorfolinilo S-óxido. Los grupos heterociclo en la presente están insustituidos o como se especifica, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, estos grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con x-Ce alquilo, C - e alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (Ci-C6) al uilamino, di (Ci-Cs) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, x- haloalquilo, i-Ce haloalcoxi, amino (Ci-C6) alquilo, mono { x-Ce ) alquilamino (Ci-Ce) alquilo, di(Ci-Ce ) alquilamino (Ci-Ce) alquilo o =0.
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables al paciente desde un punto de vista farmacologico/toxicologico y alguímico farmacéutico de fabricación desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad. Una cantidad terapéuticamente efectiva se define como una cantidad efectiva para reducir o disminuir al menos un síntoma de la enfermedad que se trata o reducir o rechazar el comienzo de uno o más marcadores o síntomas clínicos de la enfermedad. Ejemplos de Biología E emplo A Ensayo de Inhibición de Enzima Los compuestos de la invención se analizan para la actividad inhibitoria para el uso del ensayo MBP-C125. Este ensayo determina la inhibición relativa de escisión de beta-secretasa de un sustrato APP modelo, y MBP-C125SW, por los compuestos analizados en comparación con un control no tratado. Se puede encontrar una descripción detallada de los parámetros de ensayo, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos No. 5,942,400. De manera breve, el sustrato es un péptido de fusión formado de proteína de unión a maltosa (MBP) y los 125 aminoácidos carboxi-terminales de APP-SW, la mutación sueca. La enzima de beta-secretasa se deriva del tejido de cerebro humano como se describe en Sinha et al., 1999, Nature 40:537-540) o se produce de manera recombinante como la enzima de longitud completa (aminoácidos 1-501) y se pueden preparar, por ejemplo, de células 293 que expresan el ADNc recombinante, como se describe en WO00/47618. La inhibición de la enzima se analiza, por ejemplo, por inmunoensayo de los productos de escisión de la enzima. Un ELISA de ejemplo usa un anticuerpo anti-captura de MBP que se deposita en placas de alta unión de 96 cavidades, bloqueadas y pre-revestidas , seguido por incubación con sobrenadante diluido de la reacción de la enzima, incubación con un anticuerpo indicador específico, por ejemplo, anticuerpo indicador anti-SWl92, biotinilado, e incubación adicional con estreptavidina/fosf tasa alcalina. En el ensayo, la escisión de la proteína de fusión MBP-C125SW intacta da por resultado la generación de un fragmento amino-terminante truncado, exponiendo un nuevo epitope positivo al anticuerpo SW192 en el término carboxi . La detección se efectúa por una señal de sustrato fluorescente en la escisión o en la fosfatasa. El ELISA solo detecta la escisión después de Leu 596 en el sitio de mutación APP-SW 751 del sustrato. Procedimiento de Ensayo Específico: Los compuestos se diluyen en una serie de dilución 1:1 a una curva de concentración de seis puntos (dos cavidades por concentración) en una fila de 96 cavidades por compuesto probado. Cada uno de los compuestos de prueba se preparan en DMSO para elaborar una solución concentrada 10 milimolar. La solución concentrada se diluye en serie en DMSO para obtener una concentración final del compuesto de 200 micromolar en el punto alto de una curva de dilución de seis puntos. Se adicionan diez (10) microlitros de cada dilución a cada una de las dos cavidades en la fila C de una placa de fondo V correspondiente a la cual se pre-adicionan 190 microlitros de NaOAc 52 milimolar, DMSO al 7.9%, pH 4.5. La placa de compuesto diluida de NaOAc se agita para sedimentar el precipitante y se transfieren 20 microlitros/cavidad a una placa correspondiente de fondo plano a la cual se adicionaron 30 microlitros de mezcla de enzima-sustrato enfriada con hielo (2.5 microlitros de sustrato MBP-C125SW, 0.03 microlitros de enzima y 24.5 microlitros de TX100 al 0.09% enfriado con hielo por 30 microlitros) . La mezcla de reacción final del compuesto 200 micromolar en el punto más alto de la curva está en DMSO a 5%, NaOAc 20 milimolar, TX100 al 0.06%, a pH 4.5. Calentando las placas a 37 grados centígrados se empieza la reacción enzimática. Después de 90 minutos a 37 grados C, se adiciona diluyente de espécimen frío 200 microlitros/cavidad para detener la reacción y se transfieren 20 microlitros/cavidad a una placa de ELISA revestida con anticuerpo anti-MBP correspondiente para la captura, que contiene diluyente de espécimen 80 microlitros/cavidad. Esta reacción se incuba durante la noche a 4 grados centígrados y el ELISA se desarrolla el siguiente día después de una incubación de 2 horas con un anticuerpo anti-192SW, seguido por conjugado de estreptavidina-AP y sustrato fluorescente. La señal se lee en un vector de placa fluorescente. La potencia relativa de inhibición del compuesto se determina al calcular la concentración del compuesto que mostró una reducción de 50% en la señal detectada (IC50) en comparación a la señal de la reacción enzimática en las cavidades de control sin compuesto adicionado. En este ensayo, los compuestos de la invención exhibieron una IC50 de menos de 50 micromolar. Ejemplo B Ensayo de Inhibición Libre de Células que Utiliza un Sustrato , de APP Sintético Un sustrato de APP sintético que se puede escindir por beta-secretasa que tiene biotina N-terminal y se hace fluorescente por la unión covalente de verde de Oregon en el residuo Cys se usa para valorar la actividad de la beta- secretasa en la presencia o ausencia de los compuestos inhibitorios de la invención. Los sustratos útiles incluyen lo siguiente: Biotina-SEVNL-DAEFR [verde de Oregon] K [SEQ ID No. : 1] Biotina-SEVKMjDAEFR [verde de Oregon] KK [SEQ ID No.: 2] Biotina-GLNIKTEEISEISY-DAEFR [verde de Oregon] K [SEQ ID No. : 3] Biotina-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFR [verde de Oregon]KK [SEQ ID NO. : 4] Biotina-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCOxGERGFFYTPKA-DAEFR [verde de Oregon]KK [SEQ ID No.: 5] . La enzima (0.1 nanomolar) y los compuestos de la invención (0.001-100 micromolar) se incuban en placas negras de poca afinidad pre-blogueadas (384 cavidades) a 37 grados durante 30 minutos. La reacción se inicia por adición de sustrato 150 milimolar a un volumen final de 30 microlitros por cavidad. Las condiciones finales del ensayo son: compuesto inhibidor 0.001-100 micromolar; acetato de sodio 0.1 molar (pH 4.5); sustrato 150 nanomolar; beta-secretasa soluble 0.1 nanomolar; Tween 20 a 0.001%; y DMSO al 2%. La mezcla de ensayo se incuba durante 3 horas a 37 grados centígrados y la reacción se termina por la adición de una concentración de saturación de estreptavidina inmunopura. Después de la incubación con estreptavidina a temperatura ambiente durante 15 minutos, se mide la polarización fluorescente, por ejemplo, usando un LJL Acqurest (Ex485 nm/Em530 nm) . La actividad de la enzima de beta-secretasa se detecta por cambios en la polarización de fluorescencia que se presentan cuando el sustrato se escinde por la enzima. La incubación en la presencia o ausencia del compuesto inhibidor de muestra inhibición especifica de la escisión enzimática de beta-secretasa de su sustrato de APP sintético. Ejemplo C Inhibición de Beta-Secretasa : Ensayo P26-P4'SW Los sustratos de síntesis que contienen el sitio de escisión de beta-secretasa de APP se usan para valorar la actividad de beta-secretasa, usando los métodos descritos, por ejemplo, en la solicitud de PCT publicada WO00/47618. El sustrato P26-P4'SW es un péptido de la secuencia: (biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [SEQ ID o.: 6] La norma P26-P1 tiene la secuencia: (biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEV L [SEQ ID No : 7] De manera breve, los sustratos sintéticos acoplados a biotina se incuban a una concentración de aproximadamente 0 a aproximadamente 200 micromolar en este ensayo. Cuando se prueban los compuestos inhibitorios, se prefiere una concentración de sustrato de aproximadamente 1.0 micromolar. Los compuestos de prueba diluidos en DMSO se adicionan a la mezcla de reacción, con una concentración final de DMSO de 5%. Los controles también contienen una concentración final de DMSO y 5% . La concentración de la enzima de beta-secretasa en la reacción se varía, para dar concentraciones de producto con el intervalo lineal del ensayo de ELISA, aproximadamente 125 a 2000 picomolar, después de la dilución. La mezcla de reacción también incluye acetato de sodio 20 milimolar, pH 4.5, Tritón X100 a 0.06%, y se incuba a 37 grados centígrados durante aproximadamente 1 a 3 horas. Las muestras entonces se diluyen en un amortiguador de ensayo (por ejemplo, cloruro de sodio 145.4 nanomolar, fosfato de sodio 9.51 milimolar, azida sódica 7.7 milimolar, Tritón X405 al 0.05%, 6 g/litro de albúmina de suero bovino, pH 7.4) para enfriar rápidamente la reacción, entonces se diluye además para el inmunoensayo de los productos de escisión. Los productos de escisión se pueden analizar por ELISA. Se incuban las muestras y normas diluidas en placas de ensayo revestidas con anticuerpo de captura, por ejemplo, SW192, durante aproximadamente 24 horas a 4 grados centígrados . Después del lavado en amortiguador de TTBS (cloruro de sodio a 150 milimolar, Tris 25 milimolar, Tween 20 al 0.05%, pH a 7.5). Las muestras se incuban con estreptavidina-AP de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Después de una incubación de una hora a temperatura ambiente, las muestras se lavan con TTBS y se incuban con solución A de sustrato fluorescente (31.2 g/litro de 2-amino-2-metil-l-propanol , 30 mg/litro, pH 9.5). La reacción con estreptavidina-fosfatasa alcalina permite la detección por fluorescencia. Los compuestos que son inhibidores efectivos en la actividad de beta-secretasa demuestran escisión reducida del sustrato en comparación a un control .
