ES2260303T3 - Derivados de imidazol, metodo para su produccion, y su uso. - Google Patents
Derivados de imidazol, metodo para su produccion, y su uso.Info
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Abstract
Un compuesto que se elige entre el grupo que consiste en los siguientes compuestos: (+)-7-(4''-fluoro[1, 1''-bifenil]-3-il)-6, 7-dihidro-5H-pirro lo[1, 2-c]imidazol-7-ol, (-)-7-(4''-fluoro[1, 1''-bifenil]-3-il)-6, 7-dihidro-5H-pirro lo[1, 2-c]imidazol-7-ol, (+)-7-(4''-fluoro[1, 1''-bifenil]-4-il)-6, 7-dihidro-5H-pirro lo[1, 2-c]imidazol-7-ol, (-)-7-(4''-fluoro[1, 1''-bifenil]-4-il)-6, 7-dihidro-5H-pirro lo[1, 2-c]imidazol-7-ol, (+)-6-(7-hidroxi-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[1, 2-c]imidazol-7- il)-N-metil-2-naftamida, (-)-6-(7-hidroxi-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[1, 2-c]imidazol-7- il)-N-metil-2-naftamida, (+)-6-(7-hidroxi-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[1, 2-c]imidazol-7- il)-2-naftamida, y (-)-6-(7-hidroxi-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[1, 2-c]imidazol-7- il)-2-naftamida, o una sal del mismo.
Description
Derivados de imidazol, método para su
producción, y su uso.
La presente invención se refiere a un producto
farmacéutico, entre otros un nuevo derivado condensado de imidazol
que tiene actividad inhibidora sobre la esteroide
C_{17,20}-liasa, a una sal del mismo y a un
profármaco del mismo, y a una composición farmacéutica que lo
contiene. La presente invención se refiere también a un método para
producir un compuesto ópticamente activo a partir de una mezcla de
isómeros ópticos de un nuevo derivado condensado de imidazol,
mediante el uso de un reactivo de resolución óptica, y a una sal
diaestereomérica producida durante su proceso. La presente invención
se refiere además a un método para la síntesis asimétrica que
sintetiza eficazmente un compuesto ópticamente activo de un nuevo
derivado de imidazol o de imidazol condensado.
Los andrógenos y los estrógenos, que son
hormonas sexuales, muestran una gran diversidad de actividades
fisiológicas, incluyendo la diferenciación y proliferación de
células. Por otra parte, se ha puesto en claro que los andrógenos y
estrógenos actúan como factor de exacerbación en determinadas
enfermedades. Se sabe que la esteroide
C_{17,20}-liasa es responsable de la etapa final
de la biosíntesis de andrógeno en el cuerpo. Esto es, la esteroide
C_{17,20}-liasa produce deshidroepiandrosterona y
androstenodiona usando como sustrato
17-hidroxipregnenolona y
17-hidroxi-progesterona, que son
generados por el colesterol. Por consiguiente, un agente
farmacéutico que inhibe la esteroide
C_{17,20}-liasa suprime la producción de
andrógeno, así como la producción de estrógeno sintetizado usando
andrógeno como sustrato. Tal agente farmacéutico es útil como agente
para la prevención y la terapia de enfermedades en las que andrógeno
y estrógeno son factores de exacerbación. Los ejemplos de las
enfermedades en las que el andrógeno o el estrógeno son un factor de
exacerbación incluyen el cáncer de próstata, la hipertrofia
prostática, masculinismo, hipertricosis, alopecia de tipo masculino,
premadurez de tipo masculino-infantil, cáncer de
mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, mastopatía, histeromioma,
endometriosis, adenomiosis del útero, síndrome de ovario
poliquístico y similares.
Los compuestos de tipo esteoride y los
compuestos de tipo no esteroide son ya conocidos como inhibidores de
la esteroide C_{17,20}-liasa. Compuestos de tipo
esteroide se describen, por ejemplo, en los documentos WO 92/15404,
WO 93/20097, EP-A-288053,
EP-A-413270 y similares. Como
compuestos de tipo no esteroide, por ejemplo, el documento
JP-A-64-85975
describe derivados de bencimidazol sustituidos con
(1H-imidazol-1-il)metilo,
los documentos WO 94/27989, WO 96/14090 y WO 97/00257 describen
derivados de carbazol, el documento WO 95/09157 describe derivados
de azol, el documento US 5.491.161 describe derivados de
1H-bencimidazol y el documento WO 99/18075 describe
derivados de dihidronaftaleno.
En términos generales, cuando un compuesto
contenido en un preparado farmacéutico como ingrediente activo
tiene un isómero óptico, la acción farmacológica y la
farmacocinética pueden ser distintas dependiendo de los isómeros
ópticos. En este caso, solamente uno de los isómeros ópticos se usa
como ingrediente activo con el fin de potenciar la actividad y, por
consiguiente, de reducir la dosis, o evitar efectos secundarios no
deseables, o cuestiones similares. Con este fin, se desea un método
para producir selectiva y eficazmente un compuesto ópticamente
activo, en el que el método más conveniente es la resolución óptica
del racemato mediante cromatografía de líquidos usando un relleno
de columna ópticamente activo. Cuando el compuesto objetivo es un
compuesto básico o ácido, es sabido que la resolución óptica que
comprende formar una sal diaestereómera mediante una reacción
ácido-base con un ácido o una amina ópticamente
activos, y separar la sal basándose en las diferencias de
propiedades de ambos, es uno de los métodos industriales, porque
este método puede conseguir una elevada pureza óptica de forma
comparativamente más fácil, y permite la producción en gran
escala.
El ácido y la amina ópticamente activos usados
en la presente invención se han descrito como reactivos de
resolución óptica. Las monoanilidas del ácido tartárico como
reactivos ácidos de resolución óptica están entre ellos y se sabe
que son efectivos para la resolución óptica de muchos compuestos
básicos [J. Org. Chem., 33, 3993 (1968), documentos
JP-A-50-41870,
JP-A-51-54566,
JP-A-61-7238,
JP-A-4-108773,
JP-A-5-32620,
JP-A-6-100502,
JP-A-6-107602,
JP-A-6-107604 y
similares]. Los derivados de monoanilida del ácido tartárico pueden
prepararse, por ejemplo, por los métodos descritos en J. Am. Chem.
Soc., 70, 1352 (1948), J. Org. Chem., 33, 3993 (1968),
JP-A-10-218847,
JP-A-2001-89431, y
similares.
Hasta ahora, no se ha obtenido un inhibidor de
la esteroide C_{17,20}-liasa aplicable a
situaciones clínicas, y se desea un pronto desarrollo de un
inhibidor de la esteroide C_{17,20}-liasa muy útil
como producto farmacéutico. Es por tanto un objeto de la presente
invención proporcionar un inhibidor de la esteroide
C_{17,20}-liasa muy útil como producto
farmacéutico y un compuesto útil como ingrediente activo de tal
inhibidor. La presente invención también pretende proporcionar un
método para separar eficientemente un compuesto ópticamente muy puro
que se espera que proporcione un efecto grande, de una mezcla de
isómeros ópticos del mismo, y proporcionar un compuesto ópticamente
activo por medio de la separación. La presente invención pretende
también proporcionar un método para sintetizar eficientemente un
isómero óptico deseado.
Los presentes inventores han realizado intensos
estudios en un intento de encontrar un mejor inhibidor de la
esteroide C_{17,20}-liasa y han encontrado que un
compuesto de fórmula (I) tiene inesperadamente un uso farmacéutico
superior, en particular una superior actividad inhibidora de la
esteroide C_{17,20}-liasa, y muestra menos
toxicidad y mejores propiedades como producto farmacéutico,
basándose en su peculiar estructura química. Además, han encontrado
un método para separar un compuesto ópticamente activo de una mezcla
de isómeros ópticos del compuesto de fórmula (I) mediante el uso de
un ácido ópticamente activo, basándose en cuyos descubrimientos se
ha llevado a cabo la presente invención.
En consecuencia, la presente invención
proporciona:
1. Un compuesto que se elige entre el grupo que
consiste en los compuestos siguientes:
(+)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ol,
(-)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ol,
(+)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ol,
(-)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ol,
(+)-6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida,
(-)-6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida,
(+)-6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-2-naftamida,
y
(-)-6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-2-naftamida,
o una sal del
mismo.
2. Una composición farmacéutica que contiene el
compuesto del párrafo 1 o una sal del mismo como ingrediente
activo.
3. La composición farmacéutica del párrafo 2,
que es un inhibidor de la esteroide
C_{17,20}-liasa.
4. La composición farmacéutica del párrafo 2,
que es un agente antitumoral.
5. La composición farmacéutica del párrafo 2,
que es un agente para la prevención o el tratamiento del cáncer de
mama o del cáncer de próstata.
El compuesto de la presente invención (compuesto
I) puede formar una sal, que se ejemplifica mediante una sal de
adición de ácido, tal como las sales de ácidos inorgánicos (p. ej.
hidrocloruro, sulfato, hidrobromato, fosfato, etc.), sales de ácidos
orgánicos (p. ej. acetato, trifluoroacetato, succinato, maleato,
fumarato, propionato, citrato, tartrato, lactato, oxalato,
metanosulfonato,
p-tolueno-sulfonato, etc.) y
similares.
El compuesto (I) y una sal del mismo pueden ser
hidratos que están comprendidos en la presente invención. En
adelante, el compuesto (I) incluye también sales e hidratos.
Aunque haya uno o más carbonos asimétricos en
una molécula, tanto el compuesto de configuración R como el
compuesto de configuración S debidas a los carbonos asimétricos
están comprendidos en la presente invención.
Como compuesto (I), es preferible un compuesto
en el que la configuración absoluta del átomo de carbono unido al
hidroxi es configuración S.
A lo largo de la memoria descriptiva, en el
compuesto representado por cada fórmula, un compuesto que tiene un
grupo básico o un grupo ácido puede formar una sal de adición de
ácido o una sal con una base. Las sales con estas sales de adición
de ácido y bases se ejemplifican mediante las mencionadas en
relación con dicho compuesto (I). En lo que sigue, los compuestos
de las fórmulas respectivas, incluyendo sus sales, se denominarán
abreviadamente como "compuesto (símbolo de la fórmula)". Por
ejemplo, un compuesto de fórmula (II) y una sal del mismo se
denominan simplemente compuesto (II).
El compuesto (I) puede prepararse, por ejemplo,
por el método siguiente o uno similar.
El compuesto material de partida y el producto
intermedio de la síntesis pueden usarse en forma libre o en forma
de sal como se ejemplifica para el compuesto (I), o ser sometido a
reacción como mezcla de reacción o después de aislarlo por un
método conocido.
en donde M es un metal o una sal
del mismo y otros símbolos son como se definieron
antes.
Los ejemplos del metal expresado por M incluyen
litio, magnesio y similares, y los ejemplos de la sal del metal
incluyen haluro metálico tal como cloruro de magnesio, bromuro de
magnesio, etc., y similares.
El grupo lábil expresado por X' se ejemplifica
por un átomo de halógeno (átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de
yodo, etc.), un grupo alquilo o arilsulfoniloxi (metanosulfoniloxi,
etanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi,
p-toluenosulfoniloxi, etc.), y similares.
El compuesto (III') se convierte en un compuesto
metálico orgánico (III'') haciendo reaccionar un compuesto metálico
tal como alquil-litio y similares, o un metal tal
como magnesio y similares, y haciendo reaccionar con el compuesto
(II), con lo que puede obtenerse el compuesto (I).
Los ejemplos de alquil-litio a
usar en esta reacción incluyen alquil
(C_{1}-C_{4})-litio, tal como
n-butil-litio,
s-butil-litio,
t-butil-litio y similares, siendo
particularmente preferible el
n-butil-litio. La cantidad de
alquil-litio a usar en esta reacción es 1 a 2
equivalentes, preferentemente de 1 a 1,2 equivalentes, del compuesto
material de partida (III'). La temperatura de reacción es de -120ºC
a 0ºC, preferentemente de -100ºC a -20ºC. El disolvente de reacción
es preferentemente THF, tolueno y similares. Cuando X' es un átomo
de halógeno, se hace reaccionar el magnesio para dar un reactivo de
Grignard (III'') que se hace reaccionar con el compuesto (II).
Cuando se hace reaccionar el magnesio con el compuesto (III'), la
temperatura de reacción es de -40ºC a 60ºC, preferentemente de -20ºC
a 40ºC. El tiempo de reacción es de 5 minutos a aproximadamente 20
horas.
Cuando el compuesto (III'') se produce usando
alquil-litio en esta reacción, la presencia de un
anión obtenido haciendo reaccionar alquil-litio con
2-bromobenceno trifluoruro (anión
benceno-trifluoruro) proporciona mayor rendimiento
de reacción.
Por ejemplo, el compuesto (II') puede
sintetizarse de acuerdo con el método siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es un grupo protector
(p. ej. grupo tritilo) y Q es un grupo lábil (p. ej. un grupo
metanosulfoniloxi, un grupo toluenosulfoniloxi,
etc.).
En la Etapa A, la sal de litio (VI) obtenida
tratando acetato de etilo con litio diisopropilamida se hace
reaccionar con compuesto (Va) para dar el compuesto (Vb). La
temperatura de reacción es de -80ºC a -60ºC. Después de la
reducción del resto éster, el compuesto (Vd) puede obtenerse usando
un agente oxidante tal como dióxido de manganeso, o similar. Además,
convirtiendo el alcohol en un grupo lábil tal como éster de ácido
metanosulfónico y similares, y un tratamiento térmico en presencia
de una base, puede obtenerse el compuesto (II').
El compuesto (II') puede obtenerse también de
acuerdo con el método siguiente.
El compuesto (Vf) descrito en una publicación
(Cristiane Poupat et al., Tetrahedron vol. 56, 2000, p.
