ES2249846T3 - Composiciones para administracion nasal. - Google Patents

Abstract

Una composición para administración nasal que comprende un fármaco adecuado para el tratamiento de la disfunción eréctil y uno o más excipientes, en la que: 1) la composición es un líquido o un polvo; 2) el o cada excipiente se selecciona del grupo que está formado por copolímeros bloque que comprende fracciones repetidas de óxido de etileno, polisacáridos aniónicos y materiales poliméricos de intercambio iónico; y 3) la composición está adaptada para proveer una elevación inicial en el nivel plasmático seguido por un nivel plasmático sostenido del fármaco.

Description

Composiciones para administración nasal.

Esta invención se refiere a composiciones para administración nasal de fármacos y en particular a composiciones para administración nasal de fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil, tales como la apomorfina. La invención se refiere también a la administración nasal de fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil.

La disfunción eréctil es un problema médico importante en varones de mediana edad. Se ha propuesto una variedad de tratamientos médicos que incluyen inyecciones locales así como terapia de hormonas. En este aspecto, las prostaglandinas han sido especialmente útiles.

Otros fármacos adecuados para el tratamiento de la disfunción eréctil incluyen antagonistas del alfa-adenoreceptor, por ejemplo fentolamina, fenoxibenzamina, yohimbina, moxisilito, delaquamina; compuestos con actividad antagonista del D_{2}-receptor central, por ejemplo apomorfina; compuestos que actúan principalmente bloqueando la reasimilación de la serotonina en los terminales nerviosos, por ejemplo, trazadona y clorofenilpiperazina; inhibidores competitivos y selectivos de las fosfodiesterasas c-GMP tipo V, por ejemplo, sildenafilo; L-argmina; y papaverina.

Actualmente, la administración de los fármacos anteriores puede suponer con frecuencia la inyección local del pene con los problemas de molestias asociados. Un método más discreto, no invasivo, para el tratamiento de la disfunción eréctil tendría ventajas considerables.

Podría administrarse de forma oral un fármaco para la disfunción eréctil con el fin de que se absorba desde el tracto gastrointestinal, pero es bien conocido por los expertos en la materia que la absorción oral puede ser lenta ya que los fármacos tienen que pasar a través del estómago hacia dentro del intestino delgado hasta las regiones absorbentes. La aparición del fármaco en el intestino puede ser retrasada por la comida. Por ello, la absorción oral tiende a ser errática e impredecible. Por eso, esta vía de dispensación no es factible. La cavidad bucal, incluyendo los tejidos sublinguales y bucales, es un lugar alternativo de administración. Sin embargo, en términos generales la absorción de fármaco desde este lugar es lenta ya que los tejidos de la boca no están preparados para la asimilación eficiente de sustancias, al contrario de los intestinos. Además, los fármacos colocados en la boca pueden se amargos así como irritantes.

Los pulmones ofrecen otro lugar para la entrega de fármacos. Los pulmones puede facilitar una rápida absorción, pero la administración necesita realizarse con un dispositivo en forma de nebulizador o inhalador y puede estar limitado por la dosis. Muchos fármacos son irritantes cuando se soplan en los pulmones y pueden causar espasmo bronquial.

Se sabe que el epitelio nasal tiene una buena permeabilidad y un buen aporte de sangre y que los fármacos que se metabolizan después de la administración oral pueden se bien absorbidos desde la nariz ya que esta vía evita el efecto metabólico de primer paso en el hígado. Por eso, la administración nasal de fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil es potencialmente atractiva y ha sido intentada. Sin embargo, fueron comunes efectos colaterales y reacciones adversas.

Se sabe que el fármaco apomorfina (semihidrato (16aR)-5, 6, 6a, 7-tetrahidro-6-memilo-4H-dibenzo(de, g) quinolina-10, 11-diol) puede ser eficaz en el tratamiento de la disfunción eréctil (DanJou y otros. Brit. J. Clin. Pharmacol. 26, 733, 1988). Sin embargo, el fármaco es más conocido por su uso en condiciones de enfermedad tales como la de Parkinson en la que se ha informado sobre las vías oral, rectal y nasal. Se ha demostrado que la apomorfina intranasal es útil en la enfermedad de Parkinson (Sam y otros, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet, 20, 27, 1995; Dewey y otros, Clin. Neuropharmacol. 19, 193, 1996), pero se asocia con bloqueo nasal transitorio y una sensación de quemazón. (Kleedorfer y otros, Neurology 41, 761, 1991).

La extensión de la absorción nasal de la apomorfina puede aumentarse mediante el uso de diversos agentes tales como los descritos por Merkus que incluyen ciclodextrinas (WO-91/22445). La disponibilidad biológica, definida como la cantidad de fármaco que aparece en la circulación sistémica comparada a un control en forma de una inyección subcutánea, se afirma que es de alrededor del 40%.

Aunque pueden ser aceptables reacciones locales y efectos secundarios para un paciente que reciba apomorfina nasal para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, tales efectos secundarios serían totalmente inapropiados para un paciente aparentemente sano que tome apomorfina nasal para el tratamiento de la disfunción eréctil.

Se ha prestado atención a la vía de administración de apomorfina para el uso en la disfunción eréctil con un énfasis en su conveniencia. Heaton y otros (Neurology, 45, 200-205) compararon diferentes vías de administración en un estudio realizado en pacientes. Informaron que la administración nasal de apomorfina consiguió un rápido comienzo de su acción pero se asoció a efectos secundarios inaceptables tales como bostezos, náuseas, vómitos, mareos, visión borrosa, diaforesis, palidez y ligera hipertensión y, en consecuencia, no era adecuado. Su sistema preferido fue la formulación sublingual como se definió más adelante en US-5624677 y WO-95/28930. Sin embargo, como antes se ha discutido, aunque las formulaciones sublinguales pueden conducir a la absorción de fármacos, es sabido que tal absorción puede ser lenta y variable. Aún más, la cantidad absorbida puede estar limitada debido a la pobre permeabilidad de las membranas mucosas orales en el hombre. Además, se ha informado de una coloración verde de la lengua por la apomorfina sublingual junto con deterioro del gusto y ulceración mucosa.

Así, se ha descrito la administración nasal de apomorfina en la literatura de la técnica anterior. Las formulaciones descritas eran en general de naturaleza simple y todas habrían conducido a una administración pulsátil del fármaco que da lugar a un pico brusco y alto inicial en el perfil nivel - tiempo de plasma conducente a reacciones locales y efectos secundarios. En particular, ninguna de las formulaciones nasales descritas en la técnica anterior comprendía un aditivo con la intención de modular la rápida absorción del fármaco.

