ES2253579T3

ES2253579T3 - Composicion farmaceutica que comprende gabapentina o un analogo suyo y una alfa-aminoamida y su uso analgesico.

Info

Publication number: ES2253579T3
Application number: ES02797573T
Authority: ES
Inventors: Patricia Salvati; Orietta Veneroni; Roberto Maj; Ruggero Fariello; Luca Benatti
Original assignee: Newron Pharmaceuticals SpA
Current assignee: Newron Pharmaceuticals SpA
Priority date: 2001-09-03
Filing date: 2002-08-09
Publication date: 2006-06-01
Anticipated expiration: 2022-08-09
Also published as: KR20040034686A; NO331298B1; NO20040907L; JP4350508B2; US8710040B2; HK1070305A1; BRPI0212298B1; BRPI0212298B8; CN1556720A; EP1423168B1; JP2005504782A; MXPA04002009A; CA2459470C; KR100890875B1; DE60209152D1; US20120142777A1; AU2002333374A2; US20040248978A1; WO2003020273A2; NZ531586A

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende gabapentina o pregabalina o una sal suya de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptable y una á-aminoamida seleccionada del grupo que consiste en (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]- propanamida, (R)-(-)-2-[4-benciloxibencilamino]-3-fenil-N- metilpropanamida, y (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)- bencilamino]-N-metil-propanamida, si es el caso, como un único isómero, o como una mezcla suya, o una sal suya de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptable; en la que la á-aminoamida y gabapentina o pregabalina, o su sal de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptable, están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores de ED50, cuyas proporciones oscilan de 1:1 a 30:1 ó de 1:1 a 1:30, respectivamente.

Description

Composición farmacéutica que comprende gabapentina o un análogo suyo y una \alpha-aminoamida y su uso analgésico.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende gabapentina o un análogo suyo y una \alpha-aminoamida, y su uso analgésico. Más particularmente, esta invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende gabapentina o pregabalina, y una \alpha-aminoamida útil en el tratamiento del dolor.

El dolor se alivia normalmente administrando fármacos analgésicos que actúan para disminuir la sensación de dolor elevando el umbral del dolor, y/o alterando su percepción.

Aunque se trata un gran número de síndromes de dolor mediante las terapias disponibles, se ha descubierto que los síndromes de dolor neuropático crónico que se derivan de la lesión de nervios periféricos tienen una sensibilidad muy reducida a las dos clases principales de analgésicos, opioides y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID).

En la búsqueda de formas alternativas de tratamiento, los anticonvulsivos han surgido como posibles intervenciones farmacológicas (McQuay et al., "Anticonvulsant drugs for the management of pain: a systematic review", Br. Med. J., 311: 1047, 1995).

Entre la nueva generación de fármacos antiepilépticos (FAE) usados para el tratamiento del dolor neuropático, el ácido 1-(aminometil)-ciclohexanacético, también conocido como gabapentina (en adelante GBP), un aminoácido relacionado estructuralmente con el ácido \gamma-aminobutírico (en adelante GABA), ocupa una posición destacada junto con sus análogos estructurales, tales como pregabalina (Tremont et al., "Anticonvulsants for neuropathic pain syndromes: mechanisms of action and place in therapy.", Drugs, 60 (5): 1029-52, 2000) y tiagabina (Field et al., "Evaluation of Gabapentin and S-(+)-3-Isobutylgaba in a rat model of postoperative pain", J. Pharmacol. Exp. Ther.; 282 (3): 1242-4, 1997), por frecuencia y amplitud de uso.

Se ha informado que GBP es activo en diversos modelos animales de dolor, en los que bloquea la fase tónica tardía de la nocicepción inducida mediante formalina, invierte la alodinia de ratas con neuropatía inducida mediante ligadura parcial del nervio ciático (Pan et al., "Gabapentin suppresses ectopic nerve discharges and reverses allodynia in neuropathic rats", J. Pharmacol. Exp. Ther.; 288 (3): 1026-30, 1999), así como clínicamente, donde alivia el dolor neuropático, la neuropatía diabética y la neuralgia postherpética (Rosner et al., "Gabapentin adjunctive therapy in neuropathic pain states", Clin. J. Pain; 12 (1): 56-8, 1996).

Sin embargo, GBP produce una cohorte de efectos secundarios en los pacientes, tales como ataxia, disnea, náusea y sedación, que limita su utilidad (texto de etiquetado aprobado por la FDA, NDA 21-216, NDA 20-235/S-015, NDA 20-882/S-002, NDA 21-129/S-005; Rowbotham et al., "Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia. A randomized controlled trial", JAMA 280 (21): 1831-1836, 1998; Backonja et al., "Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. A randomized controlled trial", JAMA 280 (21): 1837-1842, 1998).

Debido a esto, sería deseable encontrar otros compuestos con mecanismo de acción antinociceptivo diferente, y/o complementario, del de GBP o sus análogos, de forma que se podrían usar dosis inferiores de GBP o de sus análogos y se limitarían los efectos secundarios conocidos, y todavía se permitiría el mantenimiento de sus propiedades analgésicas, o mejor aún se potenciarían.

Aunque GBP se desarrolló como un análogo estructural de GABA, no parece tener acción "GABA-érgica" directa, ni afecta a la absorción o metabolismo de GABA. Para explicar el efecto antihiperalgésico de GBP, los indicios preliminares apuntan al posible efecto de GBP sobre los canales de Ca^{++} dependientes de voltaje mediante la interacción con la subunidad \alpha2\delta-. Los indicios experimentales apoyan la implicación de los canales de Ca^{++} en la patofisiología del dolor. Así, la acción de GBP sobre estos canales puede contribuir significativamente a su efecto antinociceptivo.

Los fármacos anticonvulsivos tales como gabapentina se han combinado con bloqueantes atóxicos del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Se ha descrito que tales composiciones son útiles en el tratamiento del dolor neuropático. Por ejemplo, el documento WO 98/07447 describe la combinación de una cantidad de un fármaco anticonvulsivo que alivia el dolor neuropático, que incluye gabapentina, lamotrigina, ácido valproico, topiramato, famotidina, fenobarbital, difenilhidantoína, fenitoína, mefenitoína, etotoína, mefobarbital, primidona, carbamacepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida, trimetadiona, benzodiacepina, fenacemida, acetazolamida, progabida, clonacepam, divalproex sódico, inyección de sulfato magnésico, metarbital, parametadiona, fenitoína sódica, valproato sódico, clobazam, sultiamo, dilantin, difenilan o L-5-hidroxitriptófano, y una cantidad de un bloqueante atóxico para el receptor de NMDA que potencia el efecto anticonvulsivo. Esta referencia, sin embargo, no enseña ningún efecto sinérgico de las composiciones descritas.

Se ha descrito también que los fármacos anticonvulsivos combinados con NSAIDs o analgésicos narcóticos son útiles en el tratamiento del dolor. El documento WO 99/12537 describe una composición de los compuestos anticonvulsivos gabapentina o pregabalina en combinación con el NSAID naproxeno o con analgésicos narcóticos. Se han sugerido combinaciones de anticonvulsivos y otros fármacos con analgésicos opioides (Donnadieu, S., et al., Pain Relief, Presse Medicale, 1998, 27/39, 2062-2069). Estas referencias, sin embargo, tampoco enseñan ningún efecto sinérgico de las composiciones descritas.

Se describen combinaciones de fármacos anticonvulsivos, que incluyen GBP, con el analgésico que actúa centralmente tramadol, es decir (1R,2R ó 1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-[3-metoxifenil]-ciclohexanol, en el documento WO 01/13904.

El documento WO 00/61188 describe una composición farmacéutica que comprende un bloqueante de canales de sodio y gabapentina o pregabalina o sus sales o combinaciones; la composición es efectiva para tratar, prevenir o mejorar el dolor crónico o las convulsiones. Entre los bloqueantes de canales de sodio se citan varias aminoamidas, por ejemplo las descritas en los documentos US 5.449.692 (documento WO 94/22809), WO 97/05102, US 5.446.066 (documento WO 94/22808) y US 5.236.957 (documento WO 90/14334), aunque en ningún caso se ejemplifica una composición que las contenga, mientras en ellos se ilustra el efecto antialodínico sinérgico de gabapentina y del bloqueante de canales de sodio semicarbazona de 4-(4'-fluorofenoxi)benzaldehído, en el modelo de Chung de dolor neuropático en ratas.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar una composición que comprende una \alpha-aminoamida bloqueante de canales de Na^{+} y GBP, o pregabalina, que tiene propiedades mejoradas para la terapia del dolor.

También es un objetivo de la presente invención proporcionar una composición que comprende una \alpha-aminoamida y GBP, o pregabalina, en la que la combinación de dichos compuestos muestra un efecto sinérgico, a la vez que se usa menos de cada uno de dichos compuestos.

Además, el solicitante observó que no todos los bloqueantes de canales de sodio activos en un modelo de dolor crónico son sinérgicos con gabapentina.