1837-1850) se convierte en el compuesto (Vg)
mediante un tratamiento con ácido bromhídrico y se trata con una
base para dar el compuesto (II'). Como base, son preferibles la
piridina, la trietilamina y similares. La temperatura de reacción es
de 0ºC a 100ºC, preferentemente de 30ºC a 70ºC.
en donde Y es un átomo de halógeno
(yodo, bromo, cloro), R' es un grupo alquilo inferior que tiene de 1
a 6 átomos de carbono (p. ej. un grupo metilo, etilo, propilo,
isopropilo, t-butilo, etc.), un grupo arilalquilo
(p. ej. un grupo bencilo, etc.), y los otros símbolos son como se
definieron
antes.
En la Etapa H, el compuesto (VII) se hace
reaccionar con una sal de litio (VI) o un compuesto orgánico de
zinc (XI) para dar el compuesto (VIII). Cuando se hace reaccionar la
sal de litio (VI), la temperatura de reacción es de -80ºC a 0ºC,
preferentemente de -60ºC a -40ºC. Cuando el compuesto (VII) se hace
reaccionar con el compuesto orgánico de zinc (XI: reactivo de
Reformatsky) para dar el compuesto (VIII), la temperatura de
reacción es de -80ºC a 40ºC, preferentemente de -40ºC a 10ºC. El
reactivo de Reformatsky puede prepararse por un método descrito en
una publicación (Alois Fürstner, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993,
vol. 32, p. 164-189). Reduciendo el resto éster del
Compuesto (VIII), puede obtenerse el Compuesto (IX). El agente
reductor que puede ser usado para esta reacción se ejemplifica
mediante el hidruro de aluminio y litio, borohidruro sódico, hidruro
de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio
[Red-Al^{TM}], y similares. La temperatura de
reacción es de -40ºC a 30ºC, preferentemente de -20ºC a 0ºC. Además,
convirtiendo un resto alcohol del compuesto (IX) en un grupo lábil
tal como metanosulfonato, halógeno (bromo, cloro, etc.) y similares
para dar el compuesto (X), y calentando el compuesto resultante en
presencia o en ausencia de una base, puede obtenerse el Compuesto
(I-3). La base a usar para esta reacción de
ciclización es preferentemente trietilamina, etildiisopropilamina, y
similares. La temperatura de reacción es de 30ºC a 120ºC,
preferentemente de 50ºC a 80ºC. Como disolvente de la reacción se
prefiere tolueno, acetonitrilo, metanol, etanol, un disolvente mixto
de los mismos, y similares.
En la Etapa H, por reacción del Compuesto (VII)
y el compuesto orgánico de zinc (XI) en presencia de un ligando
quiral adecuado, se obtiene el compuesto ópticamente activo (VIII').
Como ligando quiral, sirven como ejemplo un derivado de amino
alcohol ópticamente activo y un derivado amino ópticamente activo.
Los ejemplos de derivado de amino alcohol ópticamente activo
incluyen alcaloide de cinchona tal como cinchonina, cinchonidina,
quinidina, quinina, etc., N-metilefedrina,
norefedrina,
3-exo(dimetilamino)-isoborneol,
1-metil-2-pirrolidinametanol,
1-bencil-2-pirrolidinametanol,
2-[hidroxi(difenil)metil]-1-metil-pirrolidina
y similares. Los ejemplos de amina ópticamente activa incluyen
esparteína y similares. Usando un ligando quiral adecuado puede
obtenerse el Compuesto (VIII') que tiene la configuración estérica
deseada. El compuesto ópticamente activo (VIII') puede conducir al
compuesto ópticamente activo (I-3') bajo condiciones
de reacción similares a las de la conversión del Compuesto (VIII) en
Compuesto (I-3).
El Compuesto (VII), que es un material de
partida de la reacción anteriormente mencionada, puede obtenerse de
acuerdo con el método descrito en el documento WO 99/54309. También
es posible obtener mediante una etapa simple para la reacción del
Compuesto (III') y Compuesto (XII).
en donde Z es un grupo amino
sustituido (p. ej. dimetilamino,
N-metil-N-metoxiamino,
morfolino, piperidino, etc.) y los otros símbolos son como se
definieron
anteriormente.
Esta reacción puede llevarse a cabo bajo las
mismas condiciones de reacción del Compuesto (II) y el Compuesto
(III').
El Compuesto (I) puede resolverse ópticamente
con eficacia empleando una columna quiral (p. ej. CHIRALPAK AD,
Daicel Chemical Industries, Ltd.). Además, se produce una sal
diaestereomérica con un ácido ópticamente activo y, utilizando la
diferencia de solubilidad, puede separarse el compuesto ópticamente
activo deseado.
En lo que sigue se describe con detalle un
método para separar preferentemente el compuesto ópticamente activo
de la presente invención, como es el método de producción de un
compuesto ópticamente activo del Compuesto (I), en particular un
compuesto ópticamente activo del compuesto de fórmula
(I-1). La presente invención se caracteriza por el
uso de un compuesto ópticamente activo de la fórmula (IV) que sigue,
como reactivo de resolución óptica.
De forma particularmente preferible, se usa
ácido tartranílico de fórmula (IV-1).
Lo que sigue explica el caso en que se usa el
ácido tartranílico como reactivo de resolución óptica.
Tanto el compuesto (-) como el compuesto (+) del
agente de resolución, ácido tartranílico, que se usa en la presente
invención pueden producirse por un método conocido, por ejemplo el
método descrito en J. Am. Chem. Soc., 70, 1352 (1948), J. Org.
Chem., 33, 3993 (1968), documentos
JP-A-10-218847 y
JP-A-2001-89431, o
un método descrito en el documento
JP-A-10-218847.
Tanto el ácido (-)-tartranílico como el ácido
(+)-tartranílico pueden ser usados como agente de
resolución.
La resolución óptica de una mezcla de isómeros
ópticos de compuesto (I), en particular el compuesto de fórmula
(I-1), usando un ácido tartranílico ópticamente
activo, puede llevarse a cabo mediante las etapas siguientes. Un
compuesto de ejemplo, que se mencionará más adelante,
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida,
se toma como ejemplo de compuesto (I), en particular el compuesto de
fórmula (I-1), para la explicación que sigue. En la
presente invención, la mezcla de isómeros ópticos comprende no solo
una mezcla racémica que contiene las mismas cantidades de compuesto
(+) y de compuesto (-), sino también una mezcla que contiene uno de
los isómeros ópticos en mayor cantidad que el otro.
Primero se forma una sal diaestereomérica en un
disolvente adecuado a partir de una mezcla de isómeros ópticos de
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida
y ácido tartranílico ópticamente activo. La sal escasamente soluble
que precipita contiene
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida
y ácido tartranílico en una relación molar de 1:2.
Cuando se usa ácido
(-)-tartranílico como agente de resolución, se forma
una sal escasamente soluble con
(+)-6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida,
que puede aislarse en forma de cristales. Cuando se usa ácido
(+)-tartranílico como agente de resolución,
precipita una sal escasamente soluble con
(-)-6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida,
y puede aislarse de las aguas madre
(+)-6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida,
después de eliminar los precipitados, en forma libre o en forma de
sal.
La cantidad usada de ácido antranílico relativa
a
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida
es de 0,1 a 4 veces en moles, preferentemente de 1 a 2 veces en
moles. También es posible usar al mismo tiempo ácido mineral, tal
como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y
similares, o ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
propiónico, ácido fumárico, ácido maleico y similares, junto con un
agente de resolución, para conseguir la relación molar mencionada
anteriormente.
El disolvente preferible a usar disuelve la
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida
y el ácido tartranílico, no provoca cambios químicos de estos
compuestos y hace menos soluble a una de las sales diastereómeras
producidas. Por ejemplo, agua, alcoholes tales como metanol, etanol,
1-propanol, 2-propanol, etc.,
ésteres tales como dietil-éter, diisopropil-éter,
terc-butil-metil-éter,
tetrahidrofurano, tetrahidropirano,
1,2-dimetoxietano, etc., cetonas tales como acetona,
2-butanona, etc., nitrilos tales como acetonitrilo,
etc., ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, etc.,
hidrocarburos tales como pentano, hexano, etc., hidrocarburos
aromáticos tales como tolueno, xileno, etc., y similares, pueden ser
usados solos o en combinación. La cantidad usada de los mismos es
generalmente de 1 a 500 veces, preferentemente de 1 a 200 veces,
relativa a la
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida.
La temperatura es generalmente 15ºC o superior, y puede ser una
cualquiera siempre y cuando esté por debajo del punto de ebullición
del disolvente usado.
Una de las sales puede ser cristalizada
enfriando o concentrando después de formar las sales diastereómeras.
Dependiendo de las condiciones, puede precipitarse una sal menos
soluble simplemente permitiendo reposar a temperatura ambiente, sin
una etapa de enfriamiento o concentración.
La sal diaestereómera precipitada puede ser
separada fácilmente por un método general de separación de sólidos y
soluciones, tal como filtración, separación centrífuga y similares.
Los cristales de la sal diastereómera separados pueden conseguir una
pureza más elevada si es necesario por un método conocido, tal como
recristalización o similar. También es posible aislar un compuesto
ópticamente activo en forma libre o en forma de una sal, de las
aguas madre después de eliminar la sal menos soluble.
La sal así obtenida puede ser descompuesta por
cualquier método conocido. Por ejemplo, la sal es tratada con
álcali o ácido en solución acuosa para conseguir el objetivo.
Generalmente, se trata con una base acuosa, tal como una solución
acuosa de hidróxido sódico, una solución acuosa de bicarbonato
sódico, y similares, y la
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida
ópticamente activa liberada se trata de acuerdo con un método de
separación sólido-solución, tal como filtración y
separación centrífuga, o extracción con un disolvente orgánico, y
similares. El tratamiento con una base tiene lugar generalmente a
una temperatura de -10ºC a aproximadamente 25ºC, y la cantidad de
base a usar es de 1 a 5 veces en moles, en relación con la sal. La
concentración de la base es 1 a 50% en peso, preferentemente de 1 a
20% en peso.
Es posible recuperar el ácido tartranílico
ópticamente activo usado como agente de resolución para reutilizarlo
acidificando la capa acuosa básica después de separar la
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida,
con un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o
similares.
De la misma manera que en el método
anteriormente mencionado, el compuesto (I), en particular el
compuesto de fórmula (I-1), distinto de
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida,
se trata con un reactivo de resolución óptica de fórmula (VI), tal
como ácido tartranílico y similares, para dar un compuesto
ópticamente activo.
Cuando el compuesto de la presente invención se
obtiene en forma libre, puede ser convertido en una sal por un
método convencional, y cuando el compuesto se obtiene como sal,
puede ser convertido en la forma libre o en una sal diferente por
un método convencional.
El compuesto así obtenido y los compuestos del
mismo ópticamente activos puede ser aislados y purificados a partir
de la mezcla de reacción por un método conocido, tal como
transferencia de fases, concentración, extracción con disolvente,
destilación fraccionada, cristalización, recristalización,
cromatografía y similares.
En las respectivas reacciones anteriormente
mencionadas, puede usarse un grupo protector para el grupo amino, el
grupo carboxilo y el grupo hidroxilo del compuesto o la sal del
mismo que se ha de someter a reacción, pero que es irrelevante para
la reacción, en donde el grupo protector puede ser añadido y
eliminado por un método conocido.
Como grupo protector de amino, sirven de ejemplo
el formilo y el alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo (p. ej.
acetilo, propionilo, etc.), fenilcarbonilo, alquiloxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo (p. ej.
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.), feniloxicarbonilo,
aralquiloxi
(C_{7}-C_{10})-carbonilo (p. ej.
fenil-alquiloxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo tal como
benciloxicarbonilo, etc.), tritilo, ftaloílo,
N,N-dimetilaminometileno y similares, todos los
cuales están opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de estos
sustituyentes incluyen un átomo de halógeno (p. ej. flúor, cloro,
bromo, yodo, etc.), formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo (p. ej.
acetilo, propionilo, valerilo, etc.), un grupo nitro y similares, en
donde el número de sustituyentes es aproximadamente 1 a 3.
Como grupo protector del grupo carboxilo, sirven
de ejemplo alquilo (C_{1}-C_{6}) (p. ej. metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo,
etc.), fenilo, tritilo, sililo y similares, todos los cuales están
opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de estos sustituyentes
incluyen un átomo de halógeno (p. ej. flúor, cloro, etc.), formilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo
(p. ej. acetilo, propionilo, valerilo, etc.), un grupo nitro y
similares, en donde el número de sustituyentes es aproximadamente 1
a 3.
Como grupo protector del grupo hidroxilo, sirven
de ejemplo alquilo (C_{1}-C_{6}) (p. ej. metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo,
etc.), fenilo, aralquilo (C_{7}-C_{10}) (p. ej.
fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}) tal
como bencilo, etc.), formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo (p. ej.
acetilo, propionilo, etc.), feniloxicarbonilo, benzoílo, aralquiloxi
(C_{7}-C_{10})-carbonilo (p. ej.
fenil-alquiloxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo tal como
benciloxicarbonilo, etc.), piranilo, furanilo o sililo y similares,
todos los cuales están opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de
estos sustituyentes incluyen un átomo de halógeno (p. ej. flúor,
cloro, etc.), alquilo (C_{1}-C_{6}) (p. ej.
metilo, etilo, propilo, etc.), fenilo, aralquilo
(C_{7}-C_{10}) (p. ej.
fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}) tal
como bencilo, etc.), grupo nitro y similares, en donde el número de
sustituyentes es aproximadamente de 1 a 4.
Para eliminar el grupo protector se usa un
método conocido o un método análogo al mismo. Por ejemplo, se usa
un método que comprende el tratamiento con un ácido, una base,
reducción, radiación ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina,
N-metilditiocarbamato sódico, fluoruro de
tetrabutilamonio, acetato de paladio y similares.
El compuesto (I) puede ser obtenido como
cristales estables formando una sal con un ácido. Dicha sal tiene
una mayor solubilidad en agua y una absorbibilidad oral superior.
