ES2245402T3

ES2245402T3 - Derivados sustituidos 1-oxa-2,8-diazaespiro(4,5)dec-2-eno como medicamentos para el tratamiento del dolor.

Info

Publication number: ES2245402T3
Application number: ES02735422T
Authority: ES
Inventors: Helmut Heinrich Buschmann; Werner Gunter Englberger; Tieno Germann; Hagen-Heinrich Hennies; Corinna Maul; Bernd Sundermann; Jorg Holenz; Michael Haurand
Original assignee: Gruenenthal GmbH; Chemie Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2001-06-25
Filing date: 2002-06-21
Publication date: 2006-01-01
Anticipated expiration: 2022-06-21
Also published as: AR036098A1; NO20035730D0; MXPA03012013A; EP1401841B1; PE20030146A1; ATE302782T1; RU2296128C2; US8048890B2; PL214290B1; DE50204037D1; EP1401841A1; HUP0400810A2; ZA200400489B; RU2004100823A; CA2451859A1; HU228774B1; US8557796B2; DE10130020A1; WO2003000699A1; NO20035730L

Abstract

Derivado de 1-oxa-2, 8-diazaespiro[4, 5]dec-2-eno sustituido de **fórmula**, en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles, de forma totalmente preferente en forma de clorhidratos, o en forma de solvatos, en particular de hidratos; donde R1 y R2 significan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-18), cicloalquilo(C3-10), alquil(C1-12)cicloalquilo(C3-10), arilo, alquil(C1-12)arilo, heterociclilo, alquil(C1- 12)heterociclilo o NH-C(=O)-arilo, siendo como mínimo uno de los grupos R1 y R2 diferente de H, o significan conjuntamente -(CR4R5)m-(CR6R7)n- Y-(CR8R9)p-(CR10R11)q, con ''m'', ''n'', ''p'' y ''q'' en cada caso = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, con la condición de que m+n 1 y p+q 1, o representan-CH2-CH2-C(-aril)=CH-CH2-; R3 significa H, SO2R12 o COR13.

Description

Derivados sustituidos 1-oxa-2,8-diazaespiro[4,5]dec-2-eno como medicamentos para el tratamiento del dolor.

La presente invención se refiere a derivados 1-oxa-2,8-diazaespiro[4,5]dec-2-eno sustituidos, y también a procedimientos para su preparación, a su utilización para producir medicamentos y a los medicamentos que contienen estos compuestos.

El tratamiento de estados de dolor crónicos y no crónicos tiene gran importancia en medicina. Actualmente existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor eficaces y que logren un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente. Esto queda demostrado por la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada y de la investigación fundamental sobre nocicepción.

Los opioides clásicos, tales como morfina, son muy eficaces para tratar dolores severos a muy severos. Sin embargo, su utilización está limitada por sus conocidos efectos secundarios, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y desarrollo de tolerancia. Además son poco eficaces en caso de dolores neuropáticos o incidentales, padecidos en particular por pacientes de tumores.

Los opioides despliegan su efecto analgésico mediante su unión con los receptores de membrana que pertenecen a la familia de los llamados receptores acoplados a la proteína G. La caracterización bioquímica y farmacológica de los subtipos para estos receptores ha despertado ahora la esperanza de que haya opioides específicos de subtipos que posean un perfil efecto/efecto secundario diferente al de la morfina por ejemplo. Entre tanto, otras investigaciones farmacológicas han demostrado la probable la existencia de varios subtipos de estos receptores opioides (\mu_{1}, \mu_{2}, \kappa_{1}, \kappa_{2}, \kappa_{3}, \delta_{1} y \delta_{2}).

Además, existen otros receptores y canales iónicos que influyen de forma esencial en el sistema de origen del dolor y de su transmisión, por ejemplo el llamado sitio de unión de batracotoxina (BTX) (= sitio de unión 2) del canal de sodio o del canal iónico de NMDA, a través de los cuales se desarrolla una parte esencial de la comunicación sináptica controlando el intercambio de iones de calcio entre la célula neuronal y su entorno.

Un objetivo de la presente invención consiste en poner a disposición compuestos de efecto analgésico que sean adecuados para la terapia del dolor, en caso dado también para la terapia de dolores crónicos y neuropáticos. Además, a ser posible, estas sustancias no han de presentar, o sólo en menor medida, los efectos secundarios que normalmente aparecen con la utilización de opioides tales como morfina, por ejemplo naúseas, vómitos, dependencia, depresión respiratoria o estreñimiento.

Este objetivo se resuelve gracias a los derivados 1-oxa-2,8-diazaespiro[4,5]dec-2-eno sustituidos de efecto analgésico, de fórmula general (I)

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si es el caso, en forma de sus racematos, estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla;

en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;

En la fórmula:

R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-18}), cicloalquilo(C_{3-10}), alquil(C_{1-12})cicloalquilo(C_{3-10}),
{}\hskip0.7cm arilo, alquil(C_{1-12})arilo, heterociclilo, alquil(C_{1-12})heterociclilo o NH-C(=O)-arilo, siendo como mínimo uno de
{}\hskip0.7cm los grupos R^{1} y R^{2} diferente de H,

\quad: o

\quad: significan conjuntamente -(CR^{4}R^{5})_{m}-(CR^{6}R^{7})_{n}-Y-(CR^{8}R^{9})_{p}-(CR^{10}R^{11})_{q}, con "m", "n", "p" y "q" en cada caso = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, con la condición de que m+n \geq 1 y p+q \geq 1, o representan -CH_{2}-CH_{2}-C(-aril)=CH-CH_{2}-;

R^{3}: significa H, SO_{2}R^{12} o COR^{13};

R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} significan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-8}), alquil(C_{1-6})cicloalquilo(C_{3-8}), arilo, alquil(C_{1-6})arilo, heterociclilo, alquil(C_{1-6})heterociclilo o C(=O)R^{14};

Y: significa CR^{15}R^{16}, NR^{17} u O;

R^{12} y R^{13} significan, independientemente entre sí, alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-10}), alquil(C_{1-6})cicloalquilo(C_{3-10}), arilo, alquil(C_{1-6})arilo, heterociclilo, alquil(C_{1-6})heterociclilo o NR^{18}R^{19};

R^{14}: significa H, alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-8}),alquil(C_{1-6})cicloalquilo(C_{3-8}), arilo, alquil(C_{1-6})arilo, heterociclilo, alquil(C_{1-6})heterociclilo u OR^{20};

R^{15} y R^{16} significan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-8}),alquil(C_{1-6})cicloalquilo(C_{3-8}), arilo, alquil(C_{1-6})arilo, heterociclilo, alquil(C_{1-6})heterociclilo o C(=O)R^{21};

R^{17}: significa H, alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-8}),alquil(C_{1-6})cicloalquilo(C_{3-8}), arilo, alquil(C_{1-6})arilo, heterociclilo, alquil(C_{1-6})heterociclilo o C(=O)R^{22};

R^{18} y R^{19} significan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-8}),alquil(C_{1-6})cicloalquilo(C_{3-8}), arilo, alquil(C_{1-6})arilo, heterociclilo o alquil(C_{1-6})heterociclilo;

R^{20}: significa H, alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-8}),alquil(C_{1-6})cicloalquilo(C_{3-8}), arilo, alquil(C_{1-6})arilo, heterociclilo o alquil(C_{1-6})heterociclilo;

R^{21}: significa H, alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-8}),alquil(C_{1-6})cicloalquilo(C_{3-8}), arilo, alquil(C_{1-6})arilo, heterociclilo, alquil(C_{1-6})heterociclilo u OR^{23};

R^{22}: significa H, alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-8}),alquil(C_{1-6})cicloalquilo(C_{3-8}), arilo, alquil(C_{1-6})arilo, heterociclilo, alquil(C_{1-6})heterociclilo u OR^{24}; y

R^{23} y R^{24} significan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-8}),alquil(C_{1-6})cicloalquilo(C_{3-8}), arilo, alquil(C_{1-6})arilo, heterociclilo o alquil(C_{1-6})heterociclilo.

Se ha comprobado que estos compuestos de fórmula general (I) según la invención tienen efecto analgésico. Se pueden unir al sitio de unión BTX del canal de sodio o son antagonistas de NMDA con efecto analgésico.

En el sentido de esta invención, los conceptos "alquilo", "alquilo(C_{1-18})", alquilo(C_{1-12})", alquilo(C_{1-10})", alquilo(C_{1-8})", "alquilo(C_{1-6})", "alquilo(C_{1-4})", alquilo(C_{1-3})" o "alquilo(C_{1-2})" incluyen grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, que pueden ser ramificados o de cadena lineal y estar no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple, igual o diferente, de 1 a 18 (es decir: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18) átomos de C (como en el caso del alquilo(C_{1-18})), de 1 a 12 (es decir: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12) átomos de C (como en el caso del alquilo(C_{1-12})), de 1 a 10 (es decir: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10) átomos de C (como en el caso del alquilo(C_{1-10})), de 1 a 8 (es decir: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8) átomos de C (como en el caso del alquilo(C_{1-8})), de 1 a 6 (es decir: 1, 2, 3, 4, 5 ó 6) átomos de C (como en el caso del alquilo(C_{1-6})), de 1 a 4 (es decir: 1, 2, 3 ó 4) átomos de C (como en el caso del alquilo(C_{1-4})), de 1 a 3 (es decir: 1, 2 ó 3) átomos de C (como en el caso del alquilo(C_{1-3})), o de 1 ó 2 átomos de C (como en el caso del alquilo(C_{1-2})), es decir, alcanilos-(C_{1-18}), -(C_{1-12}), -(C_{1-10}), -(C_{1-8}), -(C_{1-6}), -(C_{1-4}), -(C_{1-3}) o -(C_{1-2}), alquenilos-(C_{2-18}), -(C_{2-12}), -(C_{2-10}), -(C_{2-8}), -(C_{2-6}), -(C_{2-4}), -(C_{2-3}) o -C_{2} y alquinilos-(C_{2-18}), -(C_{2-12}), -(C_{2-10}), -(C_{2-8}), -(C_{2-6}), -(C_{2-4}), -(C_{2-3}) o -C_{2}. Los "alquenilos" presentan como mínimo un enlace doble C-C y los "alquinilos" presentan como mínimo un enlace triple C-C. Ventajosamente, el alquilo se selecciona de entre el grupo que incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-dodecilo; etenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CH-CH_{3}, -C(=CH_{2})-CH_{3}), propinilo (-CH_{2}-C\equivCH, -C\equivC-CH_{3}), butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, octenilo y octinilo.

En el sentido de esta invención, los conceptos "cicloalquilo(C_{3-10})" o "cicloalquilo(C_{3-8})" (o "cicloalquilo") significan grupos hidrocarburos cíclicos saturados o insaturados de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C o de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, respectivamente, pudiendo estar cada grupo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente, y dado el caso estar benzocondensado. También se puede tratar de un sistema anillo bicíclico, tricíclico o policíclico. El término "cicloalquilo" representa, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo y ciclooctanilo y también adamantilo y biciclo[3.1.1]heptan-3-ilo.

Para los fines de la presente invención, por la expresión "arilo" se ha de entender un grupo seleccionado de entre el consistente en fenilo, naftilo, fenantrenilo, antracenilo y bifenilo, que puede estar no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente. Preferentemente, el arilo es un fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente.

La expresión "heterociclilo" representa un grupo orgánico monocíclico o policíclico en el que como mínimo un ciclo contiene 1 heteroátomo o 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, iguales o diferentes, seleccionados de entre el grupo que incluye N, O y S, estando el grupo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente. Los grupos heterociclilo en el sentido de esta invención son, por ejemplo, grupos orgánicos monocíclicos de cinco, seis o siete miembros con 1 heteroátomo o 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, iguales o diferentes, consistentes en nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y sus análogos benzocondensados. Un subgrupo de los grupos heterociclilo está formado por los grupos "heteroarilo", que consisten en aquellos heterociclilos en los que como mínimo uno de los ciclos que contiene los heteroátomos es heteroaromático. Cada grupo heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente. Como ejemplos de grupos heterociclilo en el sentido de la presente invención se mencionan: pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, 1,4-dioxanilo, piperidinilo, piperazinilo y en particular morfolinilo. Como ejemplos de grupos heteroarilo se mencionan: pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, isoxazolilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, indolilo y piridinilo, y también sus análogos benzocondensados. Cada uno de estos grupos puede estar no sustituido o sustituido.

Para los fines de la presente invención, las expresiones "alquil(C_{1-12})cicloalquilo(C_{3-10})", "alquil(C_{1-6})cicloalquilo(C_{3-10})", "alquil(C_{1-4})cicloalquilo(C_{3-10})", "alquil(C_{1-3})cicloalquilo(C_{3-10})", "alquil(C_{1-12})heterociclilo", "alquil(C_{1-6})heterociclilo", "alquil(C_{1-4})heterociclilo", "alquil(C_{1-3})heterociclilo", "alquil(C_{1-12})arilo", "alquil(C_{1-6})arilo", "alquil(C_{1-4})arilo" y "alquil(C_{1-3})arilo" significan que el grupo cicloalquilo, heterociclilo o arilo está unido a través de un grupo alquil-(C_{1-12}), -(C_{1-6}), -(C_{1-4}) o -(C_{1-3}) con el compuesto por el que está sustituido. Un ejemplo especialmente preferente de "alquil-cicloalquilo" es el grupo metilciclopropilo.

En relación con "alquilo", "alcanilo", "alquenilo", "alquinilo" y "cicloalquilo", siempre que la expresión no se defina en otro lugar de la descripción o en las reivindicaciones, por el concepto "sustituido" en el sentido de esta invención se entiende la sustitución simple o múltiple de uno o más átomos de hidrógeno, por ejemplo, por F, Cl, Br, I,
-CN, NH_{2}, NH-alquilo, NH-arilo, NH-alquilarilo, NH-heterociclilo, N(alquilo)_{2}, N(alquilarilo)_{2}, N-alquil-N-arilo, NO_{2}, OH, O-alquilo, S-alquilo, O-arilo, O-alquilarilo, O-alquil-O-alquilo, C(=O)alquilo(C_{1-6}), C(=O)arilo, C(=O)alquil(C_{1-6})arilo, C(=O)-heterociclilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, CO_{2}-alquilarilo, C(=O)NH_{2}, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-arilo, C(=O)NH-heterociclilo, C(=O)N(alquilo)_{2}, C(=O)N(alquilarilo)_{2}, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, teniendo lugar la sustitución múltiple en átomos diferentes o iguales de forma múltiple, por ejemplo doble o triple, como por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del CF_{3} o -CH_{2}CF_{3}, o en lugares diferentes, como en el caso del -CH(OH)-CH=CCl-CH_{2}Cl. La sustitución múltiple puede tener lugar con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes. El CF_{3} como alquilo sustituido es especialmente preferente para los fines de la presente invención.

En el sentido de esta invención, por la expresión "sustituido" en relación con "arilo", "heterociclilo" y "heteroarilo" se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por un sustituyente adecuado. Siempre que el significado de estos sustituyentes adecuados en relación con "arilo", "heterociclilo" o "heteroarilo" no se defina en otro lugar de la descripción o en las reivindicaciones, como sustituyentes adecuados se mencionan: F, Cl, Br, I, -CN, NH_{2}, NH-alquilo, NH-arilo, NH-alquilarilo, NH-heterociclilo, N(alquilo)_{2}, N(alquilarilo)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, O-alquilarilo, O-heterociclilo, CHO, C(=O)alquilo(C_{1-6}), C(=O)arilo, C(=O)-alquil(C_{1-6})arilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, CO_{2}-alquilarilo, C(=O)NH_{2}, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-arilo, C(=O)NH-heterociclilo, C(=O)N(alquilo)_{2}, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, SCF_{3}, SCHF_{2}, SCH_{2}F; alquilo, cicloalquilo, arilo y/o heterociclilo; en un átomo o, en caso dado, en átomos diferentes (dado el caso pudiendo un sustituyente estar sustituido a su vez). La sustitución múltiple tiene lugar con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes. Los sustituyentes especialmente preferentes para arilo y heterociclilo son alquilo(C_{1-6}), F, Cl, Br, I, CF_{3}, O-alquilo, OCF_{3}, fenilo, CN y/o NO_{2}.

Para los fines de la presente invención, la expresión "benzocondensado" significa que un anillo de benceno está unido por condensación en otro ciclo.

En el sentido de esta invención, las sales farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente compatibles son aquellas sales de los compuestos de la invención según la fórmula general (I) que son fisiológicamente compatibles cuando se utilizan farmacéuticamente, en particular cuando se utilizan en mamíferos y/o personas; es decir, que no provocan ningún perjuicio esencial (agudo) de las funciones fisiológicas de la especie correspondiente. Estas sales farmacéuticamente aceptables (fisiológicamente compatibles) se pueden formar, por ejemplo, con ácidos inorgánicos u orgánicos, o también con bases si los compuestos según la invención son ácidos, en particular ácidos carboxílicos.

Preferentemente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención según la fórmula general (I) se forman con ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico. Si los compuestos según la invención son ácidos, por ejemplo ácidos carboxílicos, las sales farmacéuticamente aceptables también se pueden formar mediante reacción con bases, como por ejemplo hidróxido de sodio, bicarbonato sódico o carbonato sódico. Las sales formadas consisten, entre otras, en clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos, fumaratos, citratos y glutaminatos, o en sales de sodio. También son preferentes los hidratos de los compuestos según la invención, que se pueden obtener, por ejemplo, mediante cristalización a partir de una solución acuosa.

Siempre que los compuestos de fórmula (I) según la invención contengan como mínimo un centro asimétrico, se pueden encontrar en forma de sus racematos, en forma de enantiómeros y/o (en caso de varios centros asimétricos) diastereómeros, puros o en forma de mezclas de estos enantiómeros o diastereómeros, tanto como compuestos como en forma de sales fisiológicamente compatibles de dichos compuestos. Las mezclas pueden presentar cualquier proporción de mezcla de estereoisómeros. Preferentemente, los compuestos de estructura general (I) se encuentran en forma de compuestos enantioméricamente puros.

Algunos compuestos de fórmula general (I) según la invención preferentes son aquellos compuestos caracterizados porque:

R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), alquil(C_{1-4})cicloalquilo(C_{3-8}), arilo, alquil(C_{1-4})arilo, heterociclilo, alquil(C_{1-4})heterociclilo o NH-C(=O)-arilo, siendo como mínimo uno de los grupos R^{1} y R^{2} diferente de H,

\quad: o

\quad: significan conjuntamente -(CR^{4}R^{5})_{m}-(CR^{6}R^{7})_{n}-Y-(CR^{8}R^{9})_{p}- (CR^{10}R^{11})_{q}-, con "m" = 1, "n" = 0 ó 1, "p" = 1 ó 2 y "q" = 1 ó 2, o representan -CH_{2}-CH_{2}-C(-aril)=CH-CH_{2};

R^{3}: significa SO_{2}R^{12} o COR^{13};

R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} significan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-8}) o C(=O)R^{14};

Y: significa CR^{15}R^{16} o NR^{17};

R^{12}: significa alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})cicloalquilo(C_{3-8}), arilo, alquil(C_{1-4})arilo, heterociclilo o NR^{18}R^{19};

R^{13}: significa alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-10}), arilo, alquil(C_{1-4})arilo o heterociclilo;

R^{14}: significa OR^{20};

R^{15} y R^{16} significan, independientemente entre sí, H, arilo o alquil(C_{1-4})arilo;

R^{17}: significa H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo, alquil(C_{1-4})arilo, heterociclilo o C(=O)R^{22};

R^{18} y R^{19} significan, independientemente entre sí, H o alquilo(C_{1-6});

R^{20}: significa alquilo(C_{1-6});

R^{22}: significa arilo, alquil(C_{1-4})arilo, heterociclilo u OR^{24}; y

R^{24}: significa alquilo(C_{1-6}) o alquil(C_{1-4})arilo.

Un subgrupo especialmente preferente de estos compuestos preferentes de fórmula (I) es el formado por los compuestos donde

R^{1}: significa alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-8}), alquil(C_{1-3})cicloalquilo(C_{3-8}), arilo, alquil(C_{1-3})arilo, heterociclilo, alquil(C_{1-3})heterociclilo o NH-C(=O)-arilo; y

R^{2}: significa H, alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-3})arilo o alquil(C_{1-3})heterociclilo;

siendo compuestos totalmente preferentes aquellos donde

R^{1}: significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metilpropilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo o CH_{2}-C(CH_{3})=CH_{2}, no sustituidos o sustituidos con F, Cl, Br, I, -CN, N-alquil-N-arilamina, N,N-dialquilamina, amida, carboxialquilo, carboxibencilo; en particular metilo, etilo, CH_{2}-C(CH_{3})=CH_{2}, CH(C(=O)OCH_{2}CH=CH_{2})-CH_{2}C(=O)O-terc-butilo, 2-cianoetilo, CH_{2}-CH_{2}-NH-C(=O)CH_{3}, 2-(N-etil-N-(3-metilfenil)amino)etilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 2-(C=O)-NH-(\beta-naftil)etilo, 1,2-(di(C(=O)O-terc-butil)etilo, 3-(N-metil-N-fenilamino)propilo, 1-(C(=O)O-bencil)-3-metilbutilo, 1-(C(=O)O-butil)-3-metilbutilo, CH_{2}CO_{2}-etilo, CH_{2}-CH_{2}CO_{2}-etilo, CH_{2}-CH_{2}-O-fenilo, CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{3};

\quad: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[3.1.1]heptan-3-ilo, no sustituidos o sustituidos con F, Cl, Br, I, -CN, alquilo, arilo, carboxialquilo, carboxibencilo, O-alquilo, O-bencilo; en particular 2-fenilciclopropilo, 2-(O-bencil)ciclopentilo, 2-(carboxietil)ciclohexilo, 7,7-dimetil-2-metilbiciclo[3.1.1]heptan-3-ilo;

\quad: ciclopropilmetilo, 7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-il-metilo;

\quad: fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo no sustituidos o sustituidos con fenoxi, -CH_{2}-P(=O)(O-etilo)_{2};

\quad: CH_{2}-arilo, CH_{2}-CH_{2}-arilo, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-arilo, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-arilo, CH(CH_{3})-arilo, CH(CH_{3})-CH_{2}-arilo, CH_{2}-CH-(arilo)_{2}, CH(CO_{2}-alquil)-CH_{2}-arilo, CH_{2}-CH_{2}-CH-(arilo)_{2}, siendo arilo igual a fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo no sustituidos o un fenilo sustituido con F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, alquilo, CF_{3}, alcoxi, alquilendioxi, en particular bencilo, -CH_{2}-naft-1-ilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 3-clorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-etoxibencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,5-diclorobencilo, 3-fluor-5-trifluorometilbencilo, 3-fluor-4-trifluorometilbencilo, 2-cloro-6-fluorobencilo, 2,5-dimetoxibencilo, 2-cloro-6-metilbencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,4-dioximetilenbencilo, CH(CH_{3})-fenilo, CH(CH_{3})-(4-CH_{3}-fenilo), CH(CH_{3})-(4-nitrofenilo), CH(CH_{3})-(2,3-dioxietilenfenilo), CH_{2}-CH_{2}-fenilo, CH_{2}-CH_{2}-(2-fluorofenilo), CH_{2}-CH_{2}-(3-fluorofenilo), CH_{2}-CH_{2}-(4-fluorofenilo), CH_{2}-CH_{2}-(4-clorofenilo), CH_{2}-CH_{2}-(3,4-diclorofenilo), CH_{2}-CH_{2}-(3-metoxifenilo), CH_{2}-CH_{2}-(2,5-dimetoxifenilo), CH(CO_{2}-terc-butil)-CH_{2}-fenilo, CH(CO_{2}-metil)-CH_{2}-(4-clorofenilo), CH_{2}-CH-(fenilo)_{2}, CH(CH_{3})-CH_{2}-(4-clorofenilo), CH_{2}-CH_{2}-CH-(fenilo)_{2}, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-fenilo;

\quad: pirrolidina o piperidina no sustituidas o sustituidas con arilo, alquilarilo o carboxietilo; en particular pirrolidin-3-ilo, N-(4-trifluorobencil)pirrolidin-3-ilo, N-(3-metoxibencil)pirrolidin-3-ilo, N-(CH_{2}-(\beta-naftil)pirrolidin-3-ilo o N-(carboxietil)piperidin-4-ilo;

\quad: (CH_{2})_{1-3}-heterociclilo no sustituido o sustituido con alquilo, F, Cl, Br, I, -CN, arilo, alquilarilo, siendo el heterociclilo igual a furanilo, benzofuranilo, 1,4-dioxanilo, benzo-1,4-dioxanilo, tienilo, piridinilo, pirrolidinilo, 1H-indolilo, imidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo; en particular CH_{2}-furan-2-ilo, 5-metilfuran-2-ilo, CH_{2}-benzofuran-2-ilo, 2 CH_{2}-tien-2-ilo, CH_{2}-piridin-3-ilo, CH_{2}-piridin-4-ilo, CH_{2}-CH_{2}-piridin-2-ilo, CH_{2}-CH_{2}-(1H-indol-3-ilo), CH_{2}-CH_{2}-pirrolidin-1-ilo, CH_{2}-(N-2,6-diclorobencilpi-rrolidin-3-ilo), CH_{2}-CH_{2}-(N-metilpirrolidin-2-ilo), -(CH_{2})_{3}-imidazol-2-ilo, CH_{2}-(tetrahidrofuran-2-ilo) o 3 o CH(CO_{2}-metil)-CH_{2}-(1H-indol-3-ilo);

\quad: NH-C(=O)-(4-dietilaminofenilo); y

R^{2}: significa H;

\quad: metilo, etilo o CH_{2}-C(CH_{3})=CH_{2} no sustituidos o sustituidos con F, Cl, Br, I, -CN; en particular metilo, etilo, 2-cianoetilo, CH_{2}-C(CH_{3})=CH_{2};

\quad: bencilo o fenetilo no sustituidos o sustituidos con F, Cl, Br, I, -CN, metoxi, etoxi; en particular bencilo, 4-fluorobencilo, 2-cloro-6-fluorobencilo, 2,5-dimetoxibencilo, fenetilo; o

\quad: CH_{2}-furanilo; en particular CH_{2}-furan-2-ilo, CH_{2}-benzofuranilo, en particular CH_{2}-benzofuran-2-ilo, CH_{2}-piridinilo, en particular CH_{2}-piridin-3-ilo, CH_{2}-tetrahidrofuranilo, en particular CH_{2}-tetrahidrofuran-2-ilo, CH_{2}-CH_{2}-piridinilo, en particular CH_{2}-CH_{2}-piridin-2-ilo.

Otro grupo de compuestos de fórmula (I) según la invención preferentes está formado por aquellos compuestos caracterizados porque

R^{1} y R^{2} representan conjuntamente

\quad: 4, donde arilo es fenilo o fenilo sustituido con F, Cl, Br, I, en particular 4-fluorofenilo;

R^{6}: significa H o alquilo(C_{1-4}), en particular metilo;

R^{10}: significa H, C(=O)O-metilo, C(=O)O-etilo, C(=O)O-n-propilo, C(=O)O-isopropilo, C(=O)O-n-butilo, C(=O)O-terc-butilo;

R^{15}: significa H o CH_{2}-arilo;

R^{16}: significa H;

R^{17}: significa H;

\quad: cicloalquilo(C_{3-8}), en particular cicloheptilo;

\quad: arilo, en particular fenilo o naftilo no sustituidos o sustituidos con metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, CF_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi;

\quad: ((CH_{2})_{1-3}-alquil)-arilo o CH(CH_{3})-arilo, siendo el arilo igual a fenilo o naftilo no sustituidos o sustituidos con alquilo, CF_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, alcoxi;

\quad: piridinilo, pirazinilo o tieno[2,3-d]pirimidinilo no sustituidos o sustituidos con alquilo, CF_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, alcoxi; o

\quad: significa C(=O)R^{22}; y

R^{22}: significa fenilo o fenilo sustituido con alcoxi, O-metilo, O-etilo, O-n-propilo, O-isopropilo, O-n-butilo, O-terc-butilo, O-bencilo, bencilo no sustituido, bencilo sustituido con F, pirazinilo no sustituido o pirazinilo sustituido con alquilo;

entre estos compuestos son totalmente preferentes aquellos donde

R^{6}: significa H o metilo;

R^{10}: significa H o C(=O)O-etilo;

R^{15}: significa H o bencilo;

R^{16}: significa H; y

R^{17}: significa H;

\quad: cicloheptilo;

\quad: fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-etilfenilo, 3-trifluorometilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metilfenilo;

\quad: bencilo, CH_{2}-(4-terc-butilfenilo), CH_{2}-(\beta-naftilo), CH(CH_{3})-fenilo, (CH_{2})_{3}-fenilo;

\quad: piridin-2-ilo, (4-trifluorometil)piridin-2-ilo, tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilo; o

\quad: C(=O)-(4-metoxifenilo), C(=O)-bencilo, C(=O)-CH_{2}-(3,4-difluorofenilo), C(=O)-(2-metilpirazin-5-ilo), C(=O)O-terc-butilo u O-bencilo.

También es preferente que, cuando R^{3} sea SO_{2}R^{12} en los compuestos de fórmula general (I) según la inven-
ción,

R^{12}: signifique metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, en particular n-propilo;

\quad: 7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]-hept-1-il-metilo;

\quad: fenilo o fenilo sustituido con metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, CF_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, NO_{2}, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, OCF_{3}, CO_{2}-metilo, en particular 4-metilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2-cloro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 4-nitrofenilo, 2-CO_{2}-metilfenilo, 2,5-diclorofenilo, 3-fluoro-6-metilfenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo;

\quad: bencilo o bencilo sustituido con metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, CF_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, NO_{2}, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, OCF_{3};

\quad: furanilo o tienilo no sustituidos o sustituidos con metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, CF_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, NO_{2}, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, en particular tien-2-ilo, 5-loro-tien-2-ilo; o

\quad: NR^{18}R^{19}; y

R^{18} y R^{19} signifiquen, independientemente entre sí, H, metilo o etilo.

También es preferente que, cuando R^{3} sea COR^{13} en los compuestos de fórmula general (I) según la invención,

R^{13}: signifique metilo, etilo, C(=O)O-metilo, n-propilo, isopropilo, 2-metilpropilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo o 3-metilbutilo, no sustituidos o sustituidos con O-metilo, O-etilo, O-(CH_{2})_{2}-OCH_{3}, O-bencilo, O-fenilo, estando el fenilo no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I o -CN, O-C(=O)-metilo, O-C(=O)-etilo; en particular metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo, CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OCH_{3}, CH(CH_{3})-O-fenilo, CH_{2}-CH_{2}-C(=O)OCH_{3}, C(CH_{3})_{2}-OC(=O)CH_{3}, CH_{2}-O-bencilo, CH_{2}-O-(3-clorofenilo), CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-fenilo, CH(OC(=O)-metil)-CH_{3};

\quad: ciclopropilo, 2-fenilciclopropilo, 1-adamantilo;

\quad: fenilo o naftilo no sustituidos o sustituidos con F, Cl, Br, I, -CN, fenilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, CF_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, NO_{2}, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, SCF_{3}, SCHF_{2}, SCH_{2}F, SCH_{3}, CH_{2}OC(=O)-fenilo, -N(CH_{3}); en particular 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-fenilfenilo (4-bifenilo), 4-etilfenilo, 4-CF_{3}-fenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4-terc-butilo, 3-OCF_{3}-fenilo, 4-OCF_{3}-fenilo, 4-SCF_{3}-fenilo, 3-SCF_{2}-fenilo, 2-CH_{2}-OC(=O)-fenilo, 3-dimetilaminofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 4-CF_{3}-3-fluorofenilo, 3-CF_{3}-6-fluorofenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 2-cloro-4-nitrofenilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, 2,6-difluoro-3-metilfenilo, 2,3-difluoro-4-metilfenilo, 2-cloro-5-metil-6-fluorofenilo, 1-naftilo, 2-naftilo;

\quad: alquil(C_{1-2})arilo no sustituido o sustituido; en particular bencilo, fenetilo, CH(C_{2}H_{5})-fenilo, CH(NH-SO_{2}-(4-metilfenil))-CH_{2}-fenilo, CH=CH-fenilo, CH=CH-(3-trifluorofenil); o

\quad: furanilo no sustituido o sustituido con alquilo, benzofuranilo, tienilo no sustituido o sustituido con alquilo, CF_{3}, arilo, O-fenilo, cloro, S-metilo o S-etilo, piridinilo, pirazolilo, benzodihidropiranilo, isooxazolilo; en particular 1,5-dimetilfuran-3-ilo, 2-metil-5-terc-butilfuran-3-ilo, 3-clorotien-2-ilo, 1-(4-clorofenil)-5-trifluorometilpirazol-4-ilo, 1-metil-3-terc-butilpirazol-5-ilo, 6 piridin-4-ilo, 2-metiltiopiridin-3-ilo, 2-etiltiopiridin-3-ilo, 2-fenoxipiridin-3-ilo, 2-cloropiridin-3-ilo, 5-metil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-ilo, 5-metil-3-(2-cloro-6-fluorofenil)isoxazol-4-ilo.

Los compuestos de fórmula (I) según la invención seleccionados y especialmente preferentes son:

\bullet: 3-(1H-indol-3-il)-2-{[8-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbo-nil]amino}propanoato de metilo

\bullet: {4-[(8-fenilmetanosulfonil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil)amino]bencil}fosfonato de dietilo

\bullet: (4-cicloheptilpiperazin-1-il)-[8-(tiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro [4.5]dec-2-en-3-il]metanona

\bullet: [8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il]-(4-fenilpiperazin-1-il)metanona

\bullet: 8-(2-cloro-4-nitrobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil ciclopentil amida

\bullet: (4-naftalen-2-ilmetilpiperazin-1-il)-(8-fenilmetanosulfonil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il)meta-nona

\bullet: 8-dimetilsulfamoíl-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxil fenetil amida

\bullet: 8-(tiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 1-feniletil amida

\bullet: 8-(toluen-4-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-(3,4-diclorofenil)etil amida

\bullet: N'-[8-(tiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil]hidracida de ácido 4-dietilaminobenzoico

\bullet: 8-(3-cloro-4-fluorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-pirrolidin-1-iletil amida

\bullet: 8-fenilmetanosulfonil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil fenetil amida

\bullet: 8-bencenosulfonil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-dimetilaminoetil amida

\bullet: [4-(3-fenilpropil)piperazin-1-il](8-(tiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diaza espiro[4.5]dec-2-en-3-il]metanona

\bullet: 8-(2,5-diclorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 3-(2-metilpiperidin-1-il)propil amida

\bullet: 8-(4-trifluorometoxibencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-(1H-indol-3-il)etil metilamida

\bullet: 8-(5-fluoro-2-metilbencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-acetilaminoetil amida

\bullet: 8-(toluen-4-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencilfenetil amida

\bullet: 8-(2-metil-5-nitrobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil (2-dimetilaminoetil)amida

\bullet: 8-fenilmetanosulfonil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-benciloxiciclopentil amida

\bullet: 8-(tiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil amida

\bullet: 8-(toluen-4-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 4-fenoxifenil amida

\bullet: 8-(tiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 1-p-toliletil amida

\bullet: 8-(tiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 3-fluorobencil amida

\bullet: 2-fenil-1-{4-[8-(toluen-4-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil]piperazin-1-il}etanona

\bullet: 8-(tiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 1-(4-trifluorometilbencil)pirrolidin-3-il amida

\bullet: [8-(tiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il]-(4-o-tolilpiperazin-1-il)metanona

\bullet: 8-(toluen-4-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil 2-cianoetil amida

\bullet: [8-(2,5-diclorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il]-(4-tien[2,3-d]pirimidin-4-ilpiperazin-1-il)metanona

\bullet: 8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil amida

\bullet: (3-metil-4-m-tolilpiperazin-1-il)-[8-(tiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il]metanona

\bullet: [4-(1-feniletil)piperazin-1-il]-[8-(toluen-4-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il]metanona

\bullet: [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]-[8-(toluen-4-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il]metanona

\bullet: 8-(2-cloropiridin-3-carbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil ciclopentil amida

\bullet: (4-naftalen-2-ilmetilpiperazin-1-il)-[8-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il]metanona

\bullet: 8-[3-fenil-2-(toluen-4-sulfonilamino)propionil]-1-oxa-2,8-diazaespiro [4.5]dec-2-en-3-carboxil piridin-3-ilmetil amida

\bullet: 8-(5-fluoro-2-metilbencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-dimetilaminoetil amida

\bullet: 8-(4-nitrobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil tiofen-2-ilmetil amida

\bullet: 8-(2,5-diclorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 3-fluoro-5-trifluorometil-bencil amida

\bullet: 8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil benzhidril amida

\bullet: 8-[3-fenil-2-(toluen-4-sulfonilamino)propionil]-1-oxa-2,8-diazaespiro [4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-cianoetil amida

\bullet: [(8-fenilmetanosulfonil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil) amino]acetato de etilo

\bullet: 8-(3-dimetilaminobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-cianoetil amida

\bullet: 8-(2,5-diclorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 1-(naftalen-2-ilcarbamoil)etil amida

\bullet: 8-(toluen-4-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 1-p-toliletil amida

\bullet: [4-(4-clorofenil)piperazin-1-il](8-fenilmetanosulfonil-1-oxa-2,8-diazaespiro [4.5]dec-2-en-3-il)metanona

\bullet: 8-(tiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-benciloxiciclopentil amida

\bullet: 8-acetil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida

\bullet: 8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2,5-difluorobencil amida

\bullet: 8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 1-naftalen-2-ilmetilpirrolidin-3-il amida

\bullet: 8-fenilmetanosulfonil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-etoxibencil amida

\bullet: 8-(4-etilbenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil tiofen-2-ilmetil amida

\bullet: 1-alil-éster 4-terc-butil éster de ácido 2-{[8-(2,5-diclorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil]amino}succínico

\bullet: 8-(4-trifluorometoxibencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil naftalen-2-il amida

\bullet: 4-{[8-(2-fenilciclopropanocarbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil]amino}piperidina-1-carboxilato de etilo

\bullet: 4-{[8-(2,4-difluorobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil] amino}piperidin-1-carboxilato de etilo

\bullet: 8-(toluen-4-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-dimetilaminoetil amida

\bullet: 8-dimetilsulfamoil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-(4-clorofenil)etil amida

\bullet: 8-(4-metoxibenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 5-metil-furan-2-ilmetil amida

\bullet: 8-(tiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-(4-clorofenil)etil amida

\newpage

\bullet: 8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil amida

\bullet: 4-{[8-(4-bromobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil] amino}piperidin-1-carboxilato de etilo

\bullet: 8-(toluen-4-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 3,5-diclorobencil amida

\bullet: 8-(2,5-diclorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 1-(3-metoxibencil)pirroli-din-3-il amida

\bullet: 3-(4-naftalen-2-ilmetilpiperazin-1-carbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-sulfonil dimetil amida

\bullet: 3-{[8-(7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil]amino}propanoato de etilo

\bullet: 8-(toluen-4-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-benciloxiciclopentil amida

\bullet: 8-(2,5-diclorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 3,4-dimetoxibencil amida

\bullet: (8-fenilmetanosulfonil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il)[4-(3-fenilpropil)piperazin-1-il]metanona

\bullet: 3-(4-tien[2,3-d]pirimidin-4-ilpiperazin-1-carbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro [4.5]dec-2-en-8-sulfonil dimetil amida

\bullet: [8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il][4-(3,5-dimetoxifenil)piperazin-1-il]metanona

\bullet: 8-dimetilsulfamoil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 3- fluoro-4-trifluorometilbencil amida

\bullet: 4-[(8-butiril-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil)amino]piperidin-1-carboxilato de etilo

\bullet: 8-(toluen-4-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-fenilciclopropil amida

\bullet: [8-(4-fluorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il][4-(5-metilpirazin-2-carbonil)pipe-razin-1-il]metanona

\bullet: 8-dimetilsulfamoil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2,4-difluorobencil amida

\bullet: 8-fenilmetanosulfonil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-(3-fluorofenil)etil amida

\bullet: 8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2,2-difeniletil amida

\bullet: 3-[4-(3-fenilpropil)piperazin-1-carbonil]-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-sulfonil dimetil amida

\bullet: 3-{[8-(3,5-difluorobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil] amino}propanoato de etilo

\bullet: 8-(propan-1-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil isobutil amida

\bullet: [4-(3-fenilpropil)piperazin-1-il][8-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il]metanona

\bullet: 8-(tiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)etil amida

\bullet: 8-butiril-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil fenil amida

\bullet: 8-(4-trifluorometoxibencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil ciclooctil amida

\bullet: 8-[2-(2-metoxietoxi)acetil]-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida

\bullet: 8-(4-bromo-3-metilbenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil isobutil amida

\bullet: 8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 3-(metilfenilamino)propil amida

\bullet: 4-{[8-(2-metil-5-nitrobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de etilo

\bullet: [8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il][4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]me-tanona

\bullet: 8-(2,5-diclorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil metilpiridin-3-ilmetil amida

\bullet: 2-(3,4-difluorofenil)-1-{4-[8-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-car-bonil]piperazin-1-il}etanona

\bullet: 8-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil ciclopropilmetil amida

\bullet: 3-{[8-(2-metil-5-nitrobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil]amino}propanoato de etilo

\bullet: 8-[2-(3-clorofenoxi)acetil]-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil tiofen-2-ilmetil amida

\bullet: 8-(4-trifluorometoxibencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencilfenetil amida

\bullet: 8-(2,5-diclorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencilfenetil amida

\bullet: 8-(2,5-diclorobenceno-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil (2-cianoetil)piridin-3-il-metil amida

\bullet: 8-(2,5-diclorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil (2-cianoetil)(tetrahidrofu-ran-2-ilmetil) amida

\bullet: 8-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil metilpiridin-3-ilmetil amida

\bullet: 8-(piridin-4-carbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida

\bullet: 8-(4-trifluorometoxibencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil etil(2-metilalil) amida

\bullet: 8-(4-metoxibencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-(2-fluorofenil)etil amida

\bullet: 8-(5-terc-butil-2-metilfuran-3-carbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil isobutil amida

\bullet: 8-(3-fenilacriloil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil tiofen-2-ilmetil amida

\bullet: 8-(4-trifluorometilbenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil ciclopropilmetil amida

\bullet: 8-(4-trifluorometilsulfanilbenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil ciclopropilmetil amida

\bullet: 8-(4-bromobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 5-metilfuran-2-ilmetil amida

\bullet: 8-(3-fluoro-4-trifluorometilbenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil ciclopropilmetil amida

\bullet: 8-(7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfonil)-1-oxa-2,8-diaza espiro[4.5]dec-2-en-3-carbo-xil 2-etilsulfanil etil amida

\bullet: 8-(2,4-difluorobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil tetrahidrofuran-2-ilmetil amida

\bullet: {[8-(3-clorotiofen-2-carbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonilamino}acetato de etilo

\bullet: 4-oxo-4-{3-[(tiofen-2-ilmetil)carbamoil]-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il}butanoato de metilo

\bullet: 8-(2-etilsulfanilpiridin-3-carbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida

\bullet: 3-{[8-(2-clorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil]amino}propanoato de etilo

\bullet: 8-(4-trifluorometoxibenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil ciclopropilmetil amida

\bullet: 8-(4-fenoxibutiril)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil ciclopropilmetil amida

\bullet: [8-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il][4-(4-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-2-il]metanona

\bullet: 8-(2-cloro-5-trifluorometilbenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil ciclopropilmetil amida

\bullet: 8-(4-metoxibencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-benciloxiciclopentil amida

\bullet: 4-{[8-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de etilo

\bullet: 8-(2-fenoxipropionil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil ciclopropilmetil amida

\bullet: 8-(4-fluorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-(3-metoxifenil)etil amida

\bullet: 8-(2-metilsulfanilpiridin-3-carbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil isobutil amida

\bullet: 8-(5-terc-butil-2-metilfuran-3-carbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil ciclopentil amida

\bullet: 8-(4-clorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil tiofen-2-ilmetil amida

\bullet: 8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil naftalen-1-ilmetil amida

\bullet: 8-(4-trifluorometoxibencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-(4-fluorofenil)etil amida

\bullet: 8-(4-bromo-3-metilbenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil piridin-4-ilmetil amida

\bullet: 8-(4-metoxibenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida

\bullet: 8-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 3-clorobencil amida

\bullet: (8-fenilmetanosulfonil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il)(4-o-tolilpiperazin-1-il)metanona

\bullet: (8-fenilmetanosulfonil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il)(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)metanona

\bullet: 8-(4-trifluorometilsulfanilbenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil tiofen-2-ilmetil amida

\bullet: 8-(tiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida

\bullet: 8-(4-fluorobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil isobutil amida

\bullet: 2-(3-isobutilcarbamoil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-sulfonil)benzoato de metilo

\bullet: 2-[(8-dimetilsulfamoil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil) amino]-3-fenilpropanoato de terc-butilo

\bullet: 8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dio-xin-5-il)etil amida

\bullet: 8-(4-bromobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil tiofen-2-ilmetil amida

\bullet: 8-(4-fluorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 3-imidazol-1-ilpropil amida

\bullet: 4-[8-(4-fluorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil]piperazin-1-carboxilato de bencilo

\bullet: 3-(4-cicloheptilpiperazin-1-carbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-sulfonil dimetil amida

\bullet: 4-metil-2-{[8-(tiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil]amino}pentanoato de terc-butilo

\bullet: 8-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil tiofen-2-ilmetil amida

\bullet: 2-{[8-(4-metoxibencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil]amino}-4-metilpentanoato de terc-butilo

\bullet: 3-{[8-(6-cloro-2-fluoro-3-metilbenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil]amino}propanoato de etilo

\bullet: 8-(2-fenoxipropionil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida

\bullet: 8-(5-fluoro-2-metilbencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil tiofen-2-ilmetil amida

\bullet: [8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il][4-(2-metoxifenil)piperidin-1-il]metanona

\bullet: 8-(2-clorobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil tiofen-2-ilmetil amida

\bullet: 8-(2-fenoxipiridin-3-carbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil ciclopentil amida

\bullet: 8-(4-bromobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-etilsulfanil etil amida

\bullet: 1-[8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil]piperidin-2-carboxilato de etilo

\bullet: 8-(2-clorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil tiofen-2-ilmetil amida

\bullet: 8-(2,3-diclorobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil ciclopropilmetil amida

\bullet: 8-hexanoil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil ciclopropilmetil amida

\bullet: 8-(2,3-difluoro-4-metilbenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil ciclopropilmetil amida

\bullet: 8-(4-fluorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil (2,5-dimetoxibencil)furan-2-ilmetil amida

\bullet: 8-dimetilsulfamoil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-etilsulfanil etil amida

\bullet: 8-(4-trifluorometoxibencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 3-metoxibencil amida

\bullet: 8-dimetilsulfamoil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-benciloxiciclopentil amida

\bullet: 8-(4-metoxibencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-(4-clorofenil)-1-metiletil amida

\bullet: 8-(4-trifluorometoxibencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-(3,4-diclorofenil)etil amida

\bullet: 8-[2-(3-clorofenoxi)acetil]-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida

\bullet: 8-(4-fluorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil(2-cianoetil)(2-piridin-2-iletil)amida

\bullet: 8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-(4-clorofenil)-1-metiletil amida

\bullet: 8-(2,6-difluoro-3-metilbenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil tiofen-2-ilmetil amida

\bullet: 8-(2-benciloxiacetil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida

\bullet: 8-(2,3-diclorobenzoíl)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil fenil amida

\bullet: 8-(5-bromo-2-metoxibencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil ciclopentil amida

\bullet: acetato de 2-(3-bencilcarbamoil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)-1,1-dimetil-2-oxoetilo

\bullet: 8-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carbonil]-1-oxa-2,8-diaza espiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-etilsulfanil etil amida

\bullet: [4-(3-fenilpropil)piperazin-1-il][8-(4-trifluorometoxibencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il]metanona

\bullet: 8-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carbonil]-1-oxa-2,8-diaza espiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida

\bullet: 8-(naftalencarbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil isobutil amida

\bullet: 1-[8-(5-terc-butil-2-metilfuran-3-carbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil]piperidin-2-carboxilato de etilo

\bullet: 8-(3-difluorometil-ulfanilbenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida

\bullet: 8-(4-bromobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil fenil amida

\bullet: 8-(4-metoxibencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-fenilciclopropil amida

\bullet: 8-(4-fenoxibutiril)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil tiofen-2-ilmetil amida

\bullet: 8-(3-cloro-4-fluorobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil tiofen-2-ilmetil amida

\bullet: 8-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro [4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-etilsulfanil etil amida

\bullet: [8-(4-fluorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il][4-(3-fenilpropil)piperazin-1-il]metanona

\bullet: (piridin-4-il-metil)-amida del ácido 8-(4-trifluoro-metoxi-benzoíl)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxílico

\bullet: benzoato de 2-(3-ciclopentilcarbamoil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-carbonil)bencilo

\bullet: 3-[4-(4-terc-butilbencil)piperazin-1-carbonil]-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-sulfonil dimetil amida

\bullet: [{8(2-etoxibenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil]amino} acetato de etilo

\bullet: 8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-benciloxiciclopentil amida

\bullet: 8-(naftalen-1-carbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil tiofen-2-ilmetil amida

\bullet: 8-(4-fluorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 3-fenilpropil amida

\bullet: 8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil amida

\bullet: 1-[8-(4-terc-butilbenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil] piperidin-2-carboxilato de etilo

\bullet: 8-(4-fluorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-(3-trifluorometilfenil)etil amida

\bullet: 8-[3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-carbonil]-1-oxa-2,8-diazaespiro [4.5]dec-2-en-3-carboxil tiofen-2-ilmetil amida

\bullet: 8-(4-fluorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 1-(naftalen-2-ilcarbamoil)etil amida

\bullet: 8-(4-fluorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-benciloxiciclopentil amida

\bullet: 3-(4-clorofenil)-2-{[8-(4-metoxibencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro [4.5]dec-2-en-3-carbonil]amino}propanoato de metilo

\bullet: 8-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-benciloxiciclopentil amida

\bullet: 8-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-fenoxietil amida

\bullet: 8-(2-fenoxipiridin-3-carbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida

\bullet: 8-(naftalen-2-carbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil ciclopropilmetil amida

\bullet: 8-(3-cloro-4-fluorobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida

\bullet: 8-(2-fenilbutiril)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-cianoetil amida

\bullet: 8-(4-fluorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-fluorobencil amida

\bullet: 8-(3-clorobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil tiofen-2-ilmetil amida

\bullet: (4-bencilpiperazin-1-il)[8-(2,5-diclorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il]metanona

\bullet: 8-(3-clorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida

\bullet: (4-bencilpiperidin-1-il)[8-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diaza espiro[4.5]dec-2-en-3-il]metanona

\bullet: 8-(4-bromobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida

\bullet: 8-(4-fluorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 1-(4-nitrofenil)etil amida

\bullet: 4-metil-2-{[8-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro [4.5]dec-2-en-3-carbonil]amino}pentanoato de terc-butilo

\bullet: [4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il](8-fenilmetanosulfonil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il)metanona

\bullet: 8-dimetilsulfamoil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-(etil-m-tolilamino)etil amida

\bullet: 8-(2,5-dimetilfuran-3-carbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida

\bullet: (4-cicloheptilpiperazin-1-il)[8-(4-fluorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il]metanona

\bullet: R,R-8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-benciloxiciclopentil amida;

y también sus clorhidratos.