En WO-94/27576 se divulga que la administración nasal de nicotina podría modificarse para proporcionar una combinación de nivel de pico (para proporcionar el llamado efecto "zumbido" de la nicotina suministrada por un cigarrillo) y una fase subsiguiente de liberación controlada. Así, WO-94/27576 trata con el problema de suministrar aportación de nicotina en la corriente sanguínea por un período de tiempo prolongado. La reducción del perfil nivel -
tiempo de plasma con el fin de minimizar efectos secundarios y reacciones adversas para fármacos usados en el tratamiento de la disfunción eréctil tales como la apomorfina ni se menciona ni se sugiere.

Ugowk y otros (J. Control. Rel. 48, 1997, 302) ha descrito formas nasales mucoadhesivas para hidrocloruro de apomorfina para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Se hizo un intento de incorporar apomorfina en micro esferas de gelatina, pero se informó que las eficacias de encapsulación eran a veces muy bajas. Además, el fármaco se liberó rápidamente. Ugowk y otros describieron también formulaciones en polvo de apomorfina junto con policarbofilo o carbómero (carboxipolimetileno) en las que 100 mg de apomorfina se combinaba con 1 g de polímero y luego se liofilizaba. No estaban descritas las composiciones de la presente invención.

En consecuencia, la técnica anterior enseña que la administración nasal de la mayoría de los fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil tiende a ser asociada con efectos secundarios inaceptables.

La liberación controlada de formulaciones nasales para el tratamiento de la disfunción eréctil no ha sido descrita con anterioridad.

Como resultado de investigaciones sobre este problema, el solicitante ha advertido que las reacciones adversas y los efectos secundarios asociados con la administración nasal de de fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil tales como la apomorfina pueden ser el resultado de un perfil inapropiado de nivel - tiempo de plasma y, más específicamente, un resultado de un alto nivel inicial de pico de plasma. Nos hemos dado cuenta también de que tales efectos secundarios pueden reducirse e incluso eliminarse mediante la combinación del fármaco con ciertos excipientes farmacéuticos que proporcionan un efecto de liberación controlada tales como los polisacáridos y copolímeros bloque que contienen fracciones de oxido de etileno (oxietileno). Más en particular, henos descubierto ahora formulaciones de liberación nasal controlada para fármacos planeados para el tratamiento de la disfunción eréctil que proporcionarán una elevación inicial del nivel plasmático seguida por un nivel más sustancial de incorporación del fármaco. Estas formulaciones nasales pueden proporcionar un perfil más plano de nivel - tiempo de plasma después de la administración nasal entendido como una reducción del nivel de pico del plasma, pero no necesariamente una reducción en el área bajo el nivel plasmático frente al perfil de tiempos.

De acuerdo con la presente invención, se provee una composición para administración nasal que comprende un fármaco adecuado para el tratamiento de la disfunción eréctil de acuerdo a la reivindicación 1 y que comprende un fármaco adecuado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson de acuerdo a la reivindicación 2.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se provee una composición para administración nasal que comprende un fármaco adecuado para el tratamiento de la disfunción eréctil, en la que la composición está adaptada para proporcionar una elevación inicial del nivel plasmático seguida de un nivel sostenido de fármaco en plasma.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se provee una composición para administración nasal que comprende un fármaco útil en el tratamiento de la disfunción eréctil, por ejemplo apomorfina o una sal de ella, y uno o más excipientes en forma de polisacáridos aniónicos dependiendo del fármaco o copolímeros bloque que contienen fracciones de óxido de etileno, en la que la composición está adaptada para proporcionar una elevación inicial del nivel plasmático seguida de un nivel sostenido de fármaco en plasma.

Será aparente para los expertos en la materia que alguno de los fármacos descritos aquí como útiles para el tratamiento de la disfunción eréctil son también conocidos como útiles en el tratamiento de otras condiciones y que las composiciones de la invención que contienen tales fármacos podrían también usados en el tratamiento de esas otras condiciones. Un ejemplo particular es la apomorfina para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Con tales composiciones es posible ahora administrar fármacos que sean adecuados para tratar la disfunción eréctil a través de la cavidad nasal para dar un nivel en sangre respecto al perfil de tiempos del fármaco en la circulación sistémica que puede facilitar una erección eficaz en pacientes con disfunción eréctil, pero sin reacciones adversas ni efectos secundarios significativos. Como se ha discutido antes, una atomización nasal simple que contenga tal fármaco es una forma insatisfactoria de dosificación ya que proporciona inicialmente un alto nivel de pico del fármaco en sangre seguido por un rápido descenso de este nivel que conduce a reacciones adversas y a una baja eficacia.

Cuando se administran fármacos usando las formulaciones nasales de la invención, la elevación inicial del nivel del fármaco en plasma es rápida, aunque no tan rápida como la elevación que resulta cuando los mismos fármacos se administran usando formulaciones nasales convencionales. Además, el nivel de pico del fármaco en el plasma que se alcanza con las formulaciones nasales de la invención no es tan alto como el que se consigue con formulaciones nasales convencionales.

Al decir "elevación inicial del nivel del fármaco en plasma" queremos significar que el nivel de pico en plasma se alcanzará normalmente en un tiempo inferior a 45 minutos, preferiblemente en menos de 30 minutos y más preferiblemente en menos de 15 minutos tras la aplicación nasal. El pico en la concentración de nivel en plasma respecto al perfil de tiempos (por ejemplo en ng/ml) se reducirá normalmente al 75% o menos, preferiblemente al 50% o menos del nivel obtenido con una formulación de liberación inmediata del fármaco, por ejemplo al que se obtiene con soluciones convencionales de atomización nasal que no están adaptadas para proporcionar un efecto de liberación
controlada.

Cada fármaco tendrá su propia escala particular de concentración efectiva dependiendo de las propiedades del fármaco. Por ejemplo, para la apomorfina la "elevación inicial del nivel en plasma" del fármaco debería ser a un nivel entre 0,05 y 50 ng/ml, preferiblemente entre 0,25 y 10 ng/ml y más preferiblemente entre 0,5 y 5,0 ng/ml en menos de 30 minutos, preferiblemente en menos de 20 minutos y más preferiblemente en menos de 10 minutos tras la aplicación nasal de la composición.

