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ES2246894T3 - Ramipril para la prevencion de sucesos cardiovasculares. - Google Patents

Ramipril para la prevencion de sucesos cardiovasculares.

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ES2246894T3
ES2246894T3 ES00965906T ES00965906T ES2246894T3 ES 2246894 T3 ES2246894 T3 ES 2246894T3 ES 00965906 T ES00965906 T ES 00965906T ES 00965906 T ES00965906 T ES 00965906T ES 2246894 T3 ES2246894 T3 ES 2246894T3
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ES
Spain
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ramipril
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cardiovascular
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Expired - Lifetime
Application number
ES00965906T
Other languages
English (en)
Inventor
Bernward Schoelkens
Norbert Bender
Badrudin Rangoonwala
Salim Yusuf
Hertzel Gerstein
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Publication date
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Application filed by Sanofi Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Abstract

El uso de ramipril o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la prevención o disminución de un suceso cardiovascular en un paciente de alto riesgo sin evidencias de disfunción ventricular izquierda o insuficiencia cardiaca, en el que el suceso cardiovascular es apoplejía, muerte cardiovascular o infarto de miocardio.

Description

Ramipril para la prevención de sucesos cardiovasculares.
La presente invención se refiere al uso de ramipril o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con otro agente antihipertensivo, un agente para reducir el colesterol, un agente diurético o aspirina, en la fabricación de un medicamento para la prevención o disminución de sucesos cardiovasculares; en pacientes de alto riesgo sin evidencia de disfunción ventricular izquierda o insuficiencia cardiaca, en el que el suceso cardiovascular es apoplejía, muerte cardiovascular o infarto de miocardio.
Antecedentes de la invención
El sistema renina-angiotensina (RAS) se puede inferir por inhibición de las enzimas que sintetizan las angiotensinas o por bloqueo de los receptores correspondientes en los sitios efectores. Hay muchos agentes comercializados o en estado de investigación que inhiben la actividad de RAS, y muchos entran en dos amplias categorías: los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), cuyos nombres aprobados generalmente acaban en "-pril" o en el caso de metabolitos activos "-prilat", y los antagonistas de los receptores de la angiotensina (más específicamente, actualmente, el receptor AT_{1}) (antagonistas de la Angiotensina II), cuyos nombres aprobados generalmente acaban en "-sartan". También pueden ser potencialmente de importancia creciente una clase de fármacos conocidos como inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), que también tendrán un efecto inhibidor ACE o el potencial de reducir la actividad RAS y por lo tanto también son conocidos como inhibidores NEP/ACE.
Los inhibidores ACE son bien conocidos en la técnica por su actividad en inhibir la enzima convertidora de angiotensina, bloqueando de este modo la trasformación del decapéptido angiotensina I a angiotensina II. Los principales efectos farmacológicos y clínicos de los inhibidores ACE derivan de la supresión de la síntesis de la angiotensina II. La angiotensina II es sustancia presora potente y por lo tanto la inhibición de su biosíntesis puede dar lugar a disminución de la presión sanguínea, especialmente en animales y humanos cuya hipertensión está relacionada con la angiotensina II. Los inhibidores ACE son agentes antihipertensivos eficaces en varios modelos animales y son clínicamente útiles para el tratamiento de la hipertensión en humanos.
Los inhibidores ACE también se emplean para el tratamiento de las enfermedades cardiacas tales como hipertensión e insuficiencia cardiaca. Es conocido que al menos algunos inhibidores ACE pueden mejorar (es decir, disminuir) la morbilidad y la mortalidad en las poblaciones de pacientes con enfermedades cardiacas, es decir, pacientes con baja fracción de eyección (EF) o insuficiencia cardiaca (HF), pero su papel sobre una población más amplia de pacientes de alto riesgo sin disfunción ventricular o HF es desconocida.
Compendio de la invención
Las presentes invenciones se refieren al uso de ramipril o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para la prevención o disminución de los sucesos cardiovasculares tales como, por ejemplo, infarto de miocardio (MI), empeoramiento de angina o parada cardiaca en un paciente de alto riesgo, por ejemplo, debido a una enfermedad cardiaca coronaria manifiesta, un historial de ataques isquémicos transitorios o apoplejía, o un historial de enfermedad vascular periférica, o diabetes, y sin evidencia de disfunción ventricular izquierda o insuficiencia cardiaca, opcionalmente junto con otro agente antihipertensivo, un agente para reducir el colesterol, un agente diurético o aspirina, en el que el suceso cardiovascular es apoplejía, muerte cardiovascular o infarto de
miocardio.
Descripción detallada de la invención
Sorprendentemente, se ha encontrado que los sucesos cardiovasculares tales como apoplejía, muerte cardiovascular o infarto de miocardio se pueden evitar en una población amplia de pacientes de alto riesgo sin evidencia de disfunción ventricular izquierda o insuficiencia cardiaca, usando ramipril.
Además, y muy sorprendentemente, la prevención de tales sucesos cardiovasculares también se observa en un intervalo muy amplio de pacientes de alto riesgo en adición a otras terapias efectivas con, por ejemplo, agentes antihipertensivos (aparte de los inhibidores del sistema RAS), agentes diuréticos, agentes que reducen el colesterol o aspirina.
Así, la presente invención describe un nuevo método para evitar los sucesos cardiovasculares, que comprende administrar a un paciente que necesita tal prevención una cantidad efectiva de ramipril o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con otro agente antihipertensivo, un agente para reducir el colesterol, un agente diurético o aspirina.
Los pacientes de alto riesgo son, por ejemplo, aquellos pacientes que están en riesgo de tener un suceso cardiovascular debido a una enfermedad cardiaca coronaria manifiesta, un historial de ataques isquémicos transitorios o apoplejía, o un historial de enfermedad vascular periférica. Otro grupo de pacientes de alto riesgo incluye a aquellos pacientes con diabetes.
La expresión "diabetes" como se usa en la presente memoria incluye tanto diabetes de tipo I, también conocida como diabetes mellitus insulino-dependiente (IDMM), como diabetes de tipo II, también conocida como diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM). Sales fisiológicamente tolerables se sobreentiende que significa tanto sus sales orgánicas como inorgánicas, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences (Edición 17ª, página 1418 (1985)). A causa de la estabilidad física y química y de la solubilidad, para los grupos ácidos se prefieren, entre otras, las sales de sodio, potasio, calcio y amonio; para los grupos básicos se prefieren, entre otras, las sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos, tales como, por ejemplo, se prefieren ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido p-toluensulfónico.
Se puede usar ramipril o sus sales farmacéuticamente aceptables en animales, preferiblemente en mamíferos, y particularmente en humanos, como producto farmacéutico por si mismo, en mezclas con otro o en forma de preparaciones farmacéuticas.
La presente invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos ramipril y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables además de los acostumbrados excipientes y compuestos auxiliares farmacéuticamente inocuos y a su uso en la prevención de sucesos cardiacos y, por lo tanto, a la producción de medicamentos. Las preparaciones farmacéuticas normalmente contienen 0,1 a 99 por ciento en peso, preferiblemente 0,5 a 95 por ciento en peso, del inhibidor RAS y/o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. Las preparaciones farmacéuticas se pueden preparar de una manera conocida por si misma. Con este propósito, se pone el inhibidor RAS y/o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más excipientes y/o productos auxiliares farmacéuticos sólidos o líquidos y, si se desea, en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos en una forma de administración o forma de dosificación adecuada, que después se puede usar como un producto farmacéutico en medicina humana o medicina veterinaria.
Los productos farmacéuticos que contienen ramipril y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar oralmente, por vía parenteral, por vía intravenosa, por vía rectal o por inhalación, dependiendo la vía de administración preferida de los síntomas particulares del trastorno. Se puede usar aquí ramipril y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables solo o junto con compuestos farmacéuticos auxiliares, a saber, tanto en veterinaria como en medicina humana.
Basándose en su conocimientos de experto, la persona experta en la técnica está familiarizada con los agentes auxiliares que son adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de disolventes, agentes formadores de gel, bases de supositorios, agentes auxiliares de comprimidos y otros excipientes de compuestos activos, es posible usar, por ejemplo, agentes antioxidantes, agentes dispersantes, agentes emulsionantes, agentes antiespumantes, agentes correctores del sabor, agentes conservantes, agentes solubilizantes o agentes colorantes.
