[go: up one dir, main page]

ES2244068T3 - Nuevos derivados de 2-(iminometil)amino-fenilo, su preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados de 2-(iminometil)amino-fenilo, su preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number
ES2244068T3
ES2244068T3 ES98932205T ES98932205T ES2244068T3 ES 2244068 T3 ES2244068 T3 ES 2244068T3 ES 98932205 T ES98932205 T ES 98932205T ES 98932205 T ES98932205 T ES 98932205T ES 2244068 T3 ES2244068 T3 ES 2244068T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
thienyl
imino
phenyl
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98932205T
Other languages
English (en)
Inventor
Serge Auvin
Jeremiah Harnett
Dennis Bigg
Pierre-Etienne Chabrier De Lassauniere
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2244068T3 publication Critical patent/ES2244068T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

La invención se refiere a nuevos derivados del 2-(iminometil)aminofenilo, su preparación, sus aplicaciones como medicinas y composiciones que los contienen.

Description

Nuevos derivados de 2-(iminometil)amino-fenilo, su preparación, su aplicación como medicamentos y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención tiene por objeto nuevos derivados de 2-(iminometil)aminofenilo que presentan una actividad inhibidora de enzimas NO-sintasas que proceden monóxido de nitrógeno NO y/o una actividad de captura de las formas reactivas del oxígeno (ROS por "reactive oxygen species"). La invención se refiere a los derivados correspondientes a la fórmula genera (I) descrita con posterioridad, sus métodos de preparación, preparaciones farmacéuticas que los contienen y su utilización con fines terapéuticos, en particular su utilización como un inhibidor de las NO-sintasas y captor de formas reactivas del oxígeno de forma selectiva o no selectiva.
Teniendo en cuenta la función potencial del NO y de las ROS en fisiopatología, los nuevos derivados descritos que responden a la fórmula general (I) pueden producir efectos ventajosos y favorables en el tratamiento de patologías en las que estén implicadas estas especies químicas. En particular:
\bullet
trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares que comprende, por ejemplo, arteriosclerosis, migraña, hipertensión arterial, choque séptico, infartos de miocardio o cerebrales de origen isquémico o hemorrágicos, isquemias y trombosis;
\bullet
trastornos del sistema nervioso central o periférico como, por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas, de las que se pueden citar particularmente los infartos cerebrales, hemorragia sub-aracnoide, envejecimiento, demencias seniles, que comprenden la enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeld Jacob y enfermedades de priones, esclerosis lateral amiotrófica y también el dolor, traumatismos cerebrales o de la médula espinal, adicción a opiáceos, al alcohol y a sustancias que inducen una dependencia, trastornos de la erección y la reproducción, trastornos cognitivos, encefalopatías, encefalopatías de origen vírico o tóxico;
\bullet
trastornos del músculo esquelético y las articulaciones neuromusculares (miopatía, miosistis) así como enfermedades cutáneas;
\bullet
enfermedades proliferativas e inflamación como, por ejemplo, aterosclerosis, hipertensión pulmonar, soriasis, artrosis y artritis reumatoide, fibrosis, amiloidosis, inflamaciones del sistema gastrointestinal (colitis, enfermedad de Crohn) o del sistema pulmonar y de las vías aéreas (asma, sinusitis, rinitis);
\bullet
trasplantes de órganos;
\bullet
enfermedades autoinmunes y virales como, por ejemplo, lupus, SIDA, infecciones parasitarias y virales, diabetes o esclerosis en placas;
\bullet
cáncer;
\bullet
enfermedades neurológicas asociadas a intoxicaciones (envenenamiento de cadmio, inhalación de n-hexano, plaguicidas o herbicidas), tratamientos (radioterapia) o trastornos de origen genético (enfermedad de Wilson);
\bullet
todas las patologías caracterizadas por una producción excesiva o una disfunción de NO y/o de los ROS.
En el conjunto de estas patologías, existen evidencias experimentales que demuestran la implicación del NO o de los ROS (J. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362; Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; The Neuroscientist(1997) 3, 327-333).
La solicitud de patente PCT WO 95/05363 describe ciertos derivados de 2-(iminometil)amino-fenilo. Los compuestos de este documento poseen también una actividad de inhibición de NO-sintasa y son utilizados como medicamentos, particularmente en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o de la migraña.