Otro objeto de la presente invención consiste en un procedimiento para preparar derivados 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno de fórmula general (I) según la invención. Este procedimiento se caracteriza porque:

(a): el compuesto de fórmula (II)

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: que se puede adquirir comercialmente u obtener fácilmente a partir de piperidin-4-ona, y un agente bloqueante BOC, se somete a reacción con un agente de metilenización, preferentemente Ph_{3}PCH_{3}Br en presencia de terc-butilato de potasio en THF, para obtener el compuesto (III)

8

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(b): el compuesto (III) se hace reaccionar con cloroximidoacetato de etilo (IV)

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: en presencia de una base, preferentemente bicarbonato sódico o hidróxido de litio, preferentemente en un disolvente orgánico, en particular metanol, diclorometano o THF, para formar el derivado 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno de fórmula (V)

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(c): el compuesto (V) se hace reaccionar, bien directamente o bien después de saponificación previa de la función etil éster del ácido carboxílico del compuesto (V) y en caso dado bajo activación de la función ácido carboxílico así formada, con una amina de fórmula HNR^{1}R^{2}, donde R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para obtener el derivado 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno de fórmula (VI)

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(d): eliminando el grupo protector BOC del compuesto (VI) se obtiene el compuesto (I) con R^{3} = H

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: y

(e): en caso dado, el compuesto (I) con R^{3} = H se transforma con un cloruro de ácido de fórmula R^{12}SO_{2}Cl en un compuesto (I) con R^{3} = SO_{2}R^{12}, teniendo R^{12} el significado definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o con un cloruro de ácido carboxílico de fórmula R^{13}COCl en un compuesto (I) con R^{3}= COR^{13}, teniendo R^{13} el significado definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

La incorporación del grupo protector BOC (BOC = terc-butiloxicarbonilo) antes del paso (a) y también la formación del grupo exo-metileno en el paso (a) y la cicloadición 1,3-dipolar en el paso (b) del procedimiento según la invención tienen lugar de forma análoga a una especificación conocida en la literatura de acuerdo con el documento WO 97/33887, páginas 78 a 82. Los pasos de reacción finales (c), (d), y en caso dado (e), donde partiendo del espiroéster (V) se forma una amida mediante reacción con una amina primaria o secundaria ((c)) (en caso dado después de disociación previa del etil éster y dado el caso bajo activación de la función ácido carboxílico libre, por ejemplo con diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-hidroxibenzotriazol y trietilamina o N-metilmorfolina y reactivo de Castro (reactivo BOP) por ejemplo en DMF), se separa el grupo protector BOC de la amida (VI) ((d)), y en caso dado se somete a reacción con cloruros de ácido o cloruros de ácido sulfónico ((e)) - se llevan a cabo de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas, tal como se describen por ejemplo en "Peptide Chemistry", M. Bodansky, Springer-Verlag, 1993. El siguiente esquema de reacción resume la secuencia de síntesis según la invención.

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Los compuestos y reactivos utilizados en el procedimiento según la invención, si no se pueden adquirir comercialmente, se pueden obtener mediante procedimientos del estado actual de la técnica conocidos por los especialistas.

Los derivados 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno según la invención son toxicológicamente inocuos, de modo que son adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos.

En consecuencia, otro objeto de la invención consiste en un medicamento que contiene como mínimo un derivado 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno sustituido con la fórmula general (I) arriba definida, en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles, de forma totalmente preferente en forma de sus clorhidratos, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos.

Los medicamentos según la invención se pueden administrar como medicamentos líquidos en forma de soluciones para inyección, gotas o jugos, como medicamentos semisólidos en forma de granulados, tabletas, pastillas, parches, cápsulas, emplastos o aerosoles, y dependiendo de la forma galénica contienen, además de como mínimo un derivado 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno de fórmula (I) según la invención, en caso dado materiales de soporte, materiales de carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o ligantes. La elección de las sustancias auxiliares y las cantidades a utilizar de las mismas depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones de la piel, las mucosas o los ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes, y para la administración parenteral, tópica o por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles. Los derivados 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno según la invención en un depósito en forma disuelta o en un emplasto, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea pueden liberar de forma retardada los derivados tetrahidroquinolina sustituidos según la invención. La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes varía en función del peso del paciente, el tipo de administración, la indicación y la gravedad de la afección. Normalmente se administran entre 2 y 500 mg/kg de como mínimo un derivado 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno de fórmula (I) según la invención.

Preferentemente, los derivados 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno según la invención se utilizan para el tratamiento del dolor, en particular de dolores crónicos y neuropáticos, pero también para las migrañas, de modo que otro objeto de la invención consiste en la utilización de como mínimo un derivado 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno de fórmula I según la invención, también en forma de sus racematos; enantiómeros, diastereómeros, en particular mezclas de sus enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómero o diastereómero individual; sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles, en particular la sal clorhidrato, para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático y/o crónico, y/o para el tratamiento y/o la prevención de la migraña.

Sorprendentemente se ha comprobado que los derivados 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno de fórmula general (I) según la invención también son muy adecuados para otras indicaciones, en particular para el tratamiento de incontinencia urinaria, prurito, tinnitus aurium y/o diarreas. En consecuencia, otro objeto de la solicitud consiste en la utilización de como mínimo un derivado 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno de fórmula general (I) según la invención, también en forma de sus racematos; enantiómeros, diastereómeros, en particular mezclas de sus enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómero o diastereómero individual; sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles, en particular la sal clorhidrato, para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de incontinencia urinaria y/o prurito y/o tinnitus aurium y/o diarrea.

Debido a su afinidad por el sitio de unión BTX se encuentran otros campos de utilización terapéutica, de modo que los derivados 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno sustituidos de fórmula general (I) según la invención se pueden utilizar en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles, de forma totalmente preferente en forma de clorhidratos, o en forma de solvatos, en particular hidratos, para producir un medicamento para la anestesia, en particular anestesia local, y/o para el tratamiento y/o la profilaxis de arritmias y/o vómitos y/o enfermedades cardiovasculares y/o isquemias cerebrales y/o dependencia del alcohol y/o drogodependencia y/o dependencia de medicamentos y/o inflamaciones y/o vértigo y/o como nootrópico (neurotrópico) y/o relajante muscular.

Además, a causa de la afinidad con el receptor NMDA resultan otros campos de utilización, ya que, como es sabido, los antagonistas de NMDA tienen, entre otros, un efecto protector y en consecuencia también se pueden utilizar de forma adecuada en caso de cuadros clínicos acompañados de degeneración y deterioro neurológico, como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, etc. Otras indicaciones de los antagonistas de NMDA según la invención son la epilepsia, glaucoma, osteoporosis, ototoxicidad, síndromes de abstinencia por abuso de alcohol y/o drogas, apoplejía cerebral, y también las consiguientes isquemias cerebrales, infartos cerebrales, edema cerebral, hipoxia, anoxia, y también su utilización para el tratamiento ansiolítico y/o la anestesia. Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en la utilización de como mínimo un derivado 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno sustituido de fórmula general (I) según la invención, también en forma de sus racematos; enantiómeros, diastereómeros, en particular mezclas de sus enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómero o diastereómero individual; sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles, en particular la sal clorhidrato, para producir un medicamento para el tratamiento/profilaxis de la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, glaucoma, ototoxicidad, síndromes de abstinencia por abuso de alcohol y/o drogas, apoplejía cerebral, isquemias cerebrales, infartos cerebrales, edema cerebral, hipoxia, anoxia, y/o para el tratamiento ansiolítico y/o la anestesia.

Por otra parte, los compuestos de fórmula (I) según la invención también se unen de forma eficaz al receptor \alpha_{2A} o han demostrados ser inhibidores de la absorción de NA/absorción de 5HT. Por consiguiente, otro objeto de la presente invención consiste en la utilización de un derivado 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno sustituido de fórmula general (I) en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de sus enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sus sales, en particular las sales fisiológicamente compatibles, de forma totalmente preferente en forma de clorhidratos, o en forma de solvatos, en particular hidratos, para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de reacciones inflamatorias y/o alérgicas y/o gastritis y/o úlcera y/o depresiones y/o estados de shock y/o narcolepsia y/o epilepsia y/o sobrepeso y/o asma y/o glaucoma y/o síndrome hipercinético; de falta de impulso y/o bulimia y/o anorexia y/o catalepsia y/o para el tratamiento ansiolítico y/o para aumentar la vigilia y/o la líbido; de trastornos bipolares y/o sofocos postmenopáusicos y/o esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y/o distrofia refleja simpática (RSD) y/o parálisis espástica y/o síndrome de pierna inquieta y/o nistagmo adquirido y/o esclerosis múltiple y/o enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Alzheimer y/o enfermedad de Huntington.

Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para el tratamiento de mamíferos no humanos o humanos que requieran un tratamiento de síntomas médicos importantes, mediante la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un derivado 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno sustituido de fórmula general (I) según la invención en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de sus estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sus sales, en particular las sales fisiológicamente compatibles, de forma totalmente preferente en forma de clorhidratos, o en forma de solvatos, en particular hidratos; o de un medicamento según la invención. La invención se refiere, en particular, a procedimientos adecuados para el tratamiento del dolor, en particular el dolor neuropático y/o el dolor crónico, y/o la migraña y/o la incontinencia urinaria y/o el prurito y/o el tinnitus aurium y/o la diarrea y/o arritmias y/o vómitos y/o enfermedades cardiovasculares y/o isquemias cerebrales y/o dependencia del alcohol y/o drogodependencia y/o dependencia de medicamentos y/o inflamaciones y/o vértigo y/o reacciones inflamatorias y/o reacciones alérgicas y/o gastritis y/o úlcera y/o depresiones y/o estados de shock y/o narcolepsia y/o epilepsia y/o sobrepeso y/o asma y/o glaucoma y/o síndrome hipercinético y/o falta de impulso y/o bulimia y/o anorexia y/o catalepsia y/o para el tratamiento ansiolítico y/o para aumentar la vigilia y/o la líbido y/o para la profilaxis de trastornos bipolares y/o sofocos postmenopáusicos y/o esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y/o distrofia refleja simpática (RSD) y/o parálisis espástica y/o síndrome de pierna inquieta y/o nistagmo adquirido y/o esclerosis múltiple y/o enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Alzheimer y/o enfermedad de Huntington.

A continuación se describe la invención más detalladamente mediante ejemplos sin que por ello ésta quede limitada a los mismos.

Ejemplos

Las sustancias químicas y los disolventes utilizados se obtuvieron comercialmente de uno de los siguientes proveedores: Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mülheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japón; o se obtuvieron mediante procedimientos generalmente conocidos en el estado actual de la técnica.

Los análisis por cromatografía de capa fina se llevaron a cabo mediante placas preparadas HPTLC, Kieselgel 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.

Cada muestra se analizó con ESI-MS y/o NMR. Los exámenes por espectrometría de masas (ESI-MS) se llevaron a cabo con un espectrómetro de masas de la firma Finnegan, LCQ Classic. Los exámenes ^{1}H-NMR de los compuestos según la invención se llevaron a cabo con un aparato a 300 MHz DPX Advance NMR de la firma Bruker.