Para una forma de administración oral, los compuesto activos se mezclan con los aditivos adecuados para ello, tales como excipientes, agentes estabilizantes o diluyentes inertes y se ponen por medio de los métodos acostumbrados en las formas de administración adecuadas, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas duras, disoluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Los excipientes inertes que se pueden usar son, por ejemplo, goma arábiga, magnesia, carbonato magnésico, fosfato potásico, lactosa, glucosa o almidón, particularmente almidón de maíz. La preparación puede tener lugar aquí tanto como gránulos secos como húmedos. Excipientes o disolventes oleosos posibles son, por ejemplo, aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de
bacalao.
Para la administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos se ponen en disolución, suspensión o emulsión, si se desea con las sustancias acostumbradas para ello tales como agentes solubilizantes, agentes emulsionantes y otros agentes auxiliares. Los disolventes adecuados son, por ejemplo: agua, disolución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol, y adicionalmente también disoluciones de azúcares tales como disoluciones de glucosa o manitol, o alternativamente una mezcla de los distintos disolventes mencionados.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración en forma de aerosoles o pulverizadores son, por ejemplo, disoluciones, suspensiones o emulsiones del compuesto activo de la fórmula I en un disolvente farmacéuticamente aceptables, tal como, particularmente, etanol o agua o una mezcla de tales disolventes.
Si se necesita, las formulaciones también pueden contener otros agentes farmacéuticos auxiliares, tales como agentes tensioactivos, agentes emulsionantes y agentes estabilizantes, y también un agente propelente. Una preparación tal habitualmente contiene el compuesto activo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso.
La dosis de compuesto activo que se ha de administrar y la frecuencia de administración dependerá de la potencia y duración de la acción de los compuesto usados; adicionalmente también de la naturaleza de la indicación y del sexo, edad, peso y respuesta individual del mamífero que se ha de tratar.
Como promedio, la dosis diaria para un paciente de aproximadamente 75 kg de peso es de al menos 0,001 mg/kg, preferiblemente 0,01 mg/kg, a aproximadamente 20 mg/kg, preferiblemente 1 mg/kg, de peso corporal.
Para conseguir una acción terapéutica ventajosa, Ramipril y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables también se puede usar junto con otros compuestos farmacológicamente activos para la prevención de los síndromes mencionados anteriormente.
La invención también se refiere a la administración simultánea, separada o secuencial de ramipril y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con otro antihipertensivo, un agente para reducir el colesterol, un diurético o aspirina.
La frase "terapia de combinación" al definir el uso de ramipril junto con otro agente antihipertensivo, un agente para reducir el colesterol, un agente diurético o aspirina se tiene la intención de que incluya la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen en el que la combinación de fármacos proporcionará efectos beneficiosos, y asimismo se tienen la intención de que incluya la co-administración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como por ingestión oral de una cápsula única que tiene una relación fija de estos agentes activos o la ingestión de múltiples cápsulas diferentes para cada agente.
La "terapia de combinación" también incluirá la administración simultánea o secuencial en el cuerpo por vía intravenosa, intramuscular u otras rutas parenterales, incluyendo absorción directa a través de los tejidos de la membrana mucosa, como los que se encuentran en los conductos sinusales. La administración secuencial también incluye la combinación de fármacos en la que los elementos individuales también se pueden administrar en momentos diferentes y/o por rutas diferentes pero que actúan en combinación para proporcionar el efecto beneficioso.
La frase "cantidad efectiva" se tiene la intención de que califique la cantidad de cada agente que se ha de usar en la terapia de combinación, la cual conseguirá la meta de evitar los sucesos cardíacos mientras evita los efectos secundarios adversos típicamente asociados con cada agente.
Ejemplos de categorías de otros agentes antihipertensivos útiles en la terapia de combinación son, por ejemplo, agentes bloqueantes de los canales del calcio (o antagonistas del calcio) y agentes beta-bloqueantes.
Agentes beta-bloqueantes útiles incluyen timolol, atenolol, metoprolol, propanolol, nadolol y pindololpropanolol.
Agentes bloqueantes de los canales del calcio útiles incluyen diltiazem, felodipina, nifedipina, amiodipina, nimodipina, isradipina, nitrendipina y verapamil.
Agentes diuréticos útiles incluyen meticlotiazida, hidroclorotiazida, torsemida, metolazone, furosamida, clortalidona, N-(5-sulfamoil-1,3,4-tiadoiazol-2-il)acetamida, triamterene, clorotiazida, indapamida, bumetanida, amilorida, espironolactona, bendroflumetiazida, benztiazida, ciclotiazida, quinetazona, hidroflumetiazida, politiazida, triclormetiazida y ácido etacrínico.
Un ejemplo de agentes útiles para reducir el colesterol son las estatinas.
La transformación de 3-hidroxi-metilglutaril-coenzima A (HMGCoA) a mevalonato es una etapa temprana y limitante de velocidad en el ciclo de la biosíntesis del colesterol. Esta etapa está catalizada por la enzima HMGCoA reductasa. Las estatinas inhiben a HMGCoA reductasa para catalizar esta transformación. Como tales, las estatinas son colectivamente agentes potentes para reducir el colesterol.
Las estatinas incluyen compuestos tales como simvastatina, descrito en el documento U.S. 4.444.784, pravastatina, descrito en el documento U.S. 4.346.227, cerivastatina, descrito en el documento U.S. 5.502.199, mevastatina, descrito en el documento U.S. 3.983.140, velostatina, descrito en el documento U.S. 4.448.784 y U.S. 4.450.171; fluvastatina, descrito en el documento U.S. 4.739.073, compactina, descrito en el documento U.S. 4.804.770; lovastatina, descrito en el documento U.S. 4.231.938, dalvastatina, descrito en el documento EP-A 738.510, fluindostatina, descrito en el documento EP-A 363.934; atorvastatina, descrito en el documento U.S. 4.681.893, atorvastatina calcio, descrito en el documento U.S. 5.273.995; y dihidrocompactina, descrita en el documento U.S. 4.450.171.
Las estatinas preferidas incluyen lovastatina, pravastatina, simvastatina y fluvastatina.
La aspirina inactiva irreversiblemente la ciclooxigenasa plaquetaria acetilando esta enzima en el sitio activo. Además de reducir la mortalidad, la aspirina reduce las apoplejías y el infarto de miocardio. Los mecanismos exactos del beneficio de la aspirina no son conocidos.
Ejemplos
Los ejemplos, como se exponen en la presente memoria, se tiene intención de que sirvan de ejemplo de diversos aspectos para llevar a cabo la presente invención.
Se diseñó una prueba clínica a gran escala (estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)) para examinar el efecto del inhibidor ACE ramipril frente a placebo para reducir los sucesos cardiovasculares. Se seleccionaron al azar 9.297 pacientes de alto riesgo (\geq 55 años con evidencia de enfermedad vascular o diabetes más otro factor de riesgo adicional), sin bajos EF o HF conocidos, para recibir Ramipril (2,5 mg a 10 mg/día) o equivalente en placebo durante una duración media de 5 años. El parámetro principal fue la primera incidencia en el conjunto de mortalidad cardiovascular (CV), infarto de miocardio, o apoplejía. El estudio fue parado a los 4,5 años por el organismo independiente Data and Safety Monitoring Board debido a evidencia convincente de beneficio. 646 (13,9%) pacientes asignados a Ramipril y 818 (17,5%) pacientes de placebo experimentaron una manifestación principal (Riesgo relativo, RR, de 0,78, 95% de intervalo de confianza de 0,70-0,86; p= 0,000002). Hubo reducciones claras y significativas separadamente en muertes CV (6,0% frente a 8,0%, RR de 0,75, p= 0,0002), infarto de miocardio (9,8% frente a 12,0%, RR de 0,68, p= 0,0002). También se redujeron significativamente las manifestaciones secundarias tales como la mortalidad total (10,3% frente a 12,2%, RR de 0,00035), procedimientos de revascularización (16,0% frente a 18,4%, RR de 0,85, p= 0,0013), paradas cardíacas (0,8% frente a 1,2%, RR de 0,63; p= 0,03), insuficiencia cardiaca (7,4% frente a 9,4%, RR de 0,78; p= 0,0005) y complicaciones diabéticas (6,4% frente a 7,7%, RR 0,85; p= 0,017). Otras manifestaciones incluyeron empeoramiento o nueva angina, o nueva insuficiencia cardiaca (independientemente de hospitalización).
Ramipril reduce significativamente la mortalidad, infarto de miocardio, apoplejía, procedimientos de revascularización, e insuficiencia cardiaca y evita las complicaciones diabéticas en un amplio intervalo de pacientes de alto riesgo sin bajo EF o insuficiencia cardiaca.
