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ES2261463T3 - Pirazoles sustituidos. - Google Patents

Pirazoles sustituidos.

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ES2261463T3
ES2261463T3 ES01965898T ES01965898T ES2261463T3 ES 2261463 T3 ES2261463 T3 ES 2261463T3 ES 01965898 T ES01965898 T ES 01965898T ES 01965898 T ES01965898 T ES 01965898T ES 2261463 T3 ES2261463 T3 ES 2261463T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
piperidin
propyl
pyridin
hydroxy
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01965898T
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher R. Butler
Hui Cai
James P. Edwards
Cheryl A. Grice
Darin J. Gustin
Haripada Khatuya
Steven P. Meduna
Barbara A. Pio
Clark A. Sehon
Kevin L. Tays
Jianmei Wei
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho McNeil Pharmaceutical Inc filed Critical Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Application granted granted Critical
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que: Ar2 es un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos, insaturados, saturados o aromáticos, opcionalmente condensados, que incluyen opcionalmente entre 1 y 5 restos heteroátomo en el anillo seleccionados independientemente entre O, S, N, SO2, y C=O; estando dicho sistema de anillos Ar2 opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-5; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1- 5, alquenilo C2-5, alcoxi C1-5, alquiltio C1-5, halógeno, o un carbociclilo o heterociclilo de 4-7 miembros; como alternativa, R7 y R8 pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser insaturado o aromático, y puede estar opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, amino, hidroxi, nitro, R4, R4O-, R4S-, R4O(alquileno C1-5)-,R4O(C=O)-, R4(C=O)-, R4(C=S)-, R4(C=O)O-, R4O(C=O)(C=O)-, R4SO2, NHR44(C=NH)-, NHR44SO2, y NHR44(C=O)-; R4 es H, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, heterociclilo C1-5, (heterociclil C1-5)alquileno C1-6, fenilo, bencilo, fenetilo, NH2, mono- o di(alquil C1-5)N-, (alcoxi C1- 5)carbonilo o R42OR43-, donde R42 es H, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C1- 5 o (heterociclil C1-5)alquileno C1-6 y R43 es alquileno C1- 5, fenileno o heterociclilo C1-5 divalente; o una sal farmacéuticamente aceptable, amida o éster de los mismos; o una forma estereoisomérica de los mismos.

Description

Pirazoles sustituidos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a una serie de pirazoles sustituidos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, e intermedios usados en su fabricación, y a métodos de uso de los mismos.
Antecedentes de la invención
La catepsina S (EC 3.4.22.27) es una cisteína proteasa de la familia de papaína que se encuentra principalmente en los lisosomas (Bromme, D.; McGrath, M. E. High Level Expression and Crystallization of Recombinant Human Catepsina S. Protein Science 1996, 5, 789-791).
El papel de la catepsina S en la respuesta inmune se anticipa por su distribución en los tejidos: la catepsina S se encuentra principalmente en los tejidos linfáticos, nodos linfáticos, el baño, linfocitos B y macrófagos (Kirschke, H. Capítulo 211, Catepsina S. Em Handbook of Proteolytic Enzymes. Barrett, A. J.; Rawlings, N. D.; Woessner, J. F., Eds. San Diego: Academic Press, 1998, págs. 621-624,). Se han mostrado inhibidores de catepsina S en modelos animales para modular la presentación de antígenos y son eficaces en un modelo animal de asma (Riese, R. J.; Mitchell, R. N.; Villadangos, J. A.; Shi, G.-P.; Palmer, J. T.; Karp, E. R.; De Sanctis, G. T.; Ploegh, H. L.; Chapman, H. A. Catepsina S Activity Regulates Antigen Presentation and Immunity. J. Clin. Invest. 1998, 101, 2351-2363 y Shi, G.-P.; Villadangos, J. A.; Dranoff, G.; Small, C; Gu, L; Haley, K. J.; Riese, R.; Ploegh, H. L.; Chapman, H. A. Catepsina S Required for Normal MHC Class II Peptide Loading and Germinal Center Development. Immunity 1999, 10, 197-206).
Los ratones en los que se ha suprimido el gen que codifica catepsina S son menos susceptibles a la artritis inducida por colágeno y sus sistemas inmunes tienen una capacidad reducida para responder a antígenos (Nakagawa, T. Y.; Brissette, W. H.; Lira, P. D.; Griffiths, R. J.; Petrushova, N.; Stock, J.; McNeish, J. D.; Eastman, S. E.; Howard, E. D.; Clarke, S. R. M.; Rosloniec, E. F.; Elliott, E. A.; Rudensky, A. Y. Impaired Invariant Chain Degradation and Antigen Presentation and Diminished Collagen-Induced Arthritis in Catepsina S Null Mice. Immunity 1999, 10, 207-217).
Estos datos demuestran que los compuestos que inhiben la actividad proteolítica de catepsina S humana deberían encontrar utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes crónicas incluyendo, aunque sin limitación, lupus, artritis reumatoide, y asma; y tienen utilidad potencial en la modulación de la respuesta inmune al transplante de tejido.
Existen numerosos inhibidores de catepsina S sobre los que se informa en la bibliografía. Las patentes más importantes se muestran a continuación.
Ciertos dipeptidil nitrilos se reivindican por Novartis como inhibidores de catepsina S en: Altmann, et. al. WO-99/24460.
Se reivindican dipeptidil vinil sulfonas por Arris (ahora Axys) como inhibidores de cisteína proteasa (incluyendo catepsina S) en: Palmer, et. al. US-5976858.
Ciertas peptidil sulfonamidas se reivindican por Arris/Axys como inhibidores de cisteína proteasa (incluyendo catepsina S) en: Palmer, et. al. US-5776718 (asignado a Arris, ahora Axys) & Klaus, et. al. US-6030946 (asignado a Axys).
Compuestos similares a los de la presente invención se describen en las siguientes referencias.
Winters, et. al. (Winters, G.; Sala, A.; Barone, D.; Baldoli, E. J. Med. Chem. 1985, 28, 934-940; Singh, P.; Sharma, R. C. Quant Struct.-Act. Relat. 1990, 9, 29-32; Winters, G.; Sala, A.; Barone, D. en el documento US-4500525 (1985)) ha descrito pirazoles bicíclicos del tipo que se muestra a continuación. R nunca contiene un anillo heterocíclico y no se atribuye actividad inhibidora de proteasa a estas moléculas; se describen como moduladores del receptor \alpha1-adrenérgico.
1
Shutske, et. al. reivindican los siguientes pirazoles bicíclicos. El anillo piridina es aromático en su sistema (Shutske, G. M.; Kapples, K. J.; Tomer, J. D. documento US-5264576 (1993)). Aunque se hace referencia a R como enlazador a un heterociclo, las reivindicaciones sólo especifican R = hidrógeno. Los compuestos se denominan inhibidores de la recaptación de serotonina.
2
El compuesto 2-[4-[4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il)butil]-1-piperazinil]-pirimidina se conoce por el documento EP-382637, que describe pirimidinas que tienen propiedades ansiolíticas. Este compuesto y los análogos se describen con más detalle en el documento EP-502786 como agentes cardiovasculares y del sistema nervioso central. Las formulaciones farmacéuticas con dichos compuestos se describen en el documento EP-655248 para uso en el tratamiento de segregación gástrica y agentes anti-úlcera. El documento WO-9721439 describe medicamentos con dichos compuestos para tratar trastornos obsesivos-compulsivos, apnea del sueño, disfunciones sexuales, emesis y mareos.
Los compuestos 5-metil-3-fenil-1-[4-(4-fenil-1-piperazinil)butil]-1H-indazol y 5-bromo-3-(2-clorofenil)-1-[4-(4-fenil-1-piperazinil)butil]-1H-indazol, en particular las sales clorhidrato de los mismos, se conocen por los documentos WO-9852940 y CA 122.314528, donde se describen éstos y otros compuestos similares como inhibidores de quinasa en la referencia anterior y que poseen afinidad para los receptores de benzodiazepina en la última referencia.
El documento WO-A-9429276 describe derivados de 3-arilpirazol que se dice que son útiles como fungicidas.
El documento WO-A-9856785 describe derivados de pirazol que se dice que son útiles como inmunosupresores.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que pueden representarse por la fórmula (I):
3
en la que:
Ar_{2} es un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos, insaturados, saturados o aromáticos, opcionalmente condensados, que incluyen opcionalmente entre 1 y 5 restos heteroátomo en el anillo seleccionados independientemente entre O, S, N, SO_{2}, y C=O; estando dicho sistema de anillos Ar_{2} opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-5};
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, alcoxi C_{1-5}, alquiltio C_{1-5}, halógeno, o un carbociclilo o heterociclilo de 4-7 miembros;
como alternativa, R^{7} y R^{8} pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser insaturado o aromático, y puede estar opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, amino, hidroxi, nitro, R^{4}, R^{4}O-, R^{4}S-, R^{4}O(alquileno C_{1-5})-, R^{4}O(C=O)-, R^{4}(C=O)-, R^{4}(C=S)-, R^{4}(C=O)O-, R^{4}O(C=O)(C=O)-, R^{4}SO_{2}, NHR^{44}(C=NH)-, NHR^{44}SO_{2}, y NHR^{44}(C=O)-;
R^{4} es H, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, heterociclilo C_{1-5}, (heterociclil C_{1-5})alquileno C_{1-6}, fenilo, bencilo, fenetilo, NH_{2}, mono- o di(alquil C_{1-5})N-, (alcoxi C_{1-5})carbonilo o R^{42}OR^{43}-, donde R^{42} es H, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-5} o (heterociclil C_{1-5})alquileno C_{1-6} y R^{43} es alquileno C_{1-5}, fenileno o heterociclilo C_{1-5} divalente;
R^{44} puede ser cualquiera de los valores para R^{4};
n es 0, 1 ó 2;
G es alquendiilo C_{3-6} o alcanodiilo C_{3-6}, opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, oxo, hidroximino, CO_{2}R^{k}, R^{k}R^{l}N, R^{k}R^{l}NCO_{2,} (L)-alquileno C_{1-4}, (L)-alcoxi C_{1-5}, N_{3} o [(L)-alquilen C_{1-5}]amino;
cada uno de R^{k} y R^{l} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, bencilo, fenetilo o heterociclilo C_{1-5}; como alternativa R^{k} y R^{l} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
L es amino, mono- o di-alquilamino C_{1-5}, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo, donde los nitrógenos disponibles del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-5}, bencilo, acilo C_{2-5}, alquilsulfonilo C_{1-5} o alcoxicarbonilo C_{1-5};
Ar representa un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, ciano, azido, nitro, R^{22}R^{23}N, R^{24}SO_{2}, R^{24}S, R^{24}SO, R^{24}OC=O, R^{22}R^{23}NC=O, haloalquilo C_{1-5}, haloalcoxi C_{1-5}, haloalquiltio C_{1-5} y alquiltio C_{1-5};
R^{22} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, fenetilo, bencilo o heterociclilo C_{1-5}, acilo C_{2-5}, aroílo, R^{38}OC=O, R^{25}R^{26}NC=O, R^{38}SO, R^{38}SO_{2}, R^{38}S o R^{25}R^{26}NSO_{21}; R^{38} es H, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo o heterociclilo C_{1-5};
R^{23} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, bencilo o heterociclilo C_{1-5}; como alternativa, R^{22} y R^{23} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
cada uno de R^{24} y R^{24} es alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo o heterociclilo C_{1-5};
R^{25} y R^{26} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, bencilo o heterociclilo C_{1-5};
o, como alternativa, R^{25} y R^{26} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
W representa O, S, NR^{27}, C=O, (C=O)NH, NH(C=O), CHR^{28} o un enlace covalente;
R^{z} es H u OH y la línea discontinua está ausente; o R^{z} está ausente cuando la línea discontinua es un enlace sp^{2};
R^{27} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, naftilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{29}OC=O, R^{30}R^{31}NC=O, R^{29}SO, R^{29}S, R^{29}SO_{2} o R^{30}R^{31}NSO_{2};
o, como alternativa, R^{27} y parte de Ar_{2} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos heteroátomo adicionales en el anillo seleccionados entre O, NR^{9}, NR^{10}, N, SO_{2}, C=O y S; donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático; R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-3} y -CH_{2}CO_{2}(alquilo C_{1-4});
R^{28} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, hidroxi, fenilo, bencilo, heterociclilo C_{1-5}, R^{29}O, R^{30}R^{31}NC=O, R^{29}S, R^{29}SO, R^{29}SO_{2} o R^{30}R^{31}NSO_{2};
R^{29} es alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo o heterociclilo C_{1-5};
R^{30} y R^{31} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, naftilo y heteroarilo C_{1-5}; como alternativa, R^{30} y R^{31} pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
donde cada uno de los grupos hidrocarbilo o heterocarbilo anteriores, a menos que se indique otra cosa, y además de cualquier sustituyente especificado, está opcional e independientemente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre metilo, halometilo, hidroxi metilo, halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5},
-COOH, acilo C_{2-6}, [di(alquil C_{1-4})amino]alquileno C_{2-5}, [di(alquil C_{1-5})amino]alquil C_{2-5}-NH-CO- y haloalcoxi C_{1-5}; o una sal farmacéuticamente aceptable, amida o éster de los mismos; o una
forma estereoisomérica de los mismos.
Una realización de la invención es un compuesto de fórmula (l), en la que Ar_{2} se selecciona entre anillos monocíclicos de 5-7 miembros, y sistemas de anillos bicíclicos condensados [5,6], [6,6], [6,5] y [5,5], donde dicho anillo o sistema de anillos son carbocíclicos o heterocíclicos, saturados, insaturados o aromáticos, opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, nitro, hidroxi, amino, mono o di-(alquil C_{1-6})amino, alcoxi C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{2-4}, acilo C_{2-6}, aciloxi C_{2-6}, alquilsulfonilo C_{1-5}, alcoxi carbonil C_{1-5}-alcoxi C_{1-5}, ciano y mono o di-(alquil C_{1-5})carbamoílo.
Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula (I), en la que Ar_{2} se selecciona entre 2,5-di(alquil C_{1-6})aminopirrolilo y las siguientes 6 fórmulas:
4
5
donde
cada línea discontinua puede ser un enlace sp^{2} o estar ausente;
X_{c} es O, S o N; y X_{d} es O o S;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxi, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, ciano, nitro, R^{a}R^{b}N, acilo C_{1-5}, heterociclilo C_{1-5}, (heterociclil C_{1-5})alquileno C_{1-5}, R^{11}S, R^{11}SO, R^{11}SO_{2}, R^{c}OC=O, R^{c}R^{d}NC=O o R^{c}R^{d}NSO_{2}; o R^{1} puede tomarse junto con R^{27} como se proporciona a continuación;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxi, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, ciano, nitro, R^{e}R^{f}N, heterociclilo C_{1-5} o acilo C_{2-8};
R^{3} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxi, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, ciano, nitro, R^{g}R^{h}N, acilo C_{2-8}, heterociclilo C_{1-5}, R^{h}OC=O, R^{g}R^{h}NC=O o R^{g}R^{h}NSO_{2};
R^{a} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{i}OC=O, R^{i}R^{j}NC=O, R^{12}SO, R^{12}SO_{2}, R^{12}S y R^{i}R^{j}NSO_{2};
R^{e} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{32}OC=O, R^{32}R^{33}NC=O, R^{13}SO, R^{13}SO_{2}, R^{13}S y R^{32}R^{33}NSO_{2};
R^{m} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{34}OC=O, R^{34}R^{35}NC=O, R^{15}SO, R^{15}SO_{2}, R^{16}S y R^{34}R^{35}NSO_{2};
R^{o} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-6}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{36}OC=O, R^{36}R^{37}NC=O, R^{19}SO, R^{19}SO_{2}, R^{19}S y R^{36}R^{37}NSO_{2};
cada uno de R^{b}, R^{f}. R^{n}, R^{p}, R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37}, R^{39} y R^{40} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo y heteroarilo C_{1-5};
como alternativa, R^{a} y R^{b}, R^{e} y R^{f}, R^{m} y R^{n}, y Ro y R^{p}, independientemente, pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
cada uno de R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{19} y R^{41} es independientemente alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo o heterociclilo C_{1-5};
cada uno de R^{c} y R^{d}, y R^{i} y R^{j} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo o heteroarilo C_{1-5}; como alternativa, R^{c} y R^{d}, y R^{i} y R^{j}, independientemente, pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático; donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
R^{g} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{17}OC=O, R^{17}R^{18}NC=O, R^{16}S, R^{16}SO, R^{16}SO_{2} o R^{17}R^{18}NSO_{2};
R^{h} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo o heterociclilo C_{1-5}; como alternativa, R^{9} y R^{h} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
R^{17} y R^{18} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, bencilo o heterociclilo C_{1-5};
como alternativa, R^{17} y R^{18} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
Y_{e} es nitrógeno o R^{20}C;
Z_{e} es nitrógeno o R^{21}C;
R^{20} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, ciano, nitro, R^{m}R^{n}N, acilo C_{2-8}, R^{m}OC=O, R^{14}S, R^{14}SO o R^{14}SO_{2};
R^{21} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, ciano, nitro, R^{o}R^{p}N, acilo C_{2-8}, R^{18}OC=O, R^{11}S, R^{11}SO o R^{11}SO_{2};
como alternativa, R^{3} y R^{20} o R^{3} y R^{21} pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático; donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con halo, di(alquil C_{1-5})amino, acilo C_{2-8} y alcoxi C_{1-5};
R^{27} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, naftilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{29}OC=O, R^{30}R^{31}NC=O, R^{29}SO, R^{29}S, R^{29}SO_{2} o R^{30}R^{31}NSO_{2};
o, como alternativa, R^{27} y R^{1} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos heteroátomo adicionales en el anillo seleccionados entre O, NR^{9}, NR^{10}, N, SO_{2}, C=O y S; donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático; R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-3} y -CH_{2}CO_{2}(alquilo C_{1-4}):
X_{f} es CHR^{1f}, =N-, NH, C=O, SO_{2}, CHSR^{1f} donde, en la fórmula (f), R^{1f} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxi, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, ciano, nitro, R^{39}R^{40}N, acilo C_{2-8}, heterociclilo C_{1-5}, (heterociclil C_{1-5})-alquileno C_{1-5}, R^{41}S, R^{41}SO, R^{41}SO_{2}, R^{39}OC=O, R^{39}R^{40}NC=O, R^{39}R^{40}NSO_{2}, R^{41}SO_{3}- o R^{39}(C=O)O-;
Y_{f} es CH_{2}, CHR^{2}, =CR^{2f}, O o NR^{2f}, donde R^{2f} es H, alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{3-5}, acilo C_{2-8}, heterociclilo C_{1-5}, (heterociclil C_{1-5})-alquileno C_{1-5}, fenilo, (fenil)-alquileno C_{1-5}, (cicloalquil C_{3-7})-alquileno C_{1-5}, (H_{2}NCO)-alquileno C_{1-5}, haloalquilo C_{1-5}, cianoalquilo C_{1-5}, (alcoxicarbonil C_{1-5})-alquileno C_{1-5} y (fenilcarbonil)NH-;
R^{m} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{34}OC=O, R^{34}R^{35}NC=O, R^{15}SO, R^{15}SO_{2}, R^{16}S y R^{34}R^{35}NSO_{2};
R^{o} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-6}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{36}OC=O, R^{36}R^{37}NC=O, R^{19}SO, R^{19}SO_{2}, R^{19}S y R^{36}R^{37}NSO_{2};
cada uno de R^{b}, R^{f}. R^{n}, R^{p}, R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37}, R^{39} y R^{40} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo y heteroarilo C_{1-5};
como alternativa, R^{a} y R^{b}, R^{e} y R^{f}, R^{m} y R^{n}, y Ro y R^{p}, independientemente, pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
cada uno de R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{19} y R^{41} es independientemente alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo o heterociclilo C_{1-5};
m es 0 ó 1;
p es 0 ó 1;
\newpage
donde cada uno de los grupos hidrocarbilo o heterocarbilo anteriores, a menos que se indique otra cosa, además de cualquier sustituyente especificado, está opcional e independientemente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre metilo, halometilo, hidroximetilo, halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5},
-COOH, acilo C_{2-8}, [di(alquil C_{1-4})amino]alquileno C_{2-5}, [di(alquil C_{1-4})amino]alquil C_{2-5}-NH-CO-, y haloalcoxi C_{1-5}.
Los compuestos descritos son inhibidores de alta afinidad de la actividad proteolítica de catepsina S humana. Para usar en medicina, puede ser deseable la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I).
Ciertos compuestos de la presente invención pueden tener un átomo estereogénico que puede existir como dos enantiómeros. Ciertos compuestos de la presente invención pueden tener dos o más átomos estereogénicos y pueden existir adicionalmente en forma de diastereómeros. Los especialistas en la técnica deben entender que todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Otro aspecto de la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una realización adicional de la invención es un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto descrito como se ha descrito anteriormente, con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado.
La invención contempla también composiciones farmacéuticas que comprenden más de un compuesto de fórmula (I) y composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) y otro agente farmacéuticamente activo. La invención se refiere también al uso de los compuestos descritos anteriormente en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos o afecciones mediadas por la enzima catepsina S en un sujeto en necesidad del mismo. Si se administra más de un agente activo, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad eficaz en común. Los compuestos descritos en este documento inhiben la actividad proteasa de catepsina S humana, una enzima implicada en la respuesta inmune en realizaciones preferidas. La inhibición de catepsina S es selectiva. Como tal, los compuestos descritos y las composiciones son útiles en la prevención, inhibición o tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como lupus,
artritis reumatoide y asma y para la prevención inhibición o tratamiento de rechazo de transplante de tejidos.
Las características adicionales y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, incluyendo los ejemplos, y las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
En este documento se describen compuestos pirazol de fórmula (I), métodos de fabricación de los mismos, composiciones que los contienen y métodos de uso de los mismos para tratar enfermedades y afecciones, incluyendo aquellas mediadas por Catepsina S.
A. Términos
Los siguientes términos se definen a continuación y a través de su uso a lo largo de esta descripción.
El término "alquilo" incluye hidrocarburos de cadena lineal y ramificada opcionalmente sustituidos con al menos un hidrógeno retirado para formar un grupo radical. Los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, 1-metilpropilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, heptilo, octilo y así sucesivamente. El término alquilo incluye cicloalquilo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "alquenilo" incluye radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada opcionalmente sustituidos como los anteriores con al menos un doble enlace carbono-carbono (sp^{2}). Los alquenilos incluyen etenilo (o vinilo), prop-1-enilo, prop-2-enilo (o alilo), isopropenilo (o 1-metilvinilo), but-1-enilo, but-2-enilo, butadienilos, pentenilos, hexa-2,4-dienilo y así sucesivamente. Los radicales hidrocarbonados que tienen una mezcla de dobles enlaces y triples enlaces, tales como 2-penten-4-inilo, se agrupan como alquinilos en este documento. Los grupos alquenilo incluyen cicloalquenilo. Las formas cis y trans o (E) y (Z) se incluyen en la invención.
El término "alquinilo" incluye radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituidos como los anteriores con al menos un triple enlace carbono-carbono (sp). Los alquinilos incluyen etinilo, propinilos, butinilos y pentinilos. Los radicales hidrocarbonados que tienen una mezcla de dobles enlaces y triples enlaces, tales como 2-penten-4-inilo, se agrupan como alquinilos en este documento. El grupo alquinilo no incluye cicloalquinilo.
El término "alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con un oxígeno extremo que enlaza el grupo alquilo con el resto de la molécula. El grupo alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi y así sucesivamente. Los términos "aminoalquilo", "tioalquilo" y "sulfonilalquilo" son análogos a alcoxi, reemplazando el átomo de oxígeno extremo del alcoxi, respectivamente, con NH (o NR), S y SO_{2}. El heteroalquilo incluye alcoxi, aminoalquilo, tioalquilo y así sucesivamente.
El término "arilo" incluye fenilo, naftilo, bifenililo, tetrahidronaftilo y así sucesivamente, cualquiera de ellos opcionalmente sustituido. Arilo también incluye grupos arilalquilo tales como bencilo, fenetilo y fenilpropilo. Arilo incluye un sistema de anillos que contiene un anillo aromático carbocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, donde dicho sistema puede ser bicíclico, enlazado y/o condensado. El sistema puede incluir anillos que son aromáticos, o parcial o completamente saturados. Los ejemplos de sistemas de anillos incluyen indenilo, pentalenilo, 1,4-dihidronaftilo, indanilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, indolilo, benzofuranilo, isoquinolinilo y así sucesivamente.
El término "heterociclilo" incluye anillos aromáticos y no aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen átomos de carbono y al menos un heteroátomo (O, S, N) o resto heteroátomo (SO_{2}, CO, CONH, COO) en el anillo. A menos que se indique otra cosa, un radical heterocíclico puede tener una valencia que lo conecta al resto de la molécula a través de un átomo de carbono, tal como 3-furilo o 2-imidazolilo, o a través de un heteroátomo, tal como N-piperidilo o 1-pirazolilo. Preferiblemente, un heterociclilo monocíclico tiene entre 4 y 7 átomos en el anillo, o entre 5 y 6 átomos en el anillo; puede tener entre 1 y 5 heteroátomos o restos heteroátomo en el anillo, y preferiblemente entre 1 y 3. Un heterociclilo puede ser saturado, insaturado, aromático (por ejemplo, heteroarilo), no aromático o condensado.
Heterociclilo también incluye anillos condensados, por ejemplo, bicíclicos, tales como aquellos opcionalmente condensados con un anillo aromático de cinco o seis miembros, carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido. Por ejemplo, "heteroarilo" incluye un anillo heteroaromático de seis miembros opcionalmente sustituido que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno condensado con un anillo aromático, carbocíclico o heterocíclico, de cinco o seis miembros. Dicho anillo aromático, heterocíclico, de cinco o seis miembros condensado con dicho anillo aromático de cinco o seis miembros puede contener 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno donde es un anillo de seis miembros, o 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre donde es un anillo de cinco miembros.
Los ejemplos de heterociclilos incluyen tiazolilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazoiilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, furazanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imdazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, indolinilo y morfolinilo. Por ejemplo, los heterociclilos o radicales heterocíclicos preferidos incluyen morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piridilo, ciclohexilimino, cicloheptilimino y más preferiblemente, 
\hbox{piperidilo.}
Los ejemplos que ilustran heteroarilo son tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo.
El término "acilo" se refiere a un resto carbonilo unido a un átomo de hidrógeno (es decir, un grupo formilo) o a una cadena alquilo o alquenilo opcionalmente sustituida, o heterociclilo.
Los términos "halo" o "halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, y preferiblemente cloro o bromo como sustituyente.
El término "alcanodiilo" o "alquileno" representa radicales alcano bivalentes opcionalmente sustituidos de cadena lineal o ramificada tales como, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno.
El término "alquenodiilo" representa, de forma análoga a lo anterior, radicales alqueno bivalentes opcionalmente sustituidos de cadena lineal o ramificada tales como, por ejemplo, propenileno, butenileno, pentenileno o hexenileno. En dichos radicales, el átomo de carbono que se une al nitrógeno debería ser preferiblemente insaturado.
El término "aroílo" se refiere a un resto carbonilo unido a un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, donde el arilo y el heteroarilo tienen las definiciones proporcionadas anteriormente. En particular, benzoílo es fenilcarbonilo.
Como se ha definido en este documento, dos radicales, junto con el/los átomos(s) a los que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 7, de 5 a 7 o de 5 a 6 miembros en el anillo opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático. Dichos anillos pueden ser como se ha definido anteriormente en la sección Sumario de la Invención. Los ejemplos particulares de dichos anillos son como se muestran a continuación en la siguiente sección.
"Sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y amidas" incluyen sales carboxilato (por ejemplo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilos no aromáticos), sales de adición de aminoácidos, ésteres y amidas que están dentro de una relación beneficio/riesgo razonable, farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de pacientes sin inducir toxicidad, irritación o respuesta alérgica. Las sales representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato. éstas pueden incluir cationes de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, así como cationes amónicos, amónicos cuaternarios y amina no tóxicos tales como tetrametilamonio, metilamina, trimetilamina y trietilamina. Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19 que se incorpora en este documento como referencia. Las amidas farmacéuticamente aceptables representativas de la invención incluyen aquellas derivadas de amoniaco, alquilaminas C_{1-6} primarias y di(alquil C_{1-6})aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen restos de anillos heterocíclicos o heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas se derivan de amoniaco, alquilaminas C_{1-3} primarias y di(alquil C_{1-2})aminas. Los ésteres farmacéuticamente aceptables representativos de la invención incluyen alquil C_{1-7}, cicloalquil C_{5-7}, fenil y fenil(alquil C_{1-6})ésteres. Los ésteres preferidos incluyen ésteres metílicos.
"Paciente" o "sujeto" incluye mamíferos tales como seres humanos y animales (perros, gatos, caballos, ratas, conejos, ratones, primates no humanos) en necesidad de observación, experimentación, tratamiento o prevención con respecto a la enfermedad o afección pertinente. Preferiblemente, el paciente o sujeto es un ser humano.
"Composición" incluye un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas así como cualquier producto que se dé como resultado directa o indirectamente de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que suscita la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o ser humano que se busca por un investigador, veterinario, doctor médico u otro médico, incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se trata.
Con respecto a diversos radicales de esta descripción y de las reivindicaciones, se indican tres observaciones generales. La primera observación se refiere a la valencia. Como con todos los radicales hidrocarbonados, ya sean saturados, insaturados o aromáticos, y sean o no cíclicos, de cadena lineal o ramificada, y también igualmente con todos los radicales heterocíclicos, cada radical incluye radicales sustituidos de ese tipo y radicales monovalentes, bivalentes y multivalentes como se indica por el contexto de las reivindicaciones. El contexto indicará que el sustituyentes es un alquileno o un radical hidrocarbonado con al menos dos átomos de hidrógeno retirados (bivalente) o más átomos de hidrógeno retirados (multivalente). Un ejemplo de un radical bivalente que une dos partes de la molécula es G en la fórmula (I) que une dos anillos.
Segundo, los radicales o fragmentos de la estructura como se definen en este documento pretenden incluir radicales o fragmentos de la estructura sustituidos. Los hidrocarbilos incluyen radicales monovalentes que contienen carbono e hidrógeno tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo (aromáticos o insaturados), así como radicales divalentes correspondientes tales como alquileno, alquenileno, fenileno y así sucesivamente. Los heterocarbilos incluyen radicales monovalentes y divalentes que contienen carbono, hidrógeno y al menos un heteroátomo. Los ejemplos de heterocarbilos monovalentes incluyen acilo, aciloxi, alcoxiacilo, heterociclilo, heteroarilo, aroílo, benzoílo, dialquilamino, hidroxialquilo y así sucesivamente.
Usando "alquilo" como ejemplo, debería entenderse que "alquilo" incluye alquilo sustituido que tiene una o más sustituciones, tales como entre 1 y 5, 1 y 3, o 2 y 4 sustituyentes. Los sustituyentes pueden ser iguales (dihidroxi, dimetilo), similares (clorofluoro) o diferentes (clorobencil- o aminometil-sustituido). Los ejemplos de alquilo sustituido incluyen haloalquilo (tal como fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, perclorometilo, 2-bromoetilo, perfluorometilo, y 3-yodociclopentilo), hidroxialquilo (tal como hidroximetilo, hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, aminoalquilo (tal como aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo y 2-aminopropilo), nitroalquilo, alquilalquilo y así sucesivamente. Un grupo di(alquil C_{1-5})amino incluye grupos alquilo seleccionados independientemente para formar, por ejemplo, metilpropilamino e isopropilmetilamino, además de grupos dialquilamino que tienen dos de los mismos grupos alquilo tales como dimetilamino o dietilamino.
Tercero, sólo se desean compuestos estables. Por ejemplo, si hay un grupo NR'R'', y R puede ser un grupo alquenilo, el doble enlace es al menos un carbono retirado del nitrógeno para evitar la formación de enamina. De igual forma, cuando una línea discontinua es un enlace sp^{2} opcional, si está ausente, se incluye(n) el/los átomo(s) de hidrógeno.
Las sustituciones preferidas para Ar o Ar_{1} incluyen metilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo, perfluorometilo (trifluorometilo), 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, etoxi, fluoro, cloro y bromo, y particularmente metilo, bromo, cloro, perfluorometilo, perfluorometoxi, metoxi y fluoro. Los patrones de sustitución preferidos para Ar o Ar_{1} son fenilo 4-sustituido 3,4-disustituido.
Los compuestos de la invención se describen con más detalle en la siguiente sección.
B. Compuestos
La invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que se han descrito en la sección Sumario.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que:
(a) Ar_{2} se selecciona entre las fórmulas (e);
(b) Ar_{2} se selecciona entre las fórmulas (f);
(c) Ar_{2} se selecciona entre las fórmulas (a)-(d);
(d) R^{1} es halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxi, alquilo C_{1-5}, ciano, nitro, R^{a}R^{b}N o se toma junto con R^{27};
(e) R^{1} se toma junto con R^{27};
(f) R^{1} y R^{27} tomados juntos se seleccionan entre:
(1)
-CH_{2}NR^{9}-(C=O)-
(2)
OCH_{2}(C=O)-
(3)
-CH_{2}CH_{2}(C=O)-
(4)
-CH_{2}-O(C=O)-
(5)
-CH_{2}S(C=O)-
(6)
-O(C=O)-
(7)
-CH_{2}(C=O)-
(8)
-NR^{9}(C=O)-
(9)
-NR^{9}(SO_{2})-
(10)
-CH_{2}NR^{9}SO_{2}-
(11)
-NR^{9}CH_{2}(C=O)- y -SCH2(C=O)-
(g) R^{1} y R^{27} tomados juntos se seleccionan entre:
a)
-CH_{2}-(C=O)-
b)
-O(C=O)-
c)
-CH_{2}CH_{2}-
d)
-S(C=O)-
e)
-N=N-
f)
-NR^{9}SO_{2}-
g)
-N=CR^{9}-
h)
-NR^{9}(C=O)- e
i)
-CH=CH-;
(h) R^{2} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, ciano o R^{e}R^{f}N, donde R^{9} y R^{f} son H o alquilo C_{1-5}, o se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros;
(i) R^{3} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, ciano, nitro, o R^{9}R^{h}N, donde R^{e} y R^{f} son H o alquilo C_{1-5}, o se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros;
(j) R^{5} y R^{e} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-5};
(k) uno de R^{5} y R^{6} es H;
(l) cada uno de R^{5} y R^{6} es H;
(m) uno de R^{7} y R^{8} es H y el otro es carbociclilo o heterociclilo de 5-7 miembros;
(n) R^{7} y R^{8} se toman juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
(o) R^{7} y R^{a} tomados juntos forman un heterociclilo de seis miembros;
(p) R^{7} y R^{8} tomados juntos forman piridinilo, pirimidinilo o piperazinilo, opcionalmente N-sustituido con -(C=O)R^{4}, -SO_{2}R^{4} o -(C=O)NHR^{44};
(q) cada uno de R^{a}, R^{e}, R^{m} y R^{o} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, y los grupos respectivos ROC=O, RRNC=O, RSO, RSO_{2} y RRNSO_{2};
(r) cada uno de R^{a}, R^{e}, R^{m}, R^{o}, R^{b}, R^{f}, R^{n} y R^{p} se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-5}; o, independientemente, R^{a} y R^{b}, R^{e} y R^{f}, R^{m} y R^{n}, y R^{o} y R^{p}, tomados juntos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
(s) (1) R^{a} y R^{b} tomados juntos son independientemente morfolinilo, piperidinilo o pirrolidinilo; (2) R^{e} y R^{f} tomados juntos are morfolinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo; o (3) se aplican (1) y (2);
(t) cada uno de R^{c} y R^{d}, R^{i} y R^{j}, R^{k} y R^{l} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-5}, como alternativa, R^{c} y R^{d}, R^{i} y R^{j}, y R^{k} y R^{l}, independientemente, pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
(u) R^{c} y R^{d}, R^{i} y R^{j}, y R^{k} y R^{l}, independientemente, se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
(v) cada uno de R^{b}, R^{f}, R^{n}, R^{p}, R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37}, R^{39} y R^{40} es independientemente H o alquilo C_{1-5};
(w) cada uno de R^{11}, R^{12}, R^{t3}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{19}, R^{35} y R^{41} es independientemente H o alquilo C_{1-5};
(x) R^{9} es alquilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, R^{17}OC=O, R^{17}R^{18}NC=O, R^{16}S, R^{16}SO, R^{16}SO_{2} o R^{17}R^{18}NSO_{2}; y R^{h} hidrógeno o alquilo C_{1-5}; como alternativa, R^{9} y R^{h} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
(y) R^{17} y R^{18} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-5};
(z) n es 1;
(aa) n es 0;
(bb) G es alcanodiilo C_{1-5}, opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, (L)-alquiloxi C_{1-5} o [(L)-alquilen C_{1-5}]amino;
(cc) G es alcanodiilo C_{3}, opcionalmente sustituido con hidroxi, (L)-alquiloxi C_{1-5} o [(L)-alquilen C_{1-5}]amino;
(dd) cada uno de R^{20} y R^{21} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, ciano, nitro, y R^{m}R^{n}N o R^{o}R^{p}N, respectivamente;
(ee) cada uno de R^{20} y R^{21} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-5} y R^{m}R^{n}N o R°R^{P}N, respectivamente;
(ff) Ar representa un anillo monocíclico, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-5}, ciano, azido, nitro, R^{22}R^{23}N, halometilo, y halometoxi;
(gg) Ar es un anillo de seis miembros sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, halógeno, CF_{3} y OCF_{3}, estando dicho sustituyente o sustituyentes sustituidos en la posición 4, o en las posiciones 3 y 4, respectivamente;
(hh) cada uno de R^{22}, R^{23}, y R^{24} es hidrógeno o alquilo C_{1-5};
(ii) R^{25} y R^{26} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-5}; o, como alternativa, R^{25} y R^{26} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
(jj) cada uno de R^{25} y R^{26} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-5};
(kk) W es NR^{27};
(ll) W es CHR^{28}, y R^{28} es hidrógeno o alquilo C_{1-5};
(mm) R^{29} es alquilo C_{1-5}; o R^{30} y R^{31} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-5}, o R^{30} y R^{31} se toman juntos para formar un heterociclilo de 5-6 miembros;
(nn) Ar_{2} es de fórmula (e) y R^{1} es halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxi, alquilo C_{1-5}, ciano, nitro y R^{a}R^{b}N, o R^{1} puede tomarse junto con R^{27} como se proporciona a continuación; R^{2} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5} o R^{e}R^{f}N; R^{3} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxi, alquilo C_{1-5}, ciano, R^{9}R^{h}N; R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-5};
(oo) R^{7} y R^{8} se toman independientemente juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
(pp) cada uno de R^{a}, R^{e}, R^{m} y R^{o} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, y los grupos respectivos ROC=O, RRNC=O, RS, RSO, RSO_{2} y RRNSO_{2};
(qq) cada uno de R^{b}, R^{f}, R^{n} y R^{p}, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-5}; cada uno de R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{19} y R^{38} es independientemente alquilo C_{1-5}; cada uno de R^{c} y R^{d}, R^{i} y R^{j}, R^{k} y R^{l}, R^{32} y R^{33}, R^{34} y R^{35}, R^{36} y R^{37} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-5}, o se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido;
(rr) R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, R^{17}OC=O, R^{17}R^{18}NC=O, R^{16}S, R^{16}SO, R^{16}SO_{2} o R^{17}R^{18}NSO_{2}; R^{h} es hidrógeno o alquilo C_{1-5}; como alternativa, R^{9} y R^{h} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido; R^{17} y R^{18} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-5}; n es 0 ó 1;
(ss) G es alquenodiilo C_{3-4} o alcanodiilo C_{3-4}, opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alquiloxi C_{1-5}, (L)-alcoxi C_{1-5}, o [(L)-alquilen C_{1-5}]amino; L es amino, mono- o di-alquilamino C_{1-5}, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, o piperazinilo, donde los nitrógenos disponibles del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-5}, bencilo, alquilcarbonilo C_{1-5} o C_{1-5} alquiloxicarbonilo;
(tt) Y_{e} es nitrógeno o R^{20}C; Z_{e} es nitrógeno o R^{21}C;
(uu) R^{20} y R^{21} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, ciano, nitro, y R^{m}R^{n}N o R^{o}R^{p}N, respectivamente; como alternativa, R^{3} y R^{20} o R^{3} y R^{21} pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido;
(vv) Ar representa un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, ciano, azido, nitro, R^{22}R^{23}N, R^{24}SO_{2}, R^{24}OC=O, R^{25}R^{26}NC=O, CF_{3}, OCF_{3}, CF_{3}S y alquiltio C_{1-5}; R^{22} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{24}OC=O, R^{25}R^{26}NC=O, R^{24}SO, R^{24}SO_{2} o R^{25}R^{26}NSO_{2}; R^{23} es hidrógeno o alquilo C_{1-5};
(ww) como alternativa, R^{22} y R^{23} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido; R^{24} es hidrógeno o alquilo C_{1-5}; R^{25} y R^{26} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-5}; o, como alternativa, R^{25} y R^{28} pueden tomarse juntos para formar un heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido; W es NR^{27} o CHR^{28}; R^{27} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, R^{29}OC=O, R^{30}R^{31}NC=O, R^{29}SO, R^{29}SO_{2}, o R^{30}R^{31}NSO_{2}; o, como alternativa, R^{27} y R^{1} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático; R^{28} es hidrógeno, hidroxi, heterociclilo C_{1-5}, fenilo o alquilo C_{1-5}; R^{29} es alquilo C_{1-5}; R^{30} y R^{31} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}; como alternativa, R^{30} y R^{31} pueden tomarse juntos para formar un heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
(xx) uno de R^{5} y R^{6} es H; R^{7} y R^{8} se toman juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido; y Ar representa un anillo monocíclico, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-5}, ciano, azido, nitro, R^{22}R^{23}N, CF_{3} y OCF_{3};
(yy) cada uno de R^{5} y R^{6} es H, y Ar es un anillo de seis miembros sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, metilo, CF_{3}, y OCF_{3}, estando dicho sustituyente o sustituyentes sustituidos en la posición 4, o en las posiciones 3 y 4;
(zz) R^{7} y R^{8} tomados juntos forman tetrahidropiridinilo, opcionalmente N-sustituido con -(C=O)R^{4}, -SO_{2}R^{4} o -(C=O)NHR^{44};
(aaa) X_{f} es C=O, SO_{2} o CHR^{1f}, e Y_{f} es O o NR^{2f} donde R^{2f} es H, alquilo C_{1-5}, heterociclilo C_{1-5}, cianoalquilo C_{1-5} o (alcoxicarbonil C_{1-5})alquileno C_{1-5};
(bbb) R^{2f} es H, alquilo C_{1-3} o un heterociclilo C_{2-5};
(ccc) X_{f} es C=O, e Y_{f} es O, CHR^{2f} o NR^{2f} donde R^{2f} es H, alquilo C_{1-5}, heterociclilo C_{1-5}, cianoalquilo C_{1-5} o (alcoxicarbonil C_{1-5})alquileno C_{1-5};
(ddd) X_{f} es C=O e Y_{f} es O;
(eee) m es 0 y p es 0; m es 0 y p es 1; o m es 1 y p es 0;
(fff) p es O;
(ggg) R^{z} es H;
(hhh) R^{z} es OH;
(iii) R^{z} está ausente;
(jjj) R^{20} y R^{3} tomados juntos son un anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C_{1-5}, di(alquil C_{1-5})amino y acilo C_{2-5};
(kkk) cada uno de R^{20} y R^{3} es H; y
(lll) combinaciones de lo anterior.
Los compuestos específicos preferidos incluyen aquellos que se proporcionan en los Ejemplos, tales como:
1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-(1-{3-[3-(3,4-Dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; Amida del ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-1-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico; 6-Cloro-1-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; amida del ácido 3-(3,4-Dicloro-fenil)-1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico; [3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-acetonitrilo; Éster etílico del ácido [3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-acético; 5-Cloro-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; Amida del ácido 1-{3-[4-(6-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(3,4-dicloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico; 3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,5-dimetil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 3-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-metoxi-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; Amida del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]-piridina-5-carboxílico; 3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metoxi-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b}piridin-2-ona; 5-Dimetilamino-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 6-Cloro-1-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidroindol-2-ona; 1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 4-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; y 1-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona.
Además, los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que Ar o Ar_{1} se selecciona entre 4-trifluorometilfenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 4-cloro-3-metilfenilo y 3,4-diclorofenilo.
Los compuestos más preferidos incluyen los Ejemplos 37 y 50.
Compuestos relacionados
La invención proporciona los compuestos descritos y estrechamente relacionados, formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos, tales como sales, ésteres, amidas, ácidos, hidratos o formas solvatadas de los mismos, formas enmascaradas o protegidas; y mezclas racémicas, o formas enantiomérica u ópticamente puras. Los compuestos relacionados también incluyen compuestos de la invención que se han modificado para ser detectables, por ejemplo, marcados isotópicamente con ^{18}F para uso como sonda en tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computerizada de emisión de fotón unitario (SPECT).
La invención también incluye los compuestos descritos que tienen uno o más grupos funcionales (por ejemplo, hidroxilo, amino o carboxilo) enmascarados con un grupo protector. Véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 3ª ed., (1999) John Wiley & Sons, NY. Algunos de estos compuestos enmascarados o protegidos son farmacéuticamente aceptables; otros serán útiles como intermedios. Los intermedios sintéticos y procesos descritos en este documento, y modificaciones mínimas de los mismos, también están dentro del alcance de la invención.
Grupos protectores de hidroxilo
La protección par el grupo hidroxilo incluye éteres metílicos, éteres metílicos sustituidos, éteres etílicos sustituidos, éteres bencílicos sustituidos y éteres silílicos.
Éteres Etílicos Sustituidos
Los ejemplos de éteres metílicos sustituidos incluyen metoximetilo, metiltiometilo, t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloximetilo, p-metoxibenciloximetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guaiacolmetilo, t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo.
Éteres Etílicos Sustituidos
Los ejemplos de éteres etílicos sustituidos incluyen 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo y bencilo.
Éteres Bencílicos Sustituidos
Los ejemplos de éteres bencílicos sustituidos incluyen p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4''-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-{imidazoI-1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo y S,S-dióxido de bencisotiazolilo.
Éteres Silílicos
Los ejemplos de éteres silílicos incluyen trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilthexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, y t-butilmetoxifenilsililo.
Ésteres
Además de los éteres, un grupo hidroxilo puede protegerse en forma de un éster. Los ejemplos de ésteres incluyen formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato(levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato(mesitoato)
Carbonatos
Los ejemplos de grupos protectores de carbonato incluyen metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfonio)etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, S-benciltiocarbonato, 4-etoxi-1-naftilo y metilditiocarbonato.
Escisión Asistida
Los ejemplos de escisión asistida incluyen 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilcarbonato, 4-(metiltiometoxi)butirato y 2-(metiltiometoximetil)benzoato.
Ésteres Diversos
Los ejemplos de ésteres diversos incluyen 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato(tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-P-benzoato, \alpha-naftoato, nitrato, alquilo N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioilo y 2,4-dinitrofenilsulfenato.
Sulfonatos
Los ejemplos de sulfonatos incluyen sulfato, metanosulfonato(mesilato), bencilsulfonato y tosilato.
Grupos protectores de amino
La protección par el grupo amino incluye carbamatos, amidas y grupos protectores -NH especiales.
Los ejemplos de carbamatos incluyen metil y etil carbamatos, etil carbamatos sustituidos, carbamatos de escisión asistida, carbamatos de escisión fotolítica, derivados de tipo urea y carbamatos diversos.
Carbamatos
Los ejemplos de metil y etil carbamatos incluyen metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo y 4-metoxifenacilo.
Etilo Sustituido
Los ejemplos de etil carbamatos sustituidos incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-(1-adamantil)-1-metiletilo, 1,1-dimetil-2-haloetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo, 2-{2'- y 4'-piridil)etilo, 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinnamilo, 4-nitrocinnamilo, 8-quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo y difenilmetilo.
Escisión Asistida
Los ejemplos de escisión asistida incluyen 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, [2-(1,3-ditianil)]metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetiltiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2-trifenilfosfonioisopropilo, 1,1-dimetil-2-cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, 5-bencisoxazolilmetilo y 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.
Escisión Fotolítica
Los ejemplos de escisión fotolítica incluyen m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo y fenil(o-nitrofenil)metilo.
Derivados de Tipo Urea
Los ejemplos de derivados de tipo urea incluyen derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo y N'-fenilaminotiocarbonilo.
Carbamatos Diversos
Los ejemplos de carbamatos diversos incluyen t-amilo, S-bencilo tiocarbamato, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencilo, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, 1,1-dimetilpropinilo, di(2-piridil)metilo, 2-furanilmetilo, 2-yodoetilo, isobomilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-1-ciclopropilmetilo, 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1-metil-1-(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4-(trimetilamonio)bencilo y 2,4,6-trimetilbencilo.
Los ejemplos de amidas incluyen:
Amidas
N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, N-3-fenilpropionilo, N-picolinoílo, N-3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanilo, N-benzoílo, N-p-fenilbenzoílo.
Escisión Asistida
N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetilo, N-3-(p-hidroxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinnamoilo, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoílo, N-o-(benzoiloximetil)benzoílo y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
Derivados de Imida Cíclicos
N-ftalimida, N-ditiasuccinoílo, N-2,3-difenilmaleoilo, N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida y 1-sustituido 3,5-dinitro-4-piridonilo.
Grupos protectores de NH especiales
Los ejemplos de grupos protectores de NH especiales incluyen
N-Alquilo y N-Aril Aminas
N-metilo, N-alilo, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo, N-3-acetoxipropilo, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo), sales amónicas cuaternarias, N-bencilo, N-di(4-metoxifenil)metilo, N-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, N-(4-metoxifenil)difenilmetilo, N-9-fenilfIuorenilo, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetilo y N'-óxido de N-2-picolilamina.
Derivados de Imina
N-1,1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxibencilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)mesitil]metileno y N-(N',N'-dimetilaminometileno).
Protección para el grupo carbonilo Acetales y Cetales Acíclicos
Los ejemplos de acetales y cetales acíclicos incluyen dimetilo, bis(2,2,2-tricloroetilo), dibencilo, bis(2-nitrobencil) y diacetilo.
Acetales y Cetales Cíclicos
Los ejemplos de acetales y cetales cíclicos incluyen 1,3-dioxanos, 5-metileno-1,3-dioxano, 5,5-dibromo-1,3-dioxano, 5-(2-piridil)-1,3-dioxano, 1,3-dioxolanes, 4-bromometil-1,3-dioxolano, 4-(3-butenil)-1,3-dioxolano, 4-fenil-1,3-dioxolano, 4-(2-nitrofenil)-1,3-dioxolano, 4,5-dimetoximetil-1,3-dioxolano, O,O'-fenilenodioxi y 1,5-dihidro-3H-2,4-benzodioxepino.
Ditio Acetales y Cetales Acíclicos
Los ejemplos de ditioacetales y cetales acíclicos incluyen S,S'-dimetilo, S,S'-dietilo, S,S'-dipropilo, S,S'-dibutilo, S,S'-dipentilo, S,S'-difenilo, S,S'-dibencilo y S,S'-diacetilo.
Ditio Acetales y Cetales Cíclicos
Los ejemplos de ditioacetales y cetales cíclicos incluyen 1,3-ditiano, 1,3-ditiolane y 1,5-dihidro-3H-2,4-benzoditiepino.
Monotio Acetales y Cetales Acíclicos
Los ejemplos de monotioacetales y cetales acíclicos incluyen O-trimetilsilil-S-alquilo, O-metil-S-alquilo o -S-fenilo y O-metil-S-2-(metiltio)etilo.
Monotio Acetales y Cetales Cíclicos
Los ejemplos de monotioacetales y cetales cíclicos incluyen 1,3-oxatiolanes.
Derivados diversos Cianohidrinas O-Sustituidas
Los ejemplos de cianohidrinas O-sustituidas incluyen O-acetilo, O-trimetilsililo, O-1-etoxietilo y O-tetrahidropiranilo.
Hidrazonas Sustituidas
Los ejemplos de hidrazonas sustituidas incluyen N,N-dimetilo y 2,4-dinitrofenilo.
Derivados de Oxima
Los ejemplos de derivados de oxima incluyen O-metilo, O-bencilo y O-feniltiometilo.
Iminas Derivados de Metileno Sustituidos, Derivados Cíclicos
Los ejemplos de derivados de metileno sustituidos y cíclicos incluyen oxazolidinas, 1-metil-2-(1'-hidroxialquil)imidazoles, N,N'-dimetilimidazolidinas, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazoles, aductos de dietilamina y complejo de metilaluminio y bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido) (MAD).
Protección para el grupo carboxilo Ésteres Ésteres Metílicos Sustituidos
Los ejemplos de ésteres metílicos sustituidos incluyen 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoílo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo, \alpha-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo y N-ftalimidometilo.
Ésteres Etílicos 2-Sustituidos
Los ejemplos de ésteres etílicos 2-sustituidos incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, o-cloroalquilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(2'-piridil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1-metil-1-feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, 3-buten-1-ilo, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo, cinnamilo, \alpha-metilcinnamilo, fenilo, p-(metilmercapto)fenilo y bencilo.
Ésteres Bencílicos Sustituidos
Los ejemplos de ésteres bencílicos sustituidos incluyen trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzosuberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo, 4-picolilo y p-P-bencilo.
Ésteres Silílicos
Los ejemplos de ésteres silílicos incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, t-propildimetilsililo, fenildimetilsililo y di-t-butilmetilsililo.
Ésteres Activados
Los ejemplos de ésteres activados incluyen tioles.
Derivados Diversos
Los ejemplos de derivados diversos incluyen oxazoles, 2-alquil-1,3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos, orto ésteres, grupo fenilo y complejo de pentanaminocobalto (III).
Estannil Ésteres
Los ejemplos de estannil ésteres incluyen trietilestannilo y tri-n-butilestannilo.
Amidas e hidrazidas Amidas
Los ejemplos de amidas incluyen N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 5,6-dihidrofenantridinilo, o-nitroanilidas, N-7-nitroindolilo, N-8-Nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y p-P-bencenosulfonamidas.
Hidrazidas
Los ejemplos de hidrazidas incluyen N-fenil y N,N'-diisopropil hidrazidas.
C. Síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por química orgánica sintética convencional y por métodos de matriz o combinatorios de acuerdo con los Esquemas 1 a 10 que se muestran a continuación, y en los Ejemplos 1 a 31. Los especialistas en la técnica serán capaces de modificar la orientación proporcionada en este documento para fabricar los compuestos descritos.
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Esquema 1
6 
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Esquema 2
7 
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Esquema 3
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Esquema 4
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9 
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Esquema 5
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10 
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Esquema 6
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Esquema 7
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Esquema 8
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Esquema 9
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Esquema 10
15
D. Formulación y Administración
Los presentes compuestos inhiben la actividad proteolítica de catepsina S humana y por lo tanto son útiles como medicamento especialmente en métodos para el tratamiento de pacientes que sufren trastornos o afecciones moduladas o reguladas por la inhibición de la actividad de catepsina S.
Dichos métodos incluyen un método para tratar a un sujeto con una afección mediada por catepsina S, comprendiendo dicho método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención son útiles también en un método para inhibir la actividad de catepsina S en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención son útiles también en un método para tratar una enfermedad autoinmune o inhibir la progresión de una enfermedad autoinmune en un sujeto, comprendiendo dicho método administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito. La enfermedad autoinmune puede ser por ejemplo, lupus, artritis reumatoide o preferiblemente asma. Los compuestos de la invención son útiles también en un método para tratar o inhibir la progresión del rechazo al transplante de tejido en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, la etapa de administración puede ocurrir antes, durante y/o después del procedimiento de transplante de tejido.
A la vista de su efecto inhibidor sobre la actividad proteolítica de catepsina S humana los compuestos de la presente invención puede formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Para preparar estas composiciones farmacéuticas, una cantidad eficaz de un compuesto particular, en forma de sal de adición de ácido o base, como ingrediente activo se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están establemente en forma de dosificación unitaria adecuada preferiblemente para administración oral o inyección parenteral. Por ejemplo, las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquier medio farmacéutico habitual. Esto incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. A la vista de facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de unidad de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso los vehículos farmacéuticos sólidos se emplean generalmente. Para composiciones parenterales, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, al menos en una gran parte aunque otros ingredientes por ejemplo para ayudar a la solubilidad, pueden incluirse. Las soluciones inyectables por ejemplo pueden prepararse en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Las soluciones inyectables pueden prepararse también en cuyo caso los vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares pueden emplearse. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, no causando estos aditivos un efecto perjudicial significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, como por ejemplo en forma de parche transdérmico, aplicador puntual, pomada. Las sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula (I) debido a su aumento de solubilidad en agua respecto a la forma básica correspondiente son más adecuados para la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma de unidad de dosificación como se usa en la memoria descriptiva en este documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado junto con el vehículo farmacéutico necesario. Los ejemplos de dichas formas de unidad de dosificación son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes en polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares y múltiplos segregados de los mismos.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de sal de adición de ácidos terapéuticamente activas no tóxicas que los compuestos descritos son capaces de formar. Lo último puede obtenerse convenientemente tratando la forma básica con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrácidos, por ejemplo ácidos clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, palmoico y ácidos similares. El término sal de adición comprende también los solvatos que los compuestos descritos, así como las sales de los mismos, son capaces de formar. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. A la inversa la forma de sal puede convertirse por tratamiento con álcali en la forma de base libre.
La forma estereoisomérica define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer. Al menos que se mencione otra cosa o se indique, la denominación química de compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas isoméricas estereoquímicamente, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros o/y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración (R)- o (S)-; los sustituyentes sobre radicales saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración cis- o trans-. La invención incluye formas isoméricas estereoquímicamente incluyendo diastereoisómeros así como mezclas de los mismos en cualquier proporción de los compuestos descritos.
Los compuestos descritos pueden existir también en sus formas tautoméricas. Dichas formas aunque no se indiquen explícitamente en las fórmulas anteriores y siguientes, pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención. Los especialistas en el tratamiento de trastornos o afecciones mediadas por la enzima catepsina S pueden determinar fácilmente la cantidad diaria eficaz a partir de los resultados de ensayo presentados posteriormente y otras informaciones. En general, se contempla que una dosis terapéuticamente eficaz sería de 0,001 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,01 mg/kg a 0,5 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis terapéuticamente eficaz como dos, tres, cuatros o más subdosis a los intervalos apropiados durante el día. Dichas subdosis pueden formularse en forma de formas de dosificación unitarias por ejemplo que contienen 0,05 mg a 250 mg, y en particular de 0,5 a 50 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. Los ejemplos incluyen formas de dosificación de 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg y 35 mg. Los compuestos de la invención pueden prepararse también en formulaciones de liberación con el tiempo o subcutáneas o parches transdérmico. El compuesto descrito puede formularse también en forma en forma de un pulverizador u otras formulaciones tópicas o inhalables.
La dosificación y frecuencia de administración exactas dependen del compuesto particular de fórmula (I) usado, la afección particular que se trata, la gravedad de la afección a tratar, la edad, el peso y el estado físico general del paciente particular así como otros medicamentos que el paciente este tomando, como se saben los especialistas en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados en este documento son, por lo tanto, únicamente directrices.
La siguiente sección incluye formación detallada referente a la preparación caracterización y uso de los compuestos descritos.
E. Ejemplos Ejemplo 1
16
2-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo
A. 1-[3-(4-Cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
A una solución agitada de 50 g (0,35 mol) de N-acetil-4-piperidona y 31 g (0,35 mol) de morfolina en benceno (350 ml) se le añadió una cantidad catalítica (\sim0,25 g) de ácido p-toluenosulfónico. La mezcla se calentó a reflujo durante 10 h con una trampa de Dean-Stark. El disolvente se retiró a presión reducida para dar un aceite pardo. El producto bruto se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (175 ml) y se añadieron 50,0 ml (0,35 mol) de Et_{3}N. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente una solución de 45,0 ml (0,35 mol) de cloruro de 4-clorobenzoílo en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) mediante un embudo de adición durante 1 h. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después, la reacción se diluyó con HCl 1 N (150 ml) y se agitó vigorosamente durante 3 h. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 250 ml), los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite bruto se diluyó con EtOH (350 ml) y se enfrió a 0ºC. A esta solución agitada se le añadieron lentamente 33,0 ml (1,06 mol) de hidrazina y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche, tiempo durante el cual se formó un precipitado. El volumen de la reacción se redujo a \sim150 ml y a la mezcla se le añadió EtOAc (750 ml). La suspensión se agitó vigorosamente durante 2 h, se filtró, después se lavó con EtOAc (2 x 200 ml) y se secó al vacío para proporcionar 41,4 g (42% en 3 etapas) de un sólido amarillo pálido. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}):
R_{f} = 0,3, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{14}H_{14}ClN_{3}O [M+H]^{+} 276,08, observado 276,0. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) una mezcla de rotámeros amida): 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,08 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
B. 1-[3-(4-Cloro-fenil)-1-oxiranilmetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
A una solución agitada de 1,00 g (3,63 mmol) de 1-[3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona y 2,85 ml (36,3 mmol) de epiclorohidrina se le añadieron 1,30 g (3,99 mmol) de Cs_{2}CO_{3} sólido. La reacción se agitó durante 48 h y el disolvente se retiró a presión reducida. Después, el residuo se diluyó con H_{2}O (50 ml) y EtOAc (50 ml). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con H_{2}O (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetona al 0-15%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 0,72 g (60%) de un sólido blanco. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,5, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{17}H_{18}ClN_{3}O_{2} [M+H]^{+}, 332,11, observado 332,0. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, una mezcla de rotámeros amida): 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,80 y 4,73 (A y B de cuadruplete AB, J_{ab} = 15,8 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,47 (dd, J = 15,3, 2,5 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 15,0, 2,7 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 5,3, 2,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H), 3,99-3,85 (m, 2H), 3,73 (dt, J = 5,9, 1,8 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 3H), 2,80-2,69 (m, 3H), 2,53 (dd, J = 4,7, 2,5 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 4,6, 2,6, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
C. 1-[3-(4-Cloro-fenil)-1-[3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il]-2-hidroxi-propil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona
A una solución agitada de 3,20 g (9,64 mmol) de 1-[3-(4-cloro-fenil)-1-oxiranilmetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona y 2,07 g (14,5 mmol) de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano en CH_{2}Cl_{2} (65 ml) se le añadieron 1,79 g (2,89 mmol) de Yb(OTf)_{3}·H_{2}O. La reacción se agitó durante una noche y después se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida (sílice, MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 3,70 g (81%) del compuesto del título. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,35, MS (electronebulización), m/z calculado para C_{24}H_{31}ClN_{4}O_{4} [M^{+}+H], 475,20, observado 475,1.
D. 1-[3-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-ona
Una suspensión de 0,50 g (0,96 mmol) de 1-{3-(4-cloro-fenil)-1-[3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-2-hidroxi-propil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona en HCl 1 N (2,0 ml) se calentó a 65ºC durante 48 h en un recipiente cerrado herméticamente. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con CHCl_{3} (20 ml) y NaHCO_{3} saturado (20 ml). La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 x 10 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El material bruto después se diluyó con Ac_{2}O (3,0 ml) y se agitó durante 48 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el material bruto se extrajo durante una noche. El sólido resultante se disolvió en MeOH (5,0 ml), a la mezcla se le añadió una cantidad catalítica (0,05 g) de K_{2}CO_{3} y la agitación se continuó durante una noche. Después, la reacción se diluyó con H_{2}O (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 0,29 g (65% en 3 etapas) de un sólido blanco. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,35, MS (electronebulización); m/z calculado para C_{22}H_{27}ClN_{4}O_{3}, [M+H]^{+}, 431,18, observado 431,1. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, una mezcla de rotámeros amida): 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,85 y 4,73 (A y B de cuadruplete AB, J_{ab} = 15,8 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,26-4,12 (m, 2H), 4,09-3,68 (m, 4H), 3,49 (s, 1,5H), 3,28 (s, 1,5H).
E. 2-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo
A una solución agitada de 50,0 mg (116,0 \mumol) de 5-1-{3-[5-acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-ona y 9,6 mg (82,5 \mumol) de 2-aminobenzonitrilo en AcOH (0,5 ml) se le añadieron añadió 130,0 mg (917,0 \mumol) de Na_{2}SO_{4} y la reacción se dejó en agitación durante 1 h. A esta mezcla se le añadieron 58,0 mg (275,0 \mumol) NaBH(OAc)_{3} y la reacción se agitó durante 48 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y NaHCO_{3} saturado (20 ml). La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 9,0 mg (20%) de un sólido blanco. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,2, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{29}H_{33}ClN_{6}O_{2}, [M+H]^{+} 533,24, observado 533,3. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, una mezcla de rotámeros amida): 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43-7,34 (m, 4H), 6,69 (dt, J = 7,6, 4,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,83 y 4,73 (A y B de cuadruplete AB, J_{ab} = 15,7 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,33-4,14 (m, 2H), 4,11-3,84 (m, 2H), 3,83-3,67 (m, 1H), 3,55-3,43 (m, 1H), 3,17-2,94 (m, 1H), 2,93-2,75 (m, 2H), 2,74-2,54 (m, 2H), 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 2,23-1,53 (m, 9H).
Ejemplo 2
17
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
A. 1-[3-(4-Trifluorometil-fenil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
Una solución de N-acetil-4-piperidona (2,82 g, 20 mmol), morfolina (1,93 ml, 22 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (5 mg) en benceno (8,5 ml) se calentó a reflujo durante 8 h en un aparato Dean-Stark. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se añadieron gota a gota trietilamina (3,1 ml) y cloruro de p-trifluorometilbenzoílo (3,27 ml, 22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) en la solución a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 24 h y se diluyó con HCl acuoso (5%, 25 ml). Después de agitar durante 30 min más, la capa orgánica se separó, se lavó con H_{2}O (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se disolvió en EtOH (95%, 18 ml) y se trató a 0ºC con hidrazina (2,9 ml, 60 mmol). La mezcla se agitó a 25ºC durante 3 h y se añadió H_{2}O (4 ml). La mayor parte de los volátiles se retiraron y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H_{2}O (20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía en columna (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 5,1 g (83%) de un polvo blanco. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,30, MS (electronebulización): m/z 332,0 ([M+Na]^{+} C_{15}H_{14}F_{3}N_{3}O requiere 309,1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, una mezcla de dos rotámeros): 7,73-7,67 (m, 4H), 4,85 (s, 1,2H), 4,68 (s, 0,8H), 3,96 (t, J = 4,5 Hz, 0,8H), 3,78 (t, J = 4,5 Hz, 1,2H), 2,89 (t, J = 4,5 Hz, 1,2H), 2,83 (t, J = 4,5 Hz, 0,8H), 2,23 (s, 1,8H), 2,18 (s, 1,2H).
B. 1-[1-Oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
Una solución de 1-[3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (2,4 g, 7,77 mmol) en DMF (15 ml) se trató con carbonato de cesio (5,05 g, 15,5 mmol) y epiclorohidrina (6,1 ml, 77,7 mmol) a 25ºC y se agitó durante 24 h antes de diluirse con EtOAc (100 ml) y H_{2}O (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H_{2}O (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía en columna (sílice, acetona al 10%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 2,30 g (81%) de un polvo blanco. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,35, MS (electronebulización): m/z 388,0 ([M+Na]^{+}, C_{18}H_{18}F_{3}N_{3}O_{2} requiere 365,1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, una mezcla de dos rotámeros): 7,77 y 7,63 (patrón AB, J_{ab} = 8,2 Hz, 2H), 7,71 y 7,67 (patrón AB, J_{ab} = 8,4 Hz, 2H), 4,82 y 4,76 (patrón AB, J_{ab} = 15,5 Hz, 1,2H), 4,58 (s, 0,8H), 4,45-4,35 (m, 1H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,92-3,80 (m, 1H), 3,70-3,63 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,80-2,67 (m, 3H), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,13 (s, 1,3H), 2,08 (s, 1,7H).
C. 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Una solución de 1-[1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (1,17 g, 3,2 mmol) en DMF (10 ml) se trató con triflato de iterbio (III) (0,4 g, 0,64 mmol) y 4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina (1,04 g, 4,8 mmol) a 25ºC y se agitó durante 48 h a ta antes de diluirse con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y H_{2}O (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H_{2}O (2 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida en columna (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 1,71 g (92%) de un polvo blanco. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,25, MS (electronebulización): m/z 583,5 ([M+H]^{+}, C_{30}H_{33}F_{3}N_{6}O_{3}, requiere 582,3). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, una mezcla de dos rotámeros): 9,30 (s a, 0,5H), 9,25 (s a, 0,5H), 7,82 y 7,68 (patrón AB, J_{ab} = 8,2 Hz, 2H)_{r} 7,76 y 7,72 (patrón AB, J_{ab} = 8,4 Hz, 2H), 7,25-7,05 (m, 4H), 4,92 y 4,80 (patrón AB, J_{ab} = 15,6 Hz, 1,1H), 4,70 (s, 0,9H), 4,40-3,70 (m, 7H), 3,20-2,82 (m, 4H), 2,60-2,45 (m, 4H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,25 (s, 1,5H), 2,20 (s, 1,5H), 1,90-1,87 (m, 2H).
Ejemplo 3
18
3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3H-benzooxazol-2-ona
A. 1-[3-(4-Bromo-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro)-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
Un matraz equipado con una trampa de Dean-Stark, se cargó con N-acetil-4-piperidona (100,1 g, 709 mmol), piperidina (68 ml, 779 mmol), pTsOH (3,7 g) y benceno (500 ml). La mezcla se calentó a 125ºC. Después de 17 h, la mezcla se dejó enfriar y se dividió en dos porciones. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de p-bromobenzoílo (70,0 g, 319 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (400 ml) a una solución a 0ºC de la enamina (aprox. 355 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (320 ml) durante 15 h. Después, la mezcla se dejó calentar a 23ºC y se agitó durante 5 h más. La solución se trató con HCl 1 N (500 ml) y se agitó vigorosamente durante 1,5 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 300 ml). Los extractos combinados se lavaron con NaHCO_{3} acuoso sat. (300 ml), H_{2}O (300 ml) y salmuera (300 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se disolvió en MeOH (300 ml) y se trató con NH_{2}NH_{2} (50,0 ml, 1,59 mol). La mezcla se agitó durante 17 h antes de recoger el precipitado formado por filtración y se secó al aire para dar 52 g (50%) del compuesto del título que era adecuado para el uso sin purificación adicional. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,3, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{14}H_{15}^{79}BrN_{3}O [M+H]^{+}, 320,04, encontrado 320. ^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3},400 MHz, una mezcla de rotámeros amida): 7,53 y 7,35 (A y B de AA'BB', J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 y 7,39 (A y B de AA'BB', J = 8,6 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,85 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,81, (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,74,
(t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
B. 1-[3-(4-Bromo-fenil)-1-oxiranilmetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
Se añadió Cs_{2}CO_{3} (11,58 g, 35,5 mmol) a una solución de 1-[3-(4-bromo-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (7,59 g, 23,7 mmol) y epiclorohidrina (20 ml, 234 mmol) en DMF (100 ml). La mezcla se agitó durante 18 h, después se diluyó con EtOAc (800 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 100 ml), H_{2}O (2 x 100 ml), y salmuera (100 ml). La capa de NaHCO_{3} se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Los lavados combinados se extrajeron con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La cromatografía en columna (sílice, acetona al 10-20%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 4,98 g (56%) del compuesto del título. HPLC, t_{R} = 4,90 min. (Condiciones de fase inversa: HP 1100 LCMS, columna Phenomenex luna de 2,1 x 150, de MeOH al 60%/H_{2}O (AcOH al 0,5) a MeOH al 90%/H_{2}O (AcOH al 0,5%), manteniendo en las condiciones iniciales durante 2 min y después alcanzando las condiciones finales durante 5 min.) MS (electronebulización): m/z calculado para C_{17}H_{19}^{79}BrN_{3}O_{2}, [M+H]^{+}, 376,07, encontrado 376,0. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, una mezcla de rotámeros amida): 7,47 (d con ligeras separaciones, J = 8,5, Hz, 2H), 7,44 (m, 4H), 7,38 (d con ligeras separaciones, J = 8,5, Hz, 2H), 4,71 y 4,64 (A y B de cuadruplete AB, J_{A} = 15,7 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,39 (dd, J = 15,1, 2,5 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 15,0, 2,9 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 5,2, 3,9 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 5,3, 3,7 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,25 (m a, 2H), 2,80-2,60 (m, 6H), 2,46 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
C. Éster terc-butílico del ácido 4-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
A una solución agitada de 1,00 g (5,01 mmol) de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo y 0,55 g (5,01 mmol) de 2-aminofenol en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) en una atmósfera de nitrógeno a ta se le añadieron en una porción 1,62 g (7,52 mmol) de NaBH(OAc)_{3} y la mezcla se agitó durante 14 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y NaHCO_{3} saturado (75 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido bruto se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 ml), se añadieron en una porción 0,89 g (5,51 mmol) de carbonildiimidazol y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y HCl 1 N (50 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sílice, acetona al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 1,59 g (99%) de un sólido blanco. TLC (sílice, acetona al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,6, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{17}H_{22}N_{2}O_{4}, [M+Na]^{+}, 341,1, observado 341,1.
D. 3-Piperidin-4-il-3H-benzooxazol-2-ona
A una solución agitada de 1,00 g (2,87 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-piperidina-1-carboxílico en CH_{2}Cl_{2} (6,0 ml) se le añadió TFA (6,0 ml) y la mezcla se agitó durante 12 h. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el sólido bruto se diluyó en MeOH (10 ml), a la mezcla se le añadió NaHCO_{3} saturado (15 ml) y la agitación se continuó durante 10 min. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 1,02 g (88%) de un sólido amarillo pálido: TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}: R_{f} = 0,1, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{12}H_{14}N_{2}O_{2}, [M+H]^{+}, 219,11, observado 219,1.
E. 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3H-benzooxazol-2-ona
A una mezcla agitada de 0,025 g (0,066 mmol) de 3-piperidin-4-il-3H-benzooxazol-2-ona y 0,015 g (0,066 mmol) de 1-[3-(4-bromo-fenil)-1-oxiranilmetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona en EtOH (0,5 ml) se le añadieron 0,01 ml (0,066 mmol) de Et_{3}N. La mezcla se calentó a 80ºC en un recipiente cerrado herméticamente durante 16 h. La reacción se enfrió y el disolvente se retiró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sílice, MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 0,030 g (79%) de una espuma blanca. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): Rf = 0,4, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{29}H_{32}BrN_{5}O_{4}, [M+H]^{+} 594,16, observado 594,2. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, una mezcla de rotámeros amida): 7,60-7,43 (m, 4H), 7,23-7,06 (m, 4H), 4,83 y 4,73 (A y B de cuadruplete AB, J_{ab} = 15,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,38-3,66 (m, 7H), 3,37-3,02 (m, 2H), 2,99-2,28 (m, 6H), 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 1,99-1,83 (m, 3H).
Ejemplo 4
19
1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona
A. 1-[3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
A una solución agitada de 1-acetil-4-piperidona (3 g, 0,021 mol) y morfolina (1,86 g, 0,21 mol) en benceno (21 ml) se le añadió una cantidad catalítica (\sim0,015 g) de ácido p-toluenosulfónico. La mezcla se calentó a reflujo durante 10 h en una trampa de Dean-Stark. El disolvente se retiró a presión reducida para dar un aceite pardo. El producto bruto se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10,5 ml) y se añadió Et_{3}N (3,0 ml, 0,021 mol). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente una solución de cloruro de 3-metil-4-clorobenzoílo (2,7 ml, 0,021 mol) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) mediante un embudo de adición durante 1 h. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción después se diluyó con HCl 1 N (9,0 ml) y se agitó vigorosamente durante 3 h. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite bruto se diluyó con EtOH (21 ml) y se enfrió a 0ºC. A esta solución agitada se le añadió lentamente hidrazina (2,0 ml, 0,064 mol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche, tiempo durante el cual se formó un precipitado. El volumen de la mezcla de reacción se redujo a \sim9 ml y se añadió EtOAc (45 ml). La suspensión se agitó vigorosamente durante 2 h, se filtró, después se lavó con EtOAc (2 x 12 ml) y se secó al vacío para proporcionar 4,93 g (81% en 3 etapas) de un sólido amarillo pálido. TLC (sílice, acetona al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,2, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{15}H_{16}ClN_{3}O, 289,10; m/z encontrado, 290,1 [M^{+}+H].
B. 1-[3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-oxiranilmetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
Se añadió Cs_{2}CO_{3} (11 g, 33,8 mmol) a una solución de 1-[3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (4,9 g, 16,9 mmol) en DMF (49 ml) que después se agitó durante 15 min. Se añadió epiclorohidrina (13,2 ml, 169 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente durante 16 h. A la mezcla de reacción se le añadió EtOAc (250 ml) y después se agitó durante 5 min. La solución resultante se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, acetona al 10-20%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 3,8 g (65%) de un sólido blanco. TLC (sílice, acetona al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,3, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{18}H_{20}ClN_{3}O_{2}, 345,12; m/z encontrado, 346,1 [M^{+}+H], 368,0 [M^{+}+Na].
C. Trifluoroacetato de 4-(3,4-diclorofenoxi)-piperidinio
Una suspensión de 0,69 g (20,0 mmol) de trifenilfosfina (soportada en polímero, 3 mmol P/g) en CH_{2}Cl_{2} (4,0 ml) se agitó durante 15 min para hinchar la resina. A esta suspensión se le añadieron 0,20 g (1,00 mmol) de 1 terc-butoxicarbonil-4-piperidinol, 0,16 g (1,00 mmol) de 3,4-diclorofenol y 0,35 g (1,50 mmol) de di-terc-butilazodicarboxilato. La reacción se agitó durante 4 h, se filtró y la resina se lavó con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml) y Et_{2}O (20 ml). Las capas orgánicas se combinaron y el disolvente se retiró. El aceite bruto se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) y TFA (2,0 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar la sal TFA bruta que se usó sin purificación adicional. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,1, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{11}H_{13}Cl_{2}NO, [M+H]^{+} 246,04, observado 246,1.
D. 1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona
A una solución agitada de 25,0 mg (0,066 mmol) de 1-[3-(4-cloro-3-metil-fenil]-1-oxiranilmetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona y 25,0 mg (0,10 mmol) de trifluoroacetato de 4-(3,4-diclorofenoxi)-piperidinio en EtOH (0,5 ml) se le añadieron 0,019 ml (0,014 mmol) de Et_{3}N. La mezcla se calentó a 80ºC en un recipiente cerrado herméticamente durante 16 h. La reacción se enfrió y el disolvente se retiró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 28 mg (74%) de una espuma amarilla pálida. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,5, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{29}H_{33}Cl_{3}N_{4}O_{3}, [M+H]^{+}, 591,16, observado 591,2. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, una mezcla de rotámeros amida): 7,51 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,41-7,29 (m, 3H), 6,99 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 4,82 y 4,73 (A y B de cuadruplete AB, J_{ab} = 15,7 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,46-3,93 (m, 4H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,82-3,68 (m, 1H), 3,08-2,51 (m, 6H), 2,43 (s, 1,5H), 2,41 (s, 1,5H), 2,21 (s, 1,5H), 2,15 (s, 1,5H) 2,00-1,83 (m, 3H), 1,75-1,39 (m, 4H).
Ejemplo 5
20
1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{3-[4-(2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona
A. 1-Piperidin-4-il-2,3-dihidro-1H-indol
Se agitaron indolina (11,0 g, 92 mmol) y N-BOC-4-piperidona (18,4 g, 92 mmol) en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} en una atmósfera de nitrógeno a ta. Después, se añadió ácido acético (5,5 ml, 96 mmol). Después de 1,5 h, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (27,4 g, 129 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 4 días. La mezcla se inactivó mediante la lenta adición de NaHCO_{3} saturado. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 28 g (100%) de un líquido verde oscuro transparente. El material bruto se llevó a 1:1 de TFA/CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 45 min, el disolvente se evaporó a presión reducida, el aceite se llevó a EtOAc y se enfrió sobre hielo para formar un precipitado beige. El sólido se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó al aire para dar 22,5 g (57%) de un sólido blanco en forma de una sal TFA. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{13}H_{18}N_{2}, 202,15; m/z encontrado, 203,2. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8,74 (s a, 1H), 8,46 (s a, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,63 (m, 2H), 3,81 (s a, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,86 (m, 4H).
B. 1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil]-1-(3-[4-(2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona
Se agitaron 1-piperidin-4-il-2,3-dihidro-1H-indol (sal TFA) (506 mg, 1,18 mmol) y 1-[3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-oxiranilmetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (261 mg, 0,75 mmol) en 20 ml de EtOH y se calentaron a 80ºC. Después de 20 h, la mezcla se enfrió, se evaporó, se llevó a EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite dorado transparente. La cromatografía ultrarrápida (sílice, acetona al 100%) dio 260 mg (63%) de un sólido blanco. TLC (sílice, acetona al 100%): R_{f} = 0,10, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{31}H_{28}ClN_{5}O_{2}, 547,27; m/z encontrado, 548,3. ^{1}H RMN 400 MHz, CDCl_{3}): 7,64 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,47 (m, 3H), 30,9 (m, 6H), 2,55 (m, 6H), 2,27 (m, 3H), 1,84 (m, 4H).
Ejemplo 6
21
(S)-1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
A. (R)-1-[3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-(2,3-dihidroxi-propil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
Se añadió una solución de KHMDS (0,5 M, 8,4 ml, 4,1 mmol) a una solución de 1-[3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (1,01 g, 3,49 mmol) en DMF (8,5 ml). La mezcla se agitó durante 1 h y después se añadió (2R)-1-terc-butildimetilsililglicidol (1,97 g, 10,5 mmol). La mezcla se agitó durante 17 h y después se repartió entre EtOAc (500 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml). La capa de EtOAc se lavó con H_{2}O (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml). Los lavados combinados se extrajeron con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se disolvió en MeOH (50 ml) y se trataron con CSA (171 mg). La mezcla resultante se agitó durante 24 h y después se concentró casi a sequedad. El residuo se diluyó con EtOAc (300 ml), se lavó con NaHCO_{3} (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (sílice, MeOH al 5-10%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 652 mg (50%) del diol no racémico. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,2, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{18}H_{23}^{35}ClN_{3}O_{3} ([M+H]^{+}, 364,14, encontrado 364,1.
B. (R)-1-[3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-oxiranilmetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
Se combinaron (R)-1-[3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-(2,3-dihidroxi-propil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (452 mg, 1,24 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (85 mg) en MeC(OMe)_{3} (50 ml) y se sonicaron brevemente. La mezcla se agitó durante 17 h, se concentró y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (8 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se trató con AcBr (0,15 ml, 2,0 mmol). Después de 5 h, la mezcla se repartió entre EtOAc (300 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (75 ml). La capa de EtOAc se lavó con H_{2}O (75 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se combinó con K_{2}CO_{3} (243 mg, 1,84 mmol) en MeOH (50 ml), se agitó durante 3 h y después se trató como se ha descrito anteriormente. La purificación por cromatografía en columna (sílice, acetona al 10-40%/CH_{2}Cl_{2}) dio 159 mg (37%) del compuesto del título. El análisis por HPLC quiral (Daicel OD, Et_{2}NH al 0,5%/MeOH) indicó una pureza óptica de >95%. HPLC (condiciones de fase inversa), t_{R} = 4,97 min. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{18}H_{20}ClN_{3}O_{2} [M^{+}+Na], 368,11; m/z encontrado 368,05. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, una mezcla de rotámeros amida): 7,54 (d a, J = 6,3 Hz, 2H), 7,41-7,35 (m, 3H), 7,29 (dd,
J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 4,81 y 4,74 (A y B de cuadruplete AB, J_{ab} = 15,7 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,48 (dd, J = 15,2, 2,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 15,4, 2,8 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 4,6 Hz, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,74 (t,
J = 5,8 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 6H), 2,53 (dd, J = 4,6, 2,5 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
C. Éster etílico del ácido 4-(5-cloro-2-nitro-fenilamino)-piperidina-1-carboxílico
A una solución de 2,03 g (11,6 mmol) de 4-cloro-2-fluoro-nitrobenceno en DMF (12,0 ml) a ta se le añadieron 2,00 g (11,6 mmol) de 4-amino-1-piperidinacarboxilato de etilo. Se formó un precipitado amarillo en 30 min, la reacción se diluyó de nuevo con DMF (12,0 ml) y CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml) y se agitó a 300 RPM durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido resultante se secó al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 2,83 g (81%) del compuesto del título. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,4, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{14}H_{18}ClN_{3}O_{4} [M^{+}+Na] 350,09, observado 350,0. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,13 (d aparente, J = 9,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,62 (dd,
J = 9,4, 2,3 Hz, 1H), 4,15 (c, J = 14,9, 7,3 Hz, 2H), 4,08 (d a, J = 12,4 Hz, 2H), 3,70-3,58 (m, 1H), 3,17-3,05 (m, 2H), 2,07 (dd a, J = 13,1, 3,1 Hz, 2H), 1,63-1,50 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
D. Éster etílico del ácido 4-(6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico
A una solución agitada de 0,50 g (1,52 mmol) de éster etílico del ácido 4-(5-cloro-2-nitro-fenilamino)-piperidina-1-carboxílico en EtOH (15,0 ml) se le añadió HCl concentrado (3,0 ml) seguido de 0,99 g (15,2 mmol) de polvo de cinc. Después de 1 h, se añadió más HCl concentrado (1,5 ml) seguido de 0,99 g (15,2 mmol) de polvo de cinc y la reacción se agitó durante 1,5 h. La mezcla se filtró a través de una capa de celite y se lavó con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se diluyó con NaHCO_{3} saturado y se formó un precipitado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo (3 x MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un aceite pardo. El aceite bruto se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15,0 ml) y se añadieron 0,64 ml (4,56 mmol) de Et_{3}N seguido de 0,45 g (1,52 mmol) de trifosgeno. La reacción se dejó en agitación durante una noche, después se diluyó con NaOH 1 N (20 ml) y se agitó durante 1 h más. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 0,33 g (67% en 2 etapas) del compuesto del título. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f}_{ }= 0,5, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{15}H_{18}ClN_{3}O_{3} [M^{+}+Na] 346,10, observado 346,0. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 9,41 (s, 1H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,48-4,33 (m, 3H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 2,30 (dc, J = 12,9, 4,6 Hz, 2H), 2,10 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
E. 6-Cloro-1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Una suspensión de 0,20 g (0,62 mmol) de éster etílico del ácido 4-(6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico en NaOH al 10% (0,62 ml) se calentó a 105ºC durante 6 h y después se enfrió. La solución se ajustó a pH 1 (HCl conc.) y después de nuevo a pH 10 (NaOH). Después, la mezcla se diluyó con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} (-30 ml) hasta que ambas capas fueron transparentes. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 0,12 g (76%) de un sólido pardo claro. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,1, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{12}H_{14}ClN_{3}O [M^{+}+H] 252,08, observado 252,1. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,27 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,30 (d a, J = 11,9 Hz, 2H), 2,82 (dt, J = 12,3, 2,0 Hz, 2H ), 2,35 (dc, J = 12,3, 3,5 Hz, 2H), 1,85 (dd a, J = 12,1, 2,1 Hz, 2H).
F. (S)-1-(1-(3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Se combinaron (R)-1-[3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-oxiranilmetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (31 mg, 0,10 mmol) y 6-cloro-1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (36 mg, 0,17 mmol) en EtOH (0,3 ml) y se calentaron a 70ºC. Después de 18 h, la mezcla se dejó enfriar, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se purificó por TLC preparativa (sílice, MeOH al 8%/CH_{2}Cl_{2}) para dar 7 mg (12%) del compuesto del título. HPLC (condiciones de fase inversa), t_{R} = 3,49 min. MS (electronebulización): m/z calculado para C_{30}H_{35}^{35}ClN_{6}O_{3} [M^{+}+H] 597,22, encontrado 597,20. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, una mezcla de rotámeros amida): 9,16 (d a, J = 10,1 Hz, 1H), 7,55 (m a, 1H), 7,40-7,28 (m, 2H), 7,18 (s a, 1H), 7,03 y 6,98 (A y B de ABX (con ligeras separaciones), J_{ab} = 8,4 Hz, 2H), 4,85 y 4,74 (A y B de ABX (con ligeras separaciones), J_{ab} = 15,7 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,29-4,18 (m, 4H), 4,09-4,00 (m, 2H), 3,91-3,71 (m, 2H), 3,16-2,78 (m, 4H), 2,55-2,50 (m, 4H), 2,43 (s, 1,5H), 2,41 (S.1,5H), 2,23 (m,1H), 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 1,84 (s a, 2 H).
Ejemplo 7
22
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Una solución de 1-(1-{3-[5-acetil-3-(4-trifluorometil-fenil}-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (130 mg, 0,22 mmol) en DMF (1 ml) se trató con carbonato de cesio (146 mg, 0,45 mmol) y clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (329 mg, 2,2 mmol) a 25ºC y se agitó durante 24 h antes de diluirse con EtOAc (10 ml) y H_{2}O (5 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H_{2}O (2 x 5 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía en columna (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 124 mg (81%) de un polvo blanco. TLC (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}: R_{f} = 0,31, MS (electronebulización): m/z 696,3 ([M+H]^{+}
C_{36}H_{44}F_{3}N_{7}O_{4} requiere 695,3). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, una mezcla de dos rotámeros): 7,82 y 7,65 (patrón AB, J_{ab} = 8,2 Hz, 2H), 7,74 y 7,68 (patrón AB, J_{ab} = 8,4 Hz, 2H), 7,23-7,05 (m, 4H), 4,92 y 4,80 (patrón AB, J_{ab} = 15,6 Hz, 1,2H), 4,69 (s, 0,8H), 4,38-4,00 (m, 5H), 4,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,92-3,70 (m, 2H), 3,70 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,15-2,80 (m, 4H), 2,70 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,60-2,20 (m, 9H), 2,24 (s, 1,6H), 2,18 (s, 1,4H), 1,85-1,75 (m, 2H).
Ejemplo 8
23
1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
A. Éster terc-butílico del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico
A una solución agitada de 500,0 g (2,51 mol) de 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona y 87,1 g (2,76 mol) de morfolina en benceno (1,25 l) se le añadió una cantidad catalítica (\sim0,25 g) de p-TsOH. La mezcla se calentó a reflujo durante 36 h con una trampa de Dean-Stark. El disolvente se retiró a presión reducida para dar un aceite pardo, que solidificó tras un periodo de reposo. El producto bruto se dividió, se diluyeron 335,0 g (1,25 mol) de la enamina con CH_{2}Cl_{2} (1,25 l) y se añadieron 175,0 ml (1,25 mol) de Et_{3}N. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente una solución de 275,0 g (1,25 mol) de cloruro de 4-bromobenzoílo en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) mediante un embudo de adición durante 1 h. La mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. Después, la reacción se diluyó con HCl 1 N (450 ml) y se agitó vigorosamente durante 3 h. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 500 ml), los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite bruto se diluyó con EtOH (850 ml) y se enfrió a 0ºC. A esta solución agitada se le añadió lentamente 120,0 g (3,75 mol) de hidrazina y la mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche, tiempo durante el cual se formó un precipitado. El volumen de la reacción se redujo a \sim350 ml y a la mezcla se le añadió EtOAc (1,50 l). La suspensión se agitó vigorosamente durante 2 h, se filtró, después se lavó con EtOAc (2 x 500 ml) y se secó al vacío para proporcionar 309,0 g (62% en 3 etapas) de un sólido blanco. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,3, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{17}H_{20}BrN_{3}O_{2} [M^{+}+H] 378,07, observado 378,0. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,65-7,26 (m, 4H), 4,64 (s a, 2H), 3,84-3,68 (m a, 2H), 2,87-2,74 (m a, 2H), 1,48 (s a, 9H).
B. Trifluoroacetato de 3-[4-Bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridinio
A una solución agitada de 10,0 g (26,4 mmol) del éster terc-butílico del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico en CH_{2}Cl_{2} (26,0 ml) se le añadieron 26,0 ml de TFA. La mezcla resultante se dejó en agitación durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido se secó al vacío. El sólido secado se suspendió en Et_{2}O, se agitó vigorosamente durante 2 h y después se filtró y se secó al vacío para dar 10,1 g de un sólido blanco, que se usó sin purificación adicional. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,05, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{12}H_{12}BrN_{3} [M^{+}+H] 278,02, observado 278,0.
C. 3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina
A una solución agitada de 3,11 g (11,1 mmol) de trifluoroacetato de 3-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridinio y 4,71 ml (33,5 mmol) de Et_{3}N en DMF (55 ml) se le añadieron lentamente 1,21 ml (15,6 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Después de 2,5 h, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y NaHCO_{3} saturado (100 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 2,01 g (50%) del compuesto del título. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,3, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{13}H_{14}BrN_{3}O_{2}S [M^{+}+H] 356,00, observado 356,0.
D. 3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina
A una solución agitada de 2,50 g (7,00 mmol) de 3-(4-bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina y 5,52 ml (70,0 mmol) de epiclorohidrina se añadió 2,50 g (7,72 mmol) de Cs_{2}CO_{3} sólido. La reacción se dejó en agitación durante 48 h y el disolvente se retiró a presión reducida. Después, el residuo se diluyó con H_{2}O (150 ml) y EtOAc (150 ml). Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con H_{2}O (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetona al 0-20%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 1,52 g (53%) de un sólido blanco. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,5, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{16}H_{18}BrN_{3}O_{3}S [M^{+}+H] 412,03, observado 412,0. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,54 y 7,47 (A y B de AA'BB', J = 8,6 Hz, 4H), 4,56-4,45 (m, 3H), 4,10 (dd, J = 15,1, 5,4 Hz, 1H), 3,73-3,58 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,83 (dd, J = 4,4, 4,2 Hz, 1H), 2,48 (dd,
J = 4,6, 2,6 Hz, 1H).