Preparación de derivados 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno sustituidos según la invención 4-metilenpiperidín-1-carboxilato de terc-butilo

A una suspensión de 5,34 g (15 mmol) de bromuro de metiltrifenil-fosfonio en 50 ml de dietil éter se añadieron, agitando a 0ºC (baño de hielo), 1,6 g (14 mmol) de terc-butilato de potasio. Después de 15 minutos de agitación se añadió lentamente una solución de 2,00 g (10 mmol) de 1-Boc-4-Piperidon (de Merck KGaA) en 15 ml de dietil éter. La suspensión se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. Después de añadir 60 ml de una disolución acuosa de NH_{4}Cl al 10%, la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró a vacío. Después de cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1) se obtuvieron 1,71 g (89%) de 4-metilenpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un líquido incoloro.

Espectro ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO/TMS_{ext}.):

: \delta = 1,47 ppm (s, 9H, C(CH_{3})_{3}); 2,16-2,19 ppm (m, 4H, CH_{2}); 3,40-3,44 ppm (m, 4H, CH_{2}); 4,74 (s, 2H, C=CH_{2})

8-terc-butil 3-etil éster de ácido 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3,8-dicarboxílico

A una mezcla de 0,50 g (2,6 mmol) de 4-metilenpiperidín-1-carboxilato de tec-butilo y 0,60 g (3,9 mmol) de 2-cloro-2-hidroxiiminoacetato de etilo en 10 ml de diclorometano se añadieron, lentamente a 0ºC (baño de hielo), 0,55 ml (3,9 mmol) de trietilamina recién destilada. Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente se añadieron, por dosificación, 0,79 g (5,1 mmol) de 2-cloro-2-hidroxiiminoacetato de etilo y 0,72 ml (5,1 mmol) de trietilamina a 0ºC y la mezcla se agitó de nuevo durante 24 horas. Después de lavado con ácido cítrico acuoso al 10% y NaCl acuoso saturado y tras secar la fase orgánica (MgSO_{4}) y retirar el disolvente a vacío, se obtuvo un aceite amarillo. Después de cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:dietil éter = 4:1) se obtuvieron 320 mg (39%) de 8-terc-butil 3-etil éster de ácido 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3,8-dicarboxílico en forma de un aceite con un color ligeramente amarillento.

Espectro ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO/TMS_{ext}.):

: \delta = 1,37 ppm (t, J = 6,0 Hz, 3H, CH_{3}); 1,46 ppm (s, 9H, C(CH_{3})_{3}); 1,67-1,75 ppm (m, 2H, CH_{2}); 1,85-1,92 ppm (m, 2H, CH_{2}); 2,96 ppm (s, 2H, CH_{2}); 3,39-3,49 ppm (m 2H, CH_{2}); 3,60-3,70 ppm (m, 2H, CH_{2}); 4,35 (q, J = 6,0 Hz, 2H, CH_{2})

8-terc-butil éster de ácido 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3,8-dicarboxílico

Una mezcla de 320 mg (1 mmol) de terc-butil 3-etil éster de ácido 4-metilenpiperidin-1-carboxílico en 2 ml de MeOH y 70 mg (1,5 mmol) de hidroxi-monohidrato de litio en 1,3 ml de H_{2}O se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Después de retirar la mezcla de disolventes en vacío, el residuo se recogió en agua y acetato de etilo y se realizó una partición, ajustándose la fase acuosa a pH = 4 con ácido cítrico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. Se obtuvieron 280 mg (98%) del ácido libre en forma de un sólido incolo-
ro.

Espectro ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO/TMS_{ext}.):

: \delta = 1,47 ppm (s, 9H, C(CH_{3})_{3}); 1,73-1,78 ppm (m, 2H, CH_{2}); 1,88-1,93 ppm (m, 2H, CH_{2}); 2,97 ppm (s, 2H, CH_{2}); 3,39-3,48 ppm (m, 2H, CH_{2}); 3,65-3,74 ppm (m, 2H, CH_{2}); 9,35 (s, 1H, COOH)

Especificaciones generales para la reacción de 8-terc-butil éster de ácido 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3,8-dicarboxílico con aminas primarias o secundarias

Una mezcla de 1 equivalente de 8-terc-butil éster de ácido 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3,8-dicarboxílico, 1 equivalente de la amina correspondiente, 2,7 equivalentes de N-metilmorfolina y 1,8 equivalentes de reactivo de Castro (reactivo BOP) en DMF se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de retirar la DMF en vacío, el residuo se mezcló con H_{2}O y acetato de etilo y se realizó una partición. La fase orgánica se lavó con H_{2}O, ácido cítrico al 10%, una disolución saturada de Na_{2}CO_{3} y una disolución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. Después de cromatografía en columna (gel de sílice, dietil éter:hexano = 10:1) se obtuvieron los productos de acoplamiento correspondientes.

En algunos casos, el acoplamiento se llevó a cabo con DCC (1 equivalente), 1-hidroxibenzotriazol (1 equivalente) y trietilamina (1 equivalente) en DMF a 0ºC. Después de 1 hora a 0ºC la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 12 horas. A continuación se filtró y se realizó una partición del filtrado entre una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y dietil éter. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 10%, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. Después de cromatografía en columna (gel de sílice, dietil éter:hexano = 10:1) se obtuvieron los productos de acoplamiento correspondientes.

3-bencilcarbamoil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-carboxilato de terc-butilo

Análogamente a las especificaciones generales arriba indicadas (con reactivo de Castro), a partir de 340 mg (1,2 mmol) de 8-terc-butil éster de ácido 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3,8-dicarboxílico y 130 mg (1,2 mmol) de bencilamina se obtuvieron 250 mg (56%) de 3-bencilcarbamoil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro.

Espectro ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO/TMS_{ext}.):

: \delta = 1,46 ppm (s, 9H, C(CH_{3})_{3}); 1,63-1,70 ppm (m, 2H, CH_{2}); 1,79-1,89 ppm (m, 2, CH_{2}); 2,98 ppm (s, 2H, CH_{2}); 3,35-3,45 ppm (m, 2H, CH_{2}); 3,55-3,65 ppm (m, 2H, CH_{2}); 4,51 ppm (d, J = 6 Hz, 2H, N-CH_{2}); 7,15-7,20 ppm (m, 1H, NH); 7,26-7,33 ppm (m, 5 H, arilo-H)

R,R-3-(2-benciloxiciclopentilcarbamoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-carboxilato de terc-butilo

Análogamente a las especificaciones generales arriba indicadas (con DCC), a partir de 800 mg (2,8 mmol) de 8-terc-butil éster de ácido 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3,8-dicarboxílico y 540 mg (2,8 mmol) de R,R-2-benciloxiciclopentilamina se obtuvieron 700 mg (55%) de R,R-3-(2-benciloxiciclopentilcarbamoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro.

\newpage

Espectro ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO/TMS_{ext}.):

: \delta = 1,46 ppm (s, 9H, C(CH_{3})_{3}); 1,60-2,00 ppm (m, 9H, CH_{2}); 2,15-2,30 ppm (m, 1H, CH_{2}); 2,99 ppm (s, 2H, CH_{2}); 3,40-3,50 ppm (m, 2H, CH_{2}); 3,59-3,65 ppm (m, 2H, CH_{2}); 3,80-3,90 ppm (m, 1H, CH); 4,25-4,35 ppm (m, 1H, CH); 4,61 ppm (m, 2H, O-CH_{2}); 6,51-6,53 ppm (m, 1H, NH); 7,25-7,34 ppm (m, 5H, arilo-H)

Especificaciones generales para la disociación del grupo BOC

La N-BOC-piperidina correspondiente se mezcló a temperatura ambiente con un exceso de una disolución de HCl 4M en metanol y la mezcla se agitó (control DC). Una vez completada la reacción, la solución se concentró hasta un primer enturbiamiento, después de mezcló con dietil éter y se guardó durante la noche a 4ºC para completar la precipitación. El sólido precipitado se filtró, se lavó con pequeñas partes de dietil éter y se secó a vacío.

Clorhidrato de 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida

Análogamente a las especificaciones arriba descritas, a partir de 250 mg (0,7 mmol) de 3-bencilcarbamoil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-carboxilato de terc-butilo se obtuvieron 130 mg (60%) de 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida como clorhidrato en forma de un sólido incoloro.

Espectro ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO/TMS_{ext}.):

: \delta = 1,92-2,06 ppm (m, 4H, CH_{2}); 3,10-3,18 ppm (m, 6H, CH_{2}); 4,31-4,40 ppm (m, 2H, CH_{2}); 7,15-7,33 ppm (m, 5H, arilo-H); 8,99-9,13 ppm (m, 3H, NH)

Clorhidrato de R,R-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-benciloxiciclopentil amida

Análogamente a las especificaciones generales, a partir de 700 mg (2,5 mmol) de R,R-3-(2-benciloxiciclopentilcarbamoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro [4.5]dec-2-en-8-carboxilato de terc-butilo se obtuvieron 490 mg (50%) de R,R-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-benciloxiciclopentil amida como clorhidrato en forma de un sólido incoloro.

Espectro ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO/TMS_{ext}.):

: \delta = 1,50-1,75 ppm (m, 4H, CH_{2}); 1,92-2,11 ppm (m, 6H, CH_{2}); 3,06-3,20 ppm (m, 6H, CH_{2}); 3,82-3,95 ppm (m, 1H, CH); 4,10-4,20 ppm (m, 1H, CH); 4,42-4,60 ppm (m, 2H, O-CH_{2}); 7,20-7,34 ppm (m, 5H, arilo-H); 8,47-8,54 ppm (m, 1H, NH); 9,05-9,15 ppm (m, 2H, NH)

Especificaciones generales para la reacción de piperidinas con haluros de ácido carboxílico o con haluros de ácido sulfónico

Cada piperidina (1 equivalente) se añadió a una solución del haluro de ácido correspondiente (1,5 equivalentes), trietilamina (2 equivalentes) y N,N-dimetil-4-aminopiridina (DMAP; cantidades catalíticas) en diclorometano a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a lo largo de la noche. Después de hidrólisis con una disolución acuosa de NH_{4}Cl al 10%, la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. Después de cromatografía en columna en gel de sílice (mezclas de acetato de etilo-hexano de composición variable) se obtuvieron los compuestos deseados.

8-(2-benciloxiacetil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida (Ejemplo 219)

120 mg (0,42 mmol) de 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida (base, liberada con NaOH acuoso) se sometieron a reacción con 116 mg (0,63 mmol) de cloruro de benciloxiacetilo análogamente a las especificaciones generales arriba indicadas, para obtener 60 mg (34%) de 8-(2-benciloxiacetil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil bencil amida. Se obtuvo un aceite incoloro que cristalizaba lentamente al dejarlo reposar a temperatura ambiente.

Espectro ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO/TMS_{ext}.):

: \delta = 1,55-1,69 ppm (m, 2H, CH_{2}); 1,75-1,85 ppm (m, 2H, CH_{2}); 2,92 ppm (s, 2H, CH_{2}); 3,20-3,32 ppm (m, 1H, CH_{2}); 3,35-3,48 ppm (m, 1H, CH_{2}); 3,50-3,60 (m, 1H, CH_{2}); 3,94-4,05 ppm (m, 1H, CH_{2}); 6,95-7,05 ppm (m, 1H, NH); 7,15-7,35 ppm (m, 10H, arilo-H)

R,R-8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-benciloxiciclopentil amida (Ejemplo 220)

490 mg (1,24 mmol) de R,R-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-benciloxiciclopentil amida (base, liberada con NaOH acuoso) se sometieron a reacción, tal como se describe más arriba, con 410 mg (1,86 mmol) de cloruro de 5-clorotiofen-2-sulfonilo para obtener 480 mg (72%) de 8-(5-clorotiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2-benciloxiciclopentil amida. Se obtuvo un sólido cristalino incoloro.

Espectro ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO/TMS_{ext}.):

: \delta = 1,40-1,55 ppm (m, 1H, CH_{2}); 1,60-2,05 ppm (m, 8H, CH_{2}); 2,10-2,30 ppm (m, 1H, CH_{2}); 2,93-3,05 ppm (m, 2H, CH_{2}); 2,00 ppm (m, 2H, CH_{2}); 3,41-3,55 ppm (m, 2H, CH_{2}); 3,75-3,88 ppm (m, 1H, CH); 4,20-4,32 ppm (m, 1H, CH); 4,42-4,60 ppm (m, 2H, O-CH_{2}); 6,42-6,48 (d, 1H; arilo-H); 7,00 ppm (d, J = 3 Hz, 1H, arilo-H); 7,22-7,40 ppm (m, 5H, arilo-H)

Los compuestos indicados en la Tabla 1 se preparan de acuerdo con este procedimiento; como alternativa, la preparación también se puede llevar a cabo en síntesis paralela de forma semiautomática.

