ES2253208T3 - Analogos de vaniloide que contienen farmacoforos de resiniferatoxina como ponentes agonistas del receptor de vaniloide y analgesicos, composiciones y utilizaciones de los mismos. - Google Patents
Analogos de vaniloide que contienen farmacoforos de resiniferatoxina como ponentes agonistas del receptor de vaniloide y analgesicos, composiciones y utilizaciones de los mismos.Info
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Abstract
Compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que, X es oxígeno o azufre; A es ¿NHCH2- o ¿CH2-; R1 es alquilarilo C1-4 o R4CO-, en el que R4 es alquilo C1-18, alquenilo C2-18, o arilo C6-10; R2 es alquilo C1-6, alcóxido C1-6, haloalquilo o halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, aminoalquilo, monoéster de diácido o ácido -alquílico y el asterisco indica un átomo de carbono quiral.
Description
Análogos de vaniloide que contienen farmacóforos
de resiniferatoxina como potentes agonistas del receptor de
vaniloide y analgésicos, composiciones y utilizaciones de los
mismos.
La presente invención se refiere a análogos de
vaniloide que contienen farmacóforos de resiniferatoxina,
composiciones farmacéuticas que comprenden dichos análogos, y
métodos de utilización de dichos análogos como agonistas del
receptor de vaniloide y potentes analgésicos.
La capsaicina (CAP), que tiene la estructura
mostrada posteriormente, estimula y a continuación desensibiliza las
fibras C aferentes sensoriales. La desensibilización inducida puede
tener aplicación en la artritis, asma, respuestas alérgicas que
incluye la rinitis, fiebre, dolor, hipersensibilidad de la vejiga y
similares.
Además, el receptor de vaniloide (VR) (o receptor
de capsaicina) es un sitio específico de reconocimiento de membrana
neuronal para la CAP y compuestos irritantes relacionados. Se
expresa casi exclusivamente mediante neuronas sensoriales primarias
implicadas en la nocicepción y la inflamación neurogénica.
Recientemente se ha clonado el receptor que actúa como canal de
iones selectivo de cationes con preferencia por calcio, y su subtipo
funcional, VR1, activado por la CAP y calor nocivo. Su
desensibilización provocada por ligandos específicos ha sido
reconocida como una aproximación terapéutica prometedora para
mitigar el dolor neuropático y otras condiciones patológicas en las
que los neuropéptidos liberados de las neuronas sensoriales
primarias juegan un papel fundamental.
La mayoría de agonistas de VR exógenas que se
están desarrollando o se utilizan como analgésicos están
estructuralmente relacionadas con la CAP (es decir, Zostrix^{TM},
Olvanil^{TM}, SDZ-249482^{TM}, y
DA-5018^{TM}) y resiniferatoxina. Sus estructuras
incluyen un anillo de vaniloide habitual que parece que es
importante para la actividad de agonista. Sin embargo, en un informe
reciente, se demostró que compuestos en los que falta una parte de
vaniloide, tales como dialdehídos o triprenil fenol de
sesquiterpenoides insaturados, también pueden activar el receptor.
Aunque los antagonistas del receptor son escasos, se han descrito
varios compuestos tales como la capsazepina, que actúa de forma
competitiva en el punto de unión de la CAP, el bloqueador de canales
rojo de rutenio y la capsazocaína.
La resiniferatoxina (RTX), un diterpeno
tricíclico aislado de Euphorbia resinifera, ha sido
considerada como un análogo de la CAP ultrapotente. De hecho, se ha
probado la unión específica de RTX al sitio de unión de la CAP en
los ganglios de la espina dorsal con [^{3}H]RTX marcado. La
RTZ se está desarrollando como un agente desensiblizador de neuronas
sensoriales ultrapotente para el tratamiento de la incontinencia
urinaria de urgencia y el dolor asociado con la neuropatía
diabética. Recientemente, se han descrito un análisis totalmente
enantiocontrolado y un análisis conformacional de RTX. Sin embargo,
los grupos farmacofóricos de RTX aún no están claramente definidos,
aunque los estudios de estructura-actividad sugieren
que la parte homovanílica C_{20}, el grupo ceto C_{3}, y el
grupo orto-éster fenílico en el anillo C son elementos estructurales
fundamentales responsables para la potencia extremadamente elevada
de RTX. La potencia inferior de la CAP con respecto a RTX, por otro
lado, se puede racionalizar por la falta de algunos de estos grupos
farmacofóricos críticos, especialmente en grupo ceto C_{3}. En
Chemical Abstracts, vol. 132, no. 7, 2000, abstract no. 78346f &
Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 9, no. 20, 1999, páginas
2909-2914 se da a conocer el éster
2-{2-[84-hidroxi-3-metoxi-fenil)acetilamino]metil}-3-fenil-propílico
del ácido 2,2-dimetil propiónico para su utilización
como un agonista del receptor de vaniloide.
La Patente de Estados Unidos No. 4.939.149 da a
conocer un método para desensibilizar un sujeto animal mediante la
administración de una cantidad desensibilizante terapéuticamente
efectiva de RTX para desensibilizar el animal de la inflamación
neurogénica, el dolor inducido química y térmicamente y de
respuestas que implican mecanismos aferentes sensoriales sensibles a
CAP.
A pesar de que se han descrito un conjunto de
agonistas de vaniloide basados en las estructuras de CAP y RTX como
analgésicos potenciales (por ejemplo, la Patente de Estados Unidos
No. 5.021.450 da a conocer derivados del homovanilil diterpeno,
tales como 12-desoxiforbol
13-fenilacetato 20-homovanilato y
mecerein 20-homovanilato como miméticos de RTX),
estos análogos similares de CAP están limitados por su menor
potencia intrínseca y su estrecho índice terapéutico. La RTX, por
otro lado, tiene una disponibilidad limitada de fuentes naturales y
es difícil de obtener de forma sintética debido a su complejidad
estructural.
Los presentes inventores han realizado extensas
investigaciones para descubrir agentes analgésicos novedosos basados
en el receptor de vaniloide, que tengan una estructura más simple
que la RTX o análogos conocidos similares a RTX o CAP. Como
resultado de las mismas, se descubrió que los nuevos compuestos que
tenían modificaciones en la parte homovanílica C_{20}, el carbonil
C_{3}, y la parte de orto-éster fenilo como grupos esenciales para
el reconocimiento y la unión mostraron una actividad agonista de
vaniloide potente en términos de ensayo de unión del receptor y el
ensayo de canal único activado por CAP.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo:
en la
que,
X es oxígeno o azufre;
A es -NHCH_{2}- o -CH_{2}-;
R_{1} es un alquilarilo
C_{1-4} o R_{4}CO-, en el que R_{4} es un
alquilo C_{1-18}, alquenilo
C_{2-18}, o arilo C_{6-10};
R_{2} es un alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6} o halógeno;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, aminoalquilo, monoéster de diácido o
ácido \alpha-alquílico y
el asterisco indica un átomo de carbono
quiral.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto (I) como
ingrediente activo en una cantidad eficaz para aliviar el dolor,
junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona una
utilización de los compuestos como ingrediente activo en fármacos
para el tratamiento del dolor o la incontinencia urinaria.
Los compuestos de la presente invención se
representan por la siguiente fórmula (I):
en la
que,
X es oxígeno o azufre;
A es -NHCH_{2}- o -CH_{2}-;
R_{1} es un alquilarilo
C_{1-4} o R_{4}CO-, en el que R_{4} es un
alquilo C_{1-18}, alquenilo
C_{2-18}, o arilo C_{6-10};
R_{2} es un alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6} o halógeno;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, aminialquilo, monoéster de diácido o
ácido \alpha-alquílico y
el asterisco indica un átomo de carbono
quiral.
en la
que,
X es oxígeno o azufre;
A es -NHCH_{2}- o -CH_{2}-;
R_{1} es un alquilarilo
C_{1-4} o R_{4}CO-, en la que R_{4} es un
alquilo C_{1-18}, alquenilo
C_{2-18}, o arilo C_{6-10};
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, aminialquilo, monoéster de diácido o
ácido \alpha-alquílico, y
el asterisco indica un átomo de carbono
quiral.
Los compuestos preferidos se pueden representar
mediante las siguientes fórmulas (I-a) y
(I-b):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R_{1}, R_{2} y
R_{3} tienen el mismo significado tal como se ha definido
anteriormente.
En una realización preferida, los compuestos
tienen la fórmula general (I-a) o
(I-b) en la que R_{1} es el grupo de fórmula
R_{4}CO- en la que R_{4} es un grupo alquilo que tiene de 1 a 18
átomos de carbono; R_{2} es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; y R_{3} es -(CH_{2})_{n}NH_{2},
-CO(-CH_{2})_{n}COOH o -(CH_{2})_{n}COOH, en
la que n es un número entero de 1 a 4. Cuando R_{1} o R_{4} son
un grupo arilo sustituido, los sustituyentes pueden ser uno o más
alquilos inferiores que tienen de 1 a 4 átomos de carbono o átomos
de halógeno.
En una realización más preferida, los compuestos
tienen la fórmula general (I-a) o
(I-b) en la que R_{1} es el grupo de fórmula
R_{4}CO- en la que R_{4} es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; R_{2} es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; y R_{3} es -CH_{2}CH_{2}NH_{2},
-COCH_{2}CH_{2}COOH o -CH_{2}COOH.
En todos los casos, el compuesto (I) puede ser
una mezcla racémica, o un estereoisómero R o S. Y, la presente
invención comprende el compuesto (I) en forma de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención se pueden
sintetizar químicamente mediante los métodos en los esquemas de
reacción mostrados posteriormente, que simplemente sirven de ejemplo
y de ningún modo limitan la invención. Los esquemas de reacción
muestran las etapas para la preparación de los compuestos
representativos de la presente invención, y también se pueden
producir otros compuestos mediante las siguientes etapas con
modificaciones apropiadas de reactivos y materiales de partida, que
son previsibles por los técnicos en la materia.
Las síntesis de derivados de la
3-aciloxi-2-bencilpropil
tiourea (7a-d) se representan en los Esquemas 1 y
2. La monoalquilación de malonato de dietilo con varios haluros de
bencilo, seguido por una reducción con LiAlH_{4}, produjo los
correspondientes dioles (2a-d). La monoacetilación
de 2, conversión de la función alcohol permanente en una azida, y la
desprotección del grupo acetilo permitió los
3-azido-2-bencil-1-propanoles
(5a-d) intermedios. La acilación de
5a-d con varios haluros de acilo produjo los ésteres
correspondientes 6a-d, que después de la reducción
del grupo azida se condensaron con
4-metoximetiloxi-3-metoxibencilisotiocianato
y se hidrolizaron hasta obtener los productos finales deseados
7a-d. Los análogos de éter alternativos,
representados por los derivados de
3-aciloxi-2-bencilpropil
tiourea, 9a,c, se sintetizaron a partir de 5a,c tal como se muestra
en el Esquema 2. Dos análogos quirales de 7a-I se
sintetizaron a partir del
(R)-3-acetoxi-2-bencil-1-propanol
((R)-3a) obtenido a partir de la acetilación
enzimática enantioselectiva del
2-bencil-1,3-propanodiol
racémico (Esquema 3) siguiendo el mismo procedimiento para la
síntesis de 7a-I.
La síntesis de análogos de ácido
O-acético (19a, b) de los derivados de tiourea
anterior se representa en el esquema 4. El
4-hidroxi-3-metoxi-benzonitrilo
(11) se protegió mediante el grupo MOM (metilmetil éter) para
obtener 12, cuyo grupo ciano se redujo a amina mediante LiAlH_{4}
y, a continuación, se protegió mediante el grupo CBZ (clorobencilo)
a 13. El grupo MOM de 13 se desprotegió y, a continuación, el
correspondiente grupo hidroxilo se alquiló mediante bromoacetato de
metilo para obtener 15. El éster metílico de 15 se hidrolizó y, a
continuación, el grupo CBZ se desprotegió para obtener 17. La amina
de 17 se condensó con isotiocianato 18a,b para obtener productos
finales deseados 19a,b, respectivamente.
La síntesis de análogos de ésteres de ácido
O-succínico (23a,b) de los derivados de tiourea
anteriores se representa en el esquema 5. El éster monobencílico del
ácido succínico 20 se acetiló con vaniloide 14 para obtener 21 cuyos
grupos bencilos se desprotegen por hidrogenación para obtener 22. La
amina de 22 se condensó con isotiocianato 18a,b para obtener los
productos finales deseados 23a,b, respectivamente.
La síntesis de análogos de
O-aminoetilo (28a,b) de derivados de amida se
representa en el esquema 6. El grupo azida de 24 se redujo a amina,
el cual "in situ" se condensó con pentafluoro éster del
ácido homovanílico para obtener 25. El grupo hidroxilo de 25 se
alquiló mediante dibromoetano para obtener 26 cuyo grupo bromo, a
continuación, se sustituyó por el grupo azida para obtener 27. La
reducción de 27a,b permitió obtener los productos finales deseados
28a,b respectivamente.