Además, los inventores han descrito ya en patentes anteriores inhibidores de NO- sintasas y su utilización (patentes US 5.081.148 y US 5.360.925) y más recientemente la asociación de estos inhibidores con productos que poseen propiedades antioxidantes o anti-radicalarias (solicitud de patente no publicada).
Finalmente, la solicitud de patente WO 98/42696, anterior a la presente solicitud pero no publicada en la fecha de presentación de dicha solicitud, describe derivados de 2-(iminometil)amino-fenilo que poseen la doble actividad de inhibición de NO-sintasas y atrapamiento de ROS. Dichos derivados responden a la fórmula general (A1)
1
en la cual:
A representa particularmente:
- un radical
2
en el que R_{1} y R_{2} representan independientemente H, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{3} representa H, un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o -COR_{4},
R_{4} representa un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o
- un radical
3
en el que R_{3} tiene el significado indicado con anterioridad;
B representa un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos escogidos entre O, S, N y particularmente los radicales tiofeno, furano, pirrol o tiazol, en que el radical arilo está eventualmente sustituido con uno o varios grupos escogidos entre radicales alquilo, alquenilo o alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
X representa -Z_{1}-, -Z_{1}-CO-, -CH=CH-CO-, -Z_{1}-NR_{3}-CO-, -Z_{1}-NR_{3}-CS-, -Z_{1}-NR_{3}-SO_{2}- o un enlace sencillo;
Y representa particularmente un radical escogido entre los radicales piperazino, homopiperazino, 2-metilpiperazino, 2,5-dimetil-piperazino y 4-aminopiperidino;
Z_{1} representa un enlace sencillo o un radical alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{6} representa H o un grupo OH.
La presente invención tiene por objeto nuevos derivados de 2-(minometil)aminofenilo, su preparación y su aplicación en terapéutica.
Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I):
4
en la cual:
A es un grupo aromático correspondiente a las estructuras:
5
en la cual:
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR_{4}, en que R_{4} representa un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o
6
B representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridinilo o un heterociclo de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos escogidos entre O, S, N y más particularmente: tiofeno, furano, pirrol o tiazol, cuyos átomos de carbono están eventualmente sustituidos con uno o varios grupos escogidos entre un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un halógeno;
X representa -CO-N(R_{3})-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace,
X' representa -(CH_{2})_{n}- en que n es un número entero de 0 a 6;
Y representa -Y'-, -CO-NH-Y',-Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO-, -N(R^{3})-Y'-, -Y'-N(R_{3})-, Y'-CH_{2}-N(R_{3})-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R_{3})-Y'- o un enlace, Y' representa -(CH_{2})_{n}- en que n es un número entero de 0 a 6;
Het representa un heterociclo que comprende de 1 a 5 heteroátomos escogidos entre O, N o S que pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes X'-OR_{3}, X'-NR_{3}, X'-S-R_{3} como por ejemplo:
oxetano, pirrol, pirrolidino, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolino, dihidroimidazol-2-ona, dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolino, isoxazolino, oxazolidino, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoína, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, azetidina, con la excepción de los siguientes heterociclos: piperazinas, homopiperazinas o 4-aminopiperidina.
Los compuestos de fórmula general (I) comprenden uno o varios centros asimétricos que presentan formas isómeras. Las racémicas y los enantiómeros de estos compuestos forman parte igualmente de esta invención, Igualmente, los compuestos de la invención pueden existir también en estado de sus bases o sus sales por adición de ácidos.
La invención se refiere más particularmente a compuestos de fórmula general (I) para los cuales:
A es un grupo aromático correspondiente a la estructura:
7
en la cual:
R_{1} y R_{2} representan independientemente un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
B representa un heterociclo de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos escogidos entre O, S, N y más particularmente, tiofeno, furano, pirrol o tiazol, cuyos átomos de carbono están eventualmente sustituidos con uno o varios grupos escogidos entre un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un halógeno;
X representa -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace;
X' representa -(CH_{2})_{n}- en que n es un número entero de 0 a 6;
Y representa -Y'-, -Y'-NH-CO-, -Y'-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R_{3})-Y'- o un enlace, Y' representa -(CH_{2})_{n}- en el que n es un número entero de 0 a 6;
Het representa un heterociclo que comprende de 1 a 5 heteroátomos escogidos entre O, N o S que pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes X'-OR_{3}, X'-NR_{3}, X'-S-R_{3} y como, por ejemplo:
oxetano, pirrol, pirrolidino, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolino, dihidroimidazol-2-ona, dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolino, isoxazolino, oxazolidino, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoína, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, azetidina, con la excepción de los siguientes heterociclos: piperazinas, homopiperazinas o 4-aminopiperidina.