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TABLA 1

16

17

18

19

20

21

22

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26

27

\newpage

Ensayos farmacológicos

Algunos derivados 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno sustituidos según la invención se sometieron a los siguientes ensayos farmacológicos:

Análisis de unión al sitio de unión 2 del canal de sodio (unión BTX)

El sitio de unión 2 del canal de sodio es el llamado sitio de unión de batracotoxina (BTX). Como ligando se utilizó [^{3}H]-batracotoxina A20 \alpha-benzoato (10 nM en la carga). Estas partículas del canal iónico (sinaptosomas) se enriquecieron a partir de corteza cerebral de rata según Gray y Whittaker (E. G. Gray y V. P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). Como unión no específica se define la radiactividad medida en presencia de veratridina. Incubación a 37ºC durante 120 minutos. Las condiciones de ensayo se establecieron de acuerdo con la publicación de Pauwels, Leysen y Laduron (P. J. Pauwels, J. E. Leysen y P. M. Laduron (1986) Eur. J. Pharmacol. 124, 291-298).

Con este ensayo se analizaron los compuestos de la invención; la Tabla 2 muestra los resultados obtenidos:

TABLA 2

Ejemplo	Unión BTX, 10 \muM, % de inhibición
1	68
2	55
3	78
5	64
6	49
8	63
11	69
14	79
15	88
16	60
18	53
19	66
20	69
21	63
23	60
24	41
26	84
27	74
28	52
30	56
31	80
32	66
33	67

TABLA 2 (continuación)

Ejemplo	Unión BTX, 10 \muM, % de inhibición
35	50
37	70
38	65
40	47
45	49
47	71
48	43
50	87
52	63
53	47
55	47
57	45
61	79
62	49
63	38
64	91
65	67
67	80
69	50
71	54
73	75
74	47
79	83
80	44
83	72
84	58
85	62
87	42
88	45
89	81
91	72

TABLA 2 (continuación)

Ejemplo	Unión BTX, 10 \muM, % de inhibición
92	65
93	52
96	72
97	79
98	56
99	50
102	43
103	53
106	62
108	43
115	48
119	72
121	42
124	54
126	56
127	70
133	47
135	85
136	44
140	60
141	61
144	53
146	67
149	40
150	86
152	56
153	41
155	48
156	70
160	75
163	40

TABLA 2 (continuación)

Ejemplo	Unión BTX, 10 \muM, % de inhibición
164	52
166	58
168	69
169	48
170	59
171	44
172	60
173	62
176	76
177	45
179	55
180	57
181	50
182	47
183	68
184	73
186	56
188	77
189	69
191	75
192	87
193	66
194	68
195	85
196	51
197	70
199	67
201	61
205	53
207	56
208	74

TABLA 2 (continuación)

Ejemplo	Unión BTX, 10 \muM, % de inhibición
209	61
210	62
211	48
212	58
214	61
216	64
217	51
218	79

Análisis de reabsorción de noradrenalina (inhibición de reabsorción de NA)

Para realizar estos estudios in vitro se aíslan sinaptosomas frescos de cerebro de rata. En cada caso se utiliza la llamada fracción "P_{2}", que se prepara de acuerdo con las instrucciones de Gray y Whittaker (E. G. Gray y V. P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). Para la reabsorción de NA, estas partículas vesiculares se aíslan del hipotálamo de cerebros de ratas macho.

Para la proteína transportadora de NA se calcularon los siguientes datos de referencia:

Reabsorción de NA: Km = 0,32 \pm 0,11 \muM

(En cada caso N = 4, es decir, valores medios \pm series de ensayos independientes realizadas en ensayos triples paralelos).

En la literatura se puede obtener una descripción detallada del método (M. Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand y B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 1029-1036).

Con este ensayo se analizaron los compuestos de la invención; la Tabla 3 muestra los resultados obtenidos:

TABLA 3

Ejemplo	Reabsorción de NA, 10 \muM, % de inhibición
3	59
4	45
5	53
7	50
8	48
9	77
11	41
12	54
13	43
14	70
15	41

TABLA 3 (continuación)

Ejemplo	Reabsorción de NA, 10 \muM, % de inhibición
18	64
20	71
21	61
22	42
23	49
27	80
30	48
31	66
32	43
33	42
37	52
38	44
42	47
44	48
45	59
47	92
50	50
55	50
64	61
65	63
67	59
69	56
73	93
75	65
78	42
79	58
80	60
84	67
89	68
96	49
97	83

TABLA 3 (continuación)

Ejemplo	Reabsorción de NA, 10 \muM, % de inhibición
98	82
101	43
102	48
103	47
104	49
105	53
106	47
107	42
108	42
109	40
110	45
111	40
112	45
113	50
114	42
115	55
116	60
117	46
118	46
119	43
120	40
121	55
122	41
123	42
124	49
125	40
126	67
127	51
128	45
129	43
130	61

TABLA 3 (continuación)

Ejemplo	Reabsorción de NA, 10 \muM, % de inhibición
131	57
132	46
133	48
134	51
135	56
136	53
137	49
138	49
139	51
140	83
141	61
142	49
143	47
144	56
145	46
146	61
149	50
150	48
153	45
155	41
156	60
163	62
164	80
165	55
166	53
167	63
168	79
169	64
170	43
171	73
172	41

TABLA 3 (continuación)

Ejemplo	Reabsorción de NA, 10 \muM, % de inhibición
173	60
176	52
177	47
178	51
179	49
180	61
181	51
182	73
183	67
184	62
185	45
186	63
187	44
188	49
189	45
191	74
192	41
193	47
194	65
195	41
196	40
197	41
198	52
199	78
200	43
201	58
203	58
204	48
205	46
207	50
208	52

TABLA 3 (continuación)

Ejemplo	Reabsorción de NA, 10 \muM, % de inhibición
209	51
210	42
211	49
212	55
213	46
214	45
215	42
216	40
217	40
218	44

Análisis de reabsorción de serotonina (inhibición de reabsorción de 5HT)

Para realizar estos estudios in vitro se aíslan sinaptosomas frescos de cerebros de rata. En cada caso se utiliza la llamada fracción "P_{2}", que se prepara de acuerdo con las instrucciones de Gray y Whittaker (E. G. Gray y V. P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). Para la reabsorción de 5HT, estas partículas vesiculares se aíslan del hipotálamo de cerebros de ratas macho.

Con este ensayo se analizaron los compuestos según la invención; la Tabla 4 muestra los resultados obtenidos:

TABLA 4

Ejemplo	Reabsorción de NA, 10 \muM, % de inhibición
1	47
2	55
3	51
4	54
5	59
6	54
9	75
10	40
14	78
15	55
16	60
17	46

TABLA 4 (continuación)

Ejemplo	Reabsorción de NA, 10 \muM, % de inhibición
19	80
24	40
25	51
26	65
27	49
28	43
29	42
31	69
33	57
35	44
37	70
39	65
40	45
41	70
43	41
44	80
46	40
48	41
49	50
50	57
51	49
52	60
53	53
54	43
55	65
56	52
57	41
58	55
59	45
60	65
61	72

TABLA 4 (continuación)

Ejemplo	Reabsorción de NA, 10 \muM, % de inhibición
62	73
63	55
64	61
65	81
66	40
67	58
68	52
69	63
70	54
71	43
72	42
73	46
74	43
76	42
77	41
81	46
82	42
83	52
84	68
85	41
86	46
87	40
88	46
90	48
91	45
92	51
93	42
94	57
95	54
99	44
100	43

TABLA 4 (continuación)

Ejemplo	Reabsorción de NA, 10 \muM, % de inhibición
101	46
104	41
109	56
130	64
144	41
147	67
148	47
150	70
152	41
154	48
156	41
157	52
158	42
159	40
160	50
161	44
162	40
164	54
165	41

Ensayo \alpha_{2A}

En este caso se mide la unión a través del desplazamiento de un ligando marcado. El ensayo se realizó de acuerdo con las especificaciones de J. P. Devlin, "High throughput screening - the discovery of bioactive substances", páginas 275-453, Marcel Dekker, Nueva York, 1997. Las membranas que contenían receptores alfa de los subtipos (humanos) se adquirieron comercialmente.

Con este ensayo se analizaron los compuestos según la invención; la Tabla 5 muestra los resultados obtenidos:

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TABLA 5

Ejemplo	alfa2A humana, 1 \muM, % de inhibición
21	31
27	37
151	33

Unión de receptor (sitio de unión de glicina del canal receptor de NMDA)

Los análisis para determinar la afinidad de los compuestos según la invención con respecto al sitio de unión de glicina del canal receptor de NMDA se llevaron a cabo en homogeneizados de membrana cerebral (homogeneizado de corteza e hipocampo de cerebro de ratas macho, cepa Wistar) [B. M. Baron, B. W. Siegel, B. L. Harrison, R. S. Gross, C. Hawes y P. Towers, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 279, página 62, 1996].

Para ello se prepararon la corteza e hipocampo de cerebros de rata recién extirpados y se homogeneizó en 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato, 0,32 mol/l de sacarosa pH 7,4 (10 ml/g peso fresco) con un homogeneizador Potter (firma Braun/Melsungen 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m.) enfriando con hielo, y a continuación se centrifugó durante 10 minutos a 1.000 g y 4ºC. A continuación se recogió el primer sobrenadante y el sedimento se homogeneizó de nuevo con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato, 0,32 mol/l de sacarosa pH 7,4 (5 ml/g del peso fresco original) con el homogeneizador Potter (10 carreras de émbolo a 500 r.p.m.) enfriando con hielo, y se centrifugó durante 10 minutos a 1.000 g y 4ºC. El sobrenadante resultante se reunió con el sobrenadante de la primera centrifugación y se centrifugó a 17.000 g durante 20 minutos a 4ºC. El sobrenadante resultante de esta centrifugación se desechó y el sedimento de membrana se recogió con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato pH 8,0 (20 ml/g del peso fresco original) y se homogeneizó con 10 carreras de émbolo a 50 r.p.m. A continuación, el homogenado de membrana se incubó durante 1 hora a 4ºC y se centrifugó durante 30 minutos a 50.000 g y 4ºC. El sobrenadante se desechó y el tubo de centrifugación con el sedimento de membrana se cerró con Parafilm y se congeló durante 24 horas a -20ºC. El sedimento de membrana se descongeló al día siguiente y se recogió con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato muy frío, 0,1% de saponina (p/v) pH 7,0 (10 ml/g de peso fresco original), se homogeneizó con 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m. y a continuación se centrifugó durante 20 minutos a 50.000 g y 4ºC. El sobrenadante resultante se desechó y el sedimento se recogió en un pequeño volumen con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato pH 7,0 (aproximadamente 2 ml/g del peso fresco original) y se homogeneizó de nuevo con 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m. Después de determinar el contenido de proteínas, el homogeneizado de membrana se ajustó con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato pH 7,0 a una concentración
de proteínas de 10 mg de proteína/ml y se congeló en partes alícuotas hasta la realización de los ensayos.

Para el ensayo de unión de receptor se descongelaron partes alícuotas y se diluyeron 1:10 con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato pH 7,0, se homogeneizaron con 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m. con el homogeneizador Potter (10 carreras de émbolo a 500 r.p.m.) enfriando con hielo y se centrifugaron durante 60 minutos a 55.000 g a 4ºC. El sobrenadante se decantó y el sedimento de membrana se ajustó con 50 mmol/l de tampón TRIS-acetato a una concentración de proteínas de 1 mg/ml, se homogeneizó de nuevo con 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m. y se mantuvo en suspensión en el baño helado, agitando con un agitador magnético. Este homogeneizado de membrana se utilizó en el ensayo de unión de receptor.

En el ensayo de unión, como tampón se utilizaron 50 mmol/l de tampón TRIS-acetato pH 7,0 y como ligando radiactivo se utilizó 1 nmol/l (^{3}H)-MDL 105.519 (B.M. Baron y col. 1996). La proporción de unión no específica se determinó en presencia de 1 mmol/l de glicina.

En otras cargas, los compuestos de la invención se añadieron en series de concentraciones y se determinó el desplazamiento del ligando radiactivo de su unión específica en el sitio de unión de glicina del canal receptor de NMDA. Las cargas se incubaron durante 120 minutos a 4ºC y a continuación se recogieron por filtración a través de esteras de filtro de fibra de vidrio (GF/B) para determinar el ligando radiactivo unido al homogeneizado de membrana. La radiactividad retenida en los filtros de fibra de vidrio se midió en un \beta-Counter después de añadir escintilador.

Con este ensayo se analizaron los compuestos según la invención; la Tabla 6 muestra los resultados obtenidos:

TABLA 6

Ejemplo	Unión de GlyB, 10 \muM, % de inhibición
34	37
36	38
137	36
174	41
175	91
190	89
202	59
206	39

Formulación farmacéutica de un medicamento según la invención

1 g de clorhidrato de 8-(2,5-diclorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 1-(3-metoxibencil)pirrolidin-3-il amida (Ejemplo 64) se disolvió en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a continuación se ajustó a condiciones isotónicas mediante adición de cloruro de sodio.

Claims

1. Derivado de 1-oxa-2,8-diazaespiro[4,5]dec-2-eno sustituido de fórmula general (I)

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en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles, de forma totalmente preferente en forma de clorhidratos, o en forma de solvatos, en particular de hidratos;

donde

R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-18}), cicloalquilo(C_{3-10}), alquil(C_{1-12})cicloalquilo(C_{3-10}), arilo, alquil(C_{1-12})arilo, heterociclilo, alquil(C_{1-12})heterociclilo o NH-C(=O)-arilo, siendo como mínimo uno de los grupos R^{1} y R^{2} diferente de H,

\quad: o

R^{3}: significa H, SO_{2}R^{12} o COR^{13};

Y: significa CR^{15}R^{16}, NR^{17} u O;

2. Derivado de 1-oxa-2,8-diazaespiro[4,5]dec-2-eno sustituido según la reivindicación 1, caracterizado porque

\quad: o

R^{3}: significa SO_{2}R^{12} o COR^{13};

Y: significa CR^{15}R^{16} o NR^{17};

R^{14}: significa OR^{20};

R^{18} y R^{19} significan, independientemente entre sí, H o alquilo(C_{1-6});

R^{20}: significa alquilo(C_{1-6});

R^{22}: significa arilo, alquil(C_{1-4})arilo, heterociclilo u OR^{24}; y

R^{24}: significa alquilo(C_{1-6}) o alquil(C_{1-4})arilo.

3. Derivado de 1-oxa-2,8-diazaespiro[4,5]dec-2-eno sustituido según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque

4. Derivado de 1-oxa-2,8-diazaespiro[4,5]dec-2-eno sustituido según la reivindicación 3, caracterizado porque

\quad: ciclopropilmetilo, 7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-il-metilo;

\quad: (CH_{2})_{1-3}-heterociclilo no sustituido o sustituido con alquilo, F, Cl, Br, I, -CN, arilo, alquilarilo, siendo el heterociclilo igual a furanilo, benzofuranilo, 1,4-dioxanilo, benzo-1,4-dioxanilo, tienilo, piridinilo, pirrolidinilo, 1H-indolilo, imidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo; en particular CH_{2}-furan-2-ilo, 5-metilfuran-2-ilo, CH_{2}-benzofuran-2-ilo, 29 CH_{2}-tien-2-ilo, CH_{2}-piridin-3-ilo, CH_{2}-piridin-4-ilo, CH_{2}-CH_{2}-piridin-2-ilo, CH_{2}-CH_{2}-(1H-indol-3-ilo), CH_{2}-CH_{2}-pirrolidin-1-ilo, CH_{2}-(N-2,6-diclorobencilpi-rrolidin-3-ilo), CH_{2}-CH_{2}-(N-metilpirrolidin-2-ilo), -(CH_{2})_{3}-imidazol-2-ilo, CH_{2}-(tetrahidrofuran-2-ilo) o 30 o CH(CO_{2}-metil)-CH_{2}-(1H-indol-3-ilo);

\quad: NH-C(=O)-(4-dietilaminofenilo); y

R^{2}: significa H;

5. Derivado de 1-oxa-2,8-diazaespiro[4,5]dec-2-eno sustituido según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque

R^{1} y R^{2} representan conjuntamente

\quad: 31 donde arilo es fenilo o fenilo sustituido con F, Cl, Br, I, en particular 4-fluorofenilo;

R^{6}: significa H o alquilo(C_{1-4}), en particular metilo;

R^{15}: significa H o CH_{2}-arilo;

R^{16}: significa H;

R^{17}: significa H;

\quad: cicloalquilo(C_{3-8}), en particular cicloheptilo;

\quad: significa C(=O)R^{22}; y

6. Derivado de 1-oxa-2,8-diazaespiro[4,5]dec-2-eno sustituido según la reivindicación 5, caracterizado porque

R^{6}: significa H o metilo;

R^{10}: significa H o C(=O)O-etilo;

R^{15}: significa H o bencilo;

R^{16}: significa H; y

R^{17}: significa H;

\quad: cicloheptilo;

\quad: piridin-2-ilo, (4-trifluorometil)piridin-2-ilo, tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilo; o C(=O)-(4-metoxifenilo), C(=O)-bencilo, C(=O)-CH_{2}-(3,4-difluorofenilo), C(=O)-(2-metilpirazin-5-ilo), C(=O)O-terc-butilo u O-bencilo.

7. Derivado de 1-oxa-2,8-diazaespiro[4,5]dec-2-eno sustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque

R^{3}: significa SO_{2}R^{12};

R^{12}: significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, en particular n-propilo;

\quad: 7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]-hept-1-il-metilo;

\quad: NR^{18}R^{19}; y

R^{18} y R^{19} significan, independientemente entre sí, H, metilo o etilo.

8. Derivado de 1-oxa-2,8-diazaespiro[4,5]dec-2-eno sustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque

R^{3}: significa COR^{13}; y

R^{13}: significa metilo, etilo, C(=O)O-metilo, n-propilo, isopropilo, 2-metilpropilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo o 3-metilbutilo, no sustituidos o sustituidos con O-metilo, O-etilo, O-(CH_{2})_{2}-OCH_{3}, O-bencilo, O-fenilo, estando el fenilo no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I o -CN, O-C(=O)-metilo, O-C(=O)-etilo; en particular metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo, CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OCH_{3}, CH(CH_{3})-O-fenilo, CH_{2}-CH_{2}-C(=O)OCH_{3}, C(CH_{3})_{2}-OC(=O)CH_{3}, CH_{2}-O-bencilo, CH_{2}-O-(3-clorofenilo), CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-fenilo, CH(OC(=O)-metil)-CH_{3};

\quad: ciclopropilo, 2-fenilciclopropilo, 1-adamantilo;

\quad: furanilo no sustituido o sustituido con alquilo, benzofuranilo, tienilo no sustituido o sustituido con alquilo, CF_{3}, arilo, O-fenilo, cloro, S-metilo o S-etilo, piridinilo, pirazolilo, benzodihidropiranilo, isooxazolilo; en particular 1,5-dimetilfuran-3-ilo, 2-metil-5-terc-butilfuran-3-ilo, 3-clorotien-2-ilo, 1-(4-clorofenil)-5-trifluorometilpirazol-4-ilo, 1-metil-3-terc-butilpirazol-5-ilo, 33 piridin-4-ilo, 2-metiltiopiridin-3-ilo, 2-etiltiopiridin-3-ilo, 2-fenoxipiridin-3-ilo, 2-cloropiridin-3-ilo, 5-metil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-ilo, 5-metil-3-(2-cloro-6-fluorofenil)isoxazol-4-ilo.

9. Derivado de 1-oxa-2,8-diazaespiro[4,5]dec-2-eno sustituido según la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de entre el grupo consistente en:

\bullet: 8-(tiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-i-metil amida

\bullet: 2-fenil-1-{4-[8-(toluen-4-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil]piperazin-1-il}eta-nona

\bullet: [8-(2,5-diclorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il]-(4-tien[2,3-d]pirimidin-4-ilpi-perazin-1-il)metanona

\bullet: (3-metil-4-m-tolilpiperazin-1-il)-[8-(tiofen-2-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il]meta-nona

\bullet: 4-{[8-(2,4-difluorobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de etilo

\bullet: 4-{[8-(4-bromobenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de etilo

\newpage

\bullet: 3-(4-tien[2,3-d]pirimidin-4-ilpiperazin-1-carbonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro [4.5]dec-2-en-8-sulfonil dime-til amida

\bullet: 8-dimetilsulfamoil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil 3-fluoro-4-trifluorometilbencil amida

\bullet: 4-[(8-butiril-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carbonil)amino] piperidin-1-carboxilato de etilo

\bullet: 8-(2,5-diclorobenceno-sulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil (2-cianoetil)piridin-3-ilmetil amida

\bullet: 8-(2,5-diclorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil (2-cianoetil)(tetrahidro-furan-2-ilmetil)amida

\bullet: 8-(4-trifluorometoxibencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil etil(2-metilalil)amida

\bullet: 8-(3-fluoro-4-trifluorometilbenzoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil ciclopropilmetil ami-da

\bullet: 8-(4-fluorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-carboxil (2-cianoetil)(2-piridin-2-iletil)amida

\bullet: (4-bencilpiperazin-1-il)[8-(2,5- diclorobencenosulfonil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-3-il]metanona

y también sus clorhidratos.

10. Procedimiento para preparar un derivado 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno sustituido de fórmula general (I)

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donde R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,

caracterizado porque

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(a): el compuesto de la fórmula (II)

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: se somete a reacción con un agente de metilenización, preferentemente Ph_{3}PCH_{3}Br en presencia de terc-butilato de potasio en THF, para obtener el compuesto (III)

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(b): el compuesto (III) se somete a reacción con cloroximidoacetato de etilo (IV)

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38

(c): el compuesto (V) se somete a reacción, directamente o después de saponificación previa de la función etil éster de ácido carboxílico del compuesto (V) y en caso dado bajo activación de la función ácido carboxílico así formada, con una amina de fórmula HNR^{1}R^{2}, teniendo R^{1} y R^{2} los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para obtener el derivado 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno de fórmula (VI)

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: y

11. Medicamento que contiene como mínimo un derivado 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno sustituido de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sus sales, en particular las sales fisiológicamente compatibles, de forma totalmente preferente en forma de clorhidratos, o en forma de solvatos, en particular hidratos.

12. Utilización de como mínimo un derivado 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno sustituido de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sus sales, en particular las sales fisiológicamente compatibles, de forma totalmente preferente en forma de clorhidratos, o en forma de solvatos, en particular hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular el dolor neuropático y/o crónico, y/o para el tratamiento y/o la prevención de la migraña.

13. Utilización de como mínimo un derivado 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno sustituido de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sus sales, en particular las sales fisiológicamente compatibles, de forma totalmente preferente en forma de clorhidratos, o en forma de solvatos, en particular hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la incontinencia urinaria y/o el prurito y/o el tinnitus aurium y/o la diarrea.

14. Utilización de como mínimo un derivado 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno sustituido de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sus sales, en particular las sales fisiológicamente compatibles, de forma totalmente preferente en forma de clorhidratos, o en forma de solvatos, en particular hidratos; para producir un medicamento para la anestesia, en particular anestesia local, y/o para el tratamiento y/o la profilaxis de arritmias y/o vómitos y/o enfermedades cardiovasculares y/o isquemias cerebrales y/o dependencia del alcohol y/o drogodependencia y/o dependencia de medicamentos y/o inflamaciones y/o vértigos y/o como nootrópico (neurotrópico) y/o relajante muscular.

15. Utilización de como mínimo un derivado 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno sustituido de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sus sales, en particular las sales fisiológicamente compatibles, de forma totalmente preferente en forma de clorhidratos, o en forma de solvatos, en particular hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de reacciones inflamatorias y/o alérgicas y/o gastritis y/o úlcera y/o depresiones y/o estados de shock y/o narcolepsia y/o epilepsia y/o sobrepeso y/o asma y/o glaucoma y/o síndrome hipercinético.

16. Utilización de como mínimo un derivado 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno sustituido de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sus sales, en particular las sales fisiológicamente compatibles, de forma totalmente preferente en forma de clorhidratos, o en forma de solvatos, en particular hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de falta de impulso y/o bulimia y/o anorexia y/o catalepsia y/o para el tratamiento ansiolítico y/o para aumentar la vigilia y/o la líbido.

17. Utilización de como mínimo un derivado 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno sustituido de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sus sales, en particular las sales fisiológicamente compatibles, de forma totalmente preferente en forma de clorhidratos, o en forma de solvatos, en particular hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos bipolares y/o sofocos postmenopáusicos y/o esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y/o distrofia refleja simpática (RSD) y/o parálisis espástica y/o síndrome de piernas inquietas y/o nistagmo adquirido y/o esclerosis múltiple y/o enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Alzheimer y/o enfermedad de Huntington.