Como tal ácido son preferibles los ácidos orgánicos tales como
ácido fumárico, ácido oxálico, ácido málico y similares, en
particular el ácido fumárico.
El compuesto (I) y un profármaco del mismo (en
lo sucesivo ambos se denominarán "compuesto de la presente
invención") proporcionan un efecto superior como medicina y
muestran una actividad inhibidora de la esteroide
C_{17,20}-liasa particularmente superior. El
compuesto de la presente invención muestra una toxicidad baja y
menores efectos secundarios. Por tanto, puede ser usado para
mamíferos (p. ej. personas, ganado vacuno, caballos, cerdos, perros,
gatos, monos, ratones, ratas, etc., en particular en personas), son
útiles, por ejemplo, como (i) agente reductor de andrógeno o
estrógeno o (ii) agente para el tratamiento o la prevención de
varias enfermedades tales como enfermedades relacionadas con el
andrógeno o el estrógeno, tales como (1) cáncer primario, metástasis
o recidiva de un tumor maligno (p. ej. cáncer de próstata, cáncer de
mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, etc.), (2) varios síntomas
que acompañan al cáncer (p. ej. dolor, caquexia, etc.), y (3)
hipertrofia prostática, masculinismo, hipertricosis, alopecia de
tipo masculino, premadurez tipo infantil masculino, endometriosis,
histeromioma, adenomiosis de útero, mastopatía, síndrome de ovario
poliquístico, y similares.
En la memoria descriptiva, el agente reductor de
andrógeno o estrógeno significa una medicina que suprime la
formación de andrógeno y la subsiguiente formación de estrógeno (el
estrógeno es sintetizado a partir de andrógeno como sustrato).
El compuesto de la presente invención muestra un
efecto superior incluso cuando se usa solo. Cuando se combina con
otro preparado farmacéutico o terapia diferente, el efecto puede
además reforzarse. Como fármaco y terapia combinados, por ejemplo,
se mencionan, pero sin limitarse a ellos, "agentes hormonales
sexuales (preparado hormonal)", "agentes de alquilación",
"antimetabolitos", "antibióticos carcinostáticos",
"alcaloides vegetales", "agentes inmunoterapéuticos",
"agente farmacéuticos que inhiben la acción del factor de
crecimiento de las células y su receptor", y similares (en
adelante se denominarán de forma abreviada "fármaco de
combinación" o "fármaco combinado"). Además del uso
combinado, el compuesto de la presente invención y un compuesto
diferente que proporciona una eficacia preferible (específicamente,
varias eficacias que se mencionan más adelante) cundo se combinan
con el compuesto, pueden estar contenidos en un único preparado para
dar una mezcla.
Los ejemplos de "preparado hormonal"
incluyen fosfestrol, dietilestilbestrol, clorotrianiseno, acetato de
medroxiprogesterona, acetato de megesterol, acetato de
clormadinona, acetato de ciproterona, danazol, alilestrenol,
gestrinona, mepartricina, raloxifeno, ormeloxifeno, levormeloxifeno,
antiestrógeno (p. ej. citrato de tamoxifeno), citrato de toremifeno,
etc.), píldora anticonceptiva, mepitiostano, testolactona,
aminoglutetimida, modulador del receptor de LHRH [agonista del
receptor de LH-RH (p. ej. acetato de goserelina,
acetato de buserelina, acetato de leuprorelina, etc.), antagonista
del receptor de LH-RH (p. ej. ganirelix, cetrorelix,
abarelix, etc.)], droloxifeno, epitiostanol, sulfonato de
etinilestradiol, inhibidor de aromatasa (p. ej. hidrocloruro de
fadrozol, anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestano,
etc.), antiandrógeno (p. ej. flutamida, bicalutamida, nilutamida,
etc.), inhibidor de la 5\alpha-reductasa (p. ej.
finasterida, epristerida, etc.), preparado hormonal adrenocorticoide
(p. ej. cortisona, dexametasona, prednisolona, betametasona,
triamcinolona, etc.), inhibidor de la síntesis de andrógeno (p. ej.
abiraterona, etc.), retinoide y un agente para retardar el
metabolismo del retinoide (p. ej. liarozol, etc.) y similares.
Los ejemplos de "agentes de alquilación"
incluyen mostaza de nitrógeno, hidrocloruro de mostaza de
nitrógeno-n-óxido, clorambucil, ciclofosfamida,
ifosfamida, tiotepa, carboquone, tosilato de improsulfán, busulfán,
hidrocloruro de nimustina, mitobronitol, melfalán, dacarbazina,
ranimustina, fosfato sódico de estramustina,
trietilen-melamina, carmustina, lomustina,
estreptozocina, pipobromán, etoglucida, carboplatino, cisplatino,
miboplatino, nedaplatino, oxaliplatino, altretamina, ambamustina,
hidrocloruro de dibrospidio, fotemustina, prednimustina, pumitepa,
ribomustina, temozolimida, treosulfán, trofosfamida, zinostatina
estimalamer, adozelesina, cistemstina, bizelesina y similares.
Los ejemplos de "antimetabolitos" incluyen
mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribósido,
tioinosina, metotrexato, enocitabina, citarabina, octofosfato de
citarabina, hidrocloruro de ancitabina, agentes farmacéuticos
5-FU (p. ej. fluorouracilo, tegafur, UFT,
doxifluridina, carmofur, galocitabina, emitefur, etc.),
aminopterina, leucovorina cálcica, tabloide, butocina, folinato
cálcico, levofolinato cálcico, cladribina, fludarabina, gemcitabina,
hidroxicarbamida, pentostatina, piritrexim, idoxuridina,
mitoguazona, tiazofurina, y similares.
Los ejemplos de "antibióticos
carcinostáticos" incluyen actinomicina D, actinomicina C,
mitomicina C, cromomicina A3, hidrocloruro de bleomicina, sulfato de
bleomicina, sulfato de peplomicina, hidrocloruro de daunorrubicina,
hidrocloruro de doxorrubicina, hidrocloruro de aclarubicina,
hidrocloruro de pirarrubicina, hidrocloruro de epirrubicina,
neocarcinostatina, mitramicina, sarcomicina, carcinofilina,
mitotane, hidrocloruro de zorubicina, hidrocloruro de mitoxantrona,
hidrocloruro de idarubicina, y similares.
Los ejemplos de "alcaloides vegetales"
incluyen etopósido, etopósido fosfato, sulfato de vinblastina,
sulfato de vincristina, sulfato de videsina, tenipósido, paclitaxel,
vinorrelbina y similares.
Los ejemplos de "agentes
inmunoterapéuticos" (BRM) incluyen picibanil, crestina,
sizofirán, lentinán, ubenimex, interferón, interleucina, factor
estimulador de colonias de macrófagos, factor estimulador de
colonias de granulocitos, eritropoyetina, linfotoxina, vacuna BCG,
Carynebacterium parvum, levamisol, polisacárido K, procodazol
y similares.
Como "factor de crecimiento de las células"
en los "agentes farmacéuticos que inhiben la acción del factor de
crecimiento de las células y su receptor", puede usarse cualquier
sustancia siempre y cuando potencie la proliferación de las
células. En general, se ejemplifica un factor que es un péptido que
tiene un peso molecular no superior a 20.000, y que puede mostrar
efecto al unirse con un receptor a una concentración baja. Los
ejemplos específicos incluyen (1) EGF (factor de crecimiento
epidérmico) o una sustancia que tiene sustancialmente la misma
actividad con él [p. ej., EGF, heregulina (ligando HER2), etc.], (2)
insulina o una sustancia que tiene sustancialmente la misma
actividad con ella [p. ej. insulina, IGF (factor de crecimiento
semejante a la insulina)-1, IGF-2,
etc.], (3) FGF (factor de crecimiento de fibroblastos) o una
sustancia que tiene sustancialmente la misma actividad con ella [p.
ej. FGF ácido, FGF básico, KGF (factor de crecimiento de
queratinocitos), FGF-10, etc.], (4) otros factores
de crecimiento de las células [p. ej. CSF (factor estimulador de
colonias), EPO (eritropoyetina), IL-2
(interleucina-2), NGF (factor de crecimiento
nervioso), PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas),
TGF\beta (factor de crecimiento de transformación \beta), HGF
(factor de crecimiento de hepatocitos), VEGF (factor de crecimiento
endotelial vascular), etc.] y similares.
El "receptor del factor de crecimiento de las
células" puede ser cualquier receptor siempre y cuando tenga una
capacidad de unión con el factor de crecimiento de las células
anteriormente mencionado. Los ejemplos específicos incluyen
receptor de EGF, HER2 (receptor de heregulina), receptor de
insulina, receptor de IGF, receptor-1 de FGF,
receptor-2 de FGF, y similares.
Los ejemplos de "agentes farmacéuticos que
inhiben la acción del factor de crecimiento de las células"
incluyen anticuerpos contra el factor de crecimiento de las células
y el receptor del mismo, tal como un anticuerpo receptor de EGF (p.
ej. cetuximab) y anticuerpo HER2 (p. ej. herceptina); inhibidores de
la tirosina cinasa tales como Iressa (inhibidor de tirosina cinasa
del receptor EGF), TAK-165 (inhibidor de la tirosina
cinasa HER2), GW2016 (receptor de EGF/inhibidor de tirosina cinasa
HER2) y similares; ribozima que inhibe la expresión del factor de
crecimiento de las células y su receptor; medicamentos
anti-sentido, y similares.
Además de los agentes farmacéuticos
anteriormente mencionados, pueden usarse también
L-asparaginasa, aceglatona, hidrocloruro de
procarbazina, complejo de cobalto protoporfirina, hematoporfirina
sódica mercurial, inhibidor de la topoisomerasa I (p. ej.
irinotecán, topotecán, etc.), inhibidor de la topoisomerasa II (p.
ej. sobuzoxano, etc.), agente de inducción de la diferenciación (p.
ej. retoinoide, vitamina D, etc.), inhibidor de la angiogénesis,
\alpha-bloqueante (p. ej. hidrocloruro de
tamsulosina, etc.) y similares.
Junto con una terapia química para administrar
el compuesto de la presente invención, por ejemplo, puede aplicarse
en combinación otra terapia distinta de la terapia química, tal como
una operación incluyendo orquiectomía, termoterapia, terapia de
radiación y similares.
En particular, el compuesto de la presente
invención puede eliminar más eficazmente andrógeno o estrógeno en
la sangre cuando se usa en combinación con un modulador del receptor
de LHRH (modulador de LHRH) tal como un agonista del receptor de
LHRH (p. ej. acetato de goserelina, acetato de buserelina, acetato
de leuprorelina, etc.) y un antagonista del receptor de LHRH (p. ej.
ganirelix, cetrorelix, abarelix, etc.).
El compuesto de la presente invención tiene una
alta selectividad para la esteroide
C_{17-20}-liasa y muestra menos
influencia sobre enzimas metabolizantes del fármaco, tal como
CYP3A4. Por consiguiente, sirve bien como agente farmacéutico seguro
con menos limitación en un fármaco combinado.
Para el uso combinado del compuesto (I) y
fármaco de combinación, el tiempo de administración del compuesto
(I) y el fármaco de combinación no está limitado, y el compuesto (I)
y el fármaco de combinación pueden ser administrados
simultáneamente a los objetos de administración o puede ser
administrado con un retardo en el tiempo. La dosis del fármaco de
combinación puede ser similar a la empleada clínicamente, lo que
puede determinarse de una forma adecuada dependiendo de los objetos
de administración, vía de administración, enfermedad, combinación y
similares.
La forma de administración del compuesto (I) y
el fármaco de combinación no está limitada de un modo particular, y
solamente se necesitan combinar el compuesto (I) y el fármaco de
combinación al administrarlos. Tal forma de administración se
ejemplifica mediante (1) administración de un preparado único
farmacéutico obtenido mediante formulación simultánea de compuesto
(I) y fármaco de combinación, (2) administración simultánea de dos
tipos de preparados farmacéuticos obtenidos mediante formulación
separada de compuesto (I) y fármaco de combinación, por la misma vía
de administración, (3) administración retardada en el tiempo de dos
tipos de preparados farmacéuticos obtenidos mediante formulación
separada de compuesto (I) y fármaco de combinación por la misma vía
de administración, (4) administración simultánea de dos tipos de
preparados farmacéuticos obtenidos mediante formulación separada de
compuesto (I) y fármaco de combinación por vías de administración
distintas, (5) administración retardada en el tiempo de dos tipos de
preparados farmacéuticos obtenidos mediante formulación separada de
compuesto (I) y fármaco de combinación por vías de administración
distintas (p. ej. administración de compuesto (I) \rightarrow
fármaco de combinación y administración en orden inverso), y
similares.
