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ES2248124T3 - 4-aminopteridinas n-sustituidas, procedimiento para su obtencion y utilizacion de las mismas como medicamentos. - Google Patents

4-aminopteridinas n-sustituidas, procedimiento para su obtencion y utilizacion de las mismas como medicamentos.

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Publication number
ES2248124T3
ES2248124T3 ES00964154T ES00964154T ES2248124T3 ES 2248124 T3 ES2248124 T3 ES 2248124T3 ES 00964154 T ES00964154 T ES 00964154T ES 00964154 T ES00964154 T ES 00964154T ES 2248124 T3 ES2248124 T3 ES 2248124T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
aryl
ring
atoms
carbon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00964154T
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Pfleiderer
Harald Schmidt
Lothar Frohlich
Peter Kotsonis
Shahriyar Taghavi-Moghadam
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Verinos Operations GmbH
Original Assignee
Vasopharm Biotech GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vasopharm Biotech GmbH filed Critical Vasopharm Biotech GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2248124T3 publication Critical patent/ES2248124T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Compuestos de **fórmula**, en las que R1 significa hidrógeno, alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20, cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, arilo, alquilarilo o arilalquilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R6; R2 con independencia de R1 significa alquilo C1-C20, alque nilo C2-C20, alquinilo C2-C20, cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, arilo o alquilarilo o arilalquilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R6.

Description

4-Aminopteridinas N-sustituidas, procedimiento para su obtención y utilización de las mismas como medicamentos.
La presente invención se refiere a 4-aminopteridinas N-sustituidas según las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic) definidas en las reivindicaciones, a un procedimiento para su obtención y a la utilización de los compuestos de la fórmula (I) definida en las reivindicaciones para la prevención y tratamiento de enfermedades, cuya causa sea un trastorno del metabolismo del monóxido de nitrógeno.
El monóxido de nitrógeno (NO) es el sustrato omnipresente de funciones fisiológicas y patofisiológicas (S. Moncada y col., Pharmacol. Rev. 43, 109-142, 1991). Actúa relajando la musculatura vascular lisa y, de este modo, participa decisivamente en la regulación de la presión sanguínea y en la proliferación de las células de las paredes vasculares; a través de la inhibición de la agregación de trombocitos regula la coagulación e interviene como neuromodulador en el cerebro y en la médula espinal. En los nervios NANC del sistema nervioso periférico, el NO actúa también como sustancia mensajera. El efecto citotóxico del NO es aprovechado por los macrófagos y un gran número de células adicionales para repeler las infecciones, pero además desempeña un papel en las reacciones inflamatorias y en las reacciones autoinmunes.
El NO endógeno se forma a partir de la arginina por acción de tres isoenzimas NO-sintasas distintas (Kershaw, Ann. Rep. Med. Chem. 27, 69, 1992). Todas las isoenzimas necesitan como cofactores el NADPH, el dinucleótido de la flavina-adenina, el mononucleótido de la flavina y la tetrahidrobiopterina. Se diferencian en lo que respecta a su localización en el organismo, la regulabilidad de la modulina de Ca^{2+}/CaI y la inducibilidad por endotoxinas y citoquinas. Las sintasas de NO, dependiente del calcio, constitutivas se hallan por ejemplo en el endotelio (tipo III) y en el cerebro (tipo I) y en estos lugares intervienen en la regulación de la presión sanguínea, de la coagulación y en los procesos de transmisión de excitaciones. La isoforma (tipo II) independiente del calcio, inducible por citoquina, aparece en los macrófagos, células musculares lisas y hepatocitos. Esta isoforma es capaz de producir cantidades relativamente grandes de NO durante un período largo de tiempo, a ella se atribuyen los procesos inflamatorios y autoinmunes y la actividad citotóxica de los macrófagos.
Un trastorno en el metabolismo del NO tiene como consecuencia la aparición de enfermedades y daños graves. Por ejemplo, la formación de un exceso de NO en caso de choque séptico o hemorrágico conduce a desplomes masivos y patológicos de la presión sanguínea. Una producción exagerada de NO participa p.ej. en la aparición de enfermedades autoinmunes, como son la diabetes de tipo 1 y la aterosclerosis e interviene en la neurotoxicidad inducida por glutamato después de una isquemia cerebral. Las concentraciones elevadas de NO pueden conducir además a la desaminación de la citosina y con ella a deterioros del DNA y al cáncer. Por consiguiente, la inhibición selectiva de las NO-sintasas que participan en los cuadros clínicos mencionados es indicada para el tratamiento y prevención de dichas enfermedades.
En la bibliografía química se conocen hasta el momento solo unos pocos representantes de las 4-aminopterinas N-sustituidas. Estos exponentes contienen un sustituyente distinto del hidrógeno en la posición 7 de la estructura de la pterina o un resto aminobenzoilglutamato similar al ácido fólico en la posición 6 de la estructura de la pterina (ver las siguientes fórmulas (a) y (b) relativas a la estructura de la pterina).
1
Acerca de la acción farmacológica de las 4-aminopterinas N-sustituidas existe una información muy exigua: Dewey y col. (Biochem. Pharmacol. 23, 773, 1974) y Weinstock y col. (J. Med. Chem. 11, 573, 1968) describen la acción potencialmente diurética de la 2 7-diamino-4-metilamino-6-fenilpteridina; Roth y col. (J. Am. Chem. Soc. 73, 1914, 1951) determinan la acción antagonista de diversos aminobenzoilglutamatos de (2-amino-4-alquilamino-teridin-6-ilmetilo)sobre el S. faecalis R. La acción de estos derivados, que estos autores califican de "débil", podría atribuirse en gran manera a la presencia del aminobenzoilglutamato en la posición 6 de la pteridina, típico de este tipo de sustancias activas.
En la solicitud de patente internacional WO 00/39129, que se presentó también como solicitud de patente europea 99 964 663 y constituye un documento, que debe tomarse en consideración a la luz del art. 54(3) de la EPÜ, se describen 4-aminopteridinas N-sustituidas que, según esta solicitud de patente, pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades autoinmunes o de rechazos de órganos trasplantados.
El uso de análogos de pterina para la inhibición de la NO-sintasa (NOS) se ha debatido en la bibliografía técnica hasta el presente en muy pocas ocasiones. La mayoría de artículos farmacológicos publicados sobre la inhibición de la NOS se basan en la influencia competitiva del lugar de fijación sobre el sustrato de la enzima de la L-arginina realizada a través de análogos de sustrato (véase p.ej. E.S. Furfine y col., J. Biol. Chem. 269, 26677, 1994).
Otros inhibidores potenciales de la NO-sintasa se han descrito en la bibliografía técnica, como son la N-iminoetilornitina (Mc Call y col., Br. J. Pharmacol. 102, 234, 1991); la aminoguanidina (T.P. Misko y col., Eur. J. Pharmacol. 223, 119, 1993; EP-547 588-A1); y 7-nitroindazol (P.K. Moore y col., Br. J. Pharmacol. 108, 296, 1993).
La acción de los análogos simples de 6R-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina (análogos de BH_{4}) sobre la producción de NO ha sido estudiada por Stuehr y col. (J. Biol. Chem. 264, 20496, 1989), Giovanelli y col. (Proc. Natl. Acad. Sci. 88, 7091, 1991), Mülsch y Busse (J. Cardiovasc. Pharmacol. 17, p. 52, 1991), Sakai y col. (Mol. Pharmacol. 43, 6, 1992), Werner y col. (FEBS Letters 305, 160, 1992), Wachter y col. (Biochem. J. 289, 357, 1993) y por Hevel y Marletta (Biochemistry 31, 7160, 1992). Según ellos, la 6S-BH_{4}, la 7-R/S-BH_{4}, la 6-metil-5,6,7,8-tetrahidropterina y la dihidrobiopeterina son capaces de sustituir parcialmente al cofactor natural. No despliegan efectos significativos: la biopterina, la 6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropterina, el ácido tetrahidrofólico, el ácido dihidrofólico, el ácido fólico, la tetrahidroneopterina, la dihidroneopterina, la neopterina, el metotrexato, la pterina, la 6-hidroximetilpterina, la xantopterina ni la isoxantopterina. Solo se consigue un débil inhibición de la NO-sintasa con la 5-desaza-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropterina. Overfeld y col. (Br. J. Pharmacol. 107, 1008, 1992) observaron en macrófagos alveolares intactos de ratas una inhibición de la producción de NO por acción de la BH_{4} y de la sepiapterina, que se basa probablemente en un mecanismo de realimentación (feed back). El ácido pterina-6-carboxílico no despliega acción alguna en estos ensayos.
