ES2249883T3

ES2249883T3 - Implante conteniendo cemento calcico y un liquido hidrofobico.

Info

Publication number: ES2249883T3
Application number: ES99910183T
Authority: ES
Inventors: Marc Bohner
Original assignee: ROBERT MATHYS STIFTUNG; Stratec Medical AG; Dr HC Robert Mathys Stiftung
Current assignee: ROBERT MATHYS STIFTUNG; Synthes GmbH; Dr HC Robert Mathys Stiftung
Priority date: 1999-02-02
Filing date: 1999-02-02
Publication date: 2006-04-01
Anticipated expiration: 2019-02-02
Also published as: JP5143979B2; WO2000045867A1; KR20020008821A; ATE305802T1; CN1334745A; CA2361847A1; CN100345598C; AU754917B2; DE69927612D1; JP2002536075A; HK1037546A1; AU2924199A; CA2361847C; WO2000045867A8; EP1150722A1; DE69927612T2; EP1150722B1; US6642285B1

Abstract

Composición que comprende un cemento hidráulico destinado a implantarse en el cuerpo humano o animal, comprendiendo el cemento hidráulico: un primer componente que comprende una fuente de calcio y un segundo componente que comprende agua y teniendo la composición un tercer componente que comprende un líquido hidrofóbico capaz de formar una emulsión cuando se mezcla con el primero y el segundo componente del cemento hidráulico, endureciéndose la composición después de la mezcla de los tres componentes bajo la acción del agua, que entra en contacto con el primer componente, caracterizada porque: A) el segundo componente comprende, además, una sustancia tensioactiva o un emulsificante; B) la composición presenta una relación molar de Ca/P comprendida entre 1, 0 y 20, 0; C) el segundo componente comprende, además, un aditivo que permite controlar el tiempo de fraguado del cemento y D) el aditivo es una sustancia sólida soluble en el agua.

Description

Implante conteniendo cemento cálcico y un líquido hidrofóbico.

La presente invención se refiere a una composición según la reivindicación 1 y un procedimiento que permite fabricar, según la reivindicación 45, partículas de cemento endurecidas que contienen calcio o una matriz porosa que contiene calcio destinadas a utilizarse en el cuerpo humano o animal.

Se obtiene el bloque matricial poroso que contiene calcio o las partículas redondas que contienen calcio combinando una masa de cemento hidráulico que contiene calcio con una solución hidrofóbica de tal manera que (i) la masa de cemento hidráulico, que contiene calcio, se obtiene mezclando un polvo o varios polvos con un lubricante acuoso; (ii) el lubricante comprende agua; (iii) la masa de cemento conteniendo calcio endurecido con el tiempo; (iv) la solución hidrofóbica no se disuelve más que muy poco o nada en absoluto en la masa que contiene calcio y viceversa; (v) la masa de cemento conteniendo calcio y la solución hidrofóbica se mezclan una con la otra bajo la forma de una emulsión. Según la composición de la emulsión, se compone de partículas procedentes de la masa conteniendo calcio que se encuentra en suspensión en la solución hidrofóbica o partículas procedentes de la solución hidrofóbica que se encuentran en suspensión en la masa conteniendo calcio; (vi) al detenerse el proceso de mezcla de la emulsión en un momento dado con el fin de obtener partículas que contengan calcio suspendidas en la solución hidrofóbica o una matriz que contenga calcio o que presente poros rellenados por la solución hidrofóbica.

Los fosfatos de calcio son conocidos por ser biocompatibles y, a menudo, osteoconductores. Por lo tanto, representan una buena alternativa al transplante óseo. Los fosfatos de calcio se encuentran bajo diferentes formas. Los fosfatos de calcio son vendidos, a menudo, bajo la forma de gránulos de un diámetro comprendido entre aproximadamente 0,5 y 2,0 mm. Estos gránulos son mezclados, inmediatamente antes del implante, con sangre del paciente y luego aplicados en el lugar deseado. La ventaja de esta técnica reside en su simplicidad y en el hecho de que el hueso puede crecer fácilmente entre los gránulos. Sin embargo, los gránulos no son solidarios entre sí y se pueden desprender del lugar dañado y migrar a otro lugar. En la zona dentaria, gránulos de cerámica pueden, por ejemplo, desprenderse de la encía y migrar al interior de la boca lo que, por razones manifiestas, no es deseable. Además, la mayor parte de los gránulos en uso en el comercio no pueden ser simplemente insertados en cantidades más importantes en una zona ósea dañada puesto que no son redondos. Los fosfatos de calcio son igualmente vendidos bajo la forma de bloques. Si, a diferencia de los gránulos, los bloques pueden presentar propiedades mecánicas relativamente elevadas, sin embargo, no se les puede adaptar a la forma de la zona ósea dañada. Además, es difícil fabricar un bloque que presente una estructura de poros abiertos dentro de la cual el hueso pueda crecer rápidamente o entonces, si tal es el caso, este bloque dispondrá de propiedades mecánicas débiles. Los fosfatos de calcio pueden, de manera alternativa, venderse bajo la forma de cementos. Los cementos se componen de una mezcla realizada a partir de uno o de varios polvos de fosfatos de calcio y de una solución acuosa. Cuando se mezclan con la solución acuosa, los polvos de fosfatos de calcio se disuelven y son precipitados para obtener otro fosfato de calcio. Gracias a esta precipitación, la masa endurecida forma una matriz fina, homogénea, nanoporosa y/o microporosa. Estos cementos con base de fosfato de calcio son cementos plásticos e inyectables y pueden presentar propiedades mecánicas relativamente elevadas (por ejemplo, una resistencia a la presión superior a 100 MPa). Estos cementos no disponen, sin embargo, de una estructura de macroporos dentro de la cual el hueso puede crecer con rapidez. La presente patente presenta un procedimiento y composiciones adecuadas para resolver los problemas descritos con anterioridad, es decir, que permiten obtener, entre otros objetos:

-: Una matriz muy resistente con macroporos abiertos,

-: Una matriz inyectable con macroporos abiertos o

-: Partículas redondas de fosfato de calcio.

