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WO1997021711A1 - Verfahren zur herstellung von 4-aminopteridinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-aminopteridinderivaten Download PDF

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WO1997021711A1
WO1997021711A1 PCT/EP1996/005541 EP9605541W WO9721711A1 WO 1997021711 A1 WO1997021711 A1 WO 1997021711A1 EP 9605541 W EP9605541 W EP 9605541W WO 9721711 A1 WO9721711 A1 WO 9721711A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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general formula
substituted
methanol
meaning given
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1996/005541
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Martin Eyer
Wolfgang Pfleiderer
Shahriyar Taghavi-Moghadam
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lonza AG
Original Assignee
Lonza AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza AG filed Critical Lonza AG
Priority to AU13704/97A priority Critical patent/AU1370497A/en
Publication of WO1997021711A1 publication Critical patent/WO1997021711A1/de
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Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/10—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with an aromatic or hetero-aromatic ring directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4

Definitions

  • the invention relates to a new process for the preparation of 4-amino-dendiates of the general formula
  • Rl is a hydrogen atom, a C j -C4 alkyl group, an aryl group, substituted or unsubstituted, -NH2, -SR 3 , -OR 3 , -NHR 3 or -N (R 3 ) 2, wherein R 3 is a C ⁇ -C4 Is an alkyl group, and R ⁇ is a C 1 -C 4 alkyl group, an aryl group, substituted or unsubstituted. a heteroaryl group, substituted or unsubstituted, or -CH2X.
  • X is a halogen atom, starting from emem 4,5,6-T ⁇ am ⁇ nopy ⁇ m ⁇ d ⁇ n the general formula
  • 4-Aminopte ⁇ d ⁇ ndendvvates are important intermediates for the synthesis of Ptendendvvates such as for the production of folic acid, its antagonist aminoptenen and the cytostatic methotrexate (DE-OS 27 41 383)
  • the CH-PS 630 380 describes a process for the preparation of 2,4-dimin-6-bromomethylpte ⁇ din by direct bromination of 2,4-dimin-6-methylpte ⁇ d ⁇ n.
  • the product is obtained only in moderate yield.
  • the product has Impurities.
  • GB-1 414 752 describes a process for the preparation of 2,4-diamino-6-chloromethylptin in which the educt 2,4-diamino-6-hydroxymethylpteridine is chlorinated using thionyl chloride.
  • a disadvantage of this process is that the preparation of the starting material is complicated or is associated with the formation of troublesome, difficult-to-separate by-products (P.H Boyle, W. Pfleiderer, Chem Ber., 1980, 1 13, pp. 1514 ff.).
  • Yamamoto H et al. (Chem. Ber. 1973, 106, pp. 3175-3193) describe the preparation of 2,4-dimontno-6-phenylpte ⁇ d ⁇ n starting from the educt 2,4,6-t ⁇ acetam ⁇ do-5-nitrosopy ⁇ midin .
  • the starting material is reacted with phenylacetaldehyde.
  • a disadvantage of this process is that the starting material is not accessible in pure form
  • the object of the present invention was both to provide a more economical process for the preparation of 4-aminopte ⁇ d ⁇ ndendvvates and to provide an economical access to the production of peptides such as, for example, folic acid with this process
  • the process for the preparation of 4-aminopeptide dendvates is carried out in such a way that a 4,5,6-thernaturinopylene of the general formula is used
  • Rl has the meaning given or its salt with a compound of the general formula
  • the 4,5,6-triaminopy ⁇ mid ⁇ ne used as starting materials can be prepared in a known manner.
  • 2,4,5,6-tetraaminopy ⁇ m ⁇ din of formula II (R ⁇ NH2) from 2,4,6-T ⁇ am ⁇ no-5-n ⁇ troso-pyrm ⁇ d ⁇ n by hydrogenation with hydrogen / Raney nickel in water and after the catalyst separation z.
  • hydrochloride or hydrobromide salts are expediently used as the salts of the 4,5,6-amino-pyrimide of the general formula II
  • the substituent R ⁇ is a hydrogen atom, a -C4-alkyl group, an aryl group, substituted or unsubstituted, -NH2, -SR 3 , -OR 3 , -NHR 3 or -N (R 3 ) 2- wherein R 3 is a C ] - C4 alkyl group.
  • the substituent R ⁇ represents a Cj-C4-alkyl group, an aryl group, substituted or unsubstituted, a heteroaryl group, substituted or unsubstituted. or - CH2X, where X is a halogen atom
  • a halogen atom can mean fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or bromine.
  • An unsubstituted aryl group can be phenyl or naphthyl, preferably phenyl.
  • a substituted phenyl group can be tolyl, halophenyl such as fluorine, chlorine, bromine, 3,5-difluorophenyl or C
  • An unsubstituted heteroaryl group can be pyridinyl, py ⁇ dazinyl, a substituted heteroaryl group can be methylpy ⁇ dinyl.
  • a C, -C 4 -alkyl group can be methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl or t-butyl, preferably Methyl or ethyl, mean
  • the meaning of -SR 3 can be -SCH 3 , -SC 2 H 5 , -SC 3 H 9 , -SC 4 H, 3 , preferably
  • -SCH 3 of -OR 3 , -OCH 3 , -OC 2 H 5 , -OC 3 H 9 , -OC 4 H 13 , preferably -OCH 3 , of -NHR 3 , -NHCH 3 , -NHC 2 H 5 ; of -N (R 3 ) 2 , -N (CH 3 ) 2 , -N (C 2 H 5 ) 2 , -N (C 3 H 7 ) 2 , -N (C 4 H,) 2 , preferably -N (CH 3 ) 2 .