Bömmel. (J. Biol. Chem. 273, 33142, 1998 y Portland Press Proc. 15, 57, 1998) utilizan la pterina y los derivados fotolábiles de la pterina para la caracterización del lugar de fijación de la NO-sintasa sobre la tetrahidrobiopterina.
El uso de las pteridinonas para inhibir la NO-sintasa se publica en el documento WO-A-94/14780. En los documentos EP-A-0 760 818 y EP-A-0 760 664 se describe el uso de una serie de diferentes pteridinas y tetrahidropteridinas sustituidas para inhibir la NO-sintasa. Sin embargo, las pteridinas y tetrahidropteridinas descritas deben seguir mejorándose en lo tocante a algunas propiedades, por ejemplo la actividad, la selectividad para determinadas isoformas de la NO-sintasa y la solubilidad.
Pfeiffer y col. (Biochem. J. 328, 349, 1997) describen la 4-aminobiopterina como sustancia inhibidora de la NO-sintasa (Biochem. J. 328, 349, 1997). Estos compuestos poseen entre otros un grupo amino libre en posición 4 y una cadena lateral invariable en comparación con el cofactor natural en posición 6. Las estructuras resueltas recientemente por rayos X (B.R. Crane y col., 279, 2121, 1998) ponen de manifiesto las interacciones de estos compuestos con la NO-sintasa.
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que en especial las pteridinas, cuyo grupo amino de la posición 4 está bloqueado en gran manera con sustituyentes, con preferencia por alquilación o dialquilación, y que llevan un grupo preferentemente lipófilo en posición 6, con potentes sustancias inhibidoras de la NO-sintasa y como tales pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con un nivel elevado de NO.
Las pterinas de la fórmula general I constituyen un progreso considerable y sorprendente en todos los puntos de vista con respecto a las pterinas publicadas en los documentos EP-0 760 818 y EP-0 760 664, sobre todo en el aspecto de la acción inhibidora de la NO-sintasa, de la selectividad de isoformas y de las propiedades de solubilidad mejoradas de forma persistente.
Son objeto de la presente invención los compuestos de las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic)
2 
\vskip1.000000\baselineskip
3
4
en las que
R^{1}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20}, alquinilo C_{2}-C_{20}, cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, arilo, alquilarilo o arilalquilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{6};
R^{2}
con independencia de R^{1} significa alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20}, alquinilo C_{2}-C_{20}, cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, arilo o alquilarilo o arilalquilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{6};
R^{2'}
con independencia de R^{1} significa alquenilo C_{2}-C_{20}, alquinilo C_{2}-C_{20}, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, o heteroarilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{6};
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de 3 a 8 eslabones, que puede contener opcionalmente 0, 1 ó 2 heteroátomos más, elegidos entre N, O y S, y que está eventualmente sustituido por uno o varios restos R^{6};
R^{3}
significa hidrógeno, -CO-alquilo, -CO-alquilarilo o -CO-arilo;
R^{4}
significa alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20}, alquinilo C_{2}-C_{20}, cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, arilo o alquilarilo, arilalquilo, -CO-O-alquilo, -CO-O-arilo, -CO-alquilo, -CO-arilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{7};
R^{4'}
significa alquenilo C_{2}-C_{20}, alquinilo C_{2}-C_{20}, cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, heteroarilo o -CO-O-alquilo, -CO-O-arilo, -CO-alquilo, -CO-arilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{7};
R^{5}
con independencia de R^{3} significa hidrógeno, -CO-alquilo, -CO-alquilarilo o -CO-arilo;
R^{6}
significa -F, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{10}, -O-fenilo, -O-CO-alquilo C_{1}-C_{10}, -O-CO-arilo, -NR^{8}R^{9}, oxo, fenilo, -CO-alquilo C_{1}-C_{5}, -CF_{3}, -CN, -CONR^{8}R^{9}, -COOH, -CO-O-alquilo C_{1}-C_{5}, -CO-O-arilo, -S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{5}, -SO_{2}-NR^{8}R^{9},
R^{7}
con independencia de R^{6} tiene uno de los significados de R^{6},
R^{8}
significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{20},
R^{9}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20} o arilo,
en cualquiera de sus formas estereoisómeras y tautómeras y de las mezclas de las mismas en cualquier proporción y sus sales, hidratos y ésteres fisiológicamente compatibles.
Son también objeto de la presente invención los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula 
\hbox{general I}
5
en la que
A significa un eslabón de la forma
6
R^{1}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20}, alquinilo C_{2}-C_{20}, cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, arilo, alquilarilo o arilalquilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{6};
R^{2}
con independencia de R^{1} significa alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20}, alquinilo C_{2}-C_{20}, cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, arilo o alquilarilo o arilalquilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{6};
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de 3 a 8 eslabones, que puede contener opcionalmente 0, 1 ó 2 heteroátomos más, elegidos entre N, O y S, y que está eventualmente sustituido por uno o varios restos R^{6};
R^{3}
significa hidrógeno, -CO-alquilo, -CO-alquilarilo o -CO-arilo;
R^{4}
significa alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20}, alquinilo C_{2}-C_{20}, cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, arilo o alquilarilo, arilalquilo, -CO-O-alquilo, -CO-O-arilo, -CO-alquilo, -CO-arilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{7};
R^{5}
con independencia de R^{3} significa hidrógeno, -CO-alquilo, -CO-alquilarilo o -CO-arilo;
R^{6}
significa -F, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{10}, -O-fenilo, -O-CO-alquilo C_{1}-C_{10}, -O-CO-arilo, -NR^{8}R^{9}, oxo, fenilo, -CO-alquilo C_{1}-C_{5}, -CF_{3}, -CN, -CONR^{8}R^{9}, -COOH, -CO-O-alquilo C_{1}-C_{5}, -CO-O-arilo, -S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{5}, -SO_{2}-NR^{8}R^{9},
R^{7}
con independencia de R^{6} tiene uno de los significados de R^{6},
R^{8}
significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{20},
R^{9}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20} o arilo,
en cualquiera de sus formas estereoisómeras y tautómeras y de las mezclas de las mismas en cualquier proporción y sus sales, hidratos y ésteres fisiológicamente compatibles, como sustancia inhibidora de la NO-sintasa.
Si en los compuestos de las fórmulas I, (Ia), (Ib) o (Ic) aparecen repetidamente grupos o sustituyentes, entonces cualquiera de ellos con independencia de los demás podrá tener los significados ya indicados y podrá ser en cada aparición igual o distinto.
Los restos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Esto se aplica cuando el grupo alquilo forma parte de otros grupos, por ejemplo de grupos alcoxi, de grupos alcoxicarbonilo o de grupos amino, o cuando están sustituidos. Los restos alquilo contienen por lo general de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a diez átomos de carbono.
Son ejemplos de grupos alquilo el metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, los n-isómeros de estos restos, el isopropilo, isobutilo, isopentilo, sec-butilo, tert-butilo, neopentilo, 3,3-dimetilbutilo.
Son ejemplos de restos alquenilo los restos de hidrocarburos lineales o ramificados que contienen uno o varios dobles enlaces. Los restos alquenilo contienen por lo general de dos a veinte átomos de carbono y de uno a dos dobles enlaces, con preferencia de dos a diez átomos de carbono y un doble enlace.
Son ejemplos de restos alquinilo los restos de hidrocarburo lineales o ramificados que contienen uno o varios triples enlaces. Los restos alquinilo contienen por lo general de dos a veinte átomos de carbono y uno o dos triples enlaces, con preferencia de dos a diez átomos de carbono y un triple enlace.
Son ejemplos de restos alquenilo el resto vinilo, el resto 2-propenilo (alilo), el resto 2-butenilo y el resto 2-metil-2-propenilo.
Son ejemplos de restos alquinilo el resto etinilo, el resto 2-propinilo (propargilo) y el resto 3-butinilo.
Los restos cicloalquilo son hidrocarburos cíclicos saturados que contienen por lo general de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, con preferencia cinco o seis átomos de carbono en el anillo. Los restos cicloalquilo pueden a su vez estar sustituidos.
Son ejemplos de restos cicloalquilo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, cualquiera de ellos puede estar además sustituido por ejemplo por uno o varios restos alquilo C_{1}-C_{4} iguales o distintos, en especial por metilo. Son ejemplos de tales restos cicloalquilo sustituido el 4-metilciclohexilo o el 2,3-dimetilciclopentilo.
Los restos cicloalquenilo son hidrocarburos cíclicos insaturados que contienen por lo general de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, con preferencia cinco o seis átomos de carbono en el anillo. Los restos cicloalquenilo presentan con preferencia un doble enlace en el sistema cíclico. Los restos cicloalquenilo pueden a su vez estar sustituidos.
Los restos cicloalquilalquilo son hidrocarburos saturados que se derivan de un grupo alquilo sustituido por un cicloalquilo. Por lo general, el grupo cicloalquilo tiene cinco o seis átomos de carbono. Son ejemplos de restos cicloalquilalquilo el ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo y, en especial, el ciclohexilmetilo. Los restos cicloalquilalquilo pueden a su vez estar sustituidos.
Arilo significa un resto aromático carbocíclico o heterocíclico, con preferencia fenilo, naftilo o heteroarilo. Los restos arilo pueden estar sin sustituir o sustituidos. Los sustituyentes son uno o varios restos orgánicos monovalentes, iguales o distintos, elegidos por ejemplo entre la serie de halógeno, alquilo, fenilo, -OH, -O-alquilo, alquilendioxi,
-NR^{8}R^{9}, -NO_{2}, -CO-alquilo C_{1}-C_{5}, -CF_{3}, -CN, -CONR^{8}R^{9}, -COOH, -CO-O-alquilo C_{1}-C_{5}, -S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{5},
-SO_{2}-NR^{8}R^{9}.
Alquilarilo significa un resto arilo sustituido por alquilo, con preferencia un (alquil C_{1}-C_{3})-arilo, en especial el metilfenilo.
Arilalquilo significa un resto alquilo sustituido por arilo, con preferencia el fenilmetilo o el 2-feniletilo.
Heteroarilo o un resto aromático heterocíclico significa con preferencia un heterociclo insaturado de 5 a 7 eslabones, que contienen uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S.
Son ejemplos de heteroarilos, de los que pueden derivarse los restos que aparecen en los compuestos de las fórmulas I, (Ia), (Ib) o (Ic), el pirrol, el furano, el tiofeno, el imidazol, el pirazol, el 1,2,3-triazol, el 1,2,4-triazol, el 1,3-oxazol, el 1,2-oxazol, el 1,3-tiazol, el 1,2-tiazol, el tetrazol, la piridina, la piridazina, la pirimidina, la pirazina, el pirano, el tiopirano, la 1,4-dioxina, la 1,2-oxazina, la 1,3-oxazina, la 1,4-oxazina, la 1,2-tiazina, la 1,3-tiazina, la 1,4-tiazina, la 1,2,3-triazina, la 1,2,4-triazina, la 1,3,5-triazina, la 1,2,4,5-tetrazina, la azepina, la 1,2-diazepina, la 1,3-diazepina, la 1,4-diazepina, al 1,3-oxazepina o la 1,3-tiazepina.
Los restos derivados de estos heterociclos pueden estar unidos a través de cualquier átomo de carbono idóneo. Los heterociclos de nitrógeno, que llevan un átomo de hidrógeno (o un sustituyente) unido a un átomo de nitrógeno del anillo, por ejemplo el pirrol, el imidazol, etc., pueden estar también unidos a través de un átomo de nitrógeno del anillo, en especial cuando el heterociclo de nitrógeno en cuestión está unido a un átomo de carbono. Un resto tienilo puede estar presente por ejemplo en forma de resto 2-tienilo o de resto 3-tienilo, un resto furano puede estar presente en forma
de 2-furilo o de 3-furilo; un resto piridilo puede estar presente en forma de resto 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo.
Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor o cloro.
R^{1}
es con preferencia hidrógeno, alquilo C_{2}-C_{4} que puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes R^{6}; (alquil C_{1}-C_{2})-arilo; R^{1} significa con preferencia especial arilmetilo;
R^{2}
es con preferencia alquilo C_{2}-C_{4}, que puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes R^{6}; (alquil C_{1}-C_{2})-arilo; R^{2} significa con preferencia especial arilmetilo;
R^{1} y R^{2} además junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar con preferencia un anillo de 5 a 7 eslabones, que con preferencia no contiene ningún otro heteroátomo o solamente otro heteroátomo elegido entre N, O y S. Los anillos muy especialmente preferidos de este tipo son la pirrolidina, la piperidina, la morfolina, la dimetilmorfolina, la tiomorfolina o la N-(alquil C_{1}-C_{2})-piperazina; estos anillos pueden estar sustituidos a su vez, por ejemplo por -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{3}, -NR^{8}R^{9} o -COOH;
R^{3}
es con preferencia hidrógeno; CO-alquilo C_{1}-C_{3} o CO-arilo; R^{3} significa con preferencia muy especial hidrógeno;
R^{4}
significa con preferencia arilo, alquilo C_{1}-C_{5} que puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes R^{7}; o -CO-O-arilo; los restos R^{4} especialmente preferidos son el arilo y el 1,2-dihidroxipropilo;
R^{5}
significa con preferencia hidrógeno;
R^{6}
significa con preferencia -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{3}, -NR^{8}R^{9} o -COOH;
R^{7}
significa -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{10}, fenoxi, oxo; significa con preferencia especial -OH, deciloxi y fenoxi;
\quad
arilo es con preferencia fenilo, tiofenilo, furilo y piridilo, con preferencia especial es fenilo, todos ellos pueden estar sustituidos del modo ya descrito. Los sustituyentes preferidos son el alquilo C_{1}-C_{3}, halógeno y alquiloxi C_{1}-C_{3} y alquilendioxi C_{1}-C_{2}. El número preferido de sustituyentes de los restos arilo es 0, 1 ó 2; los sustituyentes fenilo ocupan con preferencia una posición meta o para, en caso de haber dos sustituyentes, estos ocuparán las posiciones 3 y 4;
n
significa con preferencia el número 0 ó 2.
En lo tocante a las llamadas relaciones entre estructura y acción hay que observar que aquí parecen especialmente importantes la posición 4 y la posición 6 de la estructura de la pterina. En las tetrahidropterinas (véase fórmula (b)), p.ej. los sustituyentes voluminosos en posición 6, p.ej. un fenilo sustituido, aumenta la actividad de las sustancias activas. En las estructuras aromáticas (véase fórmula (a)) se observa con preferencia un aumento de actividad cuando el sustituyente amino de la posición 4 está dialquilado o diaralquilado y el de la posición 6 está arilado.
La invención abarca todos los enantiómeros y diastereómeros posibles de los compuestos de las fórmulas generales (Ia), (Ib) y (Ic) así como de los compuestos de la fórmula general I contenidos en medicamentos, así como las mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción.
En la invención están también contemplados los enantiómeros en la forma enantiómera pura, tanto la forma de antípoda levógira como la de antípoda dextrógira, en forma de racematos y en forma de mezclas de los enantiómeros en cualquier proporción. En caso de existir una isomería cis/trans, la invención abarca tanto la forma cis como la forma trans y las mezclas de estas formas en cualquier proporción. La obtención de los estereoisómeros individuales puede realizarse, si se desea, por separación de una mezcla por los métodos habituales, por ejemplo por cromatografía o por cristalización, por uso de sustancias de partida estereoquímicamente unitarias cuando se realiza la síntesis o por síntesis estereoselectiva. Si se desea, antes de realizar la separación de los estereoisómeros se puede efectuar una derivatización de los mismos. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede tener lugar en la etapa de los compuestos de la fórmula I o en la etapa de un producto intermedio en el curso de la síntesis. En el caso de existir átomos de hidrógeno móviles, la presente invención abarca también todas las formas tautómeras de los compuestos de las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic) así como de los compuestos de la fórmula general (I) contenidos en medicamentos.
La invención abarca también las correspondientes sales fisiológica o toxicológicamente compatibles, en especial las sales farmacéuticamente utilizables. Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic) así como los compuestos de la fórmula general I contenidos en medicamentos, que contengan grupos ácidos, pueden estar presentes por ejemplo en forma de sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales amónicas de dichos grupos y utilizarse según la invención. Son ejemplos de dichas sales las sales sódicas, las sales potásicas, las sales cálcicas, las sales magnésicas o las sales amónicas o las formadas con aminas orgánicas, por ejemplo con la etilamina, la etanolamina, al trietanolamina o con aminoácidos.
Los compuestos de las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic) así como los compuestos de la fórmula general I contenidos en medicamentos, que contienen uno o varios grupos básicos, es decir, protonizables, pueden estar presentes en forma de sus sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos fisiológicamente compatibles, por ejemplo en forma de sales del ácido clorhídrico, del ácido bromhídrico, del ácido fosfórico, del ácido sulfúrico, del ácido nítrico, del ácido metanosulfónico, del ácido p-toluenosulfónico, del ácido naftalenodisulfónico, del ácido oxálico, del ácido acético, del ácido tartárico, del ácido láctico, del ácido salicílico, del ácido benzoico, del ácido fórmico, del ácido propiónico, del ácido piválico, del ácido dietilacético, del ácido malónico, del ácido succínico, del ácido pimélico, del ácido fumárico, del ácido maleico, del ácido málico, del ácido sulfámico, del ácido fenilpropiónico, del ácido glucónico, del ácido ascórbico, del ácido isonicotínico, del ácido cítrico, del ácido adípico, etc.
Si los compuestos de las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic) así como los compuestos de la fórmula general I contenidos en medicamentos, contienen al mismo tiempo grupos ácidos y básicos en su molécula, entonces, aparte de las formas de sal ya mencionadas, pertenecen también a la invención las sales internas o betaínas (zwitteriones).
Las sales pueden obtenerse a partir de los compuestos de las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic) así como los compuestos de la fórmula general I contenidos en medicamentos, por los métodos habituales, ya conocidas de los expertos, por ejemplo por la puesta en contacto con un ácido o una base orgánicos o inorgánicos, en un disolvente o de un dispersante, o también por intercambio de aniones o intercambio de cationes de otras sales. La presente invención abarca también todos los solvatos y derivados de los compuestos de las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic) así como los compuestos de la fórmula general I contenidos en medicamentos, por ejemplo los hidratos o aductos con alcoholes, así como los derivados de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo los ésteres, los profármacos y los metabolitos activos.
Los compuestos de la invención de las fórmulas generales (Ia), (Ib) y (Ic) así como los compuestos de la fórmula general I contenidos en medicamentos, pueden obtenerse con arreglo al siguiente esquema de síntesis:
7
El esquema se explica con más detalle de este modo.
Para la síntesis de los compuestos de la fórmula general I se hace reaccionar la 2,6-diamino-4-cloro-5-p-clorofenilazopirimidina (II) en masa o en un disolvente, por ejemplo la DMF, tolueno o tetrahidrofurano, en un exceso de 2 a 20 veces de una amina de la fórmula general HNR^{1}R^{2} (III), a una temperatura comprendida con preferencia entre la temperatura ambiente (t.a.) y el punto de ebullición del disolvente. Como alternativa, la reacción puede llevarse también a cabo con una cantidad equimolar de la amina en presencia de una base auxiliar, tal como la trietilamina, o una base de Hünig.
Las 2,6-diamino-4-(amino sust.)-5-p-clorofenilazopirimidinas (IV) resultantes se hidrogenan en un disolvente, por ejemplo metanol, etanol o agua, con preferencia en presencia de un ácido, p.ej. HCl o ácido acético, o en presencia de una base, p.ej. amoníaco, mediante un catalizador, p.ej. níquel Raney, dióxido de platino o paladio sobre carbón, con una presión de hidrógeno comprendida entre 1 y 200 atm.
Las 2,5,6-triamino-4-(amino sust.)-pirimidinas (V) obtenidas de este modo se mezclan a continuación en un disolvente, p.ej. metanol, etanol, DMF o agua, con la glioxalmonoxima (VI) correspondiente que contenga el resto R^{4} y se agita esta mezcla hasta completarse la reacción a una temperatura comprendida entre t.a. y el punto de ebullición del disolvente empleado. Después de enfriar la suspensión o solución se ajusta a un pH básico con una base, p.ej. amoníaco, se filtra con succión el precipitado formado, se lava con agua y se seca.
Se hidrogena la solución de la pteridina resultante en un disolvente, p.ej. THF, metanol o etanol, en presencia de un catalizador, p.ej. níquel Raney, dióxido de platino o paladio sobre carbón, con una presión de hidrógeno comprendida entre 1 y 200 atm.
La ulterior derivatización para introducir los sustituyentes R^{3} y/o R^{4} puede realizarse con arreglo a procedimientos estándar de acilación ya conocidos de los expertos.
Las reacciones recién mencionadas de obtención derivados de 4-aminopteridina se describen por ejemplo en el documento WO-A-97/21711.
El procedimiento recién citado de obtención de los compuestos de la fórmula I es también objeto de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula V se utilizan, pues, también en la presente invención.
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En ella, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos anteriormente.
Las enfermedades que surgen por un nivel elevado de NO y que, por tanto, pueden tratarse según la invención con compuestos de las fórmulas generales I, (Ia), (Ib) o (Ic) o que pueden prevenirse con estos, son en particular las caídas patológicas de la presión sanguínea, que se observan en caso de choque séptico o hemorrágico, en caso de terapia antitumoral con citoquinas o en caso de cirrosis hepática o en enfermedades autoinmunes, por ejemplo en la diabetes de tipo I o en la aterosclerosis. Por lo demás, también en enfermedades inflamatorias, como puedan ser la artritis reumatoide y en especial la colitis ulcerosa y la diabetes mellitus dependiente de la insulina y en la reacciones de rechazo de órganos trasplantados.
También las enfermedades siguientes guardan relación con una producción elevada de monóxido de nitrógeno y pueden tratarse con arreglo a esta invención. En el ámbito cardiovascular son la aterosclerosis, los daños por reperfusión postisquémica, la miocarditis debida a una infección de virus de Coxsackie y la cardiomiopatía; en el ámbito del sistema nervioso central son las formas de neuritis, las encefalomielitis, las enfermedades neurodegenerativas víricas, la enfermedad de Alzheimer, la hiperalgesia, la epilepsia y la migraña; en el ámbito renal son el fallo renal agudo y la glomerulonefritis.
Son también campos de aplicación de los compuestos de las fórmulas generales I, (Ia), (Ib) o (Ic) los tratamientos en el ámbito del estómago y del útero/placenta así como la influencia sobre la motilidad del esperma.
Los compuestos de las fórmulas I, (Ia), (Ib) o (Ic) y sus sales, hidratos, ésteres y aductos fisiológicamente compatibles pueden utilizarse, pues, en animales, con preferencia en mamíferos, y en especial en el hombre como medicamentos en forma pura, en forma de mezclas entre sí o junto con otros principios activos. Es, pues, objeto de la presente invención en especial también el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales, hidratos y ésteres fisiológicamente compatibles para la fabricación de un medicamento destinado a la terapia o profilaxis de los cuadros clínicos recién mencionados así como el uso para la fabricación de un medicamento para reducir o normalizar un nivel de NO.
Es también objeto de la invención el uso del compuesto de la fórmula I y de sus sales, hidratos y ésteres fisiológicamente compatible para la inhibición de la NO-sintasa, su utilización para la terapia o profilaxis de los cuadros clínicos recién mencionados y su utilización para la normalización de un trastorno en el metabolismo del NO.
Están contemplados también los medicamentos, que contienen los compuestos de la fórmula I, sus sales, ésteres e hidratos fisiológicamente compatibles y los ésteres solos, en mezclas entre sí o junto con otros principios activos así como auxiliares y aditivos.
Tales principios activos terapéuticos adicionales son por ejemplo los bloqueadores de receptores \beta, p.ej. el propranolol, el pindolol, el metoprolol; los vasodilatadores, p.ej. los carbocromos; los tranquilizantes, p.ej. los derivados del ácido barbitúrico, las 1, 4-benzodiazepinas y el meprobamato; los medicamentos antihipertensivos, p.ej. la hidralazina, la dihidralazina, los inhibidores de ACE, la prazosina, la clonidina, los alcaloides de la rauwolfia; los medicamentos para reducir el nivel de ácidos grasos en la sangre, p.ej. el bezafibrato, el fenofibrato; los medicamentos para la profilaxis de la trombosis, p.ej. el fenprocumon; las sustancias antiinflamatorias, p.ej. los corticosteroides; los salicilatos o los derivados de ácido propiónico, por ejemplo el ibuprofeno; los antibióticos, p.ej. las penicilinas o las cefalosporinas; los dadores de NO, p.ej. los nitratos orgánicos o las sidnoniminas.
Los medicamentos según la presente invención pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de píldoras, de tabletas, de tabletas recubiertas con película, de grageas, de granulados, de cápsulas de gelatina dura o blanda, de soluciones aguas, alcohólicas o aceitosas, de jarabes, emulsiones o suspensiones, o por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios. La administración puede realizarse también por vía parenteral, por ejemplo subcutánea, intramuscular o intravenosa, en forma de soluciones inyectables o de soluciones para infusión. Otras formas de aplicación que se toman en consideración son por ejemplo las aplicaciones percutáneas o tópicas, por ejemplo en forma de ungüentos, tinturas, pulverizadores o sistemas terapéuticos transdérmicos, o la aplicación inhalativa en forma de nebulizadores nasales o de mezclas de tipo aerosol, o por ejemplo las microcápsulas, implantados o barras. La forma preferida de aplicación dependerá por ejemplo de la enfermedad a tratar y de su intensidad.
La fabricación de los medicamentos de la invención puede realizarse por procedimientos estándar ya conocidos para la fabricación de preparados farmacéuticos.
