ES2250647T3 - Procedimiento para la obtencion de 2-(5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil)-cromano. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de 2-(5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil)-cromano.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención del 2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano de la fórmula I y sus sales, caracterizado porque (1) se hace reaccionar el 5-(4-flúorfenil)-piridin-3-carbaldehído de la fórmula II I I directamente con 2-aminometil-cromano o sus sales, bajo condiciones reductoras, para dar el compuesto de la fórmula I y (2) el compuesto de la fórmula I, obtenido, se transforma en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
Description
Procedimiento para la obtención de
2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
La invención se refiere a un procedimiento para
la obtención de
2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
de la fórmula I
con inclusión de los compuestos
enantiómeros de la fórmula I, y sus sales, caracterizado porque se
hace reaccionar el
5-(4-flúorfenil)-piridin-3-carbaldehído directamente con 2-aminometil-cromano o sus sales bajo condiciones reductoras para dar el compuesto de la fórmula I y, en caso dado, el compuesto obtenido de la fórmula I se transforma en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
5-(4-flúorfenil)-piridin-3-carbaldehído directamente con 2-aminometil-cromano o sus sales bajo condiciones reductoras para dar el compuesto de la fórmula I y, en caso dado, el compuesto obtenido de la fórmula I se transforma en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
El compuesto
2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
es conocido por la publicación US 5,767,132 tanto como racemato así
como también como compuestos enantiómeramente puros. En la
publicación US 5,767,132 se describe, igualmente, la obtención de
las sales fisiológicamente aceptables (columna 9, línea 6 hasta 32)
y un procedimiento de obtención (ejemplos 5 y 19). El
2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
de la fórmu-
la I y sus sales son antagonistas selectivos del receptor D2 de la dopamina y agonistas del receptor 5-HT1A. Por lo tanto son adecuados para el empleo para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de deuropatías tras infarto cerebral (apoplexia cerebri), por ejemplo apoplejía e isquemias cerebrales, para la profilaxis y el control de enfermedades cerebrales, por ejemplo migraña, para el tratamiento de estados de ansiedad, de tensión y de depresión, disfunciones sexuales dependientes del sistema nervioso central, perturbaciones del sueño y de la ingesta de los alimentos o para el tratamiento de psicosis, por ejemplo esquizofrenias, psicosis esquizoafectivas o
ciclotimias.
la I y sus sales son antagonistas selectivos del receptor D2 de la dopamina y agonistas del receptor 5-HT1A. Por lo tanto son adecuados para el empleo para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de deuropatías tras infarto cerebral (apoplexia cerebri), por ejemplo apoplejía e isquemias cerebrales, para la profilaxis y el control de enfermedades cerebrales, por ejemplo migraña, para el tratamiento de estados de ansiedad, de tensión y de depresión, disfunciones sexuales dependientes del sistema nervioso central, perturbaciones del sueño y de la ingesta de los alimentos o para el tratamiento de psicosis, por ejemplo esquizofrenias, psicosis esquizoafectivas o
ciclotimias.
Por estados de ansiedad se entenderán también los
trastornos de pánico con y sin agorafobia, trastornos obsesivos o
trastornos obsesivos de la personalidad, perturbaciones específicas
de ansiedad, perturbaciones sociales de ansiedad, perturbaciones
agudas por estrés, perturbaciones postraumáticas por estrés,
perturbaciones por ansiedad generalizadas, perturbaciones por
ansiedad inducidas por substancias y también una perturbación de
ansiedad debida a un factor medicinal de la enfermedad.
El
2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
de la fórmula I y sus sales son adecuados, además, para la
eliminación de déficits cognitivos, para mejorar el rendimiento del
aprendizaje y de la memoria y para el tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer. Igualmente pueden emplearse para el tratamiento de los
efectos secundarios en el tratamiento de la hipertonia, en la
endocrinología y en la ginecología, por ejemplo para el tratamiento
de la acromegalia, del hipogonadismo, de la amenorrea secundaria,
del síndrome premenstrual o de la lactación puerperal indeseada.
Los compuestos pueden emplearse, por lo tanto,
como productos activos para medicamentos en la medicina humana y
veterinaria. Además pueden encontrar aplicación como productos
intermedios para la obtención de otros productos activos para
medicamentos.
Puesto que el
2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano,
especialmente el
(R)-(-)-2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
así como también el
(S)-(+)-2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano,
y también sus sales son muy prometedores como productos activos para
medicamentos, la obtención tiene un interés máximo.
La tarea de la presente invención consistía, por
lo tanto, en encontrar una nueva variante de síntesis efectiva para
los compuestos precedentemente descritos.
En las síntesis, conocidas hasta ahora, del
2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
como racemato así como en forma de compuestos enantiómeramente
puros, descritas en la publicación US 5,767,132, ejemplos 5 y 19, se
hace reaccionar el
2-aminometil-cromano tanto en forma
de racemato como también en forma de compuesto enantiómeramente puro
o una sal correspondiente de este compuesto con la
(clorometil)-5-(4-flúorfenil)-piridina.
El educto constituido por la
3-(clorometil)-5-(4-flúorfenil)-piridina
es, sin embargo, irritante para la piel y puede generar alergias.
Además los "halógeno-aminocompuestos", tal como
por ejemplo la
3-(clorometil)-5-(4-flúorfenil)-piridina,
tienen tendencia a una descomposición exotérmica, puesto que están
presentes simultáneamente grupos funcionales alquilantes y
alquilables en una única molécula (Lit: Chem.-Ing.-Tech. 1979, 51,
928-933).
El objeto de la invención consiste, por lo tanto,
en un procedimiento para la obtención del
2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
de la fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales, caracterizado porque
- (1)
- se hace reaccionar el 5-(4-flúorfenil)-piridin-3-carbaldehído de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
- directamente con 2-aminometil-cromano o sus sales bajo condiciones reductoras para dar el compuesto de la fórmula I y
- (2)
- el compuesto de la fórmula I, obtenido, se transforma en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
La ventaja del nuevo procedimiento, frente al
procedimiento conocido por la publicación US 5,767,132 reside en la
disminución del producto secundario mediante represión de la doble
alquilación. El producto activo no contiene, tras la modificación
del procedimiento, producto secundario con dos restos de
arilpiridina, lo cual facilita la purificación del producto
activo.
En comparación con las variantes para la
obtención de aminas secundarias, conocidas por la literatura actual,
mediante reacción de aldehídos con aminas primarias (Lit.:
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
tomo 11/1), no es necesario en el procedimiento según la invención forzar la disociación del agua para dar la aldimina como producto intermedio. En lugar de ello puede combinarse el aldehído, según la invención el 5-(4-flúorfenil)-piridin-3-carbaldehído, directamente con el 2-aminometil-cromano bajo condiciones reductoras.
tomo 11/1), no es necesario en el procedimiento según la invención forzar la disociación del agua para dar la aldimina como producto intermedio. En lugar de ello puede combinarse el aldehído, según la invención el 5-(4-flúorfenil)-piridin-3-carbaldehído, directamente con el 2-aminometil-cromano bajo condiciones reductoras.
Así pues, la ventaja, frente a las aminaciones
que se llevan a cabo por reducción bajo las condiciones conocidas,
consiste en que se requiere un menor número de reactivos y una menor
solicitación térmica. Esto conduce igualmente a una menor cantidad
de impurezas y de reacciones secundarias.
Especialmente puede desistirse a un calentamiento
en varias etapas en un disolvente formador de azeótropos con adición
de un catalizador, es decir de un ácido, por ejemplo del ácido
p-toluenosulfónico. Las reacciones secundarias
típicas de los aldehídos térmicamente solicitados son, por ejemplo,
la desproporción para dar alcohol y ácido o la oligomerización con
disociación de agua, por ejemplo para dar trioxano substituido.
Además se ha encontrado que la forma reactiva del
2-aminometil-cromano (base libre) no
tiene que prepararse independientemente sino que puede prepararse
in situ, directamente a partir de una forma salina, estable
al almacenamiento, de la amina. Al menos se elimina una distribución
líquido/líquido debido a que se desiste al aislamiento de la base
libre. De este modo se reduce, adicionalmente, el consumo de
disolventes.
Así pues, el objeto de la invención es el
procedimiento, tal como se ha descrito precedentemente,
caracterizado porque se prepara la forma reactiva del
2-aminometil-cromano in situ
a partir de una sal del
2-aminometil-cromano. Las sales
especialmente adecuadas del
2-aminometil-cromano son el maleato
de 2-aminometil-cromano, el
hidrocloruro de
2-aminometil-cromano, el carbonato
de 2-aminometil-cromano. Según la
invención es especialmente ventajoso el empleo del hidrocloruro del
2-aminometil-cromano.
El
2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
de la fórmula I contiene un centro quiral en la posición 2 de la
estructura del cromano y por lo tanto puede presentarse en forma
racémica o en forma ópticamente activa. La fórmula I abarca tanto el
racemato como también los compuestos enantiómeramente puros
constituidos por el
(R)-(-)-2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
y por el
(S)-(+)-2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Los racematos, así como también el racemato del
2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano,
pueden separarse en los isómeros según métodos mecánicos o químicos
en sí conocidos. Preferentemente se formarán los diastereómeros a
partir de la mezcla racémica mediante reacción con un agente para la
separación ópticamente activo. Como agentes para la separación son
adecuados, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las
formas D y L del ácido tartárico, del ácido diacetiltartárico, el
ácido dibenzoiltartárico, del ácido mandélico, del ácido málico, del
ácido láctico o de los aminoácidos o de los diversos ácidos
alcanforsulfónicos ópticamente activos tal como el ácido
\beta-alcanforsulfónico.
También es ventajosa una separación de los
enantiómeros mediante cromatografía con ayuda de una columna cargada
con un agente para la separación ópticamente activo (por ejemplo
dinitrobenzoilfenilglicina); como eluyente es adecuada, por ejemplo,
una mezcla de hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en las
proporciones en volumen de 82:15:3 o como se ha descrito, por
ejemplo, en la publicación WO 97/47617.
La separación de los diastereómeros puede
llevarse a cabo también mediante procedimientos de purificación
usuales, tal como por ejemplo la cristalización fraccionada (Lit.:
A. Collet, S. H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions,
Wiley (New York) 1981).
Naturalmente es posible también obtener
compuestos ópticamente activos de la fórmula I según el
procedimiento anteriormente descrito si se utiliza
2-aminometil-cromano que ya sea
ópticamente activo el
[(R)-2-aminometilcromano o el
(S)-2-aminometil-cromano].
El
2-aminometil-cromano racémico puede
ser adquirido en el comercio o puede prepararse según procedimientos
de síntesis, conocidos.
El (R)- o el
(S)-2-aminometil-cromano
puede prepararse según procedimientos de síntesis, conocidos.
La obtención puede llevarse a cabo, por ejemplo,
a partir del ácido
croman-2-carboxílico, que puede ser
adquirido en el comercio, por medio de las reacciones
siguientes:
- (1)
- reacción con cloruro de tionilo para dar el cloruro del ácido carboxílico,
- (2)
- conversión con una amina quiral para dar una mezcla diastereómera de la amina del ácido carboxílico,
- (3)
- separación de los diastereómeros según métodos tradicionales como los que se han descrito precedentemente,
- (4)
- reducción de la amida del ácido carboxílico diastereómera para dar el 2-aminometil-cromano N-substituido correspondiente y
- (5)
- desalquilación, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica, para dar el 2-aminometilcromano enantiómeramente puro. Opcionalmente se obtendrá, según la configuración de la amina quiral, el enantiómero (R) o el enantiómero (S).
El objeto de la invención es, por lo tanto, un
procedimiento para la obtención del
(R)-(-)-2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
de la fórmula Ia,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales, caracterizado porque
- (1)
- se hace reaccionar el 5-(4-flúorfenil)-piridin-3-carbaldehído de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
- directamente con el (R)-2-aminometil-cromano o sus sales, bajo condiciones reductoras, para dar el compuesto de la fórmula Ia y
- (2)
- el compuesto de la fórmula Ia, obtenido, se transforma en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
De manera análoga se obtendrá el enantiómero (S)
del compuesto I mediante empleo del
(S)-2-aminometil-
cromano.
cromano.
Alternativamente puede llevarse a cabo la
obtención del
(R)-2-aminometil-cromano
también mediante reacción del
2-aminometil-cromano racémico con
(S)-N-tosilprolina y disociación del
racemato subsiguiente mediante cristalización. La solubilidad de
ambas sales diastereómeras de la amina racémica con
N-tosil-(S)-prolina enantiómeramente
pura son tan diferentes que puede obtenerse mediante cristalización
normal el diastereómero (R)/(S) puro de la fórmula III. Como
consecuencia se forma el
N-(tosilsulfonil)-(S)-prolinato de
(R)-2-aminometil-cromano
de la
fórmula III
fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se libera el
(R)-2-aminometilcromano
enantiómeramente puro a partir del compuesto de la fórmu-
la III por medio de extracción básica. De manera análoga se obtiene el (S)-2-aminometil-cromano cuando se utilice la (R)-N-tosilprolina.
la III por medio de extracción básica. De manera análoga se obtiene el (S)-2-aminometil-cromano cuando se utilice la (R)-N-tosilprolina.
El
5-(4-flúorfenil)-piridin-3-carbaldehído
puede prepararse según procedimientos de síntesis conocidos. La
obtención puede llevarse a cabo, por ejemplo, a partir del ácido
5-(4-flúorfenil)nicotínico, que puede ser
adquirido en el comercio, mediante las reacciones siguientes:
- (1)
- reducción para dar la 5-(4-flúorfenil)-3-hidroximetilpiridina, por ejemplo en presencia de borohidruros y, a continuación,
- (2)
- oxidación del alcohol, por ejemplo con pirolusita (MnO_{2}) para dar el aldehído deseado.
Otra alternativa consiste en la obtención del
aldehído mediante reducción de la
3-ciano-5-(4-flúorfenil)-piridina,
por ejemplo mediante hidrogenación o con hidruros tales como el
hidruro de diisobutilaluminio o el hidruro de
litio-tri-terc.-butoxialuminio.
La reacción del
5-(4-flúorfenil)-piridin-3-carbaldehído
con el hidrocloruro del
2-aminometil-cromano, especialmente
con el hidrocloruro del
(R)-2-aminometil-cromano
tiene lugar bajo condiciones de reacción reductoras, por ejemplo en
presencia de borohidruros o de catalizadores para la
hidrogenación.
Los borohidruros adecuados son el borohidruro de
litio, el borohidruro de sodio, el cianoborohidruro de sodio, el
borohidruro de potasio o el borohidruro de materiales de soporte,
polímeros, por ejemplo Amberlyst A-26 forma
BH_{4}^{-}. De forma especialmente preferente se empleará el
borohidruro de sodio, que se hace reaccionar previamente con metanol
para dar el trimetoxiborohidruro de sodio.
Para la reacción en presencia de borohidruros es
adecuado cualquier disolvente en tanto en cuanto no interfiera con
los eductos. Los disolventes próticos son especialmente adecuados.
Por ejemplo los alcoholes tales como el etanol o el metanol o
mezclas de los mismos.
Las temperaturas adecuadas para la reacción se
encuentran comprendidas entre 0º y 70º, preferentemente entre 10 y
50º, de forma especialmente preferente entre 20 y 35ºC.
El objeto de la invención es también un
procedimiento, tal como se ha descrito precedentemente,
caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un
borohidruro.
La reacción del
5-(4-flúorfenil)-piridin-3-carbaldehído
con el hidrocloruro de
2-aminometil-cromano, especialmente
con el hidrocloruro del
(R)-2-aminometilcromano, puede
llevarse a cabo en presencia de hidrógeno gaseoso y de catalizadores
para la hidrogenación.
Los catalizadores para la hidrogenación,
adecuados, son, por ejemplo, metales del grupo octavo secundarios,
por ejemplo níquel Raney, paladio o platino. Los catalizadores de
paladio o de platino pueden presentarse sobre un material de
soporte, por ejemplo sobre carbón activo, carbonato de calcio,
sulfato de bario o carbonato de estroncio, en forma de sus óxidos,
por ejemplo óxido de platino o en forma finamente dividida.
Preferentemente se trabajará a una presión desde
1 hasta 200 bares y a temperaturas comprendidas entre -80º y +150ºC,
de forma especialmente preferente a temperatura ambiente y a presión
normal.
Como disolventes son adecuados, por ejemplo, los
alcoholes tales como el metanol, el etanol o el isopropanol, los
ácidos carboxílicos tal como el ácido acético, los ésteres tal como
el acetato de etilo o los éteres tal como el tetrahidrofurano (THF)
o el dioxano. Del mismo modo es posible emplear mezclas de
disolventes de los disolventes anteriormente indicados, en caso dado
también mezclas de disolventes que contengan agua.
El objeto de la invención es, por lo tanto, un
procedimiento tal como se ha descrito precedentemente, caracterizado
porque la reacción tiene lugar en presencia de hidrógeno y de un
catalizador para la hidrogenación.
La base de la fórmula I, obtenida, puede
transformarse en la sal de adición de ácido correspondiente con un
ácido. Para esta conversión son adecuados los ácidos que
proporcionen sales fisiológicamente aceptables. De este modo pueden
emplearse ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, los
ácidos hidrácidos halogenados tales como el ácido clorhídrico o el
ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos tal como el ácido
ortofosfórico, el ácido nítrico, el ácido sulfamínico, además ácidos
orgánicos, en particular ácidos carboxílicos, sulfónicos o
sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o
heterocíclicos tales como el ácido fórmico, el ácido acético, el
ácido propiónico, el ácido piválico, el ácido dietilacético, el
ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido
fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el
ácido málico, el ácido benzoico, el ácido salicílico, el ácido
2-fenilpropiónico, el ácido cítrico, el ácido
glucónico, el ácido ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido
isonicotínico, el ácido metanosulfónico o el ácido etanosulfónico,
el ácido etanodisulfónico, el ácido
2-hidroxietanosulfónico; el ácido bencenosulfónico,
el ácido p-toluenosulfónico, el ácido
naftalin-monosulfónico y
naftalin-disulfónico, el ácido laurilsulfúrico.
En una forma preferente de realización se lleva a
cabo la formación de la sal en etanol mediante precipitación con
ácido clorhídrico (37%). Se forma el semihidrato del dihidrocloruro
del
2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o el semihidrato del dihidrocloruro del
(R)-(-)-2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cro-
mano.
mano.
El objeto de la invención es un procedimiento,
tal como se ha descrito precedentemente, caracterizado porque se
prepara el dihidrocloruro del
(R)-(-)-2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
En una forma de realización, igualmente
preferente, se lleva a cabo la formación de la sal a -5ºC mediante
adición de Z cantidades estequiométricas de ácido clorhídrico acuoso
al 37% a una solución al 7% de la base en etanol. Se obtiene el
hidrocloruro del
(R)-(-)-2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
El objeto de la invención es, especialmente, el
procedimiento tal como se ha descrito precedentemente, caracterizado
porque se obtiene el hidrocloruro del
(R)-(-)-2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Del mismo modo se parte de la base, sin otras
explicaciones, de que un técnico en la materia puede utilizar en el
ámbito más amplio la descripción anteriormente indicada. Las formas
de realización preferentes deben interpretarse, por lo tanto,
únicamente como divulgaciones descriptivas, que no deben
interpretarse, en modo alguno, como limitativas.
Todas las indicaciones de temperatura indicadas
precedentemente y que se indicarán a continuación están dadas
en ºC. En los ejemplos siguientes la expresión "elaboración usual" significa: se añade, en caso necesario, agua, se ajusta, en caso necesario, el valor del pH entre 2 y 10 de acuerdo con la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante cristalización.
en ºC. En los ejemplos siguientes la expresión "elaboración usual" significa: se añade, en caso necesario, agua, se ajusta, en caso necesario, el valor del pH entre 2 y 10 de acuerdo con la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante cristalización.
Se disponen 20,3 g del hidrocloruro del
(R)-2-aminometilcromano en 150 ml de
etanol y se añaden, gota a gota, bajo agitación, 36,8 g de una
solución al 20% de metilato de sodio en etanol. A la suspensión se
le añaden a 35ºC, 20,5 g de
5-(4-flúorfenil)-piridin-3-carbaldehído
y se continúa agitando durante otras 3 horas. Tras adición de 4,2 g
de borohidruro de sodio se continúa agitando durante otras 4 horas y
a continuación se añaden, gota a gota, a temperatura ambiente, 62 ml
de agua. A continuación se ajusta el valor del pH de la mezcla de la
reacción con ácido clorhídrico al 37% en el transcurso de una hora a
pH 4. Los cristales se separan por filtración, se lavan finalmente
con etanol y se secan en vacío. Se obtienen 27,2 g del hidrocloruro
del
(R)-(-)-2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
(rendimiento 69%).
Se disponen 20,27 g del hidrocloruro del
2-aminometilcromano en 130 g de metanol y, a
continuación se combinan con 20,4 g de una solución al 30% de
metilato de sodio en metanol. A 35ºC se añaden 20,43 g del
5-(4-flúorfenil)-piridin-3-carbaldehído
a la suspensión blanca y se agita durante 1,5 horas, antes de
añadirse, en porciones, 4,20 g de borohidruro de sodio. Al cabo de
15 horas se añaden 56,4 ml de agua y se ajusta el valor del pH de la
mezcla con ácido clorhídrico al 37% a pH 2. Tras refrigeración de la
suspensión a 0ºC se separan los cristales por filtración, se lavan
con metanol y se secan en vacío. Se obtienen 28,2 g del hidrocloruro
del
2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
(rendimiento 64%).
Se disuelven 5,07 g del
(R)-2-aminometilcromano y 5,00 g del
5-(4-flúorfenil)-piridin-3-carbaldehído
en 38 ml de THF y se combinan, bajo agitación, con 6 g de paladio al
5% sobre carbón activo. Se hidrogena bajo agitación a temperatura
ambiente bajo presión normal. Una vez concluida la absorción de
hidrógeno se elimina el catalizador por filtración. Se obtienen 8,66
g del
(R)-(-)-2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
mediante separación por destilación del disolvente (rendimiento
68%).
Claims (8)
1. Procedimiento para la obtención del
2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales, caracterizado
porque
- (1)
- se hace reaccionar el 5-(4-flúorfenil)-piridin-3-carbaldehído de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- directamente con 2-aminometil-cromano o sus sales, bajo condiciones reductoras, para dar el compuesto de la fórmula I y
- (2)
- el compuesto de la fórmula I, obtenido, se transforma en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se prepara la forma reactiva del
2-aminometil-cromano in situ
a partir de una sal del aminometil-cromano.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó
2, caracterizado porque la reacción tiene lugar en presencia
de un borohidruro.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó
2, caracterizado porque la reacción tiene lugar en presencia
de hidrógeno y de un catalizador para la hidrogenación.
5. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se emplea
el
(R)-2-aminometilcromano.
(R)-2-aminometilcromano.
6. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se emplea
el
(R)-2-aminometilcromano, preparado a partir del aminometil-cromano racémico mediante disociación del racemato con (S)-N-tosilprolina.
(R)-2-aminometilcromano, preparado a partir del aminometil-cromano racémico mediante disociación del racemato con (S)-N-tosilprolina.
7. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se prepara el
hidrocloruro del
(R)-(-)-2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
8. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se prepara el
dihidrocloruro del
(R)-(-)-2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
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