Los protocolos y resultados se exponen en los Ejemplos que se presentan a continuación en la presente memoria.
Ejemplo 1 Diseño del estudio
En una prueba aleatoria de doble ciego, factorial 2x2, se evaluó mediante HOPE Ramipril o vitamina E en 9541 pacientes. Un subestudio sobre 244 pacientes ensayó una dosis baja (2,5 mg/día) frente a la dosis completa (10 mg/día) de Ramipril. El parámetro principal en estos 244 pacientes se informa como una nota al pié en la Tabla 3. Por lo tanto, el informe de los resultados principales es sobre 9.297 pacientes seleccionado al azar para recibir 10 mg de Ramipril o equivalente de placebo. Los efectos de la vitamina E se informan por separado. Se ha publicado el diseño del estudio HOPE (Can. J. Cardiology 1996; 12(2); 127-137), sigue a continuación un breve resumen.
Inclusión/exclusión de pacientes
Se eligieron hombres y mujeres de 55 años de edad y mayores, con enfermedad arterial coronaria anterior, apoplejía, enfermedad vascular periférica o diabetes más al menos otro factor de riesgo (hipertensión actual o previa, colesterol total elevado, colesterol HDL bajo, fumador actual de cigarrillos, microalbuminuria conocida o enfermedad vascular previa). Se excluyeron los pacientes que tenían HF, que se sabía que tenían bajo EF, aquellos en tratamiento con ACE-I o vitamina E, aquellos con hipertensión descontrolada o con nefropatía manifiesta, o MI reciente (< 4 semanas). En esta gran prueba única era impracticable medir la función ventricular izquierda en todos los pacientes (ninguno de lo cuales tuvo insuficiencia cardiaca o se consideró que necesitaba un ACE-I). En su lugar se hicieron electrocardiogramas a todos los pacientes (n= 496) de tres centros que entraron a formar parte de un subestudio. Se encontró que 2,6% tenían un EF<40. Adicionalmente, una auditoría de registros identificó que en 5.285 pacientes se había llevado a cabo un pre-selección al azar y evaluación de la función ventricular. Estaba documentado que sólo 409 (7,7%) tenían bajo EF y ninguno tuvo insuficiencia cardiaca antes de la selección al azar. Se proporciona un análisis separado de aquellos que tenían documentalmente un EF mantenido (n= 4.876). Después de obtener el consentimiento informado por escrito, todos los pacientes elegidos entraron en una fase de ensayo en la que recibieron 2,5 mg de Ramipril OD durante 7-10 días seguido de igual cantidad de placebo durante 10-14 días. Se excluyeron los pacientes que no cumplieron el tratamiento (< 80% de píldoras tomadas), los que experimentaron efectos secundarios, desarrollaron niveles anormales de creatinina o potasio o aquellos que retiraron el consentimiento. Se incluyeron 9.541; se seleccionaron al azar 9.297 para recibir 10 mg/día de Ramipril o la misma cantidad de placebo, con 244 seleccionados al azar para la dosis baja (2,5 mg/día) de Ramipril.
Aleatoriamente, se asignaron los pacientes para recibir 2,5 mg OD de Ramipril durante una semana, después 5 mg OD durante otras tres semanas, seguido de 10 mg una vez al día, o la misma cantidad de placebo. Adicionalmente, todos los pacientes se seleccionaron al azar para vitamina E 400 IU/día o la misma cantidad de placebo. Las visitas de seguimiento tuvieron lugar al mes, seis meses y después a intervalos de seis meses. En cada visita se recogieron datos de sucesos, cumplimiento del tratamiento y efectos secundarios que provocaron la alteración de la medicación del estudio. Se documentaron todos los sucesos principales y secundarios en formularios adicionales y se juzgaron de manera centralizada usando definiciones estandarizadas.
Organización del estudio: Los pacientes se reclutaron durante un periodo de 18 meses (diciembre de 1993 a junio de 1995) de centros en Canadá (129), EE.UU. (27), 14 países de Europa occidental (76), Argentina y Brasil (30), y Méjico (5). La junta de revisión de cada institución aprobó el protocolo. El estudio se organizó y coordinó por el Canadian Cardiovascular Collaboration Project Office situado en el Preventive Cardiology and Therapeutics Research Program, Hamilton Health Sciences Corporation Research Centre, McMaster University, Hamilton, Canadá. Se situaron oficinas de proyecto adjuntas en Londres, Inglaterra; Sao Paulo, Brasil; y Rosario, Argentina. La responsabilidad del estudio global la tomó el Comité Steering.
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Análisis estadístico: El estudio se diseñó originalmente para seguir a los participantes durante una media de 3,5 años. Sin embargo, antes del final de este período el Comité Steering (ciego a cualquiera de los resultados) postuló que un posible retraso antes del tratamiento tendría su efecto completo y recomendó la extensión del seguimiento a cinco años. Asumiendo una tasa de sucesos de 4% por año durante cinco años, con 9.000 pacientes sería necesaria una potencia estadística de 90% para detectar una reducción del riesgo relativo del 13,5% utilizando un alfa dos colas de 0,05, analizado con un propósito de tratamiento base. Se estimaron las curvas de supervivencia usando el procedimiento de Kaplan-Meier y tratamientos comparados utilizando un ensayo de gran alcance. Debido al diseño factorial, todos los análisis se estratificaron para la selección al azar de vitamina E o control. Se llevaron a cabo análisis de subgrupos utilizando ensayos de interacción en el modelo de regresión de Cox. Este modelo también se usó para ajustar las estimaciones de los efectos del tratamiento a cualquier desequilibrio en los factores del pronóstico clave. Los análisis ajustados y no ajustados proporcionaron resultado virtualmente idénticos, por lo que se proporcionan sólo las estimaciones no ajustadas.
Análisis temporal, monitorización de datos y terminación anticipada: Un Data and Safety Monitoring Board (DSMB) independiente monitorizó el progreso en todos los aspectos del estudio. Se planificaron cuatro análisis temporales formales. El límite de monitorización estadístico para considerar beneficio requirió superar cuatro veces la desviación estándar durante la primera mitad de la prueba y tres veces la desviación estándar en la segunda mitad. Para considerar perjuicio los límites respectivos fueron tres y dos veces la desviación estándar respectivamente. La decisión de parar o continuar la prueba dependería de varios factores adicionales, incluyendo la consistencia de los resultados en los subgrupos clave. El 22 de marzo de 1999, el DSMB independiente recomendó la finalización de la prueba debido a la evidencia clara y persistente del efecto benéfico del Ramipril que había superado de manera consistente y clara los límites de monitorización en dos exámenes consecutivos (20% de reducción del riesgo relativo en el objetivo principal con 95% CI de 12% a 28%, Z de -4,5; p= 0,00001). Los resultados de la prueba se describieron a los investigadores en dos reuniones celebradas el 17 de abril y el 24 de abril. Se dispuso poner fin a todas las pruebas para el análisis principal el 15 de abril de 1999. Poco después, comenzaron nuestras visitas el 19 de abril y se programó que se completaran para el 30 de junio de 1999.
Ejemplo 2 Características de los pacientes
La tabla 1 proporciona las características básicas de los pacientes que entraron en la prueba. A destacar que había 2.480 mujeres (26,7%), 5128 individuos con edad \geq65 años (55,2%), 8.160 con enfermedad vascular (87,8%), 4.355 con un historial de hipertensión (46,8%) y 3.578 con diabetes (38,5%). Esto hace a HOPE la mayor prueba de ACE-I en mujeres, ancianos y entre diabéticos y con un número considerable de pacientes hipertensos de alto riesgo.