Al decir "nivel mantenido en plasma" queremos significar que el nivel en plasma se mantendrá normalmente en un nivel que es necesario para un efecto clínico (concentración efectiva) durante un tiempo entre 5 y 120 minutos, preferiblemente entre 10 y 60 minutos y más preferiblemente entre 15 y 45 minutos.

En una realización preferida, el nivel del fármaco en plasma se mantendrá en aproximadamente el nivel alcanzado después de la elevación inicial del nivel en plasma durante un tiempo entre 5 y 120 minutos, preferiblemente entre 10 y 60 minutos y más preferiblemente entre 15 y 45 minutos.

Los fármacos que se emplean en las composiciones de la invención pueden ser débilmente básicos o débilmente ácidos. Por "una base débil" se quiere decir fármacos con un pKa menor de 10 y por "un ácido débil" se quiere decir fármacos con un pKa mayor que 2,5.

Los fármacos que son adecuados para uso en las composiciones nasales de la invención incluyen antagonistas del alfa-adenoreceptor, por ejemplo fentolamina, fenoxibenzamina, yohimbina, moxisilito, delaquamina; compuestos con actividad antagonista del D_{2}-receptor central, por ejemplo apomorfina; compuestos que actúan principalmente bloqueando la reasimilación de la serotonina en los terminales nerviosos, por ejemplo, trazadona y clorofenilpiperazina; inhibidores competitivos y selectivos de las fosfodiesterasas c-GMP tipo V, por ejemplo, sildenafilo; L-argmina; y papaverina.

Pueden usarse derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores, tales como sales de ellos farmacéuticamente aceptables. Un informe detallado de tales fármacos se incluye en el informe titulado Drugs for the Treatment of Impotence por Gascia-Reboll y otros. Drugs and Aging 11, 140-151 (1997).

Los fármacos preferidos incluyen aquéllos con actividad antagonista del D_{2}-receptor central o antagonistas del alfa-adenoreceptor. Son de particular interés los fármacos con actividad antagonista del D_{2}-receptor central, especialmente la apomorfina.

Puede emplearse una variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables en las composiciones de la invención incluyendo los que forman un complejo con o atrapan el fármaco. Los materiales particulares incluyen los polisacáridos y copolímeros bloque polietilenglicolados, es decir copolímeros bloque que contienen un bloque hecho de fracciones repetidas de óxido de etileno.

Los excipientes adecuados en el caso de composiciones líquidas incluyen materiales poliméricos naturales, tales como alginato sódico, xantano, goma gellan, welan, rhamsan, agar, carragenano, sulfato de dextrán, queratano, dermatán, pectina, ácido hialurónico y sales de los mismos. Pueden también emplearse materiales polisacáridos modificados tales como celulosa de carboximetilo como asimismo copolímeros bloque que contengan uno o más bloques hechos de unidades repetidas de óxido de etileno. Estos materiales se facilitan como ejemplos y la lista no debe tomarse como exhaustiva.

En un método para preparar composiciones líquidas, el material excipiente tal como un polisacárido o un copolímero bloque que contiene fracciones repetidas de óxido de etileno se disuelve en agua de extremada pureza o un sistema tampón o en agua de extremada pureza a la que se han añadido sales diversas tales como cloruro sódico. La solución se remueve durante una noche o hasta que el material se haya disuelto. Con apomorfina, el fármaco puede ser disuelto en un sistema acuoso similar y añadido a la solución del material excipiente. Alternativamente, la apomorfina puede ser disuelta directamente en la solución excipiente. Una concentración adecuada de apomorfina en la composición líquida final está en la escala de desde 1 mg/ml a 200 mg/ml, preferentemente en la escala de desde 2 mg/ml a 100 mg/ml y más preferentemente en la escala de desde 5 mg/ml a 50 mg/ml. La concentración de material excipiente necesitado depende del tipo de material usado pero está normalmente entre 0,01% peso/volumen y 50% peso/volumen, lo que quiere decir desde 0,01 a 50 g de excipiente por 100 mls del líquido, por ejemplo agua. Una concentración preferida del material excipiente está en la escala 0,1% peso/volumen a 50% peso/volumen, es decir 0,1 a 50 g de excipiente por 100 mls del líquido, más preferiblemente en la escala 0,5% peso/volumen a 50% peso/volumen y particularmente en la escala 1,0% peso/volumen a 30% peso/volumen.

Para composiciones en polvo, es posible usar microesferas de almidón carboxilado o microesferas cargadas positivamente de Perstorp (Suecia) y microesferas producidas a partir de polímeros naturales tales como celulosa de carboximetilo, alginato de sodio y kitosan.

En un método para preparar composiciones en polvo, las microesferas que tienen un diámetro promedio de entre 0,5 \mum - 300 \mum se ponen en suspensión en agua o en agua que contenga el fármaco disuelto y la formulación se liofiliza. Si las microesferas se suspenden en agua pura, se añade entonces el fármaco a esta suspensión antes de liofilizar. Con apomorfina, la concentración final de apomorfina por mg de microesfera está normalmente entre 0,01 mg/mg y 5,0 mg/mg, preferiblemente entre 0,02 mg/mg y 2,5 mg/mg y más preferiblemente entre 0,025 mg/mg y 0,25 mg/mg. Las relaciones de peso de fármaco a microesferas en la escala de desde 1 parte de fármaco por 5 a 10 partes de las microesferas se prefieren especialmente.

En otro método para preparar composiciones en polvo en forma de microesferas, el fármaco tal como la apomorfina y las microesferas se mezclan de forma mecánica en estado seco.

Cuando se emplean fármacos diferentes de la apomorfina, pueden modificarse los procesos y cantidades anteriores de acuerdo con técnicas bien conocidas por loe expertos en la materia.

También sería posible liofilizar una composición líquida para su reconstitución antes del uso mediante la adición de agua.

Los materiales excipientes preferidos para composiciones líquidas incluyen pectina, goma gellan, alginato, welan, rhamsan, xantano y carragenano, en particular pectina, goma gellan, alginato, welan y rhamsan y especialmente pectina y goma gellan.

La goma gellan es la forma desacetilada del polisacárido extracelular de Pseudomonas elodae. La gellan natural/alto acilo está compuesta por una secuencia lineal de unidades repetidas de tetrasacárido que contienen unidades de D-glucuronopiranosilo, D-glucopiranosilo y L-rhamnopiranosilo y grupos acilo.

