ES2248563T3 - Procedimiento de produccion de n-alquil-2-benzotiazolil-sulfenimidas, y su procedimiento de purificacion. - Google Patents
Procedimiento de produccion de n-alquil-2-benzotiazolil-sulfenimidas, y su procedimiento de purificacion.Info
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Abstract
Método de producción de N-alquil-2- benzotiazolil-sulfenoimidas de la fórmula general 1 en la que R es un grupo alquilo de C1 a C12 ramificado o sin ramificar o un grupo cicloalquilo de C3 a C9, mediante la reacción de cloruro de 2- benzotiazolilsulfenilo con un exceso de la alquilamina correspondiente en un medio inerte de reacción, caracterizado porque la reacción de cloruro de sulfenilo con la correspondiente alquilamina se lleva a cabo a una temperatura de +5 a +15°C utilizando un 10 a 100% de exceso de la alquilamina concentrada, comparado con la cantidad teórica, es decir, 3, 3 a 6 equivalentes de alquilamina por 2 equivalentes de cloruro de sulfenilo, mientras que se elimina la humedad del equipo, el del disolvente, de la materia prima por destilación de una parte del disolvente por destilación azeotrópica a presión atmosférica o a presión reducida, y el posible disulfuro residual se separa por adición de hidróxido de sodio acuoso a una temperatura de 20 a 50°C, mientras que la sulfenoimida se separa por filtración.
Description
Procedimiento de producción de
N-alquil-2-benzotiazolil-sulfenimidas,
y su procedimiento de purificación.
La invención se refiere a un método mejorado de
producción de
N-alquil-2-benzotiazolilsulfenoimidas
así como a un método para su purificación.
Las
bis-benzotiazolil-alquil-sulfenoimidas
que se representan por la fórmula general (I)
donde R es un grupo alquilo de
C_{1} a C_{12} ramificado o sin ramificar, un grupo cicloalquilo
de C_{3} a C_{9} o un grupo arilo sustituido o sin sustituir, se
conocen desde hace tiempo y se emplean en la industria del caucho
como aceleradores de vulcanización reconocidos que proporcionan
una excelente seguridad de operación de las mezclas de caucho,
imparten mejor resistencia frente a reversión a los vulcanizados y
mejores propiedades físicas en la prevulcanización a más altas
temperaturas, y que tienen excelente estabilidad en el
almacenamiento. Las sulfenoimidas, basadas en aminas primarias, no
forman N-nitrosoaminas estables y, por lo tanto, se
pueden considerar como sustitutos adecuados de los derivados de
sulfenoimidas de aminas secundarias higiénicamente problemáticos
(por ejemplo,
N-oxidietilen-2-benzotiazolil-sulfenamida)
teniendo tiempos de tostado y tiempos de vulcanización
comparables.
Entre los ejemplos de aceleradores de
sulfenoimida conocidos están
N-ciclohexil-2-benzptiazolilsulfenoimida
(CBSI),
N-terc-butil-2-benzotiazolil-sulfenoimida
(TBSI),
N-isopropil-2-benzotiazolilsulfenoimida
así como
N-terc-octil-2-benzotiazolilsulfenoimida.
El método de cloración de la preparación de sulfenoimida parte de
cloruro de 2-benzotiazolilsulfenilo, cuya
preparación (descrita en la patente estadounidense No. 2.257.974)
consiste en la cloración de disulfuro de
2,2'-dibenzotiazolilo (MBTS), en un disolvente
orgánico no reactivo con cloro. La patente estadounidense No.
2.304.557 a nombre de Ebelke resuelve la preparación de cloruro de
sulfenilo a partir de 2-mercaptobenzotiazol
(2-MBT) en disolventes no reactivos, tales como
CCl_{4}, a reflujo, o en el caso de disolventes que son atacados
por cloro, tal como el benceno, a una temperatura más baja. Una vez
completada la cloración, se calienta la mezcla hasta el punto de
ebullición con objeto de liberar el halógeno en exceso y el HCl
resultante. El cloruro de benzotiazolilsulfenilo preparado es
sensible a la humedad atmosférica.
La segunda etapa de la anterior preparación dada
de sulfenoimidas es una reacción del intermediario - cloruro de
sulfenilo - con una amina primaria en presencia de una base
adecuada, que puede estar constituida por la propia amina
primaria.
Las patentes estadounidenses números 2.321.305 y
2.321.306 a nombre de Messer se refieren a la preparación de bis- y
tris-sulfenoamidas por adición inversa de cloruro de
sulfenilo a la presente amina en un disolvente orgánico. El
hidrocloro de amina se separa por filtración y el producto se
obtiene por evaporación del disolvente desde el filtrado.
En la patente británica GB No. 817.039, Kerrigan
presenta una preparación de un nuevo acelerador,
N-terc-octil-2-benzotiazolil-sulfenoimida,
a 20 a 40ºC, donde la temperatura del sistema aumenta por el calor
de reacción. Para atrapar el HCl, se utilizan o bien un exceso de
amina o bien agentes de arrastre, tales como piridina, trietilamina
y similares. Una vez completada la reacción, se enfría la mezcla, se
separa el hidrocloruro por filtración y la mezcla se lava
sucesivamente con agua, ácido acético al 5%, NaOH al 5%, agua, y se
acaba por secado sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente CCl_{4} se
separa por destilación a presión reducida y el producto bruto se
recristaliza en éter de petróleo.
Las patentes estadounidenses Nos. 2.873.277 y
2.889.331 a nombre de Sundholm se refieren a la preparación de
N-alquil- y
N-cicloalquil-bis(2-benxotiazollilsulfeno)amidas
(TBSI, CBSI y similares) por reacción de la correspondiente amina
con cloruro de sulfenilo a una relación molar de 3,2 y a una
temperatura en el intervalo de -40 a +50ºC; el método de la forma de
adición (concurrente, inversa o directa) influye en la calidad del
producto. Una vez que la reacción se ha completado, se separa por
filtración el hidrocloruro de amina, obteniéndose el producto por
evaporación del disolvente desde el filtrado, y se puede
recristalizar en ligroína.
N. K. Sundholm (Ind. Eng. Chem. 52 239,
1960) establece que la calidad del producto mejora con temperaturas
de reacción más bajas (-10ºC y más bajas) y por adición rápida
directa. Si se añade inversamente una pequeña cantidad de cloruro de
sulfenilo a la amina reactiva, la reacción se puede desarrollar en
la dirección de monosulfenoamida, donde no ayudará una temperatura
por debajo de -20ºC.
La patente USSR No. 478.010 a nombre de Chitrin y
col. se refiere a un método para obtener
N-ciclohexano-dienil-1,4-bis-(2-benzotiazolil)-sulfenoamida
por adición directa de 1,4-ciclohexanodienilamina
insaturada a cloruro de sulfenilo a una relación molar de 2 : 1 a
una temperatura de -15 a -5ºC con el subsiguiente incremento de
temperatura a 25ºC a 30ºC en la presencia de una amina terciaria
como arrastrador de HCl.
En las publicaciones de patente antes mencionadas
acerca de la preparación de sulfenoimida por un método de cloración,
es necesario el empleo de disolventes secos o anhidros,
respectivamente. Métodos alternativos de producción de
N-alquil- y
N-cicloalquil-2-benzo-tiazolilsulfenoimidas
a partir de las correspondientes monosulfenoamidas mediante una
reacción con anhídridos orgánicos son los descritos en las patentes
estadounidenses Nos. 2.860.142, 3.875.177 y 5.840.908, y por medio
de una reacción con ácidos minerales fuertes en medio hidrocarburo
anhidro en WO 92/05218, WO 99 58526 y EP 0 574 369.
En la patente europea EP 0 529 449, Sicheneder
describe un procedimiento reconocido de preparación de
bis-benzotiazolil-alquil-sulfenoimidas,
tales como TBSI, por una reacción de alquilaminas (sin protón en el
carbono \alpha) con un 2-MBT sustituido en la
presencia de oxígeno o gas que contiene oxígeno, cobre o compuestos
de cobre, como catalizador, en un disolvente orgánico.
Aunque en las referencias más antiguas acerca de
este problema, estos compuestos se designan como
bis(sulfenoamidas), es más correcto químicamente llamarlas
sulfenoimidas.
El objeto del método de la presente invención es
el de eliminar la necesidad de la separación del hidrocloruro de
amina por filtración, cristalización de éter de petróleo, así como
obtener un producto final de mejor calidad y con mayor
rendimiento.
El objeto antes señalado se puede lograr por un
método de producción de
N-alquil-2-benzotiazolil-sulfenoimidas
de la fórmula general I.
en la que R es grupo alquilo de
C_{1} a C_{12} ramificado o sin ramificar, grupo cicloalquilo de
C_{3} a
C_{9},
mediante la reacción de cloruro de
2-benzotiazolilsulfenilo, un intermediario preparado
a partir de disulfuro de 2,2'-dibenzotiazolilo ó
2-mercaptobenzotiazol utilizando cloro en la
presencia de un disolvente inerte, con un exceso de la
correspondiente alquilamina en un medio inerte a la reacción, según
la presente invención. La naturaleza de la invención consiste en que
la reacción con cloruro de sulfenilo se lleva a cabo utilizando 10 a
100% de exceso de la alquilamina concentrada, comparado a la
cantidad teórica, es decir, 3,3 a 6 equivalentes de alquilamina por
cada 2 equivalentes de cloruro de sulfenilo según el requerimiento
teórico, y la humedad del disolvente de la materia prima y del
equipo así como el residuo de alquilamina no aislada, se separan por
destilación azeotrópica de una parte (15% como máximo) del
disolvente, que puede hacerse a presión reducida. La amina primaria
que está presente en exceso sirve a su vez de agente de arrastre del
ácido que se forma.
La amina libre junto con cloruro de alquilamonio
de la mezcla de reacción son extraídos utilizando agua o ácido
diluido, respectivamente, y por separación de fases por gravedad,
desde donde se regenera la amina por destilación después de reacción
con NaOH acuoso.
La condensación de cloruro de
benzotiazolilsulfenilo con alquilamina es una reacción heterogénea
acompañada de generación de calor de reacción, y por tanto una parte
importante del proceso es un equipo que permite la mezcla intensiva
y la conducción de la expulsión del calor de reacción durante la
condensación. Se prefiere llevarla a cabo en un equipo que comprende
un reactor con múltiples mezcladores de hélice en un eje común. El
reactor consiste en un recipiente en el que los mezcladores de
hélice están dispuestos en un eje común, y lleva tapa. Los niveles
individuales de las mezcladoras de hélice están orientados opuesto
uno a otro. El eje va soportado en el cojinete del fondo. En el
reactor va colocado un serpentín refrigerante. De esta forma queda
asegurado el mezclado intensivo y el enfriamiento en el núcleo
tecnológico decisivo.
El disolvente (una parte o todo él) se separa del
sistema de reacción por destilación azeotrópica con agua a una
presión reducida y a una temperatura no superior a 50ºC. Con el fin
de separar el disulfuro que no ha reaccionado, se añade hidróxido de
sodio acuoso a una temperatura de 20 a 50ºC. La purificación química
con la solución alcalina se lleva a cabo antes o durante el
espesamiento de la mezcla de reacción, y la sulfenoimida se separa
por filtración de la solución que contiene impurezas. El mismo
producto bruto (no purificado) se puede utilizar ya como acelerador
del caucho.
La invención se refiere además a un método de
purificación del producto bruto
N-alquil-2-benzotiazolilsulfenoimida,
cuya naturaleza consiste en que el producto bruto se somete a
elutriación a una temperatura de 10 a 50ºC durante 0,5 a 2 horas en
un disolvente orgánico polar, seleccionado del grupo que comprende
acetona, isopropanol, etanol, sus mezclas o posibles mezclas
azeotrópicas con agua, y la sulfenoimida pura, insoluble, se separa
por filtración de la solución que contiene impurezas disueltas.
Alternativamente, se mezcla la suspensión acuosa
del producto bruto a una temperatura de 10 a 50ºC durante 0,5 a 2
horas en un disolvente orgánico no-polar,
seleccionado del grupo que comprende alcanos, cicloalcanos,
compuestos aromáticos y sus mezclas, y la sulfenoimida pura,
insoluble, se separa por filtración de la emulsión orgánica acuosa
que contiene impurezas disueltas.
Después de evaporado el disolvente, el producto
bruto no se deja cristalizar en disolventes no polares como antes,
sino que se purifica con una solución alcalina acuosa, mientras que
los subproductos de reacción se extraen con un disolvente orgánico
adecuado que puede consistir en el disolvente utilizado en el
proceso. Hay ciertos casos en los que es posible omitir por completo
la purificación química por una solución alcalina, y purificar la
sulfenoimida bruta por mezclado con un disolvente orgánico polar,
preferiblemente alcohol o acetona.
La ventaja del método según la presente invención
consiste en que a diferencia de los procedimientos actualmente
existentes, el hidrocloruro de amina no se separa por filtración de
la mezcla de reacción así preparada sino que se arrastra por lavado
con agua. El producto bruto no necesita ser cristalizado en éter de
petróleo, y, además, el método según la presente invención conduce a
una mejor calidad y un rendimiento más alto de sulfenoimida.
Los siguientes ejemplos explican con mayor
detalle la invención, pero no limitan el marco de la invención.
Se añadieron 60,0 g (0,1742 moles) de disulfuro
de 2,2-dibenzotiazolilo (producto comercial Altax
que contiene 96,51% de la substancia activa según cromatografía
HPLC) y 750 ml de tolueno a un matraz de tres bocas de 2 litros de
capacidad. Se separaron por destilación 75 ml del disolvente bajo
agitación, y la solución se enfrió a 25ºC. Se hizo pasar cloro seco
(12,97 g, 0,183 moles) por la suspensión mezclada durante 60
minutos, y la mezcla de reacción se mezcló 0,5 horas más a 25ºC.
Se enfrió una solución de cloruro de
2-benzotiazolilsulfenilo a 0ºC y a la misma se
añadieron 45 g (0,61 moles) de terc-butilamina
concentrada desde un embudo de goteo dentro de los 100 minutos a
0ºC. Después de que la adición de amina se hubo completado, se
mezcló la mezcla durante 1,5 horas mientras bajo agitación y se
retiró el enfriamiento a las 0,5 horas.
Se aislaron de la mezcla de reacción que contenía
hidrocloruro de alquilamina TBSI y terc-butilamina
libre por extracción múltiple con agua y descarga por la gravedad de
las fases acuosas.
A la mezcla de reacción extraída se añadieron 800
ml de agua y el disolvente se separó por destilación azeotrópica a
presión reducida de manera que la temperatura del aparato no
sobrepasara los 50ºC. El producto bruto (TBSI) se obtuvo de la fase
acuosa por filtración. Una vez completado el secado, se obtuvieron
71,7 g, es decir un rendimiento del 102% del rendimiento teórico,
del producto bruto que contenía hasta 90% de la substancia activa;
este producto bruto (no refinado) se puede utilizar ya como
acelerador del caucho.
Se purificó físicamente la torta del filtro
húmeda durante 1 hora por elutriación en una cantidad de 7 veces de
isopropanol industrial a temperatura ambiente. Después de la
filtración y secado se obtuvieron 62,36 g del producto purificado
con una pureza del 96,9% según HPLC, siendo el rendimiento del 88,7%
del valor teórico.
Se llevaron a cabo cloración de disulfuro,
condensación con terc-butilamina y extracción de la
terc-butilamina utilizando el procedimiento del
Ejemplo 1.
A la mezcla de reacción extraída se añadieron 800
ml de agua y 82 g de NaOH acuoso al 18%. La purificación química
dirigida a la descomposición del disulfuro que no había reaccionado
tuvo lugar durante 2 horas de destilación azeotrópica de tolueno a
una presión reducida y bajo agitación a una temperatura por debajo
de 50ºC. El producto bruto se filtró desde la fase acuosa y se lavó
con agua.
La torta del filtro obtenida se purificó
físicamente durante 1 hora por elutriación en una cantidad triple de
acetona a temperatura ambiente. Después de filtración y secado, se
obtuvieron 60,74 g del producto purificado que tenía una pureza del
98,3% según cromatografía HPLC (rendimiento 86,4% del valor
teórico).
Se preparó una suspensión de TBS bruta en agua
(obtenida después de destilación azeotrópica de tolueno) por el
procedimiento dado en el Ejemplo 2.
Al producto bruto en agua, se añadió una cantidad
de tolueno mitad respecto al peso del producto bruto, y la mezcla se
purificó físicamente por mezclado durante 1 hora a 50ºC. Después de
enfriar, filtrar y secar, se obtuvieron 60,7 g del producto
purificado que tenía 96,97% de pureza según cromatografía HPLC
(rendimiento 86,3% del valor teórico).
Se preparó una suspensión de TBSI bruta en agua
(obtenida tras destilación azeotrópica de tolueno) por el
procedimiento dado en el Ejemplo 2.
Se añadió doble cantidad de ciclohexano respecto
al peso del producto bruto a lo anterior y la mezcla se purificó
físicamente por mezclado durante 1 hora a 50ºC. Después de enfriar,
filtrar y secar, se obtuvieron 63,7 g del producto purificado que
tenía un grado de pureza de 96,33% según HPLC (rendimiento 90,6% del
valor teórico).
Se mezclaron 20 g (0,058 moles) de disulfuro de
2,2'-dibenzotiazolilo producto comercial Altax que
contiene 96,51% de la substancia activa según cromatografía HPLC)
con 320 ml de ciclohexano en un matraz de tres bocas de 500 ml de
capacidad y se separaron por destilación 30 ml del disolvente. Se
añadieron 4,3 g (0,061 moles) de cloro en 60 minutos a un intervalo
de temperatura de 40 a 45ºC, se calentó la mezcla a 75ºC y se hizo
burbujear nitrógeno a su través.
Se enfrió la mezcla de reacción a 10ºC, se
añadieron 23,4 g (0,32 moles) de terc-butilamina
durante 120 minutos y se agitó durante 60 minutos a la temperatura
de reacción.
Después de haber añadido agua y solución de NaOH,
se eliminó por destilación el 60% del disolvente desde la mezcla de
reacción a una presión reducida y a una temperatura no superior a
50ºC. Después de enfriar, filtrar y lavar con agua se obtuvieron
19,6 g del producto que tenía una pureza del 97% según cromatografía
HPLC (rendimiento del 83.8% del valor teórico).
La cloración de disulfuro y la condensación con
terc-butilamina fueron iguales a las del Ejemplo
5
Después de completada la condensación, se
añadieron 150 ml de agua al matraz y se separó la solución acuosa de
cloruro de amina. Se lavó la fase orgánica del matraz con 50 ml de
agua (o ácido diluido) dos veces y finalmente se añadieron 200 ml de
agua y se separó por destilación el disolvente orgánico por completo
a presión reducida. Se filtró el producto bruto y se purificó por
mezclado durante 60 minutos en una cantidad triple de acetona.
Después de filtrar, se obtuvieron 19,45 g del producto (rendimiento
83%) con una pureza del 97,6% según cromatografía HPLC.
La cloración del disulfuro se llevó a cabo como
en el Ejemplo 5.
Se enfrió la mezcla de reacción a 10ºC, se
añadieron 31,7 g (0,32 moles de ciclohexilamina durante 120 minutos,
y se agitó 60 minutos a la temperatura de reacción.
La purificación de la mezcla de reacción y el
aislamiento del producto fueron iguales a los del Ejemplo 5.
Después de secar la torta del filtro, se
obtuvieron 17,9 g del producto que tenía una pureza del 98,5% (72%
del rendimiento teórico) según la cromatografía HPLC.
