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ES2254683T3 - Utilizacion de derivados de piridoindolona para la preparacion de medicamentos anticancerigenos. - Google Patents

Utilizacion de derivados de piridoindolona para la preparacion de medicamentos anticancerigenos.

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Publication number
ES2254683T3
ES2254683T3 ES02732841T ES02732841T ES2254683T3 ES 2254683 T3 ES2254683 T3 ES 2254683T3 ES 02732841 T ES02732841 T ES 02732841T ES 02732841 T ES02732841 T ES 02732841T ES 2254683 T3 ES2254683 T3 ES 2254683T3
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ES
Spain
Prior art keywords
methyl
group
hydrogen atom
formula
ethyl group
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES02732841T
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Bourrie
Pierre Casellas
Jean-Marie Derocq
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
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Abstract

Utilización de un compuesto de fórmula: en la que: - R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo; - R2 representa un grupo metilo o etilo; o bien - R1 y R2 forman juntos un grupo (CH2)3 ; - r3 representa, bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo metilo o metoxi, o bien un grupo tienilo ; - R4 representa un átomo de hidrógeno o de cloro o un grupo metilo o metoxi ; para la preparación de medicamentos útiles como agentes anticancerígenos.

Description

Utilización de derivados de piridoindolona para la preparación de medicamentos anticancerígenos.
La presente invención tiene por objeto una nueva aplicación terapéutica de derivados de piridoindolona.
El documento FR 97 08409 describe compuestos de fórmula:
1
en la que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo;
- R_{2} representa un grupo metilo o etilo; o bien
- R_{1} y R_{2} forman juntos un grupo (CH_{2})_{3};
- r_{3} representa, bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo metilo o metoxi, o bien un grupo tienilo;
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de cloro o un grupo metilo o metoxi.
En la descripción de este documento, se menciona que los compuestos de fórmula (I) que tienen afinidad por los sitios moduladores omega asociados a los receptores GABA_{A}, pueden utilizarse en el tratamiento de afecciones asociadas a trastornos de la transmisión gabaérgica asociados a los subtipos de receptores GABA_{A}, tales como la ansiedad, trastornos del sueño, epilepsia, etc...
Se ha encontrado ahora que los compuestos de fórmula (I) son agentes anticancerígenos, que inhiben la proliferación de células tumorales, que tienen propiedades antimitóticas.
La invención tiene por objeto la utilización de los compuestos de fórmula (I) tales como los definidos anteriormente, de sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos, para la preparación de medicamentos, útiles como agentes anticancerígenos.
Los compuestos preferidos según la invención son los compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo;
- R_{2} representa un grupo metilo o etilo; o bien
- R_{1} y R_{2} forman juntos un grupo (CH_{2})_{3};
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo metilo o metoxi.
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de cloro o un grupo metilo o metoxi.
\newpage
Los compuestos particularmente preferidos según la invención son los compuestos de fórmula:
3
en la que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo;
- R_{2} representa un grupo metilo o etilo;
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo metilo o metoxi.
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de cloro o un grupo metilo o metoxi.
Los compuestos más particularmente preferidos según la invención son los compuestos de fórmula:
4
en la que:
- R_{1} representa un grupo metilo o etilo;
- R_{2} representa un grupo metilo o etilo;
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo metilo o metoxi.
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de cloro o un grupo metilo o metoxi.
A título de ejemplo, los compuestos de la invención son los siguientes:
- 6-cloro-1,9-dimetil-3-fenil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
F = 178,5-179,5°C;
- 3-(4-metoxifenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
F = 166-167°C;
- 1,6,9-trimetil-3-(3-tienil)-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
RMN (200 MHz): 2,6 ppm: s: 3H; 4,1 ppm: s: 3H; 4,2 ppm: s: 3H; 7,1 ppm: d: 1H; 7,4-7,9 ppm: m: 4H; 8,3 ppm: d: 1H; 8,7 ppm: s: 1H.
- 1,6,9-trimetil-3-fenil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
F = 198-199°C;
- 1,6-dimetil-3-fenil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
RMN (200 MH_{2}): 2,5 ppm: s: 3H; 3,8 ppm: s: 3H; 7,1 ppm: d: 1H; 7,3-7,5 ppm: m: 4H; 7,75 ppm: d: 2H; 7,8 ppm: s: 1H; 8,4 ppm: s: 1H; 11,8 ppm: s: 1H.
Los compuestos de fórmula (I) se preparan según el procedimiento descrito en el documento FR 97 08409.
Los compuestos de fórmula (I) según la presente invención se han ensayado in vitro sobre un línea celular humana de cáncer de mama: la línea MDA-MB-231 disponible dirigiéndose a la American Type Culture Collection (referencia HTB26).
La evaluación del efecto antiproliferativo se ha efectuado según J.M. Derocq et al., FEBS Letters, 1998, 425, 419-425: se mide el nivel de incorporación de la [3H]timidina en el ADN de las células tratadas, después de 96 horas de incubación de un compuesto de fórmula (I). La concentración inhibidora 50 (CI_{50}) se define como la concentración que inhibe la proliferación celular de 50%.
Los compuestos según la invención presentan una CI_{50} generalmente inferior a 10 \muM sobre la línea MDA-MB-231.
Los compuestos de fórmula (I) se han ensayado igualmente sobre otra línea celular humana de cáncer de mama, dicha linea multirresistente MDR, (del inglés multi-drug-resistant) y llamada MDA-A_{1}. Esta línea está descrita por E. Collomb, C. Dussert y P.M. Martin en Cytometry, 1991, 12(1), 15-25.
El término "multirresistente" que califica esta línea, significa que dicha línea es poco sensible de una manera general a los fármacos de quimioterapia comúnmente utilizados y en particular a los antimitóticos de origen natural tales como el paclitaxel, la vincristina, la vinblastina.
Los compuestos según la invención presentan una CI_{50} generalmente inferior a 10 mM sobre la línea multirresistente MDA-A_{1}.
Así, según la presente invención, los compuestos de fórmula (I) inhiben la proliferación de células tumorales, incluyendo la proliferación de células que presentan una multirresistencia.
Varios compuestos según la invención se han evaluado in vivo sobre un modelo de xenoinjerto de tumores humanos implantados de forma subcutánea sobre el ratón inmuno deprimido SCID (del inglés: Severe Combined Immuno Deficiency).
El tratamiento de los animales con un compuesto según la invención comienza 6 a 7 días después de la implantación, cuando el tumor alcanza una masa tumoral de alrededor de 60 mg. El compuesto, en disolución en un disolvente, se administra a continuación por vía oral.
La actividad antitumoral se evalúa cuando la masa tumoral media alcanza aproximadamente 1000 mg en los animales controlados, tratados con el disolvente únicamente: se mide la relación T/C, representando T el peso medio de los tumores en los animales tratados y representando C el peso medio de los tumores en los animales controlados. Una relación T/C inferior o igual a 42% se considera como indicador de una actividad antitumoral significativa según Stuart T et al., en J. Med. Chem., 2001, 44 (11), 1758-1776. Para una dosis diaria acumulada, administrada, comprendida entre 50 y 300 mg/kg, algunos compuestos según la invención han conducido a una relación T/C inferior a
20%.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos, son útiles para prevenir o tratar las enfermedades causadas o agravadas por la proliferación de las células tumorales, tales como los tumores primarios o metastásicos, carcinomas y cánceres, en particular: cáncer de mama; cáncer de pulmón; cáncer del intestino delgado, cáncer de colon y de recto; cáncer de las vías respiratorias, de orofaringe y de hipofaringe; cáncer de esófago; cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de los canales biliares, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de páncreas; cánceres de las vías urinarias, incluyendo riñón, urotelio y vejiga; cánceres del tracto genital femenino, incluyendo cáncer de útero, del cuello del útero, de los ovarios, coriocarcinoma y trofoblastoma; cánceres del tracto genital masculino, incluyendo cáncer de próstata, de las vesículas seminales, de los testículos, tumores de las células germinales; cánceres de las glándulas endocrinas, incluyendo cáncer de tiroides, de hipófisis, de las glándulas suprarrenales; cánceres de la piel, incluyendo hemangiomas, melanomas, sarcomas, que incluyen el sarcoma de Kaposi; tumores del cerebro, de los nervios, de los ojos, de las meninges, incuyendo astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neurinomas, neuroblastomas, schwanomas, meningiomas; tumores que proceden de tumores malignos hematopoyéticos, que incluyen leucemias, cloromas, plasmacitomas, micosis fungoide, linfoma o leucemia de las células T, linfoma no hodgkiniano, hemopatías malignas, mielomas.
Los compuestos de fórmula (I) anterior pueden utilizarse a dosis diarias de 0,002 a 2000 mg por kilogramo de peso corporal del mamífero que se va a tratar, preferentemente a dosis diarias de 0,1 a 300 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede variar preferentemente de 0,02 a 10000 mg por día, más particularmente de 1 a 3000 mg, según la edad del sujeto que se va a tratar o del tipo de tratamiento (profiláctico o o curativo).
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, una dosis eficaz de la menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de dicho compuesto, así como uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
Dichos excipientes se seleccionan según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos en la técnica anterior.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse por administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, a los animales y a los seres humanos para la prevención o el tratamiento de las enfermedades anteriores.
Las formas de administración apropiadas comprenden las formas orales, tales como los comprimidos, las cápsulas blandas o duras, los polvos, los gránulos y las disoluciones o suspensiones orales, las formas para administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, la edad, el peso y la respuesta de dicho paciente.

Claims (4)

1. Utilización de un compuesto de fórmula:
5
en la que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo;
- R_{2} representa un grupo metilo o etilo; o bien
- R_{1} y R_{2} forman juntos un grupo (CH_{2})_{3};
- r_{3} representa, bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo metilo o metoxi, o bien un grupo tienilo;
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de cloro o un grupo metilo o metoxi;
para la preparación de medicamentos útiles como agentes anticancerígenos.
2. Utilización según la reivindicación 1 de un compuesto de fórmula:
6
en la que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo;
- R_{2} representa un grupo metilo o etilo; o bien
- R_{1} y R_{2} forman juntos un grupo (CH_{2})_{3};
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo metilo o metoxi;
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de cloro o un grupo metilo o metoxi.
3. Utilización según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 de un compuesto de fórmula:
7 
\newpage
en la que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo;
- R_{2} representa un grupo metilo o etilo;
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo metilo o metoxi.
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de cloro o un grupo metilo o metoxi.
4. Utilización de uno de los compuestos mencionados a continuación:
- 6-cloro-1,9-dimetil-3-fenil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
- 3-(4-metoxifenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
- 1,6,9-trimetil-3-(3-tienil)-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
- 1,6,9-trimetil-3-fenil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
- 1,6-dimetil-3-fenil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
para la preparación de medicamentos útiles como agentes anticancerígenos.
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