La invención reivindicada tiene por objetivo resolver los problemas antes descritos.

La presente invención permite crear un cemento según la reivindicación 1 y un procedimiento que permite fabricar, según la reivindicación 45, partículas de cemento endurecidas que contienen calcio o una matriz porosa que contiene calcio destinadas a utilizarse en el cuerpo humano o animal.

Las diferentes características de novedad que caracterizan la invención serán mencionadas más particularmente en las reivindicaciones adjuntas, que forman parte de esta publicación. Con el fin de comprender mejor la invención, sus ventajas funcionales, así como los objetivos específicos que su aplicación permite alcanzar, serán aquí objeto de referencia a los ejemplos adjuntos en los cuales se ilustran en detalle formas de realización preferidas de la invención.

En esta memoria descriptiva se describirá la utilización de la masa de cemento hidráulico con base de fosfato de calcio. Sin embargo, es igualmente posible utilizar cemento hidráulico con base de sulfato de calcio (yeso) y este último debería incluirse, por lo tanto, en el cemento hidráulico con base de fosfato de calcio.

El principio de la presente invención consiste en mezclar una masa de cemento hidráulico con base de fosfato de calcio con un líquido hidrofóbico. En la medida en que la composición de cemento y la del líquido hidrofóbico han sido seleccionadas de manera adecuada, se obtiene una emulsión. Se puede tratar de una emulsión de la masa de cemento en el líquido hidrofóbico o de una emulsión del líquido hidrofóbico en la masa de fosfato de calcio.

Cuando la masa de cemento se endurece de manera óptima, la emulsión se endurece conservando su estructura actual dando así nacimiento a un líquido hidrofóbico aprisionado dentro de una matriz de fosfato de calcio o a gránulos de fosfato de calcio o a una estructura de fosfato de calcio en suspensión en un líquido hidrofóbico. En el caso de un líquido hidrofóbico aprisionado en una matriz de fosfato de calcio, la forma, el volumen y el grado de interconexión de los poros rellenados por el líquido hidrofóbico pueden variar en función de la composición de la mezcla inicial. Las posibilidades así obtenidas se describen a continuación.

El líquido hidrofóbico elegido pertenece preferentemente al grupo que comprende las sustancias siguientes:

Ácido ricinoléico (C_{17}H_{33}OCOOH), ácido linoléico (C_{17}H_{31}COOH), ácido palmítico (C_{15}H_{31}COOH), ácido palmitoléico (C_{15}H_{29}COOH), ácido esteárico (C_{14}H_{35}COOH), ácido linolénico (C_{17}H_{29}COOH), ácido ariquídico (C_{19}
H_{39}COOH), ácido mirístico (C_{13}H_{27}COOH), ácido laurico (C_{11}H_{23}COOH), ácido caprico (C_{g}H_{19}COOH), ácido caproico (C_{5}H_{11}COOH), ácido oleico (C_{17}H_{33}COOH), ácido caprílico (C_{4}H_{15}COOH), ácido erucico (C_{21}H_{4}COOH), ácido butírico (C_{3}H_{7}COOH), etilmiristato (C_{13}H_{27}COOC_{2}H_{5}), etiloleato (C_{17}H_{33}COOC_{2}H_{5}), etilpalmitato (C_{15}H_{31}COOC_{2}H_{5}), etillinoleato (C_{17}H_{31}COOC_{2}H_{5}), etillaurato (C_{11}H_{23}COOC_{2}H_{5}), etillinolenato (C_{17}H_{29}COOC_{2}H_{5}), etilestearato (C_{14}
H_{35}COOC_{2}H_{5}), etilaracidato (C_{19}H_{39}COOC_{2}H_{5}), etilcaprilato (C_{4}H_{15}COOC_{2}H_{5}), etilcaprinato (C_{9}H_{19}COOC_{2}H_{5}), etilcapronato (C_{5}H_{11}COOC_{2}H_{5}), etilbutirato (C_{3}H_{7}COOC_{2}H_{5}), triacetina (C_{9}H_{14}O_{6}), tocoferol \alpha (C_{29}H_{50}O_{2}), tocoferol \beta (C_{28}H_{48}O_{2}), tocoferol \delta (C_{27}H_{46}O_{2}), tocoferol \gamma (C_{28}H_{48}O_{2}), alcohol bencílico (C_{7}H_{8}O), benzoato bencílico (C_{14}H_{12}O_{2}), metilfenol (C_{7}H_{8}O), sebacato de di-n-butil (C_{18}H_{34}O_{4}), etilftalato (C_{12}H_{14}O_{4}), monoglicérido de ácido oleico (C_{21}H_{40}
O_{4}), lecitina [número de registro CAS 8002 - 43 - 5], triglicéridos con longitud de cadena media, aceite de parafina [número de registro CAS 8012 - 95 - 1], petrolato [número de registro CAS 8009 - 03 - 8] y parafinas líquidas.

El aceite vegetal elegido como líquido hidrofóbico pertenece preferentemente al grupo que comprende las sustancias siguientes:

Aceite de cánula [sin número de registro CAS], aceite de maíz [número de registro CAS 8001 - 30 - 7], aceite de algodón [número de registro CAS 8001 - 29 - 4], aceite de cacahuete [número de registro CAS 8002 - 03 - 7], aceite de sésamo [número de registro CAS 8008 - 74 - 0] aceite de ricino [número de registro CAS 8001 - 79 - 4] y aceite de soja [número de registro CAS 8001 - 22 - 7].