Ejemplo D Ensayos usando Oligopeptido Sintético-Sustratos Se preparan oligopéptidos sintéticos que incorporan el sitio de escisión conocido de beta-secretasa y marcas opcionalmente detectables tal como porciones fluorescentes o crontogénicas . Los ejemplos de estos péptidos así como su producción y métodos de detección se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 5,942,400, incorporada en la presente como referencia. Los productos de escisión se pueden detectar usando cromatografía líquida de alto desempeño, o métodos de detección fluorescentes o cromogénicos apropiados al péptido que se va a detectar, de acuerdo a métodos bien conocidos en la técnica. A manera de ejemplo, un péptido tiene la secuencia SEVNL-DAEF [SEQ ID No : 8], y el sitio de escisión está entre los residuos 5 y 6. Otro sustrato preferido tiene la secuencia ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [SEQ ID No: 9], y el sitio de escisión está entre los residuos 26 y 27. Estos sustratos se ??? sintéticos se incuban en la presencia de beta-secretasa bajo condiciones suficientes para dar por resultado escisión mediada por beta-secretasa del sustrato. La comparación de los resultados de la escisión en la presencia del compuesto inhibidor a los resultados de control proporciona la medición de la actividad inhibitoria del compuesto.
E emplo E inhibición de Actividad de Beta-Secretasa - Ensayo Celular Un ensayo de ejemplo para el análisis de medición de la actividad de beta-secretasa utiliza la línea HEKp293 de células de riñon embriogénicas humanas (No . de acceso de ATCC CRL-1573) transfectadas con APP751 que contiene la mutación doble que se presenta de forma natural Lye65lMet52 a Asn65lLeu652 (numerada para APP152), llamada comúnmente la mutación sueca y mostrada que produce en exceso A-beta (Citrón et al., 1992, Nature 360:672-674) como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,604,102. Las células se incuban en la presencia/ausencia del compuesto inhibidor (diluido en DMSO) a la concentración deseada, en general hasta 10 microgramos/ml . Al final del periodo de tratamiento, se analizan los medios acondicionados para la actividad de beta-secretasa, por ejemplo, por análisis de los fragmentos de escisión. Se puede analizar A-beta por inmunoensayo, usando anticuerpos específicos de detección. La actividad enzimática se mide en la presencia o ausencia de los compuestos inhibidores para demostrar la inhibición específica de la escisión mediada por beta-secretasa del sustrato de APP. Ejemplo F Inhibición de beta-secretasa en modelos de animal de AD Se pueden usar varios modelos de animal para detectar la inhibición de la actividad de beta-secretasa. Los ejemplos de modelos de animales útiles en la invención incluyen de manera enunciativa y sin limitación, ratón, cobayo, perro y similares. Los animales usados pueden ser t,ipo silvestre, transgénicos o modelos con características suprimidas. Además, los modelos de mamíferos pueden expresar mutaciones en APP, tal como APP695-SW y similares descritos en la presente. Los ejemplos de modelos mamíferos no humanos transgénicos se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,604,102, 5,912,410 y 5,811,633. Ratones PDAPP, preparados como se describe en Games et al., 1995, Nature 373:523-527, son útiles para analizar la supresión in vivo de la liberación de A-beta en la presencia de compuestos inhibitorios putativos . Como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 6,191,166, ratones PDAPP de 4 meses de edad se les administra el compuesto formulado en vehículo, tal como aceite de maíz. Los ratones se dosifican con el compuesto (1-30 mg/ml; de manera preferente 1-10 mg/ml) . Después del tiempo, por ejemplo 3-10 horas, los animales se sacrifican y se remueven los cerebros para el análisis. Los animales transgénicos se administran con una cantidad del compuesto inhibidor formulada en un portador adecuado para el modo elegido de administración. Los animales de control están sin tratar, se tratan con vehículo o se trata con un compuesto inactivo. La administración puede ser aguda, es decir, dosis individual o dosis múltiple en un día, o puede ser crónica, es decir, la dosificación se repite diariamente durante un periodo de días . Empezando en el tiempo 0 el tejido cerebral o fluido cerebral se obtiene de los animales seleccionados y se analiza para la presencia de los péptidos de escisión de APP, que incluyen A-beta, por ejemplo, por inmunoensayo usando anticuerpos específicos para la detección de A-beta. Al final del periodo de prueba, los animales se sacrifican y el tejido cerebral o fluido cerebral se analiza para la presencia de ?-beta y/o placas beta-amiloides . El tejido también se analiza para necrosis. Los animales administrados con los compuestos inhibidores de la invención se espera que demuestren A-beta reducido en tejidos cerebrales o fluidos cerebrales y placas beta-amiloides reducidas en tejido cerebral, en comparación con los controles no tratados . Ejemplo G Inhibición de Producción de A-Beta en Pacientes Humanos Pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer (AD) demuestran una cantidad incrementada de A-beta en el cerebro. Los pacientes de AD se administran con una cantidad del compuesto inhibidor formulada en un portador adecuado para el modo elegido de administración. La administración se repite diariamente durante la duración del periodo de prueba. Comenzando en el día 0, se realizan las pruebas cognitivas y de memoria, por ejemplo, una vez por mes. Los compuestos administrados con los compuestos inhibidores se espera que demuestren alentamiento y estabilización del progreso de la enfermedad como se analiza por los cambios en uno o más de los siguientes parámetros de la enfermedad: A-beta presente en CSF o plasma; volumen cerebral o hipocampal; depósitos de A-beta en el cerebro; placa amiloide en el cerebro; y puntuaciones para la función cognitiva y de memoria, en comparación con los pacientes de control no tratados. Ejemplo H Prevención de la Producción de A-Beta en Pacientes en Riesgo de AD Los pacientes predispuestos o en riesgo de desarrollar AD se identifican ya sea por el reconocimiento de un patrón de herencia familiar, por ejemplo, presencia de la mutación sueca y/o para monitorear los parámetros de diagnostico. Los pacientes identificados como predispuestos al riesgo a desarrollar AD se administran con una cantidad del compuesto inhibidor formulada en un portador adecuado para el modo elegido de administración. ' La administración se repite diariamente durante la duración del periodo de prueba. Comenzando en el día 0, se realizan pruebas cognitivas y de memoria, por ejemplo, una vez por mes. Los pacientes administrados por los compuestos inhibidores se espera que demuestren alentamiento o estabilización del progreso de la enfermedad como se analiza por cambios en uno o más de los siguientes parámetros de enfermedad: A-beta presente en CSF o plasma; volumen cerebral o hipocampal; placa amiloide en el cerebro; y puntuaciones para función cognitiva de memoria, en comparación con pacientes de control no tratados . Ejemplos de Química Los siguientes ejemplos detallados describen como preparar varios compuestos y/o realizar varios procesos de la invención y se van a considerar como solo ilustrativos, y no limitaciones de la descripción precedente de ninguna manera en absoluto . Aquellos expertos en la técnica reconocerán expeditamente variaciones apropiadas de los procedimientos tanto con respecto a los reactivos como con respecto a las condiciones y técnicas de reacción. E emplo 1: N3- [ ({ (1S,2R)-1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil ) amino]propil}amino) carbonil] -N1,N1-dipropil-beta-alaninamida (Compuesto 1) Paso 1 : Ester bencílico del ácido [3-ter-butoxicarbonilamino-4- (3 , 5-difluoro-fenil) -2-hidroxi-butil] -2-hidroxi-butil] - (3-metoxibencil) -carbámico .
Una mezcla de (1S) -2- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato de ter-butilo (1.0 g, 3.3 iranol) y 3-metoxibencilamina (1.8 g, 13.3 nimol) en alcohol isopropílico (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 6.6 h. La mezcla de reacción se eluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con HC1 1 N (3 30 mi) , NaHC03 acuoso saturado (1 x 50 mi) y salmuera. La C=0) se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para producir un sólido blanquecino. El residuo se disolvió en THF (20 mi) y se enfrió a 0°C seguido por la adición de Et3N (0.6 mi, 4.4 mmol) y cloroformiato de bencilo (0.5 mi, 3.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó de forma espontánea durante 3 horas. La mezcla de reacción se eluyó con EtOAc, se lavó con HC1 1 N, NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea, EtOAc al 30%/heptanos produjo 1.3 g (70%) de áster bencílico del ácido [3-ter-butoxicarbonilamino-4- (3 , 5-difluoro-fenil) -2-hidroxi-butil] - (3-metoxibencil) -carbámico. MS (ESI+) para C3iH3aF2 206 m/z 570.8 (M+H) + . Paso 2: (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -2-hidroxibutil (3-metoxibencil) carbamato de bencilo.
A una solución de 20 mi de éster bencílico del ácido [3-ter-butoxicarbonilamino-4- (3 , 5-difluoro-fenil ) -2-hidroxi-butil] - (3-metoxibencil) -carbámico (0.5 g, 0.9 mmol) a 0°C se adicionó ácido trifluoroacético (4 mi) . El baño frío se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se 'removió in vacuo y el residuo se disolvió en NaHC03 acuoso al 10%, se extrajo con EtOAc (3 x 15 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 y se concentraron in vacuo para producir un sólido amorfo. MS (ESI+) para C26H28F2 2O4 m/z 471.2 (M+H) + . La amina cruda se usó en pasos subsiguientes sin purificación. Paso 3 : éster bencílico del ácido {4- (3 , 5-difluoro-fenil) -3-[3- (2-dipropilcarbamoil-etil) -ureido] -2-hidroxi-butil}- (3-metoxibencil) -carbámico .
Se trató el ácido 4- (dipropilamino) -4-oxot»utanoico (0.08 g, 0.40 mmol) generado por la adición de dipropil-amina a anhídrido succínico con Et3N (60 uL, 0.44 mmol) y (PhO)2P(0)N3 (77 L, 0.36 mmol) en 3 mi de tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se sumergió en un baño de aceite a 90°C durante 45 minutos. La mezcla se enfrió rápidamente a 0°C seguido por la adición de la amina del paso 2 (0.19 g, 0.40 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc 30 mL y se lavó con HC1 1 N (2 x 10 mL) , NaHCÜ3 (1 x 10 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para producir 190 mg como un vidrio claro después de la cromatografía de EtOAc al 60%/heptanos. MS (ESI+) para C36H46F2N406 m/z 668.9 (M+H) + . Paso 4 : N3- [ ( { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) aminolpropxl }amino) carbonil] -N1,N1-dipropil-beta-alaninamida A una solución de MeOH (3 mL) del producto del paso 3 (0.14 g, 0.20 mmol) se adicionó N¾OAc (0.008 g, 0.1 mmol) y 70 mg de Pd/C (10% en peso en carbón) . La mezcla se purgó con ¾ luego se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de H2. Después de 1.5 h la mezcla se filtró a través de Celita101 y el solvente se removió in vacuo para producir un vidrio claro. La HPLC preparativa con H20/CH3CN (1 ácido fórmico) produce el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI+) para C28H40F2 4O m/z 535.3 (M+H) + . Ejemplo 2: 2-{ [ ({ (1S,2R)-1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) amino]propil}amino) carbonil] amino}-N,N-dipropiletanosulfonamida (Compuesto 2) : Paso 1 : Ester bencílico del ácido {4- (3 , 5-difluoro-fenil) -3-[3- (2-dipropilsulfamoil-etil) -ureido] -2-hidroxi-butil}- (3-metoxibencil) -carbámico Se trató el ácido 3-dipropilsulfamoil-propiónico (0.96 g, 0.40 mmol) con Et3N (62 ]iL, 0.44 mmol) y (PhO) 2P (0)N3 (77 L, 0.36 mmol) en 3 mi de tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se sumergió en un baño de aceite a 90°C durante 45 minutos. La mezcla se enfrió rápidamente a 0°C seguido por la adición de la amina del paso 2 (0.19 g, 0.40 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc 30 mL y se lavó con HC1 1 N (2 x 10 mL) , NaHC03 (1 x 10 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró in vacuo para producir 120 mg como un cristal claro después de la cromatografía radial de EtOAc al 60%/heptanos. MS (ESI+) para C35H46F2N O7S m/z 705.9 (M+H)+. Paso 2 : 2-{ [ ({ (1S, 2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino]propil lamino) carbonil] amino) -N,N-dipropiletanosulfonamida A una solución de MeOH (3 mL) del producto del paso 1 (0.12 g, 0.17 mmol) se adicionó ¾OAc (0.007 g, 0.1 mmol) y 50 mg de Pd/C (10% en peso en carbón) . La mezcla se purgó con ¾ luego se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de ¾. Después de 40 minutos, la mezcla se filtró a través de Celita^ y el solvente se removió in vacuo para producir un sólido blanquecino. La recristalización a partir de EtOAc/MeOH produce el compuesto del título como un sólido blanco MS (ESI+). para C27H4oF2 405S m/z 571.2 (M+H) + . Ejemplo 3: Compuesto intermedio de (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ ( 6-yodo-3 , 4-dihiro-2H-croman-4-il) aminolpropilcarbamato de ter-butilo (Compuesto 3): Paso 1 : 6-yodo-croman-4-ilamina A una solución de CH2C12 (80 mi) de 6-yodo-4-cromanol (10.0 g, .36 mmol) y diisopropiletilamina (19 mi, 108 mmol) , a 0°C, se adicionó el MsCl (4.2 mi, 54 mmol) . Después de la agitación durante 1.5 horas, el solvente se removió in vacuo y el residuo resultante se disolvió en 150 mi de DMF seguido por la adición de Na 3 (3.5 g, 54 mmol) . La reacción se calentó a 70°C durante 6.5 h luego se enfrió a temperatura ambiente, seguido por la adición de.900 mi de HCl 1 N y la extracción con Eto (4 x 200 mi) . Las capas combinadas de Et20 se secaron sobre MgSÜ y se concentraron in vacuo para producir 9.5 g de la azida como un aceite amarillo. MS (ESI+) para C9H8IN30 m/z 300.97 (M+H)+. La azida cruda (5.0 g, 16.6 mmol) se disolvió en THF (50 mi) y se trató con PPh3 (5.2 g, 20.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por la adición de 4 mi de ¾0. La mezcla entonces se calentó a 60°C durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró in vacuo y el residuo resultante se trató con HCl 1 N. La capa acuosa se lavó con CH2C12 y luego se ajustó a pH = 12 con gránulos de NaOH. La capa acuosa básica se extrajo con CH2C12 y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se trataron con carbón activado. La mezcla se filtró a través de Celita^ y se concentró in vacuo para producir 6-yodo-croman-4-ilamina, 3.6 g (79%) como un aceite claro que solidifica en el reposo. MS (ESI+) para C9HaoINO m/z 275.98 (M+H) + .
Paso 2: (1S, 2R) -1- ( , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ ( 6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-croman-4~il) amino]propilcarbamato de ter-butilo: Una solución de alcohol isopropílico (25 mi) de (1S) -2- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato de ter-butilo (2.2 g, 7.2 mmol) y 6-yodo-croman-4-ilamina) (3.0 g, 10.9 mmol) se agitó a 75 °C durante 0 hora. El OPA se removió in vacuo y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (200 mi) . La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (4 x 50 mi) , seguido por NaHC03 (2 x 50 mi) , y salmuera (1 x 50 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para producir 3.5 g (85%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. MS (ESI+) para C24H29F2IN2O m/z 574.8 (M+H) + . Ejemplo 4 Los siguientes compuestos se preparan de esencialmente de acuerdo a los procedimientos resumidos anteriormente y descritos en los ejemplos anteriores. Los sustituy.entes R y Rc se definen para la fórmula A en la tabla. 201 ?? ?? 205 206 207 208 209 210 212 213 214 215 217 ?? 221 Ejemplo 5 Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente de acuerdo a los procedimientos resumidos anteriormente y descritos en los ejempos anteriores. Los sustituyentes R y Re se definen para la fórmula A en la tabla. Compuesto No . Estructura/Nombre N-( (1S,2R)-1- (3,5-difluorobencil)-3-{ [ (lS)-7-etil- 1,2,3, -tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2- hidroxipropil ) -N ' -fenilurea; 280 ( (lS,2R)-l-{3#5-difluorobencil)-3-{ [ (1S) -7-etil- 1,2,3, 4-tetrah.idronaftalen-l-il] amino}-2- hidroxipropil) carbamato de fenilo,¦ (3S) -3-{ [ (2R, 3S) -3- [ (anilinocarbonil) amino] (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino}-3 bromofenil)propanoato de metilo; N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difl orobencil)-3-{ [4- (3- etilfenil) tetrahidro-2H-piran-4-il] amino}- 2-hidroxipropil ) -N' -fenilurea; Espec. Masa 503 . 1 N- ( (1S, 2 ) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ t (4R) -6-etil 2 , 2-dioxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2- idroxipropil ) metanosulfonamida; Espec. Masa 558 . 1 N-bencil-N'- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- { [ (4R)-6-etil-2,2-dioxido-3,4-di idro-lH-isotiocromen- -i1] amino} -2-hidroxipropi1 ) urea; Espec. Masa 544 . 1 N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil 2 , 2-dioxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}-2-hidroxipropil) -N' -fenilurea; Espec. Masa 510 .1 N- ( (1S,2R) -I- (3 , 5-difluorobencil)-3-{ [ (4R) -6-etil-2 , 2-dioxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}-2- idroxipropil) ~ -propilurea; Espec. Masa 524.1 N- (sec-butil) -?' - ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3-{ [ (4R)-6-etil-2,2-dioxido-3,4-dihidro-lH-isotiocromen-4-i1] amino}-2-hidroxipropi1 )urea; Espec. Masa 545.1 ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-{ [ (4R)-6-etil 2 , 2-dioxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}-2- idroxipropil) carbamato de fenilo; Espec. Masa 497.1 ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-{ [ (4R)-6-etil- 2 , 2-dioxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4- il] amino} -2-hidroxipropil) carbamato de etilo; N- { (1S , 2R) -1- ( 3 , 5-difl orobencil ) -3- [ ( 6-etil-3 , 4- di idro-2H-cromen-4-il) amino] -2-hidroxipropil} -N ' fenil urea; N-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil ) -2-hidroxi-3- [ (6 isopropil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4- il) amino] propil}-N' -fenilurea; N- [ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- ( {6- [ (dimetilamino)metil] -3 , 4-dihidro-2H- il}amino) -2-hidroxipropil] - ' -fenilurea; { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ ( 6-etil-3 , 4- dihidro-2H-cromen-4-il) amino] -2- hidroxipropil}carbamato de fenilo; { (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-[ (6 isopropil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4- il) amino]propil}carbamato de fenilo; [ (1S, 2 ) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- ( {6- [ (dimetilamino)irie il] -3 , 4-dilaidro-2H-cromen-4- il}amino) -2- idroxipropil] carbamato de fenilo; N-{ (1S,2R)-1- (3,5-difluorobenc±l)-3-[ ( 6-etil-3 , 4- dihidro-lH-isocromen-4-il) amino] -2-hidroxipropil} ' -fenilurea; N-{ (1S,2R)-1- (3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-[ (6 isopropil-3 , 4-dih.idro-lH-isocromen-4- 11) amino]propil}-N' -fenilurea; N- [ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difl .orobencil) -3- ( {6- i [ (dimetilamino)metil] -3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4^ il}amino) -2-hidroxipropil] -?' -fenilurea; { (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (6-etil-3,4-dihidro-lH-isocromen-4-il) amino] -2-hidroxipropil} carbamato de fenilo; { (1S,2R)-1- (3 , 5-difl orobencil)-2~hidroxi isopropil) -3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4-il) amino]propil}carbamato de fenilo; [ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- ({6- [ (dimetilamino)raetil] -3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4- il}amino) -2-hidroxipropil] carbamato de fenilo; ? - [ ( { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difl orobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino]propil}amino) carbonil] - 2-{ [ ({ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- ' [ (3-metoxibencil) amino]propil}amino) carbonil] - amino}-N, -dipropi1etanosulfonamida. Se debe señalar que, como se usa en esta especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", y "el" incluyen referencias plurales al menos que el contexto dicte claramente lo contrario. De esta manera, por ejemplo, la referencia a una composición que contiene "un compuesto" incluye la mezcla de dos o más compuestos. También se debe señalar que el término "o" se emplea general en su sentido que incluye wy/o" a menos que el-contenido dicte claramente lo contrario. A menos que se defina de otro modo, todos los términos científicos y técnicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la técnica al cual corresponde esta invención. Todas las patentes y publicaciones referidas en la presente se incorporan de este modo como referencia para todos los propósitos . La invención se ha descrito con referencia a varias modalidades específicas y preferidas y técnicas. Sin embargo, se debe entender que se pueden hacer muchas variaciones y modificaciones en tanto que permanezcan dentro del espíritu y alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. 268 heterocicloalquilo; en donde los grupos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo incluidos dentro de R220 y R225 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R270J R27o en caca ocurrencia es independientemente -R205Í -Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 0 3 grupos R205 ; ~C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -fenilo; -halógeno; -Ci~C6 alcoxi; -Ci-C6 haloalcoxi; -NR235R240 -OH; -C=N; -C3-C7 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -CO-(CI-CÍ alquilo); -SO2- R235R240; -CO-NR235R240; -S0Z- ( C1-C4 alquilo); y =0; ¾35 Y ¾ 0 cada que se presenta son independientemente -H, -C1-C6 alquilo, C2-C6 alcanoilo, -SO2-(Ci-Ce alquilo) , o -fenilo; R245 y R250 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente a partir de H, - (C¾) o-4C02C!-C4 alquilo, -(CH2) 0-4-C (=0) C!-C4 alquilo, -Ci-C4 alquilo, -Ci~C4 hidroxialquilo, -C1-C4 alcoxi, -C1-C4 haloalcoxi, - (CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo, -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo, ~(CH2)o-4 arilo, -(CH2)o-4 heteroarilo, y ~ Í CH2 ) 0-4 heterocicloalquilo, o ¾45 y R250 se toman conjuntamente con el carbón al cual están unidos para formar un monociclo o biciclo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se reemplazan opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que

Claims (1)

  1. 233 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. ün compuesto de la fórmula: o las sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; caracterizado porque: X es -(0=0)-, -(C=S), -S(0)nl- o -(C=N-Z), en donde Z = R20 o -OR2o/ y en donde ni es 0, 1 o 2; T está ausente, NR20 u O, con la condición que cuando X sea -(C=0), T no está ausente; en donde cada R20 es independientemente H, -CN, Ci_e alquilo o alquenilo, Ci_6 haloalquilo o C4_7 cicloalquilo, con la condición que cuando Z sea R2o o -OR2o, R20 no es -CN; en donde Ri es - (CH2) 1-2-S (O) 0_2- ( C1-C6 alquilo), o , C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -SH, -C=N, -CF3, -C1-C3 alcoxi, amino, mono- o dialquilamino, -N (R) C (O) R' -, -0C (=0) -amino y -OC (=0) -mono- o dialquilamino, o C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino y mono- o dialquilamino, o arilo, heteroarilo, heterociclilo, -Ci-Cgalquil-arilo, C1-C6 alquil-heteroarilo, o -Ci-C6alquil-heterociclilo, donde las porciones de anillo de cada uno están opcionalmente sustituidas con 1, 2, 3 o 4 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -NR105R'io5, -C02R, -N(R)COR', o -N (R) S02R' , -C(=0)- (C1-C4) alquilo, -S02-amino, -S02-mono o dialquilamino, C(=0) -amino, -C (=0) -mono o dialquilamino- -S02~ (Ci-C4) alquilo, o C1-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan independientemente a partir de halógeno, o C3-C7 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino, -Ci~C6 alquilo y mono- o dialquilamino, o C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino, mono- o dialquilamino y C1-C3 alquilo, o C2-Cio alquenilo o C2-Cio alquinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o tres grupos 235 independientemente seleccionados a partir de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino, C1-C6 alquilo y mono- o dialquilamino; y el grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido de forma adicional con oxo; R y R' independientemente son hidrógeno, C1-C10 alquilo, C1-C10 alquilarilo o C1-C10 alquilheteroarilo; en donde Rc es (I) -[-(CH2) (0-8)- (CH) (.alquili) (alquil2) ] , en donde alquiloi y alquilo2 son C2-C10 alcanilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, y en donde alquilo^ y alquilo2 unidos al mismo o diferente carbono de metileno con el resto de las valencias libres de metileno, ocupadas por hidrógeno, que forma de esta manera una cadena de alquilo ramificada que tiene entre 8 y 20 átomos de carbono en total; los grupos alquilo, alquiloi y alquilo2 están opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, -0-fenilo, -C(0)Ci-C3 alquilo; -NRi-aRa-b en donde Rx_a y R]._b son -H o Ci-C6 alquilo, ~0C=0 NRi-a a-b -S (=0) 0-2 Ri-a, - R!_aC=0 RX-aRa-b, -C=0 NRa-aRa-b, y -S(=0)2 NRi-aRu,; (II) -(c (Rc-x) (Rc-y) ) (0-4)-Rc-ciclo en donde todos los Rc-x y Rc-y se eligen independientemente a partir de: ?, 236 C!-C6 alquilo, Ci-Cg alcoxi C2-C6 alquenilo o alquinilo - (CH2) o-4~Rc-ciclo donde Rc-ciclo es como se define posteriormente y Rc-x y Rc-y se pueden tomar conjuntamente con el carbono de metileno al cual se unen conjuntamente para formar un anillo espirociclico de 3 a 7 átomos que comprende carbono y hasta 2 de 0, S(0) (0-2) y NRa' en donde Ra' es H o C -Í alquilo; en donde el anillo espirociclico puede estar fusionado a otro anillo para proporcionar un sistema de anillo biciclico que comprende carbono y hasta 2 de 0, S (0) (o-2) y NRa' y que comprende hasta 9 átomos en total, que incluye, Rc-ciclo es anillo de arilo, heteroarilo, o cicloalquilo o sistema de anillo fusionado que consiste de no mas de tres anillos, donde cada uno de los anillos es el mismo o diferente y es anillo de arilo, heteroarilo, o cicloalquilo, en donde Rc-ciclo está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes independientemente elegidos de : (1) C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, 237 C3.-C3 alcoxi y - Ri_aRi_b, (2) C2-C6 alquenilo o alquinilo con uno o dos enlaces insaturados, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados1 del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ca-C3 alcoxi y -NRi-aRi-b, (3) halógeno, (4) Ci-C6 alcoxi, (5) -Ci-C6 alcoxi, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -F, (6) -NRN_6RN-7 en donde RN_6 y RN-7 son los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de: (a) -H, (b) -C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: (1) -OH, y (ii) -NH2, (c) -C!-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres -F, -Cl, -Br, o -I, (d) -C3-C7 cicloalquilo, (e) -Ca-C2 alquil) - (C3-C7 cicloalquilo), (f) -Ca-Ce alquil) -O- (Ca-C3 alquilo), (g) -C2-C6 alquenilo con uno o dos dobles enlaces, (h) -C2-C6 alquinilo con uno o dos triples enlaces, (i) cadena de -C1-C6 alquilo con un doble enlace y un triple enlace, 238 (j) -Ri-ariio en donde Ra-a iio es como se define anteriormente, y (k) -Rl-heteroarilo en donde Rl-heteroarilo es COIUO Se define anteriormente, (7) -OH, (8) -C=N, (9) C3-C7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1- C3 alcoxi y -N i-aRi-b, (10) -CO(Ci-C4 alquilo), (11) -SOz- Ri-aRi-b, (12) -CO-NRi-aRi-b, (13) -S02 (Ca-C4 alquilo), y cuando hay un átomo de carbono saturado en Rc-ciclo (14) oxo, (15) oxima (16) anillos de cetal de 5 a 7 miembros, y (17) un anillo espirociclico que tiene de 3 a 7 átomos que comprenden carbono y cuando el tamaño del anillo es 4-7 átomos opcionalmente hasta 2 de 0, S (0) (0-2) y NRa- . (IV) - (CRc_x-Rc-y) 0-4-heteroarilo, (III) - (CRc-xR0-y) 0-4-aril-arilo, (IV) - (CRc-xRc~y) 0-4-aril-heteroarilo, (V) - (CRc_xRc-y) 0-4-heteroaril-arilo, 239 (VI) - (CRc-xRc-y) 0_4-heteroaril-heteroarilo, (VII) - (CRc-xRc-y) o-4-aril-heterociclo, (VIII) - (CRc-xRc-y) 0-4-heteroaril-heterociclo, (IX) - (CRc-xRc-y) 0-4- eterociclo-arilo, (X) - (CRc-xRc-y) 0-4-heterociclo-heteroarilo, (XI) - (CRc_xRc-y) 0-4-heterociclo-heterociclo, (XII) - [C (Rc-i) (Rc-2) ] i-3- [CO] o-i-N- (Rc-3)2 en donde cada Rc_! es el mismo o diferente y se selecciona del grupo que consiste de: H, Ci~C4 alquilo y C1-C4 alcoxi y donde cada Rc_2 y Rc-3 se seleccionan independientemente a partir de: (A) -C1-C5 alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-Ce alcoxi, -O- fenilo, y NRi-.aRi-]_, (B) C2-C6 alquenilo o alquinilo con uno o dos dobles enlaces insaturados, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6 alcoxi, -O- fenilo, y - Ri_aRi-b, (C) -(CH2)i-2-S(0)o-2-(Ci-C6 alquilo), (D) - (C¾) o-~C3-C7 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C3.