La invención se refiere muy particularmente a compuestos de fórmula general (I) para los cuales:
A es un grupo aromático correspondiente a la estructura:
8
en la cual:
R_{1} y R_{2} representan independientemente un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
B representa un anillo de tiofeno, cuyos átomos de carbono están eventualmente sustituidos con uno o varios grupos escogidos entre un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un halógeno;
X representa -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace;
X' representa -(CH_{2})_{n}- en que n es un número entero de 0 a 6;
Y representa -Y'-, -Y'-NH-CO-, -Y'-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R_{3})-Y'- o un enlace, Y' representa -(CH_{2})_{n}- en el que n es un número entero de 0 a 6;
Het representa un heterociclo que comprende de 1 a 5 heteroátomos escogidos entre O, N o S que pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes X'-OR_{3}, X'-NR_{3}, X'-S-R_{3} y como, por ejemplo:
oxetano, pirrol, pirrolidino, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolino, dihidroimidazol-2-ona, dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolino, isoxazolino, oxazolidino, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoína, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, azetidina, con la excepción de los siguientes heterociclos: piperazinas, homopiperazinas o 4-aminopiperidina.
La invención se refiere preferentemente a los siguientes compuestos:
- hidroyoduro de N-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-[4-{imino(2-tienil)-metilamino}-fenil]-2-furano-carboxamida;
- hidrocloruro de 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-1-[4-{imino(2-tienil)-metilamino}fenil]-2,5-imidazolidinodiona;
- hidrocloruro de 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[4-{imino(2-tienil)-metilamino}fenil]-4-tiazolidinona;
- fumarato de 5-[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-metileno]-1-metil-3-[4-{imino(2-tienil)metilamino}-fenil]-2,4-imidazolidinodiona;
- hidrocloruro de 2-(S)-4-(S)-N-[4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-fenil]-4-{4-[(imino(2-tienil)-metil)amino]fe-
noxi}-prolinamida;
- fumarato de N-[4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-fenil]-2-(R,S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenil}-4-(R)-tiazolidino-carboxamida;
- hidroyoduro de N-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenil}-4-tiazolcarboxamida
- dihidrocloruro de N-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4-(S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenoxi}-
pirrolidino-2-(R)-carboxamida
- hidrocloruro de 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2-H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-(S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenoxi}-pirrolidino-2-(S)-carboxilato de metilo
- hidrocloruro de 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-3-(S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-pirrolidina
- 3-{[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)-carbonil]amino}-1-{4-[(imino(2-tienil)
metil)amino]fenil}pirrolidina
- hidrocloruro de 4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-benzoil}-N-metil-1H-imidazol-2-metanamina
- hidroyoduro de N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenil}-1H-pirrol-2-carboxamida
- hidroyoduro de 1-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-3-{[4-[[imino(2-tienil)metil]amino]-fenil]carbonil}-2-imidazolidinona
- hidroyoduro de 3-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-dihidro-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-5-isoxazolacetamida
- hidrocloruro de 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenil}-N-metil-2-tiazolmetanamina
- hidrocloruro de 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenil}-N-metil-
1H-imidazol-2-metanamina
- 3-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-dihidro-5-{2-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}etil}-isoxa-
zol
- hidrocloruro de 1-{[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]amino}-carbonil}-3-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}azetidina
- hidrocloruro de 1-(2-hidroxi-5-metoxibenzoil)-3-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}azetidina
- hidrocloruro de 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-[4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-piperidina
- hidrocloruro de 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-3-{4-[(imino(2-tienil) metil)amino]-fenoxi}azetidina
o sus sales o enantiómeros.
La invención se refiere particularmente a los compuestos siguientes:
- hidrocloruro de 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-1-[4-{imino(2-tienil)-metilamino}fenil]-2,5-imidazolidinodