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TW202527922A - 作為鈉通道抑制劑的雜芳基酯衍生物 - Google Patents

作為鈉通道抑制劑的雜芳基酯衍生物

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Publication number
TW202527922A
TW202527922A TW113141392A TW113141392A TW202527922A TW 202527922 A TW202527922 A TW 202527922A TW 113141392 A TW113141392 A TW 113141392A TW 113141392 A TW113141392 A TW 113141392A TW 202527922 A TW202527922 A TW 202527922A
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TW
Taiwan
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oxoethyl
amino
methylthiophen
methoxycarbonyl
ium
Prior art date
Application number
TW113141392A
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English (en)
Inventor
克勞迪奧 菲奧雷利
賈科莫 福薩蒂
盧卡 門戈齊
西蒙娜 克洛蒂
安德烈亞 里齊
喬凡娜 布爾喬
西蒙娜 巴塔廖利
Original Assignee
義大利商吉斯藥品公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 義大利商吉斯藥品公司 filed Critical 義大利商吉斯藥品公司
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Abstract

本發明大體上係關於抑制鈉通道(NaV)活性之式(I)化合物；特定言之，本發明係關於呈雜芳基酯衍生物之化合物，包括其兩性離子形式及醫藥學上可接受之鹽；製備此等化合物之方法，及其治療用途。 本發明化合物可用於例如治療與NaV相關之許多病症，諸如呼吸道疾病。

Description

作為鈉通道抑制劑的雜芳基酯衍生物
本發明大體上係關於抑制電壓閘控型鈉通道(NaV)活性之化合物(下文NaV抑制劑)；本發明係關於呈雜芳基酯衍生物之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽；製備此等化合物之方法，及其治療用途。
本發明化合物可用於例如治療許多與鈉通道受體機制相關之病症，諸如呼吸道疾病。
感覺傳入係傳遞來自不同刺激(熱學、冷、熱、機械及化學)的衝動，且亦介導咳嗽反射。
咳嗽係一種防禦性反射，其旨在保護呼吸道免受外來異物影響且幫助移除腔內碎屑。慢性咳嗽定義為持續時間長於8週之咳嗽。超敏(hyper)及他源(allo)咳嗽病況通常性質上係慢性的，持續時間長於三個月，且可顯現於許多呼吸道疾病病況中，包括氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、氣喘-COPD重疊症候群(ACOS)、咳嗽變異性氣喘、胃食道逆流病(GERD)、特發性肺部纖維化(IPF)及肺癌。另外，在病毒感染之後，可急性及慢性地顯現出不當咳嗽反射。最後，慢性咳嗽性質上可為特發性的，且病因未知(Dicpinigaitis, P.V.等人， Pharmacol Rev, 2014, 66, 468- 512; Patil, M.J等人， Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2019, 56, 15- 19)。
由於抑制咳嗽之許多治療性策略在臨床實踐中並不成功，因此近年來愈來愈多的關注集中在電壓閘控型鈉通道(NaV)之潛在抑制劑上，NaV為回應於包括多種發炎介質之多種刺激，起源於神經末梢中的動作電位之傳導所絕對必需的。目前存在至少九個電壓閘控型鈉通道(NaV) α次單元家族之已知成員。NaV家族已在親緣上分成兩個子族，亦即NaV 1.x (除SCN6A之外的全部)及NaV 2.x (SCN6A)。NaV 1.x子族可在功能上再分為兩組，一組對河豚毒素阻斷敏感(TTX敏感性或TTX-s)，且一組對河豚毒素阻斷具有抗性(TTX抗性或TTX-r)。咳嗽為一個複雜的過程，其藉由兩個獨立神經路徑觸發及調控，但該等神經路徑可彼此干擾：機械敏感性迷走神經結Aδ纖維(mechanosensitive vagal nodose Aδ fibres)及化學敏感性迷走神經頸C纖維(chemosensitive vagal jugular C-fibres)。多種已知NaV 1.x次單元中，僅少數表現於呼吸道迷走神經頸C纖維中，包括TTX敏感性NaV l.7，及TTX抗性NaV l.8及NaV l.9 (Kollarik, M.等人， J Physiol, 2018, 596, 1419- 1432)。NaV 1.7 (PN1，SCN9A)對河豚毒素阻斷敏感且優先在外周交感及感覺神經元中表現。
咳嗽反射可由有效鈉通道阻斷劑抵消，其中利多卡因(Lidocaine)為一實例。利多卡因阻斷所有感覺輸入(諸如局部麻醉)及機械性受體及運動神經元，從而引起麻木及麻痺。在支氣管鏡術之前常規地使用利多卡因噴霧劑抑制咳嗽反射。吸入利多卡因在1977年首次經報導可減輕難治性咳嗽(C Fletcher等人， Br Med J, 1977 1(6077),1645-8)，且隨後在近期臨床試驗中調配為咽喉噴霧劑，在難治性慢性咳嗽(RCC)患者中得到證實(Abdulqawi, R.等人， The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 2021, 9, 4, 1640-1647)。然而，利多卡因功效短、不具選擇性、效力弱、具脫靶效應(在注射時有灼痛)且其使用(作為止咳劑)受不良風險/益處概況的侷限(心臟NaV 1.5通道之阻斷)。
感覺神經元表現具有較大孔隙之若干通道(TRPV1、TRPA1、ASICS、P2X3等)，其在活化時使得通常不能滲透神經元膜的帶電分子能夠滲透，該等帶電分子不同於如利多卡因的中性分子，後者可接近通道孔隙中之NaV結合位點，穿透至通道周圍之脂質膜中(Frazier等人， JPET, 2015; 171, 1.; Brenneis等人， J Neuroscience, 2013, 33(1):315-26)。
在1999年Nortran Pharmaceutical提出專利申請案(WO99/63985)，其係關於一種具有止咳活性之醫藥組成物及一種藉由投與有效量之發明醫藥組成物來治療受咳嗽或支氣管收縮影響之溫血動物的方法。其中報導的示範性活性止咳劑為帶電四級銨化合物，亦即氯化N,N-雙(苯基胺甲醯基甲基)二甲基銨(亦稱為卡氯銨(Carcainium chloride))。
卡氯銨在1962年由Astra首次揭示用於治療心律不整(US 3255207)。已在各種動物模式中研究了卡氯銨之止咳作用：在天竺鼠模式中，卡氯銨展示相比於利多卡因具有更高止咳效能及稍微不同作用機制(J.J. Adcock, British Journal of Pharmacology, 2003, 138, 407- 416)。在2013年Verona Pharma提出專利申請案(WO2013/03490)，其係關於呈具有醫藥學上可接受之酸之陰離子之鹽形式的卡銨(Carcainium)，用於治療及/或抑制患者之咳嗽、咳嗽發作或咳嗽事件。發現該化合物在患有慢性咳嗽及特發性間質性肺炎之患者中進行之先導研究中為有效的(Lavorini等人， Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2016, 40, 91-94)，但從未進入市場，此係因為其未能在更大型的後續研究中降低咳嗽之頻率及嚴重程度(Satia等人， Thorax, 2015;70 (增刊3): A1-A254)。
當前可用的止咳藥物通常具有有限功效。咳嗽患者之生活品質可受嚴重影響，帶來身體(包括疲乏、呼吸困難、睡眠紊亂及失禁)、心理(包括憤怒、沮喪、抑鬱及焦慮)及社交後果。因此，必需繼續努力尋找新的有前景的療法及咳嗽治療中之目標，且慢性咳嗽仍為未滿足的醫療需求。
目前最佳技術並未描述或提出可提供對前文提及之未滿足醫療需求之解決方案的本發明之通式(I)之酯衍生化合物。
在第一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物： (I) 該化合物呈兩性離子形式或醫藥學上可接受之鹽形式， 其中Y及Z中之至少一者為S，且另一者為CR 4； R 1及R 2獨立地選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)烷基及-(C 1-C 6)烷基-OR 6，或稠合在一起形成-(C 3-C 10)雜環烷基，其中該-(C 3-C 10)雜環烷基選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-OR 6、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基及-(C 1-C 6)鹵基烷基； R 3及R 4獨立地為H或選自由以下組成之群：CN、-(C 1-C 6)烷基及芳基，或其中Y為CR 4，R 3及R 4稠合在一起形成芳基； R 5選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7、-(C 1-C 6)烷基-OR 6、-(C 1-C 6)烷基-C(O)NR 6R 7、-(C 3-C 10)雜環烷基及-(C 3-C 7)環烷基； R 6及R 7獨立地為H或選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)烷基及-(C 1-C 6)烷基-芳基； L 1為鍵或選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)伸烷基-、-(C 1-C 6)伸雜環烷基-及-(C 1-C 6)伸環烷基-；及 A為選自由以下組成之群的環：芳基、雜芳基、-(C 3-C 10)環烷基及-(C 3-C 10)雜環烷基，其中此芳基、雜芳基、-(C 3-C 10)環烷基或-(C 3-C 10)雜環烷基中之任一者選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 6)鹵基烷基、-(C 1-C 6)烷基-OR 6及-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7；其限制條件為當L 1為鍵時，任何此芳基不經-(C 1-C 6)烷基取代。
在第二態樣中，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑摻合之式(I)化合物。
在第三態樣中，本發明係關於一種用作藥劑之式(I)化合物。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物，其係用於治療與電壓閘控型鈉通道(NaV)之失調相關之疾病、病症或病狀。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於預防及/或治療呼吸道疾病之式(I)化合物，該等呼吸道疾病選自：咳嗽、亞急性或慢性咳嗽、耐治療性咳嗽、難治性慢性咳嗽、特發性慢性咳嗽、病毒後咳嗽、醫原性咳嗽、氣喘、特發性肺纖維化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)及與諸如COPD、氣喘及支氣管痙攣之呼吸道疾病相關之咳嗽。
除非另外提供，否則術語「式(I)化合物」在其含義中包含其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽、兩性離子形式或溶劑合物。
術語「立體異構物」係指具有相同構成之異構物，其不同之處在於其原子在空間中之排列。鏡像異構物及非鏡像異構物為立體異構物之實例。
術語「鏡像異構物」係指一對彼此互為鏡像且不可重疊之分子種類中之一種。
術語「非鏡像異構物」係指不為鏡像之立體異構物。
術語「外消旋物」或「外消旋混合物」係指由等莫耳數量之兩種鏡像異構物物種構成的組成物，其中該組成物缺乏光學活性。
符號「R」及「S」表示圍繞一或多個對掌性碳原子之取代基的組構且意欲依文獻(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996))中所定義來使用。
術語「互變異構物」係指化合物之兩種或更多種異構物中之各者，該等異構物一起平衡存在且容易藉由分子內之原子或基團之遷移而互換。
式(I)化合物為四級銨化合物。依本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指式(I)化合物，其中此化合物係以與習知地意欲為醫藥學上可接受之任何酸的加成鹽形式提供。因此，該等鹽之適合實例可包括四級銨部份之無機酸或有機酸加成鹽，諸如鹽酸、氫溴酸、碘酸、甲酸、苯甲酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、2-萘甲酸、酒石酸、1-羥基-2-萘甲酸、萘-2,7-二磺酸及檸檬酸之鹽。
可替代地，根據本發明之式(I)化合物可提供為「兩性離子形式」，亦稱作內鹽或偶極離子，其為其中存在正電荷及負電荷兩者之形式。
術語「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子(不論有機或無機)之物理性締合。此物理性締合包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物可藉由結晶分離，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。溶劑合物可以包含化學計量或非化學計量之量的溶劑分子。
依本文所用，術語「鹵素」或「鹵素原子」或「鹵基」包括氟、氯、溴及碘原子。
術語「-(C x-C y)烷基」，其中x及y為整數，係指具有x至y個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。因此，當x為1且y為6時，例如，術語「-(C 1-C 6)烷基」包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基及正己基。當x為1且y為4時，術語「-(C 1-C 4)烷基」包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
術語「-(C x-C y)伸烷基-」，其中x及y為整數，係指具有總計兩個不飽和價數之(C x-C y)烷基。此等「-(C x-C y)伸烷基-」基團之實例可包括例如二價亞甲基-CH 2-及-CH(CH 3)-。
術語「-(C x-C y)鹵基烷基」，其中x及y為整數，係指上文所定義之「(C x-Cy)烷基」基團，其中一或多個氫原子由一或多個可相同或不同之鹵素原子置換。該等「-(C x-C y)鹵基烷基」基團之實例包括「(C 1-C 6)鹵基烷基」及「(C 1-C 4)鹵基烷基」。「-(C x-C y)鹵基烷基」基團可包括鹵化、多鹵化，及完全鹵化烷基，其中所有氫原子經鹵素原子置換，例如三氟甲基。
術語「-(C x-C y)胺基烷基」，其中x及y為整數，係指上文所定義之「-(C x-C y)烷基」基團，其中一或多個氫原子由一或多個可相同或不同之胺基置換。「-(C x-C y)胺基烷基」之實例包括例如胺基甲基。
術語「-(C x-C y)羥基烷基」，其中x及y為整數，係指上文所定義之「-(C x-C y)烷基」基團，其中一或多個氫原子由一或多個羥基(OH)置換。該「-(C x-C y)羥基烷基」之實例包括例如羥基甲基。
術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或參鍵之環部份。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但並不意欲包括本文所定義之芳基或雜芳基部份。
術語「-(C x-C y)環烷基」，其中x及y為整數，係指含有指定數目之環碳原子的飽和或部分不飽和單環或多環烴基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。
術語「-(C x-C y)伸環烷基-」，其中x及y為整數，係指含有指定數目之環碳原子的飽和或部分不飽和單或多-(C x-C y)環烷基，其在同一碳原子上具有總共兩個不飽和價數。「-(C x-C y)伸環烷基-」之實例包括「-(C 1-C 4)伸環烷基-」及「-(C 1-C 6)伸環烷基-」，例如伸環丙基。
術語「(C 3-C 10)雜環烷基」係指飽和或部分不飽和單環或多環或多螺環基團，其含有指定數目之環碳原子，其中至少一個環碳原子經至少一個雜原子或雜基團(例如N、NH、S或O)置換或帶有側氧基(=O)取代基。該雜環烷基(亦即雜環基(radical)或基團(group))可進一步選擇地在環中之可用位置，亦即碳原子上，或可用於取代之雜原子或雜基團上經一或多個特定基團取代。當存在多於一個取代基時，此等取代基可涉及環中之相同或相鄰位置，例如「(C 3-C 10)雜環烷基」可為1,1-或1,2-或1,3-雙取代的。碳原子上之取代包括螺雙取代，其中形成額外螺縮合3員至6員環。此螺雙取代包括於作為多螺環基團之「(C 3-C 10)雜環烷基」之含義中。「(C 3-C 10)雜環烷基」之非限制性實例的代表為吡咯啶基、哌 基、哌啶基、 啉基、硫代 啉基、二氫-或四氫-吡啶基、氧環丁基、四氫哌喃基、異吲哚基、哌喃基、二氫-或四氫呋喃基、7-氮雜螺壬基及7-氮雜螺辛基。
術語「-(C x-C y)伸雜環烷基-」，其中x及y為整數，係指含有指定數目之環碳原子的飽和或部分不飽和單或多(C x-C y)雜環烷基，其在同一碳原子上具有總共兩個不飽和價數。實例包括二價氧環丁烷或氧環丁基，例如： 。「-(C x-C y)伸雜環烷基-」之實例包括「-(C 1-C 4)伸雜環烷基-」及「-(C 1-C 6)伸雜環烷基-」。
基團可選擇地經取代，其中術語「選擇地經取代」係指經取代或未經取代。當術語「一或多個」關於作為式(I)化合物之基團之取代基的任何原子或基團時，其目的在於此等取代基中之1至3者、較佳1至2者、更佳1者可置換此等可變基團上之氫。
術語「芳基」係指單環或雙環不飽和或部分不飽和碳環系統，其中至少一個環為芳族的。適合芳環系統之實例包括例如苯基、二氫-1H-茚基及萘基。
術語「雜芳基」係指具有5至20個，較佳5至15個環原子之單環或雙環或三環系統，其中至少一個環為芳族的且其中至少一個環原子為雜原子(例如N、NH、S或O)。「雜芳基」之實例包括噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、異 唑基、 唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡 基及三 基。
指向波浪線或彎曲線之一鍵，諸如在本文結構式中所用之 描繪作為部份或取代基與核心或主鏈結構之連接點的鍵。
用於定義取代基之術語「鍵」係指其中取代基連接至之兩個官能基彼此直接連接而其間無額外原子的情況。
不在兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)意謂表示取代基之連接點。
關於本發明化合物之抑制活性使用的術語「鈉通道受體」或「電壓閘控型鈉通道受體」或「NaV受體」意欲包括表現於呼吸道迷走神經頸C纖維中之電壓閘控型鈉通道(NaV) α次單元家族成員，亦即NaV l.7、NaV l.8及NaV l.9。
術語「NaV抑制劑」係指本發明化合物作為NaV受體，特定言之(但不限於) NaV 1.7受體之抑制劑。
術語「IC 50」係指作為物質在抑制特定生物或生物化學功能中之效能之度量的半最大抑制濃度。
術語「pIC 50」係指以莫耳濃度表示的IC 50值的負對數。
每當其他鹼性胺基或四級銨基團存在於式(I)化合物中時，可存在醫藥學上可接受之陰離子，其選自於以下中：氯離子、溴離子、碘離子、三氟乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根、對甲苯磺酸根、雙羥萘酸根、艾米撲酸根(emipamoate)、羥萘甲酸根及萘二磺酸根。同樣，在酸基(諸如COOH基團)存在下，可存在對應醫藥學上可接受之陽離子，例如包括鹼金屬或鹼土金屬離子，包括鈉、鉀、鈣及其類似者。
依上文所指示，本發明係關於由下文詳細描述之通式(I)表示之一系列化合物，其具有相對於電壓閘控型鈉通道受體之抑制活性。
依實驗部分中所描述，在自動化膜片箝制分析中，在穩定表現人類NaV 1.7通道之CHO細胞上測試式(I)化合物之抑制活性。
對於本發明之一些化合物，計算pIC 50值，展現測試化合物對NaV 1.7受體之細胞內抑制(參見Qian, Binbin等人，Current protocols in pharmacology, 2020, 89, 1)。
實際上，本發明之式(I)化合物能夠以實質性且有效的方式充當NaV 1.7之抑制劑。特定言之，依實驗部分中所指示，本發明之式(I)化合物展示NaV 1.7之細胞內抑制，依表2中所報導。
式(I)化合物為呈鹽或兩性離子形式之雜芳基四級銨酯衍生物，其尤其對NaV 1.7具有良好的抑制活性。
如實驗部分之比較化合物段落中所指示，尤其在表3中，相對於卡氯銨(Carcainium chloride) (被視為比較化合物C 1)，本發明化合物中之經酯取代之噻吩或苯并噻吩環的存在未預期地且顯著地確定NaV 1.7受體之細胞內抑制活性的相對增加。
此外，如相同實驗部分段落中所指示，所報導之資料展現，相對於特徵在於不同雜芳環之比較化合物C 2，本發明化合物中之經酯取代之噻吩或苯并噻吩環的存在未預期地且顯著地確定NaV受體之抑制活性的相對增加。
呈醫藥學上可接受之鹽或兩性離子形式之式(I)化合物，下文中替代地稱作本發明化合物，可用作藥劑。因此，本發明亦提供用作藥劑之呈醫藥學上可接受之鹽或兩性離子形式的式(I)化合物。
本發明之式(I)化合物能夠以實質性且有效的方式充當NaV 1.7受體之抑制劑，熟悉本技藝者在尋找用於呼吸道疾病(諸如：咳嗽、氣喘、IPF及COPD，且尤其慢性咳嗽)之潛在治療的化合物時尤其能理解。
因此，每當涉及NaV受體，式(I)化合物皆可用於治療選自咳嗽、氣喘、IPF及COPD且尤其慢性咳嗽之呼吸道疾病。
如可瞭解，根據表2之本發明化合物展示關於對NaV 1.7受體之細胞內抑制活性的效能，表示為pIC 50值，其等於或高於5、較佳在5與5.5之間、更佳等於或高於5.5。
更有利地，由通式(I)表示之化合物能夠在暴露於或施加於細胞中時抑制一或多種電壓閘控型離子通道，但在施加於細胞以外時展示極小抑制或無抑制。
關於細胞外抑制，亦用類似方案在自動化膜片箝制分析中，亦即在用含有測試化合物之溶液交換外部溶液之後測試式(I)化合物：所獲得實驗值用於計算表示NaV 1.7受體之細胞外抑制之pIC 50值。
如實驗部分所指示，本發明之式(I)化合物具有低於細胞內抑制之NaV 1.7細胞外抑制，如表2中所示。
因此，根據表2之本發明化合物展示關於NaV 1.7抑制之細胞內效能與細胞外效能之間的差異，定義為Δ，其等於或高於0.5，較佳地介於0.5與1之間，更佳地等於或高於1。
細胞內抑制與細胞外抑制之間的此差異可使得化合物對感覺神經元之安全性更大。
亦在安全性藥理學分析中，尤其在人類Ether-a-go-go相關基因(hERG)通道活體外分析中測試本發明之化合物。安全性藥理學研究係自藥理學視角測試新穎藥物對人類之安全性的非臨床研究。關於安全性藥理學研究之指南(Guideline on Safety Pharmacology Studies)，旨在檢查測試物質對人類之安全性且預測其不良作用，已經在歐洲、日本及美國之間的人用醫藥品註冊技術要求協調國際會議(ICH)中制定。根據該指南，作為安全性藥理學研究的一部分，需要檢查測試物質的致心律不整作用，特定言之，存在或不存在心電圖QT間期延長作用。QT間期係心電圖上之量測值，用於評估心臟之一些電特性，且近似於從心室開始收縮時到其完成鬆弛時所花費的時間。為了保護患者免受與由藥物投與誘導之QT間期延長相關之心室性心搏過速、多形性心室心動過速及致死性心律不整，在藥物之研發中偵測可誘導此等嚴重不良作用之QT間期延長作用係極其重要的。
迄今為止，已知大量具有QT間期延長作用的藥物抑制心肌細胞中的延遲整流鉀通道。咸信hERG通道充當延遲整流器鉀通道中之主要構成蛋白質。因此，在人類醫藥品對延遲心室再極化(QT間期延長)之可能性的非臨床評估之指南草案中，推薦將使用hERG通道轉移細胞之離子通道分析作為非臨床研究。
除了對於NaV受體之抑制活性尤其強力之外，測試本發明之式(I)化合物的hERG通道之活體外抑制且展示對hERG之低毒性概況，因此減少在臨床研究期間觀測到不良事件的可能性。
因此，在一個態樣中，本發明係關於一種通式(I)化合物： (I) 該化合物呈兩性離子形式或醫藥學上可接受之鹽形式， 其中Y及Z中之至少一者為S，且另一者為CR 4； R 1及R 2獨立地選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)烷基及-(C 1-C 6)烷基-OR 6，或稠合在一起形成-(C 3-C 10)雜環烷基，其中該-(C 3-C 10)雜環烷基選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-OR 6、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基及-(C 1-C 6)鹵基烷基； R 3及R 4獨立地為H或選自由以下組成之群：CN、-(C 1-C 6)烷基及芳基，或其中Y為CR 4，R 3及R 4稠合在一起形成芳基，較佳苯基； R 5選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7、-(C 1-C 6)烷基-OR 6、-(C 1-C 6)烷基-C(O)NR 6R 7、-(C 3-C 10)雜環烷基及-(C 3-C 7)環烷基； R 6及R 7獨立地為H或選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)烷基及-(C 1-C 6)烷基-芳基； L 1為鍵或選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)伸烷基-、-(C 1-C 6)伸雜環烷基-及-(C 1-C 6)伸環烷基-；及 A為選自由以下組成之群的環：芳基、雜芳基、-(C 3-C 10)環烷基及-(C 3-C 10)雜環烷基，其中此芳基、雜芳基、-(C 3-C 10)環烷基或-(C 3-C 10)雜環烷基中之任一者選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 6)鹵基烷基、-(C 1-C 6)烷基-OR 6及-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7；其限制條件為當L 1為鍵時，任何此芳基不經-(C 1-C 6)烷基取代。
本發明化合物之可變部份Y、Z、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、L 1及A中之各者的所有所列基團必須意欲作為替代物且可在包括於本發明範疇內之具體例中彼此組合。
包含Y及Z之5員環係經COOR 5基團取代之芳族環，即噻吩環。
在一較佳具體例中，Z為S且Y為CR 4。在一更佳具體例中，Z為S且Y為CH。
在另一具體例中，Y為S且Z為CR 4，其中R 4較佳為氫。
在一個具體例中，R 1及R 2獨立地選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)烷基及-(C 1-C 6)烷基-OR 6，或稠合在一起形成-(C 3-C 10)雜環烷基，其中該-(C 3-C 10)雜環烷基選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-OR 6、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基及-(C 1-C 6)鹵基烷基。在一較佳具體例中，R 1及R 2獨立地為-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷基-OR 6，或稠合在一起形成-(C 3-C 10)雜環烷基，其中該-(C 3-C 10)雜環烷基選擇地經一或多個選自以下之基團取代：-OR 6、-(C 1-C 6)烷基及-C(O)OR 6。
在另一較佳具體例中，R 1及R 2獨立地為-(C 1-C 6)烷基。在一更佳具體例中，R 1及R 2獨立地為-(C 1-C 4)烷基。在一甚至更佳具體例中，R 1及R 2為甲基。在另一較佳具體例中，R 1及R 2稠合在一起形成-(C 3-C 10)雜環烷基，其中該-(C 3-C 10)雜環烷基選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-OR 6、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基及-(C 1-C 6)鹵基烷基。在一更佳具體例中，R 1及R 2稠合在一起形成-(C 3-C 10)雜環烷基，其中該-(C 3-C 10)雜環烷基選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-OR 6、-C(O)OR 6、-(C 1-C 4)烷基及-(C 1-C 4)鹵基烷基。在一最佳具體例中，R 1及R 2稠合在一起形成選擇地經一或多個選自以下之基團取代的哌啶基或氮 基環：鹵素、-OR 6、-C(O)OR 6、-(C 1-C 4)烷基及-(C 1-C 4)鹵基烷基。
在一個具體例中，R 3及R 4獨立地為H或選自由以下組成之群：CN、-(C 1-C 6)烷基及芳基，或其中Y為CR 4，R 3及R 4稠合在一起形成芳基。
在一較佳具體例中，R 3及R 4獨立地選自由以下組成之群：H及-(C 1-C 6)烷基，或其中Y為CR 4，R 3及R 4稠合在一起形成芳基。在另一具體例中，R 3及R 4獨立地為-(C 1-C 6)烷基。在一較佳具體例中，R 3及R 4獨立地為-(C 1-C 4)烷基。在另一具體例中，R 3及R 4為H。在一更佳具體例中，R 3及R 4獨立地為H或甲基，最佳地R 3為甲基且R 4為H。在另一較佳具體例中，R 3及R 4稠合在一起形成選擇地經取代之苯環，其與5員環縮合，由此形成選擇地經取代之苯并噻吩環系統。
在一個具體例中，R 5選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7、-(C 1-C 6)烷基-OR 6、-(C 1-C 6)烷基-C(O)NR 6R 7、-(C 3-C 10)雜環烷基及-(C 3-C 7)環烷基。在一較佳具體例中，R 5選自由以下組成之群：-(C 1-C 4)烷基、-(C 1-C 4)烷基-NR 6R 7、-(C 1-C 4)烷基-OR 6、-(C 1-C 4)烷基-C(O)NR 6R 7。在另一具體例中，R 5為-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7。在一較佳具體例中，R 5為-(C 1-C 4)烷基-NR 6R 7。在另一具體例中，R 5為-(C 1-C 6)烷基。在一較佳具體例中，R 5為-(C 1-C 4)烷基。在更佳具體例中，R 5為甲基、乙基、異丙基或三級丁基。在另一具體例中，R 5為-(C 3-C 7)環烷基。在一較佳具體例中，R 5為環丙基。在另一具體例中，R 5為-(C 3-C 10)雜環烷基。在另一較佳具體例中，R 5係選自哌啶及氧環丁烷。在另一較佳具體例中，R 5選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)烷基及-(C 3-C 6)環烷基。
在一個具體例中，R 6及R 7獨立地為H或選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)烷基及-(C 1-C 6)烷基-芳基。在一較佳具體例中，R 6及R 7獨立地為H或-(C 1-C 4)烷基。在另一具體例中，R 6及R 7為-(C 1-C 4)烷基。在一較佳具體例中，R 6及R 7獨立地為H或甲基。在一較佳具體例中，R 6及R 7為H。在一更佳具體例中，R 6及R 7為甲基。在另一具體例中，R 6及R 7獨立地為H或-(C 1-C 6)烷基-芳基。在一較佳具體例中，R 6及R 7獨立地為-(C 1-C 4)烷基-芳基。在一更佳具體例中，R 6及R 7獨立地為H或苯甲基。
在一個具體例中，L 1為鍵或選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)伸烷基-、-(C 1-C 6)伸雜環烷基-及-(C 1-C 6)伸環烷基-。在一較佳具體例中，L 1為鍵或選自由以下組成之群：-(C 1-C 4)伸烷基-、-(C 1-C 4)伸雜環烷基-及-(C 1-C 4)伸環烷基-。在一更佳具體例中，L 1為鍵。在另一更佳具體例中，L 1選自由以下組成之群：亞甲基、伸環丙基、氧環丁烷及-CH(CH 3)-。
在一個具體例中，A為選自由以下組成之群的環：芳基、雜芳基、-(C 3-C 10)環烷基及-(C 3-C 10)雜環烷基，其中此芳基、雜芳基、-(C 3-C 10)環烷基或-(C 3-C 10)雜環烷基中之任一者選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 6)鹵基烷基、-(C 1-C 6)烷基-OR 6及-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7；其限制條件為當L 1為鍵時，任何此芳基不經-(C 1-C 6)烷基取代。在另一具體例中，A係選自芳基及雜芳基之環，其中此芳基及雜芳基中之任一者選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 6)鹵基烷基、-(C 1-C 6)烷基-OR 6及-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7；其限制條件為當L 1為鍵時，任何此芳基不經-(C 1-C 6)烷基取代。在一較佳具體例中，A為選擇地經一或多個選自以下之基團取代的雜芳基：鹵素、-OR 6、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 6)鹵基烷基、-(C 1-C 6)烷基-OR 6、-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7及-(C 1-C 6)烷基-C(O)NR 6R 7。在另一較佳具體例中，A為選自由以下組成之群的雜芳基：選擇地經取代之噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、異 唑基、 唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡 基及三 基。在另一較佳具體例中，A為選擇地經一或多個選自以下之基團取代的芳基：鹵素、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 6)鹵基烷基、-(C 1-C 6)烷基-OR 6及-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7。在另一較佳具體例中，A為選擇地經一或多個選自以下之基團取代的芳基：-OR 6、-C(O)OR 6及-C(O)NR 6R 7。在一更佳具體例中，A為選擇地經一或多個選自以下之基團取代的苯基：-OR 6、-C(O)OR 6及-C(O)NR 6R 7。
上文針對本發明化合物之可變部份Y、Z、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、L 1及A中之各者列舉之所有較佳基團可在包括於本發明範疇內之具體例中彼此組合。
較佳鹵素本身及在-(C x-C y)鹵基烷基取代基中為氟及溴，其中氟更佳。
在另一較佳具體例中，本發明係關於上文所定義之式(I)化合物： (I) 其中 Z、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7依上文所定義； L 1選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)伸烷基-、-(C 1-C 6)伸雜環烷基-及-(C 1-C 6)伸環烷基-；及 A為選自由以下組成之群的環：芳基、雜芳基、-(C 3-C 10)環烷基及-(C 3-C 10)雜環烷基，其中此芳基、雜芳基、-(C 3-C 10)環烷基或-(C 3-C 10)雜環烷基中之任一者選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 6)鹵基烷基、-(C 1-C 6)烷基-OR 6及-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7。
在一較佳具體例中，L 1選自由以下組成之群：-(C 1-C 4)伸烷基-、-(C 1-C 4)伸雜環烷基-及-(C 1-C 4)伸環烷基-。在一甚至更佳具體例中，L 1選自由以下組成之群：亞甲基、伸環丙基、氧環丁烷及-CH(CH 3)-。
在另一較佳具體例中，A係選自芳基及雜芳基之環，其中此芳基及雜芳基中之任一者選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 6)鹵基烷基、-(C 1-C 6)烷基-OR 6及-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7。在一更佳具體例中，A為雜芳基，其中此雜芳基中之任一者選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 6)鹵基烷基、-(C 1-C 6)烷基-OR 6及-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7。在另一更佳具體例中，A為芳基，其中任何此芳基選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 6)鹵基烷基、-(C 1-C 6)烷基-OR 6及-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7。在一甚至更佳具體例中，A為芳基，其中任何此芳基選擇地經一或多個選自以下之基團取代：-OR 6、-C(O)OR 6及-C(O)NR 6R 7。
在另一具體例中，本發明係關於一種式(I)化合物，其中L 1為鍵，該化合物由式(Ia)表示： (Ia) 該化合物呈兩性離子形式或醫藥學上可接受之鹽形式， 其中 Z、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7依上文所定義；及 A為選自由以下組成之群的環：芳基、雜芳基、-(C 3-C 10)環烷基及-(C 3-C 10)雜環烷基，其中此雜芳基、-(C 3-C 10)環烷基或-(C 3-C 10)雜環烷基中之任一者選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 6)鹵基烷基、-(C 1-C 6)烷基-OR 6及-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7；且其中任何此芳基選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-C(O)OR 6、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 6)鹵基烷基、-(C 1-C 6)烷基-OR 6及-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7。
在一較佳具體例中，A為選擇地經一或多個選自以下之基團取代的雜芳基：鹵素、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 6)鹵基烷基、-(C 1-C 6)烷基-OR 6及-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7。在一更佳具體例中，A為選擇地經一或多個鹵素、-C(O)OR 6、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 4)烷基及-(C 1-C 4)烷基-OR 6取代之雜芳基。在一甚至更佳具體例中，A為雜芳基，其選自由以下組成之群：選擇地經取代之噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、異 唑基、 唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡 基及三 基，且選擇地經一或多個甲基、乙基、異丙基或三級丁基取代。