  • the reaction is expediently carried out in an inert solvent.
  • Polar protic or polar aprotic solvents can be used as inert solvents.
  • Water or C 1 -C 4 alcohols can be used as the polar protic solvent.
  • Methanol, ethanol, propanol or butanol, in particular methanol, is expediently used as the C 4 -C 4 alcohol.
  • Dimethylformamide or dimethylacetamide can be used as the polar aprotic solvent
  • the suitable solvents can be used individually or as a mixture
  • the reaction is expediently carried out at a temperature from 0 ° C. to the reflux temperature of the corresponding solvent, preferably at 20 to 70 ° C.
  • the 4-aminopte ⁇ d ⁇ nde ⁇ vate can be isolated by workup methods customary in the art and then either in a manner known per se
  • R has the meaning given and R 2 denotes -CH 2 X, where X is a halogen atom, hydrolyzed (for example according to J. Heterocyclic Chem., 1987, pp. 279ff) and / or by reaction with a compound of the general formula
  • R 4 is a glutamic acid residue and R 5 is C, -C 4 alkyl or em hydrogen atom m is a pentene dvate of the general formula
  • Example 3a 1.09 g (5.00 mmol) of 2,4,5,6-tetraaminopy ⁇ m ⁇ d ⁇ nd ⁇ hydrochIo ⁇ d in a mixture of 47.5 ml of methanol and 2.5 ml of dimethylacetamide at 63 ° C. for 3 minutes with 0, 91 g of chlororuvaldoxime (7.49 mmol) were added to 10 ml of methanol. The mixture was then heated at the reflux temperature until a clear solution had formed after 2.5 hours.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Beschrieben wird ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Aminopteridinderivaten der allgemeinen Formel (I), worin R<1> ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, substituiert oder unsubstituiert, -NH2, -SR<3>, -OR<3>, -NHR<3> oder -N(R<3>)2, worin R<3> eine C1-C4-Alkylgruppe ist, und R<2> eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, substituiert oder unsubstituiert, eine Heteroarylgruppe, substituiert oder unsubstituiert, oder -CH2X, worin X ein Halogenatom ist, bedeutet. Das Verfahren wird derart durchgeführt, dass man ein 4,5,6-Triaminopyrimidin der allgemeinen Formel (II), worin R<1> die genannte Bedeutung hat, oder dessen Salz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R<2> die genannte Bedeutung hat, in das Endprodukt gemäss Formel (I) überführt.

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Aminopteridindcrivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Amιnopteπdιndeπvaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
worin Rl ein Wasserstoffatom, eine C j -C4- Alkylgruppe, eine Arylgruppe, substituiert oder unsubstituiert, -NH2, -SR3, -OR3, -NHR3 oder -N(R3)2, worin R3 eine Cι -C4-Alkylgruppe ist, und R^ eine C 1 -C4-Alkylgruppe, eme Arylgruppe, substituiert oder unsubstituiert. eine Heteroarylgruppe, substituiert oder unsubstituiert, oder -CH2X. worin X ein Halogenatom ist, bedeutet, ausgehend von emem 4,5.6-Tπamιnopyπmιdιn der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0002
worin R die genannte Bedeutung hat
4-Amιnopteπdιndeπvate sind wichtige Zwischenprodukte zur Synthese von Pteπndeπvaten wie beispielsweise zur Herstellung von Folsaure, ihres Antagonisten Aminopteπn und des Cytostatikums Methotrexat (DE-OS 27 41 383)
Zur Herstellung von 4-Amιnopteπdιndeπvaten sind mehrere Verfahren bekannt
Die CH-PS 630 380 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dιamιno-6-brom- methylpteπdin durch direkte Bromierung von 2.4-Dιamιno-6-methylpteπdιn Dabei wird zum einen das Produkt nur in massiger Ausbeute erhalten Zum anderen weist das Produkt Verunreinigungen auf.
Piper J.R. & Montgomery J.A. (J. Heterocyclic Chem., 1974, 1 1, S. 279 - 280) beschreiben ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamιno-6-brommethylpteπdin ausgehend von 2,4-
Dιamιno-6-hydroxymethylpteπdιn Dabei wird das 2,4-Dιamιno-6-hydroxymethylptendιn mit Tπphenylphosphindibromid bromiert Auch dieses Verfahren hat den Nachteil, dass das Produkt nur in massigei Ausbeute erhalten wird Ein weiterer Nachteil ist, dass das Bromierungsreagens in 4-fachem stochiometrischen Uberschuss eingesetzt werden muss
Die GB-1 414 752 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dιamιno-6- chlormethylpteπdin bei dem das Edukt 2,4-Diamιno-6-hydroxymethylpteridιn mittels Thionylchlond chloriert wird. Nachteilig bei diesem Verfahren ist, dass die Herstellung des Edukts kompliziert ist oder mit der Bildung störender, schwer abzutrennender Nebenprodukte verbunden ist (P.H Boyle, W. Pfleiderer, Chem Ber., 1980, 1 13, S. 1514 ff.).
Shey CF. et al., (Shi Ta Hsueh Pao (Taipei), 1984, 29, S 631 ff, Chem. Abstract 101 - 230476)) beschreiben eine 3-stufige Synthese zur Herstellung von 2,4-Dιamιno-6-chlor- methylpteπdm. Dabei wird in der ersten Stufe Aminomalodinitπltosylat mit Chlorpyruval- doxim zum entsprechenden Pyrazin-N-oxid kondensiert, dieses dann in der zweiten Stufe zum entsprechenden Pyrazin reduziert, welches dann in der dritten Stufe ins Produkt überfuhrt wird. Ein grösser Nachteil dieses Verfahrens besteht dann, dass das Produkt nur in geringer Ausbeute erhalten wird
Yamamoto H et al., (Chem. Ber. 1973, 106, S. 3175 - 3 193) beschreiben die Herstellung von 2,4-Dιamtno-6-phenylpteπdιn ausgehend von dem Edukt 2,4,6-Tπacetamιdo-5- nitrosopyπmidin. Dabei wird das Edukt mit Phenylacetaldehyd umgesetzt. Nachteilig bei diesem Verfahren ist, dass das Edukt nicht in reiner Form zugänglich ist
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es sowohl ein wirtschaftlicheres Verfahren zur Herstellung von 4-Amιnopteπdιndeπvaten zur Verfugung zu stellen als auch mit diesem Verfahren einen wirtschaftlichen Zugang zur Herstellung von Pteπnen wie beispielsweise Folsäure bereitzustellen
Diese Aufgabe wird mit den erfindungsgemässen Verfahren nach Anspruch 1 und 6 gelost
Erfindungsgemäss wird das Verfahren zur Herstellung von 4-Amιnopteπdιndeπvaten derart durchgeführt, dass man ein 4,5,6-Tπarnιnopyπmιdιn der allgemeinen Formel
Figure imgf000004_0001
worin Rl die genannte Bedeutung hat oder dessen Salz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000005_0001
worin R^ die genannte Bedeutung hat in das Endprodukt der Formel
Figure imgf000005_0002
worin R 1 und R^ die genannte Bedeutung haben, überführt.
Die als Edukte eingesetzten 4,5,6-Triaminopyπmidιne können auf bekannte Weise hergestellt werden. Beispielsweise wird 2,4,5,6-Tetraamιnopyπmιdin der Formel II (Rι = NH2) aus 2,4,6-Tπamιno-5-nιtroso-pyrmιdιn durch Hydrierung mit Wasserstoff/Raney-Nickel in Wasser hergestellt und nach der Katalysatorabtrennung z. B. als Salz eingesetzt (Boyle P.H. & Pfleiderer W , Chem. Ber., 1980, 1 13, S. 1514ff).
Als Salze der 4,5,6-Tπamιnopyπmιdιne der allgemeinen Formel II werden zweckmassig deren Hydrochlorid- bzw. Hydrobromid-Salze verwendet
Der Substituent R^ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Cι -C4-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, substituiert oder unsubstituiert, -NH2, -SR3, -OR3, -NHR3 oder -N(R3)2- worin R3 eine C ] - C4-Alkylgruppe ist. Der Substituent R^ bedeutet eine Cj -C4-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, substituiert oder unsubstituiert, eine Heteroarylgruppe, substituiert oder unsubstituiert. oder - CH2X, worin X ein Halogenatom ist
Ein Halogenatom kann Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeuten. Eine unsubstituierte Arylgruppe kann Phenyl oder Naphtyl, vorzugsweise Phenyl- bedeuten. Eine substituierte Phenylgruppe kann Tolyl-, Halogenphenyl wie Fluor-, Chlor-, Brom-, 3,5-Difluorphenyl oder C|-C4-Alkoxyphenyl wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Butoxyphenyl bedeuten. Vorzugsweise wird als substituierte Phenylgruppe Chloφhenyi, Methoxyphenyl oder Tolyl verwendet. Eine unsubstituierte Heteroarylgruppe kann Pyridinyl, Pyπdazinyl, eine substituierte Heteroarylgruppe kann Methylpyπdinyl bedeuten Eine C,-C4-Alkylgruppe kann Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl-, Butyl-, i-Butyl oder t-Butyl-, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, bedeuten Die Bedeutung von -SR3 kann sein -SCH3, -SC2H5, -SC3H9, -SC4H,3, vorzugsweise
-SCH3; von -OR3, -OCH3, -OC2H5, -OC3H9, -OC4H13, vorzugsweise -OCH3, von -NHR3, -NHCH3, -NHC2H5; von -N(R3)2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(C4H,)2, vorzugsweise -N(CH3)2.
Zweckmassig wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt Als inerte Lösungsmittel können polar protische oder polar aprotische Losungsmittel verwendet werden. Als polar protische Losungsmittel können Wasser oder C,-C4-Alkohole verwendet werden Als C,-C4- Alkohole werden zweckmassig Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol, insbesondere Methanol, verwendet Als polar aprotisches Losungsmittel kann Dimethylforma- mid oder Dimethylacetamid verwendet werden Die geeigneten Losungsmittel können einzeln oder als Mischung verwendet werden
Die Umsetzung wird zweckmassig bei einer Temperatur von 0°C bis zur Ruckflusstempera¬ tur des entsprechenden Losungsmittels, vorzugsweise bei 20 bis 70°C, durchgeführt
Die 4-Aminopteπdιndeπvate können durch fachmannisch übliche Aufarbeitungsmethoden isoliert werden und dann auf an sich bekannte Weise entweder
- in ein 6-Halogenmethyl-4H(lH)-pteπdιnon der allgemeinen Formel
Figure imgf000006_0001
worin R, die genannte Bedeutung hat und R2-CH2X bedeutet, worin X ein Halogenatom ist, hydrolysiert (z. B. gemäß J. Heterocyclic Chem., 1987, S. 279ff) und/oder durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000007_0001
worin R4 einen Glutaminsaurerest und R5 C,-C4- Alkyl oder em Wasserstoffatom bedeuten m ein Pteπndeπvat der allgemeinen Formel
Figure imgf000007_0002
worin R' die genannte Bedeutung hat und Y Sauerstoff oder NH ist, wie z B Folsaure (R1 = NH2, Y = Sauerstoff, R" = Glutaminsaurerest, R5 = Wasserstoff)
überfuhrt werden
Das 2-Amιno-6-(brommethyI)-4H(lH)-pteπdιnon, (Formel V, R, - NH-, R2 = -CH2Br) kann beispielsweise gemäss Piper et al , (J Heterocyclic Chem , 1987, 24, S 279ff) hergestellt werden und zur Alkyherung von p-Aminobenzoyl-L-glutaminsaure zu Folsaure weiterverwendet werden
Folsaure kann durch Umsetzen von 2,4-Dιamιno-6-brommethylpteπdιn (Formel I, R, = NH2, R2 = -CH2Br) mit p-Aminobenzoyl-L-glutaminsaure analog der Methode von Piper J R & Montgomery J A. (J Heterocyclic Chem , 1974, 11 , S 279 - 280) ins Aminopterin überfuhrt werden, welches dann beispielsweise gemäss Seeger D R et al , (J Am Chem Soc , 1949, 71, S 1753 - 1759) zur Folsaure hydrolysiert werden kann Beispiel 1
Herstellung von Tetraaminopyrimidindihydrobromid
51,35 g 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin (0,33 mol) und 2 g Palladiumkatalysator (z. B. 5% Pd/C, 50% Wasser) wurden in einem 1 I-Stahlautoklaven mit Flügelrührer in 350 ml Wasser suspendiert und bei 60 °C in 6 - 7 bar Wasserstoff gerührt bis nach 2,5 bis 3 Stunden Sättigung erreicht war. Nach dem Abkühlen und Entspannen wurde unter Schutzgas mit 111 g Bromwasserstoffsäure (48 % HBr) versetzt und der Katalysator durch Filtration abgetrennt. Das gelb-orange gefärbte, klare Filtrat wurde an einem Rotation Verdampfer in Wasserstrahl- Vakuum zur Trocken eingedampft. Man erhielt 98 bis 99 g Tetraaminopyrimidin-dihydro- bromid als leicht gelb gefärbten Eindampfrückstand (Gehalt 99,0 - 99,5 %, Ausbeute 98 - 99%).
Beispiel 2
Herstellung von 2,4-Diamino-6-brommethylpteridin
1 ,00 g (3,31 mM) 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidindihydrobrornid wurde in 20 ml Methanol suspendiert und zum Sieden erhitzt. Zu dieser Suspension tropfte man in der Siedehitze innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 0,83 g (4,97 mM) Brompyruvaldoxim in 10 ml
Methanol. Dabei wurde eine Farbänderung nach gelb-orange beobachtet. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die nun klare Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konz. Ammoniaklösung auf pH = 8 gestellt, wobei ein gelber Niederschlag sofort ausfiel. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten bei diesem pH und bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde auf einer Fritte gesammelt, nacheinander mit wenig Methanol und Ether gewaschen und bei 70 °C getrocknet.
Man erhielt 0.74 g geibes 2,4-Diamino-6-brommethylpteridin (Ausbeute 88%). Diese Produkt enthielt nach chromatographischen Analysen (DC, HPLC) keine weiteren Verunreinigungen.