Como vehículo aceptable farmacéuticamente a usar
en la presente invención, se emplean varias sustancias vehículo
orgánicas e inorgánicas para material de producción convencional, y
se añaden de forma apropiada como excipiente, lubricante,
aglutinante, agente desintegrante y espesante a preparados sólidos;
como disolvente, agente dispersante, solubilizante, agente de
suspensión, agente de isotonicidad, tampón y calmante para
preparados líquidos, y similares. En caso necesario, pueden usarse
aditivos tales como un antiséptico, un antioxidante, un agente
colorante, un edulcorante, y similares, de acuerdo con un método
convencional. Los ejemplos preferibles de excipiente incluyen
lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, celulosa
cristalina, ácido silícico anhidro ligero y similares. Los ejemplo
preferibles de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato
cálcico, talco, sílice coloidal y similares. Los ejemplos
preferibles de aglutinante incluyen celulosa cristalina, sacarosa,
D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares. Los
ejemplos preferibles de agente desintegrante incluyen almidón,
carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa
sódica, carboximetil almidón sódico y similares. Los ejemplos
preferibles de espesante incluyen gomas naturales, derivados de
celulosa, polímeros de acrilato y similares. Los ejemplos
preferibles de disolvente incluyen agua para inyección, alcohol,
propilenglicol, Macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz y
similares. Los ejemplos preferibles de agente dispersante incluyen
Tween 80, HCO 60, polietilenglicol, carboximetilcellosa, alginato
sódico y similares. Los ejemplos preferibles de solubilizante
incluyen polietilenglicol, propilenglicol,
D-manitol, benzoato de bencilo, etanol,
tris-aminometano, colesterol, trietanolamina,
carbonato sódico, citrato sódico y similares. Los ejemplos
preferibles de agente de suspensión incluyen agentes tensioactivos
tales como estearil trietanolamina, laurilsulfato sódico,
aminopropionato de laurilo, lecitina, cloruro de banzalconio,
cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerilo y similares;
polímeros hidrófilos tales como poli(alcohol vinílico),
polivinilpirrolidona, carbpximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
etc., y similares. Los ejemplos preferibles de agente de
isotonicidad incluyen cloruro sódico, glicerina,
D-manitol y similares. Los ejemplos preferibles de
tampón incluyen soluciones tampón de fosfato, acetato, carbonato,
citrato y similares. Los ejemplos preferibles de agente calmante
incluyen alcohol bencílico y similares. Los ejemplos preferibles de
antiséptico incluyen ésteres de ácido
p-hidroxi-benzoico, clorobutanol,
alcohol bencílico, fenetil alcohol, ácido deshidroacético, ácido
sórbico y similares. Los ejemplos preferibles de antioxidante
incluyen sulfito, ácido ascórbico y similares.
El preparado farmacéutico de la presente
invención puede obtenerse de acuerdo con un método convencional, en
el que el contenido de compuesto de la presente invención en el
preparado es generalmente de 0,1 - 100% (p/p). En lo que sigue se
muestran ejemplos específicos.
Estos pueden producirse añadiendo, por ejemplo,
un excipiente, un agente desintegrante, un aglutinante, un
lubricante y similares al compuesto de la presente invención, y
sometiendo la mezcla a moldeo por compresión, y, en caso necesario,
recubrimiento para enmascarar el sabor, recubrimiento entérico o
recubrimiento para sustentación.
Puede producirse una inyección preparando el
compuesto de la presente invención en una inyección acuosa junto
con, por ejemplo, un agente dispersante, un conservante, un agente
de isotonicidad y similares, o disolviendo, suspendiendo o
emulsionando en aceite vegetal, tal como aceite de oliva, aceite de
sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz, etc., propilenglicol y
similares, para dar una inyección oleosa.
Puede producirse un supositorio haciendo el
compuesto de la presente invención en una composición sólida oleosa
o acuosa, semisólida o líquida. Los ejemplos de base oleosa a usar
para tal composición incluyen glicéridos de ácidos grasos superiores
(p. ej. manteca de cacao, Witepsol, etc.), ácido grasos medios (p.
ej. migliol, etc.), aceite vegetal (p. ej. aceite de sésamo, aceite
de soja, aceite de algodón, etc.) y similares. Los ejemplos de base
de gel acuoso incluyen gomas naturales, derivados de celulosa,
polímeros de vinilo, polímeros de acrilato y similares.
Aunque el contenido de compuesto de la presente
invención en estos preparados varía dependiendo del tipo de
preparado, generalmente es de 0,01 a 50%.
La cantidad usada de compuesto de la presente
invención en el preparado farmacéutico anteriormente mencionado
varía dependiendo del compuesto que se elija, la especie animal
elegida para ser el objeto de administración, la frecuencia de
administración, y cuestiones similares, y el compuesto ejerce
eficacia sobre una amplia gama. Por ejemplo, la dosis diaria de un
preparado farmacéutico de la presente invención, cuando se
administra oralmente a un paciente adulto con un tumor sólido (p.
ej. un paciente con cáncer de próstata) como se expresa en la
cantidad efectiva de compuesto de la presente invención, es
generalmente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 500 mg/kg de
peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal.
Cuando se usa para administración parenteral en combinación con un
agente anticanceroso distinto, la dosis es generalmente más pequeña
que las dosis mencionadas anteriormente. Sin embargo, la cantidad de
compuesto realmente administrada se determina basándose en la
selección del compuesto, las varias formas de dosificación, la edad,
el peso corporal y el sexo del paciente, el nivel del estado de la
enfermedad, la vía de administración, el período y los intervalos de
administración, y similares, y puede ser modificada en cualquier
momento de acuerdo con el criterio del médico.
Aunque la vía de administración del preparado
farmacéutico anteriormente mencionado no está limitada en particular
por varias condiciones, por ejemplo, puede ser administrado
oralmente o parenteralmente. Como se usa en el presente texto, por
"parenteral" se entiende la administración intravenosa,
intramuscular, subcutánea, intranasal, intracutánea, por
instilación, intracraneal, endorrectal, intravaginal e
intraperitoneal.
El periodo y los intervalos de administración
del preparado farmacéutico anteriormente mencionado se modifican de
acuerdo con varas condiciones y se determinan de acuerdo con el
criterio de los médicos en todo momento. El método de administración
incluye, por ejemplo, la administración divisional, administración
diaria consecutiva, administración intermitente, administración en
grandes cantidades en un plazo breve, administración repetida, y
similares. En el caso de la administración oral, por ejemplo, el
preparado es deseablemente administrado entre una vez al día y
varias veces al día (en particular 2 ó 3 veces al día) dividiendo la
dosis. También es posible la administración en forma de preparado de
liberación retardada o infusión intravenosa durante un tiempo
prolongado.
La presente invención se explica con más detalle
por medio de los siguientes Ejemplos, Ejemplos de Preparación y
Ejemplos Experimentales. Estos Ejemplos son meras realizaciones y no
limitan la presente invención en modo alguno, y pueden ser
modificados siempre y cuando no se desvíen del alcance de la
presente invención.
El espectro de resonancia magnética nuclear
(^{1}H-NMR) se midió en JEOL Ltd. JMTCO400/54 (400
MHz) (o Varian Gemini-200 (200 MHz)) usando
tetrametilsilano como patrón interno. Los valores de \delta se
muestran en ppm. Los símbolos en los Ejemplos y en los Ejemplos de
Referencia significan lo que sigue, y la abreviaturas en los
Ejemplos significan lo que sigue.
s: singulete, d: doblete, t: triplete, q:
cuartete, dd: doble doblete, dt: doble triplete, dq: doble cuartete,
m: multiplete, a: ancho, J: constante de acoplamiento, temperatura
ambiente (t. a.): 0 - 30ºC, DMF: dimetilformamida, THF:
tetrahidrofurano.
El exceso enantiomérico (% ee) y el exceso
diastereomérico (% de) se midieron mediante cromatografía de
líquidos de alto rendimiento usando una columna separada de isómeros
ópticos.
columna: CHIRALPAK AD, Daicel Chemical
Industries, Ltd.
fase móvil: hexano/etanol 50/50
velocidad de flujo: 0,5 ml/min
detección: UV 254 nm
temperatura: t.a.
Ejemplo de Referencia
1
Se disolvieron ácido
6-bromo-2-naftoico
(60,26 g), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(55,21 g) y
1-hidroxi-1H-benzotriazol
monohidrato (44,1 g) en dimetilformamida (960 ml) bajo atmósfera de
argón. Se añadió N-etildiisopropilamina (37,23 g)
con agitación y enfriando con hielo. Se añadió una solución (2 M;
192 ml) de metilamina en THF y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua
(8 L) con agitación, y el precipitado se recogió mediante
filtración. El precipitado se lavó sucesivamente con agua y
diisopropil éter, y se secó en presencia de pentóxido de fósforo a
70ºC para dar el compuesto del título (60,6 g) en forma de un polvo
cristalino.
^{1}H-NMR (CDCl_{3} +
CD_{3}OD) \delta: 3,04 (3H, s); 7,60 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,6
Hz); 7,78 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,85 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,6 Hz);
8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz); 8,25 (1H, s).
IR (KBr): 3274, 1638, 1622, 1559, 1495, 1408,
1316, 1159 cm^{-1}.
Ejemplo de Referencia
2
Se disolvieron ácido
6-bromo-2-naftoico
(1,01 g), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,92 g) y
1-hidroxi-1H-benzotriazol
monohidrato (0,735 g; HOBt) en dimetilformamida (16 ml) bajo
atmósfera de argón. Se añadió N-etildiisopropilamina
(0,62 g) con agitación y enfriando con hielo. Se añadió
ciclopropilamina (0,37 g) y la mezcla se dejó con agitación a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
vertió en acetato de etilo (0,15 L) y la mezcla se lavó
sucesivamente con agua y salmuera saturada. La mezcla se secó sobre
sulfato sódico anhidro y el disolvente se concentró. Los cristales
precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron para dar
el compuesto del título (0,817 g) en forma de cristales incoloros
en
agujas.
agujas.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,64-0,73 (2H, m);
0,87-0,97 (2H, m); 2,90-3,02 (1H,
m); 6,42 (1H, s a); 7,60 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz); 7,77 (2H, d,
J = 8,8 Hz); 7,82 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz); 8,03 (1H, d, J =
2,0 Hz); 8,21 (1H, d, J = 2,0 Hz).
IR (KBr): 3254, 3061, 1632, 1618, 1541, 1491,
1318, 1138 cm^{-1}.
Ejemplo de Referencia
3
Por reacciones similares a las del Ejemplo de
Referencia 2, usando ácido
6-bromo-2-naftoico
(1,01 g), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,92 g),
1-hidroxi-1H-benzotriazol
monohidrato (0,735 g; HOBt), dimetilformamida (16 ml),
N-etildiisopropilamina (0,62 g) y ciclobutilamina
(0,45 g), se obtuvo el compuesto del título (0,89 g) en forma de
cristales incoloros en agujas.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,72-1,88 (2H, m);
1,90-2,15 (2H, m); 2,40-2,57 (2H,
m); 4,56-4,76 (1H, m); 6,43 (1H, d, J =
7,6 Hz); 7,60 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,8 Hz); 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,84 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,8 Hz); 8,02 (1H, s); 8,23 (1H, s).
7,6 Hz); 7,60 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,8 Hz); 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,84 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,8 Hz); 8,02 (1H, s); 8,23 (1H, s).
IR (KBr): 3264, 2976, 1634, 1620, 1557, 1491,
1319, 1188 cm^{-1}.
Ejemplo de Referencia
4
Por reacciones similares a las del Ejemplo de
Referencia 2, usando ácido
6-bromo-2-naftoico
(1,01 g), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,92 g),
1-hidroxi-1H-benzotriazol
monohidrato (0,735 g), dimetilformamida (16 ml),
N-etildiisopropilamina (0,62 g) e isopropilamina
(0,38 g), se obtuvo el compuesto del título (0,80 g) en forma de
cristales incoloros en agujas.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,31 (6H, d, J = 6,6 Hz); 4,27-4,44 (1H,
m); 6,09 (1H, d, J = 7,8 Hz); 7,60 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,8 Hz);
7,78 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,84 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,8 Hz); 8,03
(1H, d, J = 1,8 Hz); 8,22 (1H, s).
IR (KBr): 3262, 2973, 1634, 1620, 1557, 1468,
1352, 1186 cm^{-1}.
Ejemplo de Referencia
5
Por reacciones similares a las del Ejemplo de
Referencia 2, usando ácido
6-bromo-2-naftoico
(1,01 g), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,92 g),
1-hidroxi-1H-benzotriazol
monohidrato (0,735 g), dimetilformamida (16 ml),
N-etildiisopropilamina (1,45 g) e hidrocloruro de
etilamina (0,52 g), se obtuvo el compuesto del título (0,67 g) en
forma de cristales incoloros en agujas.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz); 3,56 (2H, dq, J = 5,6 Hz, 7,3
Hz); 6,29 (1H, s a); 7,60 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz); 7,77 (2H,
d, J = 8,8 Hz); 7,85 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz); 8,03 (1H, d, J =
2,0 Hz); 8,24 (1H, s).
IR (KBr): 3275, 2976, 1638, 1620, 1555, 1460,
1314, 1186 cm^{-1}.
Ejemplo de Referencia
6
Se disolvió diisopropilamina (33,8 ml) en THF
seco (445 ml) bajo atmósfera de argón. Se añadió una solución (1,6
M; 150 ml) de n-butil-litio en
hexano a no más de 0ºC, con agitación, enfriando con hielo
(hielo-sal), y la mezcla se agitó durante 30 min.
Después se enfrió la mezcla a -70ºC en un baño de hielo seco y
acetona y se añadió solución de acetato de etilo (23,5 ml)/THF seco
(60 ml) a no más de -65ºC. La mezcla se dejó agitando durante 1 hora
y 20 minutos. La mezcla de reacción se añadió a una solución (1185
ml) enfriada a -70ºC de
1-tritil-4-formil-1H-imidazol
(67,7 g) en THF seco a no más de -60ºC, y la mezcla se agitó durante
1 hora. Se añadió una solución acuosa de cloruro amónico al 20% (445
ml) para detener la reacción y la mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una cantidad
equivalente de agua y la mezcla se sometió a reparto. La capa acuosa
se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se juntaron y
la mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente fue
evaporado y los cristales precipitados se dividieron finamente con
hexano, se recogieron mediante filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (77,26 g) en forma de cristales
incoloros.
incoloros.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz); 2,85 (1H, d, J = 7,2 Hz); 2,86
(1H, d, J = 5,4 Hz); 3,51 (1H, d, J = 5,2 Hz); 4,14 (2H, q, J = 7,2
Hz); 5,11 (1H, q, J = 5,6 Hz); 6,79 (1H, s);
7,06-7,17 (6H, m); 7,29-7,38 (9H,
m); 7,39 (1H, s).
IR (KBr): 3152, 1725, 1597, 1493, 1445, 1368,
1277, 1127 cm^{-1}.