Se preparó cloruro de benzotiazolilsulfenilo a
partir de 700 kg del Altax comercial al 98% (2,063 kmoles) en 8750
litros de un disolvente y 150 kg de cloro.
La solución de cloruro de
2-benzotiazolilsilfenilo se vertió en el recipiente
de un reactor con tapa, equipado con mezcladoras de hélice en un eje
común. Se enfrió a 5ºC y al cabo de 120 minutos se añadieron a lo
anterior 604 kg (8,25 kmoles) de terc-butilamina
concentrada desde un matraz volumétrico a una temperatura inferior a
15ºC, Una vez completada la adición de la amina, la mezcla se mezcló
durante 1 hora con enfriamiento (el reactor estaba equipado con
cámara refrigerante) y otra hora sin enfriamiento.
Después de extracción con agua, se añadió agua a
la solución de TBSI bruta a un disolvente orgánico y se destiló el
disolvente azeotrópicamente a presión reducida de manera que la
temperatura en el aparato no sobrepasara los 50ºC. El producto bruto
se obtuvo de la fase acuosa por filtración. Este contenía un 89% de
la substancia activa (después de secar).
La torta del filtro de la anterior filtración se
purificó durante 1 hora por elutriación en 5800 litros de
isopropanol azeotrópico industrial a temperatura ambiente. Después
de la filtración y secado se obtuvieron 725 kg del producto
purificado que tenía una pureza del 99% según la cromatografía HPLC,
siendo el rendimiento 87,06% del valor teórico.
Claims (6)
1. Método de producción de
N-alquil-2-benzotiazolil-sulfenoimidas
de la fórmula general 1
en la que R es un grupo alquilo de
C_{1} a C_{12} ramificado o sin ramificar o un grupo
cicloalquilo de C_{3} a
C_{9},
mediante la reacción de cloruro de
2-benzotiazolilsulfenilo con un exceso de la
alquilamina correspondiente en un medio inerte de reacción,
caracterizado porque la reacción de cloruro de sulfenilo con
la correspondiente alquilamina se lleva a cabo a una temperatura de
+5 a +15ºC utilizando un 10 a 100% de exceso de la alquilamina
concentrada, comparado con la cantidad teórica, es decir, 3,3 a 6
equivalentes de alquilamina por 2 equivalentes de cloruro de
sulfenilo, mientras que se elimina la humedad del equipo, el del
disolvente, de la materia prima por destilación de una parte del
disolvente por destilación azeotrópica a presión atmosférica o a
presión reducida, y el posible disulfuro residual se separa por
adición de hidróxido de sodio acuoso a una temperatura de 20 a 50ºC,
mientras que la sulfenoimida se separa por filtración.
2. Método según la reivindicación 1,
caracterizado porque la reacción de cloruro de sulfenilo con
la correspondiente alquilamina se lleva a cabo con un exceso de 3,5
a 4 equivalentes de amina por cada 2 equivalentes de cloruro de
sulfenilo.
3. Método según la reivindicación 1 o la
2, caracterizado porque se aíslan cloruro de alquilamonio y
alquilamina de la mezcla de reacción por extracción con agua o ácido
diluido y subsiguiente separación de fases.
4. Método según la reivindicación 1 o la
3, caracterizado porque el disolvente se separa por
destilación utilizando destilación azeotrópica en presencia de agua,
a presión reducida y a una temperatura no superior a 50ºC.
5. Método de purificación del producto bruto,
N-alquil-2-benzo-tiazolilsulfenoimida,
preparado según la reivindicación 1, caracterizado porque el
producto bruto se somete a elutriación durante 0,5 a 2 horas a una
temperatura de 10 a 50ºC en un disolvente orgánico polar adecuado o
en su mezcla azeotrópica con agua, y subsiguientemente la
sulfenoimida se separa por filtración.