Se ha descubierto que solamente algunas \alpha-aminoamidas, o un derivado suyo farmacéuticamente aceptable, dotadas de actividad analgésica, combinadas con GBP o pregabalina, o un derivado suyo farmacéuticamente aceptable, potencian significativamente las propiedades analgésicas o antinociceptivas de GBP (o pregabalina), y proporcionan sorprendentemente un efecto sinérgico real en comparación con las actividades respectivas, y por lo tanto logran limitar dramáticamente los efectos secundarios de GBP (o pregabalina) permitiendo reducir su cantidad farmacéuticamente efectiva a una dosis inesperadamente baja.

La composición farmacéutica de la presente invención comprende una combinación de una \alpha-aminoamida y GBP (o pregabalina), en la que la \alpha-aminoamida y GBP (o pregabalina) están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores de ED_{50}, cuya proporción es de 1:1 a 30:1 ó de 1:1 a 1:30; preferiblemente de 1:1 a 9:1 ó de 1:1 a 1:9; lo más preferiblemente de 1:1 a 3:1 ó 1:1 a 1:3.

Según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende gabapentina, o pregabalina, o un derivado suyo farmacéuticamente aceptable, y una \alpha-aminoamida seleccionada del grupo que consiste en (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]-propanamida (código interno: NW-1029), (R)-(-)-2-[4-benciloxibencilamino]-3-fenil-N-metilpropanamida, (código interno: NW-1037) y (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida (código interno: NW-1043);

si es el caso, como un único isómero, o como una mezcla suya, o un derivado suyo farmacéuticamente aceptable;

en la que la \alpha-aminoamida y gabapentina o pregabalina o sus derivados farmacéuticamente aceptables están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores de ED_{50}, cuya proporción oscila de 1:1 a 30:1 ó de 1:1 a 1:30, respectivamente.

Preferiblemente, la \alpha-aminoamida anteriormente definida y GBP (o pregabalina) comprendidas en la composición farmacéutica de la presente invención están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores de ED_{50}, cuya proporción oscila de 1:1 a 9:1 ó de 1:1 a 1:9, respectivamente; lo más preferiblemente, la proporción oscila de 1:1 a 3:1 ó 1:1 a 1:3, respectivamente.

Un segundo aspecto de la invención se refiere al uso de la composición farmacéutica anteriormente definida para la preparación de un medicamento para el tratamiento del padecimiento de dolor.

Un aspecto adicional de esta invención se refiere a un tratamiento del padecimiento de dolor en un mamífero, que incluye humanos, que lo necesita, que comprende administrar al mamífero una dosis terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica anteriormente definida.

En particular, se administra al mamífero que necesita dicho tratamiento una dosis de la composición farmacéutica que oscila de 0,05 a 50 mg/día por kg de peso corporal; la composición farmacéutica comprende gabapentina y una \alpha-aminoamida seleccionada del grupo que consiste en (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]-propanamida,
(R)-(-)-2-[4-benciloxibencilamino]-3-fenil-N-metilpropanamida, y (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida, si es el caso, como un único isómero, o como una mezcla suya, o un derivado suyo farmacéuticamente aceptable, en una proporción de gabapentina y \alpha-aminoamida basada en una fracción de sus respectivos valores de ED_{50}, de 1:1 a 30:1 ó de 1:1 a 1:30, más preferiblemente de 1:1 a 9:1 ó de 1:1 a 1:9, y lo más preferiblemente de 1:1 a 3:1 o de 1:1 a 1:3.

Se puede aliviar y tratar así el padecimiento de dolor neuropático y crónico en un mamífero, que incluye humanos. Los ejemplos de padecimiento de dolor en mamíferos que se pueden tratar mediante la composición de la invención incluyen dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor relacionado con lesiones de tejidos estructurales o blandos, dolor relacionado con enfermedad progresiva y estados de dolor neuropático, todos los cuales incluirían dolor agudo, como el provocado por lesión aguda, traumatismo o cirugía.

En particular, los ejemplos de padecimiento de dolor que se pueden tratar mediante la composición de la invención incluyen neuropatías periféricas, tales como neuralgia trigeminal, neuralgia postherpética, neuropatía diabética u otras neuropatías metabólicas, neuralgia glosofaríngea, radiculopatía, dolor dental, migraña en brotes y cualquiera del tipo de cefaleas vasculares y neuropatía secundaria a infiltración metastásica, adiposis dolorosa y dolor por quemadura; padecimiento de dolor central después de infarto cerebral, lesión accidental o lesiones talámicas producidas quirúrgicamente o de otra forma, y esclerosis múltiple. Los ejemplos de enfermedad inflamatoria dolorosa que se pueden tratar mediante la composición de la invención incluyen artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, bursitis, tendinitis y artritis gotosa aguda.