-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6 alcoxi, -O- fenilo, -NRi_aRi_b, 240 (E) -(CH2)o-4- heterociclo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C6 alcoxi, -O- fenilo, ???, - Rx-aRi-b , (XIII) -CH(arilo)2 donde cada arilo es el mismo o diferente, (XIV) -CH (heteroarilo) 2 donde cada heteroarilo , es el mimo o diferente y son como se define anteriormente, (XVIII) -CH(aril) (heteroarilo), en donde RN es R' 100 , - (CRR' ) i-6R' 100 , - (CRR' ) o-eRioo, -(CRR')i_6-0- R'ioo, - (CRR' ) 1-6-S-R'ioo, -(CRR' -(CRR')i-e-S02-Rioo' - (CRR' )i_6-NRaoo-R'ioo -S02R'ioc con la condición que cuando RN' sea -SOaR'ioo/ X no es -S (=0) n- o -C(=S)-; en donde R100 y R' ico representan independientemente, arilo, heteroarilo, -aril-W-arilo, -aril- -heteroarilo, -aril-W-heterociclilo, -heteroaril-W-arilo, -heteroaril-W-heteroarilo, -heteroarilo-W-heterociclilo, -heterociclilo-W-arilo, -heterociclilo-W-heteroarilo, -heterociclil-W-heterociclilo, -CH[ (CH2) 0-2-O-R150] - (CH2) 0-2-arilo, -CH [ (CH2) 0-2-0-Ri5o]-(CH2)0-2-heterociclilo o -CH [ (CH2) 0-2-O-R150] - (CH2) 0-2- heteroarilo, donde las porciones de anillo de cada uno están opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados a partir de -OR, -N02, halógeno, -C=N, -0CF3, -CF3, -{CH2)o-4-0- P (=0) ) (OR) (OR' ) , - 241 (CH2) o-4-CO-NR105R' ios, - (CH2) 0-4~?- (CH2) 0 4-CO R102Rio2 ' , - (CH2) o-4~ CO-(Ci-Ci2 alquilo), - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ca2 alquenilo) , -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 alquinilo), - (CH2) 0-4-CO- (CH2) 0-4- (C3-C7 cicloalquilo) , - (CH2) 0-4-R110 , ~ (CH2) 0-4-R120 , ~ (CH2) 0-4-R130, - (CH2)0-4 -CO uo -(CH2)0-4, -CO-Ra2o, -(CH2)0-4 -CO-R130 -(CH2)o-4-CO-R140, - (CH2) 0_4-CO-0-R15o, - (CH2) o-4-S02-NR105R'i05, - (CH2) 0-4-SO- (d-C8 alquilo), - (CH2) 0-4-SO2- (Ci-Ci2 alquilo), - (CH2) 0-4-SO3- (CH2) 0-4- (C3-C7 cicloalquilo), - (CH2) 0-4-N (Ra50) -CO-O-R150, (CH2)0-4-N(Ri5o)-CO-N(R15o)2, - (CH2) 0_4-N (Riso) -CS-N (R150) 2 , (CH2)0-4-N(R15o)-CO-Ri05, - (CH2) 0-4-NR105R' ios, - (CH2) ?-4-¾40, ~ (CH2)0-4-O-CO- (Ci-C6 alquilo), - (CH2) 0-4~O-P (0) - (0-RUo) 2 , (CH2) 0-4-O-CO-N (Riso) 2 , " (CH2) 0-4-O-CS-N (Riso) 2 , " (CH2) 0-4-O- (R150) , -(CH2)0-4-0-Ri5o'-COOH, - (CH2) 0-4-S- (R150) , - (CH2) 0-4-N (Ri50) ~S02-¾05, ~ (CH2) o-4~C3-C7 cicloalquilo, (C2-Cio) alquenilo, o (C2-Cío) alquinilo, o R100 es C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rus, O R100 es -(Ci-C6 alquil) -O-C1-C6 alquilo) o -(Ci-C6 alquil ) -S- ( J-CQ alquilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rus, o R100 es C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rus; W es -(CH2)0-4-, "O-, -S(O)0-2-, -N(Ri35)-, -CR(OH)-o -C(O)-; R102 y R102 ' son independientemente hidrógeno, o Ci~ Cao alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, arilo o -Ruó R105 y R'105 representan independientemente -H, ¾a?· "RI20 C3~C7 cicloalquilo, -Ci-C2 alquil) - (C3~C7 cicloalquilo), -(Ci-C6 alquilo) -0- (C1-C3 alquilo), C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, o cadena de Ci-C6 alquilo con un doble enlace y un triple enlace, o Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con -OH o -N¾; o Cj.-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, o Ríos y R'105 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbociclico de 3 a 7 miembros, donde un miembro es opcionalmente un heteroátomo seleccionado de -0-, ~S(0)o-2-, ~N(Ri35)-, el anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o tres grupos Ri40; Rus cada que se presenta es independientemente halógeno, -OH, - CO2R102 A -C1-C6 tioalcoxi, -C02~fenilo, NRi05R' i35 , -S02-(Ci-CB alquil), -C(=O)Ri80, Riso, -CONRaosR' 105 , -SOzNRios 'ios, -NH-CO- (Cx-Cg alquilo), -NH-C (=0) -OH, -NH-C (=0) -OR, -NH-C (=0) -O- fenilo, -0-C (=0) - (Ci-C6 alquilo), -0-C (=0) -amino, -0-C (=0) -mono- o dialquilamino, -0-C (=0) -fenilo, -0-(Ci-C6 alquil) -C02H, -NH-S02- (CA-C6 alquil), Cx-C6 alcoxi o Ca-C¿ haloalcoxi; R135 es C1-C6 alquilo, C2-Cg alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3~C7 cicloalquilo, - (CH2) 0-2- (aril) , -(CH2)o-2_ 243 (heteroaril) , o - (CH2) o-2~ (heterociclil ) ; R140 es heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos independientemente seleccionados de C!-C6 alquilo, i~Ce alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (Ci-C6) alguilamino, di (Ci-C6) alquilamino, C2-C6 alquenilo, C2~C6 alquinilo, Ci-C6 haloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, amino [Ci-Ce) alquilo, mono (Ci-Cg) alquilamino (Ci-C6) alquilo, di (??-?e) alquilamino (Cx-C6) alquilo, y =0; Riso es hidrógeno, C3-C7 cicloalquilo, -(C!-C2 alquil) - (C3-C7 cicloalquilo), C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 alquilo con un doble enlace y un triple enlace, -Rno, Ri20 r o C\-Ce alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos independientemente seleccionados de -OH, -N¾, C1-C3 alcoxi, Rno y halógeno; R150' es C3-C7 cicloalquilo, - ( C1-C3 alquil) - (C3-C7 cicloalquilo) , C2-C6 alquenilo, C2-C3 alquinilo, Ci-C6 alquilo con un doble enlace y un triple enlace, -Rno, -R120 o Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2, C1-C3 alcoxi, Rno r halógeno; Riso se selecciona de morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S-óxido, homotiomorfolinilo, S,S-dióxido, pirrolinilo y pirrolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente 244 sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos independientemente seleccionados a partir de Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono(Ci-Ce) alquilamino, di (??-?ß) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-Ce alquinilo, Ci-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalcoxi, amino (Ci-C6) alquilo, mono (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, di (??-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, y =0; Ruó es arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Ri25; R125 cada que se presenta es independientemente halógeno, amino, mono- o di-alquilamino, -OH, -C=N, -S02-NH2, -S02-NH-Ci-C6 alquilo, -S02-N(Ci-C6 alquil) 2, -S02-(Ci-C4 alquilo), -C0-N¾, -CO-NH-Ci-C6 alquilo, o -CO-N (Ci-C6 alquilo) 2/ o Ca-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan independientemente de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino y mono- y di-alquilamino, o i- e alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de halógeno; Ri2o es heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R125 y Ra30 es heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R125 y R2 se selecciona del grupo que consiste de h; C1-C6 alquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes 245 que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Cx-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, y -NRi_aRi_b; en donde Ri-a y Ra-b son -H o C1-C6 alquilo; - (CH2) o-4~arilo; - (CH2) 0-4-heteroarilo; C2-C6 alquenilo; C2-C6 alquinilo; -CONRN_ 2RN-3; S02 NR N-2 RH-3/ -C02H; y -C02-(Ca-C4 alquil); R3 se selecciona del grupo que consiste de H; Ca-C6 alquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ca-C3 alcoxi, y NRi-a i-b/" - (CH2) o-4~arilo; - (CH2) 0-4-heteroarilo; C2-C6 alquenilo; C2-C6 alquinilo; -CO-NRN-2RN-3; -S02-NRN_2RN-3; -C02H; y -CO-O- (C1-C4 alquilo) ; en donde RN-2 y N-3 cada que se presenta se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de -Ci-Ce alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, fenilo y halógeno; -C3-C8 cicloalquilo; - (Ci-C2alquil) - (C3-C8 cicloalquilo); - (Ci-C6 alquil ) -O- (Ca-C3 alquilo) ; C2-C6 alquenilo; -C2-C6 alquinilo; - i- 6 alquilo con un doble enlace y un triple enlace; arilo; heteroarilo; heterocicloalquilo; o ¾-2 ¾-3 y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina, y los grupos están insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que cada que se presenta son independientemente C^-Ce alquilo, ??-?e alcoxi, halógeno, halo, C1-C5 alquilo, halo C1-C6 alcoxi, -CN, -NO2, -NH2, NH(Ci-C6 alquilo), N(Ca-C6 alquil) (Ci-C6 alquilo), -OH, -C(0)NH2, -C (0) NH (Ca-C6 alquilo), -C (0) N (Ci-C6 alquil) (Ca-C6 alquilo) , Ci-C6 alcoxi Ci-C6 alquilo, Ci-Ce tioalcoxi, y Ci-C6 tioalcoxi Cx~C6 alquilo; o ¾/ R3 y ?? carbón la cual están unidos forman un carbociclo de tres hasta siete átomos de carbono, en donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado de -0-, -S-, -S02-, y -NRN_2- . 