El primer componente comprende preferentemente:

Sulfato de calcio semihidratado [CaSO_{4} \cdot ½ H_{2}O], pirofosfato de calcio [Ca_{2}P_{2}O_{7}], carbonato de calcio [Ca_{2}CO_{3}], fosfato monocálcico monohidratado [Ca(H_{2}PO_{4})_{2} \cdot H_{2}O], dihidrógeno fosfato de calcio [Ca (H_{2}PO_{4})_{2}], fosfato dicálcico anhidro [CaHPO_{4}], fosfato dicálcico dihidratado [CaHPO_{4}\cdot2H_{2}O], fosfato octocálcico [Ca_{8}H_{2}(PO_{4})_{6} \cdot 5H_{2}O], fosfato tricálcico \alpha [\alpha-Ca_{3}(PO_{4})_{2}], fosfato tricálcico \beta [beta - Ca_{3}(PO_{4})_{2}O], hidroxiapatita [Ca(PO_{4})_{3}OH], fosfato tetracálcico [Ca_{4}(PO_{4})_{2}O], hidroxiapatita deficiente en calcio [Ca_{10-x}(HP0_{4})_{x} (PO_{4})_{6-x} (OH)_{2-x}], fluoroapatita [Ca_{5}
(PO_{4})_{3}F], fosfato de calcio amorfo, oxiapatita [Ca_{10}(PO_{4})_{6}O], óxido decalcio e hidróxido de calcio [Ca(OH_{2}] o una mezcla realizada a partir de varias de estas sustancias o el conjunto de estas sustancias.

El segundo componente comprende además, preferentemente, ácido sulfúrico [H_{2}SO_{4}], ácido fosfórico [H_{3}PO_{4}], ácido cítrico o una mezcla de estas sustancias.

Todas las mezclas y composiciones de cemento con base de fosfato de calcio son posibles. Los cementos con un tiempo de fraguado rápido y una pequeña viscosidad inicial son especialmente bien adaptados. La mayor parte de los cementos con base de apatita son bastante problemáticos porque, en su caso, la reacción de fraguado puede ser muy lenta. En este último caso, el líquido hidrofóbico tiene el tiempo de coagular, impidiendo así la formación de un cuerpo que presente poros unidos entre sí. El producto final resultante de la reacción del cemento puede variar y comprender productos que van desde fosfato dicálcico dihidratado (Ca/P = 1,0) a la hidroxiapatita deficiente en calcio, (Ca/P = 1,33 a 1,67), al fosfato octocálcico (Ca/P = 1,33) a la hidroxiapatita débilmente cristalizada (Ca/P = 1,67) o a la carbonatoapatita (Ca/P = 1,7) débilmente cristalizada. La cristalinidad de esta última fase puede tener grados muy diversos y variar entre una fase amorfa y una fase alta cristalinidad. Después del proceso de sinterización (situado normalmente por encima de 800ºC), el producto final se transforma en pirofosfato de calcio, en fosfato tricálcico \alpha o \beta, en hidroapatita bien cristalizada, en carbonatoapatita bien cristalizada, en fosfato tetracálcico [Ca/P = 2,0 Ca_{4}(PO_{4})_{2}O]
o en una mezcla realizada a partir de varias de estas sustancias o del conjunto de estas sustancias.

La distribución del tamaño de estas partículas y el estado de aglomeración de los polvos, que contienen calcio, determinan el tiempo de fraguado del cemento, el volumen del líquido que debe mezclarse con el cemento para obtener una masa amasable así como las propiedades reológicas del cemento. Las propiedades geométricas de los polvos iniciales ejercen, por consiguiente, una gran incidencia sobre las propiedades del bloque acabado. En principio, los polvos deberían ser no aglomerados y no agregados, redondos, monodispersados y de pequeño tamaño (de un diámetro de aproximadamente 1 micrómetro). La presencia de aglomerados o partículas de forma no esférica aumenta el volumen de solución acuosa necesaria para amasar la masa, haciendo así más fina la porosidad del cemento fraguado. La utilización de un polvo monodispersado simplifica y acelera la etapa de sinterización. Las propiedades geométricas del polvo y en particular, el tamaño de las partículas determina la cantidad de líquido que es preciso añadir al polvo para obtener una masa plástica o líquida. Si el tamaño de las partículas es demasiado grande, no existe entonces ningún campo en el cual la mezcla de polvo/solución acuosa sea plástica. Por consiguiente, no existe ninguna posibilidad de variar la viscosidad de la masa de cemento, presentándose esta última bajo la forma pulverulenta o bajo forma líquida. Además, las partículas tienen tendencia a depositarse en el líquido, lo que dificulta la obtención de una masa de cemento homogénea. Cuando las partículas presentan un tamaño medio pequeño, es posible variar, en una amplia gama, el grado de viscosidad de la masa de cemento. Sin embargo, es preciso mezclar con el polvo una cantidad importante de líquido con el fin de obtener una masa amasable. Con el fin de obtener una masa de cemento que, después del fraguado, presente propiedades reológicas, un tiempo de fraguado y propiedades mecánicas adecuadas, es necesario encontrar una composición óptima. Este óptimo depende del campo de aplicación del que se trate. Con el fin de obtener, por ejemplo, un bloque de fosfato tricálcico que tenga una estructura con poros abiertos, parece apropiado utilizar una mezcla de fosfato tricálcico \alpha (que presente partículas de tamaño relativamente importante) y fosfato tricálcico precipitado (que presente partículas de muy pequeño tamaño).

Con el fin de reducir la viscosidad de la masa de cemento, es posible utilizar estabilizantes estéricos. Estos últimos tienen por objeto reducir las interacciones entre las partículas de la masa de cemento. Se puede citar, por ejemplo, el ácido poliacrílico (PAA). Este compuesto se fija, de manera adsortiva en partículas de fosfato tricálcico \alpha presentes en una solución acuosa y reduce las interacciones entre las partículas, disminuyendo así la viscosidad de la masa. De este modo, es posible reducir considerablemente la viscosidad de una masa que compone de una solución acuosa y de partículas de fosfato tricálcico \alpha utilizando pequeñas cantidades de PAA (por ejemplo, un porcentaje ponderado del 1%). Es posible aumentar la viscosidad añadiendo polímeros solubles tales como la hidroxipropilmetilcelulosa [número de registro CAS 9004 - 65 - 3], el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa [número de registro CAS 9050 - 31 - 1], hidroxietilcelulosa [número de registro CAS 9004 - 62 - 0], el hidroxipropilcelulosa [número de registro CAS 9004 - 64 - 2], la goma adraganta [número de registro CAS 9000 - 65 - 1], el alginato de sodio [número de registro CAS 9005 - 38 - 3], metilcelulosa [número de registro CAS 9004 - 67 - 5], xantano [número de registro CAS 11138 - 66 - 2], ácido hialurónico [número de registro CAS 9004 - 61 - 9], chitosan [número de registro CAS 9012 - 76 - 4]. Pequeñas cantidades (un porcentaje ponderado de aproximadamente 1%) bastan normalmente para aumentar la viscosidad de la manera deseada. La viscosidad de la masa de cemento se puede controlar también por medio de la cantidad de líquido para mezcla utilizada o por medio de la granulometría del polvo. Por supuesto, la viscosidad de la masa de cemento aumenta cuando disminuye la cantidad de líquido por mezcla. La utilización de polvos, que presenten partículas de un tamaño muy pequeño (de un diámetro comprendido, por ejemplo, entre 10 y 100 nanómetros) permite obtener una masa muy homogénea y muy viscosa.