6. Método de purificación del producto bruto,
N-alquil-2-benzo-tiazolilsulfenoimida,
preparado según la reivindicación 1, caracterizado porque se
mezcla una suspensión acuosa del producto bruto con un disolvente
orgánico no polar adecuado o con una mezcla de tales disolventes
orgánicos, la mezcla resultante se mezcla durante 0,5 a 2 horas a
una temperatura de 10 a 50ºC y subsiguientemente la sulfenoimida se
separa por filtración.
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Family Cites Families (26)
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|---|---|---|---|---|
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| US2321305A (en) * | 1939-06-24 | 1943-06-08 | Us Rubber Co | Accelerator of vulcanization |
| US2304557A (en) * | 1941-08-30 | 1942-12-08 | Us Rubber Co | Manufacture of thiazyl sulphur halides |
| US2873277A (en) * | 1956-09-28 | 1959-02-10 | Us Rubber Co | Manufacture of n-alkyl-and n-cycloalkylbis (2-benzothiazolesulfen) amides |
| US2889331A (en) * | 1956-09-28 | 1959-06-02 | Us Rubber Co | Manufacture of n-alkyl- and n-cycloalkylbis (2-benzothiazolesulfen) amides |
| NL98032C (es) * | 1957-04-02 | |||
| US2962481A (en) * | 1957-05-08 | 1960-11-29 | Ici Ltd | Vulcanization of natural and synthetic rubber |
| GB817039A (en) * | 1957-05-08 | 1959-07-22 | Ici Ltd | New benzthiazolylsulphenimides and their use as vulcanisation accelerators |
| US3875177A (en) * | 1970-01-30 | 1975-04-01 | Rhone Poulenc Sa | Process for the manufacture of bis(benzot hiazylsulphene) amides |
| SU478011A1 (ru) | 1973-09-24 | 1975-07-25 | Институт Органический Химии Ан Укр. Сср | Способ получени производных тиазолтиадиазолтионов |
| DE3325724A1 (de) * | 1983-07-16 | 1985-01-24 | Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal | Verfahren zur herstellung von thiazolyl-2-sulfenamiden |
| DE3517084A1 (de) * | 1985-05-11 | 1986-11-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von benzothiazolsulfenamiden |
| DE3620822A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Bayer Antwerpen Nv | Verfahren zur aufarbeitung von mutterlaugen aus der herstellung von benzthiazol-verbindungen |
| WO1992005218A1 (en) | 1990-09-21 | 1992-04-02 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Method of manufacturing a nitrosamine-free rubber article |
| HU207669B (en) * | 1991-02-01 | 1993-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Complex mixing apparatus for dispersing gases in fluid |
| DE4126992A1 (de) * | 1991-06-11 | 1992-12-17 | Bayer Ag | Verfahren zur reinigung von rohem 2-mercaptobenzthiazol |
| DE4128682A1 (de) * | 1991-08-29 | 1993-03-04 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von bis-benzthiazolyl-alkyl-sulfenimiden |
| US5436346A (en) * | 1991-12-21 | 1995-07-25 | Akzo Nobel N.V. | Process for the preparation of benzothiazolyl-2-sulphenamides |
| EP0618911A1 (de) * | 1991-12-21 | 1994-10-12 | Akzo Nobel N.V. | Verfahren zur herstellung von benzthiazolyl-2-sulfenamiden |
| US5204481A (en) * | 1992-06-08 | 1993-04-20 | Monsanto Company | Process for preparing benzothiazole sulfenimides using an aliphatic hydrocarbon solvent |
| US5840908A (en) * | 1994-05-09 | 1998-11-24 | Cytec Technology Corp. | Sulfenamide accelerators and rubber compositions containing the same |
| DE19500794A1 (de) * | 1995-01-13 | 1996-07-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von N,N-Dialkyl-, -Dicycloalkyl, -Diaryl- oder -Diaralkyl-benzthiazolyl-sulfenamiden |
| US5684346A (en) * | 1995-11-17 | 1997-11-04 | Itt Flygt Ab | Cooling device |
| KR100579792B1 (ko) * | 1998-05-13 | 2006-05-12 | 동화약품공업주식회사 | 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체 |
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