"Tratamiento", como se usa aquí, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un animal, particularmente un humano, e incluye:

(i): prevenir que ocurra la enfermedad en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, pero al que no se le ha diagnosticado todavía;

(ii): inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o

(iii): aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad.

Tanto GBP (o pregabalina) como dichas \alpha-aminoamidas y sus derivados farmacéuticamente aceptables se denominan en la presente descripción como los "compuestos activos".

Los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos activos son sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos, p.ej. ácidos nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico y fosfórico, y similares, o ácidos orgánicos, p.ej. ácidos acético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, tartárico, cítrico, succínico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, p-toluensulfónico y salicílico, y similares.

Las \alpha-aminoamidas comprendidas en la composición de la invención y su actividad analgésica, en particular contra el dolor crónico y neuropático en mamíferos, que incluye humanos, se describen en los documentos WO 90/14334 y WO 99/35125, respectivamente, y se pueden preparar según lo que allí se describe, por lo que concierne a la obtención de dichas \alpha-aminoamidas.

En una composición farmacéutica de la presente invención, una \alpha-aminoamida, GBP (o pregabalina), están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores de ED_{50}, cuya proporción puede variar de 1:1 a 30:1 ó, de forma inversa, de 1:1 a 1:30; preferiblemente, de 1:1 a 9:1 ó de 1:1 a 1:9; y, más preferiblemente, de 1:1 a 3:1 ó de 1:1 a 1:3, dependiendo del resultado deseado.

El experto en el campo entenderá que, aunque se emplea GBP preferiblemente como uno de los compuestos activos de la composición según esta invención, se puede usar pregabalina en vez de GBP en dicha composición aplicando los mismos conceptos e ideas que forman la base de esta invención.

La composición de la invención se puede preparar mediante procedimientos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo mezclando los compuestos activos con vehículos orgánicos y/o inorgánicos farmacéutica y terapéuticamente inertes. La composición de la invención puede estar en forma líquida, p.ej. en forma de una disolución, suspensión, emulsión; o en forma sólida, p.ej. comprimidos, trociscos, cápsulas.

Los vehículos orgánicos y/o inorgánicos farmacéutica y terapéuticamente inertes útiles en la preparación de la composición de la presente invención incluyen, por ejemplo, agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, celulosa, estearato magnésico, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles y similares. La composición farmacéutica de la invención se puede esterilizar y puede contener componentes adicionales, bien conocidos para los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, p.ej. aceite de parafina, monooleato de manida, sales para ajustar la presión osmótica, tampones y similares.

La composición farmacéutica de la invención está generalmente en forma de una unidad de dosis.

Las dosis óptimas terapéuticamente efectivas a administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con la combinación particular de una \alpha-aminoamida y GBP (o pregabalina), con la cantidad de los ingredientes activos usados en una proporción sinérgica basada en una fracción de sus respectivos valores de ED_{50}, con la potencia de la preparación, con el modo de administración y con el progreso de la enfermedad o trastorno tratado. Además, los factores asociados con el individuo particular a tratar, que incluyen la edad del sujeto, peso, dieta y momento de la administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel apropiado terapéuticamente efectivo.

En general, una unidad de dosis de la composición farmacéutica de la invención puede contener 0,2 a 99,8, preferiblemente 0,5 a 99,5, por ciento en peso de cada uno de los compuestos activos en la mezcla total de los compuestos activos. La combinación de los dos compuestos activos, en general, se puede administrar a un mamífero que lo necesita en un amplio intervalo de dosis de 0,05 a 50 mg/día por kg de peso corporal o, más específicamente, a un paciente humano de un peso corporal medio de 70 kg, en una dosis de 3,5 mg a 3500 mg/día.

Además, también está dentro del alcance de la invención administrar cada compuesto activo de la composición de la invención de forma individual. Así, también es posible formular cada uno de los dos compuestos activos en formas de dosificación separadas, de acuerdo con procedimientos convencionales conocidos en la técnica, y administrarlos de forma simultánea o secuencial.

En otras palabras, la actividad analgésica inesperada obtenida mediante la composición de la invención se puede conseguir mediante la administración simultánea o secuencial de los compuestos activos.