El tiempo de fraguado del cemento desempeña, por sí mismo, un papel importante. Debería ser sencillo de controlar y debe ser, muy a menudo, reducido. Este es, por ejemplo, el caso para mezclas realizadas a partir de fosfato tetracálcico (TetCP; Ca/P = 2,0, Ca_{4}(PO_{4})_{2}O), de fosfato dicálcico dihidratado (DCPD) y de agua. Los cuales presentan tiempos de fraguado muy largos (más de una hora). Es posible añadir iones de ortofosfato a la solución acuosa, lo que permite reducir considerablemente el tiempo de fraguado. Estos iones pueden añadirse bajo la forma de una sal (por ejemplo ortofosfato de sodio, de potasio, de calcio o de magnesio) o bajo la forma de un ácido (ácido fosfórico). Otra posibilidad consiste en dispersar, en la masa de cemento, un polvo muy fino que puede actuar como núcleo para el crecimiento de los cristales y acelerar así la reacción de precipitación. El polvo debería, en principio, presentar la misma composición y la misma estructura cristalina que los cristales en crecimiento. Se añade, por ejemplo, muy pequeñas partículas de hidroxiapatita (de un diámetro nanométrico) a las mezclas realizadas a partir de fosfato tetracálcico (TetCP; Ca/P = 2,0, Ca_{4}(PO_{4})_{2}O) de fosfato dicálcico dihidratado (DCPD) y de agua con el fin de reducir el tiempo de fraguado. Es igualmente posible aplicar la misma estrategia para cementos compuestos de fosfato tricálcico \alpha y de agua. Es posible reducir el tiempo de fraguado añadiendo iones de ortofosfato (por ejemplo, Na_{2}HPO_{4}, KHPO_{4} o Ca(H_{2}PO_{4})_{2}\cdotH_{2}O) en la preparación de cemento (habiendo sido previamente disuelto en la solución para mezcla o bajo forma de partículas de materia sólida) o añadiendo a la masa pequeñas partículas de hidroxiapatita deficiente en calcio. En otros casos, por ejemplo en las mezclas realizadas a partir de fosfato tricálcico \beta, de fosfato monocálcico monohidratado y de agua, es necesario aumentar ligeramente el tiempo de fraguado. Ello puede realizarse por medio de iones de pirofosfato, de citrato o de sulfato. Es efectivamente posible utilizar, como retartadores del fraguado, todos los inhibidores de crecimiento de cristales de fosfato dicálcico semihidratado, tales como iones de fosfocitrato, proteínas o de ácido poliacrílico.

La energía interfacial entre la masa de cemento hidráulico con base de fosfato de calcio y el líquido hidrofóbico desempeña un papel importante en la posibilidad de obtener una emulsión. Una disminución de esta energía interfacial es ventajosa. Es posible obtener esta disminución utilizando agentes tensioactivos apropiados. Estos agentes suelen tener un carácter anfipático, es decir que poseen una parte hidrofóbica y una parte hidrófila como por ejemplo el dodecilsulfato de sodio, un porcentaje ponderado de, por ejemplo 0,001% basta para obtener un buen efecto. La utilización de un agente tensioactivo simplifica la obtención de una emulsión y permite controlar bien la magnitud de las gotículas.

La principal exigencia que debe cumplir el líquido hidrofóbico es de no mezclarse más que muy poco o nada en absoluto con la masa de cemento hidráulico con base de fosfato de calcio. Otros factores importantes son la viscosidad y la densidad del líquido. La viscosidad debería corresponder con la que tiene la masa de cemento hidráulico con base de fosfato de calcio, lo que significa que la viscosidad debería ser al menos de 100 mPa\cdots. Los aceites son, a este respecto, una buena elección. El problema que se plantea en principio en el momento de la elección del líquido hidrofóbico es que la viscosidad de este último tiende siempre a ser demasiado pequeña. La elección del aceite de ricino y del aceite de cánula conviene, sin duda, como la mejora cuando se necesita un aceite viscoso, de bajo coste y fácilmente disponible. La densidad del líquido debe ser suficientemente importante para evitar una separación demasiado rápida de las fases en función de su gravimetría. Los valores situados en una zona comprendida entre 0,5 y 5,0 g/ml son, sin duda, apropiados siendo, sin embargo, preferibles los valores próximos a 1,5 g/ml. El líquido hidrofóbico puede ser igualmente una masa de cemento bajo forma líquida. Experiencias realizadas con cemento con base de polimetilmetacrilato (cemento PMMA) han proporcionado, como fue probado, resultados muy satisfactorios. En este caso, el monómero líquido obtenido a partir de metacrilato de metilo (MMA) y el polvo de PMMA son primero mezclados entre sí y luego, añadidos a la masa de cemento hidráulico con base de fosfato de calcio. El cemento con base de PMMA permite un buen control del tamaño y del volumen de los poros y permite obtener, en el cemento con base de fosfato de calcio (después de la cocción del cemento endurecido) la formación de poros de forma no esférica, bien unidos entre sí. El monómero obtenido a partir de cemento de PMMA es, sin embargo, tóxico y la eliminación del PMMA no se puede realizar de manera simple. Entre todos los líquidos hidrofóbicos probados, los mejores resultados han sido obtenidos con parafinas de alta viscosidad y aceites viscosos, tales como el aceite de cánula o el aceite de ricino. La viscosidad de estos últimos líquidos aumenta a medida que disminuye la temperatura, habiéndose obtenido a 4ºC resultados mejores que a 25ºC.

Otros líquidos hidrofóbico, tales como Tegosft M y la triacetina han sido igualmente probados. Estas dos soluciones poseen, sin embargo, una viscosidad relativamente pequeña, lo que les impide mezclarse bien con el cemento. Sin embargo, ambos son aceptables para aplicaciones parenterales, lo que significa que sería posible poner a punto una masa inyectable que se pueda endurecer in vivo y presentar macroporos unidos entre sí.

Es importante controlar el tamaño, el volumen y el grado de interconexión de los macroporos con el fin de obtener una matriz con base de fosfato de calcio que presente macroporos abiertos. Es posible controlar el volumen por medio de la cantidad de líquido hidrofóbico añadida a la masa de cemento hidráulico con base de fosfato de calcio. Es igualmente posible controlarlo mediante la aportación de gránulos que, una vez endurecido el cemento, pueden ser disueltos o quemados. La magnitud de los macroporos depende del volumen de líquido hidrofóbico añadido a la masa de cemento. En condiciones normales, cuanto mayor es este volumen tanto mayor será el tamaño de los macroporos. No obstante, la utilización de agentes tensioactivos permite igualmente controlar adecuadamente la magnitud de los macroporos. El grado de interconexión de los macroporos está en relación con el volumen y el tamaño de los macroporos. La utilización de agentes tensioactivos tiende a reducir el grado de interconexión de estos últimos. Una disminución de la viscosidad de la mezcla hidrofóbica/hidrofílica tiende igualmente a reducir su grado de interconexión. La mejor manera de obtener macroporos bien unidos entre sí es utilizar una mezcla que tenga un fraguado muy rápido y que congele así la estructura en cuestión y/o utilizar una mezcla de viscosidad relativamente alta. Una condición ventajosa consiste en utilizar una masa de cemento hidráulico con base de fosfato de calcio que presente una viscosidad situada en el límite entre un estado plástico y un estado líquido o una viscosidad tixotrópica, es decir, una viscosidad que disminuye a medida que aumenta la solicitación de cizallamiento.

Después del endurecimiento, la masa de cemento con base de fosfato de calcio presenta una microporosidad relativamente elevada, incluso una nanoporosidad. Este volumen puede representar un porcentaje volúmico comprendido entre 25 - 30% y 80%. Este volumen depende de la cantidad del líquido mezclado con los polvos de fosfato de calcio. El volumen de los microporos puede reducirse mediante sinterización de la matriz con base de fosfato de calcio. Cuando las condiciones del proceso de sinterización son ajustadas de manera adecuada, el volumen de los microporos debería estar próximo al 0%.

En una forma de realización preferida de la invención, el líquido hidrofóbico puede añadirse en dos o varias etapas. Gracias a este procedimiento, se obtiene una primera emulsión ("del líquido hidrofóbico en la masa de cemento") y luego se obtiene, diluyendo la primera emulsión en líquido hidrofóbico suplementario una "emulsión de la emulsión". Esta doble emulsión realizada con agua puede designarse por el término de "proceso de doble emulsión de agua en aceite y en agua".

Ejemplo 1

8 g de fosfato tricálciclo \alpha 1,2 g gramos de fosfato tricálcico precipitado (este fosfato tricálcico es una hidroxiapatita deficiente en calcio que presenta la composición química siguiente Ca_{9}(HPO_{4}) (PO_{4})_{4}OH; se obtiene por precipitación y se transforma en fosfato tricálcico \beta a una temperatura superior a 500º - 600ºC), 5,0 ml de una solución de PAA al 1% y de Cremophor EL (aceite de ricino polietoxilado) al 0,001% y 8,0 ml de parafina se mezclan durante 4 minutos. La mezcla se vierte luego en un molde donde se la deja endurecer. Transcurridas 12 horas, la mezcla endurecida se retira del molde y luego se deja en el agua durante 2 días con el fin de completar la reacción de fraguado. La muestra se somete a continuación, durante 4 horas, a un proceso de sinterización a 1250ºC. La composición de la muestra acabada es de fosfato tricálcico \beta. La muestra presenta macroporos de tamaño adecuado, perfectamente unidos entre sí. La porosidad total es del 75%, estando un 55% de los poros comprendidos entre 200 < d < 500 micrones y un 18% de los poros entre 0,05 < d < 10 micrones. Los 2 porcentajes restantes se sitúan fuera de estos dos márgenes de valores. Los enlaces que aseguran la interconexión de los poros presentan un diámetro comprendido entre 100 y 300 micrones.

Ejemplo 2

1,1 g de fosfato tricálcico \beta, 0,9 g de fosfato monocálcico monohidratado, 0,02 g de Na_{2}H_{2}P_{2}O_{2}, 0,8 ml de H_{2}O y 100 ml de aceite de cánula son mezclados juntos durante 10 minutos. La mezcla se filtra y los gránulos formados, como resultado del endurecimiento de la mezcla de cemento hidráulico, son recogidos en papel - filtro y sometidos, durante dos horas, a un proceso de sinterización a 1100ºC. Los gránulos obtenidos después de la sinterización son redondos, monodispersados y densos. Presentan un diámetro comprendido entre 100 y 300 micrones. Los gránulos se componen de pirofosfato de calcio en estado casi puro.

Ejemplo 3

8 g de fosfato tricálcico \alpha, 0,8 g de fosfato tricálcico precipitado, 0,5 g de CC, 6,0 ml de una solución de Cremophor EL a 0,001% y 8,0 ml de Tegosoft M (isopropilmiristato C_{17}H_{34}O_{2}) son mezclados juntos durante 4 minutos. La mezcla se vierte luego en una jeringa y se inyecta dentro de una cavidad. Después del endurecimiento de la mezcla, la cavidad se rellena mediante una estructura con base de fosfato de calcio que presenta macroporos abiertos. Como lo demuestra un análisis por difracción de rayos X así como un análisis IRTF, el fosfato de calcio es una hidroxiapatita carbonizada deficiente en calcio, débilmente cristalizada.

Claims

1. Composición que comprende un cemento hidráulico destinado a implantarse en el cuerpo humano o animal, comprendiendo el cemento hidráulico: un primer componente que comprende una fuente de calcio y un segundo componente que comprende agua y teniendo la composición un tercer componente que comprende un líquido hidrofóbico capaz de formar una emulsión cuando se mezcla con el primero y el segundo componente del cemento hidráulico, endureciéndose la composición después de la mezcla de los tres componentes bajo la acción del agua, que entra en contacto con el primer componente, caracterizada porque:

A) el segundo componente comprende, además, una sustancia tensioactiva o un emulsificante;

B) la composición presenta una relación molar de Ca/P comprendida entre 1,0 y 20,0;

C) el segundo componente comprende, además, un aditivo que permite controlar el tiempo de fraguado del cemento y

D) el aditivo es una sustancia sólida soluble en el agua.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la sustancia tensioactiva o el emulsificante elegido pertenece al grupo que comprende las sustancias siguientes:

docusato de sodio (C_{20}H_{37}NaO_{7}S), laurilsulfato de sodio (C_{12}H_{25}NaO_{4}S), ácido esteárico (C_{17}H_{35}COOH), cloruro de N-alkilo (C8-C8), N,N-dimetilebencilamonio [número de registro CAS 8001 - 54 - 5], cloruro de benzetonio (C_{27}H_{42}CINO_{2}), cetrimida (C_{17}H_{38}BrN), monooleato de glicerilo (C_{21}H_{40}O_{4}), polisorbato 20 (C_{58}H_{114}C_{26}), polisorbato 21 (C_{26}H_{50}O_{10}), polisorbato 40 (C_{62}H_{122}O_{26}), polisorbato 60 (C_{64}H_{126}O_{26}), polisorbato 61 (C_{32}H_{62}O_{10}), polisorbato 65 (C_{100}H_{194}O_{28}), polisorbato 80 (C_{64}H_{124}O_{26}), polisorbato 81 (C_{34}H_{64}O_{11}), polisorbato 85 (C_{100}H_{188}O_{28}), polisorbato 120 (C_{64}H_{126}O_{26}), alcohol polivinílico ((C_{2}H_{4}O)_{m}), diisostearato de sorbitan (C_{42}H_{80}O_{7}), dioleato de sorbitan (C_{42}H_{76}O_{7}), monoisosterato de sorbitan (C_{24}H_{46}O_{6}), monolaurato de sorbitan (C_{18}H_{34}O_{6}), monooelato de sorbitan (C_{24}H_{44}O_{6}), monopalmitato de sorbitan (C_{22}H_{42}O_{6}), monostearato de sorbitan (C_{24}H_{46}O_{6}), sesquiisostearato de sorbitan (C_{33}H_{63}O_{6,5}), triisosterato de sorbitan (C_{33}H_{63}O_{6,5}), sesquistearato de sorbitan (C_{33}H_{63}O_{6,5}), tristearato de sorbitan (C_{33}H_{63}O_{6,5}), monoglicérido de ácido oleico (C_{21}H_{40}O_{4}), miristato de isopropilo (C_{17}H_{34}O_{2}), palmitato de isopropilo (C_{19}H_{38}O_{2}), lanolina [número de registro CAS 8006 – 54 - 0], alcoholes de lanolina [número de registro CAS 8027 - 33 - 6], lanolina hidratada [número de registro CAS 8020 - 84 - 6], lecitina [número de registro CAS 8002 - 43 - 5], triglicéridos con longitud de cadena media (sin número de registro), monoetanolamina (C2H7NO), ácido oleico (C_{17}H_{33}COOH), monoetileter de polietilenoglicol [número de registro CAS 9004 - 95 - 9], monoestearileter de polietilenoglicol [número de registro CAS 9005 - 00 - 9], monolaurileter de polietilenoglicol [número de registro CAS 9002 - 92 - 0], monooleileter de polietilenoglicol [número de registro CAS 9004 - 98 - 2], aceite de ricino polietoxilado [número de registro CAS 61791 - 12 - 6], polioxil 40 estearato (C_{98}H_{15}O_{42}), polioxil 50 estearato (C_{118}H_{236}O_{52}), trietanolamina (C_{6}H_{15}NO_{3}), parafina emulsificante aniónica [número de registro CAS 8014 - 38 - 8], parafina emulsificante no iónica [número de registro CAS 977069 - 99 - 0] y dodecilsulfato de sodio (NaC_{12}H_{25}SO_{4}).

3. Composición según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el líquido hidrofóbico elegido pertenece al grupo que comprende las sustancias siguientes:

Ácido ricinoléico (C_{17}H_{33}OCOOH), ácido linoléico (C_{17}H_{31}COOH), ácido palmítico (C_{15}H_{31}COOH), ácido palmitoléico (C_{15}H_{29}COOH), ácido esteárico (C_{14}H_{35}COOH), ácido linolénico (C_{17}H_{29}COOH), ácido ariquídico (C_{19}H_{39}
COOH), ácido mirístico (C_{13}H_{27}COOH), ácido laurico (C_{11}H_{23}COOH), ácido caprico (C_{g}H_{19}COOH), ácido caproico (C_{5}H_{11}COOH), ácido oleico (C_{17}H_{33}COOH), ácido caprílico (C_{4}H_{15}COOH), ácido erucico (C_{21}H_{4}COOH), ácido butírico (C_{3}H_{7}COOH), etilmiristato (C_{13}H_{27}COOC_{2}H_{5}), etiloleato (C_{17}H_{33}COOC_{2}H_{5}), etilpalmitato (C_{15}H_{31}COOC_{2}H_{5}), etillinoleato (C_{17}H_{31}COOC_{2}H_{5}), etillaurato (C_{11}H_{23}COOC_{2}H_{5}), etillinolenato (C_{17}H_{29}COOC_{2}H_{5}), etilestearato (C_{14}H_{35}
COOC_{2}H_{5}), etilaracidato (C_{19}H_{39}COOC_{2}H_{5}), etilcaprilato (C_{4}H_{15}COOC_{2}H_{5}), etilcaprinato (C_{9}H_{19}COOC_{2}H_{5}), etilcapronato (C_{5}H_{11}COOC_{2}H_{5}), etilbutirato (C_{3}H_{7}COOC_{2}H_{5}), triacetina (C_{9}H_{14}O_{6}), tocoferol \alpha (C_{29}H_{50}O_{2}), tocoferol \beta (C_{28}H_{48}O_{2}), tocoferol \delta (C_{27}H_{46}O_{2}), tocoferol \gamma (C_{28}H_{48}O_{2}), alcohol bencílico (C_{7}H_{8}O), benzoato bencílico (C_{14}H_{12}O_{2}), metilfenol (C_{7}H_{8}O), sebacato de di-n-butil (C_{18}H_{34}O_{4}), etilftalato (C_{12}H_{14}O_{4}), monoglicerido de ácido oleico (C_{21}H_{40}
O_{4}), lecitina [número de registro CAS 8002 - 43 - 5], triglicéridos con longitud de cadena media, aceite de parafina [número de registro CAS 8012 - 95 - 1], petrolato [número de registro CAS 8009 - 03 - 8] y parafinas líquidas.

4. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el líquido hidrofóbico elegido es un aceite vegetal que pertenece preferentemente al grupo que comprende las sustancias siguientes: aceite de cánula, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de ricino y aceite de soja.

5. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el porcentaje volúmico del primer componente y el del segundo componente constituyen, en conjunto, entre 0,001 y 90,000% del peso total de los tres componentes.

6. Composición según la reivindicación 5, caracterizada porque el porcentaje volúmico del primer componente y el del segundo componente constituyen, en conjunto, entre 0,1 y 80,0% del peso total de los tres componentes.

7. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el porcentaje volúmico del tercer componente constituye entre el 10 a 90% del peso total de los tres componentes.

8. Composición según la reivindicación 7, caracterizada porque el porcentaje volúmico del tercer componente está comprendido entre el 20 y el 80% del peso total de los tres componentes.

9. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque se obtiene combinando un porcentaje volúmico comprendido entre el 40 y 70% constituido por el primer y segundo componente con un porcentaje volúmico comprendido entre el 30 y 60% constituido por el tercer componente.

10. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque presenta una relación molar de Ca/P comprendida entre 1,0 y 2,0.

11. Composición según la reivindicación 10, caracterizada porque la masa de cemento que contiene calcio presenta una relación molar de Ca/P comprendida entre 1,0 y 1,67.

12. Composición según la reivindicación 11, caracterizada porque la masa de cemento que contiene calcio presenta una relación molar de Ca/P comprendida entre 1,45 y 1,60.

13. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el primer componente comprende sulfato de calcio semihidratado [CaSO_{4} \cdot ½ H_{2}O], pirofosfato de calcio [Ca_{2}P_{2}O_{7}], carbonato de calcio [Ca_{2}CO_{3}], fosfato monocálcico monohidratado [Ca(H_{2}PO_{4})_{2} \cdot H_{2}O], dihidrógeno fosfato de calcio [Ca (H_{2}PO_{4})_{2}], fosfato dicálcico anhidro [CaHPO_{4}], fosfato dicálcico dihidratado [CaHPO_{4}\cdot2H_{2}O], fosfato octocálcico [Ca_{8}H_{2}(PO_{4})_{6} \cdot 5H_{2}O], fosfato tricálcico \alpha [\alpha-Ca_{3}(PO_{4})_{2}], fosfato tricálcico \beta [beta - Ca_{3}(PO_{4})_{2}O], hidroxiapatita [Ca(PO_{4})_{3}OH], fosfato tetracálcico [Ca_{4}(PO_{4})_{2}O], hidroxiapatita deficiente en calcio [Ca_{10-x}(HP0_{4})_{x} (PO_{4})_{6-x}(OH)_{2-x}], fluoroapatita [Ca_{5}(PO_{4})_{3}F], fosfato de calcio amorfo, oxiapatita [Ca_{10}(PO_{4})_{6}O], óxido de calcio e hidróxido de calcio [Ca(OH_{2}] o una mezcla realizada a partir de varias de estas sustancias o el conjunto de estas sustancias.

14. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque el segundo componente comprende, además, ácido sulfúrico [H_{2}SO_{4}], ácido fosfórico [H_{2}PO_{4}] o ácido cítrico.

15. Composición según la reivindicación 14, caracterizada porque el segundo componente comprende una mezcla realizada a partir de ácido sulfúrico [H_{2}SO_{4}], ácido fosfórico [H_{2}PO_{4}] o ácido cítrico.

16. Composición según la reivindicación 15, caracterizada porque el aditivo elegido comprende una sustancia que pertenece al grupo constituido por las sustancias siguientes: pirofosfato, citrato, magnesio, iones de ortofosfato o iones de polifosfato, ácidos aminados, péptidos o proteínas.

17. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque el segundo componente comprende, además, un aditivo que permite controlar las propiedades reológicas del cemento.

18. Composición según la reivindicación 17, caracterizada porque el aditivo que permite controlar las propiedades reológicas del cemento es un polímero.

19. Composición según la reivindicación 18, caracterizada porque el polímero es un polisacárido.

20. Composición según la reivindicación 19, caracterizada porque el polisacárido elegido pertenece al grupo que comprende las sustancias siguientes: hidroxipropilmetilcelulosa [número de registro CAS 9004 - 65 - 3], ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa [número de registro CAS 9050 - 31 - 1], hidroxietilcelulosa [número de registro CAS 9004 - 62 - 0], hidroxipropilcelulosa [número de registro CAS 9004 - 64 - 2], goma adraganta [número de registro CAS 9000 - 65 - 1], alginato de sodio [número de registro CAS 9005 - 38 - 3], metilcelulosa [número de registro CAS 9004 - 67 - 5], xantano [número de registro CAS 11138 - 66 - 2], ácido hialurónico [número de registro CAS 9004 - 61 - 9] y chitosan [número de registro CAS 9012 - 76 - 4].

21. Composición según la reivindicación 19, caracterizada porque el polímero elegido pertenece al grupo que comprende las sustancias siguientes: alcohol polivinílico o alginato de propilenoglicol.

22. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizada porque el segundo componente comprende, además, un polímero que permite la estabilización estérica del primer componente, preferentemente ácido poliacrílico.

23. Composición según la reivindicación 22, caracterizada porque dicho polímero es un ácido poliacrílico.

24. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizada porque el tiempo de fraguado del cemento, después de la mezcla de los tres componentes, está comprendido entre 1 y 600 minutos.

25. Composición según la reivindicación 24, caracterizada porque el tiempo de fraguado está comprendido entre 2 a 60 minutos.

26. Composición según la reivindicación 25, caracterizada porque el tiempo de fraguado está comprendido entre 5 y 20 minutos.

27. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizada porque el volumen del segundo componente VL del cemento está comprendido entre 0,5 VT < VL < 10,0 VT, siendo VT el volumen del primer componente

28. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque el volumen del segundo componente VL del cemento está comprendido entre 0,8 VT < VL < 2,0 VT, siendo VT el volumen del primer componente.

29. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizada porque el tercer componente presenta una viscosidad SHS comprendida entre 0,01 SC < SHS < 100,00 SC, siendo SC la viscosidad de la mezcla contenida a partir del primero y del segundo componente.

30. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizada porque la sustancia hidrofóbica presenta una viscosidad comprendida entre 0,01 y 100 000 mPa\cdots a una temperatura comprendida entre 0ºC y 55ºC.

31. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizada porque la sustancia hidrofóbica presenta una densidad comprendida entre 0,2 y 10,0 g/cm^{3}.

32. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 31, caracterizada porque puede comprender, además, gránulos cuyo diámetro es al menos dos veces preferentemente al menos diez veces, superior al diámetro medio de las partículas del primer componente.

33. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizada porque los gránulos presentan un diámetro medio comprendido entre 1 mm y 3 mm.

34. Composición según la reivindicación 32 o 33, caracterizada porque los gránulos son de fosfato de calcio.

35. Composición según la reivindicación 32 o 33, caracterizada porque los gránulos son de polímero.

36. Composición según la reivindicación 32 o 33, caracterizada porque los gránulos son de vidrio biológico.

37. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 36, caracterizada porque la masa de cemento endurecida comprende hidroxiapatita deficiente en calcio [Ca_{10-x}(HP0_{4})_{x} (PO_{4})_{6-x} (OH)_{2-x}], siendo x 0 \leq x \leq 2.

38. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 36, caracterizada porque la masa de cemento endurecida comprende fosfato dicálcico dihidratado [CaHPO_{4}\cdot2H_{2}O].

39. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizada porque el primer componente comprende fosfato tricálcico \beta y otra sustancia seleccionada entre el grupo que comprende fosfato monocálcico monohidratado [Ca(H_{2}PO_{4})_{2} \cdotH_{2}O], fosfato monocálcico [Ca(H_{2}PO_{4})_{2}] o ácido fosfórico (H_{3}PO_{4}].

40. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizada porque el primer componente comprende fosfato tricálcico \alpha.

41. Composición según la reivindicación 40, caracterizada porque el primer componente comprende, además, un fosfato de calcio precipitado.

42. Composición según la reivindicación 41, caracterizada porque el fosfato de calcio precipitado presenta una relación molar de Ca/P de 1,5 \pm 0,02.

43. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 42, caracterizada porque la mezcla comprende sustancias activas en el plano farmacéutico o fisiológico, preferentemente antibióticos, sustancias anti-inflamatorias, péptidos y proteínas.

44. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 43, caracterizada porque el líquido hidrofóbico es un cemento que puede ser autopolimerizable, el cual se endurece con el tiempo y cuya base es preferentemente metacrilato.

45. Procedimiento que permite fabricar partículas de cemento endurecidas conteniendo calcio o una matriz porosa que contiene calcio destinadas a utilizarse en el cuerpo humano o animal,

caracterizado porque

A) un líquido hidrofóbico es añadido a una masa de cemento hidráulico o se añade, antes del proceso de mezcla, a uno de sus componentes,

B) los componentes citados en el apartado A) se mezclan uno con otro con el fin de obtener una emulsión y de manera que el líquido hidrofóbico se componga de partículas procedentes de la masa de cemento hidráulico que contiene calcio que se encuentra en suspensión en el líquido hidrofóbico o partículas procedentes del líquido hidrofóbico que se encuentra en suspensión en la masa de cemento hidrofóbico que contiene calcio.

C) el proceso de mezcla de la emulsión se detiene en un momento dado con el fin de obtener partículas endurecidas que contengan calcio y que se encuentran en suspensión en la solución hidrofóbica o bien, una matriz endurecida que contiene calcio y que presenta poros rellanados por la solución hidrofóbica.

46. Procedimiento según la reivindicación 45, caracterizado porque las partículas de cemento endurecidas que contienen calcio son separadas del líquido hidrofóbico mediante filtrado con el fin de obtener un granulado implantable que se compone de partículas de cemento hidráulico conteniendo calcio.

47. Procedimiento según la reivindicación 45 o 46, caracterizado porque el líquido hidrofóbico se añade, en varias etapas, a la masa de cemento hidráulico que contiene calcio de mezcla reciente.

48. Procedimiento según una de las reivindicaciones 45 a 47, caracterizado porque el líquido hidrofóbico es, de nuevo, eliminado de la mezcla de cemento endurecido y preferentemente mediante lavado, liofilización, evaporación, termolisis o una combinación de estos procedimientos.

49. Procedimiento según una de las reivindicaciones 45 a 48, caracterizado porque la mezcla de cemento endurecido se somete a un proceso de sinterización.

50. Bloque de fosfato tricálcico \beta que presenta macroporos abiertos, el cual se obtiene empleando un procedimiento según una de las reivindicaciones 45 a 49.