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ES2251038T3 - Metodo para la cristalizacion de un derivado de tetrahidropiridina y formas cristalinas asi obtenidas. - Google Patents

Metodo para la cristalizacion de un derivado de tetrahidropiridina y formas cristalinas asi obtenidas.

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Publication number
ES2251038T3
ES2251038T3 ES97952986T ES97952986T ES2251038T3 ES 2251038 T3 ES2251038 T3 ES 2251038T3 ES 97952986 T ES97952986 T ES 97952986T ES 97952986 T ES97952986 T ES 97952986T ES 2251038 T3 ES2251038 T3 ES 2251038T3
Authority
ES
Spain
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mixture
ethyl
naphthyl
hydrochloride
iii
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES97952986T
Other languages
English (en)
Inventor
Antoine Caron
Bruno Franc
Olivier Monnier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA LA CRISTALIZACION DE UN DERIVADO DE TETRAHIDROPIRIDINA, A LAS NUEVAS FORMAS CRISTALINAS ASI OBTENIDAS Y A LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN, COMO AGENTE ACTIVO, DICHO DERIVADO DE TETRAHIDROPIRIDINA BAJO UNA FORMA CRISTALINA DETERMINADA.

Description

Método para la cristalización de un derivado de tetrahidropiridina y formas cristalinas así obtenidas.
La presente invención se relaciona con un procedimiento para la cristalización de un derivado de tetrahidropiridina, con las nuevas formas cristalinas así obtenidas y con una composición farmacéutica que contiene como principio activo dicho derivado de tetrahidropiridina en una forma cristalina determinada.
Más en particular, la presente invención se relaciona con un procedimiento para la cristalización del clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, con tres formas cristalinas de este producto y con una mezcla definida de dos de estas tres formas, así como con una composición farmacéutica que contiene dichas formas o una mezcla de dos de ellas.
La 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, a continuación designada por su número de código SR 57746, y sus sales farmacéuticamente aceptables han sido descritas por primera vez en EP 0.101.381 como agentes anorexígenos y más tarde como anti-ansiodepresivos (US 5.026.716), anti-estreñimiento (US 5.109.005), neurotróficos (US 5.270.320), anti-radicales libres (US 5.292.745) y cardioprotectores (US 5.378.709).
En EP 0.101.381, se describe el SR 57746 en su forma de clorhidrato, a continuación designado como SR 57746 A, y se utilizó esta sal en ensayos preclínicos y clínicos en voluntarios sanos. El SR 57746 A, según este documento, es aislado por cristalización en etanol, especialmente en etanol absoluto.
En los ensayos preclínicos, especialmente en las pruebas de farmacología animal y de toxicología, el SR 57746 A mostró una actividad y un comportamiento constantes. Igualmente, los estudios de farmacocinética en animales dieron resultados constantes y reproducibles.
Por el contrario, por los estudios clínicos efectuados en voluntarios sanos (Fase I), se constató que el SR 57746 A muestra una gran variabilidad en las concentraciones plasmáticas y en los efectos farmacodinámicos del principio activo.
En los primeros ensayos clínicos en enfermos afectados de enfermedades muy graves, especialmente de esclerosis lateral amiotrófica, se mantuvo muy baja la dosis de SR 57746 A, a saber, 2 mg/día, y a esta dosis el producto se mostró prometedor (W.G. Bradley, presentación titulada "New drugs for amyotrophic lateral sclerosis", American Academy of Neurology meeting, March 23-30, 1996, páginas 240-23/240-28).
Se constató además que en la preparación de cantidades mayores de SR 57746 A según el procedimiento de aislamiento descrito en EP 0.101.381, no se consigue obtener un producto con características constantes que permitan paliar los inconvenientes observados en los estudios clínicos de Fase I.
Más en particular, se constató que, según el procedimiento de aislamiento descrito en EP 0.101.381, se obtiene el SR 57746 A constituido por cristales cuyo tamaño no es constante y, especialmente, es superior a 150 micrómetros, más particularmente de 150-600 micrómetros, para al menos aproximadamente el 75% de los cristales.
Además, se constató que, operando según el método descrito en EP 0.101.381, se obtiene un SR 57746 A constituido por al menos 3 formas diferentes, como se demostró por análisis calorimétrico diferencial.
Se constató finalmente que, en los diferentes lotes de fabricación de SR 57746 A, las proporciones respectivas de las diferentes formas no son constantes, lo que hace difícil el dominio de las características de la materia prima para la fabricación de composiciones farmacéuticas.
Se ha visto ahora que, efectuando la cristalización del SR 57764 A en condiciones convenientes y constantes en términos de solventes, de velocidad de agitación y de velocidad de enfriamiento, es posible aislar el compuesto en tres formas cristalinas diferentes o en forma de una mezcla de dos de estas tres formas en proporciones fijas y reproducibles.
Más particularmente, se ha visto que
-
enfriando sin agitación una solución de SR 57746 A en una mezcla de etanol/ácido clorhídrico concentrado, se obtiene la Forma I del SR 57746 A;
-
enfriando una solución de SR 57746 A en etanol absoluto o en una mezcla de acetato de etilo/agua en condiciones controladas de velocidad de enfriamiento y de velocidad de agitación, se obtiene la Forma II del SR 57746 A;
-
enfriando una solución de SR 57746 A en sulfóxido de dimetilo, se obtiene la Forma III del SR 57746 A;
-
enfriando una solución de SR 57746 A en una mezcla de etanol/agua, se obtiene una mezcla de Forma I y de Forma III en proporciones fijas y reproducibles.
Se vio también que estas nuevas formas cristalinas, solas o en mezclas fijas de dos de ellas, son absorbidas de forma uniforme y reproducible y permiten el establecimiento facilitado de la dosificación óptima del principio activo. Más allá de los mejoramientos a nivel farmacocinético y farmacodinámico, el hecho de poder dominar la reproductibilidad de la composición en forma cristalina del SR 57746 A es muy ventajoso en vistas a la comercialización del medicamento.
Se vio finalmente que, cuando las nuevas formas cristalinas o las mezclas de dos de ellas están formadas por cristales muy pequeños, especialmente si están micronizadas, la actividad del principio activo aumenta sensiblemente y su absorción es uniforme y constante, lo que permite así a la vez la administración de dosificaciones bajas con una muy buena respuesta terapéutica y el dominio total de los efectos secundarios potenciales.
Las figuras adjuntas muestran los termogramas obtenidos sometiendo la Forma I, la Forma II, la Forma III y una mezcla de Forma I/Forma III en una proporción de 65,7/34,3 a un análisis calorimétrico diferencial.
La Figura 1 muestra el termograma de la Forma I del SR 57746 A, preparada según el Ejemplo 1, obtenido por análisis calorimétrico diferencial de 50ºC a 180ºC. Este termograma muestra una temperatura de transición sólido-sólido de 148-149ºC.
La Figura 2 muestra el termograma de la Forma II del SR 57746 A, preparada según el Ejemplo 2, obtenido por análisis calorimétrico diferencial de 50ºC a 180ºC. Este termograma muestra una temperatura de transición sólido-sólido de 153-155ºC.
La Figura 3 muestra el termograma de la Forma III del SR 57746 A, preparada según el Ejemplo 3, obtenido por análisis calorimétrico diferencial de 50ºC a 180ºC. Este termograma muestra una temperatura de transición sólido-sólido de 141-142ºC.
La Figura 4 muestra el termograma de la mezcla de Forma I/Forma III, preparada según el Ejemplo 4, obtenido por análisis calorimétrico diferencial de 50ºC a 180ºC. Este termograma muestra las temperaturas de transición sólido-sólido de las dos formas.
Así, según uno de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto un procedimiento para la cristalización del clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, caracterizado por
(a)
disolver dicho compuesto por calentamiento en un solvente seleccionado entre los alcanoles de 1 a 3 átomos de carbono, lascetonas de 3 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido de dimetilo o el acetato de etilo, conteniendo dicho solvente eventualmente de un 5 a un 30% en volumen de agua o de ácido clorhídrico acuoso;
(b)
enfriar la solución de este modo obtenida hasta -10/+10ºC a una velocidad de 3 a 100ºC/hora y bajo una agitación de 0 a 600 rpm, y
(c)
aislar y micronizar el producto así obtenido.
El procedimiento de la presente invención es conducido según el modo operativo clásico de las técnicas de cristalización, pero el tipo de solvente, la velocidad de enfriamiento, la ausencia o la presencia de agua, así como la velocidad de agitación, constituyen parámetros esenciales para la obtención, de forma reproducible, de una forma cristalina más que de otra o, siempre de manera reproducible, de una mezcla de dos formas en proporciones fijas.
En la etapa (a), se calienta un clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, por ejemplo el producto bruto obtenido según el método descrito en EP 0.101.381, preferiblemente a reflujo, en el solvente escogido, eventualmente en presencia de agua.
La presencia de agua puede revelarse útil para solubilizar por completo el SR 57746 A. Así, por ejemplo, en metanol y en etanol el producto se solubiliza completamente a una concentración razonable (por ejemplo, 15-150 g/l), mientras que, a las mismas concentraciones, no se solubiliza por completo en acetona, metiletilcetona, isopropanol y acetato de etilo. En estos solventes, es entonces suficiente añadir de un 5 a un 30% de agua para que la solubilización completa tenga lugar a la temperatura de reflujo. El porcentaje de agua no debe, sin embargo, ser demasiado elevado para evitar un exceso de solubilización y una pérdida de producto final.
Según un modo operativo ventajoso, el solvente utilizado es seleccionado entre las mezclas (v/v) de metanol/agua de 100/0 a 70/30, de etanol/agua de 100/0 a 70/30, de acetona/agua de 95/5 a 70/30, de metiletilcetona/agua de 95/5 a 80/20 o de acetato de etilo/agua de 95/5 a 70/30 o el sulfóxido de dimetilo.
La concentración de SR 57746 A en el solvente seleccionado depende, como se ha mencionado antes, de la solubilidad. Puede ir entonces de aproximadamente 15-100 g/l para las mezclas de acetato de etilo/agua a 150-300 g/l para el etanol y para las mezclas de etanol/agua.
Ventajosamente, el SR 57746 A se disuelve a una concentración de 5-150 g/l, preferiblemente de 100-150 g/l, en etanol o en una mezcla de etanol/agua aproximadamente 90/10 o en metanol, o bien a una concentración de aproximadamente 60 g/l en una mezcla de acetona/agua aproximadamente 90/10, de 100-125 g/l en una mezcla de metiletilcetona/agua aproximadamente 95/15 o de aproximadamente 15 g/l en una mezcla de acetato de etilo/agua aproximadamente 90/10. En estas condiciones, la solubilización en el solvente a reflujo es total.
En la etapa (b), se enfría la solución así obtenida, eventualmente con agitación, con un control de la velocidad de enfriamiento y, si hay agitación, de la velocidad de agitación, puesto que la obtención de una forma cristalina conveniente depende en gran parte de estos dos parámetros.
Cuando se efectúa la cristalización con agitación, se utiliza preferiblemente un móvil de agitación de paleta (en adelante, también llamado "impeller"), que permite un movimiento de rotación de conjunto del líquido, cuyo diámetro de rotación es de entre 4/5 y 2/5 del que tiene el reactor utilizado.
La velocidad de enfriamiento es regulada con un descenso de temperatura que puede ir de 100 a 3ºC por hora.
La obtención de una forma cristalina particular, más que de una mezcla en proporciones fijas de dos formas, depende de los dos paarámetros anteriores a la vez en un solvente determinado, entendiéndose que la velocidad de agitación varía generalmente en relación directa a la velocidad de enfriamiento.
En la etapa (c), el producto así cristalizado es aislado según las técnicas convencionales y micronizado.
El aislamiento del producto puede prever, por ejemplo, el secado del compuesto obtenido; se ha demostrado que la etapa de secado, tanto si se efectúa en estufa como en un secador agitado, no modifica las estructuras cristalinas obtenidas al final de la cristalización.
Eligiendo las condiciones apropiadas para las etapas (a) y (b), en la etapa (c) se pueden aislar cuatro especies diferentes de SR 57746 A, a saber, la Forma I, la Forma II, la Forma III o la mezcla de Forma I/III, cuyas características esenciales son determinables por análisis calorimétrico diferencial ("DSC", del inglés Differential Scanning Calorimetry), que da, por termogramas obtenidos con un calorímetro PERKIN-ELMER en condiciones bien definidas:
-
la temperatura de transición sólido-sólido y
-
la entalpía ligada a esta transición.
El análisis calorimétrico diferencial fue realizado utilizando un aparato DSC7 PERKIN-ELMER, cuyo contraste fue efectuado con respecto a las endotermias de fusión del indio o del plomo y del ciclohexano. Para este análisis, se utilizaron de 3 a 6 mg de producto en una copela de aluminio embutida y horadada sobre la tapa, en una zona de temperatura de 50 a 180ºC, a una velocidad de calentamiento de 10ºC/minuto, utilizando nitrógeno como gas de barrido.
La temperatura de transición sólido-sólido y la entalpía de transición constituyen características esenciales en sí suficientes para identificar cada forma cristalina o las mezclas de dos de dichas formas.
Dichas formas pueden caracterizarse también por difractometría de rayos X del polvo. Se estableció el perfil de difracción de rayos X del polvo (ángulos de difracción 2 \theta de Bragg) con un difractómetro SIEMENS 500 TT con un generador de 40 kV, monocromador posterior, fuente de Cu k x 1, soporte de silicio y en un campo de barrido de 4º a 40º a razón de 1º por minuto.
Según un método ventajoso, la etapa (a) es efectuada calentando a reflujo el SR 57746 A en una mezcla de etanol/ácido clorhídrico en una proporción comprendida entre 95/5 y 70/30 hasta la completa disolución y la etapa (b) es efectuada enfriando la solución así obtenida con un descenso de temperatura de 3 a 100ºC por hora hasta 4ºC aproximadamente, sin agitación. Según este modo operativo ventajoso, en la etapa (c) se aísla una forma cristalina del SR 57746 A, a continuación designada como "Forma I", caracterizada por presentar:
una temperatura de transición sólido-sólido de 148,4 \pm 1,6ºC y
una entalpía de transición de 26,4 \pm 1,1 J/g.
La Forma I del SR 57746 A que tiene las características anteriores constituye un aspecto ulterior de la presente invención.
Esta nueva forma cristalina fue también analizada por difracción de rayos X del polvo. El estudio cualitativo de los difractogramas permitió establecer que la Forma I presenta rayas características (2 \theta) a
\bullet
9,9 \pm 0,3º
\bullet
14,8 \pm 0,3º
\bullet
20,8 \pm 0,3º (intensidad 100).
También se obtiene la Forma I cuando, en la etapa (b), se enfría la solución dejándola durante 8-15 horas a 0-5ºC, siempre sin agitación.
Según otro modo operativo ventajoso, se efectúa la etapa (a) calentando a reflujo en etanol absoluto o en una mezcla de acetato de etilo/agua de 95/5 a 75/15 hasta la completa disolución el SR 57746 A que está presente en esta solución a una concentración de 10-80 g/l, preferiblemente de 70 g/l, en la mezcla de acetato de etilo/agua o de 5-150 g/l en etanol absoluto.
Se efectúa la etapa (b), según este modo operativo ventajoso, enfriando de la temperatura de reflujo a aproximadamente 5ºC con un descenso de temperatura de 100 a 30ºC por hora y una velocidad de agitación de 100 a 600 rpm.
En la etapa (c), se aísla así otra forma cristalina, en adelante designada como "Forma II", caracterizada por presentar:
una temperatura de transición sólido-sólido de 153,9 \pm 1,1ºC y
una entalpía de transición de 24,1 \pm 1,0 J/g.
La Forma II del SR 57746 A que tiene las características anteriores constituye otro aspecto de la presente invención.
Esta nueva forma cristalina fue también analizada por difracción de rayos X del polvo. El estudio cualitativo de los difractogramas permitió establecer que la Forma II presenta rayas características (2 \theta) a
\bullet
14,5 \pm 0,3º (intensidad 100)
\bullet
19,3 \pm 0,3º
\bullet
20,4 \pm 0,3º.
Según otro modo operativo ventajoso, se efectúa la etapa (a) calentando a reflujo el SR 57746 A en sulfóxido de dimetilo hasta la completa disolución y se efectúa la etapa (b) enfriando la solución así obtenida con un descenso de temperatura de 3 a 100ºC por hora y una velocidad de agitación de 0 a 600 rpm.
En la etapa (c), se aísla así otra forma cristalina, en adelante designada como "Forma III", caracterizada por presentar:
una temperatura de transición sólido-sólido de 141 \pm 2ºC y
una entalpía de transición de 17,6 \pm 0,5 J/g.
La Forma III del SR 57746 A que tiene las características anteriores constituye otro aspecto de la presente invención.
Según un modo operativo particularmente ventajoso, la etapa (a) es efectuada calentando el SR 57746 A en una mezcla de etanol/agua de 95/5 a 70/30, preferiblemente de 90/10 a 85/15, hasta la completa disolución y la etapa (b) es efectuada enfriando con un descenso de temperatura de 5 a 30ºC por hora, ventajosamente hasta 5ºC con un descenso de temperatura de 10 a 20ºC por hora, preferiblemente de 10ºC por hora, y a una velocidad de agitación de 0 a 600 rpm, ventajosamente de 200 a 400 rpm, preferiblemente de 400 rpm.
De forma inesperada, se constató que, en la etapa (c), se aísla, de un modo reproducible, una mezcla de Forma I/Forma III en proporciones ponderales de 80/20 a 60/40, ventajosamente de 70/30 a 65/35, preferiblemente de aproximadamente 66/34, como se demostró por análisis calorimétrico diferencial.
Esta mezcla está formada por partículas que tienen un diámetro inferior a 150 micrómetros.
Las Formas I, II y III del SR 57746 A, así como la mezcla de las Formas I y III, pueden ser micronizadas para obtener un principio activo farmacéutico con una granulometría inferior a 50 micrómetros, ventajosamente inferior a 30 micrómetros, preferiblemente, para al menos el 80% de las partículas, inferior a 10 micrómetros.
La micronización puede ser efectuada en un aparato clásico que permita obtener microcristales con un tamaño inferior a 50 micrómetros, por ejemplo en un micronizador ALPINE 200 AS, introduciendo el SR 57746 A en la cámara de micronización (diámetro de 200 mm) a una velocidad de 15 a 50 kg/hora y a una presión de trabajo de 1 a 6,5 bares y recuperando el producto en una manga filtrante.
Las formas cristalinas I, II y III del SR 57746 A, así como las mezclas de las Formas I y III en proporciones de 80/20 a 60/40, ventajosamente de 70/30 a 65/35, preferiblemente de aproximadamente 66/34, micronizadas constituyen un aspecto particularmente ventajoso de la presente invención.
El hecho de poder disponer de formas bien definidas del SR 57746 A o de una mezcla fija de Forma I/Forma III permite preparar composiciones farmacéuticas que tienen una composición constante y reproducible.
Además, la obtención de un producto que tiene una granulometría fina, por ejemplo por micronización, permite -a actividad constante- disminuir sensiblemente las dosis eficaces para obtener el mismo resultado terapéutico.
Más particularmente, se demostró que la forma microcristalina no sólo permite disminuir la cantidad de dosificación presente en las composiciones farmacéuticas, sino que, sobre todo, permite hacer que la absorción por vía oral sea uniforme y tener así una respuesta terapéutica constante en cada paciente, tanto si el producto es administrado en ayunas como si lo es con la comida.
Se efectuó un estudio concerniente a la determinación de la absorción in vitro del SR 57746 A -mezcla de Forma I/III micronizada- utilizando el modelo de monocapa CACO-2. Esta prueba, ampliamente utilizada como modelo epitelial intestinal predictivo de la absorción de medicamentos (P. Artusson, Crit. Rev. Ther. Drug, 1991, 8: 305-330) permitió evidenciar diferencias significativas de disolución y de permeabilidad del SR 57746 A -mezcla de Forma I/III micronizada con respecto al SR 57746 A obtenido según EP 0.101.381.
Los resultados muestran que, en el medio utilizado (solución de Hank a la que se añadió suero fetal de ternera al 10% y ácido taurocólico), las velocidades de disolución y de permeabilidad son significativamente diferentes para el SR 57746 A -mezcla de Forma I/III micronizada con respecto al SR 57746 A obtenido según EP 0.101.381. Más en particular, se demostró que la disolución y la permeabilidad están normalizadas -a saber, uniformes- tras la micronización.
Así, según otro de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina en una forma cristalina micronizada seleccionada entre la Forma I, la Forma II y la Forma III definidas anteriormente y las mezclas de Forma I/Forma III en proporciones de 80/20 a 60/40, ventajosamente de 70/30 a 65/35 y preferiblemente de aproximadamente 66/34.
La administración de las formas cristalinas de la invención puede ser convenientemente efectuada por vía oral, parenteral, sublingual o transdérmica. La cantidad de principio activo que se ha de administrar depende de la naturaleza y de la gravedad de las afecciones que se han de tratar, así como del peso de los enfermos. No obstante, la cantidad de principio activo presente en la unidad de dosificación puede ir hasta 10 mg (calculados en base libre) para el producto no micronizado y puede ir de 0,1 a 5 mg, ventajosamente de 0,5 a 3 mg, preferiblemente 2 mg (calculados en base libre) para el producto micronizado. Las dosis unitarias preferidas comprenderán, en general, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5 ó 3 mg (calculados en base libre) de producto micronizado.
Estas dosis unitarias serán normalmente administradas una o varias veces al día, por ejemplo una o dos veces al día, siendo variable la dosis global en el hombre entre 0,5 y 20 mg al día, ventajosamente entre 1 y 10 mg al día (calculados en base libre) para el producto no micronizado y de 0,2 a 10 mg al día, ventajosamente entre 1 y 6 mg al día (calculados en base libre) para el producto micronizado.
En las formas unitarias de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el principio activo es administrado preferiblemente en mezcla con soportes farmacéuticos clásicos a animales y a seres humanos para el tratamiento de las enfermedades indicadas especialmente en las patentes US 5.026.716, US 5.109.005, US 5.270.320, US 5.292.745 y US 5.378.709, en particular para el tratamiento de la neurodegeneración, especialmente la esclerosis lateral amiotrófica. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden preferiblemente las formas orales, tales como los comprimidos eventualmente divisibles, las cápsulas, los polvos y los gránulos y las formas de administración sublingual y bucal; pudiendo ser también preparadas las formas de administración transdérmica utilizando las nuevas formas cristalinas.
Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, se mezcla el principio activo con un vehículo farmacéutico, tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga o análogos. Se pueden recubrir los comprimidos de sacarosa o de otras materias apropiadas, o también se pueden tratar de tal forma que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de manera continua una cantidad predeterminada de principio activo.
Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras.
También se puede formular el principio activo en forma de microcápsulas, eventualmente con uno o varios soportes o aditivos.
En las composiciones farmacéuticas según la presente invención, el principio activo puede estar también en forma de complejo de inclusión en ciclodextrinas, sus éteres o sus ésteres.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1
Se calienta a reflujo una mezcla de 19,5 g de clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina bruto, 95 ml de etanol absoluto y 4,65 ml de ácido clorhídrico al 37% con agitación hasta la completa disolución y se deja luego enfriar, siempre con agitación. Cuando comienzan a formarse los primeros cristales (hacia los 63ºC), se detiene la agitación y se mantiene la mezcla de reacción a 0-5ºC durante una noche. Después de filtrar, se vuelve a formar una pasta con el producto dos veces en 30 ml de etanol absoluto y se seca luego durante una noche a 40ºC a vacío.
En estas condiciones, se obtuvieron 12,8 g de la Forma I del clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (SR 57746 A - Forma I).
En el análisis calorimétrico diferencial, el SR 57746 A - Forma I obtenido en esta preparación presentó:
\bullet
una temperatura de transición sólido-sólido de 148-149ºC y
\bullet
una entalpía de transición de 26,4 J/g.
El termograma relativo está consignado en la Figura 1.
En el análisis de difracción de rayos X del polvo, con un difractómetro SIEMENS 500 TT en las condiciones dadas anteriormente, el SR 57746 A - Forma I obtenido en esta preparación presenta rayas características (ángulos 2 \theta de Bragg) a 9,8º, 14,7º y 20,7º (intensidad relativa: 100).
El perfil de difracción de rayos X del polvo (ángulos de difracción) del SR 57746 A - Forma I de esta preparación viene dado por las rayas significativas reunidas en la Tabla 1, con la intensidad relativa expresada en porcentaje con respecto a la raya más intensa.
TABLA 1 SR 57746 A - Forma I
Bandas de difracción Intensidad relativa
(ángulos de Bragg 2\theta)
9,798 23,44
14,758 79,68
15,174 45,73
16,584 49,31
16,922 34,30
17,458 35,91
17,814 21,48
18,403 32,33
20,741 100,00
21,367 29,91
23,310 28,98
24,482 22,75
24,768 67,67
25,644 40,18
28,803 39,03
Ejemplo 2
En un reactor calorimétrico METTLER RC1 equipado con un agitador impeller de 8 cm de diámetro, se calienta una mezcla de 70 g de clorhidrato de 1-[2-(2-naf-til)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina bruto y 1 l de etanol absoluto a reflujo hasta la completa disolución del producto. Se enfría la solución así obtenida con una velocidad de enfriamiento de 80ºC por hora y una velocidad de agitación de 500 rpm hasta 10ºC. Se filtra el precipitado así obtenido y se seca durante una noche a 45ºC a vacío.
En estas condiciones, se obtuvo la Forma II del clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorome-tilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (SR 57746 A - Forma II).
En el análisis calorimétrico diferencial, el SR 57746 A - Forma II obtenido en esta preparación presentó:
\bullet
una temperatura de transición sólido-sólido de 153-155ºC y
\bullet
una entalpía de transición de 24,1 J/g.
El termograma relativo está consignado en la Figura 2.
En el análisis de difracción de rayos X del polvo, con un difractómetro SIEMENS 500 TT en las condiciones dadas anteriormente, el SR 57746 A - Forma II obtenido en esta preparación presenta rayas características (ángulos 2 \theta de Bragg) a 14,3º (intensidad relativa: 100), 19,2º y 20,5º.
El perfil de difracción de rayos X del polvo (ángulos de difracción) del SR 57746 A - Forma II de esta preparación viene dado por las rayas significativas reunidas en la Tabla 2, con la intensidad relativa expresada en porcentaje con respecto a la raya más intensa.
TABLA 2 SR 57746 A - Forma II
Bandas de difracción Intensidad relativa
(ángulos de Bragg 2\theta)
14,348 100,00
16,300 21,68
16,748 57,31
17,209 68,98
19,173 34,10
20,147 37,38
20,493 28,52
20,832 33,62
24,332 37,28
24,902 24,57
25,237 41,71
25,817 24,57
Ejemplo 3
Se calienta una mezcla de 2 g de clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina bruto y 50 ml de sulfóxido de dimetilo a reflujo hasta la completa disolución, se deja enfriar la mezcla durante una noche, se recupera después el producto cristalino y se seca a vacío a 45ºC durante una noche.
En estas condiciones, se obtuvo la Forma III del clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorome-tilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (SR 57746 A - Forma III).
En el análisis calorimétrico diferencial, el SR 57746 A - Forma III obtenido en esta preparación presentó:
\bullet
una temperatura de transición sólido-sólido de 141-142ºC y
\bullet
una entalpía de transición de 17,6 J/g.
El termograma relativo está consignado en la Figura 3.
Ejemplo 4
Se calienta a reflujo una mezcla de 100 g de clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina bruto en 1 l de una mezcla de etanol/agua 90/10 con agitación hasta la completa disolución del producto. Se enfría la solución así obtenida de la temperatura de reflujo a 5ºC con agitación impeller a 400 rpm a una velocidad de enfriamiento de 10ºC/hora. Se filtra el producto cristalino así obtenido y se seca a 45ºC a vacío durante una noche.
En estas condiciones, se obtuvo el clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en forma de una mezcla de Forma I/Forma III, en una proporción de 65,7/34,3 (SR 57746 A - Forma I/III).
En el análisis calorimétrico diferencial, el SR 57746 A - Forma I/III obtenido en esta preparación presenta un termograma, consignado en la Figura 4, que muestra únicamente los dos picos característicos correspondientes a las Figuras I y III.
Ejemplos 5 y 6
Operando como se ha descrito en el Ejemplo 2, en dos preparaciones diferentes se varió la velocidad de enfriamiento y la velocidad de agitación de la forma siguiente:
\bullet
enfriamiento a 100ºC/hora y agitación a 600 rpm (Ej. 5) y
\bullet
enfriamiento a 30ºC/hora y agitación a 300 rpm (Ej. 6).
En estas condiciones, se obtuvo el SR 57746 A - Forma II.
Se constató, pues, que, operando en etanol absoluto a una concentración de 70 g/l, la obtención de la Forma II depende de la velocidad de enfriamiento y de la velocidad de agitación según una ecuación lineal del tipo y = ax + b.
Para la obtención de la Forma II en estas condiciones, la ecuación es la siguiente:
R_{máx} = 4,23.V + 170,51
donde R_{máx} es la velocidad de agitación en rpm y V es la velocidad de enfriamiento en ºC/hora. Por consiguiente, para la obtención de la Forma II, para una velocidad de enfriamiento dada, la velocidad de agitación debe ser inferior o igual a R_{máx}.
Ejemplo 7
Se calienta una mezcla de 15 g de clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina bruto en 1 l de una mezcla de acetato de etilo/agua 90/10 a reflujo hasta la completa disolución del producto con agitación en un agitador impeller de 8 cm de diámetro. Se enfría la solución así obtenida a 60ºC por hora con una velocidad de agitación de 150 rpm hasta 5ºC, se filtra después el precipitado así obtenido y se seca a vacío. Se obtiene así el SR 57746 A - Forma II idéntico al producto obtenido en el Ejemplo 2.
Ejemplos 8-11
En cuatro preparaciones diferentes, se calienta a reflujo el clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina bruto en una mezcla de acetato de etilo/agua 92/8 a una concentración de 70 g/l (volumen de reacción : 1,3 l) en un reactor RC 1 acoplado con un monitor de partículas PARTEC® 100 de la sociedad LASENTEC y equipado con un agitador impeller de 8 cm de diámetro. Tras la completa disolución, en las cuatro preparaciones se enfrió la solución en las condiciones siguientes:
\bullet
enfriamiento a 100ºC/hora y agitación a 400 rpm (Ej. 8),
\bullet
enfriamiento a 80ºC/hora y agitación a 300 rpm (Ej. 9),
\bullet
enfriamiento a 50ºC/hora y agitación a 200 rpm (Ej. 10) y
\bullet
enfriamiento a 30ºC/hora y agitación a 100 rpm (Ej. 11).
En estas condiciones, se obtuvo el SR 57746 A - Forma II.
Se constató que, operando en una mezcla de acetato de etilo/agua 92/8 a una concentración de 70 g/l, la obtención de la Forma II depende de la velocidad de enfriamiento y de la velocidad de agitación según la ecuación lineal siguiente:
R_{máx} = 4,14.V - 18,9
donde R_{máx} es la velocidad de agitación en rpm y V es la velocidad de enfriamiento en ºC/hora.
Para la obtención de la Forma II, es preciso, pues, que, para una velocidad de enfriamiento dada, la velocidad de agitación sea inferior o igual a R_{máx}.
Ejemplo 12
Se calienta a reflujo con agitación hasta la completa disolución el clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina bruto en una mezcla de acetona/agua 90/10 a una concentración de 60,6 g/l. Operando entonces como se ha descrito en el Ejemplo 4, se obtiene el SR 57746 A - Forma I/III en una proporción de 80/20.
Ejemplo 13
Se calienta a reflujo con agitación hasta la completa disolución el clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina bruto en metanol a una concentración de 100 g/l. Operando entonces como se ha descrito en el Ejemplo 4, se obtiene el SR 57746 A - Forma I/III en una proporción de 80/20 idéntica al producto del Ejemplo 12.
Ejemplo 14
Se calienta a reflujo con agitación hasta la completa disolución el clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina bruto en una mezcla de etanol/agua 70/30 a una concentración de 100 g/l. Operando entonces como se ha descrito en el Ejemplo 4, se obtiene el SR 57746 A - Forma I/III en una proporción de 65,7/34,3 idéntica al producto del Ejemplo 4.
Ejemplo 15
Se introducen en la cámara de micronización (diámetro 200 mm) de un micronizador ALPINE 200 AS 24 kg de SR 57746 A - Forma I/III, descrito en el Ejemplo 4, a una velocidad de 25 kg/hora y a una presión de trabajo de 6,5 bares y se recupera el producto así micronizado en una manga filtrante. Se obtiene así el SR 57746 A - Forma I/III con una distribución de partículas según la cual la totalidad de las partículas tiene un tamaño inferior a 20 micrómetros y el 85% de las partículas tienen un tamaño inferior a 10 micrómetros.
El análisis calorimétrico diferencial del producto micronizado así obtenido muestra que las temperaturas de transición no resultan afectadas por la micronización. Dichas transiciones son del tipo sólido-sólido. El SR 57746 A se degrada antes de la fusión, que comienza a los 250ºC.
Ejemplo 16
Composición farmacéutica que contiene, como principio activo, el SR 57746 A - Forma I/III (micronizado) según el Ejemplo 15 anterior:
Principio activo 2,192 mg
Almidón de maíz 141,218 mg
Sílice coloidal anhidra 0,200 mg
Estearato de magnesio 0,400 mg
Se tamiza el principio activo a 0,2 mm y se premezcla después con los excipientes. Se tamiza esta mezcla a 0,315 mm, se vuelve a mezclar y se tamiza después de nuevo a 0,315 mm. Después de una última mezcla, se introduce la composición en cápsulas de gelatina Nº 3 a razón de 170 mg de composición que contiene una cantidad de SR 57746 A - Forma I/III correspondiente a 2 mg de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina base.

Claims (12)

1. Procedimiento para la cristalización del clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (SR 57746 A) caracterizado por:
(a)
calentar a reflujo el SR 57746 A en una mezcla de etanol/agua de 95/5 a 70/30 hasta la completa disolución,
(b)
enfriar la solución así obtenida con un descenso de temperatura de 5 a 30ºC por hora y una velocidad de agitación de 0 a 600 rpm y
(c)
aislar la mezcla de Forma I/Forma III del clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina en una proporción de 80/20 a 60/40 y micronizarla.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por utilizar en la etapa (a) una mezcla de etanol/agua 90/10, por efectuar la etapa (b) enfriando la solución así obtenida hasta 5ºC con un descenso de temperatura de 10 a 20ºC por hora y una velocidad de agitación de 200 a 400 rpm y por aislar en la etapa (c) la mezcla de Forma I/Forma III del clorhidrato de 1-[2-(2-naf-til)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropi-ridina en una proporción de 70/30 a 65/35.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por el hecho de que, en la etapa (b), el descenso de temperatura es de 10ºC por hora y la velocidad de agitación de 400 rpm y de que, en la etapa (c), se aísla la mezcla de Forma I/Forma III del clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en una proporción de aproximadamente 66/34.
4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por utilizar un agitador móvil de paleta.
5. Mezcla de Forma I y de Forma III del clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en una proporción de Forma I/Forma III de 80/20 a 60/40, estando dicha mezcla micronizada y presentando una granulometría inferior a 50 \mum,
presentando dicha Forma I
\text{*}
una temperatura de transición sólido-sólido de 148,4 \pm 1,6ºC y
\text{*}
una entalpía de transición de 26,4 \pm 1,1 J/g,
y presentando dicha Forma III
\text{*}
una temperatura de transición sólido-sólido de 141 \pm 2ºC y
\text{*}
una entalpía de transición de 17,6 \pm 0,5 J/g.
6. Mezcla según la reivindicación 5, caracterizada por el hecho de que el difractograma de los rayos X del polvo de la Forma I presenta rayas características (ángulos 2\theta de Bragg) a
\text{*}
9,9 \pm 0,3º,
\text{*}
14,8 \pm 0,3º y
\text{*}
20,8 \pm 0,3º (intensidad 100).
7. Mezcla según la reivindicación 5 ó 6, que presenta una granulometría inferior a 30 \mum.
8. Mezcla según la reivindicación 7, donde al menos un 80% de las partículas tienen una granulometría inferior a 10 \mum.
9. Mezcla según una de las reivindicaciones 5 a 8, en una proporción de Forma I/Forma III de 70/30 a 65/35.
10. mezcla según la reivindicación 9, en una proporción de Forma I/Forma III de aproximadamente 66/34.
11. Composición farmacéutica que contiene, como principio activo, una mezcla de Forma I y de Forma III de clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluo-rometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 5 a 10.
12. Composición según la reivindicación 11, caracterizada por contener cada unidad de dosificación una cantidad de principio activo correspondiente a una dosis seleccionada entre 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5 ó 3 mg de base libre.
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