2. Un compuesto de la fórmula: o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo; caracterizado porque: X, T, R20, Rl, R2, R3 y Re son como se definen en la reivindicación 1 y en donde RN es v'Z (CH2)n7-CH- X 4 en donde 247 R4 se selecciona del grupo que consiste de H; NH2; -NH-(CH2)n6-R4-i; -NHR8; -NR5oC(0)R5; Ca-C4 alquil-NHC (0) R5; - (CH2)o-4R8; -O-C1-C4 alcanoilo; OH; C6-Ci0 ariloxi opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4 alquilo, -C02H, -C(0)-Ci-C4 alcoxi, o C1-C4 alcoxi; C.1-C6 alcoxi; arilo C1-C4 alcoxi; -NR5oC02Rsi; -Ci-C4 alquil-NR50CO2R5i; ~C=N; -CF3; -CF2-CF3; -C=CH; -CH2-CH=CH2; (CH2) 1-4-R4-1; - (CH2) a_4-NH-R4-i; -0- (CH2) n6-R4-x; -S-(CH2)n6-R4_i; - (CH2) 0-4-NHC (0) - (CH2) 0-6-R52; - (CH2) 0-4-R53- (CH2)o-4- 54; en donde n6 es 0, lr 2 o 3; n7 es 0, 1, 2 o 3/ R_i se selecciona del gxupo que consiste de -S02-(Ci-Cs alquilo), -S0-(Ci-C8 alquilo);, -S-(Cx-C8 alquilo), -S-C0~(Ci-C6 alquilo), -S02-NR4-2R4-.3; -CO-C1-C12 alquilo; -C0-NR4_ 3R4-4 ; R4-2 y R4-3 son independientemente H, C1-C3 alquilo, o C3-C6 cicloalquilo; R4_4 es alquilo, arilalquilo, alcanoilo, o arilalcanoilo; R4_6 es -H o C1-C6 alquilo; R5 se selecciona -del grupo que consiste de C3~C7 cicloalquilo; Cj-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno; -NR6R7, Ci-C4 248 alcoxi, C5-C6 heterocicloalquilo, C5-C6 heteroarilo, C6-Cao arilo, C3-C7 cicloalquilo, C1-C4 alquilo, -S-C1-C4 alquilo, -S02-Ca-C4alquilo, -C02H, -CONR6R7, -C02-Ci-C alquilo, C6-C10 ariloxi; heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente C3.-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, Ci~C4 haloalquilo, o OH; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno o C2-C4 alcanoilo; arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, o C1-C4 haloalquilo; y -NR6R7; en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, 0?-06 alquilo, C2-C6 alcanoilo, fenilo, -S02-Ci-C4 alquilo, fenil-Ci-C4 alquilo; Rg se selecciona del grupo que consiste de -S02-heteroaril, -S02-arilo, -S02-heterocicloalquilo, -SO2-Ci-Ci0 alquilo, -C(0)NHR9, heterocicloalquilo, -S-Ci-C6-S-C2-C alcanoilo, en donde R9 es arilo, Ca-C4 alquilo, Ci-Ce alquilo, o H; R50 es H o Cj.-Cs alquilo; R5i se selecciona del grupo que consiste de arilo, C1-C4 alquilo; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, heteroarilo, -NR6R7, -C(0)NR5R7, C3-C7 cicloalquilo o -C1-C4 alcoxi; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, C2-C4 alcanoilo, arilo C1-C4 alquilo y -SO2 C1-C alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente OH, C1-C alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, NH2, NHÍd-Ce alquilo) o N(Ci-C6 alquilo) (Ci-C6 alquilo); heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente Ci~C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, NH2, NH(Ci-C6 alquilo) o (Ci-C6 alquil) (Ci-C6 alquilo) ; arilo; heterocicloalquilo; C3-C8 cicloalquilo; y cicloalquilalquilo; en donde los grupos arilo, heterocicloalquilo, C3-C8 cicloalquilo y cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos que son independientemente halógeno, CN, N02, C1-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, C2-C6 alcanoilo, Ci-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalcoxi, hidroxi, C1-C6 hidroxialquilo, Ci-C6 alcoxi C1-C6 alquilo, Ci-C6 tioalcoxi, Ci-C6 tioalcoxi C1-C6 alquilo, o Ci~ C6 alcoxi C1-C6 alcoxi; R52 es heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquilo, -S (O) o-2~Ci-C6 alquilo, C02H, -C(0)NH2, C (O) H (alquilo) , -C (O) N (alquil) (alquilo) , -C02-alquilo, NHS (O) o-2-heteroarilo, -S (O) 0-2-arilo, -NH (arilalquilo) , N (alquil) (arilalquilo), tioalcoxi, o alcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, 250 tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcanoilo, N02, CN, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo; R53 está ausente, -0-, -C(O)-, -NH-, -N (alquilo) -, -NH-S(0)0-2-, -? (alquil) -S- (O) 0-2. -S (O) 0-2-NH-, -S (O) 0-2- (alquilo)-, -NH-C(S)-, o -N (alquilo) -C (S) -; R54 es heteroarilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, -C02-alquilo, -C (O) H ( alquilo) , C (O) TU (alquil) (alquilo) , -C(0)NH2, Ca-C8 alquilo, OH, ariloxi, alcoxi, arilalcoxi, NH2, NH (alquilo), N (alquil) (alquilo), o -C1-C6 alquil-C02-Ci-C6 alquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, C02H, -C02-alquilo, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcanoilo, NH2, CN, alcoxicarbonilo, o aminocarbonilo; X' se selecciona del grupo que consiste de Ci-C6 alquilidenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos metilo; y -NR4_6; o R4 y R4_6 se combinan para formar -(CH2)nio_/ en donde n10 es 1, 2, 3 o 4; Z' se selecciona del grupo que consiste de un enlace; S02, SO; S; y C(O); Y se selecciona del grupo que consiste de H; C1-C4 haloalquilo; C5-C6 heterocicloalquilo; C6-Ci0 arilo; OH; N(Yi) (Y2) ; Ci-Co alquilo opcionalmente sustituido con 1 hasta 251 3 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, y haloalcoxi; C3-Cs eicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de C1-C3 alquilo, y halógeno; alcoxi; arilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi, CN o N02; arilalquilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi, CN o N02; en donde Ya y Y2 son los mismos o diferentes y son H; Ca-C o alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, C1-C4 alcoxi, C3-C8 eicloalquilo, y OH; C2-C6 alquenilo; C2-C6 alcanoilo; fenilo; -SC>2-C-C alquilo; fenilo C1-C4 alquilo; o C3-C8 eicloalquilo C-C4 alquilo; o Yi/ 2 y el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y pirrolidinilo, en donde cada anillo está opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente Ci-C6 alquilo, Ca-C6 alcoxi, C -C6 alcoxi-Ca-C6 alquilo, o halógeno. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula: o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque: Rc se selecciona a partir de - (CH2) 0-3- (C3-Cg) cicloalquilo en donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados a partir de -R205; y -CO2- (C1-C4 alquilo); (CR245R250) 0-4-arilo; - (CR245R250) 0-4-heteroarilo; - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquilo; - (CR245R250) o-4_aril-heteroarilo; (CR245R250) o-4~aril-heterocicloalquilo; - (CR245R250) o-4-aril-arilo; - (CR245R250) 0-4-heteroaril-arilo; - (CR245R250) D-4~ eteroaril-heterocicloalquilo; - (CR245R250) 0-4-heteroaril-heteroarilo; -CHR245-CHR25o-arilo; . - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquil-heteroarilo; - (CR245R250) 0-4- heterocicloalquil-heterocicloalquilo; - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquil-arilo; un anillo monociclico o biciclico de 5, 6, 7, 8, 9 o 10 carbonos fusionado a 1 o 2 grupos arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde 1, 2 o 3 carbonos del anillo monociclico o biciclico se reemplazan opcionalmente con -NH-, -N(CO)0_ i 2i5~f -N (CO) 0-1R220-, -O-, o -S(=O)0-2-, y en donde el anillo monociclico o biciclico se sustituye opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente -R205A -R2 5 ^ -R250 o =0; 253 y -C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R2os; en donde cada grupo arilo o heteroarilo unido directamente o indirectamente al grupo - (CR245R250) 0-4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R2oo; en donde cada heterocicloalquilo unido directamente o indirectamente al grupo - (CR245R250) 0-4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R210 /' R200 en cada ocurrencia se selecciona independientemente a partir de -Cx-C5 alquilo opcionalmente sustituido con lr 2 o 3 grupos R205; -OH; -N02; -halógeno; -C=N; -(CH2)o-4-CO-NR22oR225; - (CH2) 0-4-CO- {Ci-CB alquilo); (CH2) 0-4-CO- (C2-C3 alquenilo); - (CH2) 0-4-CO- (C2-C8 alquinilo; -(CH2) 0-4-CO- (C3-C7 cicloalquilo) ; - (CH2) 0-4- (CO) 0-i~arilo; (CH2) 0-4- (CO) 0-1-heteroarilo; - (CH2) 0-4- (CO) 0-1-heterocicloalquilo; - (CH2) 0-4~CO2R2i5; - (CH2) o--S02-NR22o 225 -(CH2)0-4-S (0) 0-2- (Ci-C8 alquilo); - (CH2) 0-«-S (0) 0-2~ (C3-C7 cicloalquilo); - (CH2) 0-4-N (H o R2is) -C02-R2i5; - (CH2) 0-4-N (H o R215) -SO2-R220 -(CH2) 0-4- (H o R2i5)-C0-N(R215)2; CH2) 0-4-N [-H o R2i5)-C02-R22o ; - (CH2) 0-4-NR22o 225 -(CH2)o-4-0- (R215) ; (CHsJo^-S-^is) ; - ( CH2 ) 0-4-O- ( C1-C6 alquilo); opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 5 -F) ; -C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R205 _C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con 1 0 2 grupos R2os; adamantilo y -(CH2)o-4- C3-C7 cicloalquilo; 254 cada grupo arilo y heteroarilo incluido dentro de R200 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente -R205/ R210 o -C1-C6 alquilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o R210 ; cada grupo heterocicloalquilo incluido dentro de R200 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R210 R205 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de -Ci-C6 alquilo, -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo, Ci-C6 haloalcoxi, - (CH2) 0-3- (C3-C7 cicloalquilo), halógeno, - (CH2) o-6_OH, -O-fenilo, OH, SH, - (CH2) o-6-C=N, - (CH2) ?