在另一較佳具體例中，本發明係關於上文所定義之式(I)化合物， (I) 其中 Y及Z中之至少一者為S，且另一者為CR 4； R 1及R 2獨立地選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)烷基及-(C 1-C 4)烷基-OR 6，或稠合在一起形成-(C 3-C 10)雜環烷基，其中該-(C 3-C 10)雜環烷基選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-OR 6、-(C 1-C 6)烷基及-C(O)OR 6-； R 3及R 4獨立地為H或-(C 1-C 6)烷基，或其中Y為CR 4，R 3及R 4稠合在一起形成芳基； R 5選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)烷基及-(C 3-C 6)環烷基； R 6及R 7獨立地為H或選自由以下組成之群：-(C 1-C 4)烷基及-(C 1-C 4)烷基-芳基； L 1為鍵或選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)伸烷基-、-(C 1-C 6)伸雜環烷基-及-(C 1-C 6)伸環烷基-；及 A為選自由以下組成之群的環：芳基、雜芳基及-(C 3-C 10)環烷基，其中此芳基、雜芳基或-(C 3-C 10)環烷基中之任一者選擇地經一或多個選自以下之基團取代：-OR 6、-C(O)OR 6、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 6)烷基及-(C 1-C 6)鹵基烷基；其限制條件為當L 1為鍵時，任何此芳基不經-(C 1-C 6)烷基取代。
在另一較佳具體例中，本發明係關於上文所定義之式(I)化合物， 其中Z為S且Y為CH或Z為CH且Y為S； R 3為H或甲基，及 R 1、R 2、R 4、R 5、R 6、R 7、L 1及A依上文所定義。
在一較佳具體例中，本發明係關於呈兩性離子形式或呈其醫藥學上可接受之鹽形式之以下表1中所列之化合物中之至少一者。 表1-較佳化合物之清單
實施例 N° 結構 IUPAC名稱
1 1,1-雙(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
2 2-((3-胺甲醯基-5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-2-基)胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓
3 2-((3-(甲氧基羰基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基)胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓
4 2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-N,N-二甲基-2-側氧基-N-(2-側氧基-2-(嘧啶-5-基胺基)乙基)乙-1-胺鎓
5 2-(異喹啉-3-基胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓
6 2-(苯甲基胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓
7 2-(異 唑-3-基胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓
8 2-((環己基甲基)胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓
9 2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓
10 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓
11 2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-N,N-二甲基-2-側氧基-N-(2-側氧基-2-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺基)乙基)乙-1-胺鎓
12 2-(苯甲基胺基)-N,N-二甲基-N-(2-((4-甲基-2-(丙氧基羰基)噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-側氧基乙-1-胺鎓
13 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
14 2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-N,N-二甲基-N-(2-((2-甲基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-側氧基乙-1-胺鎓
15 2-(苯甲基胺基)-N-(2-((2-(異丙氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓
16 2-((2,6-二甲基苯甲基)胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓
19 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓
20 2-(((2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基)胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓
22 1-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
23 1-(2-(苯甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
24 2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-N-(2-(((5-(甲氧基羰基)噻吩-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓
25 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
26 2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-N-(2-((2-(甲氧基甲基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓
27 1-(2-((2-((2-(苯甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-(苯甲基胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
28 1-(2-(苯甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(三級丁氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
29 1,1-雙(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓
30 2-((2-(異丙氧基羰基)苯甲基)胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓
31 1,1-雙(2-((2-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
32 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
33 1-(2-((2-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
34 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-(甲氧基羰基)-2-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
35 1,1-雙(2-((4-(甲氧基羰基)-2-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
36 1-(2-((4-(甲氧基羰基)-2-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
37 (R)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-側氧基-2-((1-苯基乙基)胺基)乙基)氮 -1-鎓
38 (R)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-側氧基-2-((1-苯基乙基)胺基)乙基)氮 -1-鎓
39 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
40 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓
41 1-(2-((2-(三級丁氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
42 4-羥基-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓
43 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-4-甲氧基-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓
44 4-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-4-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基) 啉-4-鎓
45 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-5-苯基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
46 (R)-1-(2-((5-(三級丁基)-2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-側氧基-2-((1-苯基乙基)胺基)乙基)氮 -1-鎓
47 4-(2-(苯甲基胺基)-2-側氧基乙基)-4-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)硫代 啉-4-鎓
50 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-側氧基-2-((1-苯基環丙基)胺基)乙基)氮 -1-鎓
51 7-(2-(苯甲基胺基)-2-側氧基乙基)-7-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-鎓
52 (S)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-側氧基-2-((1-苯基乙基)胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓
53 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-1-鎓
55 7-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-鎓
56 4-(乙氧基羰基)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌 -1-鎓
57 2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-N,N-二甲基-N-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-側氧基乙-1-胺鎓
58 4-(三級丁氧基羰基)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌 -1-鎓
59 2-(異 唑-3-基胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)-2-側氧基乙-1-胺鎓
60 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌 -1-鎓
62 4-甲氧基-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓
63 4-羥基-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓
64 1-(2-((2-(環丙氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
65 4-氟-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-甲基-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓
66 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((3-甲基異噻唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
67 (2-((1r,4r)-4-氟-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-甲基哌啶-1-鎓-1-基)乙醯基)(4-甲基異 唑-3-基)醯胺
68 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-鎓
69 2,2-二氟-7-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-7-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-鎓
70 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-側氧基-2-((3-苯基氧環丁-3-基)胺基)乙基)哌啶-1-鎓
71 4,4-二氟-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓
72 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-(甲氧基羰基)-2-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓
73 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基-2-((哌啶-4-基氧基)羰基)噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
74 1-(2-((2-((2-羥基乙氧基)羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓
75 (1s,4s)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-鎓
76 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基-1-(2-側氧基-2-(吡 -2-基胺基)乙基)哌啶-1-鎓
77 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
78 2-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-2-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)異吲哚啉-2-鎓
79 1-(2-((4-氰基-2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓
80 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-((2-甲氧基乙氧基)羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓
81 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基-1-(2-((4-甲基-2-((氧環丁-3-基氧基)羰基)噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓
82 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基-1-(2-((4-甲基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)羰基)噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓
83 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基-1-(2-側氧基-2-((1-(吡啶-2-基)環丙基)胺基)乙基)哌啶-1-鎓
84 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基-1-(2-側氧基-2-(嘧啶-5-基胺基)乙基)哌啶-1-鎓
85 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基-1-(2-((4-甲基-2-((甲基胺基)甲基)噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓
86 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基-1-(2-((3-甲基吡 -2-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓
87 1-(2-((4-氯異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓
88 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-側氧基-2-((3-苯基氧環丁-3-基)胺基)乙基)氮 -1-鎓
89 6-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-6-(2-((2-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-氮雜螺[2.5]辛-6-鎓
90 1-(2-(苯甲基胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-雙(羥基甲基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓
91 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基-1-(2-側氧基-2-((1-(嘧啶-2-基)環丙基)胺基)乙基)哌啶-1-鎓
92 1-(2-((5-(甲氧基羰基)-3-甲基異 唑-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓
93 1-(2-((3,4-二甲基異 唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓
94 1-(2-((2-(羥基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
95 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((6-甲氧基吡 -2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓
96 1-(2-((2-((4-胺基丁氧基)羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
97 1-(2-((2-((4-胺基丁氧基)羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-(苯甲基胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
98 (2-((1s,4s)-4-氟-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-甲基哌啶-1-鎓-1-基)乙醯基)(4-甲基異 唑-3-基)醯胺
99 (1r,4r)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-鎓
應理解，本發明之式(I)化合物之所有單一鏡像異構物、非鏡像異構物及其任何比例之混合物涵蓋於本發明之範疇內。
在一較佳具體例中，本發明係關於作為NaV抑制劑之式(I)化合物。就此而言，已發現，本發明之式(I)化合物具有表示為pIC 50的對NaV 1.7受體的抑制劑藥物效能等於或高於5。
較佳地，本發明化合物對NaV 1.7之pIC 50在5與5.5之間。更佳地，本發明化合物對NaV 1.7之pIC 50等於或高於5.5。甚至更佳地，本發明化合物對NaV 1.7之pIC 50在5.5與6之間。
本發明亦關於一種醫藥組成物，其包含呈兩性離子或醫藥學上可接受之鹽形式的式(I)之化合物與至少一種或更多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑的摻合物。
依本文所用，關於呈兩性離子或醫藥學上可接受之鹽形式的式(I)化合物或其他醫藥活性劑之「有效量」意謂足以治療患者病狀、但足夠低以避免嚴重副作用的化合物之量，然而其可由熟悉本技藝者以常規方式確定。
式(I)化合物可投與一次或根據給藥方案投與，在該給藥方案中，在給定時段內以不同的時間間隔投與多個劑量。典型日劑量可視所選投與途徑而變化。
在一個具體例中，本發明係關於式(I)化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑摻合的醫藥組成物，該載劑或賦形劑例如描述於Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, 第XVII版, Mack Pub., N.Y., U.S.A中者。
在治療用途中，式(I)化合物可藉由任何方便、適合或有效途徑投與。本發明化合物及其醫藥組成物之投與可根據患者需求，例如經口、經鼻、非經腸(皮下、靜脈內、肌肉內、胸骨內及藉由輸注)及藉由吸入來完成。
較佳地，本發明之化合物係經口或藉由吸入投與。
在一更佳具體例中，本發明化合物或其醫藥組成物藉由吸入投與。
在另一較佳具體例中，本發明化合物或其醫藥組成物經口投與。
在一個較佳具體例中，包含呈兩性離子或醫藥學上可接受之鹽形式的式(I)之化合物之醫藥組成物為固體口服劑型，諸如錠劑、囊形錠、膠囊、囊片、粒劑、口含錠及散裝粉末。
本發明化合物可單獨投與或與各種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑(諸如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、澱粉)及已知賦形劑組合投與，該等賦形劑包括懸浮劑、增溶劑、緩衝劑、黏合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、調味劑、潤滑劑及其類似試劑。
在另一具體例中，包含式(I)化合物之醫藥組成物為液體口服劑型，諸如水性溶液及非水性溶液、乳液、懸浮液、糖漿。此液體劑型亦可含有適合的已知惰性稀釋劑，諸如水；及適合的已知賦形劑，諸如防腐劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑以及用於乳化及/或懸浮本發明化合物之試劑。
在另一具體例中，包含式(I)化合物之醫藥組成物為可吸入製劑，諸如可吸入粉末、含推進劑之計量氣溶膠或不含推進劑之可吸入調配物。可吸入製劑可透過適合吸入裝置投與，該裝置可選自乾粉吸入器、加壓計量給藥吸入器或霧化器。
在另一具體例中，本發明亦關於一種裝置，其包含醫藥組成物，該醫藥組成物包含上文根據本發明所描述獲得之呈兩性離子或醫藥學上可接受之鹽形式的根據本發明之式(I)化合物，該裝置呈單劑量或多劑量乾粉吸入器或定劑量吸入器形式。
對於以乾粉形式投與，可利用自先前技術已知的單劑量或多劑量吸入器。在該情況下，粉末可填充於明膠、塑膠或其他膠囊、藥筒或泡殼包裝中或填充於儲集器中。
可將對本發明化合物呈化學惰性的稀釋劑或載劑(例如乳糖或適於改良可吸入部分之任何其他添加劑)添加至本發明之粉末狀化合物中。
含有諸如氫氟烷烴之推進劑氣體之吸入氣溶膠可含有呈溶液形式或者呈分散形式之本發明化合物。推進劑驅動之調配物亦可含有諸如共溶劑、穩定劑及可選擇的其他賦形劑之其他成分。
包含本發明化合物之不含推進劑之可吸入調配物可在水性、醇性或水醇介質中呈溶液或懸浮液形式，且其可藉由自先前技術已知之噴射或超音波霧化器或藉由柔霧霧化器遞送。
本發明化合物可作為唯一活性劑投與或與其他醫藥活性成分組合投與。
本發明化合物之劑量視各種因素，尤其包括待治療之特定疾病、症狀之嚴重程度、投藥途徑及其類似者而定。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物用於製備藥劑之用途。在另一態樣中，本發明係關於一種用作藥劑之式(I)化合物。
因此，本發明係關於一種式(I)化合物，其係用於製備藥劑，較佳用於治療與電壓閘控型鈉通道(NaV)受體機制相關之病症。
在另一具體例中，本發明係關於一種式(I)化合物，其用於預防及/或治療與電壓閘控型鈉通道(NaV)之失調相關的疾病、病症或病狀。
在一個態樣中，本發明亦關於一種用於預防及/或治療與NaV受體機制相關之病症的方法，該方法包含向需要此治療之患者投與治療有效量之式(I)化合物。
較佳地，本發明化合物可用於治療及/或預防呼吸道疾病。
在一較佳具體例中，本發明提供一種用於預防及/或治療呼吸道疾病之方法，該方法包含投與式(I)化合物。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於預防及/或治療呼吸道疾病之醫藥組成物，其包含式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。
在另一具體例中，本發明提供一種用於預防及/或治療呼吸道疾病之方法，該方法包含投與包含式(I)化合物之醫藥組成物。
在另一態樣中，上述呼吸道疾病係選自咳嗽、亞急性或慢性咳嗽、耐治療性咳嗽、特發性慢性咳嗽、難治性慢性咳嗽、病毒後咳嗽、醫原性咳嗽、氣喘、IPF、COPD及與諸如COPD、氣喘及支氣管痙攣之呼吸道疾病相關之咳嗽。
在一個具體例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥組成物用於製備用於治療及/或預防以下之藥劑的用途：咳嗽、亞急性或慢性咳嗽、耐治療性咳嗽、特發性慢性咳嗽、難治性慢性咳嗽、病毒後咳嗽、醫原性咳嗽、氣喘、IPF、COPD及與諸如COPD、氣喘及支氣管痙攣之呼吸道疾病相關之咳嗽。
在另一具體例中，本發明係關於一種用於預防及/或治療呼吸道疾病之式(I)化合物或醫藥組成物，其中呼吸道疾病係選自：咳嗽、亞急性或慢性咳嗽、耐治療性咳嗽、特發性慢性咳嗽、難治性慢性咳嗽、病毒後咳嗽、醫原性咳嗽、氣喘、IPF、COPD及與諸如COPD、氣喘及支氣管痙攣之呼吸道疾病相關之咳嗽。
在另一具體例中，本發明係關於一種治療及/或預防選自由以下組成之群的呼吸道疾病之方法：咳嗽、亞急性或慢性咳嗽、耐治療性咳嗽、特發性慢性咳嗽、難治性慢性咳嗽、病毒後咳嗽、醫原性咳嗽、氣喘、IPF、COPD及與諸如COPD、氣喘及支氣管痙攣之呼吸道疾病相關之咳嗽，該方法包含投與式(I)化合物或包含式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑的醫藥組成物。
在一較佳具體例中，上文所提及之呼吸道疾病為慢性咳嗽。
在另一較佳具體例中，本發明係關於一種用於預防及/或治療慢性咳嗽之式(I)化合物或其醫藥組成物。
在另一較佳具體例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥組成物用於製備供治療及/或預防慢性咳嗽用之藥劑的用途。
在另一較佳具體例中，本發明係關於一種用於治療及/或預防慢性咳嗽之方法，該方法包含投與式(I)化合物或包含式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑之醫藥組成物。
可採用任何適合的投與途徑以向哺乳動物(尤其人類)提供有效劑量之式(I)化合物。
式(I)化合物之預防或治療劑量的量值當然將隨待治療病狀之嚴重程度性質及其投與途徑變化，且一般將視醫藥技術需要藉由臨床試驗確定。該量值亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而變化。
上文針對式(I)化合物所描述之所有較佳基團或具體例可彼此組合且細節上作必要修改後同樣適用。
本發明化合物可以熟悉有機合成技術者已知之多種方式製備。可理解，分子上存在之官能性應與所提出之轉變一致。其有時將需要修改合成步驟次序以便獲得期望之發明化合物。儘管最佳反應條件可視所使用之特定反應物或溶劑而變化，但此等條件可由熟悉本技藝者藉由常規最佳化程序容易地確定。因此，下文所描述之方法不應被視為限制可用於製備本發明化合物之合成方法的範疇。在一些情況下，根據一般化學原理(Protective group in organic syntheses, 第3版. T. W. Greene, P. G. M. Wuts)，當需要掩蔽或保護敏感或反應性部份時，可採用通常已知的保護基(PG)。
包括上文所列之所有化合物之式(I)化合物可通常根據下文所示流程1至4中所概述之程序製備，其中提供至少一種非限制性合成途徑以製備示範性化合物(亦即實施例)。 流程1
在本發明之一個具體例中，用於製備本發明化合物之中間化合物可根據流程1製備。
化合物(III)可以由化合物(II)製備，且化合物(VII)可以由化合物(IV)製備。化合物(III)可藉由利用適合鹵乙醯鹵(IX)之醯化反應由化合物(II)製備，其中X 1及X 2為鹵素，較佳且獨立地為氯或溴。
類似地，化合物(V)可藉由利用適合鹵乙醯鹵(IX)之醯化反應由化合物(IV)製備，其中X 1及X 2為鹵素，較佳且獨立地為氯或溴。化合物(VII)可藉由利用適合胺NHR 1R 2(VI)的烷基化反應由化合物(V)製備。可替代地，化合物(VII)可藉由利用適合胺基酸(VIII)的醯化，使用如TCFH或類似物之偶合試劑，由化合物(IV)直接製備。 流程2
根據流程2，中間化合物(X)可由化合物(II)或化合物(III)製備。化合物(X)可藉由利用適合胺NHR 1R 2(VI)的烷基化反應由化合物(III)製備。可替代地，化合物(X)可藉由利用適合胺基酸(VIII)的醯化反應，使用如TCFH或類似物之偶合試劑，由化合物(II)製備。 流程3
在本發明之一個具體例中，根據流程3，化合物(Xa) (其中R 5不為甲基)可由如同流程2中關於化合物(X) (其中R 5為甲基)所描述獲得的化合物(Xb)製備。化合物(XI)可在鹼(如例如NaOH或KOH)或酸(如例如HCl或H 2SO 4)存在下藉由甲酯水解反應由化合物(Xb)製備。化合物(XII)可藉由如TCFH或類似物之試劑介導的環化反應由化合物(XI)來製備。化合物(Xa)隨後可在適合醇R 5-OH (XIII)存在下藉由開環反應由化合物(XII)製備。 流程4
根據本發明之式(I)化合物可分別藉由根據流程4使化合物(III)及(VII)或化合物(V)及(X)偶合來製備，其中化合物(X)可為式(Xa)或(Xb)化合物。
式(I)化合物可藉由氮四級化反應(緬舒特金反應(Menshutkin reaction))由化合物(III)及化合物(VII)製備。可替代地，緬舒特金反應可涉及化合物(V)及化合物(X)，由此獲得式(I)化合物。
因此，本發明提供上文所定義之中間化合物(III)、(V)、(VII)、(VIII)、(X)、(XI)及(XII)，及其在式(I)化合物製備中之用途。
在另一態樣中，本發明提供上文，特定言之流程4中所定義之選自由化合物(III)、(V)、(VII)及(X)組成之群的中間化合物之用途，其用於製備上文所定義之式(I)化合物。
當式(I)化合物藉由自反應混合物沉澱分離且隨後研磨或結晶時，其通常以鹽形式獲得，其中陰離子為氯離子或溴離子，視用於形成四級銨鹽之烷基化劑(亦即化合物(III)或(V))中X 2之含義而定(參見流程4)。呈鹽形式之式(I)化合物可藉由在鹼性條件下後續處理(諸如藉由在胺基官能化矽膠層析上純化)以兩性離子形式獲得。兩性離子形式之式(I)化合物可用諸如鹽酸或其類似酸之酸處理，以獲得呈鹽形式之對應的式(I)化合物。
示範性製備方法在以下實驗部分中給出。 中間物及實施例製備
化合物之化學名稱係用PerkinElmer ChemDraw®專業應用程式(v. 20.0.0.41.)的Structure-To-Name工具生成，或係常用化學名稱。合成未描述於實驗部分中的所有試劑均為市售，或為已知化合物，或可由熟悉本技藝者利用已知方法由已知化合物形成。
在隨後之程序中，起始材料中之一些透過「中間物」或者「實施例」編號及對步驟編號之指示來鑑別。此僅出於輔助熟悉化學工作者的目的而提供。
當提及使用「類似(similar或analogous)」程序時，依熟悉本技藝者應瞭解，此類程序可涉及熟悉本技藝者將瞭解的微小變化，例如反應溫度、試劑/溶劑量、反應時間、處理條件或層析純化條件。除非另外說明，否則所有最終化合物均以醫藥學上可接受之鹽形式獲得。
所報導之所有中間物及實施例藉由本文所描述之LC-MS及/或 1H-NMR分析上表徵，最佳質子頻率及溶劑條件可變化且可容易地由熟悉本技藝者藉由常規最佳化程序確定。 縮寫
ACN =乙腈；AMU =原子質量單位；CDCl 3=氘化氯仿；CyHex =環己烷；DCM =二氯甲烷；DIPEA =二異丙基乙胺；DMF =二甲基甲醯胺；非鏡像異構過量= d.e.；DMSO =二甲亞碸；DMSO-d6 =氘化二甲亞碸；EGTA =乙二醇-雙(β-胺基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸；Et 2O =二乙醚；EtOAc =乙酸乙酯；eq. =當量；FCC =急驟管柱層析；h =小時；HATU = 3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠；HEPES = N-2-羥基乙基哌 -N'-2-乙磺酸；HCOOH =甲酸；HPLC =高效液相層析；MeOH =甲醇；min =分鐘；NMR =核磁共振；RT/rt =室溫；s.s.=飽和溶液；t R =滯留時間；TCFH =六氟磷酸氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓；TEA =三乙胺；TFA =三氟乙酸；THF =四氫呋喃；T3P = 2,4,6-三氧化(2 s,4 s,6 s)-2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷；LC-MS =液相層析/質譜分析；v/v =體積/體積；w/w =重量/重量；XPhos Pd G3 =甲磺酸(2-二環已基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)；NMDG = N-甲基-D-還原葡糖胺。 分析方法 NMR表徵：
1H-NMR光譜在400、500、600 MHz (質子頻率)下操作的400 Agilent INOVA、500 Agilent VNMRS、600 Agilent INOVA光譜儀上或在Bruker Avance III 400或Avance III HD 600光譜儀上進行。
相對於作為內標之四甲基矽烷(TMS)，化學位移以ppm為單位報導為δ值。耦合常數(J值)係以赫茲(Hz)為單位給出，且多峰性係使用以下縮寫(s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，quin=四重峰，m=多重峰，br=寬峰)報導。
藉由 1H-NMR光譜法獲得關於式(I)化合物之兩性離子或鹽形式之資訊：兩性離子形式通常展示缺失一個醯胺NH信號。HBr或HCl鹽一般展示所有醯胺NH信號。檢查甲酸之鹽(亦即甲酸鹽)且藉由甲酸之 1H-NMR信號定量。 LC-MS：
LC-MS可在以下條件下記錄：二極體陣列DAD層析跡線、質量層析圖及質譜可在與以正及/或負電子噴霧ES電離模式操作之Micromass ZQ TM或Waters SQD單四極質譜儀耦接的Waters LC/PDA/MS Acquity TM系統上獲得。 LC/UV/MS表徵：
LC/MS滯留時間(t R )經估計受±0.5 min之實驗誤差影響。
LC-MS方法1：管柱Acquity CSH C18 2.1×50mm 1.7μm，管柱溫度為40℃；移動相溶劑A為milliQ水 + 0.1% HCOOH，移動相溶劑B ACN + 0.1% HCOOH。流動速率為1 mL/min。
梯度表為t=0 min 97% A 3% B，t=1.5 min 0.1% A 99.9% B，t=1.9 min 0.1% A 99.9% B，及t=2 min 97% A 3% B。UV偵測範圍為210-350 nm且ES+/ES-範圍為100至1000 AMU。
LC-MS方法2：管柱Kinetex EVO C18 2.1×50mm 1.7μm，管柱溫度為40℃；移動相溶劑A為用氨調節至pH=10之NH 4HCO 3之10 mM水性溶液，移動相溶劑B ACN。流動速率為1 mL/min。梯度表為t=0 min 97% A 3% B，t=1.5 min 0.1% A 99.9% B，t=1.9 min 0.1% A 99.9% B，及t=2 min 97% A 3% B。UV偵測範圍為210-350 nm且ES+/ES-範圍為100至1200 AMU。
LC-MS方法3：管柱Acquity CSH C18 2.1×50mm 1.7μm，管柱溫度為40℃；移動相溶劑A為milliQ水 + 0.1% HCOOH，移動相溶劑B ACN + 0.1% HCOOH。流動速率為1 mL/min。梯度表為t=0 min 97% A 3% B，t=3.5 min 0.1% A 99.9% B，t=3.9 min 0.1% A 99.9% B，及t=4.0 min 97% A 3% B。UV偵測範圍為210-350 nm且ES+/ES-範圍為100至1000 AMU。 純化方法
一些化合物之純化藉由半製備型HPLC (HPLC半製備型方法)使用MDAP Waters設備實現，利用質譜偵測(MS:ZQ2000)及DAD偵測220，配備有CSH C18 (30×100 mm，5μm)管柱及1 mL注入循環。ACN/H 2O + 0.1% HCOOH梯度(流速=40.00 mL/min.) 用作移動相：在各實施例中指定梯度條件。其他化合物使用Biotage®管柱及各實施例中所指定之條件藉由FCC純化。所用的Biotage®管柱在本文中用其在合成程序中使用的縮寫來描述： Sfär矽膠：矽膠管柱Biotage® Sfär矽膠D Duo 60 μM Sfär胺基：胺基官能化矽膠管柱Biotage® Sfär KP-胺基D Duo 50 μM Sfär C18：C18衍生化矽膠管柱Biotage® Sfär C18 D Duo 100 Å 30 μM
一些非鏡像異構混合物之分離藉由半製備型對掌性HPLC使用以下方法達成。
方法對掌性HPLC 1：管柱Chiralcel OD-H (25×2.0 cm)，5 μ移動相正己烷/(乙醇+ 0.1%異丙胺) 60/40% v/v。流動速率(mL/min) 17 mL/min。DAD偵測220 nm。循環1000 μL。
方法對掌性HPLC 2：管柱Chiralcel OD-H (25×3.0 cm)，5 μ移動相正己烷/ (乙醇/甲醇1/1 + 0.1%異丙胺) 75/25% v/v。流動速率(mL/min) 40 mL/min。DAD偵測220 nm。循環500 μL。 通用合成程序 中間物1：3-(雙(三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
在室溫下將3-胺基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(500 mg，2.92 mmol)、N,N-二甲基-4-吡啶胺(570 mg，4.67 mmol)、二碳酸二三級丁酯(1.91 g，8.76 mmol)及TEA (0.85 mL、6.13 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液攪拌隔夜。將混合物用DCM稀釋，用0.1 M HCl洗滌且用水、鹽水洗滌分離之有機層，經相分離器乾燥且在高真空下濃縮。將粗物質藉由FCC在Sfär矽膠(CyHex 100%至CyHex/EtOAc 9:1)上純化，得到呈白色油狀之標題化合物(中間物1，720 mg，1.94 mmol，66%產率)。 LC-MS方法1：t R = 1.23 min，m/z =394.1[M+Na]+ 中間物2：3-(雙(三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸
將中間物1 (700 mg，1.88 mmol)於MeOH (25 mL)中之溶液用氫氧化鈉水性溶液(2.19 mL，1.31 mmol)處理，隨後將反應混合物加熱至50℃且在劇烈攪拌下置放隔夜。用水稀釋混合物，且在減壓下蒸發MeOH。用EtOAc洗滌水層，隨後用硫酸(10% v/v)酸化至pH=3。用EtOAc萃取混合物且用鹽水洗滌有機層，經相分離器乾燥且真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(中間物2，510 mg，1.427 mmol，76%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 LC-MS方法1：t R = 1.09 min，m/z =356.3[M-H]- 中間物3：3-(雙(三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸異丙酯
用碳酸鉀(83 mg，0.60 mmol)處理中間物2 (180 mg，0.50 mmol)於丙酮(5 mL)中之溶液。在室溫下添加2-碘丙烷(94 mg，0.55 mmol)且在70℃下攪拌混合物30小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。將殘餘物用EtOAc溶解且用水洗滌。將水層分離並用EtOAc萃取，將有機層用鹽水洗滌，經相分離器乾燥並在高真空下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(中間物3，202 mg，0.506 mmol，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 LC-MS方法1：t R = 1.38 min，m/z =422.4[M+Na]+ 中間物4：(3-(雙(三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸丙酯)
按照與中間物3相同的程序，以中間物2為起始物質，藉由使用1-碘丙烷來製備中間物4。標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟(中間物4，210 mg，0.526 mmol)。 LC-MS方法1：t R = 1.39 min，m/z =422.4[M+Na]+ 中間物5：3-胺基-4-甲基噻吩-2-羧酸異丙酯
將TFA (0.39 mL，5.10 mmol)緩慢添加至中間物3 (202 mg，0.51 mmol)溶解於DCM (5.0 mL)中之冰冷卻溶液中。使反應混合物達至室溫且攪拌4小時，用DCM稀釋且用NaHCO 3s.s洗滌。將水層分離並用DCM萃取，將有機層經相分離器乾燥並在真空下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(中間物5，108 mg，0.542 mmol，定量產量)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 LC-MS方法1：t R = 1.07 min，m/z = 200.3 [M+H]+ 中間物6：(3-胺基-4-甲基噻吩-2-羧酸丙酯)
按照與中間物5相同之程序，以中間物4為起始物質製備中間物6，且不經進一步純化即用於下一步驟。(中間物6，108 mg，0.526 mmol，定量產量)。 LC-MS方法1：t R = 1.09 min，m/z =200.3[M+H]+ 中間物7：2-胺基苯甲酸異丙酯
將磷酸三鉀(351 mg，1.65 mmol)及氯化三乙基-(苯基甲基)銨(75 mg，0.33 mmol)添加至微波小瓶中2-胺基苯羧酸甲酯(0.43 mL，3.31 mmol)於無水丙-2-醇(7 mL，86.64 mmol)中之溶液中。密封小瓶且在90℃下振盪反應混合物隔夜。冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑且將粗物質藉由FCC在Sfär矽膠(CyHex/EtOAc 100:0至85:15)上純化，得到標題化合物(中間物7，460 mg，2.57 mmol，78%產率)。 LC-MS方法1：t R = 1.10 min，m/z =180.3[M+H]+ 中間物8：3-氰基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
將六氰鐵(II)酸鉀之0.1 N溶液(64.1 mL，6.41 mmol)及三級丁醇(85.1 mL)添加至3-碘-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(3.1 g，11.0 mmol)、乙酸鉀(215.7 mg，2.2 mmol)、二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(1.05 g，2.2 mmol)及XPhos PD G3 (930.2 mg，1.1 mmol)中。進行三個N 2-真空循環且在100℃下攪拌混合物3小時。在室溫下在N 2下進一步添加XPhos PD G3 (460 mg，0.55 mmol)及六氰鐵(II)酸鉀之0.1 N溶液(27 mL，2.7 mmol)且在100℃下進一步攪拌反應混合物5小時。將EtOAc添加至經冷卻反應混合物中且在真空下濃縮有機層。將粗物質藉由FCC、Sfär矽膠(CyHex 100%至CyHex/EtOAc 9:1)純化，得到標題化合物(中間物8，850 mg，4.7 mmol，43%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.82 min，m/z =182.1[M+H]+ 中間物9：3-(胺基甲基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
在室溫下在1 atm下在氫氣氛圍下攪拌中間物8 (850.0 mg，4.69 mmol)、雷尼鎳(Nickel Raney) (50%於水中之漿液) (27.5 mg，0.47 mmol)及氨(7 N於MeOH中，2.0 mL，14.0 mmol)於MeOH (47 mL)中之懸浮液36小時。將催化劑過濾且用MeOH、DCM隨後DCM/MeOH 8:2洗滌。在減壓下蒸發有機相且將粗物質藉由FCC、Sfär矽膠(DCM 100%至DCM/MEOH 9:1)純化，得到標題化合物(中間物9，150 mg，0.810 mmol，17%產率)。 LC-MS方法2：t R = 0.66 min，m/z =186.4[M+H]+ 中間物80：(3-胺基-4-甲基噻吩-2-基)甲醇
在-15℃下，在30分鐘內向含有2 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(20 mL，40 mmol)的燒瓶中逐滴添加3-胺基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(6.8 g，40 mmol)於THF (48 mL)中之溶液，保持溫度在-15℃與-10℃之間。在2小時之後，進一步逐滴添加2 M鋁氫化鋰於THF中之溶液(10 mL，20 mmol)，且進一步攪拌反應混合物2小時，保持溫度在-15℃與-10℃之間。在-10℃下藉由逐滴添加18 mL水，隨後在5分鐘之後，9 mL 15% (w/w) NaOH水溶液來淬滅反應物。移除冷卻浴，且在室溫下攪拌30分鐘之後，經用THF洗滌的矽藻土墊過濾懸浮液。在減壓下蒸發有機層，得到固體，其用Et 2O研磨，得到標題化合物(中間物80，4.0 g，28 mmol，70%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.44 min，MS (ESI) m/z = 126.0 [M-H2O+H]+ 中間物81：2-溴-N-(2-(羥基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)乙醯胺
在0℃下，向中間物80 (200.0 mg，1.4 mmol)於DCM (7 mL)中之溶液中添加TEA (0.48 mL，3.49 mmol)，接著添加2-溴乙醯溴(0.26 mL，2.79 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，將反應物濃縮至其體積之一半，隨後其藉由FCC、Sfär矽膠(80:20至50:50 CyHex/EtOAc)純化，得到標題化合物(中間物81，142 mg，0.54 mmol，38%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.57 min，MS (ESI) m/z = 246.3/248.3 [M-H 2O]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.67 (br s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.00 (br s, 3H) 中間物82：2-(甲氧基甲基)-4-甲基噻吩-3-胺
在0℃下向中間物80 (1.96 g，14 mmol)於THF (91 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%懸浮液，602 mg，15 mmol)。在相同溫度下攪拌混合物15分鐘，隨後添加碘甲烷(0.94 mL，16 mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時。添加水且用EtOAc (3x)萃取混合物。將合併之有機溶離份用水及鹽水洗滌且在減壓下濃縮。將粗物質藉由FCC、Sfär矽膠(100% CyHex至40:60 CyHex/EtOAc)純化，得到標題化合物(中間物82，365 mg，3.32 mmol，17%產率)。 LC-MS方法2：t R = 0.50 min，MS (ESI) m/z = 158.0 [M+H]+ 中間物83：2-溴-N-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)乙醯胺
在0℃下向碳酸鉀(641 mg，4.63 mmol)及中間物82 (365 mg，2.32 mmol)於ACN (13 mL)中之懸浮液中逐滴添加2-溴乙醯溴(0.224 mL，2.55 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後將其過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物在-5℃下儲存一週，隨後將其藉由FCC、Sfär矽膠(100% CyHex至40:60 CyHex/EtOAc)純化，得到標題化合物(中間物83，375 mg，1.35 mmol，58%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.74 min，MS (ESI) m/z = 246.0/248.0 [M-31]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (s, 1H), 6.90 (q, J = 1.10 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.12 (d, J = 1.09 Hz, 3H) 中間物84：3-胺基-4-甲基噻吩-2-羧酸2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙酯
在0℃下，向2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙-1-醇(10.5 mL，52.5 mmol)及氫化鈉(60%懸浮液，2.10 g，52.6 mmol)於THF (35 mL)中之攪拌懸浮液中緩慢添加3-胺基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(3.00 g，17.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由逐滴添加冰醋酸中和反應混合物。經古氏漏斗(Gooch funnel)過濾所得混合物且用EtOAc洗滌固體。在減壓下濃縮液體有機相，得到粗物質，其藉由FCC、Sfär矽膠(CyHex 100%至6:4 CyHex/EtOAc)純化，得到標題化合物(中間物84，1.80 g，5.70 mmol，33%產率)。 LC-MS方法1：t R = 1.43 min，MS (ESI) m/z = 316.2 [M+H]+ 中間物85：4-((3-胺基-4-甲基噻吩-2-羰基)氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯
在0℃下，向4-羥基哌啶-1-羧酸三級丁酯(6.11 g，30.4 mmol)及氫化鈉(60%懸浮液，1.17 g，29.2 mmol)於THF (44 mL)中之攪拌懸浮液中添加3-胺基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(2.00 g，11.7 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物5小時。經古氏漏斗過濾所得混合物且用EtOAc洗滌固體。在減壓下濃縮液體有機相，得到粗物質，其藉由FCC、Sfär矽膠(DCM 100%至75:25 DCM:ACN)純化，得到標題化合物(中間物85，500 mg，1.46 mmol，13%產率)。 LC-MS方法1：t R = 1.19 min，MS (ESI) m/z = 285.1 [M -57]+ 中間物86：3-胺基-4-甲基噻吩-2-羧酸2-甲氧基乙酯
在室溫下向3-胺基-4-甲基噻吩-2-羧酸(900 mg，5.73 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.58 mg，11.5 mmol)，接著添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.54 mL，5.7 mmol)。在4小時之後，添加水且用EtOAc (3x)萃取混合物。將所收集之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由FCC、Sfär矽膠(100% CyHex至CyHex/EtOAc 90:10)純化，得到標題化合物(中間物86，824 mg，3.83 mmol，67%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.85 min，MS (m/z) = 216.0 [M+H]+ 中間物10：3-(2-溴乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
將2-溴乙醯溴(6.1 mL，70.90 mmol)逐滴添加至冷卻至0℃之3-胺基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(10.0 g，58.4 mmol)於水(235 mL)中之攪拌懸浮液中，隨後使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。在0℃下進一步添加2-溴乙醯溴(5.08 mL，58.40 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物5小時。過濾形成之固體，用水洗滌且在高真空下乾燥，獲得呈灰白色粉末狀之標題化合物(中間物10，15 g，51.34 mmol，88%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.82 min,  m/z =292.1-294.1[M+H]+
類似於針對中間物10所描述之程序，以適合的起始材料為起始物質來製備以下中間物。
中間物N° IUPAC名稱 結構 起始材料， 量 溶劑，反應時間，條件， 純化 量(產率)
分析資料
中間物11 2-溴-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺 2-(三氟甲氧基)苯胺，130 mg DCM K 2CO 31.5當量 2-溴乙醯氯1.1當量 30 min 203 mg (93%)
LC-MS方法1：t R = 0.98 min，m/z =298-300  [M+H]+
中間物12 2-溴-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺 [2-(三氟甲基)苯基]甲胺，500 mg DCM K 2CO 31.1當量 2-溴乙醯溴1.1當量 隔夜； 藉由FCC Sfär矽膠CyHex/EtOAc 100:0至7:3純化 534 mg (63%)
LC-MS方法1：t R = 0.96 min，m/z =296-298  [M+H]+
中間物13 3-(2-溴乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸異丙酯 中間物5 108 mg 水 2-溴乙醯溴4.5當量 隔夜 150 mg (86%)
LC-MS方法1：t R = 1.02 min，m/z =320-322  [M+H]+
中間物14 3-(2-溴乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸丙酯 中間物6 108 mg 水 2-溴乙醯溴4.5當量 隔夜 105 mg (60%)
LC-MS方法1：t R = 1.05 min，m/z =320-322  [M+H]+
中間物15 2-(2-溴乙醯胺基)苯甲酸異丙酯 中間物7 230 mg DCM K 2CO 31.5當量 2-溴乙醯氯1.3當量 1.5 h 325 mg (84%)
LC-MS方法1：t R = 1.22 min，m/z =300-302  [M+H]+
中間物16 2-溴-N-(4-甲基異 唑-3-基)乙醯胺 4-甲基異 唑-3-胺 250 mg DCM TEA 1當量 2-溴乙醯溴1當量 3 h FCC Sfär矽膠CyHex/EtOAc 100:0至4:6 225 mg (40%)
LC-MS方法1：t R = 0.54 min，m/z =219-221 [M+H]+
中間物17 2-溴-N-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺 2,3-二氫-1H-茚-2-胺 300 mg DCM K 2CO 32.5當量 2-溴乙醯溴1.1當量 3 h 藉由FCC Sfär矽膠CyHex/EtOAc 100:0至6:4純化 455 mg (79%)
LC-MS方法1：t R = 0.80 min
中間物18 2-溴-N-(異 唑-3-基)乙醯胺 3-異 唑胺 1 g DCM K 2CO 32.5當量 2-溴乙醯溴1.1當量 3 h 用DCM萃取 藉由FCC Sfär矽膠CyHex/AcOEt 8:2至2:8純化 1.4 g (57%)
LC-MS方法1：t R = 0.52 min，m/z =205-207 [M+H]+
中間物19 3-(2-溴乙醯胺基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯 3-胺基苯并噻吩-2-羧酸甲酯 2.5 g ACN K 2CO 32當量 2-溴乙醯溴1當量 2 h 用DCM處理 1.8 g (45%)
LC-MS方法1：t R = 1.0 min，m/z =328-330 [M+H]+
中間物20 4-(2-溴乙醯胺基)-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯 4-胺基-5-甲基-噻吩-3-羧酸甲酯 500 mg ACN K 2CO 32.5當量 2-溴乙醯溴1當量 2 h 用DCM處理 480 mg (56%)
LC-MS方法1：t R = 0.79 min，m/z =292-294 [M+H]+
中間物21 (R)-2-溴-N-(1-苯基乙基)乙醯胺 (1R)-1-苯基乙胺 1.0 g ACN K 2CO 31.5當量 2-溴乙醯溴1.2當量 2 h 用EtOAc及HCl處理 1.7 g (84%)
LC-MS方法1：t R = 0.83 min，m/z =242-244 [M+H]+
中間物22 3-(2-溴乙醯胺基)-5-(三級丁基)噻吩-2-羧酸甲酯 3-胺基-5-三級丁基-噻吩-2-羧酸甲酯，213 mg ACN K 2CO 32當量 2-溴乙醯溴1.2當量 3 h RT 用DCM/水處理 605 mg (83%)
LC-MS方法1：t R = 1.15 min，m/z =334-336 [M+H]+
中間物23 3-(2-溴乙醯胺基)-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯 3-胺基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯，500 mg ACN K 2CO 32當量 2-溴乙醯溴1.5當量 3 h RT 用DCM/水處理 616 mg (81%)
LC-MS方法1：t R = 1.30 min，m/z =354-356 [M+H]+
中間物24 2-溴-N-(1-苯基環丙基)乙醯胺 1-苯基環丙胺，300 mg ACN K 2CO 32當量 2-溴乙醯溴1.2當量 隔夜RT 用DCM/水處理 550 mg (96%)
LC-MS方法1：t R = 0.80 min，m/z = 254-256 [M+H]+
中間物25 N-苯甲基-2-溴乙醯胺 苯基甲胺，3 mL 水 溴乙醯溴4當量 隔夜RT 用Et 2O/水處理 925 mg (14%)
LC-MS方法1：t R = 0.76 min，m/z =228-230 [M+H]+
中間物79 4-(2-溴乙醯胺基)-3-甲基異 唑-5-羧酸甲酯 4-胺基-3-甲基異 唑-5-羧酸甲酯，500 mg DCM K 2CO 32.5當量 溴乙醯溴1.1當量 3 h RT 用DCM/水處理 藉由FCC Sfär矽膠CyHex/EtOAc 100:0至6:4純化 800 mg (90%)
LC-MS方法1：t R = 0.66 min，MS (ESI) m/z = 277.1/279.0 [M+H]+
中間物87 2-溴-N-(吡 -2-基)乙醯胺 吡 -2-胺，2.00 g DCM TEA 1.0當量 溴乙醯溴1.0當量 2 h 0℃至RT 用DCM/水處理 藉由FCC Sfär矽膠CyHex/EtOAc 95:5至0:100純化 800 mg (90%)
LC-MS方法1：t R = 0.51 min，MS (ESI) m/z = 216.2/218.2 [M+H]+
中間物88 3-(2-溴乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸2-甲氧基乙酯 中間物86， 200 mg ACN K 2CO 32.5當量 溴乙醯溴1.1當量 1 h 0℃至RT 用EtOAc/水處理 藉由FCC Sfär矽膠CyHex/EtOAc 100:0至80:20純化 405 mg (定量產量)
LC-MS方法1：t R = 0.82 min，MS (ESI) m/z = 335.8/337.8 [M+H]+
中間物89 2-溴-N-(3,4-二甲基異 唑-5-基)乙醯胺 3,4-二甲基異 唑-5-胺，200 mg ACN K 2CO 32.0當量 溴乙醯溴1.1當量 3 h 0℃至RT 用EtOAc/水處理 藉由FCC Sfär矽膠CyHex/EtOAc 90:10至65:35純化 180 mg (43%)
LC-MS方法1：t R = 0.63 min，MS (ESI) m/z = 231.1/233.1 [M+H]+
中間物90 3-(2-溴乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸2-羥基乙酯 中間物84， 1.80 g ACN K 2CO 32.5當量 溴乙醯溴1.1當量 1 h 0℃至RT 藉由過濾移除固體 藉由FCC Sfär矽膠CyHex/EtOAc 95:5至20:80純化 350 mg (31%)
LC-MS方法1：t R = 0.68 min，MS (ESI) m/z =322.0/324.0 [M+H]+
中間物27：2-(2-氯乙醯胺基)4,5,6,7四氫苯并[b]噻吩3-羧酸甲酯
將2-氯乙醯氯(0.17 mL，2.19 mmol)逐滴添加至冷卻至0℃的2-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯(420 mg，1.99 mmol)及TEA (0.31 mL，2.19 mmol)於DCM (15.78 mL)中之溶液中，隨後使反應物升溫至室溫。在室溫下攪拌1小時之後，用水洗滌反應混合物，分離各層且用DCM洗滌合併之水相。合併有機相，經相分離器乾燥，在高真空下濃縮，得到呈黃色粉末狀之粗標題化合物(中間物27，585 mg，2.03 mmol，定量產量)。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS方法2：t R = 1.13 min，m/z =288.03 [M+H]+
類似於針對中間物27所描述之程序，以適合的起始材料為起始物質來製備以下中間物。
中間物N° IUPAC名稱 結構 起始材料 量 溶劑，反應時間，純化 量(產率)
分析資料
中間物28 3-(2-氯乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯 3-胺基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯， 5 g 水作為溶劑，隔夜 無鹼 7.4 g (定量產量)
LC-MS方法1：t R = 0.82 min，m/z = 248 [M+H]+
中間物29 2-(2-氯乙醯胺基)-5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-3-甲醯胺 2-胺基-4H,5H,6H-環戊[b]噻吩-3-甲醯胺，400 mg DCM 1.5 h 574 mg (定量產量)
LC-MS方法2：t R = 0.71 min，m/z =259.0 [M+H]+
中間物30 2-氯-N-(異喹啉-3-基)乙醯胺 異喹啉-3-胺 400 mg DCM 1.5 h； FCC Sfär矽膠100% CyHex至1:1 CyHex/EtOAc 251 mg (41%)
LC-MS方法1：t R = 0.87 min，m/z = 221.21 [M+H]+
中間物31 2-氯-N-(嘧啶-5-基)乙醯胺 5-嘧啶胺 350 mg EtOAc 隔夜； 用EtOAc/水處理 520 mg (82%)
LC-MS方法1：t R = 0.45 min，m/z = 172.2 [M+H]+
中間物32 2-氯-N-(異 唑-3-基)乙醯胺 3-異 唑胺 400 mg DCM 2 h； FCC Sfär矽膠CyHex/EtOAc 95:5至1:1 610 mg (80%)
LC-MS方法1：t R =0.50 min，m/z = 161.2 [M+H]+
中間物33 2-氯-N-(環己基甲基)乙醯胺 環己基甲胺 400 mg DCM K 2CO 3替代TEA 隔夜 620 mg (93%)
LC-MS方法1：t R = 0.92 min，m/z = 190.3 [M+H]+
中間物34 2-氯-N- (2-甲基苯甲基)乙醯胺 鄰甲苯基甲胺 500 mg DCM 隔夜； FCC Sfär矽膠CyHex/EtOAc 1:1至0:100 765 mg (94%)
LC-MS方法1：t R = 0.86 min，m/z = 198 [M+H]+
中間物35 2-氯-N-(2,6-二甲基苯甲基)乙醯胺 (2,6-二甲基苯基)甲胺 400 mg DCM 隔夜； FCC Sfär矽膠CyHex/EtOAc 100:0至1:1 374 mg (75%)
LC-MS方法1：t R = 0.93 min，m/z = 212.1 [M+H]+
中間物36 2-氯-1-(6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙-1-酮 4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶；鹽酸鹽 600 mg DCM 隔夜； FCC Sfär矽膠CyHex/EtOAc 100:0至8:2 653 mg (88%)
LC-MS方法1：t R = 0.88 min，m/z = 216 [M+H]+
中間物37 2-氯-N-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基)乙醯胺 茚烷-2-基甲胺；鹽酸鹽 600 mg DCM/MeOH 6:1 2.5當量TEA 隔夜； FCC Sfär矽膠CyHex/EtOAc 100:0至0:100 573 mg (78%)
LC-MS方法1：t R = 0.95 min，m/z = 224 [M+H]+
中間物78 4-((2-氯乙醯胺基)甲基)噻吩-2-羧酸甲酯 4-(胺基甲基)噻吩-2-羧酸甲酯；鹽酸鹽 700 mg DCM 2.2當量TEA 隔夜； FCC Sfär矽膠CyHex/EtOAc 100:0至7:3 665 mg (80%)
LC-MS方法1：t R = 0.75 min，m/z = 247.98 [M+H]+
中間物38 2-((2-氯乙醯胺基)甲基)苯甲酸異丙酯 苯甲酸異丙基-2-(胺基甲基)酯；鹽酸鹽 700 mg THF 2.4當量TEA 隔夜； THF移除 處理：DCM/水 611 mg (74%)
LC-MS方法1：t R = 1.0 min，m/z = 270.12 [M+H]+
中間物91 2-氯-N-(4-氯異 唑-3-基)乙醯胺 4-氯異 唑-3-胺 200 mg DMF Cs 2CO 3替代TEA 1 h RT； 處理：水/ EtOAc； FCC Sfär矽膠CyHex/EtOAc 100:0至70:30 190 mg (58%)
LC-MS方法1：t R = 0.53 min，m/z = 194.9 [M+H]+
中間物92 2-氯-N-(6-甲氧基吡 -2-基)乙醯胺 6-甲氧基吡 -2-胺 250 mg DCM K 2CO 3替代TEA 5 h RT； 過濾； FCC Sfär矽膠CyHex/EtOAc 100:0至70:30 160 mg (40%)
LC-MS方法1：t R = 0.65 min，m/z = 202.0 [M+H]+
中間物93 2-氯-N-(3-甲基吡 -2-基)乙醯胺 3-甲基吡 -2-胺 250 mg DCM K 2CO 3替代TEA 18 h RT； 過濾； FCC Sfär矽膠CyHex/EtOAc 100:0至10:90 140 mg (33%)
LC-MS方法1：t R = 0.43 min，m/z = 185.9 [M+H]+
中間物94 2-氯-N-(3-甲基異噻唑-5-基)乙醯胺 3-甲基異噻唑-5-胺 300 mg ACN K 2CO 3替代TEA 3 h 0℃ 處理：DCM/水 495 mg (99%)
LC-MS方法1：t R = 0.68 min，m/z = 191.1 [M+H]+
中間物95：4-(2-氯乙醯胺基)-5-氰基噻吩-3-羧酸甲酯
向4-胺基-5-氰基噻吩-3-羧酸甲酯(300 mg，1.65 mmol)於1,4-二 烷(3 mL)中之懸浮液中添加2-氯乙醯氯(0.13 mL，1.65 mmol)。在100℃下攪拌反應物16小時。將所得溶液用水稀釋且用EtOAc (3x)萃取。使用相分離器乾燥有機相且在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由FCC在Sfär胺基(CyHex 100%至CyHex/EtOAc 70:30)上純化，得到標題化合物(中間物95，322 mg，1.24 mmol，76%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.75 min，m/z = 259.4 [M+H]+ 中間物39：3-(2-(氮 -1-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
將高哌啶(3.5 mL，30.8 mmol)添加至中間物10 (3.03 g，10.3 mmol)於ACN (34 mL)中之攪拌溶液中，且攪拌混合物2小時。在高真空下濃縮溶劑且藉由FCC在Sfär胺基(CyHex 100%至CyHex/EtOAc 1:9)上純化粗混合物，得到呈無色油狀之標題化合物(中間物39，2.6 g，8.38 mmol，82%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.48 min，m/z = 311.3 [M+H]+
類似於針對中間物39所描述之程序，以適合的起始材料為起始物質來製備以下中間物。
中間物N° IUPAC名稱 結構 起始材料， 量 溶劑，反應時間，條件， 純化 量(產率)
分析資料
中間物40 2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯 中間物27，250 mg 於THF中之2 N二甲胺，1.3 mL ACN 在0℃下添加，隨後5 h RT； 用DCM/水處理 244 mg (94%)
LC-MS方法2：t R = 1.14 min，m/z = 296.8 [M+H]+
中間物41 2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)-5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-3-甲醯胺 中間物29，250 mg 於THF中之2 N二甲胺，1.7 mL ACN 在0℃下添加，隨後8 h RT； 用DCM/水處理 220 mg (85%)
LC-MS方法2：t R = 0.74 min，m/z = 268.1 [M+H]+
中間物42 4-((2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)噻吩-2-羧酸甲酯 中間物78，340 mg 於THF中之2 N二甲胺，1.4 mL ACN 4 h RT； 用EtOAc/水處理 231 mg (65%)
LC-MS方法1：t R = 0.61 min，m/z = 257.2 [M+H]+
中間物43 3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯 中間物10，650 mg 於THF中之2 N二甲胺，3.3 mL ACN 在0℃下添加，隨後3 h RT； 用DCM/水處理 560 mg (98%)
LC-MS方法1：t R = 0.39 min，m/z = 257.2 [M+H]+
中間物44 N-(異 唑-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙醯胺 中間物32，170 mg 哌啶，0.21 mL K 2CO 3，293 mg ACN 2 h RT； 用EtOAc/水處理 209 mg (94%)
LC-MS方法2：t R = 0.69 min，m/z = 210.2 [M+H]+
中間物45 4-甲基-3-(2-(哌啶-1-基)乙醯胺基)噻吩-2-羧酸甲酯 中間物10，2 g 哌啶，0.9 mL K 2CO 3，1.2 g ACN 隔夜RT； 用EtOAc/水處理 1.32 g (65%)
LC-MS方法1：t R = 0.45 min，m/z = 297.1 [M+H]+
中間物46 2-(氮 -1-基)-N-(異 唑-3-基)乙醯胺 中間物32，200 mg 高哌啶，0.3 mL K 2CO 3，360 mg ACN 2 h 90℃； 用EtOAc/水處理 270 mg (97%)
LC-MS方法2：t R = 0.78 min，m/z = 224.4 [M+H]+
中間物47 N-苯甲基-2-(二甲基胺基)乙醯胺 2-氯-N-(苯基甲基)乙醯胺，1 g 於THF中之2 N二甲胺，6.6 mL NaHCO 3，915 mg ACN 隔夜RT； 用EtOAc/水處理 1 g (96%)
LC-MS方法1：t R = 0.34 min，m/z = 193.0 [M+H]+
中間物48 N-(4-甲基異 唑-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙醯胺 中間物16，300 mg 哌啶，0.3 mL K 2CO 3，380 mg ACN 2 h RT； 用EtOAc/水處理 220 mg (72%)
LC-MS方法2：t R = 0.71 min，m/z = 224.9 [M+H]+
中間物49 2-((2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯甲酸異丙酯 中間物38，300 mg 於THF中之2 N二甲胺，1.1 mL ACN 隔夜RT； 用EtOAc/水處理 294 mg (95%)
LC-MS方法2：t R = 0.87 min，m/z = 279.6  [M+H]+
中間物50 3-(2-(氮 -1-基)乙醯胺基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯 中間物19，1.3 g 高哌啶，0.5 mL K 2CO 3，547 mg ACN 3 h  RT； FCC Sfär胺基，CyHex 100%至EtOAc 100% 1.4 g (定量)
LC-MS方法1：t R = 0.61 min，m/z = 347.1 [M+H]+
中間物51 4-(2-(氮 -1-基)乙醯胺基)-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯 中間物20，400 mg 高哌啶，0.15 mL K 2CO 3，378 mg ACN 2 h  RT； 用EtOAc/水處理 380 mg (89%)
LC-MS方法1：t R = 0.47 min，m/z = 311.4 [M+H]+
中間物52 3-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯 中間物10，130 mg 4,4-二甲基哌啶鹽酸鹽，87 mg K 2CO 3，160 mg ACN 2 h  RT； 用EtOAc/水處理 120 mg (84%)
LC-MS方法1：t R = 0.54 min，m/z = 325.2 [M+H]+
中間物53 3-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯 中間物10，1 g 4-甲氧基哌啶，507 mg K 2CO 3，609 mg ACN 隔夜RT； 用EtOAc/水處理 915 mg (82%)
LC-MS方法1：t R = 0.45 min，m/z = 327.1 [M+H]+
中間物54 3-(2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯 中間物10，700 mg 4-哌啶醇，315 mg K 2CO 3，430 mg ACN 隔夜RT； 用EtOAc/水處理 820 mg (定量)
LC-MS方法1：t R = 0.40 min，m/z = 313.2 [M+H]+
中間物55 4-甲基-3-(2-N- 啉基乙醯胺基)噻吩-2-羧酸甲酯 中間物10，1 g 啉0.38 mL K 2CO 3，615 mg ACN 隔夜RT； 用EtOAc/水處理 950 mg (93%)
LC-MS方法1：t R = 0.44 min，m/z = 299.1 [M+H]+
中間物56 3-(2-(氮 -1-基)乙醯胺基)-5-(三級丁基)噻吩-2-羧酸甲酯 中間物22，500 mg 高哌啶，0.34 mL DCM 3 h  RT； 用DCM/水處理 420 mg (80%)
LC-MS方法1：t R = 0.79 min，m/z = 353.2 [M+H]+
中間物57 3-(2-(氮 -1-基)乙醯胺基)-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯 中間物23，500 mg 高哌啶，0.32 mL DCM 3 h  RT； 用DCM/水處理 419 mg (80%)
LC-MS方法1：t R = 0.81 min，m/z = 373.1 [M+H]+
中間物58 4-甲基-3-(2-N-硫代 啉基乙醯胺基)噻吩-2-羧酸甲酯 中間物10，1.5 g 硫代 啉，690 mg ACN 2 h  RT； 用EtOAc/水處理 1.71 g (定量)
LC-MS方法1：t R = 0.51 min，m/z = 315.1 [M+H]+
中間物59 2-(氮 -1-基)-N-(1-苯基環丙基)乙醯胺 中間物24，550 mg 高哌啶，0.54 mL ACN 隔夜RT； FCC Sfär胺基(100% CyHex至CyHex/EtOAc 30:70 236 mg (40%)
LC-MS方法2：t R = 0.96 min，m/z = 273.3 [M+H]+
中間物60 3-(2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯 中間物10， 300 mg 草酸2-氧雜-7-氮鎓螺[3.5]壬烷，230 mg K 2CO 3，653 mg ACN 隔夜RT； 用EtOAc/水處理 283 mg (81%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  2.04 (t, J = 5.52 Hz, 4H), 2.21 (d, J = 0.99 Hz, 3H), 2.56 (d, J = 6.45 Hz, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.47 (s, 4H), 7.15 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 10.02 (s, 1H)
中間物61 4-甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙醯胺基)噻吩-2-羧酸甲酯 中間物10， 400 mg 吡咯啶，0.15 mL K 2CO 3，246 mg ACN 隔夜RT； 用EtOAc/水處理 300 mg (82%)
LC-MS方法1：t R = 0.40 min，m/z = 283.2 [M+H]+
中間物62 N-(4-甲基異 唑-3-基)-2-(吡咯啶-1-基)乙醯胺 中間物16，225 mg 吡咯啶，95 mg K 2CO 3，185 mg ACN 隔夜RT； 用EtOAc/水處理； FCC Sfär胺基，100% CyHex至CyHex/EtOAc 1:9) 135 mg (63%)
LC-MS方法1：t R = 0.18 min，m/z = 210.1 [M+H]+
中間物63 N-(4-甲基異 唑-3-基)-2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙醯胺 中間物16，225 mg 半草酸2-氧雜-7-氮雜螺-(3.5)-壬烷，80 mg K 2CO 3，613 mg ACN 隔夜RT； 用EtOAc/水處理； 藉由FCC Sfär胺基，100% CyHex至100% EtOAc純化 114 mg (44%)
LC-MS方法2：t R = 0.50 min，m/z = 266.2 [M+H]+
中間物64 4-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌 -1-羧酸三級丁酯 中間物10， 2.8 g 1-哌 羧酸三級丁酯，1.6 g K 2CO 3，1.2 g ACN 8 h RT； 用EtOAc/水處理； FCC Sfär胺基，100% CyHex至CyHex/EtOAc 2:8 2.1 g (68%)
LC-MS方法1：t R = 0.76 min，m/z = 398.3 [M+H]+
中間物65 3-(2-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯 中間物10， 303 mg 2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺，0.17 mL K 2CO 3，170 mg ACN 6 h RT； 用EtOAc/水處理 325 mg (92%)
LC-MS方法1：t R = 0.54 min，m/z = 345.3 [M+H]+
中間物96 2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-N-(異 唑-3-基)乙醯胺 中間物32， 2.30 g 4,4-二甲基哌啶鹽酸鹽，2.3 g K 2CO 3，4.46 g ACN 16 h RT； 用EtOAc/ NaHCO 3飽和水性溶液處理； FCC Sfär胺基，100% CyHex至CyHex/EtOAc 90:10 2.88 g (94%)
LC-MS方法1：t R = 0.39 min，m/z = 238.2 [M+H]+
中間物97 3-(2-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯 中間物10， 400 mg 4-氟-4-甲基哌啶鹽酸鹽，210 mg K 2CO 3，472 mg ACN 16 h RT； 用EtOAc/水處理 328 mg (73%)
LC-MS方法1：t R = 0.49 min，m/z = 329.2 [M+H]+
中間物98 N-(異 唑-3-基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙醯胺 中間物32， 1.71 g 4-(三氟甲基)哌啶鹽酸鹽，2.00 g K 2CO 3，3.64 g ACN 16 h RT； 用EtOAc/水處理 2.93 g (定量產率%)
LC-MS方法1：t R = 0.44 min，m/z = 278.1 [M+H]+
中間物99 4-甲基-3-(2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙醯胺基)噻吩-2-羧酸甲酯 中間物10， 600 mg 4-(三氟甲基)哌啶鹽酸鹽，511 mg K 2CO 3，738 mg ACN 16 h RT； 用EtOAc/水處理； FCC Sfär胺基，100% CyHex至CyHex/ EtOAc 80:20 292 mg (39%)
LC-MS方法2：t R = 1.06 min，m/z = 365.5 [M+H]+
中間物100 3-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羰酸2-羥基乙酯 中間物90， 150 mg 4,4-二甲基哌啶鹽酸鹽，70 mg K 2CO 3，193 mg ACN 2 h RT； 處理：藉由過濾移除固體且濃縮有機相，得到所要產物 158 mg (96%)
LC-MS方法1：t R = 0.50 min，m/z = 355.2 [M+H]+
中間物101 3-(2-(4,4-雙(羥基甲基)哌啶-1-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯 中間物10， 500 mg 哌啶-4,4-二基二甲醇鹽酸鹽，311 mg K 2CO 3，520 mg ACN 16 h RT； 用EtOAc/水處理 667 mg (定量產量)
LC-MS方法1：t R = 0.41 min，m/z = 357.2 [M+H]+
中間物102 4-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基) 乙醯胺基)-3-甲基異 唑-5-羧酸甲酯 中間物79， 100 mg 4,4-二甲基哌啶鹽酸鹽，65 mg K 2CO 3，150 mg ACN 16 h RT； 用EtOAc/水處理 112 mg (定量產量)
LC-MS方法2：t R = 0.85 min，m/z = 310.2 [M+H]+
中間物103 5-氰基-4-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)乙醯胺基)噻吩-3-羧酸甲酯 中間物95， 160 mg 4,4-二甲基哌啶鹽酸鹽，93 mg K 2CO 3，171 mg ACN 16 h RT； 用EtOAc/水處理； FCC Sfär胺基，100% CyHex至CyHex/EtOAc 10:90 201 mg (97%)
LC-MS方法1：t R = 0.49 min，m/z = 336.5 [M+H]+
中間物104 3-(2-(異吲哚啉-2-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯 中間物10， 785 mg 異吲哚啉，300 mg K 2CO 3，506 mg ACN 16 h RT； 處理：藉由過濾移除固體且濃縮有機相，得到所要產物 400 mg (50%)
LC-MS方法1：t R = 0.57 min，m/z = 331.1 [M+H]+
中間物105 N-(4-氯異 唑-3-基)-2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)乙醯胺 中間物91， 190 mg 4,4-二甲基哌啶鹽酸鹽，175 mg K 2CO 3，405 mg ACN 20 h RT； 用EtOAc/水處理； FCC Sfär胺基，100% DCM至DCM/MeOH 96:4 55 mg (21%)
LC-MS方法1：t R = 0.40 min，m/z = 272.0 [M+H]+
中間物106 2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基吡 -2-基)乙醯胺 中間物92， 160 mg 4,4-二甲基哌啶鹽酸鹽，142 mg K 2CO 3，329 mg ACN 18 h RT； 處理：藉由過濾移除固體且濃縮有機相； FCC Sfär胺基，100% CyHex至CyHex/EtOAc 50:50 220 mg (99%)
LC-MS方法1：t R = 0.44 min，m/z = 279.3 [M+H]+
中間物107 N-(異 唑-3-基)-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)乙醯胺 中間物32， 200 mg 6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽，184 mg K 2CO 3，207 mg ACN 16 h RT； 用EtOAc/水處理 270 mg (92%)
LC-MS方法1：t R = 0.37 min，m/z = 236.2 [M+H]+
中間物108 4-(2-(2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙醯胺基)-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯 中間物10， 170 mg 2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽，127 mg K 2CO 3，185 mg ACN 16 h RT； 用EtOAc/水處理 200 mg (92%)
LC-MS方法1：t R = 0.58 min，m/z = 373.3 [M+H]+
中間物109 2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-N-(嘧啶-5-基)乙醯胺 中間物31， 700 mg 4,4-二甲基哌啶鹽酸鹽，1.22 g K 2CO 3，1.69 g ACN 16 h RT； 用EtOAc/水處理； FCC Sfär胺基，CyHex/EtOAc 50:50至0:100 235 mg (23%)
LC-MS方法2：t R = 0.76 min，m/z = 249.2 [M+H]+
中間物110 3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯 中間物10，1.50 g 4,4-二氟哌啶，808 mg K 2CO 3，923 mg ACN 2 h RT； 用EtOAc/水處理 1.56 g (92%)
LC-MS方法2：t R = 0.66 min，m/z = 333.1 [M+H]+
中間物111 2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-甲基吡 -2-基)乙醯胺 中間物93，140 mg 4,4-二甲基哌啶鹽酸鹽，135 mg K 2CO 3，315 mg ACN 19 h RT； 處理：藉由過濾移除固體且濃縮有機相； FCC Sfär胺基，CyHex/EtOAc 80:20至0:100 165 mg (83%)
LC-MS方法1：t R = 0.37 min，m/z = 263.2 [M+H]+
中間物112 2-(氮 -1-基)-N-(3-甲基異噻唑-5-基)乙醯胺 中間物94， 498 mg 氮 ，294 μL K 2CO 3，469 mg ACN 16 h RT； 用EtOAc/水處理 402 mg (61%)
LC-MS方法2：t R = 0.83 min，m/z = 254.3 [M+H]+
中間物66：2-(二甲基胺基)-N-(2-(甲氧基甲基)苯甲基)乙醯胺
向2-(二甲基胺基)乙酸(273 mg，2.65 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-1-丙胺鹽酸鹽(761 mg，3.97 mmol)及1-羥基苯并三唑水合物(405 mg，2.65 mmol)。攪拌混合物15分鐘，隨後添加[2-(甲氧基甲基)苯基]甲胺(400 mg，2.65 mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應混合物用NaHCO 3s.s.稀釋，且用EtOAc萃取。將有機層分離，經相分離器乾燥並在減壓下濃縮。將粗物質藉由FCC、Sfär胺基(EtOAc 100%至EtOAc:MeOH 90:10)，隨後藉由FCC逆相、Sfär C18 ((水/NH 4OH 0.1%) 100%至(水/NH 4OH 0.1%)/ACN 7:3)純化，得到標題化合物(中間物66，176 mg，0.745 mmol，28%產率)。 LC-MS方法2：t R = 0.69 min，m/z = 237.3 [M+H]+ 中間物67：3-(2-(氮 -1-基)乙醯胺基)噻吩-2-羧酸甲酯
在0℃下向3-胺基-2-噻吩羧酸甲酯(1.5 g，9.54 mmol)及碳酸鉀(3.9 g，28.63 mmol)於ACN (29 mL)中之懸浮液中緩慢添加2-溴乙醯溴(0.83 mL，9.54 mmol)。使反應物在室溫下攪拌2小時，隨後添加高哌啶(1.1 mL，9.54 mmol)且在室溫下進一步攪拌反應混合物45分鐘。在減壓下移除揮發物且將粗物質藉由FCC、Sfär胺基(CyHex 100%至CyHex/EtOAc 1:1)純化，得到標題化合物(中間物67，1.8 g，6.07 mmol，64%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.54 min，m/z = 297.2 [M+H]+ 中間物113：4-((3-(2-(氮 -1-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羰基)氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯
在0℃下將2-溴乙醯溴(0.14 mL，1.62 mmol)逐滴添加至中間物85 (515 mg，1.47 mmol)及碳酸鉀(405 mg，2.94 mmol)於ACN (8 mL)中之攪拌懸浮液中。隨後使反應物升溫至室溫且攪拌2小時。隨後添加氮 (0.17 mL，1.47 mmol)且在室溫下攪拌2小時之後，藉由過濾移除固體且濃縮液相，得到標題化合物(中間物113，600 mg，1.25 mmol，85%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.75 min，m/z = 480.2 [M+H]+ 中間物68：3-(2-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)哌啶-1-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
在0℃下向中間物54 (825 mg，2.64 mmol)於DCM (21 mL)中之攪拌溶液中添加三級丁基-氯-二甲基矽烷(597 mg，3.96 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。將水及EtOAc添加至反應混合物中，分離有機層且用EtOAc萃取水相。在減壓下移除溶劑且將粗物質藉由FCC Sfär胺基(100% CyHex至CyHex/EtOAc 2:8)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(中間物68，470 mg，1.10 mmol，42%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.85 min，m/z = 427.2 [M+H]+ 中間物69：4-甲基-3-(2-(哌 -1-基)乙醯胺基)噻吩-2-羧酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下，向中間物64 (490 mg，1.23 mmol)於1,4-二 烷(3 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加於1,4-二 烷中之4 M HCl (3.1 mL，12.4 mmol)。6小時後，進一步添加於1,4-二 烷中之4 M HCl (1.2 mL，4.8 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜，在減壓下移除揮發物且用DCM研磨粗物質，得到標題化合物(中間物69，241 mg，0.722 mmol，58%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.42 min，m/z = 298.2 [M+H]+ 中間物70：4-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌 -1-羧酸乙酯
向中間物69 (241.0 mg，0.72 mmol)於乙醇(6.0 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鈉(267.8 mg，2.53 mmol)及氯甲酸乙酯(0.08 mL，0.80 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配於水與EtOAc之間。將所收集之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗標題化合物(中間物70，200 mg，0.54 mmol，75%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 LC-MS方法1：t R = 0.64 min，m/z = 370.3 [M+H]+ 中間物71：3-(2-(氮 -1-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸
將中間物39 (4.5 g，14.5 mmol)溶解於THF (50 mL)中，添加水(9 mL)及於水中之2 M氫氧化鈉(8.7 mL，17.4 mmol)且在50℃下加熱反應混合物隔夜。在0℃下添加2 M HCl水溶液調節pH直至pH=7，且在減壓下移除揮發物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(中間物71，5.0 g，14.1 mmol，97%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.43 min，m/z = 297.1 [M+H]+ 中間物72：2-(氮 -1-基甲基)-7-甲基-4H-噻吩并[3,2-d][1,3] -4-酮
向中間物71 (500.0 mg，1.41 mmol)於無水ACN (13 mL)中之懸浮液中添加1-甲基咪唑(0.34 mL，4.23 mmol)。將懸浮液冷卻至0℃，添加TCFH (435 mg，1.55 mmol)且使反應混合物達至室溫且攪拌1小時。過濾固體且用ACN洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(中間物72，450 mg，1.617 mmol)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 LC-MS方法1：t R = 0.49 min，m/z = 279.1 [M+H]+ 中間物73：3-(2-(氮 -1-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸三級丁酯
使中間物71 (6.30 g，16.0 mmol)於甲苯(113 mL)中之攪拌懸浮液回流15分鐘。向所得溶液中逐滴添加1,1-二-三級丁氧基-N,N-二甲基甲胺(7.66 mL，32.0 mmol)。在回流下攪拌反應物24小時。蒸發溶劑以得到粗混合物，其藉由FCC、Sfär胺基(100% CyHex至CyHex/(DCM/EtOAc 1:1) 8:2)純化，得到標題化合物(中間物73，3.15 g，8.9 mmol，56%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.65 min，MS (ESI) m/z = 353.2 [M+H]+ 中間物74：3-(2-(氮 -1-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸環丙酯
在0℃下在氮氣氛圍下向環丙醇(27 mg，0.47 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%懸浮液，19 mg，0.47 mmol)。在2分鐘之後，添加中間物72 (100 mg，0.36 mmol)且在0℃下攪拌反應混合物1小時。添加水(5 mL)且用EtOAc萃取反應混合物。將所收集之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質藉由FCC、Sfär胺基(CyHex:EtOAc 8:2至100% EtOAc)純化，得到標題化合物(中間物74，50 mg，0.15 mmol，41%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.55 min，m/z = 337.3 [M+H]+ 中間物114：3-(2-(氮 -1-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁酯
在氮氣氛圍下在0℃下向(4-羥基丁基)胺基甲酸三級丁酯(0.40 mL，2.16 mmol)於ACN (7 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%懸浮液，86 mg，2.16 mmol)。在5分鐘之後，在0℃下添加中間物72 (606 mg，2.16 mmol)，隨後在室溫下攪拌反應混合物12小時。在減壓下移除揮發物且將殘餘物藉由FCC、Sfär矽膠(CyHex:(EtOAc/EtOH 3:1 v/v) 100:0至40:60)純化，得到標題化合物(中間物114，530 mg，1.13 mmol，53%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.69 min，m/z = 468.4 [M+H]+ 中間物115：3-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸
遵循針對中間物71所描述之程序且以中間物52 (2.20 g，6.30 mmol)為起始物質，獲得標題化合物(中間物115，2.40 g，定量產量)。 LC-MS方法1：t R = 0.52 min，MS (ESI) m/z = 311.2 [M+H]+ 中間物116：2-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-4H-噻吩并[3,2-d][1,3] -4-酮
遵循針對中間物72所描述之程序且以中間物115 (2.20 g，7.09 mmol)為起始物質，獲得標題化合物(中間物116，1.70 g，8.65 mmol，82%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.51 min，MS (ESI) m/z = 293.3 [M+H]+ 中間物117：3-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸氧環丁-3-基酯
在氮氣氛圍下在0℃下向氧環丁-3-醇(84 mg，1.13 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%懸浮液，45 mg，1.13 mmol)。在5分鐘之後，添加中間物116 (300 mg，1.03 mmol)且在0℃下攪拌反應混合物15分鐘，隨後使其達到室溫。4小時後，添加pH=7之水性磷酸鹽緩衝液(10 mL)且用EtOAc萃取反應混合物。將所收集之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質藉由FCC、Sfär胺基(CyHex:EtOAc 9:1至7:3)純化，得到標題化合物(中間物117，120 mg，0.33 mmol，32%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.51 min，m/z = 367.2 [M+H]+ 中間物118：3-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸四氫-2H-哌喃-4-基酯
遵循中間物117所遵循之程序且以中間物116 (300 mg，1.03 mmol)及四氫-2H-哌喃-4-醇(115 mg，1.13 mmol)為起始物質，獲得標題化合物(中間物118，191 mg，0.48 mmol，47%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.58 min，MS (ESI) m/z = 395.4 [M+H]+ 中間物75：4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓
向中間物68 (240 mg，0.56 mmol)於ACN (4 mL)中之攪拌溶液中添加中間物18 (123 mg，0.56 mmol)。在55℃下攪拌混合物24小時。在減壓下濃縮反應混合物且將粗物質透過FCC、Sfär胺基(0%至5% MeOH/DCM)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(中間物75，兩性離子，非鏡像異構物之混合物，90 mg，0.163 mmol，29%產率)。 LC-MS方法2：t R = 1.10 min，m/z = 551.3 [M+H]+ 中間物76：甲酸4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓
向中間物68 (200 mg，0.47 mmol)於ACN (3 mL)中之攪拌溶液中添加中間物16 (120.2 mg，0.52 mmol)。將混合物在80℃下攪拌隔夜，隨後將其在減壓下濃縮。將殘餘物藉由FCC、Sfär胺基(100% DCM至DCM:MeOH 96:4)純化。將所得不純化合物藉由FCC、Sfär C18 (水 + 0.1% HCOOH / ACN 95:5至水 + 0.1% HCOOH / ACN 6:4)進一步純化，得到標題化合物(中間物76，甲酸鹽，非鏡像異構物之混合物，51 mg，0.082 mmol，17%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.88 min，m/z = 565.4 [M+H]+ 中間物77：3-((2-(氮 -1-基)乙醯胺基)甲基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
在0℃下，向中間物9 (150 mg，0.81 mmol)及TEA (0.12 mL，0.89 mmol)於ACN (4.5 mL)中之懸浮液中逐滴添加2-溴乙醯溴(0.07 mL，0.81 mmol)。隨後使反應物升溫至室溫且攪拌20分鐘。在室溫下將高哌啶(0.46 mL，4.05 mmol)添加至反應混合物中且在攪拌3小時之後，在減壓下移除揮發物。將粗物質藉由FCC、Sfär矽膠(100% DCM至DCM/MeOH 95:5)純化，得到標題化合物(中間物77，170 mg，0.52 mmol，65%產率)。 LC-MS方法2：t R = 1.05 min，m/z = 325.5 [M+H]+ 中間物119：2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)乙酸三級丁酯
在雙頸圓底燒瓶中，向4,4-二甲基哌啶鹽酸鹽(0.77 g，5.13 mmol)於無水DCM (25 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(1.42 g，10.3 mmol)，接著添加2-溴乙酸三級丁酯(0.76 mL，5.1 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。此後，添加NaHCO 3飽和水性溶液且用DCM (3x)萃取混合物。將合併之有機層經相分離器過濾且在減壓下濃縮，獲得標題化合物(中間物119，1.0 g，4.40 mmol，86%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.09 (s, 2H), 2.46 (dd, J = 6.6, 4.7 Hz, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.34 - 1.26 (m, 4H), 0.89 (s, 6H) 中間物120：2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)乙酸鹽酸鹽
將中間物119 (1.0 g，4.4 mmol)溶解於HCl (4 M於1,4-二 烷中，22 mL，88 mmol)中且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。減壓濃縮混合物，得到標題化合物(中間物120，913 mg，4.39 mmol，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.11 (s, 2H), 3.26 (s, 4H), 1.79 - 1.43 (m, 4H), 0.98 (s, 6H) 中間物121：2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-N-(1-(嘧啶-2-基)環丙基)乙醯胺
向中間物120 (100 mg，0.48 mmol)於EtOAc (5 mL)中之懸浮液中添加TEA (0.27 mL，1.93 mmol)及T3P (於EtOAc中之50%溶液，0.290 mL，0.48 mmol)。在攪拌5分鐘之後，添加1-(嘧啶-2-基)環丙-1-胺鹽酸鹽(99 mg，0.58 mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。隨後添加T3P (於EtOAc中之50%溶液，0.290 mL，0.48 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後添加T3P (於EtOAc中之50%溶液，0.29 mL，0.48 mmol)。在室溫下攪拌3小時之後，在50℃下加熱混合物2小時。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。分離兩相且用鹽水洗滌有機相。用DCM:iPrOH (2/1 v/v) (×3)萃取水相。將所收集之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質藉由FCC Sfär胺基(CyHex 100%至CyHex/EtOAc 40:60)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(中間物121，76 mg，0.26 mmol，55%產率)。 LC-MS方法2：t R = 0.75 min，MS (ESI) m/z =289.2 [M+H]+ 中間物122：2-(氮 -1-基)-N-(3-苯基氧環丁-3-基)乙醯胺
在室溫下向2-(氮 -1-基)乙酸鹽酸鹽(573 mg，2.96 mmol)及TEA (1.31 mL，9.43 mmol)於EtOAc (25 mL)中之懸浮液中逐滴添加T3P (於EtOAc中之50%溶液，1.92 mL，3.23 mmol)，接著3-苯基氧環丁-3-胺鹽酸鹽(500 mg，2.69 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物22小時。隨後將反應混合物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水性溶液之間。分離各相，且將有機相用NaHCO 3飽和水性溶液洗滌，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由FCC、Sfär矽膠(CyHex 100%至3:7 CyHex/EtOAc)純化，得到標題化合物(中間物122，277 mg，0.96 mmol，36%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.40 min，MS (ESI)  (m/z) = 289.6 [M+H]+ 中間物123：2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-N-(1-(吡啶-2-基)環丙基)乙醯胺
向中間物120 (511 mg，2.46 mmol)於DMF (9 mL)中之溶液中添加HATU (1.10 g，2.91 mmol)。5分鐘後，添加1-(吡啶-2-基)環丙-1-胺(300 mg，2.24 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液，接著添加DIPEA (0.233 mL，1.34 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物用EtOAc及水稀釋，分離各相，且用NaHCO 3飽和水性溶液，隨後用水洗滌有機相。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由FCC、Sfär胺基(CyHex 100%至60:40 CyHex/EtOAc)純化，得到標題化合物(中間物123，487 mg，1.69 mmol，76%產率)。 LC-MS方法2：t R = 0.82 min，MS (ESI) m/z = 288.1 [M+H]+ 中間物124：N-(3-苯基氧環丁-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙醯胺
向2-(哌啶-1-基)乙酸鹽酸鹽(145 mg，0.81 mmol)於ACN (7 mL)中之懸浮液中添加1-甲基咪唑(0.20 mL，2.5 mmol)及DIPEA (0.28 mL，1.62 mmol)。懸浮液變為均勻溶液。隨後在0℃下添加TCFH (249 mg，0.89 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。此後，添加3-苯基氧環丁-3-胺鹽酸鹽(150 mg，0.81 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。蒸發揮發物，隨後添加水且用DCM萃取混合物。將所收集之有機相經相分離器過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物透過FCC Sfär矽膠(100% CyHex60 4:6 CyHex/EtOAc)純化，得到標題化合物(中間物124，163 mg，0.59 mmol，74%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 - 1.47 (m, 2H), 1.57 (p, J = 5.6 Hz, 4H), 2.42 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.94 (s, 2H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 2H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 8.77 (s, 1H) 中間物125：2-氯乙酸(3-(2-氯乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-基)甲酯
在0℃下，向中間物80 (1.0 g，7.0 mmol)於DCM (28 mL)中之溶液中添加TEA (2.14 mL，15.4 mmol)，隨後添加2-氯乙醯氯(1.17 mL，14.7 mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物用DCM及水稀釋，分離兩相，且將有機相用NaHCO 3飽和水性溶液洗滌，且濃縮。將殘餘物藉由FCC、Sfär矽膠(CyHex 100%至60:40 CyHex/EtOAc)純化，得到標題化合物(中間物125，1.54 g，5.2 mmol，75%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.88 min，MS (ESI) m/z = 294.1/296.1 [M-H]- 中間物126：2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-N-(2-(羥基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)乙醯胺
在室溫下向中間物125 (770 mg，2.60 mmol)於ACN (25 mL)中之懸浮液中添加碳酸鉀(1.44 g，10.4 mmol)及4,4-二甲基哌啶鹽酸鹽(856 mg，5.72 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將混合物蒸發至乾燥且用MeOH (25 mL)溶解殘餘物，隨後添加碳酸鉀(1.44 mg，10.4 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後濾出固體，且濃縮有機相，得到粗物質，其藉由FCC、Sfär胺基(CyHex 100%至60:40 CyHex/EtOAc)純化，得到標題化合物(中間物126，423 mg，1.43 mmol，55%產率)。 LC-MS方法2：t R = 0.92 min，MS (ESI) m/z = 297.4 [M+H]+ 中間物127：2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-N-(2-甲醯基-4-甲基噻吩-3-基)乙醯胺
在0℃下向中間物126 (820 mg，2.77 mmol)於DCM (16 mL)中之攪拌溶液中添加氧化錳(IV) (1.20 g，13.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物8小時。進一步添加氧化錳(IV) (721 mg，8.30 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後，其經用DCM洗滌的矽藻土墊過濾。濃縮經過濾之有機相，得到標題化合物(中間物127，700 mg，2.38 mmol，88%產率)。 LC-MS方法2：t R = 1.01 min，MS (ESI) m/z = 295.1 [M+H]+ 中間物128：2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-N-(4-甲基-2-((甲基胺基)甲基)噻吩-3-基)乙醯胺
向中間物127 (300 mg，1.02 mmol)於MeOH (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (0.21 mL，1.53 mmol)及甲胺鹽酸鹽(103 mg，1.53 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。此後，在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於MeOH (4.0 mL)中。隨後在0℃下添加硼氫化鈉(51 mg，1.35 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。此後，添加水及DCM。將有機相分離，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(中間物128，180 mg，0.58 mmol，43%產率)。 LC-MS方法2：t R = 0.92 min，MS (ESI) m/z = 310.2 [M+H]+ 中間物129：((3-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)乙醯胺基)-4-甲基噻吩-2-基)甲基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯
向中間物128 (180 mg，0.582 mmol)於MeOH (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.162 mL，1.16 mmol)、N,N-二甲基-4-吡啶胺(7 mg，0.06 mmol)及二碳酸二三級丁酯(152 mg，0.67 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。此後，添加水且用DCM萃取反應物。將所收集之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由FCC、Sfär胺基(CyHex 100%至60:40 CyHex/EtOAc)透過管柱純化，得到標題化合物(中間物129，118 mg，0.044 mmol，50%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.75 min，MS (ESI) m/z = 410.3 [M+H]+ 中間物130：1-(2-((2-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁氧基)羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
向中間物114 (265 mg，0.57 mmol)於ACN (1.4 mL)中之攪拌溶液中添加中間物18 (117 mg，0.57 mmol)。在70℃下在密封小瓶中攪拌混合物24小時。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物透過FFC、Sfär-胺基(0%至40% EtOAc/EtOH (3:1 v/v)/DCM)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(中間物130，兩性離子，117 mg，0.20 mmol，35%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.70 min，m/z = 592.8 [M]+
類似於針對中間物130所描述之程序，以適合的起始材料為起始物質來製備以下中間物。
中間物N° IUPAC名稱 結構 起始材料， 量 溶劑，反應時間，條件， 純化 量(產率) 鹽形式
分析資料
中間物131 1-(2-((2-(((1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓 中間物113， 300 mg 中間物18，128 mg ACN 3.1 mL 70℃ 12 h FCC Sfär-胺基，DCM/ACN 100:0至0:100 106 mg (28%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.78 min，m/z = 604.2 [M]+
中間物132 1-(2-((2-(((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓 中間物129， 118 mg 中間物10，85 mg ACN 1.6 mL 80℃ 16 h FCC Sfär-胺基，DCM/MeOH 100:0至60:40 120 mg (67%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.86 min，m/z = 621.3 [M]+
中間物133 1-(2-(苯甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁氧基)羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓 中間物114， 265 mg 中間物25，132 mg ACN 2.9 mL 70℃ 18 h FCC Sfär-胺基，DCM/(EtOAc/EtOH 3/1 v/v) 100:0至60:40 121 mg (35%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.81 min，m/z = 615.8 [M]+
實施例1：溴化1,1-雙(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
向中間物10 (190.14 mg，0.640 mmol)於ACN (2 mL)中之攪拌溶液中添加中間物39 (200.0 mg，0.640 mmol)。在80℃下在密封小瓶中攪拌混合物24小時。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物透過FFC、Sfär C18 (0%至100% ACN/H 2O)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(實施例1，131 mg，0.217 mmol，34%產率)。 LC-MS方法2：t R = 1.06 min，m/z = 522.3 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01 - 15.38 (m, 2 H), 7.38 (s, 2 H), 4.47 (s, 4 H), 3.71 - 3.90 (m, 4 H), 3.68 (s, 6 H), 1.92 - 2.11 (m, 4 H), 1.89 (s, 6 H), 1.57 - 1.76 (m, 4 H)。
類似於針對實施例1所描述之程序，以適合的起始材料為起始物質來製備以下實施例。
實施例N° 起始材料， 量 溶劑，反應時間，條件， 純化 量(產率) 鹽形式
分析資料
實施例9 中間物10，366 mg 中間物43，260 mg ACN 4.5 mL 80℃ 8 h FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MeOH 90:10 79 mg (17%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.65 min，m/z = 468.1 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.94 (br s, 1 H), 7.42 (s, 2 H), 4.48 (s, 4 H), 3.69 (s, 6 H), 3.42 (s, 6 H), 1.94 (s, 6 H)。
實施例15 中間物13，75 mg 中間物47，45 mg ACN 1 mL 80℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM/MeOH 99:1至DCM/MeOH 95:5 66 mg (65%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.65 min，m/z = 432.1 [M]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm 10.27 (br s, 1 H), 7.20 - 7.36 (m, 5 H), 6.99 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 4.84 (spt, J=6.2 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.95 (s, 2 H), 3.44 (s, 6 H), 2.00 (s, 3 H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 6 H)。
實施例12 中間物14，75 mg 中間物47，45 mg ACN 1 mL 80℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM/MeOH 99:1至DCM/MeOH 95:5 68 mg (67%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.72 min，m/z = 432.1 [M]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm 10.44 (br s, 1 H), 7.20 - 7.33 (m, 5 H), 7.02 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 3.86 - 3.94 (m, 4 H), 3.44 (s, 6 H), 2.02 (s, 3 H), 1.63 (sxt, J=7.1 Hz, 2 H), 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3 H)。
實施例19 中間物10，195 mg 中間物48，142 mg ACN 3 mL 60℃ 48 h FCC Sfär胺基，DCM/MeOH 99:1至DCM/MeOH 97:3 88 mg (36%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.56 min，m/z = 435.2 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.41 (br s, 1H), 8.22 (d, J =0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J =0.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.01 - 1.86 (m, 4H), 1.78 (d, J =0.7 Hz, 3H), 1.61 (quin, J =5.9 Hz, 2H)。
實施例22 中間物17，57 mg 中間物39，70 mg ACN 1 mL 60℃隔夜 FCC Sfär C18，H 2O 100%至ACN 100% 26 mg (21%) 兩性離子
LC-MS方法2：t R = 1.12 min，m/z = 484.4 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.34 (br s, 1 H), 7.00 - 7.28 (m, 5 H), 4.36 - 4.65 (m, 3 H), 3.90 (br s, 2 H), 3.65 - 3.88 (m, 4 H), 3.56 (s, 3 H), 3.19 (dd, J=16.1, 7.3 Hz, 2 H), 2.75 (dd, J=16.0, 5.3 Hz, 2 H), 1.90 (br s, 4 H), 1.84 (s, 3 H), 1.62 (br s, 4 H)。
實施例23 中間物25，110 mg 中間物39，150 mg ACN 2.5 mL 60℃隔夜 FCC Sfär C18，H 2O 100%至ACN 100% 163 mg (63%) 溴化鹽
LC-MS方法2：t R = 1.01 min，m/z = 458.4 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.44 (s, 1 H), 9.05 (br t, J=5.5 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.18 - 7.44 (m, 5 H), 4.69 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.35 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 3.78 - 3.99 (m, 4 H), 3.75 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 1.96 (br s, 4 H), 1.65 (br s, 4 H)。
實施例25 中間物16，55 mg 中間物39，80 mg ACN 1.5 mL 55℃ 24 h FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM / MeOH 8:2 32 mg (28%) 兩性離子
LC-MS方法2：t R = 0.68 min，m/z = 449.4 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.26 (br s, 1 H), 8.22 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 3.59 - 3.89 (m, 8 H), 2.04 (d, J=0.8 Hz, 3 H), 1.91 - 2.01 (m, 4 H), 1.77 (d, J=1.0 Hz, 3 H), 1.65 (br s, 4 H)。
實施例24 中間物10，85 mg 中間物42，75 mg ACN 2 mL 60℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM / MeOH 9:1 113 mg (82%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.63 min，m/z = 468.4 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 (br s, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 2 H), 7.34 (br s, 1 H), 4.55 (br s, 2 H), 4.34 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 4.19 (br s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.40 (s, 6 H), 1.93 (br s, 3 H)。
實施例26 中間物10，109 mg 中間物66，88 mg ACN 2 mL 60℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM / MeOH 95:5 99 mg (59%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.65 min，m/z = 448.4 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 - 11.28 (m, 1 H), 7.36 - 7.52 (m, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 4 H), 4.50 - 4.59 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.40 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 4.16 - 4.64 (m, 2 H), 3.66 - 3.71 (m, 3 H), 3.42 (s, 6 H), 3.28 (s, 3 H), 1.96 (br s, 3 H)。
實施例29 中間物10，104 mg 中間物45，100 mg ACN 2 mL 80℃ 24 h FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM / (DCM/MEOH 9:1) 5:95 47 mg (27%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.68 min，m/z = 508.0 [M]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.06 (s, 2 H), 4.72 (br s, 4 H), 3.80 - 3.86 (m, 4 H), 3.78 (s, 6 H), 2.07 - 2.17 (m, 4 H), 1.99 (s, 6 H), 1.79 (quin, J=6.0 Hz, 2 H)。
實施例30 中間物10，84 mg 中間物49，80 mg ACN 2 mL 60℃ 24 h FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MeOH 95:5，隨後 Sfär C18 (H 2O+0.1% HCOOH)/ 100%至(H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 8:2 21 mg (13%) 甲酸鹽
LC-MS方法1：t R = 0.76 min，m/z = 490.4 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (br s, 1 H), 9.22 (br s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.79 - 7.92 (m, 1 H), 7.48 - 7.61 (m, 2 H), 7.33 - 7.46 (m, 2 H), 5.13 (spt, J=6.3 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 4.37 - 4.78 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.43 (s, 6 H), 2.03 (s, 3 H), 1.32 (d, J=6.2 Hz, 6 H)。
實施例32 中間物18，85 mg 中間物50，100 mg ACN 1.5 mL 60℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MEOH 9:1 23 mg (17%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.68 min，m/z = 471.1 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.33 (br s, 1 H), 8.66 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 - 7.51 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 6.91 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.77 - 3.96 (m, 4 H), 3.75 (s, 3 H), 1.88 - 2.06 (m, 4 H), 1.60 - 1.70 (m, 4 H)。
實施例33 中間物16，47 mg 中間物50，70 mg ACN 1 mL 60℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MEOH 9:1 8 mg (8%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.67 min，m/z = 485.4 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.69 (br s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 3.79 - 3.95 (m, 4 H), 3.77 (s, 3 H), 1.93 - 2.03 (m, 4 H), 1.80 (d, J=0.8 Hz, 3 H), 1.62 - 1.71 (m, 4 H)。
實施例31 中間物19，51 mg 中間物50，50 mg ACN 1 mL 60℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MEOH 9:1 13 mg (15%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.84 min，m/z = 594.4 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.23 (br s, 1H), 7.94 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.73 (br d, J =8.1 Hz, 2H), 7.48 (t, J =7.5 Hz, 2H), 7.30 (br t, J =7.5 Hz, 2H), 4.65 (br s, 4H), 3.97 - 3.89 (m, 4H), 3.77 (s, 6H), 2.04 (br s, 4H), 1.70 (br s, 4H)。
實施例35 中間物20，70 mg 中間物51，75 mg ACN 1 mL 60℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MEOH 9:1 35 mg (28%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.68 min，m/z = 522.3 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.27 (br s, 1 H), 8.02 (br s, 2 H), 4.37 - 4.71 (m, 4 H), 3.75 - 3.92 (m, 4 H), 3.70 (s, 6 H), 2.09 - 2.28 (m, 6 H), 1.88 - 2.05 (m, 4 H), 1.59 - 1.75 (m, 4 H)
實施例34 中間物18，49 mg 中間物51，75 mg ACN 1 mL 60℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MeOH 9:1 8 mg (8%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.56 min，m/z = 435.1 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.23 (br s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 6.84 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.64 - 3.83 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H), 1.94 (br s, 4 H), 1.64 (br s, 4 H)。
實施例36 中間物16，56 mg 中間物51，75 mg ACN 1 mL 60℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MeOH 9:1 17 mg (16%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.57 min，m/z = 449.1 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (br s, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.95 (br s, 4H), 1.77 (d, J =1.0 Hz, 3H), 1.65 (br s, 4H)。
實施例39 中間物18，41 mg 中間物67，60 mg ACN 1 mL 60℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MEOH 9:1 15 mg (18%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.61 min，m/z = 421.1 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.91 - 11.77 (m, 1 H), 8.40 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 4.79 - 4.91 (m, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 3.75 - 3.83 (m, 8 H), 1.85 - 2.00 (m, 4 H), 1.57 - 1.69 (m, 4 H)。
實施例37 中間物21，84 mg 中間物50，120 mg ACN 1 mL 70℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MEOH 9:1 18 mg (10%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.84 min，m/z = 508.2 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (br t, J=5.7 Hz, 1 H), 8.26 - 9.11 (m, 1 H), 8.18 (br t, J=5.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.24 - 7.38 (m, 5 H), 4.79 (s, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.36 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 3.70 - 3.93 (m, 4 H), 3.48 (q, J=5.7 Hz, 2 H), 3.03 (br t, J=5.1 Hz, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.04 (d, J=1.0 Hz, 3 H), 1.87 - 2.11 (m, 4 H), 1.65 (br s, 4 H)。
實施例38 中間物21，82 mg 中間物67，100 mg ACN 1.5 mL 70℃隔夜 20 mg (11%) 溴化鹽
LC-MS方法1：t R = 0.76 min，m/z = 458.2 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.41 (br s, 1 H), 9.13 (br s, 1 H), 7.93 (br s, 1 H), 7.81 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.16 - 7.36 (m, 5 H), 4.93 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 4.59 - 4.81 (m, 2 H), 4.43 - 4.56
實施例40 中間物18，243 mg 中間物52，350 mg ACN 1.5 mL 60℃ 20 h FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MeOH 95:5 120 mg (25%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.61 min，m/z = 449.2 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.68 (br s, 1 H), 8.47 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 6.86 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.59 - 3.83 (m, 4 H), 2.08 (s, 3 H), 1.73 (br s, 4 H), 0.99 - 1.15 (m, 6 H)。
實施例46 中間物21，68 mg 中間物56，100 mg ACN 1.5 mL 70℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MEOH 9:1，隨後 FCC Sfär C18 (H 2O+0.1% HCOOH)/ 100%至(H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 6:4 12 mg (7%) 溴化鹽
LC-MS方法1：t R = 0.91 min，m/z = 514.2 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.36 (br s, 1 H), 9.09 (br s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.01 - 7.46 (m, 5 H), 4.93 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 4.72 (br s, 2 H), 4.47 (br s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.70 - 3.92 (m, 4 H), 1.75 - 2.15 (m, 4 H), 1.62 (br s, 4 H), 1.32 - 1.39 (m, 12 H)。
實施例45 中間物18，55 mg 中間物57，100 mg ACN 1.5 mL 70℃隔夜 FCC Sfär C18 (H 2O+0.1% HCOOH)/ 100%至(H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 6:4，隨後用DCM萃取水相 10 mg (8%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.81 min，m/z = 497.4 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24 - 12.09 (m, 1 H), 8.87 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.72 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 7.33 - 7.59 (m, 3 H), 6.91 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 3.89 (br t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.86 (s, 3 H), 1.85 - 2.13 (m, 4 H), 1.65 (br s, 4 H)。
實施例47 中間物25，80 mg 中間物58，100 mg ACN 1.5 mL 60℃ 30 h FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MEOH 95:5 24 mg (16%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.65 min，m/z = 462.2 [M]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 10.70 (br s, 1 H), 7.24 - 7.38 (m, 5 H), 7.06 (s, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 3.97 - 4.18 (m, 6 H), 3.64 (s, 3 H), 2.91 - 3.30 (m, 4 H), 2.02 (s, 3 H)。
實施例50 中間物10，48 mg 中間物59，45 mg ACN 1 mL 55℃ 24 h FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MEOH 9:1 48 mg (60%) 兩性離子
LC-MS方法2：t R = 1.13 min，m/z = 484.4 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.69 (br s, 1 H), 7.04 - 7.34 (m, 6 H), 4.60 (s, 2 H), 3.88 (br s, 1 H), 3.67 - 3.85 (m, 4 H), 3.64 (s, 3 H), 1.92 (s, 4 H), 1.90 (br s, 4 H), 1.62 (br s, 4 H), 1.17 (s, 4 H)。
實施例51 中間物25，76 mg 中間物60，100 mg ACN 1 mL 80℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MEOH 95:5 21 mg (40%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.66 min，m/z = 486.3 [M]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 10.66 (br s, 1 H), 7.21 - 7.37 (m, 5 H), 7.03 (s, 1 H), 4.69 (br s, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.77 (br s, 4 H), 3.64 (s, 3 H), 2.23 - 2.52 (m, 4 H), 2.00 (s, 3 H)。
實施例52 中間物21，75 mg 中間物61，80 mg ACN 1 mL 80℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM / (DCM/MeOH 9:1) 5:95 21 mg (17%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.70 min，m/z = 444.4 [M]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm 10.28 (br s, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 2 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.07 - 7.09 (m, 1 H), 5.06 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 4.69 - 4.86 (m, 1 H), 4.47 - 4.62 (m, 1 H), 3.85 - 4.14 (m, 6 H), 3.70 (s, 3 H), 2.17 - 2.36 (m, 4 H), 2.09 (s, 3 H), 1.49 (d, J=7.0 Hz, 3 H)。
實施例53 中間物10，130 mg 中間物62，70 mg ACN 1 mL 80℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM / (DCM/MeOH 9:1) 5:95 93 mg (66%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.54 min，m/z = 421.2 [M]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 4.45 - 4.63 (m, 4 H), 4.05 - 4.22 (m, 2 H), 3.86 - 3.94 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.26 - 2.45 (m, 4 H), 2.12 (s, 3 H), 1.90 (s, 3 H)。
實施例55 中間物10，166 mg 中間物63，114 mg ACN 1 mL 80℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM / (DCM/MeOH 9:1) 5:95 22 mg (11%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.54 min，m/z = 477.2 [M]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.97 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 4.56 - 4.72 (m, 4 H), 4.52 - 4.54 (m, 2 H), 4.50 - 4.52 (m, 2 H), 3.78 - 3.82 (m, 3 H), 3.78 - 3.96 (m, 4 H), 2.30 - 2.49 (m, 4 H), 2.11 (d, J=1.0 Hz, 3 H), 1.88 (d, J=1.1 Hz, 3 H)。
實施例57 中間物16，87 mg 中間物43，80 mg ACN 1 mL 80℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM / (DCM/MeOH 9:1) 2:8，隨後 FCC Sfär C18 (H 2O+0.1% HCOOH)/ ACN 95:5至(H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 7:3 9 mg (6%) 甲酸鹽
LC-MS方法1：t R = 0.51 min，m/z = 395.2 [M]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm  10.83 (br s, 2 H), 8.57 (br s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.71 (s, 6 H), 2.17 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H)。
實施例56 中間物18，157 mg 中間物70，180 mg ACN 2 mL 60℃ 24 h FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM / (DCM/MeOH 9:1) 5:95 20 mg (8%) 兩性離子
LC-MS方法1：0.57 min，m/z = 494.4 [M]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm  8.24 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.89 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.86 (br s, 2 H), 4.77 (br s, 2 H), 4.16 - 4.27 (m, 2 H), 3.91 - 4.09 (m, 8 H), 3.81 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
實施例59 中間物18，93 mg 中間物65，130 mg ACN 1.2 mL 80℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM / (DCM/MeOH 9:1) 2:8，隨後 HPLC半製備型方法(ACN/H 2O + 0.1% HCOOH，10分鐘內50%至70%)，隨後FCC Sfär C18 (H 2O+0.1% HCOOH)/ ACN 95:5至(H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 7:3 5 mg (3%) 甲酸鹽
LC-MS方法1：t R = 0.59 min，m/z = 469.3 [M]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm 11.15 (br s, 2 H), 8.78 (s, 1 H), 8.30 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.83 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 5.24 (br s, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 4.30 - 4.44 (m, 4 H), 3.92 - 4.07 (m, 4 H), 3.82 (s, 3 H), 3.42 (s, 6 H), 2.20 (s, 3 H)。
實施例62 非鏡像異構物之混合物 中間物16，69 mg 中間物53，80 mg ACN 1mL 80℃隔夜 FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM / (DCM/MeOH 9:1) 15:85 5 mg (4%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.56 min，m/z = 465.3 [M]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm  8.00 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 4.35 - 4.75 (m, 4 H), 3.78 - 3.84 (m, 3 H), 3.66 - 4.01 (m, 4 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.35 - 3.42 (m, 3 H), 2.10 - 2.16 (m, 3 H), 2.06 - 2.42 (m, 4 H), 1.85 - 1.96 (m, 3 H)。
實施例58 中間物18，74 mg 中間物64，130 mg ACN 1.5 mL 60℃ 24 h FCC，Sfär胺基100% DCM至DCM/(DCM:MeOH 90:10) 5:95 12 mg (6%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.68 min，m/z = 522.3[M]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm  8.24 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.89 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 4.83 (br s, 2 H), 4.73 (br s, 2 H), 3.82 - 4.14 (m, 8 H), 3.81 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H)。