TABLA 1 Características iniciales de los pacientes del estudio HOPE
Ramipril Placebo
n(%) N(%)
Nº de seleccionados al azar N= 4.645 N= 4.652
Edad media 66 (7) 66 (7)
Nº de mujeres 27,5 25,8
Historial de enfermedad arterial coronaria 3.691 (79,5) 3.784 (81,3)
\hskip0.3cm Infarto de miocardio 2.410 (51,9) 2.482 (53,4)
\hskip0.3cm \leq 1 año 452 (9,7) 445 (9,6)
\hskip0.3cm \geq 1 año 1.985 (42,7) 2.070 (44,5)
\hskip0.3cm Angina de pecho estable 2.538 (54,6) 2.609 (56,1)
\hskip0.3cm Angina de pecho inestable 1.179 (25,4) 1.188 (25,5)
\hskip0.3cm Cirugía CABG 1.192 (25,7) 1.207 (25,9)
\hskip0.3cm PTCA 853 (18,4) 806 (17,3)
TABLA 1 (continuación) 
\vskip1.000000\baselineskip
Ramipril Placebo
n(%) N(%)
Apoplejía o ataques isquémicos transitorios 500 (10,8) 513 (11,0)
Enfermedad vascular periférica 1.963 (42,3) 2.083 (44,8)
Hipertensión 2.212 (47,6) 2.143 (46,1)
Diabetes 1.808 (38,9) 1.770 (38,0)
Con colesterol total elevado conocido 3.036 (65,4) 3.089 (66,4)
Con bajo LDL conocido 842 (18,1) 882 (19,0)
Fumador actual de cigarrillos 645 (13,9) 674 (14,5)
Fármacos al inicio
\hskip0.3cm Beta bloqueantes 1.820 (39,2) 1.853 (39,8)
\hskip0.3cm Aspirina/otros antiplaquetarios 3.497 (75,3) 3.577 (76,9)
\hskip0.3cm Agentes para reducir los lípidos 1.318 (28,4) 1.340 (28,8)
\hskip0.3cm Diuréticos 713 (15,3) 706 (15,2)
\hskip0.3cm Agentes bloqueantes de los canales de calcio 2.152 (46,3) 2.228 (47,9)
Hipertrofia ventricular izquierda por ECG. 378 (8,1) 405 (8,7)
Nº con microalbuminuria 955 (20,6) 1008 (21,7)
Presión arterial 139/79 139/79
Ritmo cardíaco 69 69
Índice de masa corporal 28 28
\begin{minipage}[t]{140mm}CABG= cirugía de injerto de bypass coronario, PTCA= angioplastia coronaria percutánea transluminal, N^{o}= número, LDL= lipoproteína de baja densidad. La enfermedad vascular periférica incluye claudicación, historial de enfermedad arterial periférica o relación de presión arterial (BP) tobillo-brazo menor de 0,90.\end{minipage}
Ejemplo 3 Cumplimiento del tratamiento
Entre los asignados al grupo de Ramipril, la proporción que tomaba el ACE-I del estudio abierto fue 87,4% al año, 85,2% a los dos años, 82,2% a los tres años, 75,5% a los cuatro años y 78,3% en la visita final. Recibieron 10 mg de Ramipril 82,9% el primer año, 74,8% a los dos años, 71,0% a los tres años, 62,8% a los cuatro años y 64,6% en la visita final. Entre los asignados al placebo, la proporción que tomaba el ACE-I del estudio abierto fue 3,4%, 6,0%, 8,1%, 10,7% y 12,7% respectivamente. Al final del estudio, 1,6% de pacientes de Ramipril y 1,9% de pacientes de placebo recibieron un antagonista del receptor de la angiotensina-2. Las razones más habituales para interrumpir la medicación ciega se indican en la Tabla 2. Más pacientes del grupo de Ramipril suspendieron la medicación por tos (7,2% frente a 1,7%) o hipertensión (1,8% frente a 1,4%). Por el contrario, más pacientes de placebo suspendieron la medicación ciega por hipertensión incontrolada (0,3% frente a 0,6%) o por un suceso clínico (1,9% frente a 2,4%). La proporción de pacientes que recibieron ACE-I no del estudio por insuficiencia cardiaca fue 3,3% en el grupo activo y 4,5% en el grupo placebo, por proteinuria fue 1,4% frente a 1,6%, y para el control de la hipertensión 4,4% frente a 6,2%. El uso de antagonistas del receptor A-2 en el estudio abierto fue bajo en ambos grupos (1,6% frente 1,9%) pero las razones reflejan un modelo parecido al usado para los inhibidores ACE (insuficiencia cardiaca 0,6% frente a 0,8%, hipertensión 1,1% frente a 1,3%).
TABLA 2 Razones para interrumpir la medicación ciega
Ramipril Placebo
Nº de seleccionados al azar 4.645 4.652
Nº que pararon en algún momento* 1.370 (33,0) 1247 (30,7)
Nº que interrumpieron permanentemente* 1.207 (29,1) 1.087 (26,7)
Razones para parar
\hskip0.3cm Tos 335 (7,2%) 81 (1,7%)
\hskip0.3cm Hipotensión/mareo 82 (1,8%) 65 (1,4%)
\hskip0.3cm Angioedema 16 (0,3%) 12 (0,3%)
\hskip0.3cm Hipertensión incontrolada 16 (0,3%) 30 (0,6%)
\hskip0.3cm Sucesos clínicos 90 (1,9%) 113 (2,4%)
\hskip0.3cm ACE-I no del estudio 124 (2,7%) 187 (4,0%)
Razones para usar ACE-I del estudio abierto:
\hskip0.3cm Insuficiencia cardiaca 231 (5,0%) 320 (6,9%)
\hskip0.3cm Proteinuria 63 (1,4%) 73 (1,6%)
\hskip0.3cm Hipertensión 205 (4,4%) 289 (6,2%)
* % de vivos
Ejemplo 4 Presión arterial
La BP en la inscripción fue 139/79 para ambos grupos. Ésta disminuyó a 133/76 en el grupo activo y a 137/78 en el grupo control al mes, a 135/76 y 138/78 a los dos años y a 136/76 y 139/77 al final del estudio.
Ejemplo 5 Parámetros principales y mortalidad total (Tabla 3)
Hubo 646 pacientes en el grupo de ramipril (13,9%) que sufrieron muerte CV, MI o apoplejía comparado con 816 (17,5%) en el grupo placebo (RR de 0,78, 95% CI de 0,70-0,86; p= 0,000002). Además hubo reducciones altamente significativas separadamente en mortalidad CV (278 frente a 371, RR de 0,75, 95% CI de 0,64-0,87; p= 0,0002), MI (453 frente a 559, RR de 0,80, 95% CI de 0,71-0,91; p= 0,0005) y apoplejía (155 frente a 225, RR de 0,68, 95% CI de 0,56-0,84; p= 0,0001). También se redujeron significativamente todas las causas de mortalidad (476 frente a 567, RR de 0,83, 95% CI de 0,74-0,94; p= 0,0035).
TABLA 3 Parámetro principal y sus componentes en el estudio HOPE 
\vskip1.000000\baselineskip
Ramipril Placebo RRR (95% CI) Z Log-rank p
Nº de seleccionados al azar 4.645 4.652
Muertos por CV, MI, apoplejía* 646 (13,9%) 816 (17,5%) 0,78 (0,70-0,86) -4,75 0,000002
\hskip0.3cm Muertos por CV 278 (6,0%) 371 (8,0%) 0,75 (0,64-0,87) -3,72 0,0002
\hskip0.3cm MI 453 (9,8%) 559 (12,0%) 0,80 (0,71-0,91) -3,49 0,0005
\hskip0.3cm Apoplejías 155 (3,3%) 225 (4,8%) 0,68 (0,56-0,84) -3,70 0,0002
Mortalidad total 476 (10,3%) 567 (12,2%) 0,83 (0,74-0,94) -2,92 0,0035
* \begin{minipage}[t]{150mm}Adicionalmente, hubo 34/244 sucesos con baja dosis de Ramipril. La inclusión de estos sucesos conduce a 13,9% de sucesos principales con Ramipril frente a 17,5% con placebo (RRR de 0,78, 95% CI de 0,70-0,86). Nótese que los pacientes podían haber experimentado más de un suceso.\end{minipage}
Ejemplo 6 Parámetros secundarios y otros (Tabla 4)
Hubo una reducción significativa en el número de pacientes que sufrieron procedimientos de revascularización (742 frente a 854, RR de 0,85, 95% CI de 0,77-0,94; p= 0,0013), y una tendencia a hospitalizaciones HF menos frecuentes (150 frente a 176; RR de 0,84, 95% CI de 0,68 a 1,05; p= 0,13). Sin embargo, no hubo impacto en las hospitalizaciones por angina inestable. También hubo reducciones significativas en el número de pacientes con paradas cardíacas (37 frente a 58, RR= 0,63, p= 0,03) empeoramiento de angina (1104 frente a 1220, RR= 0,88, p= 0,003), nueva insuficiencia cardiaca (343 frente a 435, RR= 0,78, p= 0,0005), nuevo diagnóstico de diabetes (108 frente a 157, RR= 0,69, p= 0,003), o aquellos que experimentaron complicaciones diabéticas (319 frente a 378, RR= 0,85, p= 0,018).