E. 1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil)-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Una solución agitada de 25,0 mg (0,061 mmol) de 3-(4-bromo-fenil)-5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina y 19,0 mg (0,073 mmol) de 6-cloro-1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona en EtOH (0,5 ml) se calentó a 80ºC en un recipiente cerrado herméticamente durante 16 h. La reacción se enfrió y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 0,025 g (63%) del compuesto del título. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,4, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{Z8}H_{32}BrClN_{6}O_{4}S [M^{+}+H] 663,11, observado 663,0. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10,2 (s, 1H), 7,52 y 7,46 (A y B de AA'BB', J = 8,6 Hz, 4H), 7,15 (d a, J = 1,5 Hz, 1H), 7,04-6,95 (m, 2H), 4,52 y 4,49 (A y B de cuadruplete AB, J_{ab} = 14,5 Hz, 2H), 4,33-4,14 (m, 3H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,74-3,58 (m, 2H), 3,17-2,89 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,57-2,30 (m, 5H), 2,20 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 1,87-1,73 (m, 2H).
Ejemplo 9
24
[3-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-acetonitrilo
A. Éster terc-butílico del ácido 3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico
A una solución agitada de 500 g (2,51 mol) de 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona y 87,1 g (2,76 mol) de morfolina en benceno (1,25 l) se le añadió una cantidad catalítica (\sim0,25 g) de p-TsOH. La mezcla se calentó a reflujo durante 36 h con una trampa de Dean-Stark. Una mitad del disolvente se retiró a presión reducida y la solución resultante se enfrió y se filtró. Después, el filtrado se concentró para producir 630 g (94%) de un aceite rojo naranja. La enamina se dividió, se diluyeron 320 g (1,19 mol) con CH_{2}Cl_{2} (1,0 l) y se añadieron 165,0 ml (1,19 mol) de Et_{3}N. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente una solución de 225 g (1,08 mol) de cloruro de 4-trifluorometilbenzoílo en CH_{2}Cl_{2} (0,5 l) mediante un embudo de adición durante 1 h. La mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. Después, la reacción se diluyó con HCl 1 N (450 ml) y se agitó vigorosamente durante 3 h. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 500 ml), los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite bruto se diluyó con EtOH (1 l) y se enfrió a 0ºC. A esta solución agitada se le añadieron lentamente 115 g (3,57 mol) de hidrazina y la mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche, tiempo durante el cual se formó un precipitado. El volumen de la reacción se redujo a \sim500 ml y se enfrió. El precipitado se recogió para proporcionar 285 g (72% de la enamina) de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,63-7,55 (m, 4H), 4,58 (s a, 2H), 3,69-3,62 (m a, 2H), 2,74-2,68 (m a, 2H), 1,47 (s, 9H).
B. Éster terc-butílico del ácido 1-(2-metoxicarbonil-etil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido 3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico (1,85 g, 5,04 mmol) y acrilato de metilo (0,50 ml, 5,6 mmol) en tolueno (30 ml) y se calentaron a 75ºC. La mezcla resultante se trató con t-BuONa (100 mg), y el calentamiento se continuó durante 48 h. La mezcla se dejó enfriar y se repartió entre EtOAc (300 ml) y NaHCO_{3} (75 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 30-60%/hexanos) proporcionó 343 mg (15%) del compuesto del título. TLC (sílice, EtOAc al 50%/hexanos): R_{f} = 0,4, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{22}H_{27}F_{3}N_{3}O_{4} [M^{+}+H] 454,20, encontrado 454,1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,75 (d a, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (s a, 2H), 4,63 (s a, 2H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz. 2H), 3,75 (s a, 2H), 3,68 (s, 3H). 2,98 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,79 (t a, J = 5,6 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).
C. Éster terc-butílico del ácido 1-(3-hidroxi-propil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico
Una solución de LiBH_{4} (26 mg, 1,2 mmol) en THF (0,5 ml) se añadió a una solución a 0ºC de éster terc-butílico del ácido 1-(2-metoxicarbonil-etil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico (317 mg, 0,70 mmol) en THF (4,0 ml). La mezcla se agitó durante 5 min, después se añadió más LiBH_{4} (15 mg) y la agitación se continuó durante 17 h. La mezcla se repartió entre EtOAc (80 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-8%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 268 mg (95%) del compuesto del título. HPLC (condiciones de fase inversa), t_{R} = 6,82 min. MS (electronebulización): m/z calculado para C_{21}H_{2e}F_{3}N_{3}O_{3} [M^{+}+Na] 448,18, encontrado 448,10. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,73 (d a, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (s a, 2H), 4,64 (s a, 2H), 4,21 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,76 (s a, 2H), 3,66 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,73 (t a, J = 5,4 Hz, 2H), 2,04 (c, J = 6,1, 2H), 1,48 (s, 9H).
D. Éster terc-butílico del ácido 4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico
Se combinaron 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (7,24 g, 34,1 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (9,12 g, 41,0 mmol) en DMF (80 ml) y la mezcla calentó a 40ºC en una atmósfera de N_{2} durante 17 h. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con EtOAc (800 ml) y se lavó con NaHCO_{3} ac. saturado (150 ml), H_{2}O (3 x 150 ml) y salmuera (150 ml). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para proporcionar 12,4 g del compuesto del título. TLC (sílice, EtOAc al 50%/hexanos): R_{f} = 0,3, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{17}H_{23}N_{3}O_{3} [M^{+}+Na] 340,16, encontrado 340,1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 10,59 (s, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 2H), 4,49 (tt, J = 8,4, 4,0 Hz, 1H), 4,32 (s a, 2H), 2,89 (t a, J = 11,6, 2H), 2,34 (dc, J = 12,6, 4,4 Hz, 2H), 1,83 (d a, J = 10,5 Hz, 2H) 1,36 (s,9H).
E. (2-Oxo-3-piperidin-4-il-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-acetonitrilo
Una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico (2,91 g, 9,16 mmol) en THF (10 ml) se añadió gota a gota a una solución de KHMDS (2,19 g, 11,0 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó durante 10 min y después se añadió bromoacetonitrilo (3,2 ml, 46 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 4 h y después se repartió entre EtOAc (750 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (200 ml). La capa de EtOAc se lavó con H_{2}O (3 x 200 ml) y salmuera (200 ml). Los lavados combinados se extrajeron con EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 20-60%/hexanos) proporcionó 2,20 g (67%) de éster terc-butílico del ácido 4-(3-cianometil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico. El material purificado se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se diluyó con TFA (25 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h, después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (250 ml) y se lavó con NaOH 1 N (100 ml). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta 1,59 g (95%) del compuesto del título que era adecuado para el uso posterior sin purificación. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,1, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{14}H_{17}N_{4}O [M^{+}+H] 257,14, encontrado 257,1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz): 733-7,29 (m, 1H), 7,17-7,02 (m, 3H), 4,75 (s, 2H), 4,41 (tt, J = 12,2, 4,4 Hz, 1H), 3,28 (d a, J = 9,8 Hz, 2H), 3,11 (s a, 1H), 2,80 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 2,37 (dc, J = 12,5, 4,2 Hz, 2H), 1,83 (d a, J = 11,8 Hz, 2H).
F. [3-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil)-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-acetonitrilo
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 1-(3-hidroxi-propil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico (268 mg, 0,63 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y TFA (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 h y después se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (4,0 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con i-Pr_{2}NEt (0,36 ml, 2,1 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,16 ml, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h, después se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 25 ml). Los lavados se extrajeron con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Una porción del mesilato bruto (197 mg, aprox. 0,41 mmol) se combinó con (2-oxo-3-piperidin-4-il-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-acetonitrilo (321 mg, 1,25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) y DMF (0,5 ml). La mezcla resultante se trató con i-Pr_{2}NEt (0,22 ml, 1,3 mmol) y se agitó durante 60 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (150 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (75 ml). La capa de EtOAc se lavó con H_{2}O (2 x 75 ml) y salmuera (75 ml). Los lavados combinados se extrajeron con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La purificación del residuo por TLC preparativa (sílice, MeOH al 1%/CH_{2}Cl_{2} y después acetona al 25%/CH_{2}Cl_{2}) dio 37 mg (14%) del compuesto del título. HPLC (condiciones de fase inversa), t_{R} = 2,94 min. MS (electronebulización): m/z calculado para C_{31}H_{35}F_{3}N_{7}O_{3}S [M^{+}+H] 642,25, encontrado 642,25. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,73 y 7,76 (A y B de AA'BB', J_{ab} = 8,2 Hz, 4H), 7,26-7,05 (m, 4H), 4,81 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,15 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,03 (d a, J = 11,1 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,12 (m, 4H), 1,82 (d a, J 9,9 Hz, 2H).
Ejemplo 10
25
5-Cloro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
A. 1-Metanosulfonvi-piperidin-4-ona
Se añadió carbonato potásico (324 g, 2340 mmol) a una solución de clorhidrato de 4-piperidona monohidrato (90 g, 586 mmol) en cloroformo (300 ml) y agua (300 ml). La suspensión se enfrió a 0ºC y se trató con cloruro de metilsulfonilo (136 ml, 1760 mmol) mediante la adición gota a gota durante un periodo de 1 h. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 72 h y se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (500 ml). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 X 200 ml). La capa orgánica se lavó con KHSO_{4} al 1% (250 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar 90,5 g (87%) de un sólido blanco. HPLC (condiciones de fase inversa), t_{R} = 2,19 min. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{6}H_{11}NO_{3}S, 177,1; m/z encontrado, 178,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 3,60 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,59 (t, J = 6,3 Hz, 4H).
B. 5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina
Se añadieron ácido p-toluenosulfónico (1,34 g, 7,0 mmol) y morfolina (25,83 ml, 296 mmol) a una solución de 1-metanosulfonil-piperidin-4-ona (50,0 g. 282 mmol) en benceno (282 ml). La mezcla de reacción se calentó en un matraz equipado con un condensador y una trampa de Dean-Stark a reflujo durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío para dar la enamina que se usó sin purificación adicional. La enamina se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se enfrió a 0ºC. A esta se le añadió trietilamina (47,2 ml, 339 mmol) seguido de la adición de gota a gota de cloruro de 4-trifluorometilbenzoílo (42,3 ml, 285 mmol) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (82 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se lavó con HCl 1 N (250 ml) y la capa de CH_{2}Cl_{2} se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El aceite resultante se recogió en etanol (300 ml) y se trató con hidrazina (44,3 ml, 1,41 mol) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La mezcla se concentró, el sólido resultante se filtró con un lavado de etanol y se secó al vacío para proporcionar 70 g (72%) de 5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina en forma de un sólido blanco. HPLC (condiciones de fase inversa), t_{R} = 6,33 min. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{14}H_{14}F_{3}N_{3}O_{2}S, 345,0; m/z encontrado, 346,0 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,72 (s, 4H), 4,58 (s, 2H), 3,69 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H).
C. 3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-1-ol
Se añadió Cs_{2}CO_{3} (33,74 g, 103,5 mmol) a una solución de 5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (29,8 g, 86,3 mmol) en DMF anhidra (70 ml) y se agitó durante 25 min. Se añadió 3-bromo-1-propanol (8,6 ml, 13,2 g, 94,9 mmol) y se agitó en una atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente durante 18 h. A la reacción se le añadió agua (500 ml) y se agitó durante 5 min. El material precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua (4 x 100 ml) y se secó en un Sistema de Liofilización. El material bruto (31,0 g) se recogió en DMF anhidra (65 ml), se añadió Cs_{2}CO_{3} (33,74 g, 103,5 mmol) y se agitó durante 10 min. Se añadieron 3-bromo-1-propanol (8,6 ml, 13,2 g, 94,9 mmol) y MeOH (6,0 ml, 4,75 g, 148 mmol) y la agitación se continuó en una atmósfera de N_{2} a ta durante 15 h. A la reacción se le añadió agua (500 ml) y se agitó durante 10 min. El material precipitado se filtró y se lavó con agua (3 x 100 ml). La torta de filtro se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El sólido se trituró con Et_{2}O (200 ml), se filtró, después se lavó con Et_{2}O y se secó para formar 16,0 g del compuesto deseado. Las aguas madre se cromatografiaron (sílice, acetona al 0-10%/EtOAc) para obtener 3,0 g más del compuesto del título. El rendimiento combinado fue del 54,6%. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{17}H_{20}F_{3}N_{3}O_{3}S, 403,12; m/z encontrado, 404,0 [M+H]^{+}, 426,0 [M+Na]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,23 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,70-3,63 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,90 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 2,06 (c, J = 6,1 Hz, 2H).
D. 5-Cloro-1-metil-3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
A una suspensión agitada de 0,97 g (2,99 mmol) de éster etílico del ácido 4-(6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico en THF (30 ml) se le añadió KHMDS 0,5 M en tolueno. Esta mezcla se agitó durante 1 h y se añadieron en una porción 0,25 ml (3,89 mmol) de Mel. Después de 1,5 h, la reacción se diluyó con HCl 1 N (75 ml) y EtOAc (75 ml). Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con H_{2}O (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 0,92 g (91%) de un sólido blanco. Una suspensión de 0,92 g (2,72 mmol) del carbamato de etilo en 1:1 de EtOH (7,0 ml) y NaOH al 10% (7,0 ml), se calentó a 110ºC durante 36 h y después se enfrió. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y H_{2}O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 0,56 g (78%) de un sólido amarillo pálido. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,1, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{13}H_{16}ClN_{3}O [M^{+}+H] 266,10, observado 266,0. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,41 (tt, J = 12,5, 4,3 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,30 (d a, J = 11,9 Hz, 2H), 2,82 (dt. J = 12,4, 2,0 Hz, 2H), 2,30 (dc, J = 12,3, 4,3 Hz, 2H), 1,81 (dd a, J = 12,1, 2,3 Hz, 2H).
E. 5-Cloro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
A una solución agitada de 0,33 ml (3,72 mmol) de cloruro de oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) en una atmósfera de N_{2} a -78ºC se le añadieron 0,36 ml (4,96 mmol) de DMSO y la reacción se agitó durante 15 min. A esta solución se añadió una solución de 1,0 g (2,48 mmol) de 3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-1-ol en 10 ml durante 10 min y la agitación se continuó durante 25 min. A esta solución se le añadieron 1,40 ml (9,92 mmol) de Et_{3}N, la reacción se agitó durante 10 min a -78ºC y después se dejó calentar a ta y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (75 ml) y NaHCO_{3} saturado (75 ml) y las capas se separaron. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido resultante se secó al vacío, se suspendió en Et_{2}O (20 ml) y se agitó vigorosamente durante 1 h. El sólido se filtró y se lavó con Et_{2}O (2 x 10 ml) para proporcionar el aldehído bruto que se llevó sin purificación adicional. El aldehído bruto, 5-cloro-1-metil-3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (0,60 g, 2,3 mmol) y 0,20 ml (3,72 mmol) de AcOH se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) seguido de 0,69 g (3,25 mmol) de NaBH(OAc)_{3} y la reacción se dejó en agitación durante una noche. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y NaHCO_{3} saturado_{ }(75 ml) y las capas se separaron. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, MeOH al 0-4%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 1,28 g (79% en 2 etapas) de un sólido blanco. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,5, MS (electronebulización): m/z calculado para C_{30}H_{34}ClF_{3}N_{6}O_{3}S [M^{+}+H] 651,21, observado 651,2. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,71 y 7,63 (A y B de AA'BB'', J_{ab} = 8,17 Hz, 4H), 7,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,55 (s,-2H), 4,23 (tt, J = 12,4, 4,3 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,0 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,45-2,32 (m, 4H), 2,16-2,04 (m, 4H), 1,76 (dd, J = 11,9, 2,0 Hz, 2H). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}): 171,0, 153,7, 144,7, 137,1, 136,8, 129,3, 129,0, 128,7, 126,4, 125,5 (c, J = 3,8 Hz), 122,7, 120,7, 109,8, 109,2, 108,0, 60,3, 54,7, 53,0, 51,3, 46,8, 43,1, 42,4, 36,8, 29,0, 27,2, 27,0, 22,3, 21,0, 14,1.
Ejemplo 11
26
1-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5_{)}6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona
A. 2-Nitrofenilacetato de metilo
Se agitó ácido 2-nitrofenilacético (60 g, 0,3 mol) en 250 ml de metanol. Se añadió ácido sulfúrico (0,5 ml) y la mezcla calentó a reflujo. Después de 20 h, la mezcla se enfrió y se evaporó a presión reducida para dar un aceite amarillo transparente. El aceite se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar 63 g (98%) del éster en forma de un líquido naranja transparente. TLC (sílice, EtOAc al 25%/hexanos): R_{f} = 0,36. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,24 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
B. 2-Aminofenilacetato de metilo
Se puso 2-nitrofenilacetato de metilo (10,1 g, 51,2 mmol) en 125 ml de metanol que contenía 221 mg de Pd al 10%/C en el hidrogenador Parr a 275,790 kPa (40 psi). Después de 5 h, la mezcla se filtró a través de celite y se evaporó a presión reducida para dar un aceite rojo transparente. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar 8,5 g (100%) de 2-aminofenilacetato de metilo en forma de un aceite rojo transparente. TLC (sílice, EtOAc/hexanos): R_{f} = 0,24. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,21 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 2H).
C. Éster terc-butílico del ácido 4-(2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidina-1-carboxílico
Se agitaron 2-aminofenilacetato de metilo (3,0 g, 18,2 mmol) y 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (4,5 g, 22,6 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (5,4 g, 25,5 mmol) seguido de 1 ml de ácido acético. Después de 20 h a ta, la mezcla se inactivó mediante la lenta adición de NaHCO_{3} saturado. Después de agitar durante 30 min, los extractos orgánicos se separaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para proporcionar 7,5 g de un aceite púrpura. La purificación por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 10-50%/hexanos) dio 3,9 g (62%) del compuesto del título. TLC (sílice, EtOAc al 25%/hexanos): R_{f} = 0,15. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,25 (m, 2H), 7,01 (m, 2H). 4,40 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
D. 1-Piperidin-4-il-1,3-dihidro-indol-2-ona
Se agitó éster terc-butílico del ácido 4-(2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidina-1-carboxílico (3,9 g, 12,3 mmol) en 30 ml de 1:1 de TFA/CH_{2}Cl_{2}. Después de 45 min, el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite púrpura transparente. El aceite se recogió en éter dietílico y se enfrió sobre hielo para dar un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con éter y se secó al aire para dar 4,0 g (100%) del compuesto del título en forma de una sal TFA. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8,6 (s a, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,03 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
E. 1-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona
Se agitó 3-[5-metanosuifonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-1-ol (304 mg, 0,754 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} a ta en atmósfera de nitrógeno. Se añadió en una porción reactivo de Dess-Martin (394 mg, 0,929 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación. Después de 1,5 h, la mezcla se añadió a una solución en agitación de tiosulfato (10 equiv.) en 20 ml de agua y 5 ml de NaHCO_{3} saturado. Después de 2 h, la capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el aldehído en forma de un sólido amarillo claro. El aldehído anterior (303 mg, 0,754 mmol) y 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-indol-2-ona se pusieron en agitación en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} que contenía Et_{3}N (0,15 ml, 1,1 mmol). Se añadió gota a gota una solución de Na(AcO)_{3}BH en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} mediante una pipeta durante 10 min y la mezcla se dejó en agitación durante una noche. La mezcla se inactivó con NaHCO_{3} saturado y la capa orgánica se separó. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta un aceite púrpura transparente. La purificación con cromatografía en columna (sílice, acetona al 50-100%/CH_{2}Cl_{2}) dio 240 mg (53%) de un sólido rosa claro. TLC (sílice, acetona al 50%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,17. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 7,82 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,12 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,32 (s, 4H), 2,95 (m, 7H), 2,32 (m, 4H), 1,99 (m, 4H), 1,55 (m, 2H).
Ejemplo 12
27
1-[3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-(3-{4-{3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il]-hidroxi-propil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-S-il]-etanona
Se disolvió 1-[3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-oxiranilmetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (0,069 g. 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se añadió 4-[3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]piperidina (0,105 g, 0,4 mmol), seguido de Yb(OTf)_{3} (0,031 g, 0,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La TLC preparativa (sílice, MeOH al 7,5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 84 mg (69%) del compuesto del título. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{31}H_{34}Cl_{2}N_{6}O_{3}, 608,21; m/z encontrado, 609,2 [M^{+}+H]. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla 1:1 de rotámeros): 8,00 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,56-7,53 (m, 1H), 7,48-7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41-7,30 (m, 2H), 4,84 y 4,73 (A y B de cuaduplete AB, J = 15,6 Hz, 1H), 4,62 (s a, 1H), 4,25-4,13 (m, 2H), 4,10-3,98 (m, 2H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,04-2,71 (m, 5H), 2,51-2,40 (m, 6H), 2,30-2,15 (m, 6H), 2,10-1,90 (m, 2H).
Ejemplo 13
28
1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
A. 2-Piperidin-4-il-5-trifluorometil-benzotiazol
A una solución agitada de 5 g (29,2 mmol) de ácido 1-acetil-piperidina-4-carboxílico en tolueno (100 ml) y una cantidad catalítica de DMF (1 ml) se le añadieron gota a gota 2,4 ml de cloruro de oxalilo (33,3 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después, se puso una alícuota de 20 ml (6 mmol) de la solución de cloruro de ácido en un matraz separado y se trató con una solución de 1,4 g (6,10 mmol) de clorhidrato de 2-amino-4-(trifluorometil)tiofeno en trietilamina (4 ml). Después, la reacción se calentó a 80ºC durante 30 min y después se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml) y se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 30 ml). Después, capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 ml) y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. Después, éste se calentó a 60ºC en una solución de HCl 1 N/MeOH durante una noche con agitación. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a sequedad. Después, el sólido se recogió de nuevo en 35 ml MeOH, se agitó sobre bicarbonato sódico (1 g) durante 1 h, después se filtró y se destiló para dar 1,05 g (60%) del producto deseado que se usó sin purificación adicional. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{13}H_{13}F_{3}N_{2}S, 286,08; m/z encontrado, 287,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,25 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 3,38 (tt, J = 11,35,4,11 Hz, 1H), 3,28(ddd, J = 13,69,11,74, 2,74 Hz, 1H), 3,16 (ddd, J = 13,89, 11,15, 2,74 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,25 (m a, 2H), 1,97 (m a, 2H).
B. 1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
Una solución de 63 mg (0,22 mmol) de 2-piperidin-4-il-5-trifluorometil-benzotiazol se disolvió en 4 ml de EtOH y se trató con 40 mg (0,11 mmol) de 1-[1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona. La solución se calentó a 60ºC durante una noche. Después, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-10%/EtOAc) para proporcionar 57 mg (80%) de un sólido blanco. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{31}H_{31}F_{6}N_{5}O_{2}S, 651,21; m/z encontrado, 652,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3f} 400 MHz, una mezcla de rotámeros amida): 8,24 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,41, 1,37 Hz, 1H), 4,88 y 4,76 (A y B de cuadruplete AB, J = 15,85 Hz, 1H), 4,66 (s a, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 4,08-3,99 (m, 1,5H), 3,91-3,83 (m, 0,5H), 3,82-3,68 (m, 1H), 3,16 (tt, J = 11,35, 3,52 Hz, 1H), 3,12-3,06 (m, 1H), 3,02-2,97 (m, 1H), 2,9-2,87 (m, 1,4H), 2,87-2,75 (m, 0,6H), 2,55-2,43 (m, 3H), 2,27-2,17 (m, 3H), 2,21 (s, 1,5H), 2,17 (s, 1,5H), 2,04-1,87 (m, 2H).
Ejemplo 14
29
1-[1-{3-[4-(Benzo[d]isoxazol-3-iloxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
A. Éster terc-butílico del ácido 4-{benzo[d]isoxazol-3-iloxi)-piperidina-1-carboxílico
A una solución agitada de 263 mg de t-butil-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato (1,3 mmol) en 5 ml de DMF seca se le añadieron 52 mg de NaH al 60% en aceite mineral (1,3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, se añadieron 100 mg (0,65 mmol) de 3-cloro-1,2-bencisoxazol en DMF (1 ml). La mezcla se agitó a 40ºC durante una noche, después se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (20 ml) y se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 30 ml). Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 ml) y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía (sílice, gradiente de elución de hexanos al 40%/CH_{2}Cl_{2} a 100%CH_{2}Cl_{2}) dio 176 mg (85%) del producto en forma de un sólido amarillo claro. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{17}H_{22}N_{2}O_{4}, 318,16; m/z encontrado, 341,1 [M+Na]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,64 (dt, J = 8,02, 1,17 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 8,41, 7,04, 1,17 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 8,41, 0,78 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 8,02, 7,04, 0,78 Hz, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,87-3,77 (m a, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,17-2,10 (m a, 2H), 1,93-1,84 (m a, 2H), 1,48 (s, 9H).
B. 1-[1-{3-[4-(Benzo[d]isoxazol-3-iloxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
Una solución de 176 mg (0,55 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(benzo[d]isoxazol-3-iloxi)-piperidina-1-carboxílico en CH_{2}Cl_{2}(2 ml) se trató con ácido trifluoroacético (0,5 ml) a temperatura ambiente durante una noche. Después, el disolvente se retiró y el producto bruto se disolvió en metanol y se agitó durante 100 mg de bicarbonato sódico durante 1 h, después el sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró. Después, la piperidina bruta se disolvió en 4 ml de EtOH y se trató con 202 mg (0,55 mmol) de 1-[1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona. La solución se calentó a 60ºC durante una noche. Después, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-10%/EtOAc) para proporcionar 220 mg (68%) de un sólido blanco. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{30}H_{32}F_{3}N5O_{4}, 583,24; m/z encontrado, 584,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, una mezcla de rotámeros amida): 7,77 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 4,93 (m a, 1H), 4,88 y 4,75 (A y B de cuadruplete AB, J = 15,65 Hz, 1H), 4,65 (s a, 1H), 4,24-4,18 (m, 0,75H), 4,18-4,09 (m, 1,25H), 4,07-3,98 (m, 1,5H), 3,91-3,79 (m, 0,5H), 3,79-3,67 (m, 1H), 3,02-2,85 (m, 2,4H), 2,85-2,70 (m, 1,6H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,51-2,40 (m, 2H), 2,39-2,30 (m, 1H), 2,24-2,12 (m a, 2H), 2,20 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 2,02-1,86 (m, 2H).
Ejemplo 15
30
1-[1-{3-[4-(5-Cloro-benzooxazol-2-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
A. 5-Cloro-2-piperidin-4-il-benzooxazol
Un matraz se cargó con 1,35 ml (10 mmol) de isonipicotato de metilo, 1,43 g (10 mmol) de 2-amino-4-clorofenol y 5 g de ácido polifosfórico. Después, el matraz se calentó a 180ºC durante 5 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua mientras permanecía caliente y se trató con una solución al 50% de KOH hasta pH 12. Después, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml), después se lavó con agua (25 ml) y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida para dar 1,53 g (57%) de producto bruto que se usó sin purificación adicional. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{12}H_{13}ClN_{2}O, 236,07; m/z encontrado, 237,1 [M+H]^{+}.
B. 1-[1-{3-[4-(5-Cloro-benzooxazol-2-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
Una solución de 130 mg (0,55 mmol) de 5-cloro-2-piperidin-4-il-benzooxazol se disolvió en 4 ml de EtOH y se trató con 100 mg (0,27 mmol) de 1-[1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona. La solución se calentó a 60ºC durante una noche. Después, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-10%/EtOAc) para proporcionar 156 mg (95%) de un sólido blanco. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{30}H_{31}ClF_{3}N_{5}O_{3}, 601,21; m/z encontrado, 602,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, una mezcla de rotámeros amida): 7,76 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,71 y 7,67 (A y B de cuadruplete AB, J = 8,41 Hz, 2H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,61, 1,96, 1H), 4,86 y 4,74 (A y B de cuadruplete AB, J = 15,65 Hz, 1H), 4,64 (s a, 1H), 4,24-4,10 (m, 2,3H), 4,07-3,97 (m, 1,7H), 3,89-3,67 (m, 2H), 3,06-3,00 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,90-2,74 (m, 2H), 2,51-2,38 (m, 3H), 2,25-2,10 (m, 2,3H), 2,20 (s, 1,5H), 2,15 (s, 1,5H), 2,06-1,83 (m, 2,7H).
Ejemplo 16 
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31
1-[1-{3-[4-(Benzotiazol-2-ilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
A. Éster terc-butílico del ácido 4-(benzotiazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico
A una solución agitada de 300 mg (1,77 mmol) de 2-clorobenzotiazol en DMF seca (3,5 ml) se le añadieron 2,9 g de carbonato de cesio (8,8 mmol) y 535 mg de 4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (2,66 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h antes de repartirse entre EtOAc (70 ml) y agua (30 ml) y se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 ml) y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, EtOAc al 0-15%/hexanos) proporcionó 220 mg (37%) del producto deseado en forma de un sólido blanco. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{17}H_{23}N_{3}O_{2}S, 333,15; m/z encontrado, 334,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3},400 MHz): 7,65 (t, J = 7,63 2H), 7,36 (ddd, J = 8,41, 7,43, 1,37 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 7,63, 1,17 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 3,79-3,70 (m a, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,12-2,04 (m a, 2H), 1,92-1,82 (m a, 2H), 1,48 (s,9H).
B. 1-[1-(3-[4-(Benzotiazol-2-ilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
Una solución de 220 mg (0,66 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(benzotiazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico en diclorometano (2 ml) se trató con ácido trifluoroacético (0,5 ml) a temperatura ambiente durante una noche. Después, el disolvente se retiró y el producto bruto se disolvió en MeOH y se agitó sobre 100 mg de bicarbonato sódico durante 1 h. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró. Después, la piperidina bruta se disolvió en 4 ml de EtOH y se trató con 220 mg (0,60 mmol) de 1-[1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona. La solución se calentó a 60ºC durante una noche. Después, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-10%/EtOAc) para proporcionar 240 mg (66%) de un sólido blanco. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{30}H_{33}F_{3}N_{6}O_{2}S: 598,23; m/z encontrado, 599,3 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, una mezcla de rotámeros amida): 7,78 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,72 y 7,68 (A y B de cuadruplete AB, J = 8,41 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,56 (d a, J = 8,02 Hz, 1H), 7,51 (d a, J = 8,02 Hz, 1H), 7,29 (d a, J = 7,63 Hz, 1H), 7,08 (t a, J = 7,63 Hz, 1H), 5,29 (s a, 1H), 4,88 y 4,75 (A y B de cuadruplete AB, J = 15,65 Hz, 1H), 4,65 (s a, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 2H), 3,92-3,65 (m, 3H), 3,03-2,70 (m, 4H), 2,52-2,41 (m, 3H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,66-1,44 (m, 2H).
Ejemplo 17
32
1-[1-{3-[4-(3,5-Dicloro-piridin-4-iloxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
A. Éster terc-butílico del ácido 4-(3,5-dicloro-piridin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico
A una solución agitada de 828 mg (4,12 mmol) de 4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo en 10 ml de DMF seca se le añadieron 165 mg de NaH al 60% en aceite mineral (4,12 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, se añadieron 500 mg (2,74 mmol) de 3,4,5-tricloropiridina. La mezcla se agitó a 80ºC durante una noche y después se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (20 ml) y se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 ml) y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. La cromatografía en columna (sílice, CH_{2}Cl_{2} al 60-100%/hexanos) dio 265 mg (28%) del producto deseado. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{15}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{3}, 346,09; m/z encontrado, 369,1 [M+Na]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,45 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 3,90-3,80 (m a, 2H), 3,26 (m, 2H), 1,96-1,83 (m a, 4H),1,47 (s, 9H).