實施例64 中間物16，39 mg 中間物74，55 mg ACN 1 mL 65℃隔夜 FCC，Sfär胺基100% DCM至DCM/MeOH 96:4 27 mg (35%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.65 min，m/z = 475.4 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.88 (br s, 1 H), 8.18 - 8.26 (m, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 4.12 - 4.22 (m, 1 H), 3.68 - 3.84 (m, 4 H), 2.02 - 2.06 (m, 3 H), 1.90 - 2.00 (m, 4 H), 1.76 - 1.81 (m, 3 H), 1.61 - 1.70 (m, 4 H), 0.67 - 0.77 (m, 4 H)。
實施例28 中間物25，73 mg 中間物73，113 mg ACN 1.6 mL 80℃ 36 h FCC Sfär胺基100% DCM至DCM/MeOH 95:5 118 mg (74%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.82 min，m/z = 500.3 [M]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm 10.88 (br s, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.20 - 7.32 (m, 3 H), 7.01 (s, 1 H), 4.77 (br s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.83 - 4.31 (m, 4 H), 3.71 (br dd, J=13.8, 8.8 Hz, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.90 - 2.16 (m, 4 H), 1.69 - 1.90 (m, 4 H), 1.47 (s, 9 H)。
實施例41 中間物18，277 mg 中間物73，333 mg ACN 5 mL 60℃隔夜； FCC Sfär胺基DCM/MeOH 99:1至DCM/MeOH 95:5 367 mg (81%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.74 min，m/z = 477.2 [M]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.21 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 4.60 (br s, 2 H), 4.52 (br s, 2 H), 3.68 - 4.05 (m, 4 H), 2.23 (d, J=0.7 Hz, 3 H), 1.94 - 2.14 (m, 4 H), 1.72 - 1.86 (m, 4 H), 1.51 (br s, 9 H)。
實施例27 中間物25，32 mg 中間物71，50 mg ACN 1 mL 80℃隔夜 FCC Sfär C18 (H 2O+0.1% HCOOH)/ ACN 95:5至(H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 6:4 3 mg (3%) 甲酸鹽
LC-MS方法1：t R = 0.78 min，m/z = 591.2 [M]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.26 - 9.57 (m, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.27 (s, 10 H), 7.21 (s, 1 H), 6.98 - 7.10 (m, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 4.49 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.46 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 4.05 (dt, J=13.9, 4.9 Hz, 2 H), 3.80 - 3.93 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.65 - 2.05 (m, 8 H)。
實施例72 中間物10，103 mg 中間物96， 84 mg ACN 1.6 mL 80℃隔夜； FCC Sfär胺基DCM/MeOH 100:0至DCM/MeOH 90:10 100 mg (40%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.58 min，m/z = 449.7 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (br s, 1H), 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.88 - 1.59 (m, 4H), 1.06 (d, J = 2.7 Hz, 6H)
實施例65 (非鏡像異構物之70:30混合物) 中間物16，47 mg 中間物97， 70 mg ACN 1.0 mL 55℃隔夜； FCC Sfär胺基DCM/MeOH 100:0至DCM/MeOH 90:10 47 mg (47%) 兩性離子
LC-MS方法2：t R = 0.85 min，m/z = 467.2 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.44 (br s, 1 H), 8.13 - 8.33 (m, 1 H), 7.40 - 7.60 (m, 1 H), 4.29 - 4.74 (m, 4 H), 3.74 (s, 3 H), 3.66 - 4.05 (m, 4 H), 2.17 - 2.45 (m, 2 H), 1.95 - 2.13 (m, 5 H), 1.78 (s, 3 H), 1.46 (d, J=21.6 Hz, 3 H)
實施例91 中間物10，77 mg 中間物121，76 mg ACN 1.3 mL 80℃隔夜； FCC Sfär胺基DCM/MeOH 100:0至DCM/MeOH 97:3 隨後FCC Sfär C18 (H 2O+0.1% HCOOH)/ ACN 100:0至(H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 70:30 30 mg (21%) 甲酸鹽
LC-MS方法2：t R = 1.16 min，m/z = 500.5 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.00 (br s, 1H), 9.77 (br s, 1H), 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.49 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.30 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.78 (br s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.95 - 3.76 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.92 - 1.66 (m, 4H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s, 3H)
實施例81 中間物18，62 mg 中間物117，100 mg ACN 1.0 mL 80℃隔夜； FCC Sfär胺基DCM/MeOH 99:1至DCM/MeOH 95:5 42 mg (31%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.57 min，m/z = 491.6 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.73 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.48 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.71 (br s, 4H), 1.06 (m, 6H)
實施例88 中間物10，82 mg 中間物122，77 mg ACN 2.6 mL 70℃ 24 h； FCC Sfär C18 (H 2O+0.1% HCOOH)/ ACN 98:2至(H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 80:20 87 mg (60%) 甲酸鹽
LC-MS方法1：t R = 0.62 min，m/z = 500.7 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.46 - 9.68 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 4.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.71 - 4.45 (m, 4H), 3.90 - 3.77 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (br s, 4H), 1.66 (br s, 4H)
實施例68 (非鏡像異構物之混合物) 中間物18，50 mg 中間物99，80 mg ACN 1.2 mL 60℃ 24 h； FCC Sfär C18 (H 2O+0.1% HCOOH)/ ACN 90:10至(H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 50:50 10 mg (9%) 甲酸鹽
LC-MS方法2：t R = 0.80 min，m/z = 489.2 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 - 13.68 (m, 2 H), 8.73 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 6.90 (br s, 1 H), 4.53 - 4.81 (m, 4 H), 4.09 - 4.26 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.64 - 3.80 (m, 2 H), 2.67 - 2.82 (m, 1 H), 2.08 - 2.21 (m, 4 H), 2.02 - 2.08 (m, 3 H)
實施例74 中間物18，91 mg 中間物100，158 mg ACN 2.8 mL 60℃ 16 h； FCC Sfär胺基DCM/ACN 100:0至DCM/ACN 0:100 75 mg (36%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.53 min，m/z = 479.2 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (br s, 1 H), 8.47 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 6.85 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 4.94 (br s, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.17 (t, J=5.0 Hz, 2 H), 3.66 - 3.85 (m, 4 H), 3.62 (t, J=5.0 Hz, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.72 (br s, 4 H), 0.99 - 1.13 (m, 6 H)
實施例90 中間物25，112 mg 中間物101，150 mg ACN 2.1 mL 60℃ 24 h； 在反應混合物冷卻至室溫後沉澱標題化合物；用ACN研磨 210 mg (85%) 溴化鹽
LC-MS方法1：t R = 0.60 min，m/z = 504.6 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.42 (br s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 - 7.17 (m, 5H), 4.73 (br s, 2H), 4.71 - 4.63 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.83 - 1.66 (m, 4H)
實施例82 中間物18，49 mg 中間物118，85 mg ACN 1.0 mL 70℃隔夜； FCC Sfär胺基DCM/MeOH 99:1至DCM/MeOH 95:5，隨後 FCC Sfär胺基DCM/iPrOH 98:2至DCM/MeOH 90:10 35 mg (31%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.65 min，m/z = 519.3 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.72 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.72 (br s, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.06 (m, 6H)
實施例79 中間物18，80 mg 中間物103，131 mg ACN 1.6 mL 80℃隔夜； FCC Sfär胺基DCM/MeOH 100:0至DCM/MeOH 90:10，隨後FCC Sfär C18 (H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 100:0至(H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 80:20 43 mg (22%) 甲酸鹽
LC-MS方法1：t R = 0.57 min，m/z = 460.2 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.45 (s, 1 H), 8.84 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 6.93 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 4.36 (br s, 2 H), 3.72 - 3.98 (m, 4 H), 3.68 (s, 3 H), 1.53 - 1.89 (m, 4 H), 1.06 (s, 6 H)
實施例78 中間物18，69 mg 中間物104， 100 mg ACN 1.6 mL 80℃隔夜； FCC Sfär胺基DCM/MeOH 100:0至DCM/MeOH 96:4，隨後FCC Sfär C18 (H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 95:5至(H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 80:20 9 mg (6%) 甲酸鹽
LC-MS方法1：t R = 0.60 min，m/z = 455.2 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.96 (br s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 5.20 - 5.41 (m, 4 H), 4.88 (s, 2 H), 4.73 (br s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H)
實施例83 中間物10，143 mg 中間物123，141 mg ACN 2.5 mL 80℃隔夜； FCC Sfär胺基DCM/MeOH 100:0至DCM/MeOH 98:2 106 mg (43%) 兩性離子
LC-MS方法2：t R = 1.04 min，m/z = 499.2 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.51 (br s, 1H), 8.48 - 8.33 (m, 1H), 7.64 (dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (ddd, J = 0.8, 4.8, 7.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.08 (br s, 2H), 3.92 - 3.67 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.85 - 1.55 (m, 4H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 1.05 (s, 6H)
實施例77 中間物83，121 mg 中間物39，130 mg ACN 2.0 mL 80℃隔夜； FCC Sfär胺基DCM/MeOH 100:0至DCM/MeOH 96:4 61 mg (32%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.68 min，m/z = 508.2 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (br s, 1 H), 7.24 (br s, 1 H), 7.08 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 4.73 (br s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.06 (br s, 2 H), 3.67 - 3.92 (m, 4 H), 3.65 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 1.98 (d, J=0.8 Hz, 3 H), 1.92 - 2.02 (m, 4 H), 1.89 (s, 3 H), 1.60 - 1.70 (m, 4 H)
實施例76 中間物87，659 mg 中間物52，900 mg ACN 2.0 mL 50℃隔夜 蒸發揮發物，隨後用ACN研磨 137 mg (9%) 溴化鹽
LC-MS方法2：t R = 0.84 min，m/z = 460.4 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.40 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 9.33 (br s, 1 H), 8.37 - 8.57 (m, 2 H), 7.58 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 4.69 - 4.99 (m, 4 H), 3.90 (br s, 4 H), 3.65 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 1.57 - 1.89 (m, 4 H), 1.09 (d, J=7.6 Hz, 6 H)
實施例89 中間物19，149 mg 中間物107，80 mg ACN 1.0 mL 80℃ 36 h； FCC Sfär胺基DCM/MeOH 100:0至DCM/MeOH 95:5，隨後FCC Sfär C18 (H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 90:10至(H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 60:40 43 mg (24%) 甲酸鹽
LC-MS方法2：t R = 0.66 min，m/z = 483.4 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.04 - 4.70 (m, 4H), 4.15 - 3.86 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.02 - 1.68 (m, 4H), 0.57 - 0.42 (m, 4H)
實施例69 中間物18，48 mg 中間物108，80 mg ACN 1.2 mL 60℃ 24 h； FCC Sfär胺基DCM/MeOH 100:0至DCM/MeOH 96:4 25 mg (23%) 兩性離子
LC-MS方法2：t R = 0.82 min，m/z = 497.3 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 6.86 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 4.47 - 4.64 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.63 - 3.78 (m, 4 H), 2.49 - 2.60 (m, 4 H), 2.08 (s, 3 H), 1.99 - 2.14 (m, 4 H)
實施例84 中間物10，94 mg 中間物109， 80 mg ACN 3.0 mL 80℃ 20 h； HPLC半製備型方法(ACN/H 2O + 0.1% HCOOH，15分鐘內10%至70%) 7 mg (4%) 甲酸鹽
LC-MS方法1：t R = 0.56 min，m/z = 460.2 [M]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.75 - 4.80 (m, 4H), 3.80 - 3.90 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.68 - 1.85 (m, 4H), 1.06 - 1.12 (m, 6H)
實施例71 中間物18，62 mg 中間物110， 100 mg ACN 2.0 mL 80℃ 48 h FCC Sfär胺基DCM/MeOH 100:0至DCM/MeOH 95:5 9 mg (7%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.57 min，m/z = 457.2 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.50 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 6.87 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 3.91 - 4.10 (m, 4 H), 3.73 (s, 3 H), 2.51 - 2.63 (m, 4 H), 2.07 (s, 3 H)
實施例70 中間物10，78 mg 中間物124， 70 mg ACN 1.0 mL 65℃ 24 h FCC Sfär胺基DCM/MeOH 100:0至DCM/MeOH 95:5 83 mg (58%) 兩性離子
LC-MS方法2：t R = 0.77 min，m/z = 486.3 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.07 - 11.34 (m, 1 H), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 2 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 4.91 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 4.74 (d, J=6.2 Hz, 4 H), 3.98 (br s, 2 H), 3.61 - 3.64 (m, 3 H), 3.56 - 3.80 (m, 4 H), 1.92 - 1.95 (m, 3 H), 1.75 - 1.98 (m, 4 H), 1.43 - 1.69 (m, 2 H)
實施例66 中間物10，60 mg 中間物112，52 mg ACN 1.0 mL 55℃ 24 h； FCC Sfär胺基DCM/MeOH 100:0至DCM/MeOH 90:10 54 mg (57%) 兩性離子
LC-MS方法2：t R = 0.80 min，m/z = 465.2 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.17 (br s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.75 - 3.83 (m, 4 H), 3.74 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 1.93 (br s, 4 H), 1.63 (br s, 4 H)
實施例65 中間物16，47 mg 中間物97，70 mg ACN 1.0 mL 55℃ 24 h； FCC Sfär胺基DCM/MeOH 100:0至DCM/MeOH 90:10 47 mg (47%) 兩性離子
LC-MS方法2：t R = 0.85 min，m/z = 467.2 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.44 (br s, 1 H), 8.13 - 8.33 (m, 1 H), 7.40 - 7.60 (m, 1 H), 4.29 - 4.74 (m, 4 H), 3.74 (s, 3 H), 3.66 - 4.05 (m, 4 H), 2.17 - 2.45 (m, 2 H), 1.95 - 2.13 (m, 5 H), 1.78 (s, 3 H), 1.46 (d, J=21.6 Hz, 3 H
呈兩性離子形式之實施例67：(1 r,4 r)-4-氟-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-甲基-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓(非鏡像異構物1反式) 及 呈兩性離子形式之實施例98：(1 s,4 s)-4-氟-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-甲基-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓
將實施例65 (非鏡像異構物之混合物，43 mg，0.092 mmol)藉由對掌性製備型HPLC (方法對掌性HPLC 1)分離，得到非鏡像異構物1及非鏡像異構物2。
實施例67，非鏡像異構物1，反式，呈兩性離子形式：23 mg，0.049 mmol，54%產率，100% d.e.，呈灰白色固體狀。 LC-MS方法1：t R = 0.56 min，m/z = 467.4 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (br s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 3.84 - 3.98 (m, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.64 - 3.79 (m, 1 H), 2.25 - 2.41 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 1.98 - 2.09 (m, 2 H), 1.78 (d, J=1.0 Hz, 3 H), 1.46 (d, J=21.6 Hz, 3 H)
實施例98，非鏡像異構物2，順式，呈兩性離子形式：7 mg，0.015 mmol，16%產率，100% d.e.，呈灰白色固體狀。 LC-MS方法1：t R = 0.59 min，m/z = 467.3 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.97 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 5H), 2.47 - 2.23 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.45 (d, J = 21.7 Hz, 3H) 呈兩性離子形式之實施例75：(1 s,4 s)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-鎓 及 呈兩性離子形式之實施例99：(1 r,4 r)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-鎓
向中間物98 (1.30 g，4.69 mmol)於ACN (23 mL)中之攪拌溶液中添加中間物10 (1.37 g，4.69 mmol)。在80℃下攪拌混合物36小時。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物透過FFC、Sfär胺基(0%至5% MeOH/DCM)純化，得到呈非鏡像異構物之混合物形式之所要產物(299 mg，0.61 mmol)。將混合物藉由對掌性製備型HPLC (方法對掌性HPLC 2)分離，得到非鏡像異構物1及非鏡像異構物2。
將非鏡像異構物1透過FFC、Sfär胺基(0%至5% MeOH/DCM)純化，得到呈灰白色固體狀之呈兩性離子形式之標題化合物(實施例75，非鏡像異構物1，順式，呈兩性離子形式，85 mg，0.17 mmol，4%產率，100% d.e.)。 LC-MS方法1：t R = 0.61 min，m/z = 489.2 [M]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 4.63 (br s, 2 H), 4.53 (br s, 2 H), 4.21 (br d, J=13.2 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.65 - 3.76 (m, 2 H), 2.52 - 2.64 (m, 1 H), 2.14 - 2.30 (m, 7 H)
將非鏡像異構物2由DCM結晶來純化，得到呈灰白色固體狀之呈兩性離子形式之標題化合物(實施例99，非鏡像異構物2，反式，呈兩性離子形式，75 mg，0.15 mmol，3%產率，100% d.e.)。 LC-MS方法1：t R = 0.58 min，m/z = 489.2 [M]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.34 (br d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.45 - 3.56 (m, 2 H), 2.48 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 2.30 - 2.42 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.15 - 2.24 (m, 2 H) 實施例94：氯化1-(2-((2-(羥基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓
向中間物81 (100 mg，0.38 mmol)於ACN (1.9 mL)中之攪拌溶液中添加中間物39 (130 mg，0.38 mmol)。在80℃下在密封小瓶中攪拌混合物18小時。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物透過FFC、Sfär胺基(0%至3% MeOH/DCM)純化，得到呈兩性離子形式之所要產物。將此溶解於DCM (1.0 mL)中且在室溫下在攪拌下添加於Et 2O中之2 M HCl (0.5 mL，1 mmol)。在5分鐘之後，在減壓下移除揮發物，得到呈灰白色固體狀之呈氯化鹽形式之標題化合物(實施例94，146 mg，0.28 mmol，73%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.85 min，m/z = 494.4 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.58 (br s, 1H), 10.14 (br s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.39 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.67 (br s, 4H), 4.46 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.00 - 3.82 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.07 (br s, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 7H), 1.77 - 1.60 (m, 4H)
類似於針對實施例94所描述之程序，以適合的起始材料為起始物質來製備以下實施例，且作為氯化鹽分離。
實施例92 中間物10，107 mg 中間物102， 114 mg ACN 2.0 mL 60℃ 48 h； FCC Sfär胺基DCM/MeOH 100:0至DCM/MeOH 97:3 隨後於Et 2O中之2 M HCl (0.18 mL)，DCM (2.0 mL) 47 mg (47%) 氯化鹽
LC-MS方法1：t R = 0.69 min，m/z = 521.2 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.15 - 10.17 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 4.95 - 4.63 (m, 4H), 3.91 - 3.79 (m, 7H), 3.77 - 3.71 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.93 - 1.61 (m, 4H), 1.10 (s, 6H)
實施例87 中間物10，59 mg 中間物105，55 mg ACN 2.0 mL 70℃ 30 h； HPLC半製備型方法(ACN/H 2O + 0.1% HCOOH，15分鐘內10%至70%) 隨後於Et 2O中之2 M HCl (0.05 mL)，DCM (0.5 mL) 7 mg (7%) 氯化鹽
LC-MS方法1：t R = 0.60 min，m/z = 483.2 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.35 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.86 (br s, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.06 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.77 (br s, 4H), 1.16 - 1.01 (m, 6H)
實施例93 中間物89， 100 mg 中間物52，142 mg ACN 2.5 mL 80℃ 24 h； FCC Sfär胺基DCM/MeOH 100:0至DCM/MeOH 99:1 隨後於Et 2O中之2 M HCl (0.40 mL)，DCM (3.0 mL) 91 mg (41%) 氯化鹽
LC-MS方法1：t R = 0.63 min，m/z = 477.4 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.37 (br s, 1H), 10.61 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.81 (br s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.95 - 1.65 (m, 4H), 1.16 - 1.01 (m, 6H)
實施例80 中間物88，113 mg 中間物96， 80 mg ACN 1.6 mL 80℃ 18 h； FCC Sfär胺基DCM/MeOH 100:0至DCM/MeOH 98:2 隨後於Et 2O中之2 M HCl (1.0 mL)，DCM (3.0 mL) 46 mg (26%) 氯化鹽
LC-MS方法1：t R = 0.61 min，m/z = 493.4 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.79 (br s, 1 H), 10.44 - 10.76 (m, 1 H), 8.88 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 6.92 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 4.70 - 4.87 (m, 4 H), 4.24 (dd, J=5.4, 3.8 Hz, 2 H), 3.78 - 3.97 (m, 4 H), 3.50 - 3.60 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H), 1.60 - 1.92 (m, 4 H), 1.03 - 1.13 (m, 6 H)
實施例95 中間物10，110 mg 中間物106， 100 mg ACN 3.0 mL 80℃ 18 h； FCC Sfär C18 (H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 98:2至(H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 80:20，隨後FCC Sfär胺基DCM/MeOH 100:0至DCM/MeOH 98:2 隨後於Et 2O中之2 M HCl (0.1 mL)，DCM (1.0 mL) 12 mg (6%) 氯化鹽
LC-MS方法1：t R = 0.68 min，m/z = 490.4 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.23 (s, 1H), 10.61 (br s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.58 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.91 - 4.78 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.93 - 3.42 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.77 (br s, 4H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)
實施例86 中間物10，89 mg 中間物111，80 mg ACN 3.0 mL 80℃ 19 h； FCC Sfär胺基DCM/MeOH 99:1至DCM/MeOH 98:2，隨後HPLC半製備型方法(ACN/H 2O + 0.1% HCOOH，15分鐘內10%至70%) 隨後於Et 2O中之2 M HCl (0.03 mL)，DCM (0.5 mL) 7 mg (5%) 氯化鹽
LC-MS方法1：t R = 0.60 min，m/z = 474.2 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.11 (br s, 1H), 10.65 (br s, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.99 - 3.78 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.99 - 1.52 (m, 4H), 1.13 - 1.04 (m, 6H)
實施例3：甲酸2-((3-(甲氧基羰基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基)胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓
向碘化鉀(5 mg，0.03 mmol)及中間物40 (80 mg，0.27 mmol)於ACN (1 mL)中之攪拌溶液中添加中間物10 (79 mg，0.27 mmol)。在55℃下在密封小瓶中攪拌所得溶液隔夜。將反應混合物濃縮，將殘餘物藉由FCC在Sfär C18 ((H 2O+0.1% HCOOH) 100%至(H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 6:4)上純化。合併純溶離份且在30℃下減壓濃縮。將殘餘物溶解於H 2O+ACN 1:1中且冷凍乾燥隔夜，得到呈淡黃色粉末狀之標題化合物(實施例3：53 mg，0.09 mmol，35%產率)。 LC-MS方法3：t R = 2.62 min，m/z = 508.4 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.71 (br s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 4.84 (br s, 2 H), 4.45 (br s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.46 (s, 6 H), 2.51 - 2.70 (m, 4 H), 2.03 (s, 3 H), 1.60 - 1.80 (m, 4 H)。
類似於針對實施例3所描述之程序，以適合的起始材料為起始物質來製備以下實施例。
實施例N° 起始材料， 量 溶劑，反應時間，條件， 純化 量(產率)
分析資料
實施例2 中間物10，93 mg 中間物41，85 mg ACN (1 mL) KI 0.1當量 55℃，隔夜； FCC Sfär C18 (H 2O+0.1% HCOOH)/ ACN 97:3至H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 8:2 51 mg (31%) 甲酸鹽
LC-MS方法1：t R = 0.62 min，m/z = 479.3 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (br s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 9.22 (br s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 6.81 (br s, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.42 (s, 6 H), 2.82 (br t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.67 (br t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.21 (quin, J=7.2 Hz, 2 H), 2.05 (s, 3 H)。
實施例5 中間物30，80 mg 中間物43，97 mg ACN (1 mL) KI 0.1當量 55℃，隔夜； FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MeOH 85:15 48 mg (30%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.68 min，m/z = 441.4 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.31 (br s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.73 (ddd, J=8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.56 (td, J=7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 3.94 - 4.19 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.46 (s, 6 H), 1.94 (d, J=0.7 Hz, 3 H)。
實施例4 中間物31，80 mg 中間物43，120 mg ACN (1 mL) KI 0.1當量 55℃，隔夜； FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MeOH 8:2 25 mg (14%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.48 min，m/z = 392.5 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.38 (br s, 1 H), 8.79 (s, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 7.49 (q, J=1.1 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.41 (s, 6 H), 2.01 (d, J=0.8 Hz, 3 H)。
實施例6 2-氯-N-(苯基甲基)乙醯胺，0.3 mL 中間物43，77 mg ACN (1 mL) KI 0.1當量 55℃，6 h； FCC Sfär C18，(H 2O+0.1% HCOOH)/ ACN 95:5至H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 7:3 15 mg (11%) 甲酸鹽
LC-MS方法1：t R = 0.63 min，m/z = 404.5 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.10 (br s, 1 H), 9.42 (br s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.23 - 7.37 (m, 5 H), 4.63 (br s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 4.35 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.44 (s, 6 H), 2.04 (s, 3 H)。
實施例7 中間物32，55 mg 中間物43，88 mg ACN (1 mL) KI 0.1當量 55℃，隔夜； FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MeOH 85:15 43 mg (33%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.52 min，m/z = 381.4 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.39 (s, 6 H), 2.06 (s, 3 H)。
實施例8 中間物33，60 mg 中間物43，81 mg ACN (1 mL) KI 0.1當量 55℃，隔夜； FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MeOH 85:15 63 mg (49%) 兩性離子
LC-MS方法3：t R = 2.25 min，m/z = 410.6 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (br s, 1 H), 7.21 (br s, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.92 (br s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.36 (s, 6 H), 2.97 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 1.91 (s, 3 H), 1.50 - 1.74 (m, 5 H), 1.28 - 1.44 (m, 1 H), 0.98 - 1.22 (m, 3 H), 0.71 - 0.93 (m, 2 H)。
實施例11 中間物12，92 mg 中間物43，80 mg ACN (1.5 mL) KI 0.1當量 60℃，隔夜； FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MeOH 90:10 26 mg (18%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.72 min，m/z = 472.4 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 - 11.35 (m, 1 H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.30 (br s, 1 H), 4.64 (br s, 2 H), 4.53 (br d, J=5.2 Hz, 2 H), 4.13 (br s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.40 (s, 6 H), 1.92 (br s, 3 H)。
實施例10 中間物28，95 mg 中間物44，80 mg ACN (1.5 mL) KI 0.1當量 80℃，48 h； FCC Sfär胺基，DCM/MeOH 99:1至DCM/MeOH 95:5 18 mg (11%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.54 min，m/z = 421.1 [M]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.19 - 8.21 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.87 - 6.93 (m, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.65 - 3.75 (m, 4 H), 2.27 (s, 3 H), 2.10 (br s, 4 H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H)。
實施例14 中間物34，80 mg 中間物43，108 mg ACN (1.7 mL) KI 0.1當量 60℃，48 h FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MeOH 9:1 14 mg (8%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.67 min，m/z = 418.5 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45 (br s, 1 H), 7.05 - 7.29 (m, 5 H), 4.62 (br s, 2 H), 4.32 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 3.78 - 4.19 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.39 (s, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 1.85 - 1.95 (m, 3 H)。
實施例13 中間物28，89 mg 中間物46，80 mg ACN (1.6 mL) KI 0.1當量 80℃，48 h； FCC Sfär胺基，DCM/MeOH 99:1至DCM/MeOH 9:1 19 mg (12%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.56 min，m/z = 435.2 [M]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.90 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 4.50 (br s, 2 H), 4.41 (br s, 2 H), 3.85 - 3.96 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.65 - 3.75 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.03 (br s, 4 H), 1.80 (br s, 4 H)。
實施例16 中間物35，90 mg 中間物43，109 mg ACN (2 mL) KI 0.1當量 60℃，隔夜； FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MeOH 95:5 18 mg (10%) 兩性離子
LC-MS方法2：t R = 1.01 min，m/z = 432.4 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (br s, 1 H), 7.57 (br s, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 2 H), 4.49 - 4.78 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.34 (d, J=4.6 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.42 (s, 6 H), 2.30 (s, 6 H), 2.05 (s, 3 H)。
實施例20 中間物37，70 mg 中間物43，80 mg ACN (1.5 mL) KI 0.1當量 60℃，隔夜； FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/MeOH 95:5，隨後Sfär C18，(H 2O+0.1% HCOOH 100%至H 2O+0.1% HCOOH)/ACN 8:2 16 mg (11%) 兩性離子
LC-MS方法2：t R = 1.10 min，m/z = 445.0 [M]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.63 (br s, 1 H), 8.84 (br s, 1 H), 7.58 (br s, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 2 H), 4.61 (br s, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.42 (s, 6 H), 3.21 (br t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.87 - 3.04 (m, 2 H), 2.55 - 2.66 (m, 3 H), 2.05 (s, 3 H)。
實施例43 中間物32，75 mg 中間物53，100 mg ACN (2 mL) KI 0.1當量 80℃，24 h； FCC Sfär胺基，DCM 100%至DCM/(DCM/MeOH 9:1) 5:95 15 mg (11%) 兩性離子
LC-MS方法1：t R = 0.55 min，m/z = 451.2 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 - 13.75 (m, 1 H), 8.42 - 8.55 (m, 1 H), 7.44 - 7.59 (m, 1 H), 6.78 - 6.93 (m, 1 H), 4.45 - 4.69 (m, 2 H), 4.25 - 4.41 (m, 2 H), 3.65 - 3.85 (m, 7 H), 3.47 - 3.58 (m, 1 H), 3.25 - 3.31 (m, 3 H), 2.14 - 2.28 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.86 - 2.02 (m, 2 H)。
實施例42：氯化4-羥基-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓
將中間物75 (36 mg，0.065 mmol)溶解於DCM (1 mL)中且在室溫下逐滴添加於Et 2O中之2 M HCl (0.7 mL，1.4 mmol)。在室溫下攪拌24小時之後，蒸發揮發物，得到標題化合物(實施例42，非鏡像異構物之混合物，19 mg，0.04 mmol，62%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.52 min，m/z = 437.1 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.76 (br s, 1H), 10.84 - 10.31 (m, 1H), 8.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 4H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.88 (br s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 3H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.94 - 1.78 (m, 2H)。 實施例63：氯化4-羥基-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓
將中間物76 (51 mg，0.08 mmol)溶解於DCM (1.5 mL)中且在室溫下逐滴添加於Et 2O中之2 M HCl (1.8 mL，1.8 mmol)。在24小時之後，蒸發揮發物且使為殘餘物的固體再溶解於DCM/MeOH中，隨後減壓移除溶劑，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(實施例63，非鏡像異構物之混合物，24 mg，0.05 mmol，60%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.51 min，m/z = 451.3 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.00 (brd, J=4.4 Hz, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 5.24 (dd, J=12.8, 3.0 Hz, 1 H), 4.65 - 4.89 (m, 4 H), 3.79 - 4.09 (m, 5 H), 3.75 (d, J=1.0 Hz, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 1.77 - 2.28 (m, 4 H)。 實施例44：甲酸4-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-4-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基) 啉-4-鎓
將活化分子篩添加至中間物55 (100 mg，0.34 mmol)、中間物18 (78.8 mg，0.34 mmol)、2,6-雙(1,1-二甲基乙基)吡啶(26 mg，0.15 mmol)於ACN (2 mL)中之混合物中且在60℃下攪拌反應混合物24小時。此後，在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物藉由FCC、Sfär胺基(100% DCM至DCM/(DCM/MeOH 9:1) 5:95)，隨後藉由FCC、Sfär C18 (H 2O + HCOOH 0.1%/ACN 95:5至H 2O + HCOOH 0.1%/ACN 60:30)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(實施例44，8 mg，0.016 mmol，10%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.49 min，m/z = 423.2 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 4.88 (br s, 2 H), 4.80 (br s, 2 H), 4.01 - 4.15 (m, 4 H), 3.90 - 3.99 (m, 4 H), 3.70 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H)。 實施例60：氯化1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌 -1-鎓鹽酸鹽
將實施例58 (35 mg，0.067 mmol)溶解於1,4-二 烷(0.116 mL)中且在室溫下逐滴添加於1,4-二 烷中之4 M HCl (0.145 mL，0.581 mmol)。在室溫下24小時之後，蒸發揮發物，將固體殘餘物溶解於DCM/MeOH中，隨後乾燥，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(實施例60，20 mg，0.04 mmol，60%產率)。 LC-MS方法2：t R = 0.63 min，m/z = 422.2 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.89 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H), 9.14 - 10.30 (m, 2 H), 8.90 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.92 (s, 2 H), 4.09 - 4.33 (m, 4 H), 3.71 (s, 3 H), 3.57 - 3.83 (m, 4 H), 2.05 (s, 3 H)。 實施例96：氯化1-(2-((2-((4-胺基丁氧基)羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓鹽酸鹽
將中間物130 (117 mg，0.174 mmol)溶解於DCM (3.0 mL)中且在室溫下逐滴添加於Et 2O中之2 M HCl (1.7 mL，3.48 mmol)。16小時後，形成固體。移除液相且用DCM研磨固體，得到呈無色固體狀之標題化合物(實施例96，92 mg，0.163 mmol，94%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.38 min，m/z = 246.9 [(M+H)/2]+﹔492.4 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 13.16 - 7.12 (m, 5H), 6.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.67 (m, 4H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 - 3.75 (m, 4H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 - 1.90 (m, 7H), 1.79 - 1.52 (m, 8H)。
類似於針對實施例96所描述之程序，以適合的中間物為起始物質來製備以下實施例。
實施例N° 起始材料， 量 溶劑，條件，反應時間 量(產率) 鹽形式
分析資料
實施例73 中間物131， 106 mg DCM (3.0 mL) 於Et 2O中之2 M HCl (2.8 mL) 2 h RT 46 mg (52%) 氯化鹽酸鹽
LC-MS方法2：t R = 0.79 min，m/z = 253.0 [(M+H)/2]+；504.5 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.51 - 12.12 (m, 1 H), 10.96 (s, 1 H), 8.94 - 9.33 (m, 2 H), 8.90 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 5.03 (tt, J=7.8, 3.8 Hz, 1 H), 4.64 - 4.81 (m, 4 H), 3.95 - 4.09 (m, 2 H), 3.85 - 3.94 (m, 2 H), 3.14 - 3.25 (m, 2 H), 3.08 (br s, 2 H), 2.04 - 2.08 (m, 3 H), 1.81 - 2.18 (m, 8 H), 1.54 - 1.75 (m, 4 H)
實施例85 中間物132， 50 mg DCM (2.4 mL) 於Et 2O中之2 M HCl (0.8 mL) 8 h RT 33 mg (69%) 氯化鹽酸鹽
LC-MS方法2：t R = 0.98 min，m/z = 521.3 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 - 10.05 (m, 1H), 9.48 - 8.41 (m, 1H), 7.71 - 7.49 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.02 - 4.60 (m, 4H), 4.25 - 4.00 (m, 2H), 3.93 - 3.79 (m, 4H), 3.79 - 3.67 (m, 3H), 2.49 - 2.45 (m, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 6H), 1.97 - 1.57 (m, 4H), 1.18 - 0.98 (m, 6H)
實施例97 中間物133， 121 mg DCM (3.0 mL) 於Et 2O中之2 M HCl (1.7 mL) 16 h RT 94 mg (94%) 氯化鹽酸鹽
LC-MS方法1：t R = 0.46 min，m/z = 258.6 [(M+H)/2]+；515.8 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 10.55 (br s, 1H), 7.60 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.08 (br s, 3H), 7.37 - 7.21 (m, 5H), 4.77 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.96 - 3.72 (m, 4H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (br s, 4H), 1.78 - 1.54 (m, 8H)
可依針對以下實施例89所描述進行本發明化合物的鹽形式的去鹽化(desalification)以獲得對應的兩性離子形式。 呈兩性離子形式之實施例89：6-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-6-(2-((2-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-氮雜螺[2.5]辛-6-鎓
藉由FCC在Sfär胺基(DCM 100%至DCM/MeOH 95:5)上純化呈甲酸鹽形式之實施例89 (37 mg，0.070 mmol)，得到呈白色粉末狀之標題化合物(呈兩性離子形式之實施例89，25 mg，0.052 mmol，74%產率)。 LC-MS方法1：t R = 0.66 min，m/z = 483.4 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 13.00 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 1.3, 7.1, 8.1 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 1.0, 7.1, 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.98 - 3.79 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 1.95 - 1.64 (m, 4H), 0.47 (s, 4H)
可依針對以下呈氯化鹽形式之實施例89所描述進行本發明化合物的兩性離子形式至對應的鹽形式的轉變。 呈氯化鹽形式之實施例89：氯化6-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-6-(2-((2-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-氮雜螺[2.5]辛-6-鎓
將呈兩性離子形式之實施例89 (18 mg，0.037 mmol)溶解於DCM (2.0 mL)中且在室溫下逐滴添加於Et 2O中之2 M HCl (28 μL，0.056 mmol)。在5分鐘之後，在減壓下移除揮發物，得到呈白色粉末狀之標題化合物(呈氯化鹽形式之實施例89，20 mg，0.037 mmol，定量產量)。 LC-MS方法1：t R = 0.65 min，m/z = 483.4 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 12.45 - 10.43 (m, 2H), 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J= 1.1, 7.1, 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 1H), 6.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.11 - 3.88 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 2.04 - 1.67 (m, 4H), 0.51 (br s, 4H)
類似於針對呈氯化鹽形式之實施例89所描述之程序，以適合的呈兩性離子形式之實施例為起始物質來製備以下實施例。
實施例N° 起始材料， 量 量(產率) 鹽形式
分析資料
實施例7 呈氯化鹽 實施例7，25 mg 27 mg (98%) 氯化鹽
LC-MS方法1：t R = 0.47 min，m/z = 381.3 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.80 (br s, 1H), 10.56 (br s, 1H), 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.67 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (s, 6H), 2.04 (s, 3H)
實施例29 呈氯化鹽 實施例29，31 mg 33 mg (98%) 氯化鹽
LC-MS方法1：t R = 0.65 min，m/z = 508.3 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.58 (s, 2H), 7.60 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.79 (s, 4H), 3.93 - 3.80 (m, 4H), 3.74 (s, 6H), 2.06 (s, 6H), 2.04 - 1.93 (m, 4H), 1.78 - 1.57 (m, 2H)
實施例15 呈氯化鹽 實施例15，30 mg 26 mg (83%) 氯化鹽
LC-MS方法1：t R = 0.76 min，m/z = 432.4 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.40 (br s, 1H), 9.08 (br t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 - 7.20 (m, 5H), 5.03 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 4.64 (br s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.45 (s, 6H), 2.04 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
實施例8 呈氯化鹽 實施例8，30 mg 26 mg (81%) 氯化鹽
LC-MS方法1：t R = 0.75 min，m/z = 410.5 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.42 (br s, 1H), 8.54 (br t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 2.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.75 - 1.56 (m, 5H), 1.49 - 1.32 (m, 1H), 1.26 - 1.05 (m, 3H), 1.01 - 0.79 (m, 2H)
實施例32 呈氯化鹽 實施例32，21 mg 14 mg (62%) 氯化鹽
LC-MS方法1：t R = 0.64 min，m/z = 471.4 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.75 (br s, 1H), 11.06 (br s, 1H), 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 6.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.02 - 3.88 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 4H), 1.69 (br s, 4H)
實施例26 呈氯化鹽 實施例26，30 mg 26 mg (89%) 氯化鹽
LC-MS方法1：t R = 0.64 min，m/z = 448.3 [M]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.43 (br s, 1H), 8.96 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 - 7.20 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 4H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.45 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 2.05 (d, J = 0.8 Hz, 3H)
實施例40 呈氯化鹽 實施例40，83 mg 81 mg (90%) 氯化鹽
LC-MS方法1：t R = 0.60 min，m/z = 449.2 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br s, 1H), 10.64 (br s, 1H), 8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.79 (br s, 4H), 3.87 (br s, 4H), 3.71 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.76 (br s, 4H), 1.15 - 0.98 (m, 6H)
實施例75 呈氯化鹽 實施例75，48 mg 47 mg (91%) 氯化鹽
LC-MS方法1：t R = 0.63 min，m/z = 489.1 [M]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 10.62 - 11.64 (m, 2 H), 8.22 - 8.47 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 6.76 - 6.90 (m, 1 H), 5.39 - 5.60 (m, 2 H), 4.91 (br s, 2 H), 4.09 - 4.50 (m, 4 H), 3.88 (s, 3 H), 2.49 - 2.83 (m, 1 H), 2.14 - 2.36 (m, 7 H)
實施例99 呈氯化鹽 實施例99，60 mg 51 mg (79%) 氯化鹽
LC-MS方法1：t R = 0.60 min，m/z = 489.1 [M]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 10.85 - 12.01 (m, 2 H), 8.20 - 8.38 (m, 1 H), 7.09 - 7.18 (m, 1 H), 6.82 - 6.94 (m, 1 H), 5.16 (br s, 2 H), 4.87 (br s, 2 H), 4.24 - 4.62 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 2.52 - 2.82 (m, 1 H), 2.15 - 2.36 (m, 7 H)
呈溴化鹽形式之實施例40：溴化1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓
將呈兩性離子形式之實施例40 (65 mg，0.15 mmol)溶解於DCM (2.0 mL)中且在室溫下逐滴添加於H 2O中之2 M HBr (400 μL，0.8 mmol)。在4小時之後，在減壓下移除揮發物，得到呈白色粉末狀之標題化合物(呈溴化鹽形式之實施例40，77 mg，0.15 mmol，定量產量)。 LC-MS方法1：t R = 0.60 min，m/z = 449.2 [M]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.76 (1 H, s), 10.53 (1 H, br s), 8.89 (1 H, d, J=1.61 Hz), 7.59 (1 H, s), 6.93 (1 H, d, J=1.47 Hz), 4.82 (4 H, br d, J=6.90 Hz), 3.88 (4 H, br s), 3.71 (3 H, s), 2.03 (3 H, s), 1.75 (4 H, br s), 1.10 (3 H, s), 1.07 (3 H, s)
如下所述製備比較化合物C 1及C 2。
C 1之特徵在於具有替代本發明化合物之經酯取代之噻吩或苯并噻吩環的苯環。
C 2之特徵在於具有替代本發明化合物之經酯取代之噻吩或苯并噻吩環的不同雜芳環。
化合物C 1：依WO99/63985，第6頁中所述製備氯化N,N-雙(苯基胺甲醯基甲基)二甲基銨(亦稱為卡氯銨)。 化合物C 2：1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((5-(甲氧基羰基)-3-甲基異 唑-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(兩性離子)
向中間物79 (40 mg，0.180 mmol)於ACN (1.2 mL)中之攪拌溶液中添加中間物46 (50 mg，0.180 mmol)。在室溫下攪拌混合物24小時。隨後在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物藉由FCC、Sfär胺基(0-5% MeOH/DCM)純化，得到標題化合物(化合物C 2：57 mg，0.114 mmol，75%產率)。 LC-MS方法2：t R = 0.52 min，MS (ESI) m/z = 420.1 [M]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.25 - 14.42 (m, 1 H), 8.76 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.68 - 3.85 (m, 4 H), 2.11 (s, 3 H), 1.93 (br s, 4 H), 1.63 (br s, 4 H) 本發明化合物之藥理學活性 hNav 1.7細胞分析方案
在本文所述之自動化膜片箝制分析中測試本發明之代表性實施例之NaV 1.7之細胞內及細胞外抑制。 細胞培養