Las vías de administración de la composición de la invención pueden ser tanto oral como parenteral. La composición se debería administrar al menos una vez al día o más frecuentemente, si es necesario, en relación con la gravedad de la enfermedad del paciente. El efecto analgésico observado es significativamente mayor que el que resultaría del efecto aditivo de los compuestos activos por separado. Las ventajas de la potenciación antinociceptiva son muchas, e incluyen una reducción de la dosis de GBP o pregabalina necesaria para producir analgesia, con la reducción consiguiente de los efectos secundarios indeseables.

Una dosis única de una formulación de una composición farmacéutica de la invención que muestra actividad sinérgica, por lo tanto, contiene una dosis terapéuticamente efectiva del ingrediente activo que generalmente oscila de 3,5 mg a 3500 mg de una combinación de una \alpha-aminoamida y GBP (o pregabalina); preferiblemente, de 8 mg a 400 mg; más preferiblemente, de 15 mg a 250 mg; y, lo más preferiblemente, de 18 mg a 90 mg. Por ejemplo, una formulación de 20 mg de una composición farmacéutica que comprende GBP (ED_{50} = 12,40 mg) y NW-1029 (ED_{50} = 0,82 mg), en una proporción 1:3, respectivamente, basada en una fracción de sus respectivos valores de ED_{50}, contendrá alrededor de 16,7 mg de GBP y alrededor de 3,3 mg de NW-1029.

Métodos generales

Se investigó la coadministración de dosis antinociceptivas equipotentes de las diferentes \alpha-aminoamidas anteriormente definidas (es decir, NW-1029, NW-1037 y NW-1043) y GBP, para demostrar que la composición de la invención produce un efecto sinérgico mayor que la actividad mostrada por cada uno de los compuestos activos cuando se administran solos, y mayor que la que se esperaría de la simple adición de las actividades de cada uno de los compuestos activos, sin el incremento concomitante de efectos secundarios relacionados. Como se recordó previamente, los efectos secundarios típicos de GBP en animales son afectación motora y ataxia.

El efecto antialodínico sinérgico de la composición de la invención y su efecto sobre el rendimiento motor se determinaron usando los siguientes métodos en ratas:

Las pruebas de sinergia de los compuestos activos de la composición de la invención se llevaron a cabo según la aproximación desarrollada por Tallarida, R. J. 1992, Pain, 49: 93-97; Tallarida, R. J. et al. 1997, Life Sciences, Vol. 61, n. 26, 417-425; Przesmycki, K. et al. 1997, Eur. J. of Pharmacology, 337: 11-17.

Este procedimiento implica la determinación de la cantidad total en la mezcla que es necesaria para producir un efecto antialodínico sinérgico específico en el nivel de dosis del 50% (ED_{50mez}) y la cantidad total correspondiente que se esperaría con la simple adición (ED_{50ad}). Donde se establece que ED_{50mez} < ED_{50ad} para una proporción fija específica, la composición tiene un efecto antialodínico sinérgico. Ambas cantidades ED_{50mez} y ED_{50ad} son variables aleatorias. ED_{50mez} se determinó a partir de la curva de dosis-respuesta para una proporción fija específica de los componentes; ED_{50ad} se calculó a partir de los valores de ED_{50} para los fármacos individuales.

Después se comparó estadísticamente ED_{50mez} con ED_{50ad}: en la presente descripción, "significativamente menor que el valor aditivo teórico" (ED_{50ad}) indica que el valor de ED_{50} experimental está fuera de los intervalos de confianza (IC) del 95% de ED_{50ad}.

En otras palabras, si la ED_{50mez} real está dentro del I.C. de la ED_{50ad} aditiva teórica, el efecto de la composición sería aditivo; de otra forma, si la ED_{50mez} de la composición es menor que la ED_{50ad} aditiva teórica (es decir, no está dentro del I.C. teórico), se da una interacción sinérgica significativa entre los compuestos activos.

Por lo tanto, se consideró que los valores de ED_{50} difirieron significativamente (P< 0,05) entre ellos, si cada uno estaba fuera del I.C. del 95% del otro.

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Método general A

Procedimiento para analizar el efecto antialodínico de la composición de la invención

El procedimiento usado para detectar y comparar el efecto sinérgico de la composición de la presente invención, para el que hay una buena correlación con la eficacia en humanos para el tratamiento del dolor, es el procedimiento para la medida de alodinia hallado en el modelo en ratas monoartríticas de dolor crónico inducido mediante adyuvante completo de Freund (CFA) (Butler et al., "A limited arthritic model for chronic pain studies in the rat" Pain; 48:
73-81, 1992).

Animales

Se albergaron ratas Wistar macho adultas (peso corporal 175-200 g, Harlan-Nossan, Italia) en jaulas separadas con acceso libre a agua y comida de ratas estándar, a una temperatura (22\pm0,5°C) y humedad relativa (60-70%) constantes, con un periodo de luz-oscuridad de 6:00 am a 6:00 pm.

Modelo monoartrítico

Se indujo la inflamación en ratas mediante una inyección intraplantar de adyuvante completo de Freund (CFA, Sigma 100 \mul) en la pata trasera izquierda que contenía Mycobacterium tuberculosis termoinactivado y seco en una mezcla de aceite de parafina y monooleato de manida como agente emulsionante. A un grupo de animales de control se le inyectaron 100 \mul de aceite mineral, el adyuvante incompleto de Freund (IFA, Sigma). La inyección de CFA produjo un área de edema e inflamación localizada que se inició 48 h después de la inyección, con una reducción progresiva del umbral de retirada mecánica.

Se permitió que cada animal desarrollase la artritis a lo largo de un periodo de 8-9 días antes de las pruebas.

Medida de alodinia mecánica

Las ratas se colocaron en cajas de plástico individuales sobre un suelo de malla metálica y se dejó que se aclimatasen durante alrededor de 30 min. Se aplicó una serie de filamentos de von Frey, calibrados con una dureza que se incrementaba logarítmicamente (de 2,83 a 5,88 x Log_{10} de la fuerza de flexión, g), a la pata con el método vertical. Cada filamento se presentó de forma perpendicular contra la pata, con fuerza suficiente para provocar una flexión ligera, y se mantuvo aproximadamente 2-3 seg. Se registró el filamento cuando se notó una respuesta positiva (retirada de la pata, lamedura o temblor).

El efecto antialodínico se expresó como %EMP (efecto máximo posible) a las 2 h después de la dosis.

Administración a los animales

Se administraron a todas las ratas oralmente diversas dosis de una \alpha-aminoamida sola, GBP solo, dosis combinadas de una \alpha-aminoamina y GBP o vehículo. El volumen de administración fue de 2 ml/kg. Los materiales de administración se prepararon todos en el vehículo (agua destilada); los pesos de los fármacos se calcularon como base libre. Para la composición de la invención, se pesaron la \alpha-aminoamida y GBP (o pregabalina) como base libre en la proporción elegida de sus ED_{50} respectivas, y después se disolvieron en el volumen apropiado para dar la suspensión final de administración.

Análisis del efecto antialodínico

Los datos se presentan como media de 4/6 animales por grupo/dosis.

Se estudiaron múltiples dosis (típicamente 4) de cada compuesto solo para determinar la ED_{50}. La ED_{50} se definió como la dosis que produce una disminución del 50% de la hiperalgesia mecánica 2 h después del tratamiento. Se calculó una ED_{50} experimental e intervalos de confianza (I.C.) del 95% para cada compuesto solo a partir de las regresiones lineales que se ajustan a los datos experimentales según la ecuación y = a + bx.

Las diferentes \alpha-aminoamidas se combinaron después con GBP en diferentes proporciones en relación con sus ED_{50} respectivas previamente calculadas (ejemplos de las proporciones son 1:1; 1:3; 1:9, y respectivamente proporciones 1:1, 3:1 y 9:1) para la determinación del efecto sinérgico.

Después se estudiaron dosis múltiples (típicamente 4) de cada proporción seleccionada de forma oral para determinar el efecto sinérgico de la combinación.

Cada rata recibió solamente un tratamiento.

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Método general B

Prueba de Rotarod en ratas

La prueba de Rotarod es un método establecido usado como predictivo de efectos secundarios relacionados con el SNC en humanos, y en particular afectación motora y ataxia.

El déficit neurológico se indicó por la incapacidad del animal para permanecer en el aparato rotatorio durante todo el tiempo de la prueba (J. Of the American Pharmaceutical Association, 1957, 46(3).208-209).

Se estudiaron múltiples dosis (típicamente 4-5) de cada compuesto por sí solo para determinar la TD_{50} (es decir, la dosis del compuesto de prueba que provoca que el 50% de los animales caigan del rodillo, calculada mediante análisis Probit). Las diferentes \alpha-aminoamidas se combinaron después con GBP en diferentes proporciones en relación con sus respectivas TD_{50} previamente calculadas (un ejemplo no limitante de las proporciones es la proporción 1:1) para la determinación del posible efecto sinérgico. Los datos se presentan como media de 8/10 animales por grupo/
dosis.

La prueba se realizó 120 min después de la administración del fármaco.