1 H-NMR: (DMSO-d6, 300 MHz), in ppm 4,82, s, 2H:
7,07, s, 2H;
7,98, s, IH;
8,07, s, IH; 8,88, s, IH. Beispiel 3
Herstellung von 2,4-Dιamιno-6-chlormethylpteπdιn
a) in Methanol 1 ,07 g (5 mM) 2,4,5,6-Tetraamιnopyπmιdιndihydrochloπd wurden in 50 ml Methanol suspendiert und zum Sieden erhitzt. Zu dieser Lösung tropfte man in der Siedehitze innerhalb von 5 Minuten eine Losung von 0,91 g (7,5 mM) Chlorpyruvaldoxim in 10 ml Methanol. Es wurde eine Farbänderung nach gelb-orange beobachtet. Danach wurde die Mischung weitere 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die nun klare Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konz. Ammoniaklösung auf pH = 8 gestellt, wobei ein gelber Niederschlag sofort ausfiel Die Mischung wurde weitere 30 Minuten bei diesem pH und bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde auf einer Fπtte gesammelt, nacheinander mit wenig Methanol und Ether gewaschen und bei 70 °C getrocknet Man erhielt 0,84 g gelbes 2,4-Dιamιno-6-chlormethylpteπdin (Ausbeute 79%). Diese
Produkt enthielt nach chromatographischen Analysen (DC, HPLC) keine weiteren Verunreinigungen
1 H-NMR. (DMSO-d6, 300 MHz), in ppm 4,89, s, 2H, 6.91 , s, 2H,
7,78, s, IH; 7,86, s, I H, 8,94, s, IH
b) in Dimethylacetamid
1 ,0 g (4,69 mmol) 2,4,5,6-1 etraamino-pyπmidinhydrochloπd wurde in 15 ml N.N- Dimethylacctamid (DMAC) suspendiert und für 10 Minuten auf 120 °C erhitzt Danach liess man die Suspension auf 70 °C abkühlen und bei dieser Temperatur tropfte zu dieser Suspension eine Losung aus 0,85 g (7,04 mmol) Chloφyruvaldoxim in 5 ml DMAC innerhalb von 5 Minuten Es wurde eine Farbanderung nach gelb-orange beobachtet Die
Mischung wurde nun für weitere 2 Stunden bei 70 °C erwärmt. Die nun fast klare Losung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei ein beiger Niederschlag langsam ausfiel Man iiess die Mischung für weitere 3 Tage bei Raumtemperatur stehen Anschliessend wurde der ausgefällte Niederschlag auf einer Fritte gesammelt, nacheinander mit wenig Ethanol und Ether gewaschen und bei 70 °C getrocknet. Man erhielt somit 0,60 g
(Ausbeute 52%) des Hydrochloridsalzes von 2,4-Dιamιno-6-chlormethyl-pteπdιn, das nach dunnschichtchromatographischen Untersuchungen keine weiteren Verunreinigungen enthielt Um das 2,4-Dιamιno-6-chlormethyl-pteπdιn von seinem Hvdrochloπdsalz freizusetzen, wurde das Hydrochloπdsalz des Produktes in 10 ml HτO suspendiert und mit konz Ammoniaklösung auf pH = 8 gestellt Dabei fiel sofort ein gelber Niederschlag aus Man liess noch 30 Minuten bei Raumtemperatur und pH = 8 rühren, saugte den Niederschlag ab, wusch ihn mit wenig Methanol und Ether und trocknete bei 70 °C Auf diese Weise erhielt man 0,38 g gelbes 2,4-Dιamιno-6-chlormethyl-pteπdιn (Ausbeute 39%), dessen charaktenstische physikalische Daten (Schmelzpunkt, UV, * H-NMR, DC) mit denen des authentischen Materials übereinstimmten
Beispiel 4
Herstellung von 2,4-Dιammo-6-methylpteπdιn
1 ,07 g (5 mM) 2,4,5.6-Tetraamιnopyπmιdιndιhydrochloπd wurden in 50 ml Methanol suspendiert und zum Sieden erhitzt Zu dieser Suspension tropfte man in der Siedehitze innerhalb von 5 Minuten eine Losung von 0,65 g (7,46 mM) Pyruvaldoxim in 10 ml Methanol Es entstand sofort eine stark gelbe Mischung, die nach 2 Stunden bei Rückflusstemperatur in eine orange. braune Losung überging Die Losung wurde nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur mit konz. Ammoniaklösung auf pH = 8 gestellt Dabei fiel sofort ein gelber Niederschlag aus Man lies noch eine Stunde bei Raumtemperatur und pH = 8 rühren, saugte den Niederschlag ab, wusch ihn mit wenig Methanol und Ether nach und trocknete bei 100 °C
Man erhielt 0.72 g gelbes 2,4-Dιamιno-6-methylpteπdιn (Ausbeute 81%) Diese Produkt enthielt nach chromatogiaphischcn Analysen (DC, HPLC) keine weiteren Verunreinigungen
Η-NMR (DMSO-d6, 300 MHz), in ppm 2,50, s, 3H,
6.47, s, 2H,
7.48, s, 2H, 8,6, s, IH Beispiel 5
Wie in Beispiel 3a wurden 4,28 g (20 mM) 2,4,5, 6-Tctraaminopyrimidindihydrochlorid in 140 ml Ethanol bei 75 °C während 7 Minuten mit 3,68 g (30 mM) Chloφyruvaldoximin 40 ml Ethanol versetzt. Nach 2,5 Stunden bei Rückflusstemperatur wurde nichtumgesetztes Tetraaminopyrimidinhydrochlorid heiss abfiltriert. Aus der klaren orangefarbenen Lösung wurde 2,4-Diamino-6-chlormethylpteridin entweder durch Kristallisation als Hydrochlorid oder durch Neutalisation, z. B. Natronlauge pH = 8, als Fällung isoliert. Ausbeute: 2,04 g, d.h. 48,4% bezogen auf eingesetztes 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidinhydro- chlorid bzw. 83,9%), bezogen auf umgesetztes 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidinhydrochlorid.
Beispiel 6
Herstellung von 2,4-Diamino-6-ethylpteridin
1 ,0 g (4,69 mmol) Tetraaminopyrimidindihydrochlorid wurde in 50 ml Methanol suspendiert und zum Sieden erhitzt. In der Siedehitze wurde zu dieser Suspension eine Lösung aus 0,71 g (7,03 mmol) Oximiminomethyl-ethyl-keton in 10 ml Methanol innerhalb 10 Minuten zugetropft. Nach 30 Minuten entstand eine klare Lösung, welche dann weitere 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der pH-Wert der Lösung mit konz. Ammoniak auf pH = 8 eingestellt, wobei ein beiger Niederschlag ausfiel. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig Methanol / Ether gewaschen und bei 100 °C getrocknet. Man erhielt somit 0,41 g (Ausbeute 46%) des chromatographisch reinen Produktes, das nach dem Hl-NMR-Spektrum nur aus reinem 6-Isomer bestand.
1 H-NMR: (DMSO-d6, 300 MHz), in ppm 1 ,25, (t, 3H);
2,81 , (q, 2H); 6,52, (sb, 2H); 7.52, (db, 2H); 8,63, (s, I H.). Beispiel 7
Herstellung von 2,4-Diamino-6-phenylpteridin
1 ,0 g (4,69 mmol) Tetraaminopyrimidindihydrochlorid wurde in 50 ml Methanol suspendiert und zum Sieden erhitzt. In der Siedehitze wurde zu dieser Suspension eine Lösung aus 1 ,05 g (7,04 mmol) Isonitrosoacetophenon in 10 ml Methanol innerhalb von 10 Minuten zugetropft, wobei sofort eine leichte gelbe Färbung eintrat. Anschliessend wurde diese Mischung 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der pH- Wert der Mischung (ohne Abtrennen des ausgefallenen Niederschlages (Hydrochloridsalz des Produktes)) mit konz. Ammoniak auf pH = 8 eingestellt und 15 Minuten bei diesem pH- Wert gerührt. Das Produkt wurde nun abgesaugt, mit Methanol / Ether gewaschen und bei 100 °C getrocknet. Man erhielt somit 1 ,04 g (Ausbeute 93%) des chromatographisch reinen Produktes, das eine UV-Reinheit von 96% besass.
1 H-NMR: (DMSO-dό, 300 MHz), in ppm 6,68, (sb, 2H);
■',48, (m, 3H);
7,82, (d, 2H);
8,30, (m, 2H);
9,33, (s, I H).
Beispiel 8
Herstellung von 2,4-Diamino-6-tolylpteridin (R^ = Tolyl)
1 ,06 g (4,69 mmol) Tetraaminopyrimidindihydrochlorid wurde in 50 ml Methanol suspendiert und zum Sieden erhitzt. In der Siedehitze wurde zu dieser Suspension eine Lösung aus 1 ,27 g (7,04 mmol) Isonitroso-(p-methyl)-acetophenon in 10 ml Methanol innerhalb von 10 Minuten zugetropft, wobei sofort eine leichte gelbe Färbung eintrat. Anschliessend wurde diese Mischung 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der pH- Wert der Mischung (ohne Abtrennen des ausgefallenen Niederschlages (das Hydrochloridsalz des Produktes) mit konz. Ammoniak auf pH = 8 eii ^stellt und 15 Minuten bei diesem pH- Wert gerührt. Das Produkt wurde nun abgesaugt, m,t Methanol / Ether gewaschen und bei 100 °C getrocknet. Man erhielt somit 1 ,04 g (Ausbeute 88%) des chromatographisch reinen Produktes, das nach dem lH-NMR-Spektrum nur aus reinem 6-Isomer bestand. 1H-NMR (DMSO-d6. 300 MHz), m ppm 2,63, (s, 3H),
6,67, (sb, 2H),
7.30, (d, 2H), 7,70, (db. 2H), 8,20, (d, 2H),
9.31, (s, IH)
Beispiel 9
Wie in Beispiel 3a wurden 1 ,09 g (5,00 mmol) 2,4,5, 6-TetraamιnopyπmιdιndιhydrochIoπd in emer Mischung von 47,5 ml Methanol und und 2,5 ml Dimethylacetamid bei 63 °C wahrend 3 Minuten mit 0,91 g Chloφyruvaldoxim (7,49 mmol) in 10 ml Methanol versetzt Anschlies¬ send wurde bei Ruckflusstemperatur weiter erwärmt bis nach 2,5 Stunden eine klare Losung entstanden war Man liess auf 20 °C abkühlen, neutralisierte die Reaktionslosung durch Zugabe von konz Ammoniaklosung und isolierte das ausgefallene 2,4-Dιamιno-6- chlormethylpteπdin durch Filtration und Vakkumtrocknung Ausbeute 0,79 g (70%)
Beispiel 10
Wie in Beispiel 9 wurden 1 ,08 g (4,96 mmol) 2,4,5,6-Tetraamιnopyπmιdιndιhydrochloπd in einer Mischung von 45 ml Methanol und und 5 ml Dimethvlformamid bei 20 °C mit 0,91 g Chloφyruvaldoxim (7,49 mmol) in 10 ml Methanol versetzt und bei dieser l cmperatur gerührt bis nach 18 Stunden eine klare Losung entstanden war Ausbeute 0,74 g 2,4-Dιamιno- 6-chlormethylpteπdιn (64%)
Beispiel 11
Wie in Beispiel 9 wurden 1 ,07 g (4,91 mmol) 2,4,5,6-Tetraamιnopynmιdιndιhvdrochloπd in einer Mischung von 45 ml Methanol und und 5 ml Dimethylformamid bei 60 °C mit 0,91 g Chloφyruvaldoxim (7,49 mmol) in 10 ml Methanol versetzt und auf Rückfusstemperatur erwärmt bis nach 30 Minuten eine klare Lösung entstanden war Ausbeute 0,78 g 2,4- Dιamino-6-chlormethylpteridιn (69%) Beispiel 12
Wie in Beispiel 9 wurden 1 ,09 g (4,91 mmol) 2,4,5,6-Tetraamιnopyπmιdιndιhydrochloπd in einer Mischung von 47,5 ml Methanol und und 2,5 ml Dimethylformamid bei 60 °C mit 0,79 g Chloφyruvaldoxim (6,50 mmol) in 7 ml Methanol versetzt und auf Ruckfusstempera- tur erwärmt bis nach 3 Stunden eine klare Losung entstanden war Ausbeute 0,71 g 2,4- Diamιno-6-chlormethylpteπdιn (63%)
Beispiel 13
Herstellung von 2,4-Dιamιno-6-methoxyphenylpteridιn
Analog zu Beispiel 8 wurde 1,06g (4,69 mmol) Tetraaminopyπmidindihydrochloπd mit 1 ,26g (7,04 mmol) Isonιtroso-(p-methoxy)-acetophenon umgesetzt Man erhielt 1.15g Produkt, entsprechend einer Ausbeute von 91 %
Beispiel 14
Herstellung von 2,4-Dιamιno-6-chloφhenyIpteπdιn
Analog zu Beispiel 8 wurde 1 ,06g (4,69 mmol) Tetraaminopyπmidindihydrochloπd mit 1,29g (7,04 mmol) Isonιtroso-(p-chlor)-acetophenon umgesetzt Man erhielt 1 ,15g Produkt, entsprechend einer Ausbeute von 90%
Beispiel 15
Herstellung von 4-Arnιno-6-chlormethyl-pteπdιn
3,00 g (15, 15 mmol) 4,5,6-Tπamιnopyπmιdιndιhydrochloπd wurden in 90 ml Methanol suspendiert und zum Sieden erhitzt. Zu dieser Suspension tropfte man in der Siedehitze innerhalb von 10 Minuten eine Losung aus 2,76 g (22,72 mmol) Chloφyruvaldoxim in 30 ml Methanol zu Es wurde eine Farbanderung nach gelb-orange beobachtet. Danach wurde die Mischung weitere 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt Die nun klare rote Losung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konz. Ammoniaklösung auf pH = 7,5 (pH-Meter) eingestellt, wobei nach einer Weile ein grau-blauer Niederschlag ausfiel. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten bei diesem pH-Wert und bei Raumtemperatur gerührt Der ausgefallene Niederschlag wurde auf einer Fritte gesammelt, nacheinander mit wenig Methanol und Ether gewaschen und bei 70 °C getrocknet.
Somit erhielt man 1 ,37 g grau-blaues 4-Amino-6-chlormethyl-pteridιn (Ausbeute 46%). Durch Aufarbeitung der Mutterlauge der Reaktion konnten weitere 0,60 g 4-Amino-6- chiormethyl-pteridin (Ausbeute 20%) isoliert werden. Diese Produkte enthielten nach chromatographischer Analyse (DC, HPLC) keine weiteren Verunreinigungen.
1 H-NMR: (DMSO-d6, 250 MHz), in ppm 5,00, (s, 2H)
8,27, (s, IH) 8,36, (s, IH) 8,55, (s, IH) 9,21, (s, IH).
Beispiel 16
Herstellung von 4-Amino-6-phenyl-pteridin
1 ,0 g ( 15,04 mmol) 4,5,6-Triaminopyrimidindihydrochlorid wurden in 30 ml Methanol suspendiert und zum Sieden erhitzt. In der Siedehitze wurde zu dieser Suspension eine Lösung aus 1 , 13 g (7,57 mmol) Isonitrosoacetophenon in 10 ml Methanol innerhalb von 10 Minuten zugetropft, wobei sofort eine leichte gelbe Färbung eintrat. Anschliessend wurde die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der pH-Wert der Mischung (ohne Abtrennen des ausgefallenen Niederschlages (das Hydrochloridsalz des Produktes)) mit konz. Ammoniaklösung auf pH = 7.5 eingestellt und 30 Minuten bei diesem pH-Wert gerührt. Das Produkt wurde nun abgesaugt mit Methanol und Ether gewaschen und bei 100 °C getrocknet. Man erhielt somit 0,99 g (Ausbeute 88%) des chromatographisch reinen Produktes, das nach dem 1 H-NMR Spektrum nur aus reinem 6- Isomer bestand.