穩定表現人類NaV 1.7通道之CHO細胞係獲自B'SYS公司, Switzerland。在補充有10%胎牛血清(Invitrogen, Waltham MA)、1%青黴素-鏈黴素(Gibco, Carlsbad CA)及200 μg/ml潮黴素B (Invitrogen, Waltham MA)之F12 Nutmix (Gibco, Carlsbad CA)中培養細胞。使細胞生長且保持在37℃下含有5% CO 2之空氣的潮濕環境中。自培養燒瓶剝離細胞以用於繼代且使用TrypLE Express (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)收集。實驗燒瓶中製備有2至4天細胞且無抗生素，且以約80%匯合度使用。在實驗之前，將細胞用無Ca 2+及Mg 2+PBS洗滌且用預溫熱TrypLE Express剝離。在短暫離心步驟之後，將細胞再懸浮於CHO-S-無血清培養基II (Life Technologies, Carlsbad CA)中。對細胞進行計數且最終濃度設定為3至4百萬個細胞/毫升。 膜片箝制溶液及藥物
細胞內溶液(或內部溶液)含有以下：140 mM CsF、10 mM NaCl、1 mM EGTA及10 mM HEPES，用CsOH調節至pH 7.2，且用蔗糖調節至325之容積滲透濃度。細胞外溶液(或外部溶液)含有以下：40 mM NMDG、100 mM NaCl、4 mM KC1、1 mM MgC1 2、2 mM CaC1 2、10 mM HEPES、10 mM葡萄糖，用HCl調節至pH 7.4且用蔗糖調節至310之重量滲透濃度。所有化學品均來自Sigma-Aldrich, St. Louis, MO。
對於測試化合物之細胞內及細胞外施加，點樣化合物分別溶解於細胞內及細胞外溶液中且測試直至60 μM，其使得pIC 50不低於4.2值。 自動化膜片箝制分析方案
在22℃之溫度設定下在具有多孔QChips的Qube 384 (Sophion Bioscience A/S, Ballerup, Denmark)上進行自動化膜片箝制。用預設Qube密封及破膜(break-in)參數形成全細胞組構。在開始電壓方案之前，將膜電位保持在-100 mV下。電壓方案由20次脈衝方案組成，其中對於化合物施加前及後，細胞內施加30次掃描，且細胞外施加55次掃描。將細胞保持在-100 mV下，經去極化脈衝達至-20 mV持續10 ms。當鉗制電位為-100 mV時，掃描之間的時間間隔設定為9秒。 藉由測試化合物之內部阻斷 ( 細胞內抑制 )
對於化合物之細胞內施加，自記錄室移出QChip。用含有測試化合物之溶液置換細胞內溶液。在細胞內溶液更換後，將QChip放回記錄室中並施加電壓脈衝。
由Sophion Analyzer軟體進行資料過濾。僅具有最小40 MΩ密封電阻及1 nA化合物前電流之孔用於使用Aplus軟體進一步分析。計算化合物前及化合物後中施加之最後三列之第20個脈衝的峰值電流振幅之平均值。對於各孔，計算化合物後/化合物前比率。
隨後將結果相對於0.3% DMSO對照正規化，對照視為0%；且相對於視為100%抑制之完全阻斷(100 μM氯化N-(2,6-二甲基苯基胺甲醯基甲基)三乙銨，亦稱為QX314，用於內部施加)正規化。標繪活性%之值，且使用4參數邏輯希爾方程式(Hill equation)擬合濃度反應曲線。根據擬合曲線估計IC 50值且計算細胞內pIC 50值。 藉由測試化合物之外部阻斷 ( 細胞外抑制 )
對於化合物之細胞外施加，用含有測試化合物之溶液置換細胞外溶液。在細胞外溶液更換之後，施加電壓脈衝。
由Sophion Analyzer軟體進行資料過濾。僅具有最小50 MΩ密封電阻及1 nA化合物前電流之孔用於使用Aplus軟體進一步分析。計算化合物前及化合物後中施加之最後三列之第20個脈衝的峰值電流振幅之平均值。對於各孔，計算化合物後/化合物前比率。
隨後將結果相對於0.3% DMSO對照正規化，對照視為0%；且相對於視為100%抑制之完全阻斷(300 μM四卡因(tetracaine)，用於外部施加)正規化。標繪活性%之值，且使用4參數邏輯希爾方程式擬合濃度反應曲線。根據擬合曲線估計IC 50值且計算細胞外pIC 50值。
當在60 μM之最大測試化合物濃度下，抑制微小或等於50%時，獲得≤4.2之pIC 50。
代表性實施例之細胞內及細胞外抑制資料報導於表2中。 表2-代表性實施例之細胞內及細胞外抑制，hNav 1.7
實施例N° pIC 50內 pIC 50外 Δ
1 5.7 5.0 0.7
4 5.0 ≤ 4.2 ≥ 0.8
6 5.4 ≤ 4.2 ≥ 1.2
7 5.4 ≤ 4.2 ≥ 1.2
9 5.5 4.4 1.1
10 5.3 ≤ 4.2 ≥ 1.1
11 5.5 4.4 1.1
13 5.7 ≤ 4.2 ≥ 1.5
14 5.4 ≤ 4.2 ≥ 1.2
15 5.6 4.9 0.7
19 5.8 ≤ 4.2 ≥ 1.6
22 5.1 4.7 0.4
23 5.8 4.8 1.0
25 6.0 4.6 1.4
26 5.3 ≤ 4.2 ≥ 1.1
29 5.5 4.9 0.6
34 5.5 ≤ 4.2 ≥ 1.3
35 5.7 4.6 1.1
36 5.9 ≤ 4.2 ≥ 1.7
38 5.3 4.7 0.6
39 5.2 ≤ 4.2 ≥ 1.0
40 5.9 4.6 1.3
41 5.4 4.9 0.5
42 5.5 ≤ 4.2 ≥ 1.3
43 5.6 ≤ 4.2 ≥ 1.4
44 5.0 ≤ 4.2 ≥ 0.8
47 5.2 4.5 0.7
50 5.7 4.9 0.8
51 5.3 ≤ 4.2 ≥ 1.1
52 5.4 4.3 1.1
53 5.5 ≤ 4.2 ≥ 1.3
55 5.6 ≤ 4.2 ≥ 1.4
57 5.1 ≤ 4.2 ≥ 0.9
59 5.5 ≤ 4.2 ≥ 1.3
60 5.2 ≤ 4.2 ≥ 1.0
62 5.6 ≤ 4.2 ≥ 1.4
63 5.4 ≤ 4.2 ≥ 1.2
64 5.7 4.7 1.0
65 6.0 ≤ 4.2 ≥ 1.8
66 5.3 4.5 0.8
67 5.9 ≤ 4.2 ≥ 1.7
68 5.8 ≤ 4.2 ≥ 1.6
69 5.5 ≤ 4.2 ≥ 1.3
70 5.4 4.2 1.2
71 5.5 ≤ 4.2 ≥ 1.3
72 6.0 4.3 1.7
73 5.6 ≤ 4.2 ≥ 1.4
74 5.9 ≤ 4.2 ≥ 1.7
75 5.9 4.3 1.6
76 5.6 4.4 1.2
77 5.6 4.8 0.8
78 5.6 4.6 1.0
79 5.7 4.3 1.4
80 5.6 4.3 1.3
81 5.9 4.3 1.6
82 5.7 4.5 1.2
83 5.6 4.5 1.1
84 5.5 ≤ 4.2 ≥ 1.3
85 5.6 4.3 1.3
86 5.4 ≤ 4.2 ≥ 1.2
87 5.6 5.0 0.6
88 5.8 4.4 1.4
89 5.6 4.9 0.7
90 5.7 ≤ 4.2 ≥ 1.5
91 5.9 4.3 1.7
92 5.7 4.6 1.3
93 5.6 4.4 1.2
94 5.9 4.3 1.6
95 5.6 4.7 0.9
96 5.8 ≤ 4.2 ≥ 1.6
97 5.6 4.5 1.1
98 5.6 ≤ 4.2 ≥ 1.4
99 5.5 ≤ 4.2 ≥ 1.3
如可瞭解，表2之化合物(亦即根據本發明之化合物)展示對NaV 1.7受體之高細胞內抑制活性。相反地，表2之化合物展示較低的對NaV 1.7受體之細胞外抑制活性。
表3展示呈兩性離子形式及鹽(氯化鹽)形式之所測試之所選擇實施例的抑制資料。如可瞭解，兩種形式均對NaV 1.7受體具有高細胞內抑制活性。在一些情況下，在對應兩性離子形式與鹽形式之間觀測到可視為在實驗誤差範圍內之可忽略的變化。 表3-兩性離子或鹽形式之代表性實施例之細胞內及細胞外抑制之比較，hNav 1.7
實施例N° pIC 50內 pIC 50外 Δ
7 兩性離子 5.4 ≤ 4.2 ≥ 1.2
氯化鹽 5.2 ≤ 4.2 ≥ 1.0
15 兩性離子 5.6 4.9 0.7
氯化鹽 5.4 4.8 0.6
26 兩性離子 5.3 ≤ 4.2 ≥ 1.1
氯化鹽 5.4 ≤ 4.2 ≥ 1.2
32 兩性離子 5.5 4.8 0.7
氯化鹽 5.5 4.7 0.8
40 兩性離子 5.9 4.6 1.3
氯化鹽 5.7 4.4 1.3
75 兩性離子 5.9 4.3 1.6
氯化鹽 5.9 4.3 1.6
89 兩性離子 5.6 4.9 0.7
氯化鹽 5.4 4.8 0.6
因此，呈兩性離子形式及鹽形式之本發明化合物可用於治療呼吸道疾病，諸如咳嗽、氣喘、特發性肺纖維化(IPF)及慢性阻塞性肺病(COPD)，且尤其慢性咳嗽。 比較化合物
在上文所描述之相同結合分析中測試化合物C 1及C 2，且其細胞內及細胞外pIC 50報導於表4中。 表4-比較化合物之細胞內及細胞外抑制
結構 實施例 pIC 50內 pIC 50外 Δ
C 1 4,6 ≤ 4,2 ≥ 0,4
C 2 ≤ 4,2 ≤ 4,2 0
25 6.0 4.6 1.4
依表2、表3及表4 (實施例25)中所示，本發明之式(I)化合物對NaV 1.7展示的細胞內抑制活性表示為pIC 50值，其高於5、介於5與5.5之間、高於5.5或介於5.5與6之間。
此等資料展示，不同於比較化合物C 1，本發明化合物中經酯取代之噻吩或苯并噻吩環的存在未預期地且顯著地引起對NaV 1.7之細胞內抑制活性的顯著增加，且增加NaV 1.7細胞內抑制與細胞外抑制之間的差異，其在表2、表3及表4中報導為Δ。
此外，依實驗部分之相同段落中所指示，所報導之資料展示，與比較化合物C 2相反，本發明之化合物，尤其實施例25中，存在經酯取代之噻吩環從而替代不同雜芳環，未預期地且顯著地決定了對NaV 1.7受體之細胞內抑制活性的顯著增加，且增加NaV 1.7細胞內抑制與細胞外抑制之間的差異(Δ)。 hERG分析方案
在自動化膜片箝制方案中藉由QPatch儀器(Sophion Bioscience A/S, Ballerup, Denmark)評估測試物質對人類Ether-à-go-go相關基因(hERG)尾電流之作用。 細胞培養
HEK293細胞中在用四環素誘導時表現hERG。
在補充有10%熱滅活胎牛血清、1%非必需胺基酸、1%丙酮酸鈉、2 mM L-麩醯胺酸、1%青黴素-鏈黴素、15 μg/ml殺稻瘟菌素及100 μg/ml潮黴素之最低必需培養基(MEM)中培養細胞。在記錄之前，用10 μg/ml四環素誘導hERG細胞24至72小時。
在實驗之前，用無鈣且無鎂之達爾伯克氏磷酸鹽緩衝生理食鹽水(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline；DPBS)洗滌細胞，用TrypLE剝離，且隨後在含有25 mM HEPES及大豆胰蛋白酶抑制劑的無血清培養基中研磨以再懸浮細胞且分裂細胞聚集體。對細胞進行計數且最終濃度設定為4至6百萬個細胞/毫升。用於細胞培養之所有化學品均來自Life Technologies Italia Srl, Monza, Italy。 膜片箝制溶液及藥物
細胞內溶液含有以下(以mM為單位)：KCl 130、MgCl 21、EGTA 5、MgATP 5、HEPES 10，藉由1 M KOH pH 7.2。
外部溶液含有以下(以mM為單位)：NaCl 137；KCl 4；CaCl 21.8；MgCl 21；d-葡萄糖10；HEPES 10；藉由NaOH pH 7.4。
用於膜片箝制溶液之所有化學品均來自Merck Life Science Srl, Milano, Italy。
為評估外部阻斷之程度，首先將化合物溶解於DMSO中，且隨後稀釋於細胞外緩衝液中，以在0.3% DMSO中達成0.6 μM、6 μM、60 μM之最終測試濃度。 電壓方案
使用單孔QPlate晶片(Sophion Bioscience, Denmark)進行電壓箝制實驗。在開始電壓方案之前，將膜電位保持在-80 mV下。電壓方案包括以下依序步驟：-50 mV持續200 ms、+20 mV持續4.8 s、-50 mV持續5 s，隨後返回至鉗制電位。自+20 mV至-50 mV，在再極化步驟期間量測hERG尾電流。每個電壓方案掃描持續15秒且在實驗期間以0.066 Hz之頻率連續重複。 液體方案
外部溶液，隨後對應於含0.3% DMSO之外部溶液的媒劑溶液，各自施加3分鐘45秒，以達成穩定的電流記錄。隨後，三個遞增濃度(0.6、6及60 μM於0.3% DMSO中)之測試化合物各施加5分鐘。 資料分析
相較於媒劑預處理，針對每一細胞中之每一測試濃度，使用Sophion Analyser軟體(Sophion Bioscience, Denmark)，自在各化合物施加方案期間之最後四個電壓掃描量測平均尾電流，且用於計算抑制%。在Sophion Analyser軟體中使用希爾擬合方程式估計IC 50值。

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物， (I) 其中Y及Z中之至少一者為S，且另一者為CR 4； R 1及R 2獨立地選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)烷基及-(C 1-C 6)烷基-OR 6，或稠合在一起形成-(C 3-C 10)雜環烷基，其中該-(C 3-C 10)雜環烷基選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-OR 6、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基及-(C 1-C 6)鹵基烷基； R 3及R 4獨立地為H或選自由以下組成之群：CN、-(C 1-C 6)烷基及芳基，或其中Y為CR 4，R 3及R 4稠合在一起形成芳基； R 5選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7、-(C 1-C 6)烷基-OR 6、-(C 1-C 6)烷基-C(O)NR 6R 7、-(C 3-C 10)雜環烷基及-(C 3-C 7)環烷基； R 6及R 7獨立地為H或選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)烷基及-(C 1-C 6)烷基-芳基； L 1為鍵或選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)伸烷基-、-(C 1-C 6)伸雜環烷基-及-(C 1-C 6)伸環烷基-；及 A為選自由以下組成之群的環：芳基、雜芳基、-(C 3-C 10)環烷基及-(C 3-C 10)雜環烷基，其中此芳基、雜芳基、-(C 3-C 10)環烷基或-(C 3-C 10)雜環烷基中之任一者選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 6)鹵基烷基、-(C 1-C 6)烷基-OR 6及-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7；其限制條件為當L 1為鍵時，任何此芳基不經-(C 1-C 6)烷基取代； 該化合物呈兩性離子形式或醫藥學上可接受之鹽形式。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中， Z、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7依請求項1中所定義； L 1選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)伸烷基-、-(C 1-C 6)伸雜環烷基-及-(C 1-C 6)伸環烷基-；及 A為選自由以下組成之群的環：芳基、雜芳基、-(C 3-C 10)環烷基及-(C 3-C 10)雜環烷基，其中此芳基、雜芳基、-(C 3-C 10)環烷基或-(C 3-C 10)雜環烷基中之任一者選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 6)鹵基烷基、-(C 1-C 6)烷基-OR 6及-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7； 該化合物呈兩性離子形式或醫藥學上可接受之鹽形式。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，其中，L 1為鍵，該化合物由式(Ia)表示： (Ia) 其中 Z、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7依請求項1中所定義；及 A為選自由以下組成之群的環：芳基、雜芳基、-(C 3-C 10)環烷基及-(C 3-C 10)雜環烷基，其中此雜芳基、-(C 3-C 10)環烷基或-(C 3-C 10)雜環烷基中之任一者選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 6)鹵基烷基、-(C 1-C 6)烷基-OR 6及-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7；且其中任何此芳基選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-C(O)OR 6、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 6)鹵基烷基、-(C 1-C 6)烷基-OR 6及-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7； 該化合物呈兩性離子形式或醫藥學上可接受之鹽形式。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其中， R 1及R 2獨立地選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)烷基及-(C 1-C 6)烷基-OR 6，或稠合在一起形成-(C 3-C 10)雜環烷基，其中該-(C 3-C 10)雜環烷基選擇地經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-OR 6、-(C 1-C 6)烷基及-C(O)OR 6-； R 3及R 4獨立地為H或-(C 1-C 6)烷基，或其中Y為CR 4，R 3及R 4稠合在一起形成芳基； R 5選自由以下組成之群：-(C 1-C 6)烷基及-(C 3-C 6)環烷基； 該化合物呈兩性離子形式或醫藥學上可接受之鹽形式。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中， R 1及R 2稠合在一起形成-(C 3-C 10)雜環烷基，其中該-(C 3-C 10)雜環烷基選擇地經一或多個選自以下之基團取代：-OR 6、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基及-(C 1-C 6)鹵基烷基； 該化合物呈兩性離子形式或醫藥學上可接受之鹽形式。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中， R 3及R 4獨立地為H或-(C 1-C 6)烷基； 該化合物呈兩性離子形式或醫藥學上可接受之鹽形式。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中， Z為S且Y為CH或Z為CH且Y為S，且R 3為H或甲基； 該化合物呈兩性離子形式或醫藥學上可接受之鹽形式。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物，其中， A為選擇地經一或多個選自以下之基團取代的雜芳基：鹵素、-OR 6、-C(O)OR 6、-(C 1-C 6)烷基、-C(O)NR 6R 7、-(C 1-C 6)鹵基烷基、-(C 1-C 6)烷基-OR 6、-(C 1-C 6)烷基-NR 6R 7及-(C 1-C 6)烷基-C(O)NR 6R 7。
  9. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： 1,1-雙(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例1)； 2-((3-胺甲醯基-5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-2-基)胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓(實施例2)； 2-((3-(甲氧基羰基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基)胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓(實施例3)； 2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-N,N-二甲基-2-側氧基-N-(2-側氧基-2-(嘧啶-5-基胺基)乙基)乙-1-胺鎓(實施例4)； 2-(異喹啉-3-基胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓(實施例5)； 2-(苯甲基胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓(實施例6)； 2-(異 唑-3-基胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓(實施例7)； 2-((環己基甲基)胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓(實施例8)； 2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓(實施例9)； 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓(實施例10)； 2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-N,N-二甲基-2-側氧基-N-(2-側氧基-2-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺基)乙基)乙-1-胺鎓(實施例11)； 2-(苯甲基胺基)-N,N-二甲基-N-(2-((4-甲基-2-(丙氧基羰基)噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-側氧基乙-1-胺鎓(實施例12)； 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例13)； 2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-N,N-二甲基-N-(2-((2-甲基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-側氧基乙-1-胺鎓(實施例14)； 2-(苯甲基胺基)-N-(2-((2-(異丙氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓(實施例15)； 2-((2,6-二甲基苯甲基)胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓(實施例16)； 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓(實施例19)； 2-(((2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基)胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓(實施例20)； 1-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例22)； 1-(2-(苯甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例23)； 2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-N-(2-(((5-(甲氧基羰基)噻吩-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓(實施例24)； 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例25)； 2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-N-(2-((2-(甲氧基甲基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓(實施例26)； 1-(2-((2-((2-(苯甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-(苯甲基胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例27)； 1-(2-(苯甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(三級丁氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例28)； 1,1-雙(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓(實施例29)； 2-((2-(異丙氧基羰基)苯甲基)胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙-1-胺鎓(實施例30)； 1,1-雙(2-((2-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例31)； 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例32)； 1-(2-((2-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例33)； 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-(甲氧基羰基)-2-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例34)； 1,1-雙(2-((4-(甲氧基羰基)-2-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例35)； 1-(2-((4-(甲氧基羰基)-2-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例36)； (R)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-側氧基-2-((1-苯基乙基)胺基)乙基)氮 -1-鎓(實施例37)； (R)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-側氧基-2-((1-苯基乙基)胺基)乙基)氮 -1-鎓(實施例38)； 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例39)； 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓(實施例40)； 1-(2-((2-(三級丁氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例41)； 4-羥基-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓(實施例42)； 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-4-甲氧基-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓(實施例43)； 4-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-4-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基) 啉-4-鎓(實施例44)； 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-5-苯基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例45)； (R)-1-(2-((5-(三級丁基)-2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-側氧基-2-((1-苯基乙基)胺基)乙基)氮 -1-鎓(實施例46)； 4-(2-(苯甲基胺基)-2-側氧基乙基)-4-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)硫代 啉-4-鎓(實施例47)； 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-側氧基-2-((1-苯基環丙基)胺基)乙基)氮 -1-鎓(實施例50)； 7-(2-(苯甲基胺基)-2-側氧基乙基)-7-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-鎓(實施例51)； (S)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-側氧基-2-((1-苯基乙基)胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓(實施例52)； 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-1-鎓(實施例53)； 7-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-鎓(實施例55)； 4-(乙氧基羰基)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌 -1-鎓(實施例56)； 2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-N,N-二甲基-N-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-側氧基乙-1-胺鎓(實施例57)； 4-(三級丁氧基羰基)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌 -1-鎓(實施例58)； 2-(異 唑-3-基胺基)-N-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)-2-側氧基乙-1-胺鎓(實施例59)； 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌 -1-鎓(實施例60)； 4-甲氧基-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓(實施例62)； 4-羥基-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓(實施例63)； 1-(2-((2-(環丙氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例64)； 4-氟-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-甲基-1-(2-((4-甲基異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓(實施例65)； 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((3-甲基異噻唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例66)； (2-((1r,4r)-4-氟-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-甲基哌啶-1-鎓-1-基)乙醯基)(4-甲基異 唑-3-基)醯胺(實施例67)； 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-鎓(實施例68)； 2,2-二氟-7-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-7-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-鎓(實施例69)； 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-側氧基-2-((3-苯基氧環丁-3-基)胺基)乙基)哌啶-1-鎓(實施例70)； 4,4-二氟-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓(實施例71)； 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-(甲氧基羰基)-2-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓(實施例72)； 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((4-甲基-2-((哌啶-4-基氧基)羰基)噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例73)； 1-(2-((2-((2-羥基乙氧基)羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓(實施例74)； (1s,4s)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-鎓(實施例75)； 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基-1-(2-側氧基-2-(吡 -2-基胺基)乙基)哌啶-1-鎓(實施例76)； 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例77)； 2-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-2-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)異吲哚啉-2-鎓(實施例78)； 1-(2-((4-氰基-2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓(實施例79)； 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-((2-甲氧基乙氧基)羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓(實施例80)； 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基-1-(2-((4-甲基-2-((氧環丁-3-基氧基)羰基)噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓(實施例81)； 1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基-1-(2-((4-甲基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)羰基)噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓(實施例82)； 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基-1-(2-側氧基-2-((1-(吡啶-2-基)環丙基)胺基)乙基)哌啶-1-鎓(實施例83)； 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基-1-(2-側氧基-2-(嘧啶-5-基胺基)乙基)哌啶-1-鎓(實施例84)； 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基-1-(2-((4-甲基-2-((甲基胺基)甲基)噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓(實施例85)； 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基-1-(2-((3-甲基吡 -2-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓(實施例86)； 1-(2-((4-氯異 唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓(實施例87)； 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-側氧基-2-((3-苯基氧環丁-3-基)胺基)乙基)氮 -1-鎓(實施例88)； 6-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-6-(2-((2-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-鎓(實施例89)； 1-(2-(苯甲基胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-雙(羥基甲基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-鎓(實施例90)； 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基-1-(2-側氧基-2-((1-(嘧啶-2-基)環丙基)胺基)乙基)哌啶-1-鎓(實施例91)； 1-(2-((5-(甲氧基羰基)-3-甲基異 唑-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓(實施例92)； 1-(2-((3,4-二甲基異 唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓(實施例93)； 1-(2-((2-(羥基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例94)； 1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((6-甲氧基吡 -2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲基哌啶-1-鎓(實施例95)； 1-(2-((2-((4-胺基丁氧基)羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例96)； 1-(2-((2-((4-胺基丁氧基)羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-(苯甲基胺基)-2-側氧基乙基)氮 -1-鎓(實施例97)； (2-((1s,4s)-4-氟-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-甲基哌啶-1-鎓-1-基)乙醯基)(4-甲基異 唑-3-基)醯胺(實施例98)；及 (1r,4r)-1-(2-(異 唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-((2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-鎓(實施例99)； 該化合物呈兩性離子形式或醫藥學上可接受之鹽形式。
  10. 一種選自由化合物(III)、(V)、(VII)及(X)組成之群的中間化合物用於製備請求項1至9中任一項之式(I)化合物之用途， 其中R 1、R 2、R 3、R 5、L 1及A依請求項1至9中所定義，且X 2為鹵素，較佳氯或溴。
  11. 一種醫藥組成物，其包含請求項1至9中任一項之化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的摻合物。
  12. 如請求項11之醫藥組成物，其經調配用於藉由吸入投與。
  13. 如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或如請求項11或12之醫藥組成物，其係用作藥劑。
  14. 如請求項13所使用的式(I)化合物或醫藥組成物，其係用於預防及/或治療與鈉通道受體機制相關之疾病、病症或病狀。
  15. 如請求項13或14所使用的式(I)化合物或醫藥組成物，其係用於預防及/或治療選自以下之呼吸道疾病：咳嗽、亞急性或慢性咳嗽、耐治療性咳嗽、難治性慢性咳嗽、特發性慢性咳嗽、病毒後咳嗽、醫原性咳嗽、氣喘、特發性肺纖維化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)及與諸如COPD、氣喘及支氣管痙攣之呼吸道疾病相關之咳嗽。
  16. 如請求項15所使用的式(I)化合物或醫藥組成物，其係用於預防及/或治療慢性咳嗽。
TW113141392A 2023-11-02 2024-10-30 作為鈉通道抑制劑的雜芳基酯衍生物 TW202527922A (zh)

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