Resultados

Mediante la prueba "von Frey" para la determinación de la actividad antialodínica, el umbral inicial medio de retirada de pata obtenido para los animales de control sin tratamiento previo fue 5,04\pm0,20 Log[10 x fuerza (mg)]; por contraste, el umbral medio de retirada para las ratas tratadas con CFA fue significativamente menor: 3,11\pm0,11
Log[10 x fuerza (mg)]. La inyección de vehículo (agua destilada) no tuvo efecto antihiperalgésico en las patas inflamadas.

Las \alpha-aminoamidas administradas solas y en coadministración con GBP fueron NW-1029, NW-1037, NW-1043. Se hicieron grupos de 4/6 animales.

Todos los compuestos que se administraron solos produjeron un efecto antialodínico significativo relacionado con la dosis (se invirtió la hipersensibilidad mecánica) en las patas inflamadas.

La ED_{50} estimada para GBP sola, 2 h después de administración única, fue 12,40 (I.C.: 10,3-14,3) mg/kg
(Tabla 1).

Las ED_{50} estimadas para NW-1029, NW-1037 y NW-1043 solas, 2 h después de administración única, fueron 0,82 (I.C.: 0,2-4,1), 3,45 (I.C.: 2,3-4,7) y 7,05 (I.C.: 5,8-7,9) mg/kg, respectivamente (Tabla 1).

Las ED_{50} obtenidas experimentalmente (ED_{50mez}) a partir de la curva de respuesta a dosis después de la coadministración de NW-1029, NW-1037 y NW-1043 con GBP en proporciones fijas se resumen en la Tabla 1 y se comparan con las ED_{50ad} aditivas. La última columna de la Tabla 1 informa de las cantidades calculadas de cada ingrediente de la composición en la ED_{50mez} experimental.

Los valores experimentales de ED_{50mez} obtenidos para la composición NW-1029/GBP de la invención fueron inferiores que las ED_{50ad} aditivas calculadas para todas las proporciones de dosis fijas de fármacos (véase la Tabla 1). Se obtuvieron datos similares para los otros dos compuestos NW-1037 y NW-1043 en combinación con GBP en la proporción de dosis fija de 1:1.

La administración simultánea de GBP y las \alpha-aminoamidas activas anteriormente definidas produce un efecto antinociceptivo en un modelo animal de hiperalgesia, que es super-aditivo.

Por el contrario, los efectos obtenidos sobre las funciones motoras y la ataxia no son super-aditivos, como se demuestra por los resultados obtenidos en la prueba de Rotarod (Tabla 2). De hecho, los valores de TD_{50} obtenidos con NW-1029 y GBP solos o en la composición de la invención en la proporción 1:1, en relación con sus propias TD_{50}, son 470, 430 y 480 mg/kg, respectivamente. Por lo tanto, los datos anteriormente informados e ilustrados confirman que la composición de la invención permite administrar una dosis disminuida de GBP (o pregabalina) para obtener una actividad antinociceptiva efectiva, y para reducir sus efectos secundarios.

TABLA 1

	ED_{50} y (IC) p.o. a las 2 horas	Combinación de fármacos en la
	(mg/kg)	ED_{50mez} (mg/kg)
	ED_{50ad}	ED_{50mez}	Fármaco de	GBP
	(IC)	(IC)	prueba
NW-1029	0,82
	(0,2-4,1)
NW-1037	3,45
	(2,4-4,8)
NW-1043	7,05
	(5,8-7,9)
GBP	12,40
	(10,3-14,5)
NW-1029:GBP	11,24	5,65	0,041	5,61
(1:9)	(9,5-12,8)	(4,53-6,2)
NW-1029:GBP	9,51	4,98	0,11	4,87
(1:3)	(9,0-11,2)	(2,5-6,9)
NW-1029:GBP	6,62	3,12	0,19	2,92
(1:1)	(4,7-7,3)	(1,9-4,2)
NW-1029:GBP	3,73	1,52	0,25	1,27
(3:1)	(1,9-4,8)	(0,8-1,7)
NW-1029:GBP	1,98	1,20	0,44	0,75
(9:1)	(1,7-2,4)	(0,7-1,6)
NW-1037:GBP	7,92	4,03	0,87	3,17
(1:1)	(6,5-8,7)	(2,7-5,8)
NW-1043:GBP	9,72	7,76	2,81	4,95
(1:1)	(8,7-10,8)	(4,8-8,1)
ED_{50mez} = ED_{50} estimada experimentalmente; IC = intervalos de confianza del 95%; ED_{50ad} = ED_{50} de aditividad
calculada teóricamente

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TABLA 2

	TD_{50} p.o. a las 2 horas	Combinación de fármacos en la TD_{50mez}
	(mg/kg)	(mg/kg)
	TD_{50ad}	TD_{50mez}	Fármaco de	GBP
	(IC)	(IC)	prueba
NW-1029	470
GBP	430
NW-1029:GBP	450	480	250,6	229,4
(1:1)
TD_{50mez} = TD_{50} estimada experimentalmente; TD_{50ad} = TD_{50} de aditividad calculada teóricamente.