Ejemplo de Referencia
7
Se suspendió hidruro de aluminio y litio (8,78
g) en THF seco (500 ml) bajo una atmósfera de argón, y se añadió una
solución de
3-hidroxi-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-propanoato
de etilo (76 g)/THF seco (350 ml) a la misma temperatura, con
agitación y enfriando con hielo (hielo-sal). Se dejó
que la mezcla llegase a la temperatura ambiente y se dejó agitando
durante 2 h. La mezcla se volvió a enfriar en hielo y se añadió
agua/THF (1/6; 58,4 ml) para detener la reacción. Se añadió una
solución acuosa de sal de Rochelle (240 g/1,5 L) y la mezcla se
dejó agitando durante 18 horas. La capa orgánica se separó, se lavó
con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente se evaporó y el residuo se recristalizó en acetato de
etilo-éter para dar el compuesto del título (58,8 g) en forma de un
polvo cristalino incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3} +
CD_{3}OD) \delta: 1,95-2,04 (2H, m); 3,79 (2H,
t, J = 5,6 Hz); 4,85 (1H, t, J = 6,2 Hz); 6,78 (1H, s);
7,07-7,17 (6H, m); 7,28-7,38 (9H,
m); 7,40 (1H, s).
IR (KBr): 3500-3000, 1597, 1491,
1445, 1343, 1130, 1053 cm^{-1}.
Ejemplo de Referencia
8
Se disolvió
1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-1,3-propanodiol
(135,9 g) en diclorometano (1,76 L) y se añadió dióxido de
manganeso (262 g), lo que fue seguido por una vigorosa agitación a
temperatura ambiente durante 66 horas. El material insoluble se
separó mediante filtración con celite, y el filtrado se concentró a
sequedad. El residuo se suspendió en acetato de etilo (1,5 L) y se
añadió una solución acuosa (1 M; 3,5 L) de sal de Rochelle, agitando
a continuación con un agitador mecánico durante 3 días. La mezcla de
reacción se sometió a reparto y la capa orgánica se lavó con
salmuera saturada y se seco sobre sulfato sódico anhidro. La capa
acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y se trató de la
misma manera. Las capas orgánicas se juntaron y se evaporó el
disolvente para dar el compuesto del título (129,3 g) en forma de un
caramelo de color marrón pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,20 (2H, t, J = 5,3 Hz); 3,67 (1H, t, J = 6,0 Hz);
3,93-4,05 (2H, m); 7,06-7,17 (6H,
m); 7,33-7,42 (9H, m); 7,46 (1H, d, J = 1,4 Hz);
7,62 (1H, d, J = 1,4 Hz).
IR (KBr): 3059, 1674, 1597, 1532, 1493, 1447,
1300, 1136 cm^{-1}.
Ejemplo de Referencia
9
Se disolvió
3-hidroxi-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-1-propanona
(129 g) en acetato de etilo (2 L). Agitando mientras se enfría con
hielo (hielo-sal), se añadió trietilamina (65,8 ml)
y después una solución de cloruro de metanosulfonilo (34,2 ml) en
acetato de etilo (50 ml). La mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 1 hora y después se añadió hielo fundente (0,8 L) a la
mezcla de reacción, lo que fue seguido por un reparto. La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se seco sobre
sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó bajo presión
reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (2,36 L) y la
mezcla se agitó a 70ºC durante 3 horas. Se dejó que la mezcla de
reacción recuperase la temperatura ambiente. Se añadieron metanol
(0,8 L) y trietilamina (61 ml) y la mezcla se agitó de nuevo a 70ºC
durante 1,5 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: metanol/acetato de etilo, 1/24 - 1/9). El material
eluido se recristalizó en metanol/acetato de etilo para dar el
compuesto del título (18,84 g) en forma de cristales de color marrón
pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,24 (2H, t, J = 6,5 Hz); 4,41 (2H, t, J = 6,5 Hz); 7,60
(1H, s); 7,74 (1H, s).
IR (KBr): 3121, 1713, 1537, 1489, 1412, 1319,
1204, 1109 cm^{-1}.
Ejemplo de Referencia
10
Se desgasificó una suspensión de
1,3-dibromobenceno (25,3 g), ácido
4-fluorofenilborónico (5,00 g) y solución acuosa de
carbonato sódico 2 M (35,7 ml) en DMF (250 ml). Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,06 g) bajo
una atmósfera de argón, y la mezcla se sometió a reflujo calentando
durante 21 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo, se lavó dos veces con agua y se
lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y se destiló
bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5,85 g) en
forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,09-7,28 (2H, m); 7,31 (1H, d, J = 7,8
Hz); 7,44-7,55 (4H, m); 7,67-7,69
(1H, m).
IR (KBr): 1607, 1563, 1514, 1472, 1235, 1159,
835, 829, 781 cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
11
Se disolvió
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida
(77 mg) en metanol (5 ml). Se añadieron ácido clorhídrico 1 N (05
ml) y paladio en carbono al 10% (50% de humedad, 39 mg), y la
mezcla se agitó vigorosamente durante 12 horas bajo una atmósfera de
hidrógeno de 4 kg/cm^{2}. El catalizador se separó por filtración
y el residuo se lavó con metanol. El filtrado y los líquidos de
lavado se reunieron y se añadió solución acuosa de carbonato
potásico (0,25 M; 1 ml). Después de neutralizar, el disolvente se
evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante
cromatografía rápida en columna de gel de sílice (eluyente:
cloroformo/metanol que contiene amoníaco (7%); 19/1). El material
eluido se recristalizó en cloroformo-éter para dar el compuesto del
título (53 mg) en forma de cristales incoloros.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,55-2,74 (1H, m); 3,07 (3H, d, J = 5,0
Hz); 3,04-3,26 (1H, m); 4,01-4,27
(2H, m); 4,57 (1H, t, J = 7,6 Hz); 6,62 (1H, q, J = 5,0 Hz); 6,79
(1H, s); 7,39 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 8,4 Hz); 7,55 (1H, s); 7,70 (1H,
s); 7,77-7,95 (3H, m); 8,29 (1H, s).
IR (KBr): 3210, 1644, 1605, 1553, 1489, 1410,
1321 cm^{-1}.
Ejemplo de Referencia
12
Se disolvió
1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-2-propen-1-ona
(29,0 g) en ácido acético (130 ml) y la mezcla se enfrió a 10ºC. Se
añadió una solución al 25% de bromuro de hidrógeno en ácido acético
(100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. Se añadió isopropil éter a la mezcla de reacción y los
cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se
lavaron con diisopropil éter para dar el compuesto del título (22,3
g) en forma de un polvo amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 3,54-3,81 (4H, m); 8,50 (1H, d, J = 1,2
Hz); 9,15 (1H, d, J = 1,2 Hz).
Se suspendió
3-bromo-1-(1H-imidazol-4-il)-1-propanona
(28,5 g) en acetonitrilo (1100 ml) y la suspensión se calentó a
70ºC. Se añadió lentamente, gota a gota, una solución de
trietilamina (15,3 ml) en acetonitrilo (25 ml) y la mezcla se agitó
a 70ºC durante 2 horas. Se siguió añadiendo trietilamina (25 ml) y
la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y el material insoluble se separó
mediante filtración. El disolvente se evaporó y el residuo se
disolvió de nuevo en acetato de etilo. El material insoluble se
separó mediante filtración y el disolvente se evaporó. El residuo
resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: diclorometano:metanol que contiene amoníaco (5%) = 10:1)
para purificación, para dar el compuesto del título (6,67 g) en
forma de un polvo incoloro.
Ejemplo de Referencia
13
Una suspensión de ácido
6-bromo-2-naftoico
(100 g), cloruro de tionilo (37,7 ml) y DMF (0,5 ml) en THF (1000
ml) se agitó a 60ºC calentando durante 90 minutos. Después de
enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó bajo
presión reducida. El sólido resultante se disolvió en tolueno y el
disolvente se evaporó para dar cloruro de
6-bromo-2-naftoílo
en forma de un polvo amarillo pálido.
Éste se disolvió en THF anhidro (400 ml) y la
mezcla se añadió gota a gota a una solución de diisopropilamina (112
ml) y trietilamina (112 ml) en THF (800 ml) enfriando con hielo. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó
la mitad del disolvente bajo presión reducida. El residuo se diluyó
con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, una solución
acuosa de hidróxido sódico 1 N, agua y salmuera saturada. Después de
secar sobre sulfato de magnesio, el disolvente se evaporó y el
sólido obtenido se lavó con isopropil éter para dar el compuesto del
título (117 g) en forma de escamas incoloras.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,36 (12H, s a); 3,71 (2H, s a); 7,44 (1H, dd, J = 1,2 Hz,
8,6 Hz); 7,58 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz);
7,70-7,79 (3H, m); 8,01 (1H, d, J = 1,2 Hz).
IR (KBr): 2968, 1620, 1435, 1369, 1333, 895, 814
cm^{-1}.
A tolueno anhidro (1000 ml) enfriado a -70ºC se
le añadió butil-litio (1,6 M; 98,3 ml) y después se
añadió gota a gota una solución de
6-bromo-N,N-diisopropil-2-naftamida
(50,0 g) en THF seco (250 ml). Después de agitar a -70ºC durante 20
minutos, se añadió gota a gota a la mezcla de reacción una solución
de
1-tritil-1H-imidazol-4-ilcarbaldehído
(38,9 g) en THF seco (250 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 20
minutos y se añadió agua a la misma temperatura para detener la
reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo. Las capas orgánicas se juntaron y la mezcla se
lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El
disolvente se evaporó para dar una mezcla oleosa amarilla que
contiene
6-[hidroxi-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]-N,N-diisopropil-2-naftamida.
Esta mezcla y dióxido de manganeso (150 g) se
suspendieron en diclorometano (300 ml) y la suspensión se agitó a
temperatura ambiente durante 90 minutos. La suspensión se filtró a
través de celite y la capa de celite se lavó con THF. El filtrado se
concentró bajo presión reducida y el residuo se cristalizó en etanol
para dar el compuesto del título (41,0 g) en forma de un polvo
incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,26-1,82 (12H, d a); 3,72 (2H, s a);
7,13-7,22 (6H, m); 7,34-7,42 (9H,
m); 7,45 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 8,4 Hz); 7,58 (1H, d, J = 1,4 Hz);
7,79-7,80 (2H, m); 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz); 7,98
(1H, d, J = 8,4 Hz); 8,29 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 8,8 Hz); 8,98 (1H,
s).
IR (KBr): 2972, 1643, 1624, 1520, 1443, 1371,
1333, 1175, 756, 704 cm^{-1}.
Ejemplo de Referencia
14
Se enfrió tolueno seco (20 ml) a -70ºC y se
añadió gota a gota n-butil-litio
(1,6 M; 2,35 ml). Se añadió gota a gota a la mezcla de reacción una
solución de
6-bromo-N,N-diisopropil-2-naftamida
(1,20 g) en THF seco (8 ml). Después de agitar la mezcla a -70ºC
durante 20 minutos, se añadió una solución de
N-metoxi-N-metil-1-tritil-1H-imidazol-4-carboxiamida
(1,09 g) en THF seco (6 ml) gota a gota a la mezcla de reacción. La
mezcla se agitó a -70ºC durante 20 minutos y se añadió agua a la
misma temperatura para detener la reacción. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y
se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó bajo
presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna (hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del
título (1,40 g) en forma de un polvo incoloro. Los datos físicos y
químicos fueron idénticos a los obtenidos para el compuesto del
Ejemplo de Referencia 13.
Ejemplo de Referencia
15
Se disolvió
4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-2-butin-1-ona
(29,63 g) en una mezcla de acetato de etilo (200 ml) y
tetrahidrofurano (800 ml). Se añadió paladio sobre carbón al 10%
(2,6 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas
bajo una atmósfera de hidrógeno. El paladio sobre carbón al 10% se
eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para dar el compuesto
del título (28,53 g) en forma de un sólido de color marrón.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,4-1,7 (6H, m); 1,9-2,1
(2H, m); 3,08 (2H, t, J = 7,4 Hz); 3,4-3,55 (2H,
m); 3,75-3,9 (2H, m); 4,55-4,6 (1H,
m); 7,05-7,15 (6H, m); 7,3-7,4 (9H,
m); 7,43 (1H, d, J = 1,6 Hz); 7,57 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Se disolvieron
4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)butan-1-ona
(28,51 g) y ácido clorhídrico 6 N (17,5 ml) en tetrahidrofurano
(200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas. Se añadió bicarbonato sódico (8,82 g) a la mezcla de reacción
y, después de eliminar el precipitado mediante filtración, el
filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
acetato de etilo:metanol = 4:1) y se recristalizó en metanol/acetato
de etilo/dietil éter para dar el compuesto del título (9,38 g) en
forma de un polvo de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3} +
DMSO-d_{6}) \delta: 1,93 (2H, m); 2,97 (2H, t, J
= 7,2 Hz); 3,62 (2H, t, J = 6,4 Hz); 7,67 (1H, s); 7,72 (1H,
s).
Se disolvió
4-hidroxi-1-(1H-imidazol-4-il)butan-1-ona
(9,23 g) en N,N'-dimetilformamida (120 ml) y se
añadieron trietilamina (12,5 ml) y clorotrifenilmetano (16,69 g). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió
salmuera y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo:hexano = 9:1)
para dar el compuesto del título (25,22 g) en forma de un aceite de
color
naranja.
naranja.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,95-2,05 (2H, m); 3,10 (2H, t, J = 6,4
Hz); 3,2-3,3 (1H, m); 3,6-3,75 (2H,
m); 7,05-7,15 (6H, m); 7,3-7,4 (9H,
m); 7,45 (1H, d, J = 1,0 Hz); 7,58 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Se disolvió
4-hidroxi-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)butan-1-ona
(25,22 g) en tetrahidrofurano (120 ml). Se añadieron trietilamina
(0,021 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,012 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (100
ml) enfriando con hielo y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró bajo presión reducida. Se añadió acetonitrilo (100 ml) y
la mezcla se sometió a reflujo calentando durante 2 horas. La mezcla
de reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
acetato de etilo:metanol = 20:1 \rightarrow 5:1) y se lavó con
dietil éter para dar el compuesto del título (2,10 g) en forma de un
polvo de color marrón pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,25-2,35 (2H, m); 2,66 (2H, t, J = 6,2
Hz); 4,21 (2H, t, J = 5,8 Hz); 7,63 (1H, s); 7,83
(1H, s).
(1H, s).
Ejemplo
1
(Comparativo)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
5-metoxibenzo[b]tiofeno (0,33 g) en
THF (8 ml) se enfrió a -78ºC, y se añadió a esta solución una
solución de n-butil-litio en hexano
(1,6 M; 1,4 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a la misma
temperatura, y a esta solución se añadió una solución de
5,6-dihidro-7H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona
(0,18 g) en THF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1
hora a la misma temperatura, y se añadió salmuera saturada. La
mezcla se calentó a temperatura ambiente y se separó la capa
orgánica. La capa orgánica se diluyó con acetato de etilo, se lavó
con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
El disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en acetato de
etilo y se filtró para dar el compuesto del título (0,24 g) en forma
de cristales de color marrón pálido. Los cristales se
recristalizaron en THF para dar el compuesto del título (0,13 g) en
forma de cristales
incoloros.
incoloros.
^{1}H-NMR (CDCl_{3} +
CD_{3}OD) \delta: 3,02 (2H, dd, J = 7,8 Hz, 6,0 Hz); 3,86 (3H,
s); 4,09-4,37 (2H, m); 6,93 (1H, s); 6,97 (1H, dd,
J = 8,8 Hz, 2,6 Hz); 7,16 (1H, d, J = 2,6 Hz); 7,17 (1H, s); 7,49
(1H, s); 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz).
IR (KBr): 3115, 1462, 1223, 1028, 856, 845, 799,
669 cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo
2
(Comparativo)
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción y la purificación realizadas de la
misma manera que en el Ejemplo 1 usando
5-fluorobenzo[b]tiofeno (0,30 g) y
5,6-dihidro-7H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona
(0,18 g) proporcionaron el compuesto del título (0,14 g) en forma de
cristales incoloros.
^{1}H-NMR (CDCl_{3} +
CD_{3}OD) \delta: 3,03 (2H, dd, J = 7,6 Hz, 5,4 Hz);
4,10-4,40 (2H, m); 6,93 (1H, s); 7,08 (1H, dt, J
=
2,6 Hz, 8,8 Hz); 7,20 (1H, s); 7,37 (1H, dd, J = 9,6 Hz, 2,6 Hz); 7,52 (1H, s); 7,74 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 4,8 Hz).
2,6 Hz, 8,8 Hz); 7,20 (1H, s); 7,37 (1H, dd, J = 9,6 Hz, 2,6 Hz); 7,52 (1H, s); 7,74 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 4,8 Hz).
IR (KBr): 3121, 1445, 1215, 1088, 947, 866, 810,
802 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cuidadosamente, gota a gota, una
solución (1,6 M; 1,98 ml) de
n-butil-litio en hexano a una
solución de
3-bromo-4'-fluoro-1,1'-bifenilo
(753 mg) en THF (10 ml) a -78ºC, y la mezcla se agitó a -78ºC
durante 30 minutos. Se añadió cuidadosamente, gota a gota, una
solución de
5,6-dihidro-7H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona
(244 mg) en THF (10 ml) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora.
Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de
cloruro amónico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó
con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo \rightarrow acetato de etilo:metanol =
5:1) y se recristalizó en acetona-hexano para dar el
compuesto del título (265 mg) en forma de cristales en agujas
incoloras.
^{1}H-NMR (CDCl_{3} +
CD_{3}OD) \delta: 2,79-2,93 (2H, m); 4,14 (1H,
ddd, J = 3,6 Hz, 7,2 Hz, 10,6 Hz); 4,25-4,38 (1H,
m); 6,79 (1H, s); 7,16 (2H, dd, J = 8,8 Hz, 8,8 Hz);
7,39-7,58 (6H, m); 7,55 (1H, s).
IR (KBr): 3058, 1510, 1217, 837, 820, 808, 795
cm^{-1}.
Las reacciones realizadas de la misma manera que
en el Ejemplo 3 usando p-dibromobenceno (3,94 g),
una solución en hexano (1,6 M; 8,70 ml) de n-butil
litio, y
5,6-dihidro-7H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona
(850 mg) proporcionaron el compuesto del título (1,03 g) en forma de
cristales planos incoloros.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,67-2,94 (2H, m); 4,08 (1H, ddd, J = 2,6
Hz, 8,0 Hz, 11,0 Hz); 4,19-4,32 (1H, m); 5,47 (1H,
s a); 6,52 (1H, s); 7,31 (1H, s); 7,39-7,51 (4H,
m).
IR (KBr): 1493, 1395, 1084, 1011, 914, 829, 806,
733, 654 cm^{-1}.
Las reacciones realizadas de la misma manera que
en el Ejemplo de Referencia 10 usando
7-(4-bromofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ol
(982 mg), ácido 4-fluorofenilborónico (738 mg),
solución acuosa de carbonato sódico 2 M (3,52 ml) y
tetraquis(trifenisfosfina)paladio (0) (122 mg)
proporcionaron el compuesto del título (393 mg) en forma de
cristales incoloros en polvo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3} +
CD_{3}OD) \delta: 2,79-2,99 (2H, m); 4,16 (1H,
ddd, J = 4,0 Hz, 7,4 Hz, 11,0 Hz); 4,26-4,40 (1H,
m); 6,82 (1H, s); 7,14 (2H, dd, J = 8,8 Hz, 8,8 Hz);
7,53-7-64 (7H, m).
IR (KBr): 1321, 1495, 1086, 826, 802
cm^{-1}.
Se enfrió THF seco (150 ml) a -65ºC en un baño
de hielo seco y acetona, bajo una atmósfera de argón, y se añadió
una solución en hexano de
n-butil-litio (1,6 M; 45,2 ml). A
esta solución se añadió una solución de
6-bromo-N-metil-2-naftamida
(8,68 g) en THF seco (700 ml) enfriada a 10ºC, a no más de -55ºC, y
la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota una
solución en THF seco (60 ml) de
5,6-dihidro-7H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona
(3,65 g). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1,5
horas y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico
(120 ml) para detener la reacción. El disolvente se evaporó bajo
presión reducida y el material soluble en etanol se extrajo del
residuo resultante, y el disolvente se evaporó de nuevo. El residuo
se purificó mediante cromatografía rápida en columna de gel de
sílice (eluyente: cloroformo/metanol que contiene amoníaco (7%),
19/1 \rightarrow 9/1. El material eluido se recristalizó en
metanol para dar el compuesto del título (3,36 g) en forma de
cristales incoloros.
^{1}H-NMR (CDCl_{3} +
CD_{3}OD) \delta: 2,89-3,02 (2H, m); 3,04 (3H,
s); 4,12-4,25 (1H, m); 4,27-4,43
(1H, m); 6,79 (1H, s); 7,20 (1H, q, J = 4,6 Hz); 7,54 (1H, s); 7,63
(1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,6 Hz); 7,83 (2H, s); 7,89 (1H, d, J = 8,6
Hz); 8,03 (1H, s); 8,28 (1H, s).
IR (KBr): 3500-3000, 1644, 1605,
1559, 1497, 1461, 1318, 1082 cm^{-1}.
Ejemplo
6
(Comparativo)
Bajo atmósfera de argón, se disolvió
6-bromo-N-ciclopropil-2-naftamida
(329 mg) en tetrahidrofurano seco (11 ml), y la mezcla se enfrió a
-70ºC en un baño de hielo seco y acetona. Se añadió una solución en
hexano de n-butil-litio (1,6 M;
1,52 ml) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. Se añadió gota a
gota una solución en tetrahidrofurano seco (3 ml) de
5,6-dihidro-7H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona
(123 mg). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1,5
horas y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico (4
ml) para detener la reacción. El disolvente se evaporó bajo presión
reducida y el material soluble en etanol se extrajo del residuo
resultante, y el disolvente se evaporó de nuevo. El residuo
resultante se purificó mediante cromatografía rápida en columna de
gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol que contiene amoníaco
(7%); 19/1). El material eluido se recristalizó en metanol para dar
el compuesto del título (100 mg) en forma de un polvo cristalino
incoloro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 0,58-0,79
(4H, m); 2,75-3,00 (3H, m);
4,12-4,32 (2H, m); 6,17 (1H, s); 6,66 (1H, s); 7,63
(1H, dd, J = 1,4 Hz, 8,8 Hz); 7,64 (1H, s); 7,90 (1H, dd, J = 1,4
Hz, 8,8 Hz); 7,98 (2H, d, J = 8,6 Hz); 8,05 (1H, s); 8,39 (1H, s);
8,61 (1H, d, J = 4,4 Hz).
IR (KBr): 3258, 1644, 1630, 1603, 1541, 1495,
1316, 1080 cm^{-1}.
Ejemplo
7
(Comparativo)
Las reacciones realizadas de la misma manera que
en el Ejemplo 6, usando
6-bromo-N-etil-2-naftamida
(459 mg), una solución en hexano de
n-butil-litio (1,6 M; 2,28 ml) y
5,6-dihidro-7H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona
(183 mg), proporcionaron el compuesto del título (142 mg) en forma
de un polvo cristalino incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3} +
CD_{3}OD) \delta: 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz);
2,85-3,06 (2H, m); 3,46-3,60 (2H,
m); 4,10-4,24 (1H, m); 4,27-4,41
(1H, m); 6,88 (1H, s); 6,89 (1H, t, J = 5,2 Hz); 7,50 (1H, s); 7,62
(1H, dd, J = 1,6 Hz, 8,6 Hz); 7,81 (2H, s); 7,87 (1H, d, J = 8,6
Hz); 8,02 (1H, s); 8,26 (1H, s).
IR (KBr): 3283, 1642, 1605, 1557, 1495, 1447,
1316, 1080 cm^{-1}.
Ejemplo
8
(Comparativo)
\vskip1.000000\baselineskip
Las reacciones realizadas de la misma manera que
en el Ejemplo 6, usando
6-bromo-N-ciclobutil-2-naftamida
(502 mg), una solución 1,6 M en hexano de
n-butil-litio (2,28 ml) y
5,6-dihidro-7H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona
(183 mg), proporcionaron el compuesto del título (203 mg) en forma
de un polvo cristalino incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3} +
CD_{3}OD) \delta: 1,73-1,90 (2H, m);
1,95-2,17 (2H, m); 2,38-2,55 (2H,
m); 2,86-3,04 (2H, m); 4,10-4,24
(1H, m); 4,27-4,43 (1H, m);
4,53-4,73 (1H, m); 6,78 (1H, s); 6,95 (1H, d, J =
3,8 Hz); 7,52 (1H, s); 7,64 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 8,8 Hz); 7,83 (2H,
s); 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz); 8,03 (1H, s); 8,26 (1H, s).
IR (KBr): 3320, 1626, 1601, 1549, 1495, 1314,
1092 cm^{-1}.
Ejemplo
9
(Comparativo)
\vskip1.000000\baselineskip
Las reacciones realizadas de la misma manera que
en el Ejemplo 6, usando
6-bromo-N-isopropil-2-naftamida
(482 mg), una solución 1,6 M en hexano de
n-butil-litio (2,28 ml) y
5,6-dihidro-7H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona
(183 mg), proporcionaron el compuesto del título (187 mg) en forma
de un polvo cristalino incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3} +
CD_{3}OD) \delta: 1,31 (6H, d, J = 6,4 Hz);
2,87-3,06 (2H, m); 4,12-4,26 (1H,
m); 4,27-4,44 (1H, m); 6,56 (1H, d, J = 7,8 Hz);
6,78 (1H, s); 7,52 (1H, s); 7,64 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,8 Hz); 7,82
(2H, s); 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz); 8,03 (1H, s); 8,25 (1H, s).
IR (KBr): 3277, 1640, 1628, 1603, 1557, 1493,
1350, 1080 cm^{-1}.
Bajo una atmósfera de argón, se disolvió
2-bromobenzotrifluoruro (33,05 g) en THF seco (600
ml), y la mezcla se enfrió a -65ºC en un baño de hielo seco y
acetona. Se añadió una solución de
n-butil-litio en hexano (1,6 M;
93,7 ml) con agitación, y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 30 min. Después de agitar la mezcla, se añadió una solución
en THF seco (2,88 L) de
6-bromo-N-metil-2-naftamida
(38,03 g) enfriada a 10ºC, a no más de -55ºC. La mezcla se agitó
durante 20 minutos. Se añadió una solución de
n-butil-litio en hexano (1, M; 94,5
ml) a no más de -65ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se
añadió gota a gota una solución de
5,6-dihidro-7H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona
(14,66 g) en THF seco (240 ml). La mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 1,5 horas y se añadió una solución acuosa
saturada de cloruro amónico (520 ml) para detener la reacción. El
disolvente se evaporó bajo presión reducida y se extrajo el material
soluble en etanol del residuo resultante, y el disolvente se evaporó
de nuevo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía
rápida en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol que
contiene amoníaco (7%); 19/1 \rightarrow 9/1). El material eluido
se recristalizó en metanol para dar el compuesto del título (16,44
g) en forma de cristales incoloros. Los datos físicos y químicos
fueron idénticos a los obtenidos para el compuesto del Ejemplo
5.
Se sometió
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida
a cromatografía (eluyente: hexano-etanol = 1:1)
usando una columna de separación de isómeros ópticos (CHIRALPAK AD:
fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.). Como segunda
elución, se obtuvo
(+)-6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida.
Exceso enantiomérico > 99% ee
[\alpha]_{D}^{20} +83,1º (c =
0,997, metanol).