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Parámetros secundarios y otros en el estudio HOPE 
\vskip1.000000\baselineskip
Ramipril Placebo RRR (95% CI) Z Log-rank p
Nº de seleccionados al azar 4.645 4.652
Parámetros secundarios
Revascularización* 742 (16,0%) 854 (18,4%) 0,85 (0,77-0,94) -3,22 0,0013
Hospitalización por angina inestable* 564 (12,1%) 573 (12,3%) 0,98 (0,87-1,10) - no est.
Complicaciones diabéticas^{+} 298 (6,4%) 357 (7,7%) 0,83 (0,71-0,97) -2,38 0,017
Hospitalizaciones por insuficiencia 150 (3,2%) 176 (3,8%) 0,84 (0,68-1,05) -1,53 0,13
cardiaca*
TABLA 4 (continuación)
Ramipril Placebo RRR (95% CI) Z Log-rank p
Nº de seleccionados al azar 4.645 4.652
Otros parámetros
Insuficiencia cardiaca total** 343 (7,4%) 435 (9,4%) 0,78 (0,67-0,90) -3,51 0,0005
Paradas cardiacas 37 (0,8%) 58 (1,2%) 0,63 (0,42-0,96) -2,19 0,03
Empeoramiento de la angina** 1.104 (23,8%) 1.220 (26,2%) 0,88 (0,81-0,96) -2,98 0,0029
Nuevo diagnóstico de diabetes 108 (3,8%) 157 (5,5%) 0,69 (0,54-0,88) -3,01 0,0026
UA con cambios en el ECG 179 (3,4%) 185 (4,0%) 0,96 (0,78-1,18) - no est.
Sucesos adjudicados de manera centralizada.
** Incluye casos independientemente de la hospitalización.
+ \begin{minipage}[t]{140mm} Las complicaciones diabéticas incluyen nefropatía diabética, diálisis renal y terapia por láser para la retinopatía diabética.\end{minipage}
Ejemplo 7 Análisis de subgrupos (Tabla 5)
Se observo consistentemente el impacto beneficioso del parámetro principal entre lo pacientes diabéticos y no diabéticos; hembras y machos, aquellos con y sin evidencia de enfermedad vascular, aquellos por debajo y por encima de 65 años, aquellos con y sin hipertensión al inicio y aquellos con y sin microalbuminuria al comienzo. Además, hubo un beneficio claro entre ambos grupos de pacientes que entraron en el estudio con o sin evidencia de enfermedad arterial coronaria, con y sin un MI y entre aquello (n= 4.676) con un EF\geq 0,40 documentado (317/2.339 frente a 427/2.337, RR de 0,73, 95% CI de 0,63-0,84, p= 0,00002).
TABLA 5 Impacto del Ramipril comparado con el placebo en diversos subgrupos: Nótese la consistencia de los resultados y que el 95% CI más alto es menor que 1 en la mayoría de los casos
Nº de pacientes Porcentaje de placebo Parámetro principal compuesto
RRR (95% CI)
A) Subgrupos pre-especificados
CVD+ 8.160 18,5 0,78 (0,71-0,87)
CVD- 1.137 10,1 0,81 (0,56-1,20)
Diabetes+ 3.578 19,6 0,76 (0,65-0,89)
Diabetes- 5.719 16,3 0,79 (0,69-0,91)
B) Otros subgrupos
Edad <65 4.169 14,0 0,82 (0,70-0,98)
Edad 65+ 5.128 20,5 0,75 (0,66-0,85)
Macho 6.817 18,5 0,79 (0,70-0,89)
Hembra 2.480 14,7 0,76 (0,61-0,95)
Hipertensión+ 4.355 19,0 0,75 (0,65-0,87)
TABLA 5 (continuación)
Nº de pacientes Porcentaje de placebo Parámetro principal compuesto
RRR (95% CI)
B) Otros subgrupos
Hipertensión- 4.942 16,3 0,81 (0,70-0,93)
CAD+ 7.475 18,4 0,80 (0,71-0,89)
CAD- 1.822 13,9 0,71 (0,54-0.93)
Previo MI+ 4.892 20,7 0,79 (0,69-0,90)
Previo MI- 4.405 14,0 0,77 (0,65-0,91)
Cerebro VD+ 1.013 25,5 0,73 (0,56-0,95)
Cerebro VD- 8.284 16,6 0,79 (0,71-0,88)
PVD+ 4.046 21,8 0,74 (0,64-0,86)
PVD- 5.251 14,1 0,84 (0,72-0,98)
MA+ 1.963 26,1 0,71 (0,59-0,86)
MA- 7.334 15,2 0,82 (0,72-0,92)
\begin{minipage}[t]{140mm} CVD= Enfermedad cardiovascular, CAD= Enfermedad arterial coronaria, MA= Microalbuminuria, PVD= Enfermedad vascular periférica.\end{minipage}
Ejemplo 8 Curso temporal del beneficio
La reducción en el parámetro principal fue evidente al año después de la selección al azar (167 frente a 197, RR de 0,85; 95% CI de 0,69 a 1,04), y llego a ser estadísticamente significativa a los dos años (323 frente a 396, RR de 0,81; 95% CI de 0,70 a 0,94). Condicionado a la supervivencia en el año anterior, el riesgo relativo en el segundo año fue 0,78, en el tercero 0,74, y 0,73 en el cuarto año.
Discusión
La prueba HOPE prueba concluyentemente que Ramipril, un ACE-I, es beneficioso en un amplio intervalo de pacientes sin evidencia de disfunciones sistólicas LV o HF que tienen un alto riesgo de sucesos cardiovasculares futuros. Hay reducciones claras tanto de mortalidad como MI y apoplejías. También se han reducido claramente las revascularizaciones coronarias, paradas cardiacas y desarrollo de insuficiencia cardiaca. Ramipril también reduce el riesgo de complicaciones diabéticas; y el desarrollo de diabetes entre los no diabéticos.
Los beneficios de ACE-I ahora se extienden más ampliamente
Estos datos expanden sustancialmente la población de los que se beneficiarían de ACE-I y son complementarios a estudios previos en pacientes con bajo EF o HF y MI agudo. La razón fundamental subyacente para el estudio HOPE fue que la inhibición ACE evitaría los sucesos relacionados con la isquemia y la aterosclerosis, además de la insuficiencia cardiaca y la disfunción ventricular izquierda. Para evitar la confusión potencial en la interpretación de los resultados de este estudio, los autores limitaron deliberadamente la prueba a aquellos sin HF y excluyeron a aquellos con un bajo EF conocido. Sin embargo, el estudio incluye gran número de individuos en riesgo de desenlaces relacionados con la progresión de la aterosclerosis y la oclusión vascular trombótica. Así, se incluyeron un amplio intervalo de pacientes con alguna manifestación de enfermedad arterial coronaria (por ejemplo, angina inestable, angina estable o revascularización previa), historial previo de enfermedad cerebrovascular o enfermedad arterial periférica. Como resultado, los autores han sido capaces de demostrar el valor de ACE-I en un amplio espectro de pacientes con un amplio intervalo de manifestaciones clínicas de aterosclerosis que aumentaban el riesgo de muerte CV, MI o apoplejía. Este método no es ni prevención primaria ni secundaria, sino más bien una estrategia de prevención de alto riesgo, que incluye individuos con una alta probabilidad de un suceso futuro en lugar de incluir pacientes únicamente por la presencia de un factor o acontecimiento de riesgo específico de un suceso cardiovascular específico. Los resultados presentes atestiguan el éxito de este método en identificar una población de alto riesgo con un porcentaje significativo de puntos finales CV que es probable que se beneficien de una terapia que previene la progresión de la aterosclerosis o sus complicaciones. Estos hallazgos junto con los de las pruebas previas son de máxima importancia clínica e indica que la documentación de bajo EF en HF no debería ser un criterio para usar ACE-I a largo plazo en pacientes que tienen riesgo de sucesos CV, debido a otros criterios clínicos.
Hubo 3.578 pacientes diabéticos que entraron en el estudio de los autores, de los cuales 1.100 no tenían manifestaciones clínicas de CVD, y su riesgo de desenlaces CV se redujo a aproximadamente la mitad. A pesar de esto, el RRR observado fue consistente con el beneficio global en la prueba y entre tales diabéticos el resultado compuesto de muerte CV, MI, apoplejía, insuficiencia cardiaca, revascularización y complicaciones diabéticas se redujo significativamente.
Beneficios de ACE-I parecidos a los de otras estrategias de prevención
La magnitud del beneficio de ACE-I es al menos tan grande como la observada con otras medidas comprobadas de prevención secundarias tales como agentes betabloqueantes (Yusuf S et al., Prog Cardiovasc Dis 1985; 27(5): 335-371), aspirina (BMJ 1994; 308(6921): 81-106) y reducción de lípidos (Law M. Lipids and cardiovascular disease. Capitulo 13 en: Yusuf S, Cairns JA, Camm AJ, Fallen EL, Gersh BJ. (Eds), Evidence Based Cardiology. London: BMJ Books, 1998, Páginas 191-205) durante un periodo de tratamiento de cuatro años. Dada la amplia población en HOPE y las pruebas previas de ACE-I, la evidencia muy clara de beneficio en adición con otras terapias efectivas y la alta tolerancia, ACE-I tiene un papel principal en la prevención y tratamiento CV. La reducción el riesgo relativo en el primer año de la prueba fue aproximadamente 11%, aumentando a 22% (RRR condicional) en el segundo año, 26% en el tercer año y 27% en el cuarto año. Estos datos indican una aparición muy rápida del beneficio con divergencia aumentada en el segundo año que al menos se mantiene y quizás se incrementa en años futuros. Esto sugiere que es probable los beneficios de ACE-I se mantengan y quizás aumenten en tratamiento a más largo
plazo.
Los beneficios son adicionales a los de las medicaciones concomitantes comprobadas
Se observaron los beneficios de Ramipril entre los pacientes que recibían varios tratamientos efectivos tales como aspirina, agentes betabloqueantes y agentes para reducir los lípidos, indicando que la inhibición ACE ofrece un método adicional para evitar las complicaciones aterotrombóticas. Sólo una pequeña parte de las disminuciones en la mortalidad CV, MI y apoplejías se podrían atribuir a la disminución BP ya que la mayoría de los pacientes que entraron en el estudio no eran hipertensos (según las definiciones convencionales) y la diferencia en la disminución BP fue extremadamente modesta (-3 sistólica / -2 mm Hg diastólica). Una disminución de 2 mm en la disminución de la BP diastólica podría como mucho explicar aproximadamente la mitad de la disminución de apoplejía y aproximadamente una cuarta parte de la disminución en infarto de miocardio (Collins R. et al., Lancet 1990; 335(8.693): 827-838). Sin embargo, pruebas recientes tales como el Hypertension Optimum Treatment (Hansson L. et al., Lancet 1998; 351(9.118): 1755-1762) han sugerido que para pacientes de alto riesgo, por ejemplo, diabéticos, podría ser beneficioso bajar la BP incluso del intervalo "normal". Además, un re-análisis reciente del Framingham Heart Study basado en datos de BP de 20 años (Clarke R. et al., Am J Epidemiology 1999; 150(4): (en prensa) sugiere que se podría haber subestimado el grado de beneficio esperado de una BP más baja. A pesar de estas consideraciones, es posible que los mecanismos directos adicionales de ACE-I en el corazón o en las vasculaturas sean importantes. Esto incluye actuar como antagonista de los efectos directos de la angiotensina-II en la vasoconstricción, proliferación del músculo liso vascular (Lonn EM et al., Circulation 1994; 90(4): 2.056-2.069) y ruptura de la placa (Schieffer B et al., Circulation (en prensa)); mejora de la función endotelial vascular, reducción de hipertrofia LV y fibrinólisis mejorada (Lonn EM et al., Circulation 1994; 90(4): 2.056-2.069).
También se observó una disminución en el número de pacientes que desarrollaron o fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca en pacientes sin evidencia de deterioro de la función sistólica LV. Estos datos complementan la prueba de prevención SOLVD en pacientes con bajo EF, y las pruebas SAVE (bajo EF post MI precoz) que demostró que ACE-I evita el desarrollo de la insuficiencia cardiaca; y las pruebas en pacientes con bajo EF y HF documentados que indicaron una disminución en la hospitalización por insuficiencia cardiaca. HOPE y estos estudios indican que ACE-I es probable que sea valioso entre los pacientes que tienen alto riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca independientemente del grado de disfunción sistólica ventricular izquierda. Una cuestión que debería considerarse es el grado al que pueden estar afectados los resultados por la inclusión de individuos con bajo EF no diagnosticado. Probablemente esto es muy bajo debido a que a) un gran subestudio en tres centros que involucraba a 468 pacientes consecutivos indicó que sólo 2,6% tenía un EF por debajo de .40, b) una auditoría de registros extensa identificó sólo <5% de pacientes con un bajo EF antes de la selección al azar; y c) se vio beneficio claro (RR de 0,73, 95% CI de 0,63 a 0,84; p= 0,00002) en el subgrupo de pacientes (n= 4.676) con función ventricular mantenida documentada y también en aquellos sin MI previo (RR de 0,79, 95% CI de 0,69 a 0,90;
p= 0,0004).
Mecanismos posibles de beneficio en la diabetes
Se observó una marcada disminución en el número de pacientes que desarrollaron complicaciones diabéticas y en el número de los que fueron diagnosticados por primera vez de tener diabetes. Estos efectos se pueden mediar a través de sensibilidad mejorada a la insulina o de una disminución en la liberación hepática de la insulina. Los resultados también son consistentes con los resultados de la reciente prueba Captopril Prevention Project (Hansson L. et al., Lancet 1999; 353(9.153): 611-616), que indicó una disminución en nuevos diagnosticados con diabetes en los pacientes seleccionados al azar para captopril comparado con un agente diurético o un agente beta-bloqueante, y otras pruebas que indican que disminuía la progresión de la nefropatía diabética entre los diabéticos tipo II tratados con un inhibidor ACE. (Ruggenenti P. et al., Lancet 1999; 354(9.176): 359-364).
Seguridad y tolerancia
Por regla general, el inhibidor ACE Ramipril fue bien tolerado en la prueba. Aparte de un aumento en el número de pacientes que pararon de tomar Ramipril por la tos (exceso de 5%), no fue significativamente más frecuente ningún otro efecto secundario. Hubo un pequeño, no significativo, aumento del número de pacientes que pararon de tomar la medicación por mareo/hipotensión (0,3%). La mayoría de los pacientes (aproximadamente 80%) permanecieron tomando un ACE-I durante los 4,2 años de duración de la prueba.
Conclusión
El estudio HOPE demuestra claramente que Ramipril, un inhibidor ACE de acción prolongada reduce la mortalidad, MI, apoplejías, tasa de revascularización, paradas cardíacas, nueva insuficiencia cardiaca y complicaciones diabéticas en un amplio espectro de pacientes de alto riesgo. El tratamiento de 1.000 pacientes con inhibidores ACE durante cuatro años previene a 160 pacientes de experimentar cualquiera de los sucesos anteriores.

Claims (8)

1. El uso de ramipril o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la prevención o disminución de un suceso cardiovascular en un paciente de alto riesgo sin evidencias de disfunción ventricular izquierda o insuficiencia cardiaca, en el que el suceso cardiovascular es apoplejía, muerte cardiovascular o infarto de miocardio.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que el paciente tiene riesgo de padecer un suceso cardiovascular debido a una enfermedad cardiaca coronaria manifiesta, un historial de ataques isquémicos transitorios o apoplejía o historial de enfermedad vascular periférica.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que el paciente es diabético.
4. El uso según las reivindicaciones 1-3, en el que se usa ramipril o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con otro agente antihipertensivo, un agente para reducir el colesterol, un agente diurético o aspirina.
5. El uso según la reivindicación 4, en el que el otro agente antihipertensivo es un agente bloqueante de los canales de calcio o un agente beta-bloqueante.
6. El uso según la reivindicación 4, en el que se usa ramipril o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con un agente para reducir el colesterol.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que el agente para reducir el colesterol es una estatina.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que agente para reducir el colesterol es lovastatina, pravastatina, simvastatina o fluvastatina.