-6-C (=O)NR235R240, -CF3, -Ci-C6 alcoxi, -C -Ce alcoxicarbonilo, y -NR235R240/ R210 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de -C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R2os ~Ci-C6 alquenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; Ci-C6 alcanoilo; -S02- (Ci-C6alquilo) ; -C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R20s -halógeno; -Ci-C6 alcoxi; -Ci-C6 haloalcoxi; - R220R225; -OH; -C=N; -C3-C7 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -CO-(Ci-C4 alquilo); - SO2-NR235R240 ; -CO-NR235R240 ; -S02- ( C1-C4 alquilo); y =0; R215 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de C1-C6 alquilo, -(CH2)o-2_ 255 (arilo) , -C2-C6 alquenilo, -C2-Ce alquinilo, -C3-C7 cicloalquilo, - (CH2) 0-2- (heteroarilo) , y -(CH2)o-2- (heterocicloalquilo) ; en donde el grupo arilo incluido dentro de R215 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente -R205 o -R210 /' en donde los grupos heterocicloalquilo y heteroarilo incluidos dentro de R215 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R210 R22o cada que se presenta es independientemente H, -Ci-C6alquilo, -CHO, hidroxiCi-C6alquilo, C1-C6 alcoxicarbonilo, -amino Ci~C6 alquilo, -S02-C1-C6alquilo, Ci~ Cg alcanoilo opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, -C(0)NH2, -C (O) NH (Ci-C6 alquilo), -C(0)N(C!-C6 alquilo) (Ci-C6 alquilo), -halo 0?-06 alquilo, - (CH2) 0-2- (C3-C7 cicloalquilo), - (Ci-C6 alquil) -O- (C!-C3 alquilo), -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo, -arilo, -heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde los grupos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo incluidos dentro de R22o y R225 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R270, R270 en cada ocurrencia es independientemente -R2osr -C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; _C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 O 3 grupos R2os -C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R2os; -fenilo; -halógeno; -C1-C6 alcoxi; -C1-C6 aloalcoxi; -NR235R240 -OH; -C=N; -C3-C7 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -CO-(Ci-C 256 alquilo); - SO2-NR235R240; -CO-NR235R240; -S02- (Cx-C4 alquilo); y =0; R235 y R240 cada que se presenta son independientemente -H, -C1-C6 alquilo, C2-C6 alcanoilo, -S02- ( C1-C6 alquilo) , o -fenilo; R245 y R250 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente a partir de H, - (CH2) 0- CO2C1-C4 alquilo, - (CH2) 0-4-C (=0) C1-C4 alquilo, -C1-C4 alquilo, -C1-C4 hidroxialquilo, -C1-C4 alcoxi, -C1-C4 haloalcoxi, - (CH2) 0-4-Q3- C7 cicloalquilo, -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo, -(CH2)0-4 arilo, -(CH2)0-4 heteroarilo, y -(CH2)o-4 heterocicloalquilo, o R245 y R250 se toman conjuntamente con el carbón al cual están unidos para formar un monociclo o biciclo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se reemplazan opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente -O-, -S-, -S02-, -C(0)-, -NR220-, o - NR22o 22o- , en donde ambos grupos R220 son alquilo; u en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, hidroxilo, NH2, H(C!-C6 alquilo), N (Ci-C6 alquil) (Cx- C6 alquil), -NH-C (0) Ca-C5 alquilo, -NH-S02- ( Ci-C6 alquilo), o , halógeno; en donde los grupos arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo incluidos dentro de R245 y R2so están opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, Ci-Cg alquilo, CN u OH. 257 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: Ra es Ci-Cio alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, -OH, =0, -CN, -CF3, -0CF3, -C3-C7 cicloalquilo, -Ci~ C4 alcoxi, amino, mono-, di-alquilamirio, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50; R50 es halógeno, OH, CN, -C0-(Ca-C4 alquilo), NR7R8, C1-C6 alquilo, C2~C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 alcoxi, y C3-C8 cicloalquilo; R7 y R3 se seleccionan a partir de H; -C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados a partir de -OH, -N¾ y halógeno; -C3-C6 cicloalquilo; ( C1-C4 alquil) -O- ( C1-C4 alquilo); -C2-C4 alquenilo; y -C2-C4 alquinilo; Rc se selecciona a partir de - (CR245R250) 0-4-arilo; -(CR245R250) o-4_heteroarilo; - ( CR245R250 ) o-4_heterocicloalquilo; en donde los grupos arilo y heteroarilo unidos al grupo -(CR245R25o) 0-4- están opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R200 ; donde el grupo heterocicloalquilo unido al grupo - (CR245R250) o-4~ está opcionalmente sustituido con 1, 2 3 o 4 grupos R210 ; Y ¾ 5r R250/ R2OO J y R210 son como se describen anteriormente. 258 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: RC es - (CR245R250) o-4-heterocicloalquilo; donde el grupo heterocicloalquilo unido al grupo - (CR245R250) 0-4- está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R210 / en donde R245, R250 y R21C son como se definen anteriormente. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: Ri es C1-C10 alquilo sustituido con un grupo arilo, donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50," RC es - (CR245R250) 0-4-arilo o - (CR245R250) 0-4-heteroarilo, R245 y R250 se seleccionan independientemente a partir de H, - (CH2) o-4-C02Ci-C alquilo, - (CH2) 0-4CO2H, -C1-C4 alquilo, - ( C1-C4 alquilo) OH, o 245A R250 y el carbón al cual están unidos forman un monociclo o biciclo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, donde 1 o 2 átomos de carbono se reemplazan opcionalmente por -O-, -S-, - S02~ r o -NR22O-Í donde R220 es como se define anteriormente; y en donde los grupos arilo y heteroarilo unidos a los grupos - (CR245R250) 0-4- están opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R2oo - 7. Un compuesto de conformidad con la 259 reivindicación 3, caracterizado porque: Rc es (CR245R250) i-arilo, donde el arilo (preferentemente fenilo o naftilo, manera más preferente fenilo) está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R200 ; y R2 5 es H y R250 es H o CI-CÉ alquilo; o R245 y R250 son independientemente C1-C3 alquilo (preferentemente ambos son metilo) ; o CR245R250 representa un grupo C3-C7 cicloalquilo . 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: el (CR245R250) i-arilo es (CR245R250) i~fenilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R200 · 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque fenilo en (CR245R250) i~ fenilo está sustituido con 1-3 grupos R200 independientemente seleccionados, o 1 o 2 grupos R2oo independientemente seleccionados, y 1 grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 grupo R2oo o 1 grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 grupo R200 · 10. Un compuesto de conformidad con la 260 reivindicación 8, caracterizado porque R245 es hidrogeno y R250 es C1-C3 alquilo. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R245 y R250 son halógenos . 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el fenilo en (CR245R250) i_fenilo está sustituido con (a) 1 grupo R200 y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo R200 / 0 (b) 1 grupo R2oo y un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo R2oo; o (c) 1 grupo R200 y un heterocicloalquilo que está opcionalmente sustituido con un R200 u =0. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque CR245R250 representa un grupo C3-C7cicloalquilo. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque CR245R250 representa un grupo C5-C7cicloalquilo . 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque CR245R250 representa un grupo C5-C6cicloalquilo . 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque CR245R250 representa 261 un grupo C6cicloalquilo . 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el fenilo en (CR245R250) i-fenilo está sustituido con 1 grupo R200 ; o 1 R200 y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo R200 Í o 1 grupo R2oo y un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo R2oo - 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el fenilo en (CR245R250) i-fenilo está sustituido con un grupo R2oo - 19.. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (1S) -7-etil- 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino } -2-hidroxipropil ) -carbamato de fenilo; (3S) -3-{ [ (2R, 3S) -3- [ (anilinocarbonil ) amino] -4-(3, 5-difluorofenil ) -2-hidroxibutil] amino}-3- ( 3-bromofenil) -propanoato de metilo; N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [A- (3-etilfenil) tetrahidrc-2H-piran-4-il] amino}-2 hidroxipropil) - ' -fenilurea; N-( (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [ (4R) -6-etil-2, 2-dioxido-3, -dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}-2- 262 hidroxipropil ) metanosulfonamida; N-bencil-N'- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil-2, 2-dioxido-3, 4-dihidro-lH-i3otiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) urea; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil 2, 2-dioxido-3, 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}-2-hidroxipropil ) - ' -fenilurea ; N-( (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil 2, 2-dioxido-3, -dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}-2-hidroxipxopil) - ' -propilurea ; N- (sec-butil) - ' - ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil-2, 2-dioxido-3, 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}-2-hidroxipropil) urea; ( ( lS,2R)-l-( 3, 5-difluorobencil) -3- { t (4R)-6-etil-2, 2-dioxido-3, 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}-2-hidroxipropil) carbair.ato de fenilo; ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-{ [ (4R)-6-etil-2, 2-dioxido-3, 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil ) carbamato de etilo; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-3, -dihidro-2H-cromen-4-il) amino] -2-hidroxipropil }- 1 -fenilurea N-{ (1S, 2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6 isopropil-3 , -dihidro-2H-cromen-4-il ) amino] propil } -N ' -fenilurea; ¦ N- [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ( { 6 [ (dimetil- 263 amino) metil] -3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il } amino) -2-hidroxipropil] - ' -fenilurea; { (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-3, 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] -2-hidroxipropil } carbamato de fenilo; { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-isopropil-3, 4-dihidro-2H-cromen-4-il ) amino] propil} carbamato de fenilo; [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ( { 6- [ (dimetil-amino) metil] -3, 4-dihidro-2H-cromen-4-il } amino) -2-hidroxipropil] carbamato de fenilo; N-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-3, 4-dihidro-lH-isocromen-4-il ) amino] -2-hidroxipropil }-N ' -fenilurea; N-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-isopropil-3, 4-dihidro-lH-isocromen-4-il) amino] propil}-N' -fenilurea; N- [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ( { 6-[ (dimetilamino) metil] -3, 4-dihidro-lH-isocromen-4-il} amino) -2-hidroxipropil] - 1 -fenilurea; { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-3, 4-dihidro-lH-isocromen-4-il) amino] -2-hidroxipropil } carbamato de fenilo; { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 [ ( 6-isopropil ) -3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4-il) amino] propil } -carbamato de fenilo; [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ( { 6- [ (dimetil-amino) metil] -3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4-il} amino) -2- idroxipropil] carbamato de fenilo; N3- [ ( { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } amino) carbonil] -??,??-dipropil-b-alaninamida; y 2-{ [ ( { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } amino) carbonil] -amino} -N, N-dipropiletanosulfonamida . 20. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque: Rc se selecciona a partir de - (CH2) o-3~ (C3-C8) cicloalquilo en donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados a partir de -R205; y -CC>2-(Ci-C alquilo); (CR245R250) 0-4-arilo; - (CR245R250) 0-4-heteroarilo; - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquilo; - (CR245R250) 0-4-aril-heteroarilo; (CR245R250) 0-4-aril-heterocicloalquilo; - (CR245R250) 0-4-aril-arilo; - (CR245R250) 0-4-heteroaril-arilo; - (CR245R250) 0-4-heteroaril-heterocicloalquilo; - (CR245R250) 0-4-heteroaril- 265 heteroarilo; -CHR245-CHR25o~arilo; _ (CR245R250) o-4_ heterocicloalquil-heteroarilo; - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquil-heterocicloalquilo; - (CR245R250) o-4_ heterocicloalquil-arilo un anillo monocíclico o biciclico de 5, 6, 7, 8 , 9 o 10 carbonos fusionado a 1 o 2 grupos arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde 1, 2 o 3 carbonos del anillo monocíclico o biciclico se reemplazan opcionalmente con -NH-, -N(CO)0-1R215-/ -N (CO) o-iR22o-r -O-, o -S (=0) 0-2- , y en donde el anillo monocíclico o biciclico se sustituye opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente -R205r -R245/ -R250 o =0; y -C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; en donde cada grupo arilo o heteroarilo unido directamente o indirectamente al grupo - (CR245R250) 0-4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R200 ; en donde cada heterocicloalquilo unido directamente o indirectamente al grupo - (CR245R250) 0-4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R210 ; R200 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de -Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -OH; -N02; -halógeno; -C=N; - (CH2)o-4-CO-NR22oR225; - (CH2) 0-4-CO- (Ci-C8 alquilo); (CH2) 0-4-CO- (C2-C8 alquenilo); - (CH2) 0-4-CO- (C2-C8 alquinilo; -(CH2) 0-4-CO- (C3-C7 cicloalquilo) ; - (CH2) 0- - (CO) 0-1-arilo; 266 (CH2) 0-4- (CO) o-i-heteroarilo; - (CH2) 0_4- (CO) 0-i~ heterocicloalquilo; - (CH2) o-4-C02R2;L5 - (CH2) 0-4-SO2- R220R225 - (CH2)o-4-S(0)o-2-(Cr-C8 alquilo); - (CH2) 0-4-S (O) 0-2- (C3-C7 cicloalquilo) ; -¦((¾) o-4~N (H o R2a5) -C02-R215; - (CH2) 0-4-N (H o R2A5) -SO2-R220 ; -(CH2)o-4-N(H o R2i5)-CO-N(R2i5) 2 ; CH2) 0-4"N (H o R215) -CO2-R220 ; - (CH2) 0-4-NR220R225 ; - (CH2) 0-4-O- (Ci-C6 alquilo) ; opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 5 -F) ; -C2-Ce alquenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R205; -C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con 1 0 2 grupos 2o5; adamantilo y -(CH2)0-4- C3-C7 cicloalquilo; cada grupo arilo y heteroarilo incluido dentro de R20o está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente -R2QS, R210 o -Ci-C6 alquilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2os o R210; cada grupo heterocicloalquilo incluido dentro de R200 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2io; R205 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de -Ci-Ce alquilo, -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo, Ci-C6 haloalcoxi, - (CH2) 0-3- (C3-C7 cicloalquilo), halógeno, - (CH2) 0-6-OH, -O-fenilo, OH, SH, (CH2) 0-6-C=N, - (CH2) 0-6-C (=O)NR235R240f -CF3, -Cx-C6 alcoxi, -d-Ce alcoxicarbonilo, y - R235R2 0 ; R2ao en cada ocurrencia se selecciona independientemente a partir de -C1-C6 alquilo opcionalmente 267 sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205 -Cj.-C6 alquenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; C1-C6 alcanoilo; -S02- (Ca-C6alquílo) / -C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205 -halógeno; -C1-C6 alcoxi; -Ci-Ce haloalcoxi; -NR220R225; -OH; -C=N; -C3-C7 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -CO-(Ci-C4 alquilo); - SO2- R235 240; -CO-NR235R240; -S02- ( C1-C4 alquilo); y =0; R215 cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de Cj.-C6 alquilo, -(CH2)o-2-(arilo) , -C2-C6 alquenilo, -C2-C6 alquinilo, -C3-C7 cicloalquilo, - (C¾) 0-2- (heteroarilo) , y - ( CH2 ) 0-2- (heterocicloalquilo) ; en donde el grupo arilo incluido dentro de 2is está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente -R205 o -R210 ; en donde los grupos heterocicloalquilo y heteroarilo incluidos dentro de R215 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R210 ; R220 cada que se presenta es independientemente H, -Ci-C6alquilo, -CHO, hidroxi-Ci-Cealguilo, Ca-C6 alcoxicarbonilo, -amino Ci-C6 alquilo, -S02-Ci-C6alquilo, Cx-C6 alcanoilo opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, -C(0)NH2, -C (0) NH (Ca-C6 alquilo), -C(0)N(C!-C6 alquilo) (Ci-C6 alquilo), -halo Ca-C6 alquilo, - (CH2) 0-2- (C3-C7 cicloalquilo), ~(C].-C 6 alquil ) -0- (Ci~C3 alquilo), -C2-C6 alquenilo, -C2~C6 alquinilo, -arilo, -heteroarilo, o 263 son independientemente -O-, -S-, -S02-, -C(O)-, -NR220-, o - R22oR220- / en donde ambos grupos R220 son alquilo; u en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, ^ ^ alcoxi, hidroxilo, NH2, NH(Cr-C6 alquilo), N(Ci-C6 alquil) (Ci-C6 alquil), -NH-C (O) C1-C5 alquilo, -NH-S02- (Ci-C6 alquilo), o halógeno; en donde los grupos arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo incluidos dentro de R245 y R250 están opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C6 alquilo, CN u OH. 21. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 22. Un método para tratar un paciente que tiene, o para prevenir que un paciente sufra de, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con deterioro cognitivo moderado (MCI) y para prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresa de MCI a AD, para tratar síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen hemorragias cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatia amiloide cerebral y para prevenir sus consecuencias, es decir, hemorragias lobulares recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen degenerativo y vascular, mezclado, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, o enfermedad de Alzheimer del tipo de cuerpo de Le y difuso y quienes estén en necesidad de este tratamiento, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de un aminoalcohol sustituido de la fórmula (I) o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde X, T, R20r Ri, R2, R3, RM y RC son como se definen de conformidad con la reivindicación 1. 23. ün método para elaborar un compuesto de la fórmula I o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque X, T, R20/ ¾ ¾^ ¾ y Rc son como se definen de conformidad con la reivindicación 1.
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