Un racemato (2,0 g) de
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida
y ácido (2S,
3S)-(-)-tartranílico (2,9 g) se añadieron a etanol (60 ml) y se disolvieron mediante calentamiento (50ºC). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y la sal precipitada se recogió mediante filtración y se lavó rociando etanol (3,0 ml).
3S)-(-)-tartranílico (2,9 g) se añadieron a etanol (60 ml) y se disolvieron mediante calentamiento (50ºC). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y la sal precipitada se recogió mediante filtración y se lavó rociando etanol (3,0 ml).
La sal se secó bajo presión reducida a 50ºC
durante 3 horas para dar 2,4 g de cristales incoloros (rendimiento
97%). En este punto, la
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida
y el ácido (2S,3S)-
(-)-tartranílico formaron una sal con una relación molar de 1:2. Como resultado del análisis por HPLC, el exceso diastereómero fue de 90% de.
(-)-tartranílico formaron una sal con una relación molar de 1:2. Como resultado del análisis por HPLC, el exceso diastereómero fue de 90% de.
Se añadió etanol (25 ml) a los cristales (1,0 g)
obtenidos anteriormente para disolverlos mediante calentamiento
(50ºC). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas,
se recogió mediante filtración la sal precipitada, y se lavó
rociando con etanol (2,0 ml). El rendimiento fue 807 mg (81%). Como
resultado del análisis por HPLC, el exceso diastereomérico fue de
99% de.
Se añadió etanol (25 ml) a los cristales
obtenidos anteriormente (1,0 g) para disolverlos mediante
calentamiento (50ºC). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 15 horas y la sal precipitada se recogió mediante filtración
y se lavó rociando etanol (2,0 ml). El rendimiento fue 807 g (81% de
rendimiento). Según el resultado del análisis mediante HPLC, el
exceso diastereomérico fue 99% de.
Punto de fusión: 129-130ºC
Rotación específica:
[\alpha]_{D}^{26} = -39,4º (c = 0,5 en metanol).
Se añadió a los cristales hidróxido sódico 1 N
(1,0 ml) (100 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora, se filtró y se lavó rociando agua (0,3 ml). La
mezcla de reacción se secó bajo presión reducida a 60ºC durante 3
horas para dar 36,8 mg de cristales (rendimiento 91%, rendimiento
global 71%). Según el resultado del análisis mediante HPLC, el
exceso diastereomérico fue 99% de.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,84-2,95
(5H, m); 4,18-4,27 (2H, m); 6,15 (1H, s); 6,66 (1H,
s); 7,62-7,64 (2H, m); 7,91-8,06
(4H, m); 8,41 (1H, s); 8,59 (1H, a).
Se añadieron un racemato (100 mg) de
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida
y ácido (2S,3S)-(-)-tartranílico (146,4 mg) a
etanol (3,5 ml) y se disolvieron mediante calentamiento. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el producto
precipitado se aisló mediante filtración para dar 114,1 mg de
cristales (rendimiento 93%). Según el resultado del análisis
mediante HPLC, el exceso diastereomérico fue 71% de. De los
cristales, 113 mg fueron recristalizados en etanol (3,0 ml) para dar
79,0 mg de cristales (rendimiento 70%). Según el resultado del
análisis mediante HPLC, el exceso diastereomérico fue 96% de. De los
cristales, 78,5 mg fueron recristalizados en
1-propanol (3,0 ml) para dar 52,8 mg de cristales
(rendimiento 67%; rendimiento global 44%). En este punto, la
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]-imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida
y el ácido (2S,3S)-(-)-tartranílico formaron una
sal que tenía una relación molar de 1:2. Según el resultado del
análisis mediante HPLC, el exceso diastereomérico fue 98% de.
Se disolvieron un racemato (100 mg) de
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida
y ácido (2S,3S)-(-)-tartranílico (146,4 mg) en
2-propanol (6,0 ml) mediante calentamiento. La
mezcla se dejó a temperatura ambiente durante la noche y el
producto precipitado se aisló mediante filtración para dar 165,7 mg
de cristales (rendimiento 134%). Según el resultado del análisis
mediante HPLC, el exceso diastereomérico fue 26% de. De los
cristales, 165 mg fueron recristalizados en etanol (4,0 ml) para dar
87,8 mg de cristales (rendimiento 53%). Como resultado del análisis
mediante HPLC, el exceso diastereomérico fue 89% de. De los
cristales, 87 mg fueron recristalizados en
1-propanol (3,5 ml) para dar 58,0 mg de cristales
(rendimiento 67%; rendimiento global 47%). Según el resultado del
análisis mediante HPLC, el exceso diastereomérico fue 97% de.
Se disolvieron un racemato (100 mg) de
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida
y ácido (2S,3S)-(-)-tartranílico (73,2 mg) en
1-propanol (4,0 ml) mediante calentamiento. Se
añadió un cristal de siembra con un 98% de y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. El producto precipitado se
aisló mediante filtración para dar 100,3 mg de cristales
(rendimiento 81%). Según el resultado del análisis mediante HPLC, el
exceso diastereomérico fue 89% de. De los cristales, 86,8 mg se
sometieron a reflujo en etanol (1,0 ml) y 2-propanol
(1,0 ml) durante 20 minutos y se dejaron a temperatura ambiente tal
como estaban. Tres días más tarde, el producto precipitado se filtró
para dar 72,4 mg de cristales (rendimiento 83%, rendimiento global
67%). En este punto, la
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida
y el ácido (2S,3S)-(-)-tartranílico formaron una
sal que tenía una relación molar 1:2. Según el resultado del
análisis mediante HPLC, el exceso diastereomérico fue 99% de.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,84-2,94
(5H, m); 4,17-4,28 (2H, m);
4,38-4,40 (4H, m); 6,20 (1H, a); 6,70 (1H, s);
7,04-7,08 (2H, t, J = 7,3 Hz);
7,28-7,32 (4H, dd, J = 7,3 Hz, 7,6 Hz);
7,62-7,70 (6H, m); 7,91-8,06 (4H,
m); 8,40 (1H, s); 8,50 (1H, s); 9,55 (2H, s).
Se disolvieron un racemato (50 mg) de
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida
y ácido (2S,3S)-(-)-tartranílico (36,6 mg) en
2-propanol (0,5 ml) y tetrahidrofurano (0,5 ml) con
calentamiento. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. El producto precipitado se aisló mediante filtración para dar
43,6 mg de cristales (rendimiento 71%). En este punto, la
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida
y el ácido (2S,3S)-(-)-tartranílico formaron una
sal que tenía una relación molar 1:2. Según el resultado del
análisis mediante HPLC, el exceso diastereomérico fue 48% de.
Se disolvió ácido
6-bromo-2-naftoico
(1,51 g) en THF seco (50 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de
nitrógeno líquido y dietil éter a -100ºC. Agitando la mezcla, se
añadió gota a gota una solución de
n-butil-litio en hexano (1,6 M; 7,88
ml) a no más de -95ºC durante 5 minutos. La mezcla se agitó a -100ºC
durante 30 minutos y a -80ºC durante 10 minutos. A continuación, la
mezcla se enfrió de nuevo a -100ºC y se añadió gota a gota una
solución de
5,6-dihidro-7H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona
(0,61 g) en THF seco (11 ml), a no más de -90ºC durante 5 minutos.
La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y se
calentó a -70ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa
saturada de cloruro amónico (25 ml) para detener la reacción.
Después de agitar la mezcla durante 10 minutos, se añadió acetato de
etilo (50 ml) para hacer reparto. La capa orgánica se eliminó y la
capa acuosa se concentró a sequedad. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía rápida en columna de gel de sílice y
la fracción objetivo se disolvió en metanol. Esta solución se
concentró, se añadió éter al polvo precipitado para filtración y se
secó para dar el compuesto del título (180 mg) en forma de un polvo
incoloro. Las aguas madre se concentraron para dar un residuo (449
mg) que contiene el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 2,87-3,13 (2H, m);
4,28-4,50 (2H, m); 6,94 (1H, s); 7,65 (1H, dd, J =
1,6 Hz, 8,6 Hz); 7,90 (1H, d, J = 8,4 Hz); 7,99 (1H, d, J = 8,6
Hz); 8,01 (1H, s); 8,06 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 8,4 Hz); 8,09 (1H, s);
8,57 (1H, s).
IR (KBr): 3500-3000, 1698, 1609,
1551, 1480, 1397, 1325, 1086 cm^{-1}.
Masas-FAB: 295 (MH^{+}).
Se disolvieron ácido
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-2-naftoico
(449 mg), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(321 mg) y
1-hidroxi-1H-benzotriazol
monohidrato (301 mg) en DMF (7,6 ml) y se añadió
diisopropiletilamina (216 mg) con agitación y enfriando con hielo.
La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó
durante 18 horas. Se añadió gel de sílice (3 g) a la mezcla de
reacción, y la mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida.
El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol que contiene amoníaco
acuoso (7%): 19/1) y el material eluido se concentró a sequedad. El
residuo se cristalizó en etanol para dar el compuesto del título (53
mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3} +
CD_{3}OD) \delta: 2,94-3,00 (2H, m);
4,15-4,40 (2H, m); 6,82 (1H, s); 7,58 (1H, s); 7,66
(1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,6 Hz); 7,90 (2H, s); 7,95 (1H, d, J = 8,6
Hz); 8,07 (1H, s); 8,40 (1H, s).
IR (KBr): 3345, 1663, 1618, 1599, 1493, 1414,
1080 cm^{-1}.
Análisis elemental:
| calculado C_{17}H_{15}N_{3}O_{2}\cdotH_{2}O: | C 65,58; | H, 5,50; | N 13,50 |
| encontrado | C 65,63; | H, 5,50; | N 13,73 |
Se enfrió a -70ºC THF seco (600 ml) que contiene
diisopropilamina (21,3 ml) y se añadió gota a gota
n-butil-litio (1,6 M; 95,0 ml). La
mezcla se agitó durante 10 minutos y se añadió gota a gota acetato
de etilo (14,9 ml). La mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de
N,N-diisopropil-6-[(1-tritil-1H-imidazol-4-il)carbonil]-2-naftamida
(60,0 g) en THF seco (150 ml) a -70ºC. La mezcla se agitó a la
misma temperatura durante 30 minutos y la mezcla de reacción se
calentó gradualmente a -30ºC. Se añadió agua para detener la
reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo
con una mezcla de THF y tolueno (1:1). Las capas orgánicas se
reunieron, se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre
sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó para dar
cuantitativamente el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz); 1,34 (12H, s a); 3,17 (1H, d, J
= 16,2 Hz); 3,50 (1H, d, J = 16,2 Hz); 3,72 (2H, s a); 3,08 (2H, q,
J = 7,0 Hz); 5,15 (1H, s); 6,84 (1H, d, J = 1,4 Hz);
7,07-7,14 (6H, m); 7,26-7,34 (9H,
m); 7,378 (1H, d, J = 1,4 Hz); 7,380 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,3 Hz);
7,68 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,8 Hz); 7,74-7,84 (3H,
m); 8,03 (1H, d, J = 1,0 Hz).
IR (KBr): 3454, 2968, 1705, 1636, 1371, 1337,
1213, 746, 704 cm^{-1}.
El
3-{6-[(diisopropilamino)carbonil]-2-naftil}-3-hidroxi-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propionato
de etilo obtenido en la etapa anterior se disolvió en tolueno seco
(600 ml) y se enfrió a -15ºC. Se añadió gota a gota sodio
dihidro-bis-(2-metoxietoxi)aluminio
(Red-Al^{TM}: solución al 65% en tolueno, 110 ml)
a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura de la mezcla de
reacción en no más de 0ºC. La mezcla se agitó a -10ºC - 0ºC durante
2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -10ºC y se añadió
cuidadosamente agua (12,5 ml) gota a gota. Se añadió THF (300 ml) y
se añadieron solución acuosa de hidróxido sódico al 15% (12 ml) y
agua (36 ml), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió
celite y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La suspensión se
filtró y la capa de celite se lavó con THF. El filtrado se lavó
sucesivamente con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua,
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada,
y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el
residuo resultante se recristalizó en hexano-acetato
de etilo para dar el compuesto del título (63,7 g) en forma de un
polvo incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (12H, s a); 2,27-2,40 (1H, m);
2,48-2,61 (1H, m); 3,70 (2H, t, J = 5,0 Hz); 3,83
(3H, s a); 4,54 (1H, s); 6,78 (1H, d, J = 1,6 Hz);
7,08-7,17 (6H, m); 7,28-7,40 (11H,
m); 7,51 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,4 Hz); 7,71-7,81
(3H, m); 7,97 (1H, s).
IR (KBr): 3497, 3200, 2964, 1634, 1445, 1335,
748, 702 cm^{-1}.
Se disolvieron
6-[1,3-dihidroxi-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propil]-N,N-diisopropil-2-naftamida
(63,0 g) y etil diisopropilamina (34,5 ml) en THF seco (400 ml) y
se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo
(9,21 ml) manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción en no
más de 10ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y se
añadió agua para detener la reacción. La mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se
evaporó bajo presión reducida para dar una mezcla amorfa rojiza que
contiene metanosulfonato de
3-{6-[(diisopropilamino)carbonil]-2-naftil}-3-hidroxi-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propilo.
La mezcla antes mencionada se disolvió en
acetonitrilo (300 ml) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 20
minutos. Se añadieron metanol (100 ml) y etildiisopropilamina (34,5
ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 70ºC durante 6
horas. El disolvente se evaporó para reducir la cantidad a
aproximadamente la mitad y se diluyó con agua, y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y
se evaporó el disolvente. El residuo resultante se disolvió en
acetato de etilo (60 ml) calentando, y se dejó reposar. Los
cristales resultantes se filtraron y se lavaron con acetato de etilo
para dar el compuesto del título (32,5 g) en forma de un polvo
incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,18-1,50 (12H, d a);
2,78-2,97 (2H, m); 3,69-3,77 (2H, d
a); 4,01-4,09 (1H, m); 4,18-4,28
(1H, m); 6,58 (1H, s); 7,26 (1H, s); 7,36 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 5,6
Hz); 7,59 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 5,8 Hz); 7,72-7,78
(3H, m); 7,99 (1H, s).