B. 1-[1-{3-[4-(3,5-Dicloro-piridin-4-iloxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil)fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
Una solución de 103 mg (0,30 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(3,5-dicloro-piridin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se trató con ácido trifluoroacético (0,5 ml) a temperatura ambiente durante una noche. Después, el disolvente se retiró y el producto bruto se disolvió en MeOH y se agitó sobre 100 mg de bicarbonato sódico durante 1 h. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró. Después, la piperidina bruta se disolvió en 4 ml de EtOH y se trató con 100 mg (0,27 mmol) de 1-[1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona. La solución se calentó a 60ºC durante una noche. Después, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-10%/EtOAc) para proporcionar 90 mg (54%) de un sólido blanco. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{28}H_{30}Cl_{2}F_{3}N_{5}O_{3}, 611,17; m/z encontrado, 612,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, una mezcla de rotámeros amida): 8,44 (s, 2H), 7,77 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,72 y 7,68 (A y B de cuadruplete AB, J = 8,41 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 4,88 y 4,76 (A y B de cuadruplete AB, J = 15,65 Hz, 1H), 4,66 (s a, 1H), 4,55 (s a, 1H), 4,26-4,08 (m, 2H), 4,08-3,98 (m, 2H), 3,91-3,69 (m, 2H), 3,03-2,92 (m, 1,6H), 2,91-2,85 (m, 0,8H), 2,85-2,75 (m, 1,6H), 2,52-2,40 (m, 3H), 2,35-2,24 (m a, 1H), 2,22 (s, 1,5H), 2,17 (s, 1,5H), 2,03-1,90 (m,4H).
Ejemplo 18
33
1-[1-{3-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
A. 2-Piperidin-4-il-1H-benzoimidazol
Un matraz se cargó con 1,35 ml (10 mmol) de isonipicotato de metilo, 1,0 g (10 mmol) de 1,2-fenilendiamina y 5 g de ácido polifosfórico. Después, el matraz se calentó a 180ºC durante 5 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua mientras permanecía caliente y se trató con una solución al 50% de KOH hasta pH 12. Después, ésta se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml), se lavó con agua (25 ml) y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida para dar 530 mg (27%) del producto bruto que se usó sin purificación adicional. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{12}H_{15}N_{3}, 201,13; m/z encontrado, 202,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 12,1 (s a, 1H). 7,49 (m a, 1H), 7,38 (m a, 1H), 7,09 (m a, 2H), 3,00 (dt, J = 12,13, 3,33 Hz, 2H), 2,88 (tt, J = 11,54, 3,74 Hz, 1H), 2,57 (dt, J = 12,13, 2,35 Hz, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).
B. 1-[1-{3-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
Una solución de 83 mg (0,41 mmol) de 2-piperidin-4-il-1H-benzoimidazol se disolvió en 4 ml de EtOH y se trató con 100 mg (0,27 mmol) de 1-[1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona. La solución se calentó a 60ºC durante una noche. Después, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-10%/EtOAc) para proporcionar 55 mg (36%) de un sólido blanco. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{30}H_{33}F_{3}N_{6}O_{2}, 566,26; m/z encontrado, 567,3 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, una mezcla de rotámeros amida): 10,66 (s a, 0,5H), 10,57 (s a, 0,5H), 7,73 (d a, J = 8,41 Hz, 1H), 7,72-7,63 (m, 3H), 7,60 (d a, J = 8,41 Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,23-7,13 (m, 2H), 7,02 (s a, 1), 4,86 y 4,75 (A y B de cuadruplete AB, J = 15,85 Hz, 1,25H), 4,64 (s a, 1H), 4,21-4,06 (m, 2H), 4,06-3,81 (m, 2H), 3,80-3,63 (m, 1H), 3,80-3,69 (m, 1H), 3,00-2,68 (m, 5H), 2,44-2,36 (m, 2H), 2,39-2,23 (m, 2H), 2,19 (s, 1,6H), 2,15 (s, 1,4H), 2,13-2,00 (m, 4H), 2,00-1,80 (m, 2H).
Ejemplo 19
34
6-Cloro-4-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
A. 5-Metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina
Se pusieron en agitación 5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (10,0 g, 29,0 mmol) y epiclorohidrina (24 ml, 307 mmol) en DMF (150 ml) que contenía Cs_{2}CO_{3} (10,4 g, 31,9 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 días, la mezcla se evaporó, se recogió en EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un sólido amarillo claro. La cromatografía en columna (sílice, acetona al 5%/CH_{2}Cl_{2}) dio 4,1 g (35%) de un sólido blanco. TLC (sílice, acetona al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} =
0,28, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{17}H_{18}F_{3}N_{3}O_{3}S, 401,10; m/z encontrado, 402,1 [M+H]^{+}.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}); 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,70-4,62 (m, 3H), 4,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,10-2,9 (m, 6H), 2,65-2,60 (m,1H).
B. Éster terc-butílico del ácido 4-(5-cloro-2-hidroxi-fenilamino)-piperidina-1-carboxílico
Se pusieron en agitación 2-amino-4-cloro-fenol (30,0 g, 209 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (46,0 g, 231 mmol) en diclorometano (600 ml). Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (58,0 g, 274 mmol) durante 10 min. Después, se añadió ácido acético (12 ml, 210 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 18 h. Se añadió NaHCO_{3} saturado y los extractos orgánicos se separaron. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar 56 g (82%) de un sólido beige claro. TLC (sílice, EtOAc al 50%/hexanos): R_{f} = 0,66, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{16}H_{23}ClN_{2}O_{3}, 326,14; m/z encontrado, 349,1 [M+Na]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,97 (d,
J = 12,2 Hz, 2H), 3,55-3,50 (m, 1H), 2,93 (s a, 2H), 1,93 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,35 (d, J = 11,2 Hz, 2H).
C. Éster terc-butílico del ácido 4-[(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-etoxicarbonilmetil-amino]-piperidina-1-carboxílico
Se puso en agitación éster terc-butílico del ácido 4-(5-cloro-2-hidroxi-fenilamino)-piperidina-1-carboxílico (15,6 g, 47,7 mmol) en THF (200 ml) y se enfrió a 5ºC. Se añadió en porciones hidruro sódico (1,37 g, 54,2 mmol) durante 10 min y la mezcla se dejó en agitación durante 1 h. Se añadió bromoacetato de etilo (5,8 ml, 52,3 mmol) y el baño de hielo se retiró. Después de agitar durante 20 h, la mezcla se evaporó, se recogió en EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 22,5 g de un aceite rojo oscuro. El aceite se purificó (sílice, acetona al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar 12,9 g (65%) de un líquido naranja transparente. TLC (sílice, acetona al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,43, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{20}H_{29}ClN_{2}O_{5}, 412,18; m/z encontrado, 413,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 6,75-6,62 (m, 3H), 4,71 (s, 1H), 4,37 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,14 (s a, 2H), 3,55-3,50 (m, 1H), 3,08 (t a, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,65-1,45 (m, 12H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
D. Éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-piperidina-1-carboxílico
Se puso en agitación éster terc-butílico del ácido 4-[(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-etoxicarbonilmetil-amino]-piperidina-1-carboxílico (12,9 g, 31,2 mmol) en MeOH (100 ml). Se añadió una solución de NaOH (2,5 g, 62,5 mmol) en agua (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se acidificó a pH 2 y el MeOH se evaporó. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 11 g de un aceite naranja transparente. El aceite se puso en agitación en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y se añadió EDC (8,2 g, 42,8 mmol). Después de 1 h, los extractos orgánicos se lavaron con HCl 1 N (100 ml) y agua (100 ml) y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó para dar 7,2 g (63%) de un sólido naranja transparente. TLC (sílice, acetona al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f}_{ }= 0,53, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{18}H_{23}ClN_{2}O_{4}, 366,13; m/z encontrado, 389,1 [M+Na]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (s, 1H), 7,11-7,00 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,50-4,30 (m, 3H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 1,86 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,60 (s, 9H).
E. 6-Cloro-4-piperidin-4-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Se puso en agitación éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-piperidina-1-carboxílico (7,2 g, 19,6 mmol) y se añadió una mezcla disolvente 1:1 de TFA/CH_{2}Cl_{2}. Después de 1 h, la mezcla se evaporó a presión reducida y el aceite rojo resultante se recogió en Et_{2}O. Se formó un sólido que se filtró y se secó al aire para dar 7,2 g (96%) de un sólido beige claro. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{13}H_{15}ClN_{2}O_{2}, 266,08; m/z encontrado, 267,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,52 (s, 1H), 7,20-7,00 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,50^.40 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,28 (t, J = 13,1 Hz, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,15 (d, J = 13,9 Hz, 2H).
F. 6-Cloro-4-(1-(2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Se pusieron en agitación 6-cloro-4-piperidin-4-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (252 mg, 0,66 mmol) y 5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (209 mg, 0,52 mmol) en EtOH (10 ml) que contenía Et_{3}N (115 \muL, 0,83 mmol) a 70ºC. Después de 2 días, la mezcla se enfrió, se evaporó, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite dorado transparente. El aceite se purificó (sílice, acetona al 50%/CH_{2}Cl_{2}) para dar 191 mg (55%) de un sólido blanco. TLC (sílice, acetona al 50%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,38, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{30}H_{33}ClF_{3}N_{5}O_{5}S, 667,18; m/z encontrado, 668,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 4,68 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,40-4,10 (m, 4H), 3,90-3,70 (s, 2H), 3,30-3,0 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 3H), 2,35-2,20 (m, 2H), 1,88 (d, J = 11,3 Hz, 2H).
Ejemplo 20 
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35
6-Cloro-1-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
A. Éster etílico del ácido 3-(2-amino-5-cloro-fenil)-acrílico
Se añadieron 2-amino-5-clorobenzaldehído (7,58 g, 48,7 mmol) y 36 g (103 mmol) de (carbetoximetileno)trifenilfosforano a benceno (300 ml) y se calentaron a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró para dar un aceite naranja. El aceite se recogió en Et_{2}O y apareció un precipitado. Éste se filtró y se lavó con Et_{2}O. Los extractos orgánicos se evaporaron para dar un aceite naranja transparente. El aceite se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 10-40%/hexanos) para obtener 10,4 g (95%) de un sólido amarillo. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{11}H_{12}ClNO_{2}, 225,06; m/z encontrado, 226,1 [M^{+}+H]. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,69 (d, J = 15,85 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 6,26 Hz, 2,35 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 15,85 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 7,24 Hz, 7,24 Hz, 2H), 3,98 (s a, 2H), 1,30 (t, J = 7,04 Hz. 3H).
B. Éster terc-butílico del ácido 4-[4-cloro-2-(2-etoxicarbonil-vinil)-fenilamino]-piperidina-1-carboxílico
Se pusieron en agitación éster etílico del ácido 3-(2-amino-5-cloro-fenil)-acrílico (10,4 g, 46 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (13,8 g, 69 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (230 ml). Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (14,6 g, 69 mmol) durante 10 min. Después, se añadió ácido acético (1,3 ml, 25 mmol) y la mezcla se dejó en agitación. Después de 18 h, se añadió NaHCO_{3} saturado y los extractos orgánicos se separaron. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 20-50%/hexanos) para obtener 12,4 g (66%) de un sólido beige claro. TLC (sílice, EtOAc al 25%/hexanos): R_{f} = 0,5, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{21}H_{29}ClN_{2}O_{4}, 408,18; m/z encontrado, 409,1 [M^{+}+H]. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,64 (d, J = 15,65 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 6,26 Hz, 2,54 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 15,65 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 7,04 Hz, 7,04 Hz, 2H), 4,11-3,98 (m, 2H), 3,81 (s a, 1H), 3,46-3,36 (m, 1H), 2,89 (t, J = 11,74 Hz, 2H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,42-1,33 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,24 Hz, 3H).
C. Éster terc-butílico del ácido 4-[4-cloro-2-(2-etoxicarbonil-etil)-fenilamino]-piperidina-1-carboxílico
Se puso éster terc-butílico del ácido 4-[4-cloro-2-(2-etoxicarbonil-vinil)-fenilamino]-piperidina-1-carboxílico (12,4 g, 30,4 mmol) en EtOAc (150 ml) que contenía PtO_{2} (1 g) sobre un hidrogenador Parr a 413,685 kPa (60 psi) de H_{2}. Después de 18 h, la mezcla se filtró a través de celite y se evaporó para dar un líquido pardo claro. El líquido se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 20-50%/hexanos) para obtener 5,7 g (46%) del compuesto del título. TLC (sílice, EtOAc al 25%/hexanos): R_{f} = 0,5, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{21}H_{31}ClN_{2}O_{4}, 410,2; m/z encontrado, 411,2 [M^{+}+H]. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,05 (dd, J = 6,06 Hz, 2,54 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 7,04 Hz, 3,13 Hz, 2H), 4,11-3,98 (m, 2H), 3,81 (s a, 1H), 3,72 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 3,46-3,36 (m, 1H), 2,75 (t, J = 7,43 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,04, 2H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,42-1,33 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,24 Hz, 3H).
D. Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-carboxi-etil)-4-cloro-fenilamino]-piperidina-1-carboxílico
Se puso en agitación éster terc-butílico del ácido 4-[4-cloro-2-(2-etoxicarbonil-etil)-fenilamino]-piperidina-1-carboxílico (5,7 g, 13,9 mmol) en MeOH (40 ml). Se añadió una solución de NaOH (1,4 g, 34,7 mmol) en agua (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla se acidificó a pH 7 y el MeOH se evaporó. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para proporcionar 3,9 g (73%) del producto deseado. TLC (sílice, EtOAc al 50%/hexanos): Rf = 0,4, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{19}H_{27}ClN_{2}O_{4}, 382,17; m/z encontrado, 381,1 [M-H]^{+}.
E. Éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-piperidina-1-carboxílico
Se pusieron en agitación éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-carboxi-etil)-4-cloro-fenilamino]-piperidina-1-carboxílico (3,9 g, 10,1 mmol) y EDC (2,9 g, 15,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) durante 2 h. La mezcla de reacción se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 30-50%/hexanos) para obtener 1,9 g (52%) del producto deseado. TLC (sílice, EtOAc al 50%/hexanos): R_{f} = 0,67, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{19}H_{25}ClN_{2}O_{3}, 364,16; m/z encontrado, 365,1 [M^{+}+H]. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,14-7,08 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 4,33-3,98 (m, 3H), 2,75 (t, J = 7,83 Hz, 4H), 2,55-2,36 (m, 4H), 1,70-1,65(m, 2H), 1,44 (s, 9H).
F. 6-Cloro-1-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Se puso en agitación éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-piperidina-1-carboxílico (1,2 g, 3,28 mmol) en 1:1 de TFA/CH_{2}Cl_{2}. Después de 45 min la mezcla se evaporó y el aceite dorado se recogió en Et_{2}O. Se formó un sólido que se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó al aire para dar 1,3 g (93%) de un sólido blanco. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{13}H_{17}ClN_{2}O, 264,10; m/z encontrado, 265,1 [M^{+}+H].
G. 6-Cloro-1-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Se pusieron en agitación 6-cloro-1-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (270 mg, 0,62 mmol) y 5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (165 mg, 0,41 mmol) en EtOH (10 ml) que contenía Et_{3}N (97 \mul, 0,70 mmol) a 80ºC. Después de 16 h, la mezcla se enfrió, se evaporó, se recogió en diclorometano y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 5-10%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 205 mg (75%) de un sólido blanco. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,75, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{31}H_{35}ClF_{3}N_{5}O_{4}S, 665,21; m/z encontrado, 666,2 [M^{+}+H]. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,69 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,16-7,08 (m, 2H), 7,00 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 14,28 Hz, 5,48 Hz, 2H), 4,18 (dd, J = 10,56 Hz, 3,13 Hz, 1H), 4,14-4,04 (m, 2H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,72-3,56 (m, 2H), 3,10-2,96 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,75 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 2,69-2,54 (m, 2H), 2,53-2,47 (m, 2H), 2,44-2,31 (m, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H), ‘1,71-1,62 (m, 2H).
Ejemplo 21
36
6-Cloro-1-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
A. Éster terc-butílico del ácido espiro[piperidina-4,2'(1‘H)-6'-cloro-3',4'-dihidro-4'-oxo-quinazolina]-1-carboxílico
A una solución agitada de 2-amino-5-clorobenzamida (5,67 g, 33,2 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (6,62 g, 33,2 mmol) en benceno (70 ml) se le añadió una cantidad catalítica (\sim0,3 g) de ácido p-toluenosulfónico. La mezcla se calentó a reflujo durante 20 h en una trampa de Dean-Stark. La suspensión resultante se concentró. Se añadió NaHCO_{3} saturado (68 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc y los cristales precipitados en la capa acuosa se recogieron por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó para proporcionar 11,22 g (96%) del producto deseado. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{17}H_{22}ClN_{3}O_{3}, 351,13; m/z encontrado, 352,1 [M^{+}+H]. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): 7,50 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 6,06 Hz, 2,54 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 3,56-3,47 (m, 2H), 3,36-3,25 (m, 2H), 1,79-1,66 (m,4H), 1,32 (s, 9H).
B. Éster terc-butílico del ácido 4-(2-aminometil-4-cloro-fenilamino)-piperidina-1-carboxílico
Se añadieron éster terc-butílico del ácido espiro[piperidina-4,2'(1‘H)-6'-cloro-3',4'-dihidro-4'-oxo-quinazolina]-1-carboxílico (1 g, 2,8 mmol) y complejo de borano-tetrahidrofurano (1,0 M, 9,9 ml, 9,9 mmol) en THF (10 ml) y se calentaron a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua enfriada con hielo. La suspensión resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 5-10%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 795 mg (79%) del producto. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{17}H_{26}ClN_{3}O_{2}, 339,17; m/z encontrado, 362,1 [M^{+}+Na]. ^{1}H RMN (CDCl_{3)} 400 MHz): 7,07 (dd, J = 6,06 Hz, 2,54 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 3,94-3,70 (m, 4H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,05 (t, J = 11,15 Hz, 2H), 2,68-2,55 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 4H),1,46(s, 9H).
C. Éster terc-butílico del ácido 4-(6-Cloro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinazolin-1-il)-piperidina-1-carboxílico
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,51 g, 3,15 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(2-aminometil-4-cloro-fenilamino)-piperidina-1-carboxílico (0,79 g, 2,25 mmol) en CH_{3}CN (10 ml) durante 3 h con agitación a 50ºC. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró_{.} El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 30-50%/hexanos) para obtener 0,46 g (63%) del producto deseado. TLC (sílice, EtOAc al 50%/hexanos): R_{f} = 0,5, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{18}H_{24}ClN_{3}O_{3}, 365,15; m/z encontrado, 388,1 [M^{+}+Na]. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,18 (dd, J = 6,26 Hz, 2,54 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,32-4,18 (m, 4H), 4,13-4,02 (m, 1H), 2,88-2,71 (m, 2H), 2,64-2,50 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
D. 6-Cloro-1-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
Se puso en agitación éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinazolin-1-il)-piperidina-1-carboxílico (0,52 g, 1,42 mmol) en 1:1 de TFA/CH_{2}Cl_{2}. Después de 45 min, la mezcla se evaporó y el aceite dorado se recogió en Et_{2}O. Se formó un sólido que se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó al aire para dar 0,52 g (97%) de un sólido blanquecino. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{13}H_{16}ClN_{3}O, 265,10; m/z encontrado, 266,1 [M^{+}+H].
E. 6-Cloro-1-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
Se pusieron en agitación 6-cloro-1-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona (183 mg, 0,42 mmol) y 5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (112 mg, 0,28 mmol) en EtOH (10 ml) que contenía Et_{3}N (66 \mul, 0,47 mmol) a 80ºC. Después de 16 h, la mezcla se enfrió, se evaporó, se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 5-10%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 141 mg (76%) de un sólido blanco. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,6, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{30}H_{34}ClF_{3}N_{6}O_{4}S, 666,20; m/z encontrado, 667,2 [M^{+}+H]. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,70 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 6,65 Hz, 2,35 Hz, 1H), 7,01 (s a, 1H), 6,92 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 5,44 (s a, 1H), 4,54 (dd, J = 14,67 Hz, 6,46 Hz, 2H), 4,23-4,08 (m, 4H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,92-3,80 (m, 1H), 3,74-3,57 (m, 2H), 3,14-2,99 (m 2H), 2,97-2,87 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,78-2,57 (m, 2H), 2,48-2,32 (m, 3H), 2,10 (t, J = 11,50 Hz 1H), 1,80-1,70 (m, 2H).
Ejemplo 22
37
1-[4-(6-Cloro-2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2\lambda^{6}-benzo[1,2,6]tiadiazin-1-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol
A. Éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2\lambda^{6}-benzo[1,2,6]tiadiazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico
Una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(2-aminometil-4-cloro-fenilamino)-piperidina-1-carboxílico (678 mg, 2 mmol) y sulfamida (596 mg, 6,2 mmol) en piridina (12 ml) se calentó a reflujo durante 6 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo (50 ml). La solución se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 30-50%/hexanos) para obtener 767 mg (96%) del producto deseado. TLC (sílice, EtOAc al 50%/hexanos): R_{f} = 0,75, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{17}H_{24}ClN_{3}O_{4}S, 401,12; m/z encontrado, 400,1 [M-H]. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,13 (dd, J = 6,46 Hz, 2,15 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 5,54 (s a, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,11-3,81 (m, 3H), 2,62 (s a, 2H), 1,90-1,66 (m, 4H), 1,34 (s, 9H).
B. 2,2-Dióxido de 6-cloro-1-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina
Se puso en agitación éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2\lambda^{6}-benzo[1,2,6]tiadiazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico (767 mg, 1,91 mmol) en 1:1 de TFA/CH_{2}Cl_{2}. Después de 45 min, la mezcla se evaporó y el aceite dorado se recogió en Et_{2}O. Se formó un sólido que se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó al aire para dar 730 mg (91%) de un sólido blanquecino. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{12}H_{16}ClN_{3}O_{2}S, 301,07; m/z encontrado, 302,0 [M^{+}+H].
C. 1-[4-(6-Cloro-2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2\lambda^{6}-benzo[1,2,6]tiadiazin-1-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol
Se pusieron en agitación 2,2-dióxido de 6-cloro-1-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazina (440 mg, 1,03 mmol) y 5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (415 mg, 1,03 mmol) en EtOH (20 ml) que contenía Et_{3}N (215 \mul, 1,54 mmol) a 80ºC. Después de 16 h, la mezcla se enfrió, se evaporó, se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 229 mg (32%) de un sólido blanco. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,8, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{23}H_{34}ClF_{3}N_{6}O_{5}S_{2}, 702,17; m/z encontrado, 703,2 [M^{+}+H]. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, una mezcla de dos rotámeros): 7,66 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 6,85 Hz, 1,96 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,95 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,16-3,99 (m, 2H), 3,98-3,90 (m, 1H), 3,89-3,78 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,93-2,84 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,81-2,76 (m, 1H), 2,33 (d, J = 6,46 Hz, 2H), 2,25 (t, J = 11,24 Hz, 1H), 2,09-1,90 (m, 3H), 1,90-1,78 (m, 2H).
Ejemplo 23
38
4-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona
A. Éster terc-butílico del ácido 4-(3-Hidroxi-piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico
A una solución en agitación de 4,7 g (0,042 mol) de 2-amino-3-hidroxipiridina y 12,75 g (0,064 mol) de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico en CH_{2}Cl_{2}/AcOH (150 ml/60 ml) se le añadieron 10 g (0,070 mol) de Na_{2}SO_{4}. Después de 3,5 h, se añadieron en tres porciones 9,9 g (0,047) de triacetoxiborohidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Después, la reacción se interrumpió con NaHCO_{3} (150 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (500 ml), se lavó con NaHCO_{3} (2 x 100 ml) y las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron y se purificaron usando cromatografía ultrarrápida (sílice, MeOH al 3-10%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 5,9 g (48%) de un polvo beige. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{15}H_{23}N_{3}O_{3}, 293,17; m/z encontrado, 294,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,52 (dd, J = 5,3 Hz, 1,3 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,6 Hz, 1,3 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 7,6 Hz, 5,3 Hz, 1H), 4,06-3,94 (m, 3H), 3,02-2,86 (m, 2H), 2,72 (s a, 1H), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,46-1,28 (m,2H).
B. Éster terc-butílico del ácido 4-(3-etoxicarbonilmetoxi-piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico
Una solución en agitación de 1,4 g (0,0048 mol) de éster terc-butílico del ácido 4-(3-hidroxi-piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico se disolvió en THF (24 ml), se enfrió a 0ºC y se añadieron 0,13 g (0,0052 mol) de NaH. Después de 30 min, se añadieron 0,8 g (0,0052 mol) de bromoacetato de etilo y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió NaHCO_{3} saturado (20 ml) y la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (200 ml) y NaHCO_{3} saturado (75 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y NaCl (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar 0,9 g (49%) de un polvo blanco. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{19}H_{29}N_{3}O_{5}, 379,21; m/z encontrado, 380,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 7,8 Hz, 5,3 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,26 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 4,18-3,92 (m, 3H), 2,97 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,06 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,46-1,34 (m, 2H) 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
C. Éster terc-butílico del ácido 4-(3-oxo-2,3-dihidro-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-il)-piperidina-1-carboxílico
A una solución en agitación de 0,9 g (0,0023 mol) de éster terc-butílico del ácido 4-(3-etoxicarbonilmetoxi-piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico en H_{2}O/MeOH (1 ml/11 ml) se le añadieron 0,05 g (0,0023 mol) de LiOH. Después de 6 h, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF. (12 ml) y a la solución en agitación se le añadieron 1,82 g (0,0048 mol) de HATU. Después de 3 h, la reacción se repartió entre EtOAc (250 ml) y NaHCO_{3} saturado_{ }(100 ml), y se lavó con agua (3 x 100 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para proporcionar 0,37 g (46%) de un sólido blanco. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{17}H_{23}N_{3}O_{4}, 333,17; m/z encontrado, 356,1 [M+Na]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,97 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,1 Hz, 4,8 Hz, 1H), 5,03 (tt, J = 11,9 Hz, 4,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,13 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 2,82-2,69 (m, 2H), 2,68 (cd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,46 (s,9H).
D. 4-Piperidin-4-il-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona
A una solución en agitación de 0,37 g (0,0011 mol) de éster terc-butílico del ácido 4-(3-oxo-2,3-dihidro-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-il)-piperidina-1-carboxílico en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml) se le añadieron 2,5 ml de TFA. Después de 2,5 h, el disolvente se retiró. El residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y NaOH 1 N (150 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para proporcionar 0,24 g (94%) de un sólido blanco/rosa. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,87 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,8 Hz, 4,8 Hz, 1H), 4,98-4,83 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,65-2,53 (m, 4H), 1,65-1,53 (m, 2H).
E. 4-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona
A una solución en agitación de 0,24 g (0,001 mol) de 4-piperidin-4-il-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona en EtOH/Dicloroetano (2 ml/2 ml) se le añadieron 0,27 g (0,0007 mol) de 5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluoro-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC y se agitó durante 16 h. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el producto bruto se purificó usando cromatografía ultrarrápida (acetona al 30%/CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 0,42 g (96%) de un sólido blanco. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{29}H_{33}F_{3}N_{6}O_{5}S, 634,22; m/z encontrado, 635,3 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,00 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,71 y 7,67 (A y B de cuadruplete AA'BB', J_{ab} = 8,4 Hz, 4H), 7,22 (dd, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,9 Hz, 4,8 Hz, 1H), 4,94 (tt, J = 12,1 Hz, 4,0 Hz, 1H) 4,57 y 4,55 (A y B de cuadruplete AB, J_{ab} = 14,5 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,25-4,02 (m, 3H), 3,78-3,61 (m, 2H), 3,16-2,90 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,89-2,76 (m, 1H), 2,56-2,43 (m, 3H) 2,23 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,67 (d, J = 11,3 Hz, 2H).
Ejemplo 24
39
5-Cloro-1-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona
A. Éster dietílico del ácido 2-(5-cloro-2-nitro-fenil)-malónico
Se puso en agitación hidruro sódico (2,94 g, 123 mmol) en DMSO (100 ml) y se calentó a 100ºC. Se añadió malonato de dietilo (17,5 ml, 115 mmol) en DMSO (30 ml) y después de 10 min se obtuvo una solución roja transparente. Se añadió 2,4-dicloronitrobenceno en DMSO (50 ml). Después de 1,5 h, la mezcla se enfrió y se añadió a agua (1000 ml). El producto se extrajo con éter. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta un aceite amarillo transparente (10 g, 59%). TLC (sílice, EtOAc al 20%/hexanos): R_{f} = 0,36, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{13}H_{14}ClNO_{6}, 315,05; m/z encontrado, 338,0 [M+Na]^{+}, ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,05 (d,
J = 8,7 Hz, 1H), 7,55-7,40 (m, 2H), 5,30 (s, 1H), 4,30 (c, J = 7,1 Hz, 4H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
B. Éster etílico del ácido (5-cloro-2-nitro-fenil)-acético
Se puso en agitación éster dietílico del ácido 2-(5-cloro-2-nitrofenil)-malónico (10,3 g, 32,6 mmol) en DMSO (200 ml) que contenía LiCl (2,9 g, 68,4 mmol) y agua (0,6 ml, 33,3 mmol) y se calentó a 100ºC. Después de 5 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a agua (750 ml). El producto se extrajo con dos porciones de EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar 5,9 g (75%) de un aceite amarillo transparente. TLC (sílice, EtOAc al 25%/hexanos): R_{f} = 0,50. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,30 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
C. Éster etílico del ácido (2-amino-5-cloro-fenil)-acético
Se puso éster etílico del ácido (5-cloro-2-nitro-fenil)-acético (5,9 g, 24,2 mmol) en benceno (125 ml) que contenía PtO_{2} (500 mg) se puso en un hidrogenador Parr a 275,790 kPa (40 psi) de H_{2}. Después de 18 h, la mezcla se filtró a través de celite y se evaporó para dar un líquido pardo claro. El líquido se purificó (sílice, EtOAc al 25%/hexanos) para dar 3,3 g (64%) de un líquido dorado transparente. TLC (sílice, EtOAc al 25%/hexanos): R_{f} = 0,30, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{10}H_{12}ClNO_{2}, 213,06; m/z encontrado, 214,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20-7,10 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,26 (c, J = 7,2, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
D. Éster terc-butílico del ácido 4-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidina-1-carboxílico
Se pusieron en agitación éster etílico del ácido (2-amino-5-cloro-fenil)-acético (3,3 g, 15,4 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (4,6 g, 23 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (4,9 g, 23,1 mmol) seguido de ácido acético (3 ml). Después de 5 días, se añadió NaHCO_{3} saturado y los extractos orgánicos se separaron. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar 7,5 g de un aceite dorado transparente. El aceite se purificó (sílice, EtOAc al 50%/hexanos) para dar 3,4 g (63%) de un sólido blanco. TLC (sílice, EtOAc al 25%/hexanos): R_{f} = 0,18, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{18}H_{23}ClN_{2}O_{3}, 350,14; m/z encontrado, 373,1 [M+Na]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,40-7,30 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,55-4,45 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,45-2,30 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,62 (s, 9H).
E. 5-Cloro-1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-indol-2-ona
Se puso en agitación éster terc-butílico del ácido 4-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidina-1-carboxílico (3,4 g, 9,7 mmol) en 1:1 de TFA/CH_{2}Cl_{2}. Después de 45 min, la mezcla se evaporó y el aceite dorado se recogió en Et_{2}O. Se formó un sólido que se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó al aire para dar 3,4 g (97%) de un sólido blanco. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{13}H_{15}ClN_{2}O, 250,09; m/z encontrado, 251,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); 7,45 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,55-4,45 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,50 (d, J = 12,3, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 2H), 1,87 (d, J = 13,1 Hz, 2H).
F. 5-Cloro-1-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona
Se pusieron en agitación 5-cloro-1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-indol-2-ona (256 mg, 0,70 mmol) y 5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (255 mg, 0,64 mmol) en EtOH (15 ml) que contenía Et_{3}N (107 \mul, 0,77 mmol) a 80ºC. Después de 20 h, la mezcla se enfrió, se evaporó, se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite dorado transparente. El aceite se purificó (sílice, acetona al 50%/CH_{2}Cl_{2}) para dar 225 mg (54%) de un sólido blanco. TLC (sílice, acetona al 50%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,32, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{30}H_{33}ClF_{3}N_{5}O_{4}S, 651,19; m/z encontrado, 652,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40-7,25 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,40-4,10 (m, 4H), 4,05-3,70 (m, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,30-3,0 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,70-2,40 (m, 5H), 2,28 (m, 2H).
Ejemplo 25
40
1-[4-(6-Cloro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol
A. 5-Cloro-2-(2,2-dimetoxi-etil)-fenilamina
A una solución agitada de 10,3 g (60 mmol) de 4-cloro-2-nitrotolueno en DMF seca (120 ml) se le añadieron 16,45 g de N,N-dimetilformamida dimetilacetal (138 mmol). La mezcla se calentó a 140ºC durante 18 h, después de lo cual el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con 150 ml de MeOH y 15,2 ml de clorotrimetilsilano (120 mmol). Después, la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante una noche. Después, el metanol se retiró a presión reducida y el residuo se recogió en EtOH y se transfirió a una botella Parr. Se añadieron 100 mg de platino al 10% sobre carbono y la mezcla de reacción se puso a 2 atmósferas de hidrógeno sobre un agitador Parr durante 8 h. Cuando la reacción se completó, el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. La anilina bruta se usó sin purificación adicional. TLC (sílice, EtOAc al 35%/hexanos): R_{f} = 0,4, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{10}H_{14}ClNO_{2}, 215,07; m/z encontrado, 216,1 [M+H]^{+}.
B. Éster terc-butílico del ácido 4-[5-cloro-2-(2,2-dimetoxi-etil)-fenilamino]-piperidina-1-carboxílico
A una solución agitada de 2 g de 5-cloro-2-(2,2-dimetoxi-etil)-fenilamina (9,27 mmol) en 50 ml de ácido acético se le añadieron 3,7 g de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (18,5 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición en porciones de 5,9 g de triacetoxiborohidruro sódico (27,9 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 h más antes de retirar el disolvente a presión reducida. El producto bruto se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (250 ml) y agua. La capa acuosa se extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 75 ml). Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N (2 x 50 ml) y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La purificación por cromatografía (sílice, EtOAc al 10-25%/hexanos) proporcionó 1,5 g (71%) del producto deseado. TLC (sílice, EtOAc al 35%/hexanos): R_{f} = 0,49, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{20}H_{31}ClN_{2}O_{4}, 398,20; m/z encontrado, 399,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 6,94 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 7,83, 2,02 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 4,87 (s a, 1H), 4,40 (t, J = 5,31 Hz,
1H), 3,97 (m a, 2H), 3,36 (s, 6H), 3,02 (m, 2H), 2,78 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,37 (m, 2H).
C. 6-Cloro-1-piperidin-4-il-1H-indol
A una solución agitada de 1,03 g (2,59 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-[5-cloro-2-(2,2-dimetoxi-etil)-fenilamino]-piperidina-1-carboxílico en 15 ml de tolueno se le añadió 1,0 g (5,2 mmol) de ácido p-toluenosulfónico. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 20 min, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se inactivó con 100 ml de NaHCO_{3} acuoso sat. y después se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para proporcionar 590 mg (98%) del producto deseado en forma de un aceite rosa. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{13}H_{15}ClN_{2}, 234,09; m/z encontrado, 235,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3},400 MHz, una mezcla de rotámeros amida): 7,52 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,38 (s a, 1H), 7,21 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,34, 1,77 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 3,28 Hz, 1H). 4,24 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,85 (dt, J = 12,38, 2,53 Hz, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,94 (m, 2H).
D. 1-[4-(6-Cloro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol
A una solución agitada de 86 mg (0,21 mmol) de 5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina en 4 ml de EtOH se le añadieron 50 mg (0,39 mmol) de 6-cloro-1-piperidin-4-il-1H-indol. La solución se calentó a 60ºC durante una noche. Después, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, gradiente de elución de NH_{3} 2 N al 0-5%/MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 64 mg (48%) de un sólido blanco. MS (electronebulización), masa exacta calculada para C_{30}H_{33}ClF_{3}N_{5}O_{3}S: 635,19; m/z encontrado, 636,2 [M+H]^{+}. HPLC (condiciones de fase inversa 10-90%), t_{R} = 4,88 min. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,72 y 7,67 (A y B de cuadruplete AB, J = 8,80 Hz, 4H), 7,52 (d, J = 8,41, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,18 (d, J = 3,33 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,41,1,76 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 3,33 Hz, 1H), 4,59 y 4,54 (A y B de cuaduplete AB, J = 14,48 Hz, 2H), 4,24 (dd, J = 13,69, 2,39 Hz, 1H), 4,21-4,14 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 13,69, 6,46 Hz, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,15 (d a, J = 11,54 Hz, 1H), 3,11-2,91 (m, 3H), 2,60-2,48 (m, 3H), 2,28 (dt, J = 11,74, 2,15 Hz, 1H), 2,13-1,93 (m,4H).
Ejemplo 26
41
1-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1H-benzotriazol
A una solución agitada de 3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propionaldehído (0,084 g, 0,21 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) se le añadieron clorhidrato de 1-piperidin-4-il-1H-benzotriazol (Maybridge Chemicals, 0,050 g, 0,21 mmol), Et_{3}N (0,1 ml) y AcOH glacial (12 l, 0,21 mmol) en ese orden y se agitó durante 20 min. Se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,058 g, 0,27 mmol) y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se añadió NaHCO_{3} saturado (1 ml) y se agitó durante 30 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se retiraron a presión reducida. La MPLC del producto bruto proporcionó el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (0,098 g, 80%). TLC (sílice, MeOH al 12%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,44, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{28}H_{32}F_{3}N_{7}O_{2}S, 587,23; m/z encontrado 588,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 0,9, 7,6 Hz, 1H), 7,30 (dt, J = 0,9, 7,6 Hz, 1H), 4,59 (t a, J = 11,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,10 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,00 (d a, J = 12,0 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,38-2,27 (m, 4H), 2,17-1,99 (m, 6H).
Ejemplo 27
42
Amida del ácido 1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-sulfónico
A. Éster terc-butílico del ácido 1-(3-oxo-propil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico
Se añadió en porciones periodinano de Dess-Martin (1,43 g, 3,36 mmol) a una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 1-(3-hidroxi-propil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico (1,30 g, 3,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a 0ºC en una atmósfera de N_{2}. Después, la reacción se agitó a 0ºC durante 15 min y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 h, la reacción se diluyó con Et_{2}O (50 ml) y se añadió lentamente NaHCO_{3} saturado (15 ml) (precaución! desprendimiento de gas). Después, se añadió Na_{2}S_{2}O_{3}·5H_{2}O (5,31 g, 21,4 mmol) y se agitó durante 30 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. MPLC (MeOH al 1-10%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el aldehído con un rendimiento del 79% (1,02 g). TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,67, MS (electronebulización) calculado para C_{21}H_{24}F_{3}N_{3}O_{3}, 424,2 ([M+H]^{+}), m/z encontrado, 424,2. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 9,82 (s, 1H), 7,65 (d a, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s a, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,68 (s a, 2H), 3,04 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H).
B. Éster terc-butílico del ácido 1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 1-(3-oxo-propil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico (0,99 g, 23,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadieron 1-metil-3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (0,60 g, 25,9 mmol) y AcOH glacial (0,13 ml, 23,6 mmol) en ese orden y se agitó durante 20 min. Se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,65 g, 30,6 mmol) y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Se añadió NaHCO_{3} saturado (20 ml), se agitó durante 30 min y las capas se separaron. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. La MPLC del producto bruto proporcionó el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (1,27 g, 85%). TLC (sílice, MeOH al 7%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,35, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{34}H_{41}F_{3}N_{6}O_{3}, 638,32; m/z encontrado, 639,3 [M+H]^{+}, 661,2 [M+Na]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,81 (d a, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (s a, 2H), 7,25 (dd, J = 1,6, 7,5 Hz, 1H), 7,15-7,07 (m, 2H), 7,02(dd, J = 1,6, 7,9 Hz, 1H), 4,70 (s a, 2H), 4,38 (tt, J = 4,2, 12,4 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,07 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,53-2,42 (m, 2H), 2,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,21-2,03 (m, 4H), 1,84 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H).
C. 1-Metil-3-(1-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico (1,19 g, 1,86 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml) y CH_{2}Cl_{2}(5 ml) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar 1-metil-3-(1-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]-piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (0,955 g, 96%) en forma de una espuma blanca. TLC (sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,19, MS (electronebulización) calculado para C_{29}H_{33}F_{3}N_{6}O, 539,3 ([M+H]^{+}), m/z encontrado, 539,3.
D. (N-t-Butoxicabonil)amida del ácido 1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-sulfónico
A una solución de isocianato de clorosulfonilo (0,018 ml, 0,209 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,150 ml) se le añadió 2-metil-2-propanol (0,020 ml, 0,209 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después, esta solución se añadió gota a gota a una solución de 1-metil-3-(1-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazoI-2-ona (75 mg, 0,139 mmol) y trietilamina (0,039 ml, 0,279 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml). Se usaron 0,15 ml más de CH_{2}Cl_{2} para transferir todo el material a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche. La cromatografía en columna (sílice, 2-MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}) dio 93 mg (93%) del compuesto del título. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,24, MS (electronebulización): calculado para C_{34}H_{42}F_{3}N_{7}O_{5}S, 718,3 ([M+H]^{+}); m/z encontrado, 718,3.
E. Amida del ácido 1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-sulfónico
Se disolvió (N-t-butoxicabonil)amida del ácido 1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-sulfónico (75 mg, 0,105 mmol) en ácido trifluoroacético (0,75 ml) y CH_{2}Cl_{2} (0,75 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 h, se concentró, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5-10%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar amida del ácido 1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-sulfónico (15 mg, 23%). MS (electronebulización) calculado para C_{29}H_{34}F_{3}N_{7}O_{3}S, 618,2 ([M+H]^{+}), m/z encontrado, 618,2. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22 (s a, 1H), 7,04-7,11 (m, 2H), 6,95-7,00 (m, 1H), 5,02 (s a, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,08-4,36 (m, 3H), 3,68 (t a, J = 5,9 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,95-3,01 (m, 2H), 2,41-2,70 (m, 4H), 2,11-2,34 (m, 4H), 1,52-1,94 (m, 6H).
Ejemplo 28
43
5-Cloro-3-(1-{2-hidroxi-3-[4-piridin-4-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-1-il)-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
A. 4-[1-Oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil}-1H-pirazol-4-il]-piridina
A una solución de 4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol-4-il]-piridina (0,5 g, 1,73 mmol) y epiclorohidrina (1,35 ml, 17,3 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió carbonato de cesio (0,676 g, 2,07 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 24 h, se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó parcialmente haciendo que atravesara un lecho de gel de sílice (acetona al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 4-[1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol-4-il]-piridina (0,198 g, 33%) en forma de un aceite inestable. TLC (sílice, acetona al 20%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,39, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{18}H_{14}F_{3}N_{3}O, 346,1 [M+H]^{+}, m/z encontrado, 346,1.
B. 5-Cloro-3-(1-{2-hidroxi-3-[4-piridin-4-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-1-il]-propil)-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
A una solución de 4-[1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol-4-il]-piridina (68 mg, 0,197 mmol) y 5-cloro-1-metil-3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (0,055 g, 0,207 mmol) en EtOH (1 ml) se le añadió trietilamina (0,027 ml, 0,197 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante una noche, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 2-10%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del título (0,026 g, 22%). MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{31}H_{30}ClF_{3}N_{6}O_{2}, 611,2 [M+H]^{+}, m/z encontrado, 611,2. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,59 (s a, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 (s a, 1H), 7,09 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,55-4,60 (m, 2H), 4,39 (d, J = 14,2, 4,1 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 14,2, 6,1 Hz, 1H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,18-3,33 (m, 2H), 3,02-3,17 (m, 2H), 2,77-2,95 (m, 2H), 1,99 (t, J = 12,4 Hz, 2H).
Ejemplo 29
44
4-(1-{2-Hidroxi-3-[4-pirazin-2-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
A. Éster terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxi-fenilamino)-piperidina-1-carboxílico
Se pusieron en agitación 2-aminofenol (15,0 g, 137 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (27,4 g, 138 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a temperatura ambiente. Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (40,8 g, 193 mmol) durante 10 min seguido de ácido acético (7,8 ml, 136 mmol). Después de 18 h, se añadió NaHCO_{3} saturado, los extractos orgánicos se separaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar 36,4 g (91%) de un sólido beige. TLC (sílice, EtOAc al 50%/hexanos): R_{f} = 0,56, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{16}H_{24}N_{2}O_{3}, 292,18; m/z encontrado, 315,1 [M+Na]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 9,20 (s, 1H), 6,80-6,50 (m, 3H), 6,40 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,00-2,75 (s a, 2H), 1,88 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,30-1,20 (m, 2H).
B. Éster terc-butílico del ácido 4-(2-Etoxicarbonilmetoxi-fenilamino)-piperidina-1-carboxílico
Una mezcla de NaH (1,56 g, 65 mmol) en THF (100 ml) se puso en agitación y se enfrió a 5ºC. Se añadió gota a gota éster terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxi-fenilamino)-piperidina-1-carboxílico (17,5 g, 60 mmol) en THF (100 ml) durante 30 min. Después de 2 h, se añadió bromoacetato de etilo (7,3 ml, 66 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, se añadió NH_{4}Cl saturado (100 ml) y los extractos orgánicos se evaporaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar 24 g de un líquido rojo oscuro. El líquido se purificó (sílice, acetona al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar 21,4 g (94%) de un líquido naranja transparente. TLC (sílice, acetona al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,48, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{20}H_{30}N_{2}O_{5}, 378,22; m/z encontrado, 379,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 7,02 (m, 1H), 6,90-6,70 (m, 3H), 4,74 (s, 2H), 4,37 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,13 (s a, 2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,58 (s, 9H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
C. Éster terc-butílico del ácido 4-(2-carboximetoxi-fenilamino)-piperidina-1-carboxílico
Se puso en agitación éster terc-butílico del ácido 4-(2-etoxicarbonilmetoxi-fenilamino)-piperidina-1-carboxílico (21,4 g, 56,5 mmol) en MeOH (150 ml). Se añadió una solución de NaOH (4,5 g, 112,5 mmol) en agua (150 ml). Después de 3 h, la mezcla se acidificó a pH 4 con HCl 6 N. El MeOH se retiró a presión reducida y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar 20 g (100%) de un sólido pardo. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{18}H_{28}N_{2}O_{5}, 350,18; m/z encontrado, 351,2 [M+H]^{+}.
D. Éster terc-butílico del ácido 4-(3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-piperidina-1-carboxílico
Se puso en agitación éster terc-butílico del ácido 4-(2-carboximetoxi-fenilamino)-piperidina-1-carboxílico (22 g, 63 mmol) se puso en agitación en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Se añadió en una porción EDC (13 g, 68 mmol). Después de 30 min, se añadió HCl 1 N. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar 17 g (81%) de un aceite pardo transparente. TLC (sílice, acetona al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,45, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{18}H_{24}N_{2}O_{4}, 332,17; m/z encontrado, 259,1 [M-BOC+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,30-7,20 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 3H), 4,61 (s, 2H), 4,60-4,45 (m, 1H), 4,45-4,30 (s a, 2H), 2,88 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 2,65 (dd, J = 12,6, 4,5 Hz, 2H), 1,87 (d, J = 12,4 Hz. 2H), 1,60 (s, 9H).
E. 4-Piperidin-4-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Se combinaron éster terc-butílico del ácido 4-(3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-piperidina-1-carboxílico (17 g, 51 mmol) y 1:1 de TFA/CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se pusieron en agitación. Después de 45 min, la mezcla se evaporó para dar un aceite pardo transparente. El aceite se puso en agitación y se añadió Et_{2}O (300 ml). Se formó un sólido que se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó al aire para dar 16 g (90%) de un sólido beige claro. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{13}H_{18}N_{2}O_{2}, 232,12; m/z encontrado, 233,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,44 (dd, J = 6,5, 1,4 Hz, 1H), 7,20-7,7,10 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 4,55-4,45 (m, 1H), 4,65-4,55 (m, 2H). 3,27 (dt, J = 13,0, 2,3 Hz, 2H), 3,05 (dd, J = 12,3, 4,1 Hz, 2H), 2,15 (d, J = 13,8 Hz, 2H).
F. 2-[1-Oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol-4-il]-pirazina
A una solución de 2-[3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol-4-il]-pirazina (200 mg, 0,69 mmol) y epiclorohidrina (0,540 ml, 6,9 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió carbonato de cesio (450 mg, 1,38 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 24 h, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}CO_{3} concentrado y se purificó por cromatografía en columna (sílice, acetona al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 2-[1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol-4-il]-pirazina (141 mg, 59%). TLC (sílice, acetona al 20%/CH_{2}Cl_{2})_{:} R_{f} = 0,38, MS (electronebulización) m/z 347,1 (347,1, calculado para C_{17}H_{13}F_{3}N_{4}O, M^{+}+H). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,51 (dd, J = 2,8, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 14,7, 3,1 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 14,7, 6,1 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,91 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 4,0, 2,5 Hz, 1H).
G. 4-(1-{2-Hidroxi-3-[4-pirazin-2-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
A una solución de 2-[1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol-4-il]-pirazina (76 mg, 0,220 mmol) y 4-piperidin-4-il-4H-benzo{1,4]oxazin-3-ona (61 mg, 0,231 mmol) en EtOH (1,1 ml) se añadió le trietilamina (0,031 ml, 0,220 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante una noche, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 5-10%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 4-(1-{2-hidroxi-3-[4-pirazin-2-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (27 mg, 21%). TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,09, MS (electronebulización): m/z 579,2 (579,2, calculado para C_{30}H_{29}F_{3}N_{6}O, (M^{+}+H). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,53 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,00-7,03 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,39 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 11,9 Hz,1H), 2,96 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,59-2,80 (m, 2H), 2,40-2,55 (m, 3H), 2,17 (t, J = 11,9 Hz, 1H),1,77 (d, J = 11,9 Hz, 2H).
Ejemplo 30
45
(S)-1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
A. Éster terc-butílico del ácido 4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico
Se combinaron 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (7,24 g, 34,1 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (9,12 g, 41,0 mmol) en DMF (80 ml) y la mezcla calentó a 40ºC en una atmósfera de N_{2} durante 17 h. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con EtOAc (800 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (150 ml), H_{2}O (3 x 150 ml) y salmuera (150 ml). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron, para dar éster terc-butílico del ácido 4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico (12,36 g, 94%). TLC (sílice, EtOAc al 50%/hexanos): R_{f} = 0,3, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{17}H_{23}N_{3}O_{3}, 340,16; m/z encontrado, 340,1 [M + Na]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 10,59 (s, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 2H), 4,49 (tt, J = 8,4, 4,0 Hz, 1H), 4,32 (s a, 2H), 2,89 (t a, J = 11,6, 2H), 2,34 (dc, J = 12,6, 4,4 Hz, 2H), 1,83 (d a, J = 10,5 Hz, 2H) 1,36 (s, 9H).
B. 1-Metil-3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Una solución de KHMDS (5,07 g, 25,4 mmol) en THF (40 ml más un aclarado de 10 ml) se añadió mediante una cánula a una solución de éster terc-butílico del ácido 4-{2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico (6,64 g, 20,2 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó durante 25 min y después se añadió yodometano (5,2 ml, 84 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 45 min y después se diluyó con EtOAc (700 ml). El EtOAc se lavó con H_{2}O (3 x 200 ml), NaHCO_{3} saturado (150 ml) y salmuera (150 ml). Los lavados combinados se extrajeron con EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La mezcla de reacción bruta se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 15-60%/hexanos) para dar el aducto metilado (5,21 g, 78%). El material purificado se disolvió en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y TFA (35 ml). La mezcla se agitó durante 4 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (100 ml). La capa acuosa se extrajo con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} (4 x 150 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para producir el compuesto del título (3,85 g, que contenía sales inorgánicas) que era adecuado para el uso adicional. TLC (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,1, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{13}H_{18}N_{3}O, 232,14; m/z encontrado 232,1 [M + H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz): 7,27-7,29 (m, 1H), 7,05-7,12 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 6,1, 2,1 Hz, 1H), 4,45 (tt, J = 12,5, 4,2 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,27 (dd, J = 10,2, 2,1 Hz, 2H), 2,81 (dt, J = 2,4, 12,4 Hz, 2H), 2,35 (dc, J = 12,5, 4,2 Hz, 2H), 2,26 (s a, 1H), 1,83 (dd, J = 12,1,2,1 Hz, 2H).
C. (R)-terc-Butil-dimetil-oxiranilmetoxi-silano
Se añadió terc-butil-cloro-dimetilsilano (12,9 g, 85,5 mmol) seguido de Et_{3}N (19 ml, 136 mmol) a una solución a 0ºC de (S)-(+)-glicidol (5,0 g, 67 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). La solución se dejó calentar a 23ºC con agitación durante 17 h. La solución rosa resultante se diluyó con Et_{2}O (800 ml) y se agitó durante 30 min más. La capa de Et_{2}O se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (200 ml), H_{2}O (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (sílice, Et_{2}O al 5-10%/hexanos) dio (R)-terc-butil-dimetil-oxiranilmetoxi-silano (10,01 g, 79%). TLC (sílice, Et_{2}O al 10%/hexanos): R_{f} = 0,5. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 3,85 (dd, J = 11,9, 3,2 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 11,9, 4,8 Hz, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 5,0, 4,2 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 5,2, 2,7 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H).
D. (R)-3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propano-1,2-diol
Se añadió Cs_{2}CO_{3} (1,88 g, 5,77 mmol) a una solución de (R)-terc-butil-dimetil-oxiranilmetoxi-silano (2,72 g, 14,4 mmol) y 5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (1,70 g, 4,81 mmol) en DMF (13 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días y después se repartió entre EtOAc (400 ml) y NaHCO_{3} saturado (100 ml). La capa de EtOAc se lavó con H_{2}O (3 x 75 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (125 ml) y se trató con CSA (800 mg). La mezcla se agitó durante 20 h y después se concentró. El residuo se re-disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (sílice, acetona al 20-60%/CH_{2}Cl_{2}) dio el diol correspondiente (0,78 g, 40%). TLC (25% acetona/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,2, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{17}H_{21}F_{3}N_{3}O_{4}S, 420,11; m/z encontrado, 420,1 [M + H]^{+}. ^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 400 MHz): 7,74 y 7,67 (A y B de AA'BB', J_{ab} = 8,3 Hz, 4H), 4,52 (s, 2H), 4,23 (dd, J = 13,0, 3,0 Hz, 1H), 4,04-4,11 (m, 2H), 3,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,52 y 3,57 (A y B de ABX, J_{ab} = 11,4, J_{ax} = 4,8, J_{ax} = 4,9 Hz, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,91 (s, 3H).
E. (R)-5-Metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina
Se combinaron PpTs (271 mg, 1,1 mmol) y (R)-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propano-1,2-diol (317 mg, 0,756 mmol) en trimetilortoacetato (30 ml). La mezcla se agitó durante 18 h, después se diluyó con EtOAc (125 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por cromatografía (sílice, EtOAc al 100%) dio el ortoacetato correspondiente (313 mg, 0,678 mmol). El ortoacetato purificado se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2,25 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con MeOH (25 \mul) y AcBr (110 \mul, 1,46 mmol). La mezcla se dejó calentar durante 3 h y después se repartió entre EtOAc (50 ml) y NaHCO_{3} saturado (20 ml). La capa de EtOAc se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 20 ml). Los lavados combinados se extrajeron con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se disolvió en EtOH (40 ml) y se trató con KOEt (1,0 ml, solución al 40% en peso en EtOH). Después de 1 h, la mezcla se concentró a aprox. 20 ml y se trató como antes. La purificación por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 100%) dio el epóxido (189 mg, 62%). TLC (EtOAc al 100%): R_{f} = 0,35, MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{17}H_{19}F_{3}N_{3}O_{3}S, 402,10; m/z encontrado, 402,1 [M + H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,72 y 7,67 (A y B de AA'BB', J_{ab} = 8,3 Hz, 4H), 4,57 y 4,53 (A y B de AB, J_{ab} = 12,9 Hz, 2H), 4,52 (dd, J = 15,2, 2,7 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 15,2, 5,4 Hz, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,85 (dd, J = 4,4,4,3 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H).
F. (S)-1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona
Una solución de (R)-5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (134 mg, 0,334 mmol) y 1-metil-3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (110 mg, 0,476 mmol) en EtOH (0,8 ml) y dicloroetano (0,8 ml) se calentó a 80ºC durante 18 h. Después, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, acetona al 0-50%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título (134 mg, 86%). TLC (acetona al 20%/CH_{2}Cl_{2}) R_{f} = 0,3, MS (electronebulización): calculado para C_{30}H_{36}F_{3}N_{6}O_{4}S, [M + H]^{+} 633,24; m/z encontrado, 633,3. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,72 y 7,66 (A y B de AA'BB', J_{ab} = 8,3 Hz, 4H), 7,15 (dd, J = 7,0, 1,7 Hz, 1H ), 7,08 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 1H), 4,60 y 4,55(A y B de AB, J_{ab} = 14,5 Hz, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 13,8, 2,8 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 13,8, 6,6 Hz, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,56-2,36 (m, 4H), 2,23 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,81 (m, 2H).
Ejemplo 31
46
(S)-5-Dimetilamino-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
A. Éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-3-nitro-piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico
Una solución en agitación de 20 g (0,10 mol) de 2,6-dicloro-3-nitro-piridina en DMF (245 ml) se enfrió a 0ºC. Después de 5 min, se añadieron 9,87 g (0,05 mol) de éster terc-butílico del ácido 4-amino-piperidina-1-carboxílico y 6,8 g (0,05 mol) de K_{2}CO_{3}, dando como resultado una suspensión. La mezcla se dejó en agitación durante 5 h a 0ºC. Después, la mezcla se repartió entre agua (300 ml) y EtOAc (400 ml). Después, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 400 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró para dar un aceite pardo. El producto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (sílice, CH_{2}Cl_{2} al 100%, después EtOAc al 10%/hexanos) para proporcionar 8,99 g (51%) del producto deseado en forma de un sólido amarillo brillante. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{15}H_{21}ClN_{4}O_{4}, 356,13; m/z encontrado, 379,1 [M+Na]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38-4,26 (m, 1H), 4,14-3,96 (m, 2H), 3,01 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,05 (dd, J = 12,4 Hz, 3,03 Hz, 2H), 1,58-1,44 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
B. Éster terc-butílico del ácido 4-(6-dimetilamino-3-nitro-piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico
A una solución en agitación de 6 g (0,016 mol) de éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-3-nitro-piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico en MeOH/CH_{2}Cl_{2} (84 ml/15 ml) se le añadieron 2,2 g (0,05 mol) de dimetilamina en THF (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró. Después, el producto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (400 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 200 ml). Los lavados se combinaron y se extrajeron con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para proporcionar 6,1 g (99%) del producto deseado en forma de un sólido amarillo brillante. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{17}H_{27}N_{5}O_{4}, 365,21; m/z encontrado, 388,19 [M+Na]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,74 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,28-4,16 (m, 1H), 4,07-3,93 (m, 2H), 3,17 (s, 6H), 3,01 (t, J = 11,9 Hz, 2H). 2,05 (dd, J = 12,4 Hz y 3,03 Hz, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
C. Éster terc-butílico del ácido 4-(5-dimetilamino-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Se desgasificó una solución en agitación de 5,3 g (0,014 mol) de éster terc-butílico del ácido 4-(6-dimetilamino-3-nitro-piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico en metanol/EtOAc (73 ml/15 ml). Se añadió Pd al 10%/C (1,17 g, 0,5 mmol) en forma de una suspensión en EtOH (5 ml), seguido de formiato amónico (4,5 g, 0,073 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró, dando un aceite púrpura. Después, el residuo se disolvió en THF (73 ml), se añadieron 11,7 g (0,073 mol) de CDI y la reacción se calentó a 98ºC y se agitó durante 16 h. Después, la mezcla se enfrió y se concentró. Después, el producto bruto se repartió entre EtOAc (800 ml) y NaHCO_{3} (100 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (5 x 100 ml) y NaCl (100 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con EtOAc (150 ml). Las capas orgánicas resultantes se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo (2,4 g) se disolvió en THF (73 ml). A esta solución en agitación se le añadieron KHMDS (3,46 g, 0,017 mol) y yodometano (10,3 g, 0,072 mol) y la mezcla se dejó en agitación durante 20 min. Después, el disolvente se concentró y el producto bruto se repartió entre EtOAc (600 ml) y NaHCO_{3} (200 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} (150 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. La purificación usando cromatografía ultrarrápida (sílice, EtOAc al 80%/hexanos) proporcionó 2,4 g (rendimiento del 67%, 3 etapas, basado tras el uso de 2/3 de material en la etapa de metilación) del producto deseado en forma de un sólido blanco. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{19}H_{29}N_{5}O_{3}, 375,23; m/z encontrado, 276,17 [M+H-100]^{+}. ^{1}H RMN: (400 MHz, CDCl_{3}): 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,46 (tt, J = 12,0 Hz y 4,0 Hz, 1H), 4,38-4,11(m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,01 (s, 6H), 2,95-2,73 (m, 2H), 2,73-2,55 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
D. 5-Dimetilamino-1-metil-3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
A una solución en agitación de 1,07 g (0,0028 mol) de éster terc-butílico del ácido 4-(5-dimetilamino-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se le añadieron 7 ml de TFA. Después de 35 min, el disolvente se retiró. El residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y NaOH 1 N (150 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para proporcionar 0,74 g (96%) de 5-dimetilamino-1-metil-3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona en forma de un sólido blanco/rosa. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,35 (tt, J = 12,1 Hz, 4,0 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,14 (d, J = 12,4 Hz, 2H) 2,97 (s, 6H), 2,66 (td, J = 12,9 Hz, 1,3 Hz, 2H), 2,53 (cd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz, 2H), 1,69 (d, J = 11,9 Hz, 2H).
E. (S)-5-Dimetilamino-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
A una solución en agitación de 0,24 g (0,0009 mol) de 5-dimetilamino-1-metil-3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona en EtOH/Dicloroetano (1,5 ml/1,5 ml) se le añadieron 0,23 g (0,0005 mol) de (R)-5-metanosulfonil-1-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC, se agitó durante 16 h y se concentró. Después, el producto bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se purificó usando cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-6%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando 0,38 g (97%) del producto deseado en forma de un sólido blanco. MS (electronebulización): masa exacta calculada para C_{31}H_{39}F_{3}N_{8}O_{4}S, 676,28; m/z encontrado, 677,28 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):7,71 y 7,67 (A y B de cuadruplete AA'BB', J_{ab} = 8,3 Hz, 4H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,58 y 4,56 (A y B de cuadruplete AB, J_{ab} = 14,5 Hz, 2H), 4,36 (tt, J = 12,1 Hz, 4,04 Hz, 1H), 4,25-4,01 (m, 4H), 3,77-3,60 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,16-3,04 (m, 2H), 3,03 (s, 6H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,77 (cd, J = 12,1 Hz, 3,54 Hz, 2H), 2,56-2,42 (m, 3H), 2,21 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 1,75 (d, J = 11,6 Hz, 2H).
Ejemplo 32
47
1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
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Ejemplo 33
48
1-(1-{3-[3-(3,4-Dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
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Ejemplo 34
49
Amida del ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-1-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico
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Ejemplo 35
50
6-Cloro-1-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona
Ejemplo 36
51
Amida del ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico
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Ejemplo 37
52
[3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-{4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-acetonitrilo
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Ejemplo 38
53
Éster etílico del ácido [3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-acético
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Ejemplo 39
54
5-Cloro-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Ejemplo 40
55
Amida del ácido 1-{3-[4-(6-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(3,4-dicloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
56
3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,5-dimetil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
57
3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43
58
3-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-metoxi-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Ejemplo 44
59
Amida del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico
Ejemplo 45
60
3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metoxi-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Ejemplo 46
61
5-Dimetilamino-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Ejemplo 47
62
6-Cloro-1-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-{4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona
Ejemplo 48
63
1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
64
4-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
65
4-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
66
1-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
Ejemplo 52 Ensayo de Inhibición de Catepsina S
Se expresó catepsina S humana recombinante (CatS) en el sistema baculovirus y se purificó en una etapa con una columna de tiopropilo-sepharose. Diez litros produjeron \sim700 mg de CatS y la secuenciación N-terminal confirmó la identidad. El ensayo se ejecuta en acetato sódico 100 mM pH 5,0 que contenía DTT 1 mM y NaCl 100 mM. El sustrato para el ensayo es
(Aedens) EKARVLAEAA(Dabcyl)K-amida
La K_{m} para el sustrato es de aproximadamente 5 \muM aunque la presencia de inhibición de sustrato hace difícil el análisis cinético. Con un sustrato 20 \muM la velocidad de ensayo en lineal en un intervalo de 1-8 ng de CatS en 100 \mul de reacción. Usando 2 ng/pocillo de CatS, la producción de producto es lineal y produce símbolo de \sim 7 veces la señal después de 20 minutos con sólo un 20% de pérdida de sustrato. Los ensayos primarios se ejecutan interrumpiendo la reacción después de 20 minutos con SDS al 0,1% y después midiendo la fluorescencia. Para otros ensayos, las medidas se toman cada minuto durante 20 minutos. La velocidad se calcula a partir de la pendiente de aumento y el porcentaje de inhibición se calcula a partir de esto (véanse las Tablas 1, 2 y 3 a continuación).
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TABLA 1
Ejemplo IC_{50} (\muM)
1 0,73
2 0,07
3 0,28
4 0,19
5 1,16
6 0,19
7 0,26
8 0,04
9 0,10
10 0,09
11 0,03
12 0,62
13 0,37
14 0,29
15 0,23
16 0,30
17 1,30
18 0,25
19 0,02
20 0,01
21 0,02
22 0,03
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo IC_{50} (\muM)
23 0,08
24 0,03
25 0,23
26 0,18
27 0,09
28 0,89
29 0,78
30 0,04
31 0,07 
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TABLA 2
Ejemplo IC_{50} (\muM)
32 0,06
33 0,01
34 0,02
35 0,03
36 0,04
37 0,05
38 0,02
39 0,04
40 0,04
41 0,03
42 0,08
43 0,02
44 0,03
45 0,02
46 0,03
47 0,04
48 0,02
49 0,02
50 0,02
51 0,02
Ejemplo 101 1-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 102 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil-piperidin-4-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 103 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il éster del ácido acético Ejemplo 104 1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il éster del ácido metanosulfónico Ejemplo 105 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 106 Amida del ácido 1-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(3,4-dicloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 107 Metilamida del ácido 1-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(3,4-dicloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 108 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il éster del ácido acético Ejemplo 109 1-(1-{3-[3-(3,4-Dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il éster del ácido metanosulfónico Ejemplo 110 1-[1-{3-[4-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona Ejemplo 111 1-[1-{3-[4-(Benzooxazol-2-iloxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona Ejemplo 112 1-[1-{3-[4-(Benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona Ejemplo 113 1-(4-Benzooxazol-2-il-piperidin-1-il)-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol 
\newpage
Ejemplo 114 1-(4-Benzotiazol-2-il-piperidin-1-il)-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol Ejemplo 115 Amida del ácido 1-{3-[4-(5-metil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 116 N-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-N-(3-cloro-fenil)-benzamida Ejemplo 117 4-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona Ejemplo 118 4-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona Ejemplo 119 Amida del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{3-[4-(5-metil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 120 4-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona Ejemplo 121 4-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona Ejemplo 122 Amida del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{3-[4-(6-etanosulfonil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 123 4-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-6-etanosulfonil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona Ejemplo 124 4-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-6-etanosulfonil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona Ejemplo 125 1-[1-[3-(4-Benzotiazol-2-il-piperidin-1-il)-2-hidroxi-propil]-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona Ejemplo 126 1-[1-[3-(4-Benzotiazol-2-il-piperidin-1-il)-2-hidroxi-propil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona 
\newpage
Ejemplo 127 1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona Ejemplo 128 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona Ejemplo 129 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona Ejemplo 130 1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona Ejemplo 131 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona Ejemplo 132 1-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]-piridin-1-il]-3-[4-(6-cloro-2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2\lambda^{6}-2,1,3-benzotiadiazin-1-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol Ejemplo 133 1-[4-(6-Cloro-2,2-dioxo-2,3-dihidro-2\lambda^{6}-2,1,3-benzotiadiazol-1-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4-,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol Ejemplo 134 1-[1-{3-[4-(6-Cloro-2,2-dioxo-2,3-dihidro-2,\lambda^{6}-2,1,3-benzotiadiazol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona Ejemplo 135 4-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-4-1,4-benzoxazin-3-ona Ejemplo 136 1-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona Ejemplo 137 1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona Ejemplo 138 4-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona Ejemplo 139 4-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona 
\newpage
Ejemplo 140 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona Ejemplo 141 Éster terc-butílico del ácido 1-{2-hidroxi-3-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 142 Éster terc-butílico del ácido 1-{2-hidroxi-3-[4-(3-oxo-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 143 4-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-4H-1,4-benzoxazin-3-ona Ejemplo 144 4-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona Ejemplo 145 1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona Ejemplo 146 Éster terc-butílico del ácido 1-{3-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 147 Éster terc-butílico del ácido 1-{3-[4-(3-oxo-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 148 6-Cloro-4-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona Ejemplo 149 4-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-4H-1,4-benzoxazin-3-ona Ejemplo 150 4-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona Ejemplo 151 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona Ejemplo 152 4-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona 
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Ejemplo 153 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona Ejemplo 154 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 155 1-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 156 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 157 1-(1-{3-[3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 158 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 159 1(1-{3-[5-Acetil-3-(4-nitro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 160 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 161 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 162 6-Cloro-1-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 163 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 164 5-Cloro-1-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 165 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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Ejemplo 166 1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 167 4-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-4H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3-ona Ejemplo 168 1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,5-dihidro-4,1-benzoxazepin-2-ona Ejemplo 169 1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,4-dihidro-3,1-benzoxazin-2-ona Ejemplo 170 1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,4-dihidro-3,1-benzoxazin-2-ona Ejemplo 171 1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,5-dihidro-4,1-benzoxazepin-2-ona Ejemplo 172 1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,4-dihidro-3,1-benzoxazin-2-ona Ejemplo 173 1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,4-dihidro-3,1-benzoxazin-2-ona Ejemplo 174 1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(5-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona Ejemplo 175 1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona Ejemplo 176 1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona Ejemplo 177 1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona Ejemplo 178 1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona 
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Ejemplo 179 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona Ejemplo 180 1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona Ejemplo 181 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona Ejemplo 182 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1-(3-cloro-fenil)-3-metil-urea Ejemplo 183 Éster terc-butílico del ácido 1-[3-(4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-2-hidroxi-propil]-3-(3,4-dicloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 184 Éster terc-butílico del ácido 1-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(3,4-dicloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 185 5-Cloro-1-(1-{3-[3-(3,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 186 Éster terc-butílico del ácido 1-{3-[4-(5-metil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 187 Éster terc-butílico del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{3-[4-(5-metil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 188 Éster terc-butílico del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{3-[4-(6-etanosulfonil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 189 1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol Ejemplo 190 5-Metil-4-(1-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona Ejemplo 191 4-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 
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Ejemplo 192 4-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-6-etanosulfonil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona Ejemplo 193 1-{3-[4-(6-Cloro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina Ejemplo 194 Éster terc-butílico del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{3-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 195 Éster terc-butílico del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 196 Éster terc-butílico del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(3-oxo-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 197 1-(1-{3-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona Ejemplo 198 Éster terc-butílico del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{3-[4-(3-oxo-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 199 1-(1-{2-Hidroxi-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona Ejemplo 200 4-(1-{3-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona Ejemplo 201 1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona Ejemplo 202 4-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona Ejemplo 203 1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona Ejemplo 204 4-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona 
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Ejemplo 205 4-(1-{2-Hidroxi-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona Ejemplo 206 1-(3-(3,4-Difluoro-fenil)-1-{3-[4-(2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona Ejemplo 207 1-[1-{3-[4-(5-Bromo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona Ejemplo 208 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3,4-difluoro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 209 1-[1-{3-[4-(5-Bromo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(3,4-difluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona Ejemplo 210 1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona Ejemplo 211 1-(1-{3-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona Ejemplo 212 1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona Ejemplo 213 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{3-[4-(3-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona Ejemplo 214 N-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-N-(3-cloro-fenil)-acetamida Ejemplo 215 1-(4-Benzoimidazol-1-il-piperidin-1-il)-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol Ejemplo 216 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenilamino)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona Ejemplo 217 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{3-[4-(2-fluoro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona 
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Ejemplo 218 1-{3-(4-Cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-fenilamino-piperidin-1-il)-propil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona Ejemplo 219 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{3-[4-(4-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona Ejemplo 220 1-[1-{3-[4-(4-Bromo-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona Ejemplo 221 4-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo Ejemplo 222 1-{3-(4-Cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-p-tolilamino-piperidin-1-il)-propil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona Ejemplo 223 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(4-metoxi-fenilamino)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona Ejemplo 224 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(3-metoxi-fenilamino)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona Ejemplo 225 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{3-[4-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona Ejemplo 226 1-[1-{3-[4-(5-Cloro-2-metil-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona Ejemplo 227 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{3-[4-(3-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona Ejemplo 228 Éster metílico del ácido [2-(1-{3-[3-(4-bromo-fenil)-5-carbamoil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c-]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-ilamino)-4-etanosulfonil-fenoxi]-acético Ejemplo 229 Éster metílico del ácido [2-(1-{3-[5-acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-ilamino)-4-etanosulfonil-fenoxi]-acético Ejemplo 230 Éster metílico del ácido [2-(1-{3-[3-(4-bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-ilamino)-4-etanosulfonil-fenoxi]-acético 
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Ejemplo 231 Éster terc-butílico del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{3-[4-(5-etanosulfonil-2-metoxicarbonilmetoxi-fenilamino)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 232 Éster metílico del ácido [2-(1-{3-[3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-ilamino)-4-etanosulfonil-fenoxi]-acético Ejemplo 233 1-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-toliloxi-piperidin-1-il)-propil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona Ejemplo 234 1-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-piperidin-1-il)-propil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona Ejemplo 235 1-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-p-toliloxi-piperidin-1-il)-propil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona Ejemplo 236 1-(3-(4-Bromo-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(4-metoxi-fenoxi)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona Ejemplo 237 1-(3-(4-Bromo-fenil)-1-{3-[4-(4-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona Ejemplo 238 1-(3-(4-Bromo-fenil)-1-{3-[4-(3-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona Ejemplo 239 1-(3-(4-Bromo-fenil)-1-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona Ejemplo 240 1-{3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-piperidin-1-il)-propil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona Ejemplo 241 1-{3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-p-toliloxi-piperidin-1-il)-propil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona Ejemplo 242 1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(4-metoxi-fenoxi)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona Ejemplo 243 1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{3-[4-(4-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona 
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Ejemplo 244 1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{3-[4-(3-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona Ejemplo 245 1-{3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-toliloxi-piperidin-1-il)-propil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona Ejemplo 245 1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona Ejemplo 246 2-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo Ejemplo 247 2-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo Ejemplo 248 1-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]-piridin-1-il]-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-propan-2-ol Ejemplo 249 1-[1-{3-[4-(4-Cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona Ejemplo 250 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 251 1-{1-[3-(5-Acetil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-2-hidroxi-propil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 252 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 253 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-yodo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 254 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 255 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 
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Ejemplo 256 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-nitro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 257 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 258 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-metanosulfonil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 259 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 260 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 261 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-etil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 262 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-isopropil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 263 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-butil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 264 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-bencil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 265 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-yodo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-fluoro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 266 3-(1-3-[5-Acetil-3-(4-yodo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 267 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-yodo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-fluoro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 268 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-yodo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo 
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Ejemplo 269 Amida del ácido 1-{2-hidroxi-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 270 1-(1-{3-[3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 271 Metilamida del ácido 3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 272 Etilamida del ácido 3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 273 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 274 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 275 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5,6-dicloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 276 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 277 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 278 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5,6-dicloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 279 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 280 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 281 1-(1-{3-[3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 
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Ejemplo 282 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 283 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 284 (R)-1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 285 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-metoxi-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 286 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-7-cloro-1,3,-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 287 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona Ejemplo 288 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-7-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 289 (R)-1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 290 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 291 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 292 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 293 (S)-1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 294 (R)-1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 
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Ejemplo 295 (R)-1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 296 2-{2-[3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-etil}-isoindol-1,3-diona Ejemplo 297 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2-amino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 298 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 299 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-etil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 300 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 301 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-etil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 302 6-Cloro-1-(1-{3-[3-(4-cloro-3-metil-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 303 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 304 3-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona Ejemplo 305 Éster etílico del ácido [3-(1-{3-[5-acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il]-acético Ejemplo 306 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona Ejemplo 307 [3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il]acetonitrilo 
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Ejemplo 308 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2-hidroxi-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 309 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 310 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 311 1-Etil-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 312 1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 313 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2-hidroxi-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 314 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona Ejemplo 315 [3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il]-acetonitrilo Ejemplo 316 2-[3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-acetamida Ejemplo 317 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil)-piperidin-4-il)-3-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 318 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2-metoxi-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 319 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2-oxo-butil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 320 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2-dietilamino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 
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Ejemplo 321 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 322 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2-metil-alil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 323 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 324 5-Cloro-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 325 6-Cloro-1-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 326 N-[4-(5-Acetil-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-fenil]-acetamida Ejemplo 327 Ácido [3-(1-{3-[5-acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il]-acético Ejemplo 328 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 329 3-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona Ejemplo 330 3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona Ejemplo 331 1-(1-{3-[5-(1H-Imidazol-4-carbonil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 332 Amida del ácido 1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 333 Etilamida del ácido 1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico 
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Ejemplo 334 1-(1-{3-[5-(Isoxazol-5-carbonil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 335 (N-t-Butoxicarbonil)amida del ácido 1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-sulfónico Ejemplo 336 1-Metil-3-(1-{3-[5-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 337 3-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metoxi-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona Ejemplo 338 3-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metoxi-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona Ejemplo 339 5-Dimetilamino-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona Ejemplo 340 3-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-etil-5-metoxi-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona Ejemplo 341 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-nitro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 342 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-nitro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 343 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-etil-5-metoxi-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona Ejemplo 344 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metoxi-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona Ejemplo 345 Éster bencílico del ácido 1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 346 5-Dimetilamino-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona 
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Ejemplo 347 Metilamida del ácido 1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbotioico Ejemplo 348 Fenilamida del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 349 1-(1-{3-[5-Benzoil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 350 1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 351 1-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 352 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 353 Amida del ácido 1-{3-[4-(6-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,-3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 354 1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-fenilmetanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 355 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 356 Amida del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 357 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 358 3-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-1-metil-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona Ejemplo 359 Amida del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{3-[4-(6-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico 
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Ejemplo 360 3-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,5-dimetil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 361 1-(1-{3-(5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 362 t-Butoxicarbonil-amida del ácido 3-(4-Bromo-fenil)-1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-sulfónico Ejemplo 363 1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 364 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 365 t-Butoxicarbonil-amida del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-sulfónico Ejemplo 366 Amida del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 367 (R)-5-Cloro-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 368 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 369 1-(1-{3-[3-(3,4-Dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 370 1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-metoxi-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 371 3-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona Ejemplo 372 3-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-metoxi-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona 
\newpage
Ejemplo 373 Amida del ácido 1-{2-hidroxi-3-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,-3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 374 Amida del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 375 [3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-acetonitrilo Ejemplo 376 Metilamida del ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-1-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico Ejemplo 377 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona Ejemplo 378 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metoxi-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona Ejemplo 379 Éster etílico del ácido [3-(1-{3-[3-(4-bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-acético Ejemplo 380 Éster etílico del ácido [3-(1-{3-[5-acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il]-acético Ejemplo 381 Éster etílico del ácido [3-(1-{3-[5-acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil]-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-acético Ejemplo 382 5-Cloro-3-(1-{3-[3-(3,4-dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 383 (R)-1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 384 1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-piridin-4-ilmetil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Ejemplo 385 (R)-5-Dimetilamino-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona 
\newpage
Ejemplo 386 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-3H-benzooxazol-2-ona Ejemplo 387 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-4-metil-3H-benzooxazol-2-ona Ejemplo 388 Éster etílico del ácido 3-(1-{3-[5-acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-carboxílico Ejemplo 389 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-etanosulfonil-3H-benzooxazol-2-ona Ejemplo 390 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-4-metil-3H-benzooxazol-2-ona Ejemplo 391 Éster etílico del ácido 3-(1-{3-[5-acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-carboxílico Ejemplo 392 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-metoxi-3H-benzooxazol-2-ona Ejemplo 393 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-etanosulfonil-3H-benzooxazol-2-ona Ejemplo 394 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-metoxi-3H-benzooxazol-2-ona Ejemplo 395 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3H-benzooxazol-2-ona Ejemplo 396 3-(1-3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-3H-benzooxazol-2-ona Ejemplo 397 3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona Ejemplo 398 1-[1-[3-(4-Benzooxazol-2-il-piperidin-1-il)-2-hidroxi-propil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona 
\newpage
Ejemplo 399 1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(6-metil-benzooxazol-2-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona Ejemplo 400 1-[1-{3-[4-(Benzotiazol-2-iloxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona Ejemplo 401 1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(5-metil-benzooxazol-2-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona Ejemplo 402 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona Ejemplo 403 3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbaldehído Ejemplo 404 1-[1-[3-(4-Benzo[b]tiofen-2-il-piperidin-1-il)-2-hidroxi-propil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona Ejemplo 405 1-[4-(6-Cloro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
Ejemplo IC_{50} (\muM)
101 0,51
104 0,12
106 0,06
110 0,33
111 1,2
113 0,11
114 0,10
117 0,28
116 0,64
119 0,09
122 0,06
125 0,25
126 0,08
TABLA 3 (continuación)
Ejemplo IC_{50} (\muM)
127 0,02
130 0,03
132 0,11
133 0,15
137 0,03
139 0,13
141 0,84
143 0,05
145 0,07
148 0,13
149 0,13
154 0,09
155 0,04
157 0,04
159 0,15
160 0,15
163 0,14
167 0,13
168 0,16
169 0,09
171 0,16
174 0,85
176 0,83
177 0,05
180 0,09
182 0,87
183 2,3
188 1,1
187 0,36
193 0,44
195 1,1
TABLA 3 (continuación)
Ejemplo IC_{50} (\muM)
197 1,4
207 1,3
211 1,8
213 1,1
215 0,14
217 0,83
221 1,4
226 0,75
228 0,17
233 0,34
236 0,71
239 0,34
244 0,65
246 0,30
249 0,69
252 0,13
253 0,14
256 0,64
257 0,26
258 0,23
259 0,12
260 0,48
261 0,35
264 0,34
266 0,66
267 0,28
268 0,30
269 0,12
270 0,04
272 0,33
273 0,09
TABLA 3 (continuación)
Ejemplo IC_{50} (\muM)
275 0,12
277 0,06
280 0,23
281 0,33
284 0,26
285 0,13
286 0,21
289 0,20
290 0,15
293 0,16
294 0,28
296 0,34
300 0,14
301 0,18
304 0,14
305 0,11
306 0,09
307 0,09
308 0,13
313 0,23
314 0,14
315 0,08
316 0,28
320 0,39
321 0,08
325 0,09
327 0,52
329 0,08
330 0,06
331 0,06
333 0,24
TABLA 3 (continuación)
Ejemplo IC_{50} (\muM)
334 0,08
335 0,39
336 0,16
337 0,10
339 0,20
340 0,09
342 0,38
345 0,55
346 0,07
347 0,48
348 0,19
354 0,93
359 0,04
365 0,11
366 0,05
367 0,03
371 0,08
374 0,08
375 0,05
379 0,07
383 0,18
384 0,17
385 0,04
386 0,37
387 0,34
388 0,32
392 0,27
395 0,39
396 0,31
397 0,12
398 0,19
TABLA 3 (continuación)
Ejemplo IC_{50} (\muM)
399 0,51
400 0,55
401 0,32
F. Otras Realizaciones
Las características y ventajas de la invención son obvias para un especialista en la técnica. Basándose en esta descripción, incluyendo el sumario, la descripción detallada, los antecedentes, los ejemplos y las reivindicaciones, un especialista en la técnica será capaz de realizar modificaciones y adaptaciones de diversas condiciones y usos. Estas otras realizaciones también están dentro del alcance de la invención, como se define en las reivindicaciones.

Claims (79)

1. Un compuesto de fórmula (I):
67
en la que:
Ar_{2} es un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos, insaturados, saturados o aromáticos, opcionalmente condensados, que incluyen opcionalmente entre 1 y 5 restos heteroátomo en el anillo seleccionados independientemente entre O, S, N, SO_{2}, y C=O; estando dicho sistema de anillos Ar_{2} opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-5};
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, alcoxi C_{1-5}, alquiltio C_{1-5}, halógeno, o un carbociclilo o heterociclilo de 4-7 miembros;
como alternativa, R^{7} y R^{8} pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser insaturado o aromático, y puede estar opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, amino, hidroxi, nitro, R^{4}, R^{4}O-, R^{4}S-, R^{4}O(alquileno C_{1-5})-, R^{4}O(C=O)-, R^{4}(C=O)-, R^{4}(C=S)-, R^{4}(C=O)O-, R^{4}O(C=O)(C=O)-, R^{4}SO_{2}, NHR^{44}(C=NH)-, NHR^{44}SO_{2}, y NHR^{44}(C=O)-;
R^{4} es H, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, heterociclilo C_{1-5}, (heterociclil C_{1-5})alquileno C_{1-6}, fenilo, bencilo, fenetilo, NH_{2}, mono- o di(alquil C_{1-5})N-, (alcoxi C_{1-5})carbonilo o R^{42}OR^{43}-, donde R^{42} es H, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-5} o (heterociclil C_{1-5})alquileno C_{1-6} y R^{43} es alquileno C_{1-5}, fenileno o heterociclilo C_{1-5} divalente;
R^{44} puede ser cualquiera de los valores para R^{4};
n es 0, 1 ó 2;
G es alquendiilo C_{3-6} o alcanodiilo C_{3-6}, opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, oxo, hidroximino, CO_{2}R^{k}, R^{k}R^{l}N, R^{k}R^{l}NCO_{2,} (L)-alquileno C_{1-4}, (L)-alcoxi C_{1-5}, N_{3} o [(L)-alquilen C_{1-5}]amino;
cada uno de R^{k} y R^{l} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, bencilo, fenetilo o heterociclilo C_{1-5}; como alternativa R^{k} y R^{l} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
L es amino, mono- o di-alquilamino C_{1-5}, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo, donde los nitrógenos disponibles del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-5}, bencilo, acilo C_{2-5}, alquilsulfonilo C_{1-5} o alcoxicarbonilo C_{1-5};
Ar representa un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, ciano, azido, nitro, R^{22}R^{23}N, R^{24}SO_{2}, R^{24}S, R^{24}SO, R^{24}OC=O, R^{22}R^{23}NC=O, haloalquilo C_{1-5}, haloalcoxi C_{1-5}, haloalquiltio C_{1-5} y alquiltio C_{1-5};
R^{22} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, fenetilo, bencilo o heterociclilo C_{1-5}, acilo C_{2-5}, aroílo, R^{38}OC=O, R^{25}R^{26}NC=O, R^{38}SO, R^{38}SO_{2}, R^{38}S o R^{25}R^{26}NSO_{21}; R^{38} es H, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo o heterociclilo C_{1-5};
R^{23} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, bencilo o heterociclilo C_{1-5}; como alternativa, R^{22} y R^{23} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
cada uno de R^{24} y R^{24} es alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo o heterociclilo C_{1-5};
R^{25} y R^{26} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, bencilo o heterociclilo C_{1-5};
o, como alternativa, R^{25} y R^{26} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
W representa O, S, NR^{27}, C=O, (C=O)NH, NH(C=O), CHR^{28} o un enlace covalente;
R^{z} es H u OH y la línea discontinua está ausente; o R^{z} está ausente cuando la línea discontinua es un enlace sp^{2};
R^{27} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, naftilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{29}OC=O, R^{30}R^{31}NC=O, R^{29}SO, R^{29}S, R^{29}SO_{2} o R^{30}R^{31}NSO_{2};
o, como alternativa, R^{27} y parte de Ar_{2} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos heteroátomo adicionales en el anillo seleccionados entre O, NR^{9}, NR^{10}, N, SO_{2}, C=O y S; donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático; R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-3} y -CH_{2}CO_{2}(alquilo C_{1-4});
R^{28} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, hidroxi, fenilo, bencilo, heterociclilo C_{1-5}, R^{29}O, R^{30}R^{31}NC=O, R^{29}S, R^{29}SO, R^{29}SO_{2} o R^{30}R^{31}NSO_{2};
R^{29} es alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo o heterociclilo C_{1-5};
R^{30} y R^{31} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, naftilo y heteroarilo C_{1-5}; como alternativa, R^{30} y R^{31} pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
donde cada uno de los grupos hidrocarbilo o heterocarbilo anteriores, a menos que se indique otra cosa, y además de cualquier sustituyente especificado, está opcional e independientemente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre metilo, halometilo, hidroxi metilo, halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5},
-COOH, acilo C_{2-6}, [di(alquil C_{1-4})amino]alquileno C_{2-5}, [di(alquil C_{1-5})amino]alquil C_{2-5}-NH-CO- y haloalcoxi C_{1-5};
o una sal farmacéuticamente aceptable, amida o éster de los mismos; o una forma estereoisomérica de los mismos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar_{2} se selecciona entre anillos monocíclicos de 5-7 miembros, y sistemas de anillos bicíclicos condensados [5,6], [6,6], [6,5] y [5,5], donde dicho anillo o sistema de anillos son carbocíclicos o heterocíclicos, saturados, insaturados o aromáticos, opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, nitro, hidroxi, amino, mono o di-(alquil C_{1-6})amino, alcoxi C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{2-4}, acilo C_{2-6}, aciloxi C_{2-6}, alquilsulfonilo C_{1-5}, alcoxi carbonil C_{1-5}-alcoxi C_{1-5}, ciano y mono o di-(alquil C_{1-5})carbamoílo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar_{2} se selecciona entre 2,5-di(alquil C1-6)aminopirrolil y las siguientes 6 fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
68
69
donde
cada línea discontinua puede ser un enlace sp^{2} o estar ausente;
X_{c} es O, S o N; y X_{d} es O o S;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxi, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, ciano, nitro, R^{a}R^{b}N, acilo C_{1-5}, heterociclilo C_{1-5}, (heterociclil C_{1-5})alquileno C_{1-5}, R^{11}S, R^{11}SO, R^{11}SO_{2}, R^{c}OC=O, R^{c}R^{d}NC=O o R^{c}R^{d}NSO_{2}; o R^{1} puede tomarse junto con R^{27} como se proporciona a continuación;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxi, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, ciano, nitro, R^{e}R^{f}N, heterociclilo C_{1-5} o acilo C_{2-8};
R^{3} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxi, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, ciano, nitro, R^{g}R^{h}N, acilo C_{2-8}, heterociclilo C_{1-5}, R^{h}OC=O, R^{g}R^{h}NC=O o R^{g}R^{h}NSO_{2};
R^{a} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{I}OC=O, R^{i}R^{j}NC=O, R^{12}SO, R^{12}SO_{2}, R^{12}S y R^{i}R^{j}NSO_{2};
R^{e} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{32}OC=O, R^{32}R^{33}NC=O, R^{13}SO, R^{13}SO_{2}, R^{13}S y R^{32}R^{33}NSO_{2};
R^{m} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{34}OC=O, R^{34}R^{35}NC=O, R^{15}SO, R^{15}SO_{2}, R^{16}S y R^{34}R^{35}NSO_{2};
R^{o} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-6}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{36}OC=O, R^{36}R^{37}NC=O, R^{19}SO, R^{19}SO_{2}, R^{19}S y R^{36}R^{37}NSO_{2};
cada uno de R^{b}, R^{f}. R^{n}, R^{p}, R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37}, R^{39} y R^{40} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo y heteroarilo C_{1-5};
como alternativa, R^{a} y R^{b}, R^{e} y R^{f}, R^{m} y R^{n}, y R^{o} y R^{p}, independientemente, pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
cada uno de R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{19} y R^{41} es independientemente alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo o heterociclilo C_{1-5};
cada uno de R^{c} y R^{d}, y R^{j} y Rj son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo o heteroarilo C_{1-5}; como alternativa, R^{c} y R^{d}, y R^{j} y Rj, independientemente, pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático; donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
R^{g} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{17}OC=O, R^{17}R^{18}NC=O, R^{16}S, R^{16}SO, R^{16}SO_{2} o R^{17}R^{18}NSO_{2};
R^{h} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo o heterociclilo C_{1-5}; como alternativa, R^{g} y R^{h} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
R^{17} y R^{18} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, bencilo o heterociclilo C_{1-5};
como alternativa, R^{17} y R^{18} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
Y_{e} es nitrógeno o R^{20}C;
Z_{e} es nitrógeno o R^{21}C;
R^{20} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, ciano, nitro, R^{m}R^{n}N, acilo C_{2-8}, R^{m}OC=O, R^{14}S, R^{14}SO o R^{14}SO_{2};
R^{21} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, ciano, nitro, R^{o}R^{p}N, acilo C_{2-8}, R^{18}OC=O, R^{11}S, R^{11}SO o R^{11}SO_{2};
como alternativa, R^{3} y R^{20} o R^{3} y R^{21} pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático; donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con halo, di(alquil C_{1-5})amino, acilo C_{2-8} y alcoxi C_{1-5};
R^{27} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, naftilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{29}OC=O, R^{30}R^{31}NC=O, R^{29}SO, R^{29}S, R^{29}SO_{2} o R^{30}R^{31}NSO_{2}; o, como alternativa, R^{27} y R^{1} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos heteroátomo adicionales en el anillo seleccionados entre O, NR^{9}, NR^{10}, N, SO_{2}, C=O y S; donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-3} y -CH_{2}CO_{2}(alquilo C_{1-4}):
X_{f} es CHR^{1f}, =N-, NH, C=O, SO_{2}, CHSR^{1f} donde, en la fórmula (f), R^{1f} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxi, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, ciano, nitro, R^{39}R^{40}N, acilo C_{2-8}, heterociclilo C_{1-5}, (heterociclil C_{1-5})-alquileno C_{1-5}, R^{41}S, R^{41}SO, R^{41}SO_{2}, R^{39}OC=O, R^{39}R^{40}NC=O, R^{39}R^{40}NSO_{2}, R^{41}SO_{3}- o R^{39}(C=O)O-;
Y_{f} es CH_{2}, CHR^{2}, =CR^{2f}, O o NR^{2f}, donde R^{2f} es H, alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{3-5}, acilo C_{2-8}, heterociclilo C_{1-5}, (heterociclil C_{1-5})-alquileno C_{1-5}, fenilo, (fenil)-alquileno C_{1-5}, (cicloalquil C_{3-7})-alquileno C_{1-5}, (H_{2}NCO)-alquileno C_{1-5}, haloalquilo C_{1-5}, cianoalquilo C_{1-5}, (alcoxicarbonil C_{1-5})-alquileno C_{1-5} y (fenilcarbonil)NH-;
R^{m} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{34}OC=O, R^{34}R^{35}NC=O, R^{15}SO, R^{15}SO_{2}, R^{16}S y R^{34}R^{35}NSO_{2};
R^{o} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-6}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{36}OC=O, R^{36}R^{37}NC=O, R^{19}SO, R^{19}SO_{2}, R^{19}S y R^{36}R^{37}NSO_{2};
cada uno de R^{b}, R^{f}. R^{n}, R^{p}, R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37}, R^{39} y R^{40} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo y heteroarilo C_{1-5};
como alternativa, R^{a} y R^{b}, R^{e} y R^{f}, R^{m} y R^{n}, y R^{o} y R^{p}, independientemente, pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, donde dicho anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
cada uno de R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{19} y R^{41} es independientemente alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3-5}, fenilo, bencilo, fenetilo o heterociclilo C_{1-5};
m es 0 ó 1;
p es 0 ó 1;
donde cada uno de los grupos hidrocarbilo o heterocarbilo anteriores, a menos que se indique otra cosa, además de cualquier sustituyente especificado, está opcional e independientemente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre metilo, halometilo, hidroximetilo, halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5},
-COOH, acilo C_{2-8}, [di(alquil C_{1-4})amino]alquileno C_{2-5}, [di(alquil C_{1-4})amino]alquil C_{2-5}-NH-CO-, y haloalcoxi C_{1-5}.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que Ar_{2} se selecciona entre las fórmulas (e).
5. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que Ar_{2} se selecciona entre las fórmulas (f).
6. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que Ar_{2} se selecciona entre las fórmulas (a)-(d).
7. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{1} es halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxi, alquilo C_{1-5}, ciano, nitro, R^{a}R^{b}N o se toma junto con R^{27}.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que R^{1} se toma junto con R^{27}.
\newpage
9. Un compuesto de la reivindicación 8, en el que R^{1} y R^{27} tomados juntos se seleccionan entre:
a)
-CH_{2}NR^{9}-(C=O)-
b)
-OCH_{2}(C=O)
c)
-CH_{2}CH_{2}(C=O)-
d)
-CH_{2}-O(C=O)-
e)
-CH_{2}S(C=O)
f)
-O(C=O)
g)
-CH_{2}(C=O)
h)
-NR^{9}(C=O)
i)
-NR^{9}(SO_{2})-
j)
-CH_{2}NR^{9}SO_{2}-
k)
-NR^{9}CH_{2}(C=O)- y
l)
-SCH_{2}(C=O)-.
10. Un compuesto de la reivindicación 9, en el que R^{1} y R^{27} tomados juntos se seleccionan entre:
a)
-CH_{2}-(C=O)-
b)
-O(C=O)-
c)
-CH_{2}CH_{2}
d)
-S (C=O)-
e)
-N=N-
f)
-NR^{9}SO_{2}
g)
-N=CR^{9}
h)
-NR^{9}(C=O)- y
i)
-CH=CH-.
11. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, ciano, o R^{e}R^{f}N, donde R^{e} y R^{f} son H o alquilo C_{1-5}, o se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros.
12. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{3} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, ciano, nitro, o R^{g}R^{h}N, donde R^{e} y R^{f} son H o alquilo C_{1-5}, o se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-3}.
14. Un compuesto de la reivindicación 12, en el que uno de R^{5} y R^{6} es H.
15. Un compuesto de la reivindicación 14, en el que cada uno de R^{5} y R^{6} es H.
16. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que uno de R^{7} y R^{8} es H y el otro es un carbociclilo o heterociclilo de 5-7 miembros.
17. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{7} y R^{8} se toman juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido.
18. Un compuesto de la reivindicación 16, en el que R^{7} y R^{8} tomados juntos forman un heterociclilo de seis miembros.
19. Un compuesto de la reivindicación 16, en el que R^{7} y R^{8} tomados juntos forman piridinilo, pirimidinilo, o piperazinilo, opcionalmente N-sustituido con -(C=O)R^{4}, -SO_{2}R^{4}, o -(C=O)NHR^{44}.
20. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que cada uno de R^{a}, R^{e}, R^{m}, y R^{o} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, y los grupos ROC=O, RRNC=O, RSO, RSO_{2}, y RRNSO_{2} respectivos.
21. Un compuesto de la reivindicación 19, en el que cada uno de R^{a}, R^{e}, R^{m}, R^{o}, R^{b}, R^{f}, R^{n}, y R^{p} se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-5}; o, independientemente, R^{a} y R^{b}, R^{e} y R^{f}, R^{m} y R^{n}, y R^{o} y R^{p}, tomados juntos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido.
22. Un compuesto de la reivindicación 21, en el que: (1) R^{a} y R^{b} tomados juntos son independientemente morfolinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo; (2) R^{e} y R^{f} tomados juntos son morfolinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo; o (3) se aplican ambos (1) y (2).
23. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que cada uno de R^{c} y R^{d}, R^{j} y Rj, R^{k} y R^{l} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-5}, como alternativa, R^{c} y R^{d}, R^{j} y Rj, y R^{k} y R^{l}, independientemente, pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, pudiendo ser dicho anillo saturado, insaturado o aromático.
24. Un compuesto de la reivindicación 23, en el que R^{c} y R^{d}, R^{j} y Rj, y R^{k} y R^{l}, independientemente, se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, pudiendo ser dicho anillo saturado, insaturado o aromático.
25. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que cada uno de R^{b}, R^{f}, R^{n}, R^{p}, R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37}, R^{39}, y R^{40} es independientemente H o alquilo C_{1-5}.
26. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que cada uno de R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{19}, R^{38}, y R^{41} es independientemente H o alquilo C_{1-5}.
27. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{9} es alquilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, R^{17}OC=O, R^{17}R^{18}NC=O, R^{16}S, R^{16}SO, R^{16}SO_{2}, o R^{17}R^{18}NSO_{2}; y R^{h} hidrógeno o alquilo C_{1-5}; como alternativa, R^{g} y R^{h} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido.
28. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{17} y R^{18} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-5}.
29. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 1.
30. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 0.
31. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que G es alcanodiilo C3-4, opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, (L)-alquiloxi C_{1-5}, o [(L)-alquilen C_{1-5}] amino.
32. Un compuesto de la reivindicación 31, en el que G es alcanodiilo C_{3}, opcionalmente sustituido con hidroxi, (L)-alquiloxi C_{1-5}, o [(L)-alquilen C_{1-5}]amino.
33. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que cada uno de R^{20} y R^{21} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, ciano, nitro, y R^{m}R^{n}N o R^{o}R^{p}N, respectivamente.
34. Un compuesto de la reivindicación 33, en la que cada uno de R^{20} y R^{21} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-3}, y R^{m}R^{n}N o R^{o}R^{p}N, respectivamente.
35. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar representa un anillo monocíclico, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-5}, ciano, azido, nitro, R^{22}R^{23}N, halometilo, y halometoxi.
36. Un compuesto de la reivindicación 35, en el que Ar es un anillo de seis miembros sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre metilo, halógeno, CF_{3}, y OCF_{3}, estando dicho sustituyente o sustituyentes en la posición 4, o en las posiciones 3 y 4, respectivamente.
37. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R^{22}, R^{23}, y R^{24} es hidrógeno o alquilo C_{1-5}.
38. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{25} y R^{26} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-5}; o, como alternativa, R^{25} y R^{26} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido.
39. Un compuesto de la reivindicación 38, en el que cada uno de R^{25} y R^{26} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-5}.
40. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que W es NR^{27}.
41. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que W es CHR^{28}, y R^{28} es hidrógeno o alquilo C_{1-5}.
42. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{29} es alquilo C_{1-5}; o R^{30} y R^{31} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-5}, o R^{30} y R^{31} se toman juntos para formar un heterociclilo de 5-6 miembros.
43. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que
Ar_{2} es la fórmula (e) y R^{1} halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxi, alquilo C_{1-5}, ciano, nitro, y R^{a}R^{b}N, o R^{1} pueden tomarse junto con R^{27} como se proporciona más adelante;
R2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, o R^{e}R^{f}N;
R^{3} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxi, alquilo C_{1-5}, ciano, R^{g}R^{h}N;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y C_{1-3} alquilo;
R^{7} y R^{8} independientemente se toman juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, pudiendo ser dicho anillo saturado, insaturado o aromático;
cada uno de R^{a}, R^{e}, R^{m}, y R^{o} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, y los grupos ROC=O, RRNC=O, RS, RSO, RSO_{2}, y RRNSO_{2} respectivos;
cada uno de R^{b}, R^{f}, R^{n}, y R^{p}, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-5};
cada uno de R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{19}, y R^{38} es independientemente alquilo C_{1-5};
cada uno de R^{c} y R^{d}, R^{j} y Rj, R^{k} y R^{l}, R^{32} y R^{33}, R^{34} y R^{35}, R^{36} y R^{37} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-5}, o se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
R^{g} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, R^{17}OC=O, R^{17}R^{18}NC=O, R^{16}S, R^{16}SO, R^{16}SO, o R^{17}R^{18}NSO_{2};
R^{h} es hidrógeno o alquilo C_{1-5};
como alternativa, R^{g} y R^{h} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
R^{17} y R^{18} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-5};
N es 0 o 1;
G es alquenodiilo C3-4 o alcanodiilo C3-4, opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alquiloxi C_{1-5}, (L)-alcoxi C_{1-5}, N3, o [(L)-alquilen C_{1-5}]amino;
L es amino, mono- o di-alquil C_{1-5} amino, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, o piperazinilo, donde los nitrógenos del anillo disponibles pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-5}, bencilo, alquil C_{1-5} carbonilo, o alquiloxi C_{1-5} carbonilo;
Y_{e} es nitrógeno o R^{20}C;
Z_{e} es nitrógeno o R^{21}C;
R^{20} y R^{21} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, ciano, nitro, y R^{m}R^{n}N o R^{o}R^{p}N, respectivamente;
como alternativa, R^{3} y R^{20} o R^{3} y R^{21} pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;
Ar representa un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alcoxi C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, ciano, azido, nitro, R^{22}R^{23}N, R^{24}SO_{2}, R^{24}OC=O, R^{25}R^{26}NC=O, CF_{3}, OCF_{3}, CF_{3}S, y alquilo C_{1-5}tio;
R^{22} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C_{1-5}, acilo C_{2-8}, aroílo, R^{24}OC=O, R^{25}R^{26}NC=O, R^{24}SO, R^{24}SO_{2}, o R^{25}R^{26}NSO_{2};
R^{23} es hidrógeno o alquilo C_{1-5};
como alternativa, R^{22} y R^{23} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
R^{24} es hidrógeno o alquilo C_{1-5};
R^{25} y R^{26} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-5}; o, como alternativa, R^{25} y R^{26} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
W es NR^{27} o CHR^{28};
R^{27} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, R^{29}OC=O, R^{30}R^{31}NC=O, R^{29}SO, R^{29}SO_{2}, o R^{30}R^{31}NSO_{2};
o, como alternativa, R^{27} y R^{1} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, pudiendo ser dicho anillo saturado, insaturado o aromático;
R^{28} es hidrógeno, hidroxi, heterociclilo C_{1-5}, fenilo, o alquilo C_{1-5};
R^{29} es alquilo C_{1-5}; y
R^{30} y R^{31} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}; como alternativa, R^{30} y R^{31} pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido.
44. Un compuesto de la reivindicación 42, en el que R^{1} y R^{27} tomados juntos se seleccionan entre:
a)
-CH_{2}-NR^{9}-(C=O)-
b)
-OCH_{2}(C=O)-
c)
-CH_{2}CH_{2}(C=O)-
d)
-CH_{2}-O(C=O)-
e)
-CH_{2}S(C=O)-
f)
-O(C=O)-
g)
-CH_{2}(C=O)-
h)
-NR^{9}(C=O)-
i)
-NR^{9} (SO_{2})-
j)
-CH_{2}NR^{9}SO_{2}-
k)
-NR^{9}CH_{2}(C=O)- y
l)
-SCH_{2} (C=O)-.
45. Un compuesto de la reivindicación 42, en el que R^{1} tomado junto con R^{27} se seleccionan entre:
a)
-CH_{2}-(C=O)-
b)
-O(C=O)-
c)
-CH_{2}CH_{2}-
d)
-S(C=O)-
e)
-N=N-
f)
-NR^{9}SO_{2}-
g)
-N=CR^{9}-
h)
-NR^{9}(C=O)-y
i)
-CH=CH-.
46. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
uno de R^{5} y R^{6} es H,
R^{7} y R^{8} se toman juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido; y
Ar representa un anillo monocíclico, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-5}, ciano, azido, nitro, R^{22}R^{23}N, CF_{3} y OCF_{3}.
47. Un compuesto de la reivindicación 46, en la que ambos R^{5} y R^{6} son cada uno H, y Ar es un anillo de seis miembros sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, metilo, CF_{3}, y OCF_{3}, estando dicho sustituyente o sustituyentes en la posición 4, o en las posiciones 3 y 4.
48. Un compuesto de la reivindicación 47, en la que R^{7} y R^{8} tomados juntos forman tetrahidropiridinilo, opcionalmente N-sustituido con -(C=O)R^{4}, -SO_{2}R^{4}, o (C=O)NHR^{44}.
49. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que X_{f} es C=O, SO_{2}, o CHR^{1f}, e Y_{f} es O o NR^{2f}, donde R^{2f} es H, alquilo C_{1-5}, heterociclilo C_{2-5}, cianoalquilo C_{1-5}, o (alcoxi C_{1-5}carbonil) alquileno C_{1-5}.
50. Un compuesto de la reivindicación 49, en el que R^{2f} es H, alquilo C_{1-3}, o un heterociclilo C_{2-5}.
51. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que X_{f} es C=O, e Y_{f} es O, CHR^{2f} o NR^{2f}, donde R^{2f} es H, alquilo C_{1-5}, heterociclilo C_{2-5}, cianoalquilo C_{1-5}, o (alcoxi C_{1-5} carbonil) alquileno C_{1-5}.
52. Un compuesto de la reivindicación 51, en el que X_{f} es C=O e Y_{f} es O.
53. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que m es 0 y p es 0; m es 0 y p es 1; o m es 1 y p es 0.
54. Un compuesto de la reivindicación 53, en el que p es 0.
55. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{z} es H.
56. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{z} es OH.
57. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{z} está ausente.
58. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{20} y R^{3} tomados juntos son un anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi C_{1-3}, di(alquil C_{1-3})amino, y acilo C_{2-5}.
59. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que cada uno de R^{20} y R^{3} es H.
60. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[3-(3,4-Dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
amida del ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-1-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
6-Cloro-1-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
amida del ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
[3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-acetonitrilo;
éster etílico del ácido [3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-acético;
5-Cloro-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
amida del ácido 1-{3-[4-(6-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil)-3-(3,4-dicloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,5-dimetil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-metoxi-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
amida del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metoxi-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
5-Dimetilamino-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-Cloro-1-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
4-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; y
1-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona.
61. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
[3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-acetonitrilo; y 4-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.
62. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
2-(1-3-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3H-benzooxazol-2-ona;
1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{3-[4-(2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
(S)-1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-triftuorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
[3-(1-3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il]-acetonitrilo;
5-Cloro-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-berizoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-[3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-(3-{4-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-2-hidroxi-propil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona;
1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona;
1-[1-3-[4-(Benzo[d]isoxazol-3-iloxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il] etanona;
1-[1-{3-[4-(5-Cloro-benzooxazol-2-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]etanona;
1-[1-{3-[4-(Benzotiazol-2-ilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]etanona;
1-[1-3-[4-(3,5-Dicloro-piridin-4-iloxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]etanona;
1-[1-{3-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-piperidin-1-il]2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona;
6-Cloro-4-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-Cloro-1-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-Cloro-1-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-[4-(6-Cloro-2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2\lambda^{6}-benzo[1,2,6]tiadiazin-1-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol;
4-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
5-Cloro-1-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-[4-(6-Cloro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol;
1-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1H-benzotriazol;
amida del ácido 1-3-[4-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-sulfónico;
5-Cloro-3-(1-{2-hidroxi-3-[4-piridin-4-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
4-(1-{2-Hidroxi-3-[4-pirazin-2-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
(S)-1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; y
(S)-5-Dimetilamino-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona.
63. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
1-(1-3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-3-[5-acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il éster del ácido acético;
1-(1-3-[3-(4-bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il éster del ácido metanosulfónico;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona;
amida del ácido 1-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(3,4-dicloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
metilamida del ácido 1-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(3,4-dicloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
1-(1-{3-[5-acetil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il éster del ácido acético;
1-(1-3-[3-(3,4-dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil)-piperidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il éster del ácido metanosulfónico;
1-[1-3-[4-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona;
1-[1-{3-[4-(Benzooxazol-2-iloxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona;
1-[1-{3-[4-(Benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; y
1-(4-Benzooxazol-2-il-piperidin-1-il)-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol.
64. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
1-(4-Benzotiazol-2-il-piperidin-1-il)-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol;
amida del ácido 1-{3-[4-(5-Metil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
N-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil-piperidin-4-il)-N-(3-cloro-fenil)-benzamida;
4-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
amida del ácido 3-(4-Bromo-fenil)-1-{3-[4-(5-metil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
4-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(1-3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
\newpage
amida del ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{3-[4-(6-etanosulfonil-3-oxo-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
4-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-6-etanosulfonil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-6-etanosulfonil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
1-[1-[3-(4-Benzotiazol-2-il-piperidin-1-il)-2-hidroxi-propil]-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona;
1-[1-[3-(4-Benzotiazol-2-il-piperidin-1-il)-2-hidroxi-propil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona;
1-(1-3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
1-(1-3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(1-3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(6-cloro-2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2\lambda^{6}-2,1,3-benzotiadiazin-1-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol;
1-[4-(6-Cloro-2,2-dioxo-2,3-dihidro-2\lambda^{6}-2,1,3-benzotiadiazol-1-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol;
1-[1-3-[4-(6-Cloro-2,2-dioxo-2,3-dihidro-2\lambda^{6}-2,1,3-benzotiadiazol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona;
4-(1-3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-4-1,4-benzoxazin-3-ona;
1-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
1-(1-3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
4-(1-3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona;
4-(1-3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
terc-butil éster del ácido 1-{2-hidroxi-3-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
terc-butil éster del ácido 1-{2-Hidroxi-3-[4-(3-oxo-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)-piperidin-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
4-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-4H-1,4-benzoxazin-3-ona; y
4-(1-3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona.
65. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
1-(1-3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
terc-butil éster del ácido 1-{3-[4-(2-Oxo-3,4-dihidro-2-H-quinolin-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
terc-butil éster del ácido 1-{3-[4-(3-Oxo-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)-piperidin-1-il]-propil}-3 (4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
6-Cloro-4-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona;
4-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-4H-1,4-benzoxazin-3-ona;
4-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
4-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-(1-3-[5-Acetil-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-(1-{3-[3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-(I-{3-[5-Acetil-3-(4-nitro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-(1-3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona;
6-Cloro-1-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-Cloro-1-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona;
4-(1-3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-4H-pirido[3,2-b]1,4-oxazin-3-ona;
1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,5-dihidro-4,1-benzoxazepin-2-ona;
1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,4-dihidro-3,1-benzoxazin-2-ona;
1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,4-dihidro-3,1-benzoxazin-2-ona;
1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,5-dihidro-4,1-benzoxazepin-2-ona;
1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-3,1-benzoxazin-2-ona;
1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,4-dihidro-3,1-benzoxazin-2-ona;
1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(5-nitro-2,3-dihidroindol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)etanona;
1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(6-nitro-2,3-dihidroindol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)etanona;
1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1-(3-cloro-fenil)-3-metil-urea;
terc-butil éster del ácido 1-[3-(4-Benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-2-hidroxi-propil]-3-(3,4-dicloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
terc-butil éster del ácido 1-{3-(4-(5-Cloro-2-oxo-2,3-dihidroxindol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(3,4-dicloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
5-Cloro-1-(1-{3-[3-(3,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
terc-butil éster del ácido 1-{3-[4-(5-Metil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-piperidin-1-il]-propil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico; y
terc-butil éster del ácido 3-(4-Bromo-fenil)-1-3-[4-(5-metil-3-oxo-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico.
66. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
terc-butil éster del ácido 3-(4-Bromo-fenil)-1-{3-[4-(6-etanosulfonil-3-oxo-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
1-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-piperidin-il]-propan-2-ol;
5-Metil-4-(1-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-il]-propil}-piperidin-4-il)-6-etanosulfonil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
1-{3-[4-(6-Cloro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina;
terc-butil éster del ácido 3-(4-Bromo-fenil)-1-{3-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
terc-butil éster del ácido 3-(4-Bromo-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
terc-butil éster del ácido 3-(4-Bromo-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(3-oxo-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
1-(1-{3-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
terc-butil éster del ácido 3-(4-Bromo-fenil)-1-{3-[4-(3-oxo-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
1-(1-{2-Hidroxi-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
4-(1-{3-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona;
1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
4-(1-3-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona;
1-(1-3-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3,4-hidro-1H-quinolin-2-ona;
4-(1-3-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona;
4-(1-{2-Hidroxi-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona;
1-(3-(3,4-Difluoro-fenil)-1-3-[4-(2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
1-[1-3-[4-(5-Bromo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-il]-etanona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3,4-difluoro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-[1-{3-[4-(5-Bromo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-(3,4-difluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]etanona;
1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(1-{3-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{3-[4-(3-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
N-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-N-(3-cloro-fenil)-acetamida;
1-(4-Benzoimidazol-1-il-piperidin-1-il)-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol;
1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenilaminopiperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{3-[4-(2-fluoro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-fenilamino-piperidin-1-il)-propil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona;
1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{3-[4-(4-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
1-[1-{3-[4-(4-Bromo-fenilamino)-piperidin-I-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona;
4-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil)-piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo;
1-{3-(4-Cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-p-tolilamino-piperidin-1-il)propil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona;
1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(4-metoxi-fenilamino)piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(3-metoxi-fenilaminopiperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{3-[4-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
1-[1-{3-[4-(5-Cloro-2-metil-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona;
1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{3-[4-(3-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
metil éster del ácido [2-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-carbamoil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-ilamino)-4-etanosulfonil-fenoxi]-acético;
metil éster del ácido [2-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-ilamino)-4-etanosulfonil-fenoxi]-acético;
metil éster del ácido [2-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-ilamino)-4-etanosulfonil-fenoxi]-acético; y
terc-butil éster del ácido 3-(4-Bromo-fenil)-1-{3-[4-(5-etanosulfonil-2-metoxicarbonilmetoxi-fenilamino)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico.
67. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
metil éster del ácido 2-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-ilamino)-4-etanosulfonil-fenoxi]-acético;
1-3-(4-Bromo-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-toliloxi-piperidin-1-il)-propil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona;
1-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-piperidin-1-il)-propil]1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona;
1-{3-(4-Bromo-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-p-toliloxi-piperidin-1-il)propil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona;
1-(3-(4-Bromo-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(4-metoxi-fenoxi)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
1-(3-(4-Bromo-fenil)-1-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
1-(3-(4-Bromo-fenil)-1-{3-[4-(3-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
1-(3-(4-Bromo-fenil)-1-3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
1-{3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-piperidin-1-il)-propil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona;
3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-toliloxi-piperidin-1-il)propil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona;
1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(4-metoxi-fenoxi)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{3-[4-(4-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-3-[4-(3-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
1-{3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-toliloxi-piperidin-il)-propil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona;
1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
2-(1-3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo;
2-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo;
1-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-propan-2-ol;
1-[1-{3-[4-(4-Cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[3-(5-Acetil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-2-hidroxi-propil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-yodo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-nitro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-metanosulfonil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-etil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-isopropil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-butil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-bencil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-yodo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-fluoro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-yodo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-4-carbonitrilo;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-yodo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-fluoro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-yodo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo;
amida del ácido 1-{2-Hidroxi-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
1-(1-{3-[3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
metilamida del ácido 3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico etilamida del ácido;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-metil-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona; y
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-y ]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-metil-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona.
68. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5,6-dicloro-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5,6-dicloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
(R)-1-(1-3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-metoxi-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-7-cloro-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetilo-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-7-metil-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
(R)-1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-3-[5-Acetil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
(S)-1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
(R)-1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
(R)-1-(1-{3-[5-acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
2-{2-[3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il]-etil}-isoindol-1,3-diona;
1-(1-3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2-amino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-etil-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
1-(1-3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-etil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
6-Cloro-1-(1-{3-[3-(4-cloro-3-metil-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
3-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-1-(morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
éster etílico del ácido [3-(1-3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il]-acético;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
[3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il] acetonitrilo;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-3-[5-Acetil-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-Etil-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2-hidroxi-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
[3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-acetonitrilo;
2-[3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il]-acetamida;
1-(1-3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; y
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2-metoxi-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona.
69. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
1-(1-3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2-oxo-butil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2-dietilaminoetil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-(2-metil-alil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
5-Cloro-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
6-Cloro-1-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
N-[4-(5-Acetil-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)fenil]-acetamida;
Ácido [3-(1-{3-[5-acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il]-acético;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
3-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil-3-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(1-{3-[5-(1 H-Imidazol-4-carbonil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
amida del ácido 1-{3-[4-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-ilpropil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
etilamida del ácido 1-{3-[4-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
1-(1-{3-[5-(Isoxazol-5-carbonil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
(N-t-butoxicarbonil) amida del ácido 1-3-[4-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-sulfónico;
1-Metil-3-(1-3-[5-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
3-(1-3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metoxi-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metoxi-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
5-Dimetilamino-3-(1-{3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona;
3-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-etil-5-metoxi-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-nitro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-nitro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-etil-5-metoxi-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metoxi-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
\newpage
éster bencílico del ácido 1-3-[4-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
5-Dimetilamino-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
metilamida del ácido 1-3-[4-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbotioico;
fenilamida del ácido 3-(4-Bromo-fenil)-1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
1-(1-3-[5-Benzoil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
amida del ácido 1-3-[4-(6-Cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-fenilmetanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-(3,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
amida del ácido 3-(4-Bromo-fenil)-1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-1-metil-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona;
3-(1-3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
amida del ácido 3-(4-Bromo-fenil)-1-{3-[4-(6-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,c]piridina-5-carboxílico;
3-(1-{3-[5-Metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,5-dimetil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; y
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona.
70. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
t-butoxicarbonil-amida del ácido 3-(4-Bromo-fenil)-1-{3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-sulfónico;
1-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
t-butoxicarbonil-amida del ácido 3-(4-Bromo-fenil)-1-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-sulfónico;
amida del ácido 3-(4-Bromo-fenil)-1-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
(R)-5-Cloro-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-3-[5-Acetil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[3-(3,4-Dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-metoxi-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
3-(1-3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-(1-3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-metoxi-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
amida del ácido 1-{2-Hidroxi-3-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
amida del ácido 3-(4-Bromo-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
[3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-acetonitrilo;
metilamida del ácido 3-(3,4-Dicloro-fenil)-1-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-imidazo[4,b]piridin-2-ona;
3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-5-metoxi-1,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
éster etílico del ácido [3-(1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il]-acético;
éster etílico del ácido [3-(1-{3-5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il]-acético;
éster etílico del ácido [3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,c]piridin-1-il]-2-hidroxipropil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-acético;
5-Cloro-3-(1-{3-[3-(3,4-dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
(R)-1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3-piridin-ilmetil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
(R)-5-Dimetilamino-3-(1-{2-hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-1-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-(1{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-3H-benzooxazol-2-ona;
3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-4-metil-3H-benzooxazol-2-ona;
éster etílico del ácido 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro benzooxazol-6-carboxílico;
3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-etanosulfonil-3H-benzooxazol-2-ona;
3-(1-3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-4-metil-3H-benzooxazol-2-ona;
éster etílico del ácido 3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-carboxílico;
3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-metoxi-3H-benzooxazol-2-ona;
3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-etanosulfonil-3H-benzooxazol-2-ona;
3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-6-metoxi-3H-benzooxazol-2-ona;
3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-3H-benzooxazol-2-ona;
3-(1-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridin-1-il]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-il)-5-cloro-3H-benzooxazol-2-ona;
3-(1-{2-Hidroxi-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propil}-piperidin-4-il)-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[1-[3-(4-Benzooxazol-2-il-piperidin-1-il)-2-hidroxi-propil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona;
1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(6-metil-benzooxazol-2-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]etanona;
1-[1-{3-[4-(Benzotiazol-2-iloxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona;
1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(5-metil-benzooxazol-2-il)-piperidin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona;
1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;
3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbaldehído;
1-[1-[3-(4-Benzo[b]tiofen-2-il-piperidin-1-il)-2-hidroxi-propil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; y
1-[4-(6-Cloro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-3-[5-metanosulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-propan-2-ol.
71. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1, 3, 5, 60, o 61 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
72. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, 3, 5, 60, o 61 en la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto con una afección mediada por catepsina S.
73. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, 3, 60, o 61 en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de catepsina S en un sujeto.
74. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, 3, 60, o 61 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad autoinmune, o inhibir el progreso de una enfermedad autoinmune, en un sujeto.
75. Un uso de la reivindicación 74, en el que la enfermedad autoinmune se selecciona entre lupus, artritis reumatoide, y asma.
76. Un uso de la reivindicación 74, en el que la enfermedad autoinmune es asma.
77. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, 3, 60, o 61 en la fabricación de un medicamento para tratar o inhibir el progreso del rechazo del transplante de tejido en un sujeto.
78. Un uso de la reivindicación 77, en el que dicho medicamento es para administración después de que dicho sujeto experimenta un procedimiento de transplante de tejido.
79. Un uso de la reivindicación 77, en el que dicho medicamento es para administración antes o durante un procedimiento de transplante de tejido.
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