El alginato está compuesto por dos bloques constructivos de unidades monoméricas concretamente unidades \beta-D-mannuronopiranosilo y \alpha-guluronopiranosilo. La relación de los componentes ácido D-mannurónico y ácido L-gulurónico y sus secuencias predetermina las propiedades observadas para los alginatos extraídos de diferentes fuentes de algas.

La welan es producida por una especie alcalígena. La welan tiene la misma unidad básica repetida que la gellan pero con un único sustituyente glicosilo de cadena lateral. La unidad lateral puede ser o una unidad \alpha-L-rhamnopiranosilo o \alpha-L-mannopiranosilo ligada (1->3) a la unidad \beta-D-glucopiranosilo 4-0 sustituido en la cadena principal.

La rhamsan es producida por una especie alcalígena. La rhamsan tiene la misma unidad de cadena principal repetida que la gellan pero con una cadena lateral de disacárido en 0-6 de la unidad \beta-D-glucopiranosilo 3-0 sustituido. La cadena lateral es una unidad \beta-D-glucopiranosilo-(1-6)-\alpha-D-glucopiranosilo.

El xantano es producido por un número de variedades de Xanthomonas. La cadena central del polímero, hecha de unidades \beta-D-glucopiranosilo (1->4)-ligadas es idéntica a la de la celulosa. Para alternar unidades D-glucosilo en la posición 0-3,se une una cadena lateral de trisacárido que contiene una unidad D-glucoronosilo entre dos unidades D-mannosilo. La unidad terminal \beta-D-mannopiranosilo está ligada glicosidicalmente a la posición 0-4 de la unidad de ácido \beta-D-glucopiranosilurónico, que a su vez está ligado a la posición 0-2 de una unidad \alpha-D-mannopirano-
silo.

El carragenano es un grupo de polisacáridos lineales de galactano extraído de algas rojas de las familias Gigartinaceae, Hypneaceae, Solieriaceae, Phyllophoraceae y Furcellariaceae.

La pectina es un material especialmente preferido y se obtiene del extracto de ácido diluido de una porción interior de la corteza de frutos cítricos o de un orujo de manzana. Consiste de ácidos poligalacturónicos parcialmente metoxilados. Las propiedades gelificantes de las soluciones de pectina pueden ser controladas por la concentración de la pectina, el tipo de pectina, especialmente el grado de esterificación y la presencia de sales añadidas.

Pueden también usarse mezclas de excipientes, tales como mezclas de pectina o gellan con otros polímeros tales como alginato, siendo causada la gelificación de la mezcla por la pectina o la goma gellan. Pueden también usarse otras combinaciones de gomas, particularmente donde la combinación da un efecto sinergético, por ejemplo en términos de propiedades de gelificación. Un ejemplo es las combinaciones de xantano - goma de semilla de algarroba.

Un excipiente preferido para composiciones líquidas es uno que permita que la composición se administre como un líquido móvil pero que en la cavidad nasal haga que la composición se gelifique, proporcionando por causa de ello un efecto bioadhesivo que actúa para mantener el fármaco en la superficie absorbente durante un período largo de tiempo. Los polisacáridos aniónicos pectina y gellan son ejemplos de materiales que cuando se formulan en una composición adecuada gelificarán en la cavidad nasal debido a la presencia de cationes en los fluidos nasales.

Las composiciones líquidas que comprenden pectina o gellan comprenderán normalmente desde 0,01 a 20% peso / volumen de la pectina o gellan en agua o en un sistema tampón acuoso, con lo que queremos significar que la pectina o gellan estarán presentes en una cantidad de desde 0,01 a 20 g por 100 mls de agua o tampón acuoso. Una concentración preferida para la pectina o gellan en el agua o tampón acuoso está en la escala de desde 0,1% a 15% peso / volumen, más preferentemente 0,1% a 5,0% peso / volumen y particularmente 0,2% a 1% peso / volumen.

Para que tenga lugar la gelificación en la cavidad nasal con una composición líquida que comprende un excipiente que gelifique en presencia de iones, tal como pectina o goma gellan, es probable que sea necesario añadir cationes monovalentes y / o bivalentes a la composición de forma que esté próxima al punto de gelificación inducida del electrolito. Cuando una composición tal se administra a la cavidad nasal, los cationes endógenos presentes en los fluidos nasales harán que gelifique la composición líquida móvil. En otras palabras, la intensidad iónica de la composición se mantiene suficientemente baja para obtener una formulación de baja viscosidad que es fácil de administrar, pero suficientemente alta para asegurar la gelificación una vez administrada en la cavidad nasal en la que tendrá lugar la gelificación debido a la presencia de cationes en los fluidos nasales.

Los cationes adecuados para añadir a la composición incluyen sodio, potasio, magnesio y calcio. Las concentraciones iónicas se eligen según el grado de gelificación requerido, y teniendo en cuenta el efecto que el fármaco ionizado presente pueda tener en la gelificación ya que ciertas moléculas de fármaco que son débilmente básicas y están cargadas positivamente tales como la apomorfina actuarán también como cationes monovalentes y tenderán a tener un efecto en las propiedades de gelificación del sistema de pectina o gellan. Por ejemplo, para una composición líquida que comprende 0,2% peso / volumen de gellan, es decir 0,2 g de gellan por 100 mls de líquido, los iones bivalentes calcio y magnesio dan una dureza y un módulo de gelificación máximos en concentraciones molares de aproximadamente un cuarentavo (fracción 1/40) de los requeridos con los iones monovalentes sodio y potasio. Se requiere una concentración finita de cada catión para inducir la gelificación.

La intensidad iónica para una composición nasal líquida que comprende 0,5% peso / volumen de pectina o goma gellan puede estar en la escala de 0,1 mM-50 mM para cationes monovalentes siendo la escala preferida de 1 mM-5 mM y en la escala de 0,1 mM-5 mM para cationes bivalentes siendo la escala preferida de 0,15 mM a 1 mM. Para concentraciones más altas de pectina o goma gellan las intensidades iónicas deberían reducirse en consonancia. Los cationes competirán con un fármaco cargado positivamente tal como apomorfina para unirse con los polisacáridos aniónicos y la concentración de cationes debería controlarse de forma que una cantidad suficiente de fármaco cargado positivamente se una con el polisacárido aniónico de intercambio iónico.

El complejo entre un fármaco básico como la apomorfina y el polisacárido aniónico de intercambio iónico se forma como resultado de la interacción iónica entre el polisacárido cargado negativamente y el fármaco cargado positivamente. El pH de la composición debe ser en consecuencia tal que las dos especies estén bien ionizadas. Con apomorfina, el pH debería mantenerse en el rango desde pH 3 hasta pH 8, preferiblemente en el rango desde pH 4 hasta pH 6, por la presencia de tampones o ácidos adecuados. Para estos polisacáridos de intercambio iónico, el fármaco cargado positivamente tal como la apomorfina puede ser añadido como la base o como una sal. Cuando se usa el fármaco en su forma de sal tenderá a ionizar una vez que esté en un ambiente acuoso y si está en forma de base el pH del sistema puede controlarse por la adición de ácidos apropiados de forma que se asegure que el fármaco está ionizado y es capaz de interactuar con el polisacárido.

Los copolímeros bloque tales como un poloxámero (copolímero bloque polioxietilenopolioxipropileno) o un copolímero bloque de ácido poliláctico y polioxietileno (PLA - PLG) pueden también usarse como el excipiente en composiciones líquidas. Los poloxámeros pueden obtenerse de BASF como las series Pluronic^{TM} y Tetronic^{TM} con diferentes pesos moleculares y estructuras de bloque. Un copolímero bloque preferido es Pluronic^{TM} F127 también conocido como Poloxamer 407.

Otros polímeros que pueden usarse como excipiente incluyen copolímeros PLA - PLG que pueden sintetizarse por los métodos descritos en EP - A - 0166596 o por los métodos descritos por Deng y otros (J. Polymer Sci. Part C Polymer letters, 24, 411, 1988), Zhu y otros (J. Polymer Sci. Polm. Chem, 27, 2151, 1989) o Gref y otros (Science, 263, 1600, 1994), PCT/WO95/03357. Son especialmente preferidos los copolímeros lineales de triple bloque de PLA -
PLG solubles en agua que gelifican cuando se eleva la temperatura. Estos están descritos por Jeong y otros Nature. 388, 860, 1997. Una concentración adecuada del copolímero bloque en la formulación líquida es desde 5 a 50% peso /
volumen, con lo que se quiere decir desde 5 a 50 g de copolímero por 100 mls del líquido, por ejemplo agua, siendo particularmente preferida una concentración entre 10 y 30% peso / volumen.

Las composiciones nasales líquidas de la invención pueden contener también otros ingredientes farmacológicamente aceptables, no tóxicos, tales como conservantes, antioxidantes y aromatizantes. El cloruro de benzalconio puede usarse como conservante. Es también sabido que la apomorfina puede mostrar inestabilidad, probablemente debida a auto - oxidación. Por ello, pueden incluirse en la composición agentes estabilizadores tales como metabisulfito de sodio o ácido ascórbico.

Cuando las formulaciones de acuerdo con la presente invención están en forma de microesferas, pueden usarse microesferas de polisacárido incluyendo las que llevan grupos aniónicos adecuados tales como residuos de ácido carboxílico, grupos carboximetilo, grupos sulfopropilo, y grupos metilsulfonato o grupos catiónicos tales como grupos amino. Son especialmente preferidas microesferas de almidón carboxilado. Microesferas de almidón carboxilado (Cadexomer^{TM}) pueden obtenerse de Perstop (Suecia).

Otros materiales adecuados para las microesferas incluyen ácido hialurónico, sulfato de condroitina, alginato, heparina y conjugados de heparina - albúmina, como los descritos en Kwon y otros (Int. J. Pharm. 79, 191, 1991).

Materiales adicionales que pueden usarse para las microesferas incluyen dextrán carboximetílico (por ejemplo, CM Sephadex^{TM}), dextrán sulfopropílico (por ejemplo, SP Sephadex^{TM}), agarosa carboximetílica (por ejemplo,
CM Sepharose^{TM}), celulosa carboximetílica, fosfato de celulosa, celulosa sulfoxietílica, agarosa (por ejemplo,
Sepharose^{TM}), granulado de celulosa (por ejemplo, Sephacel^{TM}), y granulado de dextrán (por ejemplo, Sephadex^{TM}) que se pueden obtener de Pharmacia, Suecia.

El término microesferas tal como aquí se emplea se refiere en particular a partículas esencialmente esféricas que pueden ser una esfera sólida monolítica o una pequeña cápsula. Para asegurar la correcta deposición en la cavidad nasal, las microesferas tienen preferiblemente un diámetro medio de entre 0,5 y 250 \mum, preferiblemente entre 10 y 150 \mum y más preferiblemente entre 10 y 100 \mum medido usando un microscopio convencional.

Las microesferas pueden hacerse por procedimientos bien conocidos en la técnica que incluyen secado por pulverización, coacervación y emulsión (ver por ejemplo Davis y otros Microsphere and drug Therapy, Elsevier, 1984, Benoit y otros Biodegradable Microspheres, Advances in Production Technologies, Chapter 3, Ed. Benita, S, Dekker, New York, 1996; Microencapsulation and related Drug Processes, Ed. Deasy, Dekker, 1984, New York, pp 82, 181 y 225; US-2, 730,457 y US-3,663,687).

En el proceso de secado por pulverización, el material usado para formar el cuerpo de la microesfera se disuelve en un disolvente adecuado (normalmente agua) y la solución se seca por pulverización pasándola a través de una boquilla de atomización a una cámara calentada. El disolvente se evapora para dejar partículas sólidas en forma de microesferas.

En el proceso de coacervación, las microesferas pueden producirse por interacción de una solución de polisacárido que lleva una carga positiva con una solución de un polisacárido que lleva una carga negativa. El polisacárido interactúa para formar un acoplamiento insoluble que puede recuperarse en forma de microesferas.

En el proceso de emulsión, se dispersa una solución acuosa del polisacárido en una fase oleosa para producir un agua en emulsión de aceite en la que la solución de polisacárido está en forma de gotitas discretas dispersas en aceite. Las microesferas pueden formarse por calentamiento, refrigeración o reticulación del polisacárido y se recuperan disolviendo el aceite en un disolvente adecuado.

Las microesferas pueden endurecerse antes de combinarlas con el fármaco por procedimientos bien conocidos de reticulación tales como tratamiento térmico o usando agentes químicos reticulantes. Los agentes adecuados incluyen dialdehidos, que incluyen glioxal, malondialdehido, succinicaldehido, adipaldehído, glutaraldehído, y ftalaldehído, dicetonas tales como butadiona, epiclorohidrina, polifosfato y borato. Los dialdehidos se usan para reticular proteinas tales como albúmina por interacción con grupos amino y las dicetonas forman bases Schiff con los grupos amino. La epiclorohidrina convierte los compuestos con centros nucleofílicos tales como amino u oxhidrilo en derivados epoxídicos. Los reticulantes usados para microesferas deintercambio iónico no deberían dirigirse hacia los grupos cargados negativamente o alternativamente positivamente requeridos para ligar el fármaco.

Para composiciones de microesferas de la invención, el fármaco tal como la apomorfina está preferiblemente en forma de sal para asegurar que se ioniza. El fármaco se absorbe por las microesferas mediante mezclado después de su formación. Esto puede conseguirse suspendiendo las microesferas en un tampón acuoso y luego añadiendo el fármaco en solución. Las microesferas pueden luego recuperarse por un proceso de criodesecación.

El fármaco puede combinarse con las microesferas en relaciones diferentes. Se prefiere una cantidad de microesferas mayor que la del fármaco sobre una base peso / peso. La cantidad elegida será dictada por la dosis del fármaco y las propiedades de complexación de la microesfera.

Es posible controlar la forma del perfil de tiempos del nivel plasmático por la cantidad de material polisacárido aniónico o catiónico o polímero que se añade a la formulación nasal que contiene el fármaco útil en la disfunción eréctil. Tomando la apomorfina como el fármaco, un nivel plasmático adecuado para el tratamiento de la disfunción eréctil se cree que está entre 0,5 y 5,0 ng/ml. La duración del efecto debería estar entre 15 y 30 minutos. Una dosis nasal adecuada de apomorfina estará entre 0,5 y 5,0 mg. Una dosis nasal preferida estará entre 1,0 y 3,0 mg.

La formulación, si está en forma de líquido, puede administrarse usando un dispositivo sencillo de atomización nasal de empresas tales como Valois o Pfeiffer.

Las microesferas u otras formulaciones en polvo pueden administrarse usando un dispositivo de polvo. Dispositivos de polvo adecuados pueden obtenerse de Bespak en el Reino Unido. Otros dispositivos de polvo adecuados son los insufladores nasales usados para fármacos tales como Rhinocort^{TM} (comercializado por Teijin en Japón). El dispositivo de Direct Haler (Dinamarca) puede usarse también. Tales dispositivos nasales pueden ser pasivos teniendo el paciente que extraer una dosis de polvo para introducirla en la cavidad nasal desde el dispositivo mediante su propia inspiración o activos en los que el polvo se sopla en la cavidad nasal mediante algún proceso mecánico, por ejemplo usando un bulbo de goma o sistema de muelle.

Los expertos en la técnica apreciarán también que muchos de los dispositivos actualmente disponibles para la administración de polvos secos al pulmón pueden adaptarse fácilmente para suministrar las formulaciones en polvo de esta invención a la nariz. Los dispositivos adecuados incluyen los que pueden obtenerse de Dura, Valois, Glaxo-Wellcome, Norton, Fisons, Leiras (RPR). Estos dispositivos están bien descritos en la técnica anterior y se conocen por denominaciones tales como Ultrahaler^{TM}, Prohaler^{TM} y Easibreathe^{TM}. Los dispositivos de polvo seco pensados para suministro al pulmón pueden modificarse mediante la unión de una pequeña boquilla. El dispositivo de Orion en Finlandia puede obtenerse con ese sistema de boquilla nasal.

En los dibujos:

La Fig. 1 es un dibujo esquemático de una célula de difusión Franz.

La Fig. 2 es un gráfico que muestra la liberación de apomorfina de formulaciones líquidas preparada de Pectina y Pluronic^{TM} F127 y de una simple solución de apomorfina como control.

La Fig. 3 es un gráfico que muestra el nivel plasmático respecto al perfil de tiempos esperado para una formulación líquida de apomorfina que comprende un excipiente de polisacárido gelificante después de la administración nasal a una rata.

La Fig. 4 es un gráfico que muestra el nivel plasmático respecto al perfil de tiempos esperado para una formulación líquida de apomorfina que comprende un excipiente de copolímero bloque después de la administración nasal a una rata.

La presente invención es ahora ilustrada pero no limitada con referencia a los ejemplos siguientes.

Los siguientes ejemplos facilitan detalles de la preparación y propiedades de liberación de formulaciones nasales útiles para la liberación de fármacos pensados para el tratamiento de la disfunción eréctil tal como la apomorfina. La liberación del fármaco se midió usando un aparato de célula de difusión basado en un diseño original de Franz. Tales células de difusión de Franz para medición de la liberación de fármaco son familiares a los expertos en la técnica y se describen en WO-94/27576. La difusión del fármaco de un lado a otro de una membrana artificial en forma de nitrato de celulosa dentro de una solución electrolítica elegida para simular el entorno iónico de la cavidad nasal se realizó a 37ºC. Se provee un diagrama del aparato en la Figura 1.

El fluido electrolítico tenía la composición siguiente:

Iones Na^{+} - 150 mEq/l

Iones K^{+} - 40 mEq/l

Iones Ca^{2+} - 8 mEq/l

Se usó como control una solución acuosa de 2 mg/ml de apomorfina. Se pesaron 20 mg de apomorfina en un matraz aforado de 10 ml y el contenido del frasco se completó con agua.

En cada experimento se aplicó a la membrana una parte alícuota de 50 \mul de la formulación a fin de medir la difusión a través de la membrana.

Ejemplo 1 Formulación basada en Pectina

En un matraz aforado de 25 ml se pesaron 250 mg de pectina 110 (obtenida de Copenhagen Pectin A/S). Se añadieron luego 15 ml de agua de extrema pureza y la solución se removió a lo largo de una noche con un agitador magnético. El contenido del matraz se completó con agua de extrema pureza.

En un matraz aforado de 5 ml se pesaron 10 mg de apomorfina (obtenida de Sigma). Al matraz se añadieron 3 ml de la solución 10 mg/ml de pectina 110. La mezcla se removió durante 30 minutos y el contenido del matraz se completó con la solución 10 mg/ml de pectina 110.

Ejemplo 2 Formulación Pluronic^{TM} F127

Se obtuvo Pluronic^{TM} F127 (Poloxamer 407) de BASF. En un matraz Erlenmeyer se pesaron 10 g de Pluronic^{TM} F127. Se añadieron luego 50 ml de agua de extrema pureza y la solución se dejó remover en un agitador magnético. El matraz Erlenmeyer se selló con parafilm y se colocó en el refrigerador a 5ºC durante 30 minutos. Esto garantiza que la solución de Pluronic^{TM} F127 está en estado líquido ya que se sabe que las soluciones de este copolímero bloque gelifican cuando aumenta la temperatura.

En un matraz aforado de 5 ml se pesaron 10 mg de apomorfina (obtenida de Sigma). Al matraz se añadieron 3 ml de la solución refrigerada 200 mg/ml de Pluronic^{TM} F127. La mezcla se dejó remover y el contenido del matraz se completó con la solución 200 mg/ml de Pluronic^{TM} F127.

Ejemplo 3 Medición de la cinética de liberación de fármaco

El aparato de celda de difusión Franz se empleó para medir la difusión del fármaco a través de una membrana artificial de nitrato de celulosa (espesor 0,45 \mum) de las formulaciones siguientes:

I.

2 mg/ml de apomorfina (solución de control)

II.

2 mg/ml de apomorfina / 10 mg/ml de pectina 110

III.

2 mg/ml de apomorfina / 200 mg/ml de Pluronic^{TM} F127

En cada caso se aplicó a la membrana una parte alícuota de 50 \mul de formulación con el fin de medir la difusión del fármaco a través de la membrana. La formulación de Pluronic^{TM} F127 tuvo que ser enfriada durante al menos 30 minutos a 5ºC para mantener la formulación en estado líquido.

Para cada una de las formulaciones I a III, se obtuvieron dos perfiles de liberación de celda de difusión Franz, los datos de absorción vs tiempo se promediaron, se expresaron en porcentaje y se marcaron en un gráfico. Los resultados se representan en la Fig. 2.

La solución de control de apomorfina sola se difundió rápidamente a través de la membrana de nitrato de celulosa con el 100% del fármaco entrando en la celda de difusión Franz en 60 minutos. Como comparación, se liberó aproximadamente el 60% de la apomorfina del sistema de pectina 110 y aproximadamente 80% de la apomorfina del Pluronic^{TM} F127 después de 60 minutos. Después de 120 minutos, el 96% y el 92% de la apomorfina se liberó de los sistemas de pectina 110 y de Pluronic^{TM} F127 respectivamente.

Ejemplo 4 Una formulación basada en microesfera

Se obtuvieron microesferas de almidón que llevaban grupos carboxilo (Cadexomer^{TM}) de Perstop Fine Chemical Companies, Suecia. Las microesferas tenían un diámetro de partícula en la escala de 53 - 106 micras en estado desinflado. 5 g de microesferas de almidón carboxilado y no carboxilado en relación de pesos de 10:1 se mezclaron con 20 mls de una solución acuosa de apomorfina (pH ajustado a 7) en una concentración del 5% peso / volumen (es decir 5 g de apomorfina por cada 100 mls de solución). El sistema criodesecado y dosis de 50 mg del polvo se empaquetaron en cápsulas de gelatina para adiministración mediante un dispositivo insuflador nasal.

Ejemplo 5 Preparación de agrupación polimérica de apomorfina

Se preparó un complejo apomorfina / gellan como sigue.

Se preparó una solución gellan añadiendo 500 mg de gellan a 15 ml de agua. La mezcla resultante se removió toda una noche en un agitador magnético para disolver la gellan en el agua. La solución se completó hasta 25 ml con agua.

Una solución acuosa de apomorfina de 10 mg/ml se añadió a la solución gellan. Resultó una solución turbia. Esta fue removida y se dejó que asentara el precipitado. La pasta se centrifugó y el precipitado recuperado se lavó con agua desionizada para eliminar el exceso de fármaco. Se recuperó otra vez el precipitado por centrifugación y criodesecación en un matraz de 100 ml de fondo redondo a -60ºC durante 24 horas.

Se produjo un material esponjoso. Este puede colocarse en suspensión en un vehículo adecuado tal como suero y luego dosificarse de forma intranasal como atomización. El material puede ser también dosificado como un polvo por mezcla física con microesferas adhesivas tales como microesferas de almidón como se describe en PCT/GB88/00836.

Ejemplo 6 Evaluación farmacocinética

Las propiedades beneficiosas de las formulaciones que comprende esta invención pueden evaluarse en un modelo animal adecuado tal como la rata con el fin de determinar el perfil farmacocinético modificado del fármaco en comparación con una solución nasal simple.

Pueden usarse ratas macho Sprague-Dawley anestesiadas (peso corporal 250 g a 330 g) en tales experimentos. Las ratas son privadas de alimento durante 12 horas antes de la dosificación. Se induce la anestesia por administración intraperitoneal de uretano (1,25 g/kg de una solución 10% peso / volumen o 40% peso / volumen) y se mantiene mediante dosis adicionales de 1 mL de una solución 40% peso / volumen según sea necesario.

Los animales se modifican quirúrgicamente de forma que mantengan la función respiratoria y para evitar que la formulación nasal alcance el tracto gastrointestinal. Se obtienen muestras de sangre por canulación de la vena yugular. Este método ha sido descrito en detalle por Hirai (Int. J. Pharm. 1, 317, 1981) y modificado por Fisher y otros (J. Pharmacol. 39, 357, 1987). Las formulaciones se dosifican en la cavidad nasal en un volumen de 50 \mul. Las muestras de sangre se recogen a intervalos de tiempo adecuados con el fin de obtener un perfil farmacocinético (por ejemplo, 0, 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 45, 60, 90, 120 minutos después de la administración).

Las muestras de sangre son ensayadas para el fármaco por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Para apomorfina, el método se basa en HPLC con detección elctroquímica como se describe por Sam y otros (J. Chromat. of B. 658, 311, 1994). Se usa una dosis de 0,5 mg de apomorfina para formulaciones de polisacárido líquido y microesferas. Esta dosis es elegida con el fin de obtener concentración suficiente para el análisis. Para formulaciones líquidas basadas en copolímeros bloque gelificantes se usa una dosis de 1 mg de apomorfina. Cuando se emplea una forma de solución simple de apomorfina se encuentra un pico brusco en el perfil de nivel plasmático. Sin embargo, para los sistemas basados en polisacáridos en forma de solución, suspensión o microesfera se encuentra un pico retrasado unos 30 minutos. La altura del pico se reduce sustancialmente (por ejemplo desde 1400 ng/ml para la solución nasal simple a 350 ng/ml para el sistema polisacárido líquido descrito en el Ejemplo 1.