La síntesis de análogos de
O-aminoetilo (36a,b) de los derivados de tiourea
anteriores se representa en el esquema 7. La amina de la
4-hidroxi-3-metoxibencilamina
29 se protegió mediente el grupo Boc y, a continuación, el hidroxilo
se alquiló mediante dibromoetano para obtener 31. El grupo bromo de
31 se sustituyó por el grupo azida y, a continuación, el
N-Boc se desprotegió para obtener 33. La amina de 33
se convirtió en el correspondiente isotiocianato que se condensó con
azida 6 para obtener la tiourea 35. El grupo azida de 35a,b se
redujo para permitir la obtención de los productos finales deseados
36a,b, respectivamente.
\newpage
Esquema
1
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Esquema
2
\newpage
Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\newpage
Esquema
5
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\newpage
Esquema
7
Estructura de Capsaicina (CAP)
Estructura de RTX
Los compuestos de la presente invención se pueden
transformar en composiciones farmacéuticas por combinación con
vehículos o diluyentes médicos apropiados. Por ejemplo, los
compuestos de la presente invención se pueden disolver en aceites,
propilenglicol u otros disolventes utilizados habitualmente para
preparar soluciones inyectables. Entre los vehículos habituales se
incluyen, aunque sin limitarse a ellos, solución salina fisiológica,
polietilenglicol, etanol, aceites vegetales y miristato de
isopropilo, Para aplicación tópica, los compuestos de la presente
invención se pueden formular como una pomada o crema.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden el
compuesto de la presente invención se pueden aplicar en las
siguientes ocasiones:
- \bullet
- aliviar el dolor causado por neuralgia postherpética, neuropatía diabética, síndrome de dolor postmastectomía, dolor de muñón, distrofia refleja simpatética, neuralgia trigeminal, dolor neuropático oral, osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia, síndrome de Guillain-Barre, meralgia paraesthetica, síndrome de boca ardiente
- \bullet
- mejorar el dolor tal como el dolor intratable debido a una neuropatía periférica bilateral.
- \bullet
- aliviar el picor debido a la psoriasis, hemodiálisis, prurito acuagénico, vestibulitos vulvar, notalgia paraesthetica, prurito braquioradial, Lichen simplex chronicus
- \bullet
- tratar el dolor de cabeza arracimado, la rinitis vasomotor o la rinitis perenial alérgica en forma de goteo intranasal
- \bullet
- tratar la hipersensibilidad de la vejiga o la hiperreflexia del detrusor espinal en forma de solución intravesical.
El compuesto de la presente invención tiene una
potente actividad analgésica y antiinflamatoria, y de este modo, la
composición farmacéutica de la presente invención se puede utilizar
para aliviar o mitigar los dolores agudos, crónicos o
inflamatorios, suprimir la inflamación o tratar la incontinencia
urgente.
Los siguientes métodos de formulación y
excipientes se muestran simplemente a modo de ejemplo y de ningún
modo limitan la invención.
Los compuestos de la presente invención en formas
de dosis farmacéuticas se pueden utilizar en forma de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y también se pueden utilizar solos o
en asociación apropiada, así como en combinación con otros
compuestos farmacéuticamente activos.
Los compuestos de la presente invención se pueden
formular en preparaciones para inyecciones mediante su disolución,
suspensión, o emulsificación en disolventes acuosos, tales como una
solución salina normal, Dextrosa al 5%, o un disolvente no acuoso,
tal como aceite vegetal, glicéridos sintéticos de ácidos alifáticos,
ésteres de ácidos alifáticos más elevados o propilenglicol. La
formulación puede incluir aditivos convencionales, tales como
solubilizantes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes
emulsificantes, estabilizantes y conservantes.
La dosis deseable de los compuestos de la
presente invención varía dependiendo de la condición y el peso del
sujeto, severidad, forma del fármaco, vía y periodo de
administración, y se puede escoger por un técnico en la materia.
Sin embargo, para obtener efectos deseables, generalmente se
recomienda administrar 0,0001-100 mg/kg,
preferiblemente 0,001-100 mg/kg por peso/día de los
compuestos de la presente invención. La dosis se puede administrar
de una vez o dividida en diversos momentos del día. En términos de
composición, los compuestos deberían estar presentes entre un
0,0001 y un 10% en peso, preferiblemente de un 0,0001 a un 1% en
peso basándose en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica de la presente
invención se puede administrar a un sujeto animal, tal como
mamíferos (rata, ratón, animales domésticos o humanos) a través de
varias vías. Se contemplan todas las formas de administración, por
ejemplo, la administración se puede realizar de forma oral, rectal o
por inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal,
epidural o intracerebroventricular.
Se trató una solución enfriada a 0ºC de
dietilmalonato (6,4 g, 40 mmol) en DMF (20 ml) con hidruro sódico
(60%, 1,92 g, 48 mmol) añadiéndolo poco a poco y se agitó durante 40
minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con
los correspondientes cloruros de bencilo sustituidos (48 mmol) y se
agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se
diluyó con H_{2}O y se extrajo varias veces con EtOAc. La capa
orgánica combinada se lavó con H_{2}O y una solución saturada de
cloruro sódico, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró al vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por
desorción súbita sobre gel de sílice con EtOAc/hexano (1:10) como
eluente para obtener 1.
70% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 6,9-7,05 (m, 3 H), 4,14 (m, 4
H, 2 x CO_{2}CH_{2}), 3,61 (t, 1 H, CH), 3,25 (d, 1 H,
CH_{2}Ar), 3,14 (d, 1 H, CH_{2}Ar), 2,2-2,25 (m,
6 H, 2 x CH_{3}), 1,21 (m, 6 H, 2 x
CO_{2}CH_{2}CH_{3}).
74% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,25 (d, 2 H), 7,16 (d, 2 H), 4,14 (m, 4 H, 2
x CO_{2}CH_{2}), 3,60 (t, 1 H, CH), 3,18 (d, 2 H, CH_{2}Ar),
1,21 (t, 6 H, 2 x CO_{2}CH_{2}CH_{3}).
74% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,29 (d, 2 H), 7,13 (d, 2 H), 4,16 (q, 4 H, 2
x CO_{2}CH_{2}), 3,63 (t, 1 H, CH), 3,18 (d, 2 H, CH_{2}Ar),
1,30 (s, 9 H, C(CH_{3})_{3}), 1,20 (t, 6 H, 2 x
CO_{2}CH_{2}CH_{3}).
Se trató gota a gota una solución enfriada a 0ºC
de hidruro de aluminio y litio (3,64 g, 96 mmol) en dietil éter (80
ml) con una solución de 1 (24 mmol) en dietil éter (20 ml). Después
de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se enfrió sobre un baño de hielo y se trató mediante la
adición sucesiva gota a gota de 3,5 ml de H_{2}O, 7 ml de una
solución de NaOH al 15%, y 10,5 ml de H_{2}O. La mezcla se
filtró mediante lavado con EtOAc y el filtrado se concentró al
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por
desorción súbita sobre gel de sílice con EtOAc/hexano (3:1) como
eluente para obtener 2.
98% de rendimiento, sólido blanco; pf = 67ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,15-7,30 (m, 5 H,
fenilo), 3,74 (dd, 2 H, CH_{2}OH), 3,62 (dd, 2 H, CH_{2}OH),
2,9-3,0 (bs, 2 H, OH), 2,58 (d, 2 H, CH_{2}Ph),
2,03 (m, 1 H, CH).
92% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 6,88-7,06 (m, 3 H, fenilo),
3,6-3,8 (m, 4 H, 2 x CH_{2}OH),
2,5-2,7 (bs, 2 H, CH_{2}OH), 2,60 (d, 1 H,
CH_{2}Ph), 2,52 (d, 1 H, CH_{2}Ph), 2,2-2,28
(m, 6 H, 2 x CH_{3}), 2,02 (m, 1 H, CH).
75% de rendimiento, sólido blanco; pf = 64ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,24 (d, 2 H), 7,10 (d, 2 H), 3,75
(dd, 2 H, CH_{2}OH), 3,61 (dd, 2 H, CH_{2}OH), 2,85 (bs, 2 H,
OH), 2,58 (d, 2 H, CH_{2}Ph), 1,97 (m, 1 H, CH).
80% de rendimiento, sólido blanco; pf = 67ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,31 (d, 2 H), 7,11 (d, 2 H), 3,81
(dd, 2 H, CH_{2}OH), 3,68 (dd, 2 H, CH_{2}OH), 2,58 (d, 2 H,
CH_{2}Ph), 2,23 (bs, 2 H, OH), 2,05 (m, 1 H, CH), 1,30 (s, 9H,
C(CH_{3})_{3}).
Se agitó una mezcla de 2 (20 mmol),
trimetilortoacetato (3,6 g, 30 mmol) y una cantidad catalítica de
ácido p-toluenosulfónico en CH_{2}Cl_{2} (40 ml)
durante 2 horas a temperatura ambiente, y a continuación, se trató
con H_{2}O (0,54 g, 30 mmmol). Después de agitar durante toda la
noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por
desorción súbita sobre gel de sílice con EtOAc/hexano (1:2) como
eluente para obtener 3.
97% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,1-7,25 (m, 5 H, fenilo),
4,06 (ddd de AB, 2 H, CH_{2}OAc), 3,48 (m, 2 H, CH_{2}OH), 2,58
(ddd de AB, 2 H, CH_{2}Ph), 2,10 (m, 1 H, CH), 2,01 (s, 3 H,
COCH_{3}).
Este compuesto se obtuvo a partir de 2a mediante
un procedimiento publicado en la literatura (Tetrahedron Letters 30,
6189-6192 (1989)).
90% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 6,88-7,06 (m, 5 H, fenilo),
4,13 (m, 2 H, CH_{2}OAc), 3,54 (m, 2 H, CH_{2}OH), 2,62 (m, 2
H, CH_{2}Ph), 2,2-2,3 (m, 6 H, 2 x CH_{3}), 2,10
(m, 1 H, CH), 2,07 (s, 3 H, COCH_{3}).
86% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,25 (d, 2 H), 7,12 (d, 2 H), 4,12 (ddd de
AB, 2 H, CH_{2}OAc), 3,53 (ddd de AB, 2 H, CH_{2}OH), 2,63 (ddd
de AB, 2 H, CH_{2}Ph), 2,10 (m, 1 H, CH), 2,06 (s, 3 H,
COCH_{3}).
84% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,30 (d, 2 H), 7,11 (d, 2 H), 4,13 (ddd de
AB, 2 H, CH_{2}OAc), 3,56 (ddd de AB, 2 H, CH_{2}OH), 2,62 (ddd
de AB, 2 H, CH_{2}Ph), 2,28 (s, 1 H, OH), 2,10 (m, 1 H, CH), 2,01
(s, 3 H, COCH_{3}), 1,30 (s, 9 H,
C(CH_{3})_{3})).
Se trató gota a gota una solución enfriada a 0ºC
de 3 (12 mmol) y trietilamina (3,64 g, 36 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(20 ml) con metanosulfonilcloruro (2,06 g, 18 mmol). Después de
agitar durante 6 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó
con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, H_{2}O
y una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna por desorción súbita sobre gel de sílice con EtOAc/hexano
(1:3) como eluente para obtener el correspondiente mesilato como un
aceite. El mesilato se disolvió en DMF (10 ml) y se trató con azida
sódica (2,2 g, 34 mmol). Después de 8 h de agitación a 80ºC, la
mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O y se extrajo varias veces
con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con H_{2}O, se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de
sílice con EtOAc/hexano (1:15) como eluente para obtener 4.
92% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,15-7,35 (m, 5 H, fenilo),
4,05 (ddd de AB, 2 H, CH_{2}OAc), 3,34 (m, 2 H, CH_{2}N_{3}),
2,68 (d, 2 H, CH_{2}Ph), 2,22 (m, 1 H, CH), 2,08 (s, 3 H,
COCH_{3}).
85% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 6,87-7,07 (m, 3 H), 4,04 (m, 2
H, CH_{2}OAc), 3,33 (m, 2 H, CH_{2}N_{3}), 2,69 (d, 1 H,
CH_{2}Ph), 2,60 (d, 1 H, CH_{2}Ph), 2,1-2,3 (m,
7 H, 2 x CH_{3} y CH), 2,07 (s, 3 H, COCH_{3}).
88% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,26 (d, 2 H), 7,12 (d, 2 H), 4,03 (ddd de AB,
2 H, CH_{2}OAc), 3,34 (m, 2 H, CH_{2}N_{3}), 2,65 (d, 2 H,
CH_{2}Ph), 2,17 (m, 1 H, CH), 2,07 (s, 3 H, COCH_{3}).
92% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,32 (d, 2 H), 7,08 (d, 2 H), 4,05 (ddd de
AB, 2 H, CH_{2}OAc), 3,35 (ddd de AB, 2 H, CH_{2}N_{3}), 2,64
(d, 2 H, CH_{2}Ph), 2,20 (m, 1 H, CH), 2,07 (s, 3 H, COCH_{3}),
1,30 (s, 9 H, C(CH_{3})_{3}).
Se trató una solución de 4 (8 mmol) y una
cantidad catalítica de K_{2}CO_{3} en MeOH (10 ml) con un par de
gotas de H_{2}O. Después de agitar durante 2 horas a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se detuvo con varias gotas de ácido
acético y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice
con EtOAc/hexano (1:3) como eluente para obtener 5.
98% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,15-7,35 (m, 5 H, fenilo),
3,65 (m, 2 H, CH_{2}OH), 3,40 (ddd de AB, 2 H, CH_{2}N_{3}),
2,67 (ddd de AB, 2 H, CH_{2}Ph), 2,04 (m, 1 H, CH).
92% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 6,88-7,08 (m, 5 H, fenilo),
3,65 (m, 2 H, CH_{2}OH), 3,42 (m, 2 H, CH_{2}N_{3}), 2,68
(dd, 1 H, CH_{2}Ph), 2,60 (dd, 1 H, CH_{2}Ph),
2,2-2,3 (m, 6 H, 2 x CH_{3}), 2,03 (m, 1 H,
CH).
88% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,25 (d, 2 H), 7,10 (d, 2 H), 3,58 (m, 2 H,
CH_{2}OH), 3,36 (m, 2 H, CH_{2}N_{3}), 2,63 (dd, 2 H,
CH_{2}Ph), 2,1 (bs, 1 H, OH), 1,98 (m, 1 H, CH).
98% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,32 (d, 2 H), 7,10 (d, 2 H), 3,63 (ddd de
AB, 2 H, CH_{2}OH), 3,39 (ddd de AB, 2 H, CH_{2}N_{3}), 2,62
(m, 2 H, CH_{2}Ph), 2,02 (m, 1 H, CH), 1,78 (bs, 1 H, OH), 1,30
(s, 9 H, C(CH_{3})_{3}).
Se trató una solución enfriada a 0ºC de 5 (1
mmol), trietilamina (4 mmol) y una cantidad catalítica de
4-dimetilaminopiridina en CH_{2}Cl_{2} (5 ml)
con el correspondiente cloruro de acilo (2 mmol). Después de agitar
durante 2-12 horas a temperatura ambiente, la mezcla
se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con HCl 1
N, H_{2}O y una solución saturada de NaCl, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice
con EtOAc/hexano (1:10-20) como eluente para obtener
6.
92% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,15-7,35 (m, 5 H, fenilo),
4,04 (ddd de AB, 2 H, CH_{2}OCO), 3,34 (ddd de AB, 2 H,
CH_{2}N_{3}), 2,68 (d, 2 H, CH_{2}Ph), 2,21 (m, 1 H, CH), 1,23
(s, 9 H, C(CH_{3})_{3}).
93% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,15-7,35 (m, 5 H, fenilo),
4,05 (ddd de AB, 2 H, CH_{2}OCO), 3,34 (m, 2 H, CH_{2}N_{3}),
2,68 (d, 2 H, CH_{2}Ph), 2,58 (m, 1 H, CHMe_{2}), 2,21 (m, 1 H,
CH), 1,18 (dd, 6 H, 2 x CH_{3}).
90% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,14-7,35 (m, 5 H, fenilo),
4,05 (ddd de AB, 2 H, CH_{2}OCO), 3,34 (m, 2 H, CH_{2}N_{3}),
2,68 (d, 2 H, CH_{2}Ph), 2,32 (t, 2 H, OOCCH_{2}), 2,20 (m, 1
H, CH), 1,64 (m, 2 H), 1,2-1,4 (m, 4 H), 0,88 (t
distorsionado, 3 H).
\newpage
78% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,14-7,35 (m, 5 H, fenilo),
4,05 (ddd de AB, 2 H, CH_{2}OCO), 3,33 (m, 2 H, CH_{2}N_{3}),
2,68 (d, 2 H, CH_{2}Ph), 2,32 (t, 2 H, OOCCH_{2}), 2,20 (m, 1 H,
CH), 1,2-1,7 (m, 30 H), 0,88 (t distorsionado, 3
H).
90% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 8,04 (m, 2 H), 7,15-7,60 (m, 8
H), 4,35 (dd, 1 H, J = 5,1 y 11,2 Hz, BzOCH_{2}), 4,26 (dd, 1 H,
BzOCH_{2}), 3,43 (ddd de AB, 2 H, J = 5,61, 5,85 y 12,42 Hz,
CH_{2}N_{3}), 2,78 (m, 2 H, CH_{2}Ph), 2,35 (m, 1 H, CH).
94% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 6,86-7,07 (m, 3 H), 4,04 (m, 2
H, CH_{2}OCO), 3,36 (m, 2 H, CH_{2}N_{3}), 2,70 (d, 1 H,
CH_{2}Ph), 2,1-2,3 (m, 7 H, 2 x CH_{3} y CH),
1,23 (s, 9 H, C(CH_{3})_{3}).
95% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 8,02 (m, 2 H), 7,57 (m, 1 H), 7,46 (m, 2 H),
6,8-7,07 (m, 3 H), 4,32 (m, 2 H, CH_{2}OCO), 3,45
(m, 2 H, CH_{2}N_{3}), 2,80 (d, 1 H, CH_{2}Ph), 2,71 (d, 1 H,
CH_{2}Ph), 2,2-2,4 (m, 7 H, 2 x CH_{3} y
CH).
84% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,77 (m, 2 H), 7,21 (m, 1 H),
6,9-7,07 (m, 3 H), 4,30 (m, 2 H, CH_{2}OCO), 3,44
(m, 2 H, CH_{2}N_{3}), 2,79 (d, 1 H, CH_{2}Ph), 2,70 (d, 1 H,
CH_{2}Ph), 2,2-2,4 (m, 13 H, 4 x CH_{3} y
CH).
86% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,27 (d, 2 H), 7,09 (d, 2 H), 4,02 (ddd de
AB, 2 H, CH_{2}OCO), 3,33 (m, 2 H, CH_{2}N_{3}), 2,66 (d, 2 H,
CH_{2}Ph), 2,18 (m, 1 H, CH), 1,23 (s, 9 H,
C(CH_{3})_{3}).
92% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 8,01 (m, 2 H), 7,58 (m, 1 H), 7,46 (m, 2 H),
7,28 (d, 2 H), 7,13 (d, 2 H), 4,29 (ddd de AB, 2 H, CH_{2}OCO),
3,43 (m, 2 H, CH_{2}N_{3}), 2,75 (d, 2 H, CH_{2}Ph), 2,33 (m,
1 H, CH).
99% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,31 (d, 2 H), 7,08 (d, 2 H), 4,04 (ddd de AB,
2 H, CH_{2}OCO), 3,35 (m, 2 H, CH_{2}N_{3}), 2,65 (d, 2 H,
CH_{2}Ph), 2,20 (m, 1 H, CH), 1,30 (s, 9 H,
C(CH_{3})_{3}), 1,23 (s, 9 H,
C(CH_{3})_{3}).
88% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 8,04 (m, 2 H), 7,57 (m, 1 H), 7,45 (m, 2 H),
7,32 (d, 2 H), 7,12 (d, 2 H), 4,31 (ddd de AB, 2 H, CH_{2}OCO),
3,44 (m, 2 H, CH_{2}N_{3}), 2,75 (d, 2 H, CH_{2}Ph), 2,35 (m,
1 H, CH), 1,30 (s, 9 H, C(CH_{3})_{3}).
Se hidrogenó una solución de 6 (0,5 mmol) y
catalizador de Lindlar (50 mg) en EtOH (5 ml) en un balón de
hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el
filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se trató con isotiocianato de
4-[(metoxilmetil)oxi)]-3-metoxibencilo
(0,5 mmol). Después de agitar durante toda la noche a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna por desorción súbita
sobre gel de sílice con EtOAc/hexano (1:1) como eluente para
obtener la correspondiente tiourea. La tiourea se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1
ml). Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la
mezcla se detuvo con NaHCO_{3} sólido, se filtró, y el filtrado se
concentró. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO_{3},
H_{2}O y una solución saturada de cloruro sódico, y se concentró
al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
por desorción súbita sobre gel de sílice con EtOAc/hexano (1:1) como
eluente para obtener 7.
40% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,1-7,32 (m, 5 H, fenilo),
6,75-6,9 (m, 3 H, Ar), 6,27 (bt, 1 H, NH), 6,05 (bs,
1 H, NH), 5,63 (s, 1 H, OH), 4,40 (bd, 2 H, J = 4,38 Hz,
NHCH_{2}Ar), 4,17 (dd, 1 H, J = 3,9 y 11,46 Hz, CH_{2}OCO), 3,87
(s, 3 H, OCH_{3}), 3,7-3,85 (m, 2 H, 1 H de
CH_{2}OCO y CHCH_{2}NHC=S), 3,24 (ddd, 1 H, J = 5,37,
8,07 y 13,89 Hz, CHCH_{2}NHC=S), 2,61 (ddd de AB, 2 H,
CH_{2}Ph), 2,33 (m, 1 H, CH), 1,23 (s, 9 H,
C(CH_{3})_{3}); IR (líquido): 3362, 1715, 1278,
1157; MS m/e 445 (M^{+} +1). Anal.
(C_{24}H_{32}N_{2}O_{4}S) C, H, N, S.
(R)-enantiómero de
7a-I; este compuesto se obtuvo a partir de
(R)-3a siguiendo el mismo procedimiento para
7a-I; [\alpha]_{D} = -714 (c, 0,22,
CHCl_{3}).
(S)-enantiómero de
7a-I; este compuesto se obtuvo a partir de
(R)-3a siguiendo el mismo procedimiento para
7a-I; [\alpha]_{D} = +695 (c, 0,08,
CHCl_{3}).
35% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,13-7,30 (m, 5 H, fenilo),
6,75-6,87 (m, 3 H, Ar), 6,34 (bt, 1 H, NH), 6,30
(bs, 1 H, NH), 5,75 (s, 1 H, OH), 4,40 (bs, 2 H, NHCH_{2}Ar),
4,17 (dd, 1 H, J = 3,9 y 10,95 Hz, CH_{2}OCO), 3,84 (s, 3 H,
OCH_{3}), 3,65-3,85 (m, 2 H, CH_{2}OCO y
CHCH_{2}NHC=S), 3,28 (m, 1 H, CHCH_{2}NHC=S), 2,60
(m, 3 H, CH_{2}Ph y CHMe_{2}), 2,30 (m, 1 H,
CHCH_{2}Ph), 1,18 (dd, 6 H, 2 x CH_{3}); IR (líquido):
3361, 1715, 1273, 1157; MS m/e 430 (M^{+}). Anal.
(C_{23}H_{30}N_{2}O_{4}S) C, H, N, S.
34% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,1-7,3 (m, 5 H, fenilo),
6,75-6,9 (m, 3 H, Ar), 6,23 (bt, 1 H, NH), 6,11
(bs, 1 H, NH), 5,66 (s, 1 H, OH), 4,40 (bs, 2 H, NHCH_{2}Ar), 4,15
(dd, 1 H, J = 3,9 y 11,43 Hz, CH_{2}OCO), 3,86 (s, 3 H,
OCH_{3}), 3,65-3,85 (m, 2 H, CH_{2}OCO y
CHCH_{2}NHC=S), 3,29 (m, 1 H, CHCH_{2}NHC=S),
2,61 (m, 2 H, CH_{2}Ph), 2,30 (m, 3 H, CH_{2}COO y CH), 1,65 (m,
2 H), 1,2-1,4 (m, 4 H), 0,88 (t distorsionado, 3
H); IR (líquido): 3360, 1715, 1274, 1122; MS m/e 458 (M^{+}).
Anal. (C_{25}H_{34}N_{2}O_{4}S) C, H, N, S.
30% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,1-7,3 (m, 5 H, fenilo),
6,75-6,9 (m, 3 H, Ar), 6,28 (bt, 1 H, NH), 6,17
(bs, 1 H, NH), 5,69 (s, 1 H, OH), 4,39 (bs, 2 H, NHCH_{2}Ar), 4,14
(dd, 1 H, J = 3,9 y 11,67 Hz, CH_{2}OCO), 3,87 (s, 3 H,
OCH_{3}), 3,65-3,85 (m, 2 H, CH_{2}OCO y
CHCH_{2}NHC=S), 3,30 (m, 1 H, CHCH_{2}NHC=S),
2,60 (m, 2 H, CH_{2}Ph), 2,30 (m, 3 H, CH_{2}COO y CH),
1,2-1,7 (m, 30 H), 0,88 (t distorsionado, 3 H); IR
(líquido): 3363, 1731, 1274, 1031; MS m/e 626 (M^{+}). Anal.
(C_{37}H_{58}N_{2}O_{4}S) C, H, N, S.
50% de rendimiento, sólido blanco, pf = 90ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,98-8,02 (m, 2 H),
7,58 (m, 1 H), 7,4-7,5 (m, 2 H),
7,1-7,32 (m, 5 H, fenilo), 6,72-6,85
(m, 3 H, Ar), 6,42 (bt, 1 H, NH), 6,31 (bs, 1 H, NH), 5,73 (s, 1 H,
OH), 4,34-4,42 (m, 3 H, NHCH_{2}Ar y CH_{2}OCO),
4,05 (dd, 1 H, CH_{2}OCO), 3,7-3,85 (m, 4 H,
OCH_{3} y CHCH_{2}NHC=S), 3,38 (m, 1 H,
CHCH_{2}NHC=S), 2,6-2,78 (m, 2 H,
CH_{2}Ph), 2,46 (m, 1 H, CH); IR (líquido): 3360, 1714, 1274,
1121; MS m/e 464 (M^{+}). Anal. (C_{26}H_{28}N_{2}O_{4}S)
C, H, N, S.
40% de rendimiento, sólido blanco, pf = 47ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,93-7,05 (m, 3 H),
6,77-6,9 (m, 3 H, Ar), 6,22 (m, 1 H, NH), 5,98 (bs,
1 H, NH), 5,61 (s, 1 H, OH), 4,37 (bs, 2 H, NHCH_{2}Ar), 4,17 (ddd
de AB, 1 H, CH_{2}OCO), 3,87 (s, 3 H, OCH_{3}),
3,7-3,85 (m, 2 H, CH_{2}OCO y
CH_{2}CH_{2}NHC=S), 3,27 (m, 1 H, CHCH_{2}NHC=S), 2,60
(m, 2 H, CH_{2}Ph), 2,2-2,32 (m, 7 H, 2 x
CH_{3} y CH), 1,22 (s, 9 H, C(CH_{3})_{3}); IR
(líquido): 3360, 1714, 1279, 1159; MS m/e 474 (M^{+}+2). Anal.
(C_{26}H_{36}N_{2}O_{4}S) C, H, N, S.
45% de rendimiento, sólido blanco, pf = 44ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,02 (m, 2 H), 7,59 (m, 1 H), 7,46
(m, 2 H), 6,9-7,06 (m, 3 H),
6,72-6,85 (m, 3 H, Ar), 6,33 (m, 1 H, NH), 6,13 (bs,
1 H, NH), 5,65 (s, 1 H, OH), 4,35-4,44 (m, 3 H,
NHCH_{2}Ar y CH_{2}OCO), 4,05 (m, 1 H, CH_{2}OCO),
3,7-3,85 (m, 4 H, OCH_{3} y
CHCH_{2}NHC=S), 3,40 (m, 1 H, CHCH_{2}NHC=S),
2,6-2,78 (m, 2 H, CH_{2}Ph), 2,44 (m, 1 H, CH),
2,2-2,3 (m, 6 H, 2 x CH_{3}); IR (líquido): 3360,
1713, 1274, 1121; MS m/e 492 (M^{+}). Anal.
(C_{28}H_{32}N_{2}O_{4}S) C, H, N, S.
55% de rendimiento, sólido blanco, pf = 58ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,75 (m, 2 H), 7,20 (m, 1 H),
6,9-7,06 (m, 3 H), 6,74-6,85 (m, 3
H, Ar), 6,39 (m, 1 H, NH), 6,07 (bs, 1 H, NH), 5,63 (s, 1 H, OH),
4,35-4,43 (m, 3 H, NHCH_{2}Ar y CH_{2}OCO), 4,05
(m, 1 H, CH_{2}OCO), 3,7-3,85 (m, 4 H, OCH_{3} y
CHCH_{2}NHC=S), 3,37 (m, 1 H, CHCH_{2}NHC=S),
2,6-2,74 (m, 2 H, CH_{2}Ph), 2,41 (m, 1 H, CH),
2,2-2,35 (m, 12 H, 4 x CH_{3}); IR (líquido):
3373, 1711, 1266, 1124; MS m/e 520 (M^{+}). Anal.
(C_{30}H_{36}N_{2}O_{4}S) C, H, N, S.
40% de rendimiento, sólido blanco, pf = 62ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,25 (d, 2 H), 7,10 (d, 2 H),
6,77-6,90 (m, 3 H, Ar), 6,38 (t, 1 H, NH), 6,25
(bs, 1 H, NH), 5,72 (s, 1 H, OH), 4,42 (bs, 2 H, NHCH_{2}Ar), 4,16
(dd de AB, 1 H, CH_{2}OCO), 3,86 (s, 3 H, OCH_{3}),
3,7-3,85 (m, 2 H, CH_{2}OCO y
CHCH_{2}NHC=S), 3,19 (m, 1 H, CHCH_{2}NHC=S), 2,59
(ddd de AB, 2 H, CH_{2}Ph), 2,32 (m, 1 H, CH), 1,22 (s, 9 H,
C(CH_{3})_{3}); IR (líquido): 3360, 1714, 1279,
1159; MS m/e 479 (M^{+}). Anal.
(C_{24}H_{31}ClN_{2}O_{4}S) C, H, N, S.
55% de rendimiento, sólido blanco, pf = 57ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,00 (m, 2 H), 7,60 (m, 1 H), 7,47 (m,
2 H), 7,27 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 6,76-6,90 (m, 3
H, Ar), 6,36 (t, 1 H, NH), 6,15 (bs, 1 H, NH), 5,61 (s, 1 H, OH),
4,40 (m, 3 H, NHCH_{2}Ar y CH_{2}OCO), 4,00 (dd de AB, 1 H,
CH_{2}OCO), 3,86 (s, 3 H, OCH_{3}), 3,85 (m, 1 H,
CHCH_{2}NHC=S), 3,31 (m, 1 H, CHCH_{2}NHC=S), 2,67
(ddd de AB, 2 H, CH_{2}Ph), 2,46 (m, 1 H, CH); IR (líquido): 3373,
1711, 1266, 1124; MS m/e 499 (M^{+}). Anal.
(C_{26}H_{27}ClN_{2}O_{4}S) C, H, N, S.
40% de rendimiento, sólido amarillo, pf = 52ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,30 (d, 2 H), 7,09 (d, 2 H),
6,75-6,90 (m, 3 H, Ar), 6,27 (t, 1 H, NH), 6,10
(bs, 1 H, NH), 5,66 (s, 1 H, OH), 4,40 (bs, 2 H, NHCH_{2}Ar), 4,15
(dd de AB, 1 H, CH_{2}OCO), 3,86 (s, 3 H, OCH_{3}),
3,7-3,85 (m, 2 H, CH_{2}OCO y
CHCH_{2}NHC=S), 3,27 (m, 1 H, CHCH_{2}NHC=S), 2,58
(ddd de AB, 2 H, CH_{2}Ph), 2,30 (m, 1 H, CH), 1,29 (s, 9 H,
C(CH_{3})_{3}), 1,22 (s, 9 H,
C(CH_{3})_{3}); IR (líquido): 3360, 1714, 1277,
1158; MS m/e 500 (M^{+}). Anal. (C_{28}H_{40}N_{2}O_{4}S),
C, H, N, S.
50% de rendimiento, sólido blanco, pf = 54ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,02 (m, 2 H), 7,60 (m, 1 H), 7,46
(m, 2 H), 7,32 (d, 2 H), 7,14 (d, 2 H), 6,75-6,90
(m, 3 H, Ar), 6,28 (t, 1 H, NH), 6,06 (bs, 1 H, NH), 5,61 (s, 1 H,
OH), 4,40 (m, 3 H, NHCH_{2}Ar y CH_{2}OCO), 4,08 (dd de AB, 1 H,
CH_{2}OCO), 3,86 (s, 3 H, OCH_{3}), 3,80 (m, 1 H,
CHCH_{2}NHC=S), 3,40 (m, 1 H, CHCH_{2}NHC=S), 2,68
(m, 2 H, CH_{2}Ph), 2,46 (m, 1 H, CH), 1,29 (s, 9 H,
C(CH_{3})_{3}); IR (líquido): 3360, 1714, 1272,
1124; MS m/e 520 (M^{+}). Anal. (C_{30}H_{36}N_{2}O_{4}S)
C, H, N, S.
60% de rendimiento, aceite incoloro; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,10-7,30 (m, 10 H, 2 x Ph),
6,81 (d, 1 H, Ar), 6,60 (bs, 1 H, Ar), 6,56 (d, 1 H, Ar), 6,54 (bs,
1 H, NH), 5,64 (s, 1 H, OH), 4,35 (m, 4 H, NHCH_{2}Ar y
PhCH_{2}O), 3,82 (s, 3 H, OCH_{3}), 3,50 (m, 2 H, BnOCH_{2}),
3,37 (bt, 2 H, CHCH_{2}NHC=S), 2,64 (m, 2 H, CH_{2}Ph),
2,20 (m, 1 H, CH); IR (líquido): 3388, 1274, 1123; MS m/e 450
(M^{+}). Anal. (C_{26}H_{30}N_{2}O_{3}S) C, H, N, S.
Sólido blanco; pf = 37,5ºC RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,0-7,3 (m, 9 H),
6,5-6,84 (m, 3 H, Ar), 6,54 (bs, 1 H, NH), 6,30
(bs, 1 H, NH), 5,68 (s, 1 H, OH), 4,32 (m, 4 H, NHCH_{2}Ar y
PhCH_{2}O), 3,82 (s, 3 H, OCH_{3}), 3,48 (m, 2 H, BnOCH_{2}),
3,34 (m, 2 H, CHCH_{2}NHC=S), 2,58 (m, 2 H, CH_{2}Ph),
2,16 (m, 1 H, CH); IR (líquido): 3340, 1273, 1153; MS m/e 484
(M^{+}). Anal. (C_{26}H_{29}ClN_{2}O_{3}S) C, H, N,
S.
Se trató una solución de
4-hidroxi-3-metoxi-benzonitrilo
(11, 1,5 g, 10 mmol) y diisopropiletilamina (2,7 ml, 15 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) con clorometilmetiléter (0,92 ml, 12 mmol)
y se agitó durante 3 horas. Después de diluirse con
CH_{2}Cl_{2}, la mezcla se lavó con H_{2}O, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice
utilizando EtOAc/hexano (1:2) como eluente para obtener 12 como un
sólido blanco (1,54 g, 80%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,27 (s, 1H,
Ar), 7,24 (s, 1H, Ar), 7,11 (s, 1 H, Ar), 5,29 (s, 2H, ArOCH_{2}),
3,99 (s, 3H, ArOCH_{3}), 3,51 (s, 3H,
CH_{2}OCH_{3}).
Se añadió gota a gota una solución de 12 (1,54 g,
8 mmol) en THF (20 ml) a una suspensión agitada de hidruro de litio
y aluminio (1,2 g, 32 mmol) en THF (30 ml). Después de ponerla a
reflujo durante 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y
se detuvo con NaOH 5 N para destruir el exceso de LiAlH_{4}. Se
separaron las sales de aluminio precipitadas por filtración y se
evaporó el THF. El residuo se distribuyó con éter y H_{2}O. La
capa de éter se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó
sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró al vacío para
producir amina. La amina se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y
la solución se trató con NEt_{3} (1,16 ml, 8,3 mmol) y formiato de
clorobencilo (1,18 ml, 8,3 mmol). Después de agitar durante 2 horas
a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y una
solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
por desorción súbita sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexano
(1:2) como eluente para obtener 13 como un sólido blanco (0,795 g,
30%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,34 (m, 5H,
fenilo), 7,08 (d, 1H, Ar), 6,81 (m, 2H, Ar), 5,21 (s, 2H,
ArOCH_{2}), 5,14 (s, 2H, OCH_{2}Ph), 4,32 (d, 2H, NH_{2}COO),
3,85 (s, 3H, ArOCH_{3}), 3,50 (s, 3H,
ArOCH_{2}OCH_{3}).
Se trató lentamente una solución de 13 (0,795 g,
2,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con ácido trifluoroacético
(2,5 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente.
Después de enfriarse hasta 0ºC, la mezcla de reacción se neutralizó
con una solución saturada de NaHCO_{3}, se diluyó con H_{2}O y
se extrajo varias veces con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica
combinada se lavó con H_{2}O y una solución saturada de cloruro
sódico se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna por desorción súbita
sobre gel de sílice utilizando EtOAc:hexano (2:1) como eluente para
obtener 14 como un sólido blanco (680 mg, 99%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,34 (m, 5H,
fenilo), 6,83 (m, 3H, Ar), 5,14 (s, 2H, OCH_{2}Ph), 4,30 (d, 2H,
NH_{2}COO), 3,86 (s, 3H, ArOCH_{3})
Se trató una solución de 14 (0,287 g, 1 mmol) en
acetona (20 ml) con K_{2}CO_{3} (0,552 g, 4 mmol) y
bromoacetato de metilo (0,14 ml, 1,5 mmol) y se puso a reflujo
durante 3 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se
filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de
sílice utilizando EtOAc:hexano (3:2) como eluente para obtener 15
como un sólido blanco (0,323 g,
90%).
90%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,28-7,33 (m, 5H, fenilo), 6,78 (m, 3H, Ar), 5,11
(s, 2H, COCH_{2}Ph), 4,76 (s, 2H, CH_{2}Ph), 4,28 (d, 2H,
CH_{2}NHCO), 3,81 (s, 3H, ArOCH_{3}), 3,76 (s, 3H,
COOCH_{3}).
Se trató una solución de 5 (0,323 g, 0,9 mmol) en
THF (1 ml) una solución de NaOH al 15% (1 ml) y se agitó durante 30
minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó
con ácido acético, se diluyó con H_{2}O y se extrajo varias veces
con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica combinada se lavó con
H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener
16 como un sólido blanco (0,276 g, 89%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,72 (s, 1H,
COOH), 7,17-7,33 (m, 5H, fenilo), 6,81 (s, 1H, Ar),
6,67 (2, 2H, Ar), 5,02 (s, 2H, COCH_{2}Ph), 4,16 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 4,09 (d, 2H, CH_{2}NHCO), 3,70 (s, 3H,
ArOCH_{3}).
Se trató una solución de 16 (0,276 g, 0,8 mmol)
en MeOH (5 ml) con paladio sobre carbono al 10% (30 mg) y se
hidrogenó en un balón de hidrógeno durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener 17 como
un sólido blanco (0,093 g, 55%), el cual se utilizó en la siguiente
etapa sin purificación adicional.
Se trató una solución de 17 (0,5 mmol) en DMF (1
ml) con NEt_{3} (1,0 mmol), se agitó durante 30 minutos y se
trató con una solución de isotiocianato 18 (0,5 mmol) en DMF.
Después de agitarse durante 24 horas a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O y se extrajo varias veces
con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con H_{2}O y una
solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre MgSO_{4}, y se
concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna por desorción súbita sobre gel de sílice utilizando
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:AcOH (100:10:0,5) como eluente para obtener
19.
Rendimiento 27%, sólido blanco
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,15-7,26 (m, 4H, Ar), 6,76 (m, 3H, Ar), 6,54 (m,
1H, NH), 4,53 (s, 2H, CH_{2}COOH), 4,45 (bs, 2H, NHCH_{2}Ar),
4,15 (ddd de AB, 1H, CH_{2}OC=O), 3,82 (s, 3H, OCH_{3}),
3,6-3,85 (m, 2H, CH_{2}OC=O y
CHCH_{2}NHC=S), 3,26 (m, 1H, CHCH_{2}NHC=S), 2,60
(m, 2H, CH_{2}Ph), 2,20-2,28 (m, 7H, 2 x CH_{3}
y CHCH_{2}Ph), 1,23 (s, 9H,
CO(CH_{3})_{3}).
\newpage
Rendimiento 52%, sólido blanco
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,09-7,28 (m, 4H, Ar), 6,85 (m, 3H, Ar), 6,54 (m,
1H, NH), 4,58 (s, 2H, CH_{2}COOH), 4,46 (bs, 2H, NHCH_{2}Ar),
4,12 (ddd de AB, 1H, CH_{2}OC=O), 3,78 (s, 3H, OCH_{3}),
3,7-3,85 (m, 2H, CH_{2}OC=O y
CHCH_{2}NHC=S), 3,26 (m, 1H, CHCH_{2}NHC=S), 2,58
(m, 2H, CH_{2}Ph), 2,32 (m, 1H, CHCH_{2}Ph), 1,28 (s,
9H, ArC(CH_{3})_{3}), 1,22 (s, 9H,
CO(CH_{3})_{3}).
Se trató una solución de alcohol bencílico (0,52
ml, 5 mmol) en THF (20 ml) con NaH (60%, 0,2 g, 5 mmol) y anhídrido
succínico (0,502 g, 5 mmol) y se puso a reflujo durante 4 horas.
Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se diluyó con H_{2}O y se extrajo varias veces con EtOAc.
La capa orgánica combinada se lavó con H_{2}O y una solución
saturada de cloruro sódico, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró
al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
por desorción súbita sobre gel de sílice utilizando EtOAc:hexano
(1:1) como eluente para obtener 20 como un sólido blanco (0,866 g,
57%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,38 (s, 5H,
fenilo), 5,15 (s, 2H, PhCH_{2}), 2,71 (m, 4H,
COCH_{2}CH_{2}CO)
Se trató una solución de 10 (0,866 g, 2,85 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) con 14 (2,85 mmol),
diciclohexilcarbodiimida (4,2 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (0,42 mmmol) sucesivamente y
se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se diluyó con dietil éter, el sólido precipitado se filtró
y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice
utilizando EtOAc:hexano (2:1) como eluente para obtener 21 como un
sólido blanco (1,15 g, 85%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,30-7,36 (m, 10H, 2 x fenilo), 6,86 (m, 3H, Ar),
5,14 (d, 4H, PhCH_{2}), 4,34 (d, 2H, CH_{2}NH), 3,75 (s, 3H,
ArOCH_{3}), 2,93 (t, 2H, COCH_{2}CH_{2}CO), 2,79 (t, 2H,
COCH_{2}CH_{2}CO).
Este compuesto se preparó a partir de 11
siguiendo el procedimiento para la síntesis de 17.
Rendimiento 99%, sólido amarillo.
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 8,24 (t, 1H, COOH),
6,75 (m, 3H, Ar), 4,17 (d, 2H, CH_{2}NH), 3,73 (s, 3H,
ArOCH_{3}), 2,44 (t, 2H, COCH_{2}CH_{2}CO), 2,34 (t, 2H,
COCH_{2}CH_{2}CO).
Estos compuestos se prepararon a partir de 18 y
22 siguiendo el procedimiento para la síntesis de 19.
Rendimiento 17%, sólido blanco
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
6,9-7,2 (m, 4H, Ar), 6,8 (m, 3H, Ar), 6,34 (m, 1H,
NH), 4,56 (d, 2H, NHCH_{2}Ar), 4,04 (m, 1H, CH_{2}OC=O), 3,84
(s, 3H, OCH_{3}), 3,6-3,85 (m, 2H, CH_{2}OC=O y
CHCH_{2}NHC=S), 3,27 (m, 1H, CHCH_{2}NHC=S), 2,65
(m, 2H, CH_{2}Ph), 2,50 (s, 4H, COCH_{2}CH_{2}CO),
2,18-2,29 (m, 7H, 2 x CH_{3} y
CHCH_{2}Ph), 1,24 (s, 9H,
CO(CH_{3})_{3}).
Rendimiento 9%, sólido blanco
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,07-7,32 (m, 4H, Ar), 6,82 (m, 3H, Ar), 6,59 (m,
1H, NH), 4,87 (m, 3H, NHCH_{2}Ar y CH_{2}OC=O), 4,12
(ddd de AB, 1H, CH_{2}OC=O), 3,85 (s, 3H, OCH_{3}),
3,7-3,89 (m, 2H, CH_{2}OC=O y
CHCH_{2}NHC=S), 3,41 (m, 1H, CHCH_{2}NHC=S), 2,58
(m, 2H, CH_{2}Ph), 2,39 (t, 4H, COCH_{2}CH_{2}CO), 2,32 (m,
1H, CHCH_{2}Ph), 1,28 (s, 9H,
ArC(CH_{3})_{3}), 1,21 (s, 9H,
CO(CH_{3})_{3}).
Se trató una mezcla de 24 (1,15 mmol) y éster
pentafluorofenílico del ácido homovanílico (0,4 g, 1,15 mmol) en
EtOAc (5 ml) con un catalizador de Lindlar y se hidrogenó en un
balón de hidrógeno durante 7 horas. La mezcla de reacción se filtró
y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice
con EtOAc/hexano (1:2) como eluente para obtener 25.
Rendimiento 37%, aceite
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
6,68-7,02 (m, 6H), 5,96 (bs, 1H, NH), 4,00 (m, 1H,
CH_{2}OCO), 3,87 (s, 3H, OCH_{3}), 3,80 (m, 1H, CH_{2}OCO),
3,46 (s, 2H, COCH_{2}Ar), 3,32 (m, 1H, CH_{2}NH), 3,13 (m, 1H,
CH_{2}NH), 2,50 (d, 2H, CH_{2}Ph), 2,20 (m, 7H, 2 x CH_{3} y
CH), 1,20 (s, 9H, CO(CH_{3})_{3}).
Rendimiento 70%, aceite
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,28-7,31 (d, 2H), 7,03-7,05 (d,
2H), 6,89 (d, 1H, Ar), 6,80 (d, 1H, Ar), 6,72 (d, 1H, Ar), 5,8 (bs,
1H, NH), 4,02 (m, 1H, CH_{2}OCO), 3,89 (s, 3H, OCH_{3}), 3,83
(m, 1H, CH_{2}OCO), 3,49 (s, 2H, COCH_{2}Ar), 3,34 (m, 1H,
CH_{2}NH), 3,12 (m, 1H, CH_{2}NH), 2,56 (d, 2H, CH_{2}PH),
2,13 (m, 1H, CH), 1,31 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}),
1,22 (s, 9H, CO(CH_{3})_{3}).
Se trató una mezcla de 25 (0,33 mmol), KOH al 40%
(0,24 ml), hidróxido de tetrabutilamonio al 40% (0,02 ml, 0,03
mmol) y 1,2-dibromoetano (0,96 ml) se calentó a 50ºC
durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O y una solución saturada de
cloruro sódico, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por
desorción súbita sobre gel de sílice con EtOAc/hexano (1:2) como
eluente para obtener 26.
Rendimiento 68%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
6,74-7,03 (m, 6H), 5,75 (bs, 1H, NH), 4,32 (t, 2H,
OCH_{2}), 4,01 (m, 1H, CH_{2}OCO), 6,72 (d, 1H, Ar), 5,8 (bs,
1H, NH), 4,02 (m, 1H, CH_{2}OCO), 3,86 (s, 3H, OCH_{3}), 3,82
(m, 1H, CH_{2}OCO), 3,64 (t, 2H, CH_{2}Br), 3,47 (s, 2H,
COCH_{2}Ar), 3,31 (m, 1H, CH_{2}NH), 3,10 (m, 1H, CH_{2}NH),
2,50 (d, 2H, CH_{2}Ph), 2,20 (m, 7H, 2 x CH_{3} y CH), 1,21 (s,
9H, CO(CH_{3})_{3}).
\newpage
Rendimiento 92%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,26-7,30 (d, 2H), 7,01-7,04 (d,
2H), 6,74-6,89 (m, 3H, Ar), 5,8 (bs, 1H, NH), 4,3
(t, 2H, OCH_{2}), 4,01 (m, 1H, CH_{2}OCO), 3,86 (s, 3H,
OCH_{3}), 3,82 (m, 1H, CH_{2}OCO), 3,64 (t, 2H, CH_{2}Br),
3,47 (s, 2H, COCH_{2}Ar), 3,31 (m, 1H, CH_{2}NH), 3,10 (m, 1H,
CH_{2}NH), 2,5 (d, 2H, CH_{2}Ph), 2,12 (m, 1H, CH), 1,30 (s,
9H,
C(CH_{3})_{3}), 1,22 (s, 9H, CO(CH_{3})_{3}).
C(CH_{3})_{3}), 1,22 (s, 9H, CO(CH_{3})_{3}).
Se trató una solución de 26 (0,22 mmol) en DMF (2
ml) con azida sódica (0,044 g, 0,67 mmol) y se calentó a 100ºC
durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O y se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con H_{2}O
y una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre MgSO_{4}
y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice
con EtOAc/hexano (1:1) como eluente para obtener 27.
Rendimiento 98%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
6,74-7,03 (m, 6H), 5,74 (bs, 1H, NH), 4,19 (t, 2H,
OCH_{2}), 4,01 (m, 1H, CH_{2}OCO), 3,85 (s, 3H, OCH_{3}),
3,82 (m, 1H, CH_{2}OCO), 3,62 (t, 2H, CH_{2}N_{3}), 3,48 (s,
2H, COCH_{2}Ar), 3,29 (m, 1H, CH_{2}NH), 3,10 (m, 1H,
CH_{2}NH), 2,50 (d, 2H, CH_{2}Ph), 2,04-2,26 (m,
7H, 2 x CH_{3} y CH), 1,21 (s, 9H,
CO(CH_{3})_{3}).
Rendimiento 81%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,26-7,30 (d, 2H), 7,01-7,04 (d,
2H), 6,75-6,91 (m, 3H, Ar), 5,76 (bs, 1H, NH), 4,17
(t, 2H, OCH_{2}), 4,00 (m, 1H, CH_{2}OCO), 3,85 (s, 3H,
OCH_{3}), 3,82 (m, 1H, CH_{2}OCO), 3,63 (t, 2H,
CH_{2}N_{3}), 3,48 (s, 2H, COCH_{2}Ar), 3,31 (m, 1H,
CH_{2}NH), 3,06 (m, 1H, CH_{2}NH), 2,54 (d, 2H, CH_{2}Ph),
2,12 (m, 1H, CH), 1,29 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}),
1,20 (s, 9H, CO(CH_{3})_{3}).
Se trató una solución de 27 (0,05 mmol) en MeOH
(5 ml) con un 10% de paladio sobre carbono (0,02 g) y se hidrogenó
en un balón de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se
filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de
sílice utilizando CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH (9:1:0,1) como eluente
para obtener 28.
Rendimiento 83%, sólido blanco
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
6,73-7,23 (m, 6H), 5,73 (bs, 1H, NH), 4,13 (m, 3H,
OCH_{2} y CH_{2}OCO), 3,85 (s, 3H, OCH_{3}), 3,82 (m, 1H,
CH_{2}OCO), 3,5 (m, 2H, COCH_{2}Ar), 3,23 (m, 2H, CH_{2}NH y
CH_{2}NH_{2}), 3,09 (m, 2H, CH_{2}NH y CH_{2}NH_{2}),
2,50 (d, 2H, CH_{2}Ph), 2,04-2,26 (m, 7H, 2 x
CH_{3} y CH), 1,20 (s, 9H, CO(CH_{3})_{3}).
\newpage
Rendimiento 99%, sólido blanco
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,26-7,29 (m, 2H), 7,01-7,04 (d,
2H), 6,76-6,89 (m, 3H, Ar), 5,84 (bs, 1H, NH), 4,05
(m, 1H, CH_{2}OCO), 3,85 (m, 3H, OCH_{3}), 3,72 (m, 3H,
CH_{2}OCO y OCH_{2}), 3,47 (s, 2H, COCH_{2}Ar), 3,30 (m, 1H,
CH_{2}NH), 3,10 (m, 1H, CH_{2}NH), 2,75 (bs, 2H,
CH_{2}NH_{2}), 2,52 (d, 2H, CH_{2}Ph), 2,12 (m, 1H, CH), 1,29
(s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 1,20 (s, 9H,
CO(CH_{3})_{3}).
Se trató gota a gota una mezcla de
4-hidroxi-3-metoxi
bencilamina (29, 0,5 g, 2,64 mmol) y NEt_{3} (0,054 g, 5,29
mmol) en H_{2}O (10 ml) con una solución de dicarbonato
di-t-butílico (1,15 g, 5,29 mmol)
en dioxano (1,5 ml) durante 20 minutos. Después de agitarse durante
24 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo
varias veces con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica combinada se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna por desorción súbita
sobre gel de sílice con EtOAc/hexano (1:1) como eluente para
obtener 30 como un aceite (0,663 g, 99%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
6,74-7,00 (m, 3H, Ar), 5,65 (s, 1H, OH), 4,79 (bs,
1H, NH), 4,23 (d, 2H, NHCH_{2}), 3,87 (s, 3H, OCH_{3}), 1,43 (s,
9H, O(CH_{3})_{3}).
Este compuesto se preparó a partir de 30
siguiendo el mismo procedimiento para la síntesis de 26.
(EtOAc:hexano = 1:3), rendimiento 84%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
6,78-6,89 (m, 3H, Ar), 4,81 (bs, 1H, NH),
4,29-4,33 (t, 2H, OCH_{2}), 4,24 (d, 2H,
NHCH_{2}), 3,90 (s, 3H, OCH_{3}), 3,65 (t, 2H, CH_{2}Br), 1,46
(s, 9H, O(CH_{3})_{3}).
Este compuesto se preparó a partir de 21
siguiendo el mismo procedimiento para la síntesis de 27.
(EtOAc:hexano = 1:3), rendimiento 98%, sólido amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
6,78-6,87 (m, 3H, Ar), 4,83 (bs, 1H, NH), 4,24 (d,
2H, OCH_{2}), 4,15 (t, 2H, NHCH_{2}), 3,80 (s, 3H, OCH_{3}),
3,62 (t, 2H, CH_{2}N_{3}), 1,46 (s, 9H,
(CH_{3})_{3}).
Se trató una solución de 32 (0,103 g, 0,32 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) con ácido trifluoroacético y se calentó a
100ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío.
El residuo se diluyó con tolueno y se concentró al vacío varias
veces para obtener 33 como un sólido marrón (0,115 g, 100%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 6,99-7,10 (m, 3H, Ar), 4,12 (t, 2H,
OCH_{2}), 3,93 (s, 2H, ArCH_{2}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,62
(m, 2H, CH_{2}N_{3}).
Se trató una solución de 33 (0,115 g, 0,33 mmol)
en DMF (1,5 ml) con NEt_{3} (0,037 g, 0,36 mmol) y se agitó
durante 1 hora. La mezcla se trató con
1,1-tiocarbonil
di-2(1H)-piridona (0,084 g,
0,33 mmol) y se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La
mezcla se diluyó con H_{2}O y se extrajo varias veces con dietil
éter. La capa orgánica combinada se lavó con H_{2}O y una solución
saturada de cloruro sódico, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
por desorción súbita sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexano
(1:2) como eluente para obtener 34 como un aceite (0,065 g,
74%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
6,75-6,91 (m, 3H, Ar), 4,65 (s, 2H, CH_{2}N=C=S),
4,20 (t, 2H, OCH_{2}), 3,90 (s, 3H, OCH_{3}), 3,62 (t, 2H,
CH_{2}N_{3}).
Se trató una solución de 6 (0,27 mmol) en EtOH (5
ml) con un catalizador de Lindlar (0,042 mg) y se hidrogenó en un
balón de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró
y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se trató con 34 (0,27 mmol). Después de
agitarse durante 15 horas a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice
con EtOAc/hexano (1:10) como eluente para obtener 35.
Rendimiento 39%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
6,81-7,04 (m, 6H), 6,25 (m, 1H, NH), 6,02 (bs, 1H,
NH), 4,41 (bs, 2H, NHCH_{2}Ar), 4,14-4,17 (m, 3H,
CH_{2}OCO y OCH_{2}), 3,85 (s, 3H, OCH_{3}),
3,76-3,85 (m, 2H, CH_{2}OCO y
CHCH_{2}NHC=S), 3,60-3,63 (t, 2H,
CH_{2}N_{3}), 3,21-3,28 (m, 1H,
CHCH_{2}NHC=S), 2,47-2,66 (m, 2H,
CH_{2}Ph), 2,20-2,26 (m, 7H, 2 x CH_{3} y CH),
1,22 (s, 9H, CO(CH_{3})_{3}).
Rendimiento 60%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,3 (d, 2H),
7,08 (d, 2H), 6,9 (m, 3H, Ar), 6,28 (m, 1H, NH), 6,10 (bs, 1H, NH),
4,43 (bs, 2H, NHCH_{2}Ar), 4,2 (m, 3H, CH_{2}OCO y OCH_{2}),
3,85 (s, 3H, OCH_{3}), 3,74-3,95 (m, 2H,
CH_{2}OCO y CHCH_{2}NHC=S), 3,60-3,63 (t,
2H, CH_{2}N_{3}), 3,26 (m, 1H, CHCH_{2}NHC=S), 2,6 (m,
2H, CH_{2}Ph), 2,30 (m, 1H, CH), 1,29 (s, 9H,
CO(CH_{3})_{3})
Se trató una solución de 35 (0,068 g, 0,13 mmol)
en THF (2 ml) con trifenilfosfina (0,067 g, 0,25 mmol) y H_{2}O
(4,5 mg, 0,25 mmol) y se agitó durante 24 horas a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna por desorción súbita
sobre gel de sílice utilizando CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH (9:1:0,1)
como eluente para obtener 36.
Rendimiento 49%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
6,77-7,04 (m, 6H), 6,47 (bs, 2H, NH), 4,43 (bs, 2H,
NHCH_{2}Ar), 4,18 (ddd de AB, 1H, CH_{2}OCO), 3,98 (t, 2H,
OCH_{2}), 3,81 (s, 3H, OCH_{3}), 3,71-3,77 (m,
2H, CH_{2}OCO y CHCH_{2}NHC=S) 3,06 (t, 2H,
CH_{2}NH_{2}), 2,48-2,68 (m, 2H, CH_{2}Ph),
2,20 (m, 7H, 2 x CH_{3} y CH), 1,23 (s, 9H,
CO(CH_{3})_{3}).
Rendimiento 99%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,28-7,47 (m, 2H), 7,2 (d, 2H),
6,8-7,0 (m, 3H, Ar), 6,4 (bs, 1H, NH), 4,44 (bs, 2H,
NHCH_{2}Ar), 4,18 (m, 1H, CH_{2}OCO), 3,82 (t, 2H, OCH_{2}),
3,78 (s, 3H, OCH_{3}), 3,66-3,82 (m, 2H,
CH_{2}OCO y CHCH_{2}NHC=S), 3,09 (t, 2H,
CH_{2}NH_{2}), 2,48-2,68 (m, 2H, CH_{2}Ph),
2,20 (m, 1H, CH), 1,28 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}),
1,22 (s, 9H, CO(CH_{3})_{3}).
\newpage
Ejemplo experimental
1
La actividad similar de la CAP de los compuestos
diana se midieron mediante un ensayo in vitro de unión al
receptor y un ensayo de activación del único canal activado por CAP.
En el ensayo de unión al receptor, los compuestos se evaluaron por
su capacidad para desplazar la unión de [^{3}H]RTX del
receptor. Los resultados se expresaron en términos de valores
K_{i} (media \pm SEM, 3 experimentos) que representan la
concentración del ligando no radioactivo que desplaza la mitad de la
RTX marcada unida. En el ensayo de activación del canal único
activado por CAP, el incremento de la corriente interna resultante
del influjo de catión no selectivo se midió siguiendo la aplicación
extracelular de los compuestos a las neuronas de los ganglios de la
raíz dorsal de ratas (DRG) neonatales dorsal cultivadas. Las
actividades de los compuestos se expresaron en términos de la
diferencia relativa en la conductancia de iones en comparación a la
CAP como control.
La [^{3}H]RTX (37 Ci/mmol) fue
sintetizado por el Laboratorio de Síntesis y Análisis Química,
NCI-FCRDC. La RTX no radioactiva y la capsacepina
se adquirieron en los Laboratorios LC (Woburn, MA).
La inhibición de la unión de la
[^{3}H]RTX en presencia de ligandos competitivos se
determinó en preparaciones de membrana de medula espinal de rata.
Las preparaciones de membrana se prepararon tal como se describe
(Métodos en Neurociencia Vol 8, pp 368-380).
Brevemente, los animales se sacrificaron bajo anestesia general y se
extrajo toda la médula espinal de forma aséptica. Las muestras se
mezclaron con la ayuda de un homogeneizador de tejido Omni 2000 en
HEPES 10 mM en hielo, pH 7,4, que contenía KCl 5 mM, NaCl 5,8 mM,
MgCl_{2} 2 mM, CaCl_{2} 0,75 mM, D-glucosa 12
mM, y sacarosa 137 mM ("Tampón A"). Los homogenatos se
centrifugaron a 1000 x g durante 10 minutos a 4ºC; los pélets se
resuspendieron en el Tampón A y se recentrifugaron a 35000 x g
durante 40 minutos a 4ºC. Los pélets de la segunda centrifugación se
resuspendieron en el mismo tampón en una concentración aproximada
de proteína de 2 mg/ml, se congelaron rápidamente sobre hielo seco
en forma de pequeñas alícuotas, y se guardaron a -70ºC hasta el
momento del ensayo.
Los experimentos se diseñaron para evaluar la
inhibición de la unión específica de [^{3}H]RTX a las
membranas por compuestos no radioactivos. La [^{3}H]RTX
(100 pM) se incubó en presencia de ligandos competitivos en un
volumen total de 300:1 con 100 g de proteína de membrana durante 60
minutos a 37ºC en el Tampón A complementado con albúmina de suero
bovino 0,25 mg/ml (tipo V, Sigma). La albúmina de suero bovino se
incluyó para reducir la absorción no específica de RTX a las
superficies. Al final de la incubación, los tubos se enfriaron en
hielo y se añadieron 100 \mug de "glicoproteína
\alpha_{1}-ácida" (Sigma) en un volumen 50:1 a cada tubo para
reducir la unión no específica. A continuación, la
[^{3}H]RTX unida y libre se separó formando pélets con las
membranas mediante la centrifugación a 10000 x g durante 15 minutos
a 4ºC. Las puntas de los tubos que contenían los pélets se
eliminaron, y la radiactividad unida se determinó por recuento por
centelleo. La unión no específica se determinó en presencia de RTX
no radiactiva 1 mM. Las mediciones de la unión se determinaron por
triplicado en cada experimento, y cada experimento se repitió, como
mínimo, dos veces. En cada experimento, se determinaron las curvas
de competición utilizando habitualmente 5-6
concentraciones de ligando competititivo.
La unión se expresó como fmol/mg de proteína. La
concentración de proteína se midió utilizando el ensayo de proteína
Bio-Rad según el protocolo del fabricante
(Laboratorios Bio-Rad, CA). Las muestras se
equilibraron en un fluido de centelleo durante 10 horas antes de
iniciar el recuento por centelleo y cada muestra se contó durante 5
minutos. Los datos de la unión se analizaron ajustándose a la
siguiente ecuación:
B =
((L_{H}+L_{c}\text{*}K_{d}/K_{I})^{(n-1)}/(K_{d}{}^{n}+(L_{H}+L_{C}\text{*}K_{d}/K_{I})^{n}))/(L_{H}{}^{n-1}/(K_{d}{}^{n}+L_{H}{}^{n}))
en la que L_{C} es la
concentración del ligando no radioactivo y K_{I} es la
concentración del ligando no radiactivo libre a la que se ocupa la
mitad de los sitios de unión. B representa específicamente
[^{3}H]RTX unida, B_{máx} es la densidad del receptor,
L_{H} es la concentración de [^{3}H]RTX libre, K_{d} es
la concentración de [^{3}H]RTX a la que la mitad de los
receptores están ocupados y n es el índice de cooperatividad
referido como el coeficiente de
Hill.
Preparación celular. Se prepararon
neuronas de DRG cultivadas tal como se ha descrito previamente (J.
Neuroscience 16, 1659-1667, (1996)). Brevemente,
sediseccionaron DRGs de todos los niveles de la médula espinal
cervical inferior, torácica y lumbar de ratas neonatales de 1 ó 2
días. Los DRGs se recogieron en un medio de cultivo frío (4ºC) que
contenía una mezcla de DMEM/F-12 (Gibco, Grand
Island, NY), suero bovino fetal (10%, Gibco), piruvato sódico 1 mM,
factor de crecimiento nervioso 25 ng/ml (Sigma, St. Louis, MO), y
100 unidades/ml de penicilina/estreptomicina (Sigma). Los ganglios
se lavaron 3 veces con medio DMEM/F-12 y se
incubaron durante 30 minutos en el medio DMEM/F-12
que contenía colagenasa 1 mg/ml (Tipo II, Worthington Biomedical,
Freehold, NJ). A continuación, los ganglios se lavaron tres veces
con una solución de Hank sin Mg^{2+} ni Ca^{2+} y se incubaron
con agitación suave en la solución de Hank en caliente (37ºC) que
contenía tripsina 2,5 mg/ml (Gibco). La solución se centrifugó a
1000 rpm durante 10 minutos, y el pélet se lavó 2 ó 3 veces con el
medio de cultivo para inhibir la enzima. El pélet se suspendió en
el medio de cultivo y se trituró suavemente con una pipeta Pasteur.
La suspensión se colocó sobre cubreobjetos redondos de vidrio
(Fisher, Pittsburg, PA) situados en platos de Petri pequeños. Los
cubreobjetos de vidrio se trataron durante toda la noche con
poli-L-lisina (Sigma) y se secaron
antes de su utilización. Las células se incubaron a 37ºC en una
mezcla gaseosa de aire 95%/CO_{2} 5%. Las células se utilizaron
2-4 días después de colocarlas en los platos.
Registro de corriente. Se estiraron
pipetas de vidrio de borosilicato (Narishige Scientific Instrument
Lab., Tokio) y se recubrieron con Sylgard (Dow Corning Co., Midland,
MI). Las resistencias en las puntas eran de, aproximadamente, 2 y 5
Mohms para las corrientes de toda la célula y de canal único,
respectivamente. Después de formarse gigasellados con las pipetas
de vidrio, se utilizaron configuraciones de parcelas de
entrada-salida adjuntas a la célula para estudiar
las corrientes de canal único, tal como se ha descrito por Hamill y
otros. Se utilizó un puente salino (1% agar en KCl 300 mM)
sumergido en un baño y un electrodo de referencia de Ag/AgCl en la
solución de la pipeta para minimizar los cambios en los potenciales
de unión. Los potenciales de unión se anularon antes de que se
formaran los gigasellados. Para el registro de toda la célula, la
membrana celular en la pipeta de vidrio se rompió mediante una
succión suave. Después de formar toda la célula, se anuló la
transición capacitativa. Las corrientes de canal único se
registraron utilizando un amplificador de
Patch-Clamp (Axopatch 200A, Axon Instruments,
Foster City, CA) y se filtraron a 5 KHz con un filtro Bessel de paso
bajo con 8 polos. Los datos se digitalizaron a 37 KHz con un
registrador de datos digitales (VR-10B, Instrutech,
Great Neck, NY) y se guardaron en cintas para su posterior análisis.
Para su registro gráfico, la señal de salida del amplificador se
filtró a 500 Hz (Frequency Device, Havenhill, MA) y se alimentó a un
registrador gráfico de disposición térmica (TA-240,
Gould Instrument System, Valley View, OH). Los datos digitalizados
almacenados en cintas se importaron a un ordenador personal (IBM
pentium compatible) para el análisis por ordenador de las corrientes
del canal único.
La probabilidad de abertura del canal (P_{o}),
la amplitud y el tiempo de abertura promedio de las corrientes de
canal único se obtuvieron utilizando el software pCLAMP (Versión
6.02, Axon Instruments). La P_{o} de los canales únicos se obtuvo
a partir de la proporción de las áreas bajo las curvas que
representan sucesos abiertos dividido por la suma de las áreas bajo
las curvas que representan sucesos abiertos y cerrados. El
algoritmo a media amplitud en FETCHAN (Axon Instruments) se utilizó
para la amplitud umbral para detectar los sucesos abiertos. La
actividad del canal (NP_{o}) se calculó como el producto del
número de canales (N) en la parcela y P_{o}. NP_{o} y P_{o}
se recogieron sólo de los bolsillos que contenían menos de 5 canales
funcionales activador por CAP.
Soluciones. Las soluciones en baño y
pipeta para los registros de canales únicos contenían (en mM) 140
Na^{+}, 2 Mg^{2+}, 144 Cl^{-}, 5 EGTA, y 10 HEPES a pH 7,2.
Para la célula completa, la solución de pipeta contenía (en mM) 140
K^{+}, 2 Mg^{2+}, 144 Cl^{-}, 5 EGTA, 10 HEPES, y 4 ATP a pH
7,2. La solución de percusión de control para el registro de toda
la célula contenía (en mM) 140 Na^{+}, 5 K^{+}, 2 Mg^{+}, 1
Ca^{+}, 151 Cl^{-}, y 10 HEPES. Los compuestos sintetizados se
disolvieron y guardaron en etanol al 100% para obtener soluciones
de stock 10 mM. Todos los otros reactivos utilizados en el cultivo
celular o en los experimentos electrofisiológicos se adquirieron en
Sigma. Todos los valores se expresaron como media \pm S.E.
Los resultados se presentan en la Tabla 1 y se
pueden resumir tal como se indica a continuación: (1) todos los
compuestos probados, excepto 7b-Ia, mostraron una
actividad agonista y una afinidad de unión del receptor más fuerte
que la CAP; (2) el análogo de tiourea 7a-I (K_{i}
= 65,6 nM) mostró una actividad agonista más potente que el análogo
amida relativo a la CAP (K_{i} = 404 nM) descrito en el estudio
anterior; (3) el grupo éster en R_{1}, que se diseñó para imitar
el carbonilo C_{3} de la RTX, parece ser importante para la
actividad agonista potente relativa a los análogos de éter bencílico
en R_{1} [comparar 7a-V (K_{i} = 31,2 nM) y
7c-V (K_{i} = 148,7 nM) con 9a (K_{i} = 148 nM)
y 9c (K_{i} = 659 nM)] que sugiere un papel importante para la
parte carbonilo en la unión del hidrógeno al receptor; (4) el grupo
pivaloílo en R_{1} y el grupo
4-t-butilbencilo en R_{2}
mostraron que eran grupos hidrofóbicos efectivos que dan lugar a una
actividad agonista óptima para los compuestos 7b-I y
7d-I (K_{i} = 19 nM y 10,8 nM, respectivamente),
que son, aproximadamente,280 y 490 veces más potente que la CAP; y
(5) la unión de tiourea al receptor parece ser bastante
estereoespecífica ya que los dos enantiómeros óptimamente activos de
7a-I mostraron diferencias sustanciales en la
afinidad de unión del receptor relativa al racemato [comparar
7a-I (K_{i} = 65,6 nM) con
(R)-7a-I (K_{i} = 18,43 nM) y
(S)-7a-I (K_{i} = 74 nM).
| R_{1} | R_{2} | R_{3} | Afinidades (nM) | Activaciones^{a} | |
| CAP | 5310 (\pm370) | ||||
| RTX | 0,023 | ||||
| Amida | (CH_{3})_{3}CCO | H | H | 404 (\pm37) | ++ |
| 7a-I | (CH_{3})_{3}CCO | H | H | 65,6 (\pm30,5) | +++ |
| (R)-7a-I | (CH_{3})_{3}CCO | H | H | 18,43 (\pm5,1) | +++ |
| (S)-7a-I | (CH_{3})_{3}CCO | H | H | 74 (\pm16) | ++ |
| 7a-II | (CH_{3})_{2}CHCO | H | H | 132,9 (\pm75) | +++ |
| 7a-III | CH_{3}(CH_{2})_{4}CO | H | H | 632,3 (\pm48) | ++ |
| 7a-IV | CH_{3}(CH_{2})_{16}CO | H | H | 1873 (\pm351) | + |
| 7a-V | PhCO | H | H | 31,2 (\pm9) | ++ |
| 9a | PhCH_{2} | H | H | 148 (\pm11) | ++ |
| 7b-I | (CH_{3})_{3}CCO | 3,4-diMe | H | 19 (\pm4,3) | ++ |
| 7b-V | PhCO | 3,4-diMe | H | 409 (\pm178) | ++ |
| 7b-VI | (3,4-Me)PhCO | 3,4-diMe | H | 183,5 (\pm69) | +++ |
| 7c-I | (CH_{3})_{3}CCO | 4-Cl | H | 54,4 (\pm16) | ++ |
| 7c-V | PhCO | 4-Cl | H | 148,7 (\pm11) | ++ |
| 9c | PhCH_{2} | 4-Cl | H | 659 (\pm286) | ++ |
| 7d-I | (CH_{3})_{3}CCO | 4-t-Bu | H | 10,8 (\pm4) | ++ |
| 7d-V | PhCO | 4-t-Bu | H | 60,2 (\pm10) | ++ |
| + = CAP, ++ = 10 CAP, +++ = 100 CAP |
Ejemplo experimental
2
La actividad analgésica de algunos de los
agonistas de capsaicina más potentes, seleccionados de los ensayos
de unión del receptor y canal único, se evaluó en el ensayo de
torsión inducido por PBQ y los resultados se muestran en la Tabla
2. Tal como se esperaba, dos de los compuestos más potentes en base
al ensayo in vitro, 7d-I y
7b-I, mostraron actividades analgésicas excelentes
con ED_{50} de 0,5 y 1 \mug/kg, respectivamente. Dichos valores
hacen que estos compuestos sean de 300 a 600 veces más potentes que
la CAP. Ambos compuestos fueron igualmente más potentes que olvanil
o DA-5018, que están disponibles actualmente en el
mercado o están en pruebas clínicas como analgésicos tópicos.
En el ensayo de edema de oreja inducido por TPA,
incluso los agonistas más potentes de los compuestos de la
invención mostraron una actividad antiinflamatoria débil en
comparación con la actividad anti-edema importante
de la CAP (Tabla 2). Originalmente se especuló que los análogos de
tiourea, con su mayor potencia intrínseca, podrían reducir de forma
importante el edema de oreja inducido por TPA. En este aspecto, su
actividad es similar a la del olvanil o DA-5018,
los cuales muestran una actividad tópica débil en el ensayo de edema
de oreja inducido por TPA. La escasa biodisponibilidad a través de
la penetración transcutánea puede explicar en parte las propiedades
antiinflamatorias tópicas débiles observadas con estos
compuestos.
Las actividades in vitro y analgésicas de
los compuestos de la invención se evaluaron mediante el ensayo de
influjo de calcio y la prueba de torsión inducida por ácido acético,
respectivamente. Tal como se muestra en la Tabla 3, todos mostraron
actividades agonísticas del receptor comparables con la capsaicina.
Entre ellos, los análogos de aminoetilo mostraron relativamente
actividades analgésicas potentes. Especialmente, se observó que el
compuesto 28a era el más potente y más potente que
DA-5018 que se está utilizando en pruebas clínicas
como analgésico en Corea.
Se mantuvieron ratones ICR machos (peso de 25 g)
en un ambiente controlado de luz (12 horas encendida/12 horas
apagada). Los animales recibieron una inyección intraperitoneal de
0,3 ml del producto químico irritante
fenil-p-quinona (4,5 mg/kg disuelto
en solución salina que contenía un 5% de etanol), y 6 minutos
después, se contó el número de constricciones abdominales en el
periodo siguiente de 6 minutos. Los animales (10 animales/grupo)
recibieron los compuestos sintetizados en 0,2 ml de un vehículo de
etanol/Tween-80/solución salina (10/10/80) de forma
intraperitoneal 30 minutos antes de la inyección de
fenil-p-quinona. Se consideró que
una reducción en el números de torsiones que responden a la
fenil-p-quinona en relación al
número que responde en el grupo de soluciones salina de control era
indicativo de un efecto antinociceptivo. Los datos se expresan como
el valor ED_{50} para designar una reducción del 50% en el número
de torsiones.
Los ratones (peso de 20 g) se mantuvieron en un
ambiente controlado de luz (12 horas encendida/12 horas apagada) y
se mantuvieron en ayuno durante toda la noche antes de la prueba.
Los animales recibieron una inyección intraperitoneal de 0,2 ml de
una solución de ácido acético (1,2%), y 6 minutos después, se contó
el número de constricciones abdominales durante un periodo de 6
minutos. Los ratones (10 animales/grupo) se pretrataron con
fármacos o un vehículo (10 ml/kg intraperitoneal) 1 hora antes de la
inyección de ácido acético. Los compuestos de prueba se disolvieron
en etanol/Tween-80/solución salina (10/10/80). La
actividad antinociceptiva se expresó como la reducción en el número
de constricciones abdominales, es decir, las diferencias entre los
animales de control (ratones pretratados con el vehículo) y animales
pretratados con compuestos de prueba.
Se trataron ratones ICR machos
(25-30 g), 10 animales/grupo, de forma tópica en la
oreja derecha con 25 ml de acetona o de compuesto sintetizado en
acetona. Aproximadamente 17 horas después, se aplicó un tratamiento
idéntico. Una hora más tarde, se aplicaron 25 \mul de TPA 0,5 nmol
en acetona a la misma oreja. Cinco (5) horas después de la
aplicación de TPA, se sacrificaron los animales y los trocitos de
oreja (6 mm de diámetro) se pesaron ajustando lo máximo a 0,1 mg en
una balanza electrónica. El aumento de peso de cada trocito de oreja
es una medida de la inflamación (edema de oreja). Los efectos
antiinflamatorios se expresaron como el porcentaje de inhibición de
hinchamiento en el grupo tratado con el compuesto frente al grupo de
control. El porcentaje de inhibición se define mediante la siguiente
ecuación.
% \ Inhibición
= (C-T)/C \ x \
100
en la que C y T se refieren a los
incrementos en el peso de la oreja en grupos tratados con TPA y
tratados con TPA + fármaco,
respectivamente.
Se prepararon neuronas de DRG a partir de ratas
neonatales de Sprague-Dawley mediante el método
descrito anteriormente (Word y otros, 1988) con modificación. En
breve, los DRGs de todos los niveles espinales se diseccionaron
asépticamente y se recogieron. Los ganglios se incubaron de forma
secuencial durante 30 minutos a 37ºC en 200 U/ml de colagenasa y
2,5 mg/ml de tripsina. La digestión se detuvo mediante la adición
de un volumen igual de medio DME/F12 complementado con un 10% de
suero de caballo. A continuación, los ganglios se trituraron a
través de una pipeta Pasteur pulida al fuego, se filtró a través de
una membrana de nylon, y se enrollaron. Las células disociadas se
colocaron sobre placas Terasaki recubiertos previamente con
poli-D-ornitina 10 mg/ml a una
densidad de 1500/1700 neuronas/pocillo. A continuación, las células
se cultivaron durante 3-4 días en medio DME/F12 que
contenían bicarbonato sódico 1,2 g/l, HEPES 15 mM, gentamicina 50
mg/l y 10% de suero de caballo, diluido 1:1 con medio idéntico
acondicionado por células de glioma C6 (2 días es una monocapa
confluente), en una atmósfera humidificada a 37ºC que contenía un 5%
de CO_{2}. El medio se complementó con factor de crecimiento
nervioso 200 ng/ml. Se añadió citosina arabinósida (100 \muM)
durante los primeros dos días para matar células divisorias
no
neuronales.
neuronales.
Las placas Terasaki que contenían neuronas de DRG
desarrolladas durante 3-4 días se equilibraron con 4
lavados de solución salina equilibrada de Hank sin calcio ni
magnesio tamponada con HEPES (10 mM, pH 7,4). La solución de cada
pocillo se extrajo de los pocillos individuales. Se añadió a cada
pocillo medio (10 \mul) que contenía la concentración de prueba
de compuesto más 10 \muCi/ml de Ca^{2+}. Las neuronas se
incubaron a temperatura ambiente durante 10 minutos, a continuación
las placas Terasaki se lavaron seis veces en solución salina
equilibrada de Hank sin calcio ni magnesio tamponada con HEPES (10
mM, pH 7,4) y se secaron en un horno. A continuación, se añadió
dodecil sulfato sódico al 0,3% (10 \mul) para disolver las células
y extraer el ^{45}Ca^{2+}. El contenido de cada pocillo se
transfirió a viales de centelleo y se contaron en 3 ml de
centellador Aquasol-2. Las actividades agonísticas
de los compuestos de prueba se calcularon como el porcentaje de la
respuesta máxima de capsaicina en una concentración de 3 \muM y
los resultados se expresan como EC_{50} \pm SEM.
\vskip1.000000\baselineskip
| Prueba de torsión | Potencia relativa | Ensayo de edema de oreja | Potencia relativa | |
| ED_{50} (\mug/kg) | ID_{50} (\mug/oreja) | |||
| Capsaicina | 300 | 1 | 3 | 1 |
| RTX | 0,01 | 30000 | 0,002 | 1500 |
| Olvanil | 30 | 10 | 30 | 0,1 |
| DA-5018 | 3 | 100 | 200 | 0,015 |
| Indometacina | 400 | 0,75 | ||
| Aspirina | 3500 | 0,086 | ||
| Morfina | 1000 | 0,3 | ||
| 7a-I | 2 | 150 | 25 | 0,12 |
| (R)-7a-I | 8 | 38 | ||
| (S)-7a-I | 9 | 33 | ||
| 7a-II | 15 | 20 | ||
| 7a-III | 5 | 60 | ||
| 7a-IV | 20 | 15 | ||
| 7a-V | 20 | 15 | 20 | 0,15 |
| 7b-I | 0,5 | 600 | 18 | 0,17 |
| 7b-V | 7 | 43 | 50 | 0,06 |
| 7b-VI | 2 | 150 | 50 | 0,06 |
| Prueba de torsión | Potencia relativa | Ensayo de edema de oreja | Potencia relativa | |
| ED_{50} (\mug/kg) | ID_{50} (\mug/oreja) | |||
| 7c-I | 5 | 60 | 22 | 0,14 |
| 7c-V | 12 | 25 | 17 | 0,18 |
| 7d-I | 1 | 300 | 5 | 0,6 |
| 7d-V | 1,5 | 200 | 30 | 0,1 |
2-[4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil]-N-[3-(3,4-dimetilfenil)propil]acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| R_{1} | R_{2} | R_{3} | Influjo de ^{45}Ca | Ensayo de torsión | |
| (EC_{50} = \muM) | (ED_{50} = \mug/kg) | ||||
| I-a | |||||
| 19a | COC(CH_{3})_{3} | 3,4-(CH_{3})_{2} | CH_{2}CO_{2}H | 7,77\pm0,80 | 431 |
| 19b | COC(CH_{3})_{3} | 4-C(CH_{3})_{3} | CH_{2}CO_{2}H | 12,3\pm1,58 | 365 |
| 23a | COC(CH_{3})_{3} | 3,4-(CH_{3})_{2} | COCH_{2}CH_{2}CO_{2}H | 7,04\pm1,3 | 53,1 |
| 23b | COC(CH_{3})_{3} | 4-C(CH_{3})_{3} | COCH_{2}CH_{2}CO_{2}H | 7,00\pm1,2 | 60 |
| 36a | COC(CH_{3})_{3} | 3,4-(CH_{3})_{2} | CH_{2}CH_{2}NH_{2} | 0,083\pm0,012 | 14,0 |
| 36b | COC(CH_{3})_{3} | 4-C(CH_{3})_{3} | CH_{2}CH_{2}NH_{2} | 0,377\pm0,067 | 48,2 |
| R_{1} | R_{2} | R_{3} | Influjo de ^{45}Ca | Ensayo de torsión | |
| (EC_{50} = \muM) | (ED_{50} = \mug/kg) | ||||
| I-b | |||||
| 28a | COC(CH_{3})_{3} | 3,4-(CH_{3})_{2} | CH_{2}CH_{2}NH_{2} | 1,57\pm0,23 | 0,960 |
| 28b | COC(CH_{3})_{3} | 4-C(CH_{3})_{3} | CH_{2}CH_{2}NH_{2} | 0,878\pm0,17 | 8,12 |
| Olvanil | 17,4 | ||||
| DA-5018 | 0,234 | 2,27 | |||
| Capsaicina | 0,435 |
Ejemplo experimental
3
La base de la química medicinal para desarrollar
productos terapéuticos derivados de vaniloide ha sido la mejora de
la biodisponibilidad y la reducción de las propiedades excitatorias.
En relación con estos objetivos, se utilizó la prueba de protección
de ojos (wiping-eye) en ratas como una prueba de
pungencia in vivo para calcular los efectos productores de
dolor de los compuestos. Tal como se muestra en la Tabla 4, los
perfiles de pungencia de agonistas potentes seleccionados,
7a-V, 7b-I y 7d-I,
no seguían la tendencia de la actividad agonística intrínseca
medida mediante dos ensayos in vitro. En este ensayo, la
RTX, un análogo ultrapotente de la capsaicina, sólo era 3 veces más
potente que la CAP y los compuestos seleccionados de las series
eran mucho menos potentes para provocar dolor agudo. Una posible
explicación para la reducción de las propiedades excitatorias de
estos compuestos sintéticos (7b-I y
7d-I) podría yacer en su velocidad de excitación de
la neurona sensorial.
Para comprobar el desarrollo de la taquifilaxis o
la taquifilaxis cruzada, un grupo de ratas tratadas con los
compuestos sintéticos seleccionados se sometieron a un tratamiento
posterior de 6 horas con CAP al 0,001%. La CAP, RTX y los análogos
sintéticos mostraron una respuesta a la protección del ojo atenuada
en la prueba equivalente a 0,001% de CAP, un resultado que es
indicativo de taquifilaxis cruzada entre estas clases de compuestos.
Sin embargo, debe indicarse que para los análogos de la CAP una
respuesta previa a la protección del ojo es un prerrequisito para
el desarrollo de una posterior desensibilización. En otras palabras,
dosis no irritantes de análogos de la CAP no tuvieron efectos en la
protección del movimiento de protección del ojo mediante un
tratamiento de prueba con 0,001%
de CAP.
de CAP.
La potencia inductora de dolor de los compuestos
se determinó en el ensayo de protección del ojo, tal como se ha
descrito anteriormente, y se expresó cuantitativamente tal como se
indica a continuación. Se pusieron gotas de soluciones de
concentraciones incrementadas diez veces en solución salina
fisiológica, que contienen, como máximo, un 5% de etanol, en el ojo
de ratas que pesaban 150-180 g, y se contó el número
de movimientos protectores (protección del ojo con la pata
delantera). Cada concentración se aplicó a 6 ratas y se obtuvieron
las curvas dosis-respuesta a partir de los valores
promedio. A partir de las curvas dosis-respuesta se
calcularon para cada compuesto las concentraciones que tenían una
potencia de producción de dolor moderada (MPP), es decir, que
inducían una respuesta igual a 10 arañazos. En base a estas
concentraciones, se determinó la potencia de producción de dolor
relativa (RPP) en comparación con la de la capsaicina, que se tomó
como 100. Para comprobar el desarrollo de la taquifilaxis o
taquifilaxis cruzada, 6 horas después de la aplicación del
compuesto de prueba, se aplicó una solución prueba al 0,001% de
capsaicina al mismo ojo. El % de reducción de la respuesta a una
concentración de 0,001% de capsaicina en ratas tratadas con los
compuestos de prueba, comparadas con las ratas tratadas con
vehículo, se estimó como el índice de
desensibilización.
desensibilización.
| MPP (%)^{a} | RPP^{b} | % de reducción | |
| Capsaicina | 0,0003 | 100 | 55 (0,1) |
| 35 (0,01) | |||
| RTX | 0,0001 | 300 | 85 (0,01) |
| 20 (0,001) | |||
| Olvanil | WP^{c} | - | 0,1 |
| DA-5018 | 0,003 | 10 | 90 (0,1) |
| 35 (0,01) | |||
| 7a-V | WP | - | 0 (0,1) |
| 7b-I | 0,002 | 15 | 90 (0,1) |
| 30 (0,01) | |||
| 5 (0,001) | |||
| 7d-I | 0,003 | 10 | 0 (0,1) |
| a: MPP: potencia productora de dolor moderada | |||
| b: RPP: potencia productora de dolor relativa | |||
| c: WP: débilmente pungente (menos pungente que un 0,001% de capsaicina en una concentración de 0,01%) |
Para la invención descrita de esta manera será
obvio que la misma se puede variar de muchas maneras. Dichas
variaciones no se deben considerar como una salida del espíritu y
alcance de la presente invención, y todas estas modificaciones tal
como serían obvias para un técnico en la materia pretenden incluirse
dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Claims (11)
1. Compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la
que,
X es oxígeno o azufre;
A es -NHCH_{2}- o -CH_{2}-;
R_{1} es alquilarilo C_{1-4}
o R_{4}CO-, en el que R_{4} es alquilo
C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, o
arilo C_{6-10};
R_{2} es alquilo C_{1-6},
alcóxido C_{1-6}, haloalquilo o halógeno;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, aminoalquilo, monoéster de diácido o
ácido \alpha-alquílico y
el asterisco indica un átomo de carbono
quiral.
2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el
que
R_{1} es un grupo bencilo o el grupo de fórmula
R_{4}CO-, en el que R_{4} es un grupo alquilo que tiene de 1 a
18 átomos de carbono, grupo fenilo,
R_{2} es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, un grupo alcóxido que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o
un átomo de halógeno; y
R_{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
-(CH_{2})_{n}NH_{2}-,
-CO(CH_{2})_{n}
CO_{2}H o -(CH_{2})_{n}CO_{2}H (en el que n es 1 ó 2).
CO_{2}H o -(CH_{2})_{n}CO_{2}H (en el que n es 1 ó 2).
3. Compuesto, según la reivindicación 1, en el
que X es un átomo de oxígeno y A es -CH_{2}-.
4. Compuesto, según la reivindicación 1, en el
que X es un átomo de azufre y A es -NHCH_{2}-.
5. Compuesto, según la reivindicación 1, en el
que R_{3} es un átomo de hidrógeno, -CH_{2}CHNH_{2},
-COCH_{2}CH_{2}CO_{2}H o -CH_{2}COH.
6. Compuesto, según la reivindicación 1, en el
que R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
t-butil y un átomo de cloro.
7. Compuesto, según la reivindicación 1, en el
que R_{4} se selecciona del grupo que consiste en
t-butil, i-propil, pentil,
heptadecil, fenil.
8. Compuesto, según la reivindicación 1, que es
uno seleccionado del grupo que consiste en el éster
2-({2-[4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil]acetilamino}-metil)-3-(4-tert-butilfenil)propílico
del ácido 2,2-dimetil propiónico, éster
2-(4-tert-butilbencil)-3-[3-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-tioureido]propílico
del ácido 2,2-dimetil propiónico.
9. Composición farmacéutica que comprende el
compuesto (I) como ingrediente activo junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
10. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 9, que comprende el compuesto (I) como ingrediente
activo en una cantidad eficaz para disminuir o aliviar dolores
agudos, crónicos, inflamatorios o neuropáticos, suprimir la
inflamación, o tratar la incontinencia urgente junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
11. Utilización del compuesto (I) para la
fabricación de fármacos utilizados para disminuir o aliviar dolores
agudos, crónicos, inflamatorios o neuropáticos, suprimir la
inflamación, o tratar la incontinencia urgente.
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