IR KBr): 3275, 2964, 1611, 1487, 1450, 1371,
1342, 800 cm^{-1}.
Se disolvió metilamina (2 M en THF, 200 ml) en
THF seco (300 ml) y la mezcla se enfrió a -70ºC. Se añadió gota a
gota n-butil-litio (1,6 M; 250 ml) y
la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. La
solución antes mencionada se añadió a una suspensión (600 ml) de
6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-diisopropil-2-naftamida
(37,7 g) en THF seco con una aguja de Teflon, mientras se agitaba la
mezcla bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron salmuera
saturada y agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se diluyó con
acetato de etilo. La mezcla se agitó durante 10 minutos y los
cristales precipitados se filtraron. La capa orgánica del filtrado
se separó y la capa acuosa se extrajo con una mezcla de THF y
acetato de etilo (1:1). Las capas orgánicas se reunieron y se
secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó bajo presión
reducida y el residuo se disolvió en THF-acetato de
etilo (1:1). Los cristales precipitados se recogieron mediante
filtración para dar cristales en polvo incoloros. Los cristales
obtenidos se reunieron y se recristalizaron en
etanol-acetato de etilo para dar el compuesto del
título (22,1 g) en forma de cristales en polvo
incoloros.
incoloros.
^{1}H-NMR (CDCl_{3} +
CD_{3}OD) \delta: 2,89-3,02 (2H, m); 3,04 (3H,
s); 4,12-4,25 (1H, m); 4,27-4,43
(1H, m); 6,79 (1H, s); 7,20 (1H, q, J = 4,6 Hz); 7,54 (1H, s); 7,63
(1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,6 Hz); 7,83 (2H, s); 7,89 (1H, d, J = 8,6
Hz); 8,03 (1H, s); 8,28 (1H, s).
IR (KBr): 3500-3000, 1664, 1605,
1559, 1497, 1464, 1318, 1082 cm^{-1}.
Ejemplo
19
(Comparativo)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón, se disolvió
2-bromo-6-metoxinaftaleno
(356 mg) en tetrahidrofurano (6 ml) y se añadió gota a gota una
solución en hexano (1,6 M, 1,0 ml) de
n-butil-litio, a -78ºC. La mezcla se
agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y se añadió una
solución en tetrahidrofurano (6 ml) de
6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-ona
(136 mg). La mezcla de reacción se calentó gradualmente desde -78ºC
a la temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. La
mezcla de reacción se enfrió a -78ºC de nuevo y se añadió solución
acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml), y se extrajo con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: acetato de etilo:metanol = 5:1) y se recristalizó
en acetato de etilo-dietil éter para dar el
compuesto del título (101 mg) en forma de cristales incoloros.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,9-2,5 (4H, m); 3,93 (3H, s);
3,95-4,1 (1H, m); 4,2-4,35 (1H, m);
6,75 (1H, s); 7,1-7,2 (2H, m);
7,45-7,55 (2H, m); 7,65-7,75 (2H,
m); 7,92 (1H, s).
IR (KBr): 1485, 1387, 1265, 1202, 1028, 856
cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo
20
(Comparativo)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las reacciones realizadas de la misma manera que
en el Ejemplo 19 usando 1,4-dibromobenceno (4,53 g),
una solución en hexano (1,6 M; 10,0 ml) de
n-butil-litio y
6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-ona
(1,09 g) dieron el compuesto del título (916 mg) en forma de un
polvo amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,85-2,05 (2H, m);
2,1-2,25 (1H, m); 2,3-2,5 (1H, m);
3,85-4,05 (1H, m); 4,15-4,3 (1H,
m); 6,67 (1H, s); 7,36 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,46 (2H, d, J = 8,8
Hz); 7,47 (1H, s).
IR (KBr): 1485, 1453, 1397, 1208, 1105, 953,
936, 831, 812 cm^{-1}.
Se suspendieron ácido
4-fenilbórico (285 mg) y
8-(4-bromofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridin-8-ol
(400 mg) en una mezcla de tolueno (6 ml) y etanol (1 ml), y se
añadieron una solución acuosa de carbonato sódico 2 N (1,36 ml) y
tetraquistrifenilfosfina-paladio (52 mg), bajo una
atmósfera de argón. La mezcla se agitó a 90ºC durante 16 horas. Se
añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con una mezcla de acetato
de etilo y tetrahidrofurano. La capa orgánica se lavó con salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo:metanol = 5:1) y se
recristalizó en una mez-
cla de acetato de etilo-metanol-dietil éter, para dar el compuesto del título (195 mg) en forma de cristales in-
coloros.
cla de acetato de etilo-metanol-dietil éter, para dar el compuesto del título (195 mg) en forma de cristales in-
coloros.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,9-2,6 (4H, m); 3,9-4,1
(1H, m); 4,2-4,35 (1H, m); 6,76 (1H, s); 7,13 (2H,
t, J = 8,8 Hz); 7,45-7,65 (7H, m).
IR (KBr): 1497, 1240, 1213, 1105, 990, 814
cm^{-1}.
Ejemplo
21
(Comparativo)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las reacciones realizadas de la misma manera que
en el Ejemplo 20-(ii) usando ácido
3-acetilaminofenilbórico (365 mg),
8-(4-bromofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridin-8-ol
(400 mg), solución acuosa de carbonato sódico 2 N (1,36 ml) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (52 mg) dieron el
compuesto del título (77 mg) en forma de cristales de color amarillo
pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,9-2,5 (4H, m); 2,20 (3H, s);
3,9-4,1 (1H, m); 4,15-4,3 (1H, m);
6,75 (1H, s); 7,3-7,6 (8H, m); 7,72 (1H, s).
IR (KBr): 1669, 1557, 1483, 1395, 1107, 791
cm^{-1}.
Ejemplo
22
(Comparativo)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió zinc en polvo (1,04 g) en THF seco
(8 ml) y se añadió clorotrimetilsilano (0,1 ml) a temperatura
ambiente. La mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla de
reacción se calentó a 50ºC y, manteniendo la temperatura de reacción
a no más de 60ºC, se añadió bromoacetato de
terc-butilo (2,36 ml) gota a gota a lo largo de 20
minutos. La mezcla se agitó a 60ºC durante 20 minutos y se dejó
enfriar para dar una solución de reactivo de Refor-
matsky.
matsky.
Se suspendió cinchonina (1,55 g) en THF seco (10
ml) y se añadieron reactivo de Reformatsky (0,35 M; 48,2 ml) y
piridina (1,37 ml) gota a gota y enfriando con hielo. La mezcla se
agitó bajo enfriamiento con hielo durante 20 minutos y se enfrió en
un baño de hielo seco y acetonitrilo a -42ºC. Después se añadió gota
a gota una solución en THF seco (20 ml) de
N,N-diisopropil-6-[(1-tritil-1H-imidazol-4-il)carbonil]-2-naftamida
(2,50 g) a lo largo de 10 minutos. La mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 4 horas, se añadió ácido clorhídrico 1 N y se
extrajo con acetato de etilo. La mezcla se lavó con ácido
clorhídrico 1 N (dos veces), agua, solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de
magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía rápida (eluyente: hexano:acetato de etilo = 3:1
\rightarrow 2:1) para dar el compuesto del título (2,93 g) en
forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,31 (9H, s); 1,0-1,6 (12H, d a); 3,12
(1H, d, J = 16,0 Hz); 3,40 (1H, d, J = 16,0 Hz); 3,69 (2H, br s);
5,26 (1H, s); 6,86 (1H, d, J = 1,8 Hz); 7,07-7,12
(6H, m); 7,25-7,32 (9H, m);
7,36-7,39 (2H, m); 7,70 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,7
Hz); 7,73-7,78 (2H, m); 7,82 (1H, d, J = 8,4 Hz);
8,03 (1H, s).
IR (KBr): 3462, 2972, 1732, 1705, 1634, 1445,
1369, 1337, 1159 cm^{-1}.
Exceso enantiomérico: 92% ee
Condiciones de análisis por HPLC:
Columna: CHIRALPAK AD
Fase móvil: hexano/etanol = 85:15
Velocidad de flujo: 0,8 ml/min
Detección: UV (254 nm)
\newpage
Ejemplo de Preparación
1
| (1) | compuesto obtenido en el Ejemplo 2 | 10 mg |
| (2) | lactosa | 90 mg |
| (3) | celulosa microcristalina | 70 mg |
| (4) | estearato de magnesio | 10 mg |
| 1 | cápsula | 180 mg |
Se mezclaron las cantidades completas de los
ingredientes (1), (2) y (3) antes señalados y 5 mg de (4), se
granularon y se añadieron los 5 mg del ingrediente (4) restantes.
Toda la masa se encapsuló en una cápsula de gelatina.
Ejemplo de Preparación
2
| (1) | compuesto obtenido en el Ejemplo 11 | 10 mg |
| (2) | lactosa | 35 mg |
| (3) | almidón de maíz | 150 mg |
| (4) | celulosa microcristalina | 30 mg |
| (5) | estearato de magnesio | 5 mg |
| 1 | comprimido | 230 mg |
Se mezclaron las cantidades completas de los
ingredientes (1), (2) y (3) antes señalados, 20 mg de (4) y 2,5 mg
de (5), se granularon y se añadieron los 10 mg del ingrediente (4) y
los 2,5 mg de (5) restantes. La mezcla se sometió a conformación por
compresión para obtener comprimidos.
Ejemplo Experimental
1
El ensayo se realizó de acuerdo con The
Prostate, vol. 26, 140-150 (1995).
Se extirpó un testículo de ratas SD macho de 13
semanas de edad. El testículo fue homogeneizado y centrifugado para
preparar un microsoma. La
[1.2-^{3}H]-17\alpha-hidroprogesterona
con una concentración final de 10 nM, solución de NADPH y el
compuesto de ensayo se disolvieron en una solución tampón de fosfato
100 mM (10 \mul, pH 7,4). Se añadió proteína de microsoma (7
\mug/10 \mul) y la mezcla se incubó a 37ºC durante 7 minutos. Se
añadió acetato de etilo (40 \mul) y la mezcla se centrifugó, y el
sustrato y el producto (androstenodiona y testosterona) del
sobrenadante se separaron mediante cromatografía en capa fina de gel
de sílice (TLC). La mancha fue detectada y analizada
cuantitativamente mediante un analizador de bioimagen BAS 2000.
Tomando la cantidad de producción cuando el compuesto de ensayo no
había sido añadido (testigo) como 100%, se calculó la concentración
(IC_{50}) de compuesto necesaria para un 50% de inhibición de la
cantidad de producto en relación con el testigo. Los resultados se
muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
2
El compuesto de ensayo (25 mg/kg) fue
administrado oralmente a ratas SD (Sprague Dawley) macho de 9
semanas de edad. Se obtuvo sangre a las 2 horas después de la
administración del compuesto y se analizó mediante radioinmunoensayo
la concentración de testosterona en el suero obtenido. Se calculó la
proporción (T/C, %) de concentración de testosterona del grupo de
administración de fármaco de ensayo relativa a la concentración de
testosterona del grupo testigo, para determinar la actividad
inhibidora de la síntesis de testosterona. Los resultados se
muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
3
Realizado como sigue, de acuerdo con Journal of
Biological Chemistry, vol. 256, 11937 (1983).
Una solución tampón de fosfato (50 mM, pH 7,4)
que contiene testosterona (concentración final 100 \muM, en
adelante la misma), CYP3A4 humano (10 pmol/ml, fabricado por
GENTEST), sistema de producción de NADPH (NADP 0,5 mM,
glucosa-6-fosfato 5 mM, cloruro de
magnesio 5 mM, 1,5 unidades/ml de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) y
el compuesto de ensayo, se incubaron a 37ºC durante 30 minutos. Se
añadió acetonitrilo a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó y
se centrifugó. La 6\beta-hidroxitestosterona en el
sobrenadante obtenido se analizó mediante cromatografía de líquidos
de alto rendimiento. La concentración (IC_{50}) del compuesto
necesaria para un 50% de inhibición se calculó tomando la cantidad
de producción sin la adición de compuesto de ensayo como 100%. Los
resultados se muestran en la Tabla 3.
El compuesto de la presente invención, y una sal
del mismo, tienen una actividad inhibidora de la esteroide
C_{17,20}-liasa, y son útiles para la terapia y la
profilaxis de varias enfermedades tales como cáncer primario,
metástasis o recrudecimiento de un tumor maligno afectado por
esteroides sexuales y metabolitos de los mismos, varios síntomas
asociados con estos cánceres, hipertrofia prostática, masculinismo,
hipertricosis, alopecia de tipo masculino, premadurez tipo infantil
masculina, endometriosis, histeromioma, mastopatía, síndrome de
ovario poliquístico y similares, en mamíferos.
Claims (5)
1. Un compuesto que se elige entre el grupo que
consiste en los siguientes compuestos:
(+)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ol,
(-)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ol,
(+)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ol,
(-)-7-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ol,
(+)-6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida,
(-)-6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-N-metil-2-naftamida,
(+)-6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-2-naftamida,
y
(-)-6-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-il)-2-naftamida,
o una sal del
mismo.
2. Una composición farmacéutica que contiene el
compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo como
ingrediente activo.
3. La composición farmacéutica según la
reivindicación 2, que es un inhibidor de la esteroide
C_{17,20}-liasa.
4. La composición farmacéutica según la
reivindicación 2, que es un agente antitumoral.
5. La composición farmacéutica según la
reivindicación 2, que es un agente para la prevención o el
tratamiento del cáncer de mama o del cáncer de próstata.
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