Para ello se incorporan uno o varios compuestos de las fórmulas I, (Ia), (Ib) o (Ic) y/o sus sales, ésteres o hidratos fisiológicamente compatibles, junto con uno o varios excipientes y/o aditivos o adyuvantes galénicos, sólidos o líquidos, y, si se desea, en combinación con otros principios activos de acción terapéutica o profiláctica, a una forma de administración o forma de dosificación idónea, que después podrá utilizarse como medicamento en medicina humana o en medicina veterinaria. Los preparados farmacéuticos contienen una dosis terapéutica o profilácticamente eficaz de los compuestos de las fórmulas I, (Ia), (Ib) o (Ic) y/o de sus sales, ésteres o hidratos fisiológicamente compatibles, el peso de esta dosis se sitúa normalmente entre el 0,5 y el 90 por ciento del peso del preparado farmacéutico.
Para la fabricación por ejemplo de píldoras, tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura se pueden utilizar la lactosa, el almidón, por ejemplo el almidón de maíz o derivados de almidón, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc. Los excipientes para las cápsulas de gelatina blanda y los supositorios son por ejemplo las grasas, las ceras, los polioles semisólidos y líquidos, los aceites naturales o hidrogenados, etc. En calidad de excipientes para la fabricación de soluciones, por ejemplo soluciones inyectables, son indicados por ejemplo el agua, las soluciones salinas fisiológicas, los alcoholes, como el etanol, la glicerina, los polioles, la sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa, la manita, los aceites vegetales, etc. Los compuestos de la fórmula I y sus sales, ésteres e hidratos fisiológicamente compatibles, pueden también liofilizarse y los liofilizados resultantes pueden emplearse por ejemplo para la fabricación de preparados inyectables o de preparados para infusión. Como excipientes de microcápsulas, implantados o barras son idóneos por ejemplo los polímeros mixtos de ácido glicólico y ácido láctico.
Además de los principios activos y de los excipientes, los preparados farmacéuticos pueden contener también aditivos habituales, como son las cargas de relleno, agentes disgregantes ("explosivos"), aglutinantes, lubricantes, humectantes, aromas, espesantes, diluyentes, sustancias tampón así como disolventes y solubilizantes o agentes para lograr un efecto de liberación retardada (efecto depot), sales para variar la presión osmótica, agentes de recubrimiento y antioxidantes.
La dosificación del principio activo a administrar de las fórmulas I, (Ia), (Ib) o (Ic) y/o de una sal, éster o hidrato fisiológicamente compatible del mismo dependerá de cada caso particular, debiendo adaptarse normalmente a las peculiaridades del individuo para lograr un efecto óptimo. Dependerá, por ejemplo, de la naturaleza y de la intensidad a tratar y del sexo, edad, peso y capacidad de reacción individual de la persona o del animal a tratar, de la potencia y de la duración del efecto de los compuestos aplicados, o de si, además de los compuestos de las fórmulas I, (Ia), (Ib) o (Ic), se administran también otros principios activos. Por lo general, para lograr el efecto deseado es adecuada una dosis diaria de 0,01 a 100 mg/kg, con preferencia de 0,1 a 10 mg/kg, en especial de 0,3 a 5 mg/kg (en cada caso son mg por kg de peso corporal) cuando se administra a un adulto de unos 75 kg de peso. La dosis diaria puede administrarse en una sola dosis o, en especial cuando se aplican cantidades considerables, puede dividirse en varias subdosis, por ejemplo en dos, tres o cuatro subdosis. Eventualmente y en función de la respuesta individual, puede ser necesario elegir una dosis mayor o menor que la dosis diaria indicada. Los preparados farmacéuticos contienen normalmente de 0,2 a 500 mg, con preferencia de 1 a 200 mg del principio activo de las fórmulas I, (Ia), (Ib) o (Ic) y/l de sus sales fisiológicamente compatibles.
Los compuestos de las fórmulas I, (Ia), (Ib) o (Ic) inhiben las distintas isoformas de la NO-sintasa sobre todo por fijación en la bolsa de fijación de tetrahidrobiopterina de la enzima. Debido a esta propiedad, aparte de utilizarse como principios activos de medicamentos de la medicina humana o veterinaria, pueden emplearse también como herramienta científica o como auxiliar para investigaciones bioquímicas, en las que se pretenda llevar a cabo una inhibición de la NO-sintasa, así como para finalidades de diagnóstico, por ejemplo para el diagnóstico "in vitro" de muestras de células o de muestras de tejidos. Los compuestos de las fórmulas I, (Ia), (Ib) o (Ic) así como sus sales, ésteres e hidratos pueden utilizarse también como productos intermedios para la síntesis de otros principios activos farmacéuticos.
Ejemplos
Los siguientes procedimientos de obtención y ejemplos ilustran la invención, sin limitarla a ellos.
2,6-diamino-4-cloro-5-p-clorofenilazopirimidina
Se enfría a 0-5ºC una solución de p-cloroanilina (25,5 g, 0,2 moles) en HCl 6 N (100 ml) y después se le añade por goteo, con agitación, una solución de NaNO_{2} (13,8 g, 0,2 moles) en agua (40 ml). Una vez finalizada la adición se agita la solución durante 15 min más y se comprueba el curso de la reacción con un papel de almidón yodado (coloración azul). Añadiendo urea (5 g) se destruye el exceso de HNO_{2}. Se vierte la solución de la sal de diazonio sobre una solución de la 2,6-diamino-4-cloropirimidina (26,0 g, 0,18 moles) en agua (500 ml) y se agita durante 30 min. Seguidamente se añade el acetato potásico (70 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtra con succión el producto precipitado, se lava con H_{2}O y se seca en un desecador de P_{4}O_{10} conectado al vacío. Rendimiento: 44,0 g (81%) de un sólido amarillo. Después de recristalizar en DMF/H_{2}O se alcanza un p.f. de 268ºC.
2,6-diamino-4-alquilamino-5-p-clorofenolazopirimidina
Procedimiento general de trabajo:
En un baño de aceite se agita a 70ºC durante 5 horas una solución de la 2,6-diamino-4-cloro-5-p-clorofenilazopirimidina (5,0 g, 16,6 mmoles) y 10 g de la amina en DMF (50 ml). Después de añadir agua (50 ml) se enfría y se filtra con succión el precipitado, se lava con agua, se seca y se recristaliza en EtOH o en acetona/agua.
De este modo se obtienen:
1) la 2,6-diamino-4-dietilamino-5-p-clorofenilazopirimidina, de p.f. = 145-148ºC
2) la 2,6-diamino-4-dibencilamino-5-p-clorofenilazopirimidina, de p.f. = 185-186ºC
3) la 2,6-diamino-4-(morfolin-4-il)-5-p-clorofenilazopirimidina, de p.f. = 219-221ºC
4) la 2,6-diamino-4-(piperidin-1-il)-5-p-clorofenilazopirimidina, de p.f. = 199-201ºC
5) la 2,6-diamino-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-p-clorofenilazopirimidina, de p.f. = 218-220ºC.
2,5,6-triamino-4-alquilaminopirimidinas (clorhidratos)
Procedimiento general de trabajo:
En un aparato agitador se reduce durante 2 días una solución de 10 mmoles de la 2,6-diamino-4-alquilamino-5-p-clorofenilazopirimidina en metanol (70 ml) y amoníaco conc. (10 ml) con una atmósfera de H_{2} en presencia de un catalizador de níquel Raney (3,5 g). Se separa el catalizador por filtración en atmósfera de argón y se concentra el líquido filtrado con vacío hasta sequedad. Se trata el residuo con éter para eliminar la p-cloroanilina y se agita el sólido restante durante una noche con HCl metanólico (del 10%, 50 ml). Se filtra con succión la sal diclorhidrato y se seca en un desecador de KOH conectado al vacío.
Por este procedimiento se obtienen:
6) el diclorhidrato de la 2,5,6-triamino-4-dietilaminopirimidina, de p.f. = 138-142ºC
7) el diclorhidrato de la 2,5,6-triamino-4-dibencilaminopiridimina, de p.f. = 165-167ºC
8) el diclorhidrato de la 2,5,6-triamino-4-(morfolin-4-il)-pirimidina, de p.f. = 215-218ºC (descomposición)
9) el diclorhidrato de la 2,5,6-triamino-4-(piperidin-1-il)-pirimidina, de p.f. = 238-242ºC
10) el triclorhidrato de la 2,5,6-triamino-4-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidina, de p.f. = 226-230ºC (descomposición).
2-amino-4-alquilamino-6-(R^{4})-pteridinas
Procedimiento general de trabajo:
A una solución hirviente de la sal diclorhidrato de 2,5,6-triamino-4-alquilaminopirimidina (5 mmoles) en MeOH (20 ml) se le añade por goteo una solución de la monooxima de arilglioxal que contenga el resto R^{4} (7,5 mmoles) en MeOH (10 ml) y se mantiene esta mezcla en ebullición a reflujo durante 3 horas. Se enfría la suspensión o solución y se ajusta a pH 9-10 por adición de amoníaco conc., se filtra con succión el precipitado formado, se lava con agua y se seca. Se recristaliza el producto en bruto en EtOH y en DMF/H_{2}O.