Los datos anteriormente informados demuestran que la composición de la invención permite administrar una dosis disminuida de GBP para obtener una actividad antinociceptiva efectiva, a la vez que disminuye, al mismo tiempo, sus efectos secundarios. Por lo tanto, se puede observar que la administración de la composición de la invención produce un efecto antinociceptivo en el modelo animal de hiperalgesia, que es super-aditivo, ya que los valores de ED_{50mez} reales, de cualquiera de las composiciones ejemplificadas de la invención, no están dentro de los intervalos de I.C. teóricos.

Siguiendo el mismo protocolo experimental ilustrado anteriormente, se determinó la ED_{50} de semicarbazona de 4-(4'-fluoro-fenoxi)benzaldehído después de tratamiento oral, tanto sola como en combinación con gabapentina en una proporción 1:1, según la descripción del documento WO 00/61188.

Los valores de ED_{50} para dicha semicarbazona sola (14,5 mg/kg - I.C.: 11,9-15,8) y en combinación con gabapentina (13,2 mg/kg - I.C.: 12,1-15,3) no se consideraron significativamente diferentes.

En vista de lo anterior, se puede observar por lo tanto que no todos los bloqueantes de canales de sodio, activos en un modelo de dolor crónico, como demuestran los datos comparativos anteriormente ilustrados, son sinérgicos con GBP, contrariamente a lo que se descubrió de forma inesperada y significativa para las \alpha-aminoamidas NW-1029, NW-1037 y NW-1043 comprendidas en la composición de la invención.

Los siguientes ejemplos ilustrativos de composiciones farmacéuticas según la invención se preparan mezclando los ingredientes enumerados a continuación, empleando métodos habituales en el campo farmacéutico.

Ejemplo 1 Proporción \alpha-aminoamida:GBP: 1:1

Una cápsula contiene:

NW-1029	13,3 mg
GBP	204,4 mg
Talco	5,7 mg
Almidón de maíz	19,6 mg
Celulosa microcristalina	52,0 mg
Estearato magnésico	5,0 mg

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Ejemplo 2 Proporción \alpha-aminoamida:GBP: 1:3

Una cápsula contiene:

NW-1029	7,7 mg
GBP	341,0 mg
Talco	5,3 mg
Almidón de maíz	20,0 mg
Celulosa microcristalina	23,0 mg
Estearato magnésico	3,0 mg

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Ejemplo 3 Proporción \alpha-aminoamida:GBP: 9:1

Una cápsula contiene:

NW-1029	31,0 mg
GBP	52,5 mg
Talco	3,5 mg
Almidón de maíz	15,0 mg
Celulosa microcristalina	45,0 mg
Estearato magnésico	3,0 mg

Claims

1. Una composición farmacéutica que comprende gabapentina o pregabalina o una sal suya de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptable y una \alpha-aminoamida seleccionada del grupo que consiste en (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]-propanamida, (R)-(-)-2-[4-benciloxibencilamino]-3-fenil-N-metilpropanamida, y (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida, si es el caso, como un único isómero, o como una mezcla suya, o una sal suya de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptable;

en la que la \alpha-aminoamida y gabapentina o pregabalina, o su sal de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptable, están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores de ED_{50}, cuyas proporciones oscilan de 1:1 a 30:1 ó de 1:1 a 1:30, respectivamente.

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la \alpha-aminoamida y gabapentina o pregabalina están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores de ED_{50}, cuyas proporciones oscilan de 1:1 a 9:1 ó de 1:1 a 1:9, respectivamente

3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que la \alpha-aminoamida y gabapentina o pregabalina están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores de ED_{50}, cuyas proporciones oscilan de 1:1 a 3:1 ó 1:1 a 1:3, respectivamente.

4. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones previas, que comprende gabapentina o una sal suya de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptable y la \alpha-aminoamida o una sal suya de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones previas, que comprende gabapentina o una sal suya de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptable, y en la que la \alpha-aminoamida es (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]-propanamida o una sal suya de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptable.

6. El uso de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones previas, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del padecimiento de dolor.