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1498124T3 (da) * 1997-10-17 2007-11-05 Ark Therapeutics Ltd Anvendelse af inhibitorer i renin-angiotensinsystemet
CN101011390A (zh) * 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
RS50377B (sr) * 1999-08-30 2009-11-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh., Inhibitori sistema renin-angiotenzin i njihova primena
GB2361185A (en) 2000-04-10 2001-10-17 Nicholas J Wald Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease
AR033390A1 (es) * 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
GB0020691D0 (en) * 2000-08-22 2000-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Pharmaceutical combination
US20060089389A1 (en) * 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
EA200300224A1 (ru) * 2000-08-22 2003-08-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Фармацевтическая комбинация антагонистов ангиотензина ii и ингибиторов асе
EP1314425A4 (en) * 2000-08-30 2004-06-02 Sankyo Co MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE
US20030158090A1 (en) * 2001-07-23 2003-08-21 Ulrik Pedersen-Bjergaard Renin-angiotensin system in diabetes mellitus
GB0119460D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Ark Therapeutics Ltd The use of inhibitors of the renin-angiotensin system
US6669955B2 (en) * 2001-08-28 2003-12-30 Longwood Pharmaceutical Research, Inc. Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US6576256B2 (en) 2001-08-28 2003-06-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
WO2003032963A2 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Method of reducing type 2 diabetes in high risk patients
CA2467095A1 (en) * 2001-11-23 2003-05-30 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident
DE10229180A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-29 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen
EP1382334A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-21 Université de Picardie Jules Verne Use of angiotensin II AT1-receptor blockers (ARB), alone or combined with thiazide or angiotensin II for the treatment of stroke
US6936639B2 (en) * 2002-08-21 2005-08-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Nitroxyl progenitors in the treatment of heart failure
WO2004035051A1 (en) * 2002-10-16 2004-04-29 Recordati Ireland Limited Lisinopril/lercanidipine combination therapy
DE10301371A1 (de) * 2003-01-16 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Kombination zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten
AU2004204353A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination for the prophylaxis or treatment of cardiovascular, cardiopulmonary, pulmonary or renal diseases
EP3045174A1 (en) * 2003-01-31 2016-07-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
US7169805B2 (en) * 2003-05-28 2007-01-30 Nicox S.A. Captopril derivatives
CA2532450C (en) * 2003-07-16 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chlorthalidone combinations
US20050026992A1 (en) 2003-07-28 2005-02-03 Sasmal Badal Kumar Treatment and prevention of cardiovascular events
TW200523257A (en) * 2003-09-26 2005-07-16 Novartis Ag Use of organic compounds
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
NZ549535A (en) * 2004-03-17 2010-11-26 Novartis Ag Use of aliskiren for treating renal and other disorders
JP4675586B2 (ja) * 2004-06-23 2011-04-27 壽製薬株式会社 高血圧症及び血清高尿酸血症の重複発症の治療のための薬剤
AU2005256634B2 (en) * 2004-06-23 2010-12-09 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1-receptor antagonists
WO2010127205A2 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Fixed dose drug combination formulations
MX2007005377A (es) * 2004-11-05 2008-01-11 King Pharmaceuticals Res & Dev Particulas de ramiprilo estabilizadas, individualmente recubiertas, composiciones y metodos.
EP1843754B1 (en) * 2005-01-26 2011-08-03 LEK Pharmaceuticals d.d. New pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil as lipophilic crystalline substance
CN101247832B (zh) * 2005-06-27 2011-12-28 第一三共株式会社 含有血管紧张素ⅱ受体拮抗剂和钙通道阻断剂的药物制剂
US8158146B2 (en) 2005-09-28 2012-04-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
WO2007053406A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-10 Novartis Ag Combinations of antihypertensive and cholesterol lowering agents
US20070116756A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stable pharmaceutical compositions
US20070185065A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Vikramjit Chhokar Combination therapy for coronary artery disease
MX2009002091A (es) * 2006-08-28 2009-03-09 Sanofi Aventis Deutschland Metodos para reducir las concentraciones de glucosa.
TWI399223B (zh) * 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
CA2664893C (en) * 2006-10-30 2015-01-27 Hanall Pharmaceutical Company, Ltd. Controlled release complex composition comprising angiotensin-ii-receptor blockers and hmg-coa reductase inhibitors
EP2079452A4 (en) * 2006-10-30 2010-01-06 Hanall Pharmaceutical Co Ltd CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THIAZIDS AND BLOCKERS OF ANGIOTENSIN II RECEPTORS
US8394845B2 (en) 2006-10-30 2013-03-12 Hanall Biopharma Co., Ltd. Method of using combination preparation comprising angiotensin-II-receptor blocker and HMG-CoA reductase inhibitor
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
RU2400223C1 (ru) * 2009-03-30 2010-09-27 Илья Николаевич Медведев Способ нормализации функциональной реактивности сердечно-сосудистой системы при сочетании артериальной гипертонии со стенокардией i-ii функциональных классов
US20110160200A1 (en) * 2009-11-23 2011-06-30 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroxyl Progenitors for the Treatment of Pulmonary Hypertension
CA2782110A1 (en) * 2009-12-07 2011-06-16 Johns Hopkins University N-acyloxysulfonamide and n-hydroxy-n-acylsulfonamide derivatives
JP5832447B2 (ja) 2009-12-07 2015-12-16 ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ ビスアシル化ヒドロキシルアミン誘導体
JP5719385B2 (ja) 2010-02-24 2015-05-20 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ラミプリル及びベシル酸アムロジピンの固形医薬製剤及びその製造
BR112013015826A2 (pt) * 2010-12-21 2016-07-12 Silanes Sa De Cv Lab composição estável de agentes redutores de colesterol, agentes anti-hipertensivos e agentes antiagregantes plaquetários
BR102012020648A2 (pt) * 2012-08-17 2014-12-09 Hypermarcas S A Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doença cardio e cerebrovasculares e comprimido
KR101579656B1 (ko) * 2013-12-12 2015-12-22 가천대학교 산학협력단 프라바스타틴과 발사르탄을 포함하는 약학 조성물
CN110833620A (zh) * 2018-08-15 2020-02-25 王镕 血管紧张素转化酶抑制剂在防治自身免疫性疾病及相应的并发症中的用途

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (es) * 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) * 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US4448784A (en) * 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4722810A (en) * 1984-08-16 1988-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
CH672792A5 (es) 1985-02-19 1989-12-29 Sandoz Ag
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
EP0241201A3 (en) 1986-04-07 1990-05-23 Merck & Co. Inc. Angiotensin converting enzyme inhibitors useful in prolonging survival of mammalians with congestive heart failure
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
FR2607004B1 (fr) * 1986-11-20 1990-06-01 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant du diltiazem et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine
DE3704661A1 (de) * 1987-02-14 1988-08-25 Hoechst Ag Annelierte azepinon- und azocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung
US4743450A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
JPH0657707B2 (ja) 1987-05-25 1994-08-03 吉富製薬株式会社 ピペリジン化合物
DE3739690A1 (de) 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
EP0331014A3 (de) * 1988-03-02 1991-10-23 THERA - Patent Verwaltungs-GmbH Verwendung von ACE-Inhibitoren für die Diabetesprophylaxe
US5217958A (en) * 1988-03-03 1993-06-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2-hydroxy phosphonates and derivatives thereof
US4804770A (en) * 1988-04-29 1989-02-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing a keto-phosphonate intermediate useful in preparing HMG-CoA reductase inhibitors
DE3818245A1 (de) * 1988-05-28 1989-12-07 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln
IE940109L (en) 1988-10-13 1990-04-13 Sandoz Ag 7-substituted-hept-6-enoic and -heptanoic acids and¹derivatives thereof
CA2003382A1 (en) * 1988-11-21 1990-05-21 Hollis D. Kleinert Method for treating vascular diseases
CA2016467A1 (en) 1989-06-05 1990-12-05 Martin Eisman Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE3926606A1 (de) * 1989-08-11 1991-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
US5061694A (en) * 1989-10-23 1991-10-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for stabilizing or causing regression of atherosclerosis in coronary arteries employing an ace inhibitor
US5212165A (en) * 1989-10-23 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for rehabilitating the vasorelaxant action of the coronary arteries impaired through atherosclerosis or hypercholesterolemia employing an ace inhibitor
CA2026686A1 (en) 1989-10-30 1991-05-01 Werner Tschollar Method for preventing onset of type ii diabetes employing an ace inhibitor
US5223516A (en) * 1990-03-22 1993-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
CA2040865C (en) 1990-05-15 2002-07-23 James L. Bergey Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5166143A (en) * 1990-05-31 1992-11-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an ace inhibitor
US5140012A (en) 1990-05-31 1992-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing pravastatin
CA2042526A1 (en) 1990-06-11 1991-12-12 Adeoye Y. Olukotun Method for preventing a second heart attack employing an hmg coa reductase inhibitor
US5622985A (en) 1990-06-11 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor
CA2048699A1 (en) 1990-09-04 1992-03-05 Abraham Sudilovsky Method for preventing or treating cerebro-vascular disease employing ceronapril
US5470975A (en) * 1990-10-16 1995-11-28 E.R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
CA2053340C (en) 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5430145A (en) * 1990-10-18 1995-07-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
CA2052014A1 (en) 1990-10-19 1992-04-20 Henry Y. Pan Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor
US5190970A (en) * 1990-10-19 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor
US5130333A (en) * 1990-10-19 1992-07-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug
GB9027199D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5157025A (en) * 1991-04-01 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug
JPH05112533A (ja) 1991-05-08 1993-05-07 Upjohn Co:The イミダゾベンゾキノン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤
US5506361A (en) * 1991-05-08 1996-04-09 Theupjohn Company Imidazobenzoquinones and composition for preventing or treating hypertension or congestive heart failure containing the same
GB9110635D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5225401A (en) * 1991-08-12 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Treatment of congestive heart failure
US5256667A (en) * 1991-09-25 1993-10-26 Merck & Co., Inc. Quinazolinones and pyridopyrimidinones
US5202322A (en) * 1991-09-25 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists
CA2078759C (en) 1991-09-27 2003-09-16 Alan M. Warshawsky Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
AU657793B2 (en) 1991-09-27 1995-03-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
JPH06107661A (ja) 1991-10-24 1994-04-19 Upjohn Co:The イミダゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物
US5350752A (en) 1991-12-16 1994-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
DK9200258U4 (da) 1992-03-11 1993-07-23 Merck & Co Inc Farmaceutisk præparat indeholdende enalapril til brug mod hypertension
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
US5977160A (en) * 1992-04-10 1999-11-02 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5972990A (en) * 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
CA2133963C (en) * 1992-05-15 1998-07-07 Gary A. Flynn Novel mercaptoacetylamido pyridazo[1,2]pyridazine, pyrazolo[1,2]pyridazine, pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine and pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepine derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
EP0668864A1 (en) * 1992-07-17 1995-08-30 Merck & Co. Inc. Substituted biphenylmethylimidazopyridines
US5266583A (en) * 1992-09-01 1993-11-30 Merck & Co., Inc. Angitotensin II antagonist
AU5096893A (en) 1992-10-06 1994-04-26 Upjohn Company, The Use of 4-hydrazono-1,4-dihydro-pyridine and/or 4-hydrazino-pyridine derivatives for treatment of hypertension and congestive heart failure
US5504080A (en) * 1992-10-28 1996-04-02 Bristol-Myers Squibb Co. Benzo-fused lactams
GB9223860D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE4308504A1 (de) 1993-03-18 1994-09-22 Knoll Ag Neue Verwendung einer Kombination aus Verapamil und Trandolapril
DE4309553A1 (de) * 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
CN1110865A (zh) * 1993-06-11 1995-10-25 卫材株式会社 氨基酸衍生物
US5508272A (en) * 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
US5362772A (en) * 1993-07-09 1994-11-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Crosslinked microgel for cathodic electrocoating compositions
US5362727A (en) * 1993-07-26 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds
WO1995013063A1 (en) 1993-11-09 1995-05-18 Merck & Co., Inc. HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE NORMALIZATION OF VASCULAR ENDOTHELIAL DYSFUNCTION
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam
US6369103B1 (en) * 1994-01-18 2002-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor
ES2079315B1 (es) * 1994-02-24 1996-10-16 Uriach & Cia Sa J Nuevas imidazopiridinas.
IL112639A0 (en) 1994-03-11 1995-05-26 Bristol Myers Squibb Co A pharmaceutical composition containing pravastin
EP0754042A4 (en) 1994-03-29 2004-06-23 Merck & Co Inc TREATING ATHEROSCLEROSIS WITH IMIDAZOLES BLOCKING THE ANGIOTENSIN II RECEPTOR
ES2105939B1 (es) * 1994-08-02 1998-07-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos pirazoles con actividad antagonista de la angiotensina ii.
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
TW483763B (en) 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
EP1136078A3 (en) 1995-02-10 2002-07-24 G.D. Searle & Co. Combination of angiotensin converting enzyme inhibitor and side- effect-reduced amount of aldosterone antagonist
EP0738510A3 (fr) * 1995-04-20 2005-12-21 L'oreal Utilisation d'un inhibiteur d'HMG-coenzyme A-reductase pour lutter contre le vieillissement de la peau et pour traiter l'acné. Composition comprenant au moins un inhibiteur HMG-coenzyme A reductase et au moins un actif possédant des propriétes desquamantes
US5656603A (en) * 1995-05-31 1997-08-12 Loyola University Of Chicago Aminopeptidase P inhibitors and uses thereof
TW442301B (en) 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
ATE216261T1 (de) 1995-06-07 2002-05-15 Searle & Co Kombinationstherapie zur behandlung des kongestiven herzversagens mit spironolacton und angiotensin ii-antagonist
GB2308064A (en) 1995-10-31 1997-06-18 Merck & Co Inc Treatment of congestive heart failure with a growth hormone secretagogue
WO1997027745A1 (en) 1996-01-31 1997-08-07 Technology Licensing Co. L.L.C. Method of diagnosis and treatment and related compositions and apparatus
EP0795327A1 (en) 1996-03-13 1997-09-17 Pfizer Inc. Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin
CA2257946A1 (en) 1996-06-24 1997-12-31 Merck & Co., Inc. A composition of enalapril and losartan
JPH1081633A (ja) * 1996-07-16 1998-03-31 Sankyo Co Ltd 医薬組成物
PT966282E (pt) 1997-01-10 2003-10-31 Merck & Co Inc Uso de antagonistas da angiotensina ii para tratar a insuficiencia cardiaca sintomatica
EP1007019A2 (en) 1997-08-26 2000-06-14 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering therapy
US6180660B1 (en) * 1997-08-26 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering therapy
GT199800126A (es) 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
DK1498124T3 (da) 1997-10-17 2007-11-05 Ark Therapeutics Ltd Anvendelse af inhibitorer i renin-angiotensinsystemet
DE69914460T2 (de) 1998-03-04 2004-10-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Zubereitung mit verzögerter wirkstoffabgabe für aii antagonisten, ihre herstellung und verwendung
RU2243768C2 (ru) 1998-07-10 2005-01-10 Новартис Аг Гипотензивная комбинация валсартана и блокатора кальциевых каналов
CZ20011035A3 (cs) 1998-09-30 2001-10-17 Warner-Lambert Company Léčivo pro prevenci nebo oddálení revaskularizace pomocí katetru u pacientů postiľených chorobou koronární artérie
US6403856B1 (en) * 1998-10-19 2002-06-11 Uop Llc Process for separating alkylaromatic hydrocarbons
DE19913528A1 (de) 1998-12-21 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue Verwendung von Moexipril
GB0001662D0 (en) 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
AU4988100A (en) 1999-05-07 2000-11-21 Brigham And Women's Hospital Use of hmgcoa reductase inhibitors in the prevention of diseases whose pathogenesis is dependent on neovascularization
AU5016200A (en) 1999-05-21 2000-12-12 Myriad Genetics, Inc. Diabetes gene
EP1076091A1 (en) 1999-08-09 2001-02-14 Universite Catholique De Louvain Medicament for the prevention and/or the treatment of ischemic heart and peripheral vascular diseases, tumour and wounds
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
RS50377B (sr) 1999-08-30 2009-11-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh., Inhibitori sistema renin-angiotenzin i njihova primena
AU782386C (en) 1999-08-31 2006-08-10 Brigham And Women's Hospital Systemic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases
EP1272220B2 (en) 2000-04-10 2016-07-27 Nicholas John Wald Formulation for the prevention of cardiovascular disease
PE20020229A1 (es) 2000-04-12 2002-04-11 Novartis Ag COMBINACION DE UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR AT1; UN INHBIDOR DE HMG-CoA REDUCTASA Y UN INHIBIDOR DE ACE
WO2001078747A1 (de) 2000-04-18 2001-10-25 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von cse-hemmern zur behandlung von herzinsuffizienz
GB0020691D0 (en) * 2000-08-22 2000-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Pharmaceutical combination
US20030158090A1 (en) * 2001-07-23 2003-08-21 Ulrik Pedersen-Bjergaard Renin-angiotensin system in diabetes mellitus
US20050065203A1 (en) * 2001-10-17 2005-03-24 Salim Yusuf Method of reducing type 2 diabetes in high risk patients
CA2467095A1 (en) * 2001-11-23 2003-05-30 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident

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Publication number Publication date
CZ2002770A3 (cs) 2002-06-12
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