Por este procedimiento se obtienen:
11) la 2-amino-4-(dimetilamino)-6-fenil-pteridina, de p.f. = 247-250ºC
12) la 2-amino-4-(dimetilamino)-6-(4-metilfenil)-pteridina, de p.f. = 251-256ºC
13) la 2-amino-4-(dimetilamino)-6-(4-metoxifenil)-pteridina, de p.f. = 280-284ºC (descomposición)
14) la 2-amino-4-(dimetilamino)-6-metoximetil-pteridina, de p.f. = 237-239ºC
15) la 2-amino-4-(dietilamino)-6-fenil-pteridina hidratada, de p.f. = 203-205ºC
16) la 2-amino-4-(dietilamino)-6-(4-clorofenil)-pteridina dihidratada, de p.f. = 250-254ºC (descomposición)
17) la 2-amino-4-(dietilamino)-6-(4-metoxifenil)-pteridina hidratada, de p.f. = 220-222ºC
18) la 2-amino-4-(dietilamino)-6-(3,4-dimetoxifenil)-pteridina hidratada, de p.f. = 182-185ºC
19) la 2-amino-4-(dibencilamino)-6-fenil-pteridina dihidratada, de p.f. = 225-227ºC
20) la 2-amino-4-(dibencilamino)-6-(4-clorofenil)-pteridina dihidratada, de p.f. = 250-253ºC
21) la 2-amino-4-(dibencilamino)-6-(4-metoxifenil)-pteridina, de p.f. = 245-247ºC
22) la 2-amino-4-(dibencilamino)-6-(3,4-dimetoxifenil)-pteridina semihidratada, de p.f. = 200-201ºC
23) la 2-amino-4-(di-n-propilamino)-6-fenil-pteridina trihidratada, de p.f. = 177-178ºC
24) la 2-amino-4-(di-n-propilamino)-6-(4-clorofenil)-pteridina trihidratada, de p.f. = 189-192ºC (descomposición)
25) la 2-amino-4-(di-n-propilamino)-6-(4-metoxifenil)-pteridina hidratada, de p.f. = 207-210ºC (descomposición)
26) la 2-amino-4-(di-n-propilamino)-6-(3,4-dimetoxifenil)-pteridina hidratada, de p.f. = 158-160ºC
27) la 2-amino-4-(morfolin-4-il)-6-fenil-pteridina hidratada, de p.f. = 224-227ºC descomposición)
28) el clorhidrato de la 2-amino-4-(morfolin-4-il)-6-(4-clorofenil)-pteridina hidratado, de p.f. = 252-254ºC (descomposición)
29) el clorhidrato de la 2-amino-4-(morfolin-4-il)-6-(4-metoxifenil)-pteridina hidratado, de p.f. = 238-240ºC (descomposición)
30) la 2-amino-4-(morfolin-4-il)-6-(3,4-dimetoxifenil)-pteridina trihidratada, de p.f. = 218-220ºC (descomposición)
31) la 2-amino-4-(piperidin-1-il)-6-fenil-pteridina dihidratada, de p.f. = 209-211ºC
32) la 2-amino-4-(piperidin-1-il)-6-(4-clorofenil)-pteridina dihidratada, de p.f. = 245-247ºC (descomposición)
33) la 2-amino-4-(piperidin-1-il)-6-(4-metoxifenil)-pteridina hidratada, de p.f. = 211-214ºC (descomposición)
34) el clorhidrato de la 2-amino-4-(piperidin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil)-pteridina dihidratado, de p.f. = 238-241ºC (descomposición)
35) la 2-amino-4-(4-metil-piperazin-1-il)-6-fenil-pteridina semihidratada, de p.f. = 245-247ºC (descomposición)
36) la 2-amino-4-(4-metil-piperazin-1-il)-6-(4-clorofenil)-pteridina semihidratada, de p.f. = 277-279ºC (descomposición)
37) la 2-amino-4-(4-metil-piperazin-1-il)-6-(4-metoxifenil)-pteridina semihidratada, de p.f. = 228-230ºC (descomposición)
38) la 2-amino-4-(4-metil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil)-pteridina dihidratada, de p.f. = 148-151ºC (descomposición)
39) la 2-amino-4-(pirrolidin-1-il)-6-(4-metoxifenil)-pteridina dihidratada, de p.f. = 243-246ºC (descomposición).
2-amino-4-alquilamino-6-(R^{4})-5,6,7,8-tetrahidropteridinas
Procedimiento general de trabajo:
En un aparato agitador se hidrogena con agitación una solución de la pteridina a reducir (3 mmoles) en THF (25 ml) con un catalizador de PtO_{2} (0,10 g) hasta que finaliza la absorción de hidrógeno. Se filtra el catalizador, se concentra el líquido filtrado a sequedad y se trata el residuo durante varias horas, con agitación, con HCl metanólico. Se filtran con succión los cristales formados, se lavan con éter y se secan en un desecador conectado al vacío.
Por este método se obtienen:
40) el clorhidrato de la 2-amino-4-(morfolin-4-il)-6-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidropteridina semihidratado, de p.f. = 219-222ºC
41) el clorhidrato de la 2-amino-4-(morfolin-4-il)-6-(3,4-dimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidropteridina hidratado, de p.f. = 168ºC
42) el diclorhidrato de la 2-amino-4-(morfolin-4-il)-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidropteridina semihidratado, de p.f. = 200-203ºC
43) el triclorhidrato de la 2-amino-4-(piperidin-1-il)-6-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropteridina hidratado, de p.f. = 170ºC
44) el triclorhidrato de la 2-amino-4-(piperidin-1-il)-6-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidropteridina hidratado, de p.f. = 218-220ºC
45) el diclorhidrato de la 2-amino-4-(piperidin-1-il)-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidropteridina dihidratado, de p.f. = 178-182ºC
46) el triclorhidrato de la 2-amino-4-(di-n-propilamino)-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidropteridina hidratado, de p.f. = 115ºC
47) el diclorhidrato de la 2-amino-4-(di-n-propilamino)-6-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidropteridina dihidratado, de p.f. = 120ºC
48) el diclorhidrato de la 2-amino-4-(dietilamino)-6-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropteridina semihidratado, de p.f. = 138ºC
49) el diclorhidrato de la 2-amino-4-(ciclohexilmetilamino)-6-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropteridina hidratado, de p.f. = 160ºC.
La inhibición de la actividad de la sintasa de monóxido de nitrógeno (NOS) purificada por acción de los compuestos de la fórmula general I puede determinarse del modo siguiente.
En este ensayo de actividad se registra cuantitativamente la L-citrulina, producto secundario que se surgen cuando las NOS purificadas forman el NO. Como sustrato de la reacción enzimática se utiliza la L-arginina radiomarcada H3, que reacciona dando lugar a la L-citrulina-H3 y NO. Una vez finalizada la incubación con la enzima se separa de la mezcla reaccionante la L-citrulina resultante de la L-arginina no consumida mediante cromatografía de intercambio iónico; la actividad H3 medida por centelleo líquido equivale entonces a la cantidad de la L-citrulina, que es un índice directo de la actividad de la NOS.
El medio base para la ejecución de la reacción enzimática es el tampón TE (trietanolamina, EDTA, pH 7,0).
El volumen final de cada incubación se sitúa en 100 gl. Se forma la mezcla reaccionante mezclando sobre hielo los 6 componentes siguientes:
1. "REA-Mix" (pH 7,0), que contiene trietanolamina, cloruro cálcico, cloruro magnésico, EDTA, L-arginina, calmodulina y dinucleótido de flavina-adenina (FAD);
\newpage
2. una solución patrón recién preparada del fosfato de dinucleótido de \beta-nicotinamida-adenina en forma reducida (NADPH);
3. una solución patrón del diclorhidrato de la (6R)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina (BH_{4}) o, para los ensayos sin BH_{4}, en su lugar el tampón TE;
4. la NO-sintasa purificada de cerebro de lechón o de hígado de cerdo;
5. una solución patrón del clorhidrato de la L-[2,3,4,5-H^{3}]-arginina (1,52,6 TBq/mmol);
6. la sustancia a ensayar.
Las concentraciones finales de los componentes en el volumen de incubación de 100 gl son: trietanolamina 50 mM, EDTA 0,5 mM, CaCl_{2} 226 \muM, MgCl_{2} 477 \muM, L-arginina 50 \muM, calmodulina 0,5 \muM, FAD 5 \muM, NADPH 1 mM, BH_{4} (si se añade) 2 \muM, sustancia a ensayar 100 \muM.