1 H-NMR: (DMSO-d6, 250 MHz), in ppm 7.54, (m, 3H);
8.21 , (s, I H):
8.45, (m, 2H
8.46, (s, IH) 8,52, (s, IH) 9,69, (s, IH) Beispiel 17
Herstellung von 4-Amino-6-chlormethyl-2-methylthio-pteridin
1 ,0 g (4,10 mmol) 4,5,6-Triamino-2-methylthiopyrimidindihydrochlorid wurden in 25 ml Methanol suspendiert und zum Sieden erhitzt. Zu dieser Suspension tropfte man in der
Siedehitze innerhalb von 5 Minuten eine Lösung aus 0,75 g (6,17 mmol) Chloφyruvaldoxim in 10 ml Methanol zu. Es wurde eine Farbänderung nach gelb-orange beobachtet. Nach kurzer Zeit entstand eine klare gelbe Lösung, welche dann weitere 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt wurde. Die nun klare dunkelgrüne Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konz. Ammoniaklösung auf pH = 7,5 (pH-Meter) eingestellt, wobei nach einer Weile ein grau-blauer Niederschlag ausfiel. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten bei diesem pH- Wert und bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde auf einer Fritte gesammelt, nacheinander mit wenig Methanol und Ether gewaschen und bei 70 °C getrocknet. Somit erhielt man 0,73 g grau-blaues 4-Amino-6-chlormethyl-2-methyIthio-pteridin (Ausbeute 74%). Dieses Produkt enthielt nach chromatographischen Analysen (DC, HPLC) keine weiteren Verunreinigungen.
1 H-NMR: (DMSO-d6, 250 MHz), in ppm 2,52, (s, 3H)
4,95, (s, 2H) 8,28, (s, 2H)
8,36, (s, I H) 9,09, (s, IH).
Beispiel 18
Herstellung von 4-Amino-2-methylthio-6-phenyl-pteridin
1 ,0 g (4,10 mmol) 4,5,6-Triamino-2-methyIthopyrimidindihydrochlorid wurden in 30 ml Methanol suspendiert und zum Sieden erhitzt. In der Siedehitze wurde zu dieser Suspension eine Lösung aus 0,95 g (6,15 mmol) Isonitrosoacetophenon in 10 ml Methanol innerhalb von 10 Minuten zugetropft, wobei sofort eine leichte gelbe Färbung eintrat. Nach kurzer Zeit entstand eine klare gelbe Lösung, welche dann weitere 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der pH- Wert der Lösung mit konz. Ammoniaklösung auf pH = 7,5 eingestellt und 30 Minuten bei diesem pH- Wert gerührt. Das Produkt wurde nun abgesaugt, mit Methanol und Ether gewaschen und bei 100 °C getrocknet. Man erhielt somit 1,07 g (Ausbeute 97%) des chromatographisch reinen Produktes, das nach dem ' H-NMR Spektrum aus reinem 6-Isomer bestand. 1 H-NMR: (DMSO-d6. 250 Mhz), in ppm 2.53, (s. 3H);
7,53, (m, 3H); 8,33, (s, I H); 8,43, (m. 2H); 8,46, (s, IH); 9,61, (s, IH).
Beispiele 19 bis 31
Analog zu Beispiel 16 wurden ausgehend von den entsprechenden Edukten die folgenden 4- Aminopteridinderivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000017_0001
hergestellt.
Figure imgf000017_0002

Claims

Patentansprüche:
Verfahren zur Herstellung von 4-Amιnopteridindeπvaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000018_0001
worin Rl ein Wasserstoffatom, eine C1-C4 -Alkylgruppe, eine Arylgruppe, substituiert oder unsubstituiert, -NH2, -SR3, -OR3, -NHR3 oder -N(R3)2, worin R3 eine C] -C4- Alkylgruppe ist, und R^ eine C] -C4-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, substituiert oder unsubstituiert, eine Heteroarylgruppe, substituiert oder unsubstituiert, oder -Cl-bX, worin X ein Halogenatom ist, bedeutet, dadurch gekennzeiclinet, dass man ein 4,5,6-Tπamιno- pyrimidin der allgemeinen Formel
Figure imgf000018_0002
worin R' die genannte Bedeutung hat oder dessen Salz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000018_0003
worin R^ die genannte Bedeutung hat in das Endprodukt gemäss Formel I überfuhrt
2. Verfahren nach Patentanspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes
Losungsmittel ein polar protisches oder em polar aprotisches Losungsmittel ve: w endet
Verfahren nach mindestens einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzcicluiet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 °C bis Rückflusstemperatur des entsprechenden Lösungsmittels durchführt.
5. Verfahren zur Herstellung von Pterinderivaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000019_0001
worin R1 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, Y Sauerstoff oder NH, R4 Glutaminsaurerest und R5 C \ -C4-Alkyl oder ein Wasserstoffatom bedeutet, dadui ch gekennzeichnet, dass man em 4,5,6-Tπamιnopyπmιdιn der allgemeinen Formel
Figure imgf000019_0002
wonn R1 die genannte Bedeutung hat oder dessen Salz mit einer Verbindung dei allgemeinen Foi mel
Figure imgf000019_0003
ERSATZBLAπ (REGEL 26) worin R2 eine CH2X-Gruppe bedeutet, worin X ein Halogenatom ist, in ein 4-Aminopteri- dinderivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000020_0001
worin R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, überfuhrt, dieses gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise in das entsprechende 2-Amino-6-(halogenmethyl)-4(lH)-pteridinon hydrolysiert und entweder das 4-Aminopteridinderivat der allgemeinen Formel I oder das 2-Amino-6-(halogenmethyl)-4(lH)-pteridinon auf an sich bekannnte Weise zur Synthese der genannten Pterinderivate einsetzt.
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