Para el vehículo poloxámero se encuentra un retraso similar en la altura de pico y un retraso en el tiempo hasta el máximo desde menos de 10 minutos hasta más de 30 minutos. La concentración de plasma se reduce desde unos 1500 ng/ml para una solución nasal simple hasta unos 750 ng/ml para el Poloxamer 407 (sistema de Pluronic^{TM} F127) descrito en el Ejemplo 2.

Las curvas representativas se muestran en las Figs. 3 y 4.

Será claro para el experto en la materia que las formulaciones descritas en los ejemplos precedentes pueden ser modificadas adicionalmente por facilidad de administración mediante la adición de otros excipientes farmacéuticos conocidos. También, pueden usarse otros fármacos útiles en el tratamiento de la disfunción eréctil en lugar de la apomorfina.

Claims (32)

1. Una composición para administración nasal que comprende un fármaco adecuado para el tratamiento de la disfunción eréctil y uno o más excipientes, en la que:

1)

la composición es un líquido o un polvo;

2)

el o cada excipiente se selecciona del grupo que está formado por copolímeros bloque que comprende fracciones repetidas de óxido de etileno, polisacáridos aniónicos y materiales poliméricos de intercambio iónico; y

3)

la composición está adaptada para proveer una elevación inicial en el nivel plasmático seguido por un nivel plasmático sostenido del fármaco.

2. Una composición para administración nasal que comprende un fármaco adecuado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y uno o más excipientes, en la que:

1)

la composición es un líquido o un polvo;

2)

el o cada excipiente se selecciona del grupo que está formado por copolímeros bloque que comprende fracciones repetidas de óxido de etileno, polisacáridos aniónicos y materiales poliméricos de intercambio iónico; y

3)

la composición está adaptada para proveer una elevación inicial en el nivel plasmático seguido por un nivel plasmático sostenido del fármaco.

3. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, en la que el fármaco es una base débil o un ácido débil y la combinación del fármaco con excipiente produce complexación como un resultado de un proceso de intercambio iónico.

4. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, en la que el fármaco es una base débil o un ácido débil, y se combina con un copolímero bloque.

5. Una composición de acuerdo a la reivindicación 4, en la que el copolímero bloque se selecciona del grupo que consiste en poloxaminas, poloxámeros y copolímeros poliláctido - polioxietileno

6. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, en la que el excipiente es un material polimérico de intercambio iónico.

7. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, en la que el excipiente permite la entrega controlada del fármaco a la membrana nasal y comprende un polisacárido y / un copolímero bloque que comprende un polioxietileno bloque.

8. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, en la que el excipiente es un polisacárido aniónico seleccionado del grupo que consiste en xantanos, gellans, alginatos, ácido hialurónico, carboximetilcelulosa.

9. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, en la que el excipiente es una pectina.

10. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, en la que el excipiente es un almidón carboxilado.

11. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, en la que el excipiente es kitosan.

12. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 a 9, en la que la composición es un líquido.

13. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, en la que la composición es un sistema líquido que se adapta a gel en la cavidad nasal.

14. Una composición de acuerdo a la reivindicación 13, en la que la composición se adapta a gel en contacto con los cationes presentes en la cavidad nasal.

15. Una composición de acuerdo a la reivindicación 14, en la que la composición comprende una fuente de cationes.

16. Una composición de acuerdo a la reivindicación 14 o 15, en la que el excipiente comprende pectina y / o gellan.

17. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 10 o 11, en la que la composición está en forma de microesferas.

18. Una composición de acuerdo a la reivindicación 17, en la que las microesferas están producidas de almidón carboxilado.

19. Una composición de acuerdo a la reivindicación 17, en la que las microesferas están producidas de kitosan.

20. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición comprende un fármaco seleccionado del grupo que consiste en compuestos antagonistas del alfa-adenoreceptor, compuestos con actividad antagonista del D_{2}-receptor central, compuestos que actúan principalmente bloqueando la reasimilación de la serotonina en los terminales nerviosos, inhibidores competitivos y selectivos de las fosfodiesterasas c-GMP tipo V, y las sales de ellos farmacéuticamente aceptables.

21. Una composición de acuerdo a la reivindicación 20, en la que el fármaco es un antagonista del alfa-adenoreceptor y se selecciona del grupo que consiste en fentolamina, fenoxibenzamina, yohimbina, moxisilito, delaquamina y sales de ellos farmacéuticamente aceptables.

22. Una composición de acuerdo a la reivindicación 20, en la que el fármaco es un compuesto que actúa principalmente bloqueando la reasimilación de la serotonina en los terminales nerviosos y se selecciona de trazadona y clorofenilpiperazina y sales de ellos farmacéuticamente aceptables.

23. Una composición de acuerdo a la reivindicación 20, en la que el fármaco es un inhibidor competitivo y selectivo de las fosfodiesterasas c-GMP tipo V y se selecciona entre sildenafilo, L-arginina y papaverina y sales de ellos farmacéuticamente aceptables.

24. Una composición de acuerdo a la reivindicación 20, en la que la composición comprende un fármaco con actividad antagonista del D_{2}-receptor central.

25. Una composición de acuerdo a reivindicación 21, en la que la composición comprende apomorfina.

26. El uso de una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 25 para la fabricación de un medicamento para la entrega controlada de un fármaco útil en el tratamiento de la disfunción eréctil a la circulación sistémica de un mamífero.

27. El uso de una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 25 para la fabricación de un medicamento para administración nasal de un fármaco útil en el tratamiento de la disfunción eréctil.

28. El uso de una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 25 para la fabricación de un medicamento para tratar la disfunción eréctil.

29. Un proceso para la preparación de una composición de acuerdo a las reivindicaciones 1 o 2 que comprende mezclar el fármaco con el excipiente.

30. El uso de una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 25 en la fabricación de un medicamento para la entrega controlada de un fármaco a la circulación sistémica de un mamífero en el que el fármaco es útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

31. El uso de una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 25 en la fabricación de un medicamento para administración nasal de un fármaco útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

32. El uso de una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 25 en la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad de Parkinson.