Después de mezclar los componentes sobre hielo se incuba la mezcla reaccionante inmediatamente en un baño de agua a 37ºC durante 15 minutos. Para determinar los valores IC_{50} se incuba en presencia de 5 kU/ml de catalasa y durante 45 minutos. Después de este período de incubación se interrumpe la reacción por adición de 900 gl de "tampón de paro" enfriado con hielo (acetato sódico 20 mM, EDTA 2 mM, pH 5,5) y se coloca la mezcla (volumen total ahora: 1,0 ml) sobre hielo. Para separar la L-arginina-H3 sin reaccionar se introduce la mezcla en una columna de intercambiador iónico con 0,8 ml de Dowex AG 50 WX-8 (100-200 mesh), que previamente se ha enjuagado con 2 ml de tampón de paro y se ha equilibrado. Una vez introducida la muestra se eluye la columna dos veces con 1 ml de agua cada vez. El líquido salido de la columna con la muestra y sin ella se recoge en recipientes de centelleo y se purifica (volumen total: 3 ml). A los 3 ml de solución acuosa a medir se les añaden 9 ml de solución de centelleo y la mezcla homogénea resultante se mide en un contador de centelleo líquido Tricarb 2500 TR (Packard) durante 1 minuto por muestra. La actividad encontrada en la sustancia a investigar se indica en porcentaje de la actividad del control. Se ensaya la actividad antagonista de cada sustancia sobre la NOS en una concentración de 100 \muM en presencia de tetrahidrobiopterina 2 \muM y la actividad agonista sobre la NOS en ausencia de la tetrahidrobiopterina.
Todas las incubaciones se realizan por triplicado. Cada ensayo se repite tres veces con diversas preparaciones de enzima. Algunos resultados se recogen en la siguiente tabla 1.
TABLA 1
ejemplo reactividad (% del V_{máx}) IC_{50} (\muM)
11 92 \pm 11 --
12 15 \pm 7 75
13 13 \pm 4 74
15 75 \pm 3 --
16 42 \pm 10 --
17 2 \pm 0,1 45
18 23 \pm 4 --
19 0 \pm 0,05 3
20 0 3,5
21 0 \pm 0,05 5
22 0 2
23 77 \pm 16 --
24 7 \pm 4 --
25 25 \pm 12 --
26 0 39
27 41 \pm 8 82
28 3 \pm 1,5 --
29 5 \pm 0,1 34
30 5 \pm 3 --
31 0 \pm 0,05 62
32 3 \pm 1 --
33 7 \pm 0,2 50
34 0 44
35 83 \pm 1 --
TABLA 1 (continuación)
ejemplo reactividad (% del V_{máx}) IC_{50} (\muM)
36 64 \pm 9 --
37 84 \pm 5 --
38 99 \pm 16 --
39 30 \pm 5 --
40 66 \pm 14 --
41 68 \pm 11 --
42 51 \pm 3 --
43 0 13
44 0 42
45 0 6
46 8 \pm 0,05 --
47 0 34
48 0 8
49 0 5
Se han medido también las selectividades relativas de las sustancias inhibidoras antipterina sobre tres isoformas de NOS humanas conocidas. Para ello de determinan los valores IC_{50} de la NOS-II/NOS-I y NOS-III/NOS-I (ver tabla 2).
Los datos indican que las sustancias que inhiben la NOS-I poseen una selectividad elevada con respecto a la NOS-II y una selectividad elevada con respecto a la NOS-III.
TABLA 2
sustancia isoforma de actividad (% IC_{50} relación relación
ejemplo NOS del control) (\muM) NOS-II/I NOS-III/I
21 NOS-I 27 \pm 1 18,7 21,3 5,3
NOS-II 81 \pm 6 400^{a}
NOS-III 68 \pm 2 100
45 NOS-I 0 \pm 0 22,0 3,7 0,6
NOS-II 50 \pm 2 81,5
NOS-III 11 \pm 1 14,2
46 NOS-I 1 \pm 0,1 18,7 10,7 2,9
NOS-II 68 \pm 1 200^{a}
NOS-III 27 \pm 0,2 53,4
47 NOS-I 0 \pm 0,1 7,4 33,8 8,6
NOS-II 78 \pm 0,4 250^{a}
NOS-III 31 \pm 3 63,6
48 NOS-I 2 \pm 0 41,5 7,2 1,1
NOS-II 74 \pm 4 300^{a}
NOS-III 27 \pm 1 45,4
49 NOS-I 0 \pm 0,1 4,9 40,8 7,3
NOS-II 78 \pm 6 200^{a}
NOS-III 18 \pm 1 36
^{a} Hasta 300 \muM, la inhibición de la enzima no es completa (los valores IC_{50} se han extrapolado).

Claims (11)

1. Compuestos de las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic)
9
10
11
en las que
R^{1}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20}, alquinilo C_{2}-C_{20}, cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, arilo, alquilarilo o arilalquilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{6};
R^{2}
con independencia de R^{1} significa alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20}, alquinilo C_{2}-C_{20}, cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, arilo o alquilarilo o arilalquilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{6};
R^{2'}
con independencia de R^{1} significa alquenilo C_{2}-C_{20}, alquinilo C_{2}-C_{20}, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, o heteroarilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{6};
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de 3 a 8 eslabones, que puede contener opcionalmente 0, 1 ó 2 heteroátomos más, elegidos entre N, O y S, y que está eventualmente sustituido por uno o varios restos R^{6};
R^{3}
significa hidrógeno, -CO-alquilo, -CO-alquilarilo o -CO-arilo;
R^{4}
significa alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20}, alquinilo C_{2}-C_{20}, cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, arilo o alquilarilo, arilalquilo, -CO-O-alquilo, -CO-O-arilo, -CO-alquilo, -CO-arilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{7};
R^{4'}
significa alquenilo C_{2}-C_{20}, alquinilo C_{2}-C_{20}, cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, heteroarilo o -CO-O-alquilo, -CO-O-arilo, -CO-alquilo, -CO-arilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{7};
R^{5}
con independencia de R^{3} significa hidrógeno, -CO-alquilo, -CO-alquilarilo o -CO-arilo;
R^{6}
significa -F, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{10}, -O-fenilo, -O-CO-alquilo C_{1}-C_{10}, -O-CO-arilo, -NR^{8}R^{9}, oxo, fenilo, -CO-alquilo C_{1}-C_{5}, -CF_{3}, -CN, -CONR^{8}R^{9}, -COOH, -CO-O-alquilo C_{1}-C_{5}, -CO-O-arilo, -S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{5}, -SO_{2}-NR^{8}R^{9},
R^{7}
con independencia de R^{6} tiene uno de los significados de R^{6},
R^{8}
significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{20},
R^{9}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20} o arilo,
en cualquiera de sus formas estereoisómeras y tautómeras y de las mezclas de las mismas en cualquier proporción y sus sales, hidratos y ésteres fisiológicamente compatibles.
2. Compuestos de la fórmula (Ia) según la reivindicación 1, en la que
R^{1}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo, arilo o (alquil C_{1}-C_{3})-arilo o arilalquilo; los restos alquilo puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes R^{6};
R^{2}
con independencia de R^{1} significa alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo, arilo o (alquil C_{1}-C_{3})-arilo; los restos alquilo puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes R^{6};
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de 3 a 8 eslabones, que opcionalmente puede contener 0, 1 ó 2 heteroátomos más, elegidos entre N, O y S; y está eventualmente sustituido por uno o varios restos R^{6};
R^{3}
significa hidrógeno, -CO-alquilo C_{1}-C_{7}, -CO-(alquil C_{1}-C_{3})-arilo o -CO-arilo;
R^{4}
significa alquilo C_{1}-C_{10}, arilo o (alquil C_{1}-C_{3})-arilo, -CO-O-alquilo C_{1}-C_{5}, -CO-O-arilo, -CO-alquilo C_{1}-C_{5} o -CO-arilo; los restos alquilo pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{7};
R^{5}
con independencia de R^{3} tiene uno de los significados de R^{3};
R^{6}
significa -F, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{10}, -O-fenilo, -O-CO-alquilo C_{1}-C_{10}, -O-CO-arilo, -NR^{8}R^{9}, oxo, fenilo, -CO-alquilo C_{1}-C_{5}, -CF_{3}, -CN, -CONR^{8}R^{9}, -COOH, -CO-O-alquilo C_{1}-C_{5}, -CO-O-arilo, -S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{5}, -SO_{2}-NR^{8}R^{9},
R^{7}
con independencia de R^{6} tiene uno de los significados de R^{6},
R^{8}
significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5},
R^{9}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o fenilo,
arilo significa fenilo, naftilo o heteroarilo, cada uno de ellos puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes, iguales o distintos, elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{5}, (alquilen C_{1}-C_{2})-dioxi, -NR^{8}R^{9}, -NO_{2}, -CO-alquilo C_{1}-C_{5}, -CF_{3}, -CN, -CONR^{8}R^{9}, -COOH, -CO-O-alquilo C_{1}-C_{5}, -S(O)_{n}-
alquilo C_{1}-C_{5}, -SO_{2}-NR^{8}R^{9},
heteroarilo significa un heterociclo de 5 a 7 eslabones, que contiene uno o varios heteroátomos, elegidos entre O, N y S,
n
significa el número 0, 1 ó 2,
en cualquiera de sus formas estereoisómeras y tautómeras y de las mezclas de las mismas en cualquier proporción y sus sales, hidratos y ésteres fisiológicamente compatibles.
3. Compuestos de la fórmula (Ia) según la reivindicación 1, en la que
R^{1}
es hidrógeno, alquilo C_{2}-C_{4} que puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes R^{6}; o (alquil C_{1}-C_{2})-arilo;
R^{2}
es alquilo C_{2}-C_{4}, que puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes R^{6}; o (alquil C_{1}-C_{2})-arilo;
o R^{1} y R^{2} además junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar con preferencia un anillo de 5 a 7 eslabones, que contiene otro heteroátomo elegido entre N, O y S,
R^{3}
es hidrógeno; -CO-alquilo C_{1}-C_{3} o -CO-arilo;
R^{4}
significa arilo, alquilo C_{1}-C_{5} o -CO-O-arilo; que en cada caso pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{7};
R^{5}
significa hidrógeno;
R^{6}
significa -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{3}, -NR^{8}R^{9} o -COOH;
R^{7}
significa -OH, alquiloxi C_{1}-C_{10}, fenoxi u oxo;
arilo es fenilo, tiofenilo, furilo o piridilo, todos ellos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{3}, halógeno y alquiloxi C_{1}-C_{3} y alquilendioxi C_{1}-C_{2} y
R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
en cualquiera de sus formas estereoisómeras y tautómeras y de las mezclas de las mismas en cualquier proporción y sus sales, hidratos y ésteres fisiológicamente compatibles.
4. Compuestos de la fórmula (Ia) según la reivindicación 1, en la que
R^{1}
es arilmetilo;
R^{2}
es arilmetilo o ciclohexilmetilo;
o R^{1} y R^{2} además junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar con preferencia un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, dimetilmorfolina, tiomorfolina o N-(alquil C_{1}-C_{2})-piperazina;
R^{3}
es hidrógeno;
R^{4}
significa arilo o 1,2-dihidroxipropilo;
R^{5}
significa hidrógeno;
R^{6}
significa -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{3}, -NR^{8}R^{9} o -COOH;
R^{7}
significa -OH, deciloxi o fenoxi;
arilo es fenilo, que puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{3}, halógeno y alquiloxi C_{1}-C_{3} y alquilendioxi C_{1}-C_{2} y
R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
en cualquiera de sus formas estereoisómeras y tautómeras y de las mezclas de las mismas en cualquier proporción y sus sales, hidratos y ésteres fisiológicamente compatibles.
5. Compuestos de la fórmula (Ia) según la reivindicación 1, que son tetrahidropteridinas, en la que R^{4} significa arilo, alquilo C_{1}-C_{5} o -CO-O-arilo, que en cada caso pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{7}.
6. Compuestos de la fórmula (Ia) según la reivindicación 1, que son pteridinas, en la que R^{1} y R^{2} son alquilo y/o arilo, o en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y en la que R^{4} es arilo, alquilo C_{1}-C_{5} o -CO-O-arilo, que en cada caso pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{7}.
7. Medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (Ia), (Ib) y/o (Ic) según la reivindicación 1 así como los adyuvantes y aditivos habituales y eventualmente otros principios activos.
8. Medicamentos según la reivindicación 7 para la terapia y profilaxis de ataques de apoplejía, de caídas patológicas de la presión sanguínea, en especial en el caso de choque séptico o en el caso la terapia del cáncer con citoquinas, colitis ulcerosa, reacciones de rechazo de órganos trasplantados, nefritis, lesiones de reperfusión, lesiones por infarto, cardiomiopatía, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña y neuritis de diversas etiogénesis.
9. Medicamento según la reivindicación 7 para utilizar con fines de diagnóstico.
10. Medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I
12
en la que
A significa un eslabón de la forma
13
R^{1}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20}, alquinilo C_{2}-C_{20}, cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, arilo, alquilarilo o arilalquilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{6};
R^{2}
con independencia de R^{1} significa alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20}, alquinilo C_{2}-C_{20}, cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, arilo o alquilarilo o arilalquilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{6};
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de 3 a 8 eslabones, que puede contener opcionalmente 0, 1 ó 2 heteroátomos más, elegidos entre N, O y S, y que está eventualmente sustituido por uno o varios restos R^{6};
R^{3}
significa hidrógeno, -CO-alquilo, -CO-alquilarilo o -CO-arilo;
R^{4}
significa alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20}, alquinilo C_{2}-C_{20}, cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, arilo o alquilarilo, arilalquilo, -CO-O-alquilo, -CO-O-arilo, -CO-alquilo, -CO-rilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{7};
R^{5}
con independencia de R^{3} significa hidrógeno, -CO-alquilo, -CO-alquilarilo o -CO-arilo;
R^{6}
significa -F, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{10}, -O-fenilo, -O-CO-alquilo C_{1}-C_{10}, -O-CO-arilo, -NR^{8}R^{9}, oxo, fenilo, -CO-alquilo C_{1}-C_{5}, -CF_{3}, -CN, -CONR^{8}R^{9}, -COOH, -CO-O-alquilo C_{1}-C_{5}, -CO-O-arilo, -S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{5}, -SO_{2}-NR^{8}R^{9},
R^{7}
con independencia de R^{6} tiene uno de los significados de R^{6},
R^{8}
significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{20},
R^{9}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20} o arilo,
en cualquiera de sus formas estereoisómeras y tautómeras y de las mezclas de las mismas en cualquier proporción y sus sales, hidratos y ésteres fisiológicamente compatibles, como sustancia inhibidora de la NO-sintasa.
11. Procedimiento para la obtención de un compuesto de la fórmula I
14
en la que
A significa un eslabón de la forma
15
R^{1}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20}, alquinilo C_{2}-C_{20}, cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, arilo, alquilarilo o arilalquilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{6};
R^{2}
con independencia de R^{1} significa alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20}, alquinilo C_{2}-C_{20}, cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, arilo o alquilarilo o arilalquilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{6};
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de 3 a 8 eslabones, que puede contener opcionalmente 0, 1 ó 2 heteroátomos más, elegidos entre N, O y S, y que está eventualmente sustituido por uno o varios restos R^{6};
R^{3}
significa hidrógeno, -CO-alquilo, -CO-alquilarilo o -CO-arilo;
R^{4}
significa alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20}, alquinilo C_{2}-C_{20}, cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cicloalquilalquilo de cinco a seis átomos de carbono en el anillo, arilo o alquilarilo, arilalquilo, -CO-O-alquilo, -CO-O-arilo, -CO-alquilo, -CO-arilo; los restos orgánicos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes R^{7};
R^{5}
con independencia de R^{3} significa hidrógeno, -CO-alquilo, -CO-alquilarilo o -CO-arilo;
R^{6}
significa -F, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{10}, -O-fenilo, -O-CO-alquilo C_{1}-C_{10}, -O-CO-arilo, -NR^{8}R^{9}, oxo, fenilo, -CO-alquilo C_{1}-C_{5}, -CF_{3}, -CN, -CONR^{8}R^{9}, -COOH, -CO-O-alquilo C_{1}-C_{5}, -CO-O-arilo, -S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{5}, -SO_{2}-NR^{8}R^{9},
R^{7}
con independencia de R^{6} tiene uno de los significados de R^{6},
R^{8}
significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{20},
R^{9}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20} o arilo,
en cualquiera de sus formas estereoisómeras y tautómeras y de las mezclas de las mismas en cualquier proporción y sus sales, hidratos y ésteres fisiológicamente compatibles;
que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
16
con un compuesto de la fórmula III
(III)HNR^{1}R^{2}
para obtener un compuesto de la fórmula IV
17
y en convertir este por hidrogenación catalítica en un compuesto de la fórmula V
18
que se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula VI
19
para obtener un compuesto de la fórmula I, que mediante la oportuna derivatización, con preferencia por una acilación, se puede convertir en el compuesto deseado de la fórmula I o en sales, hidratos, ésteres o aductos fisiológicamente compatibles del mismo, y en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en las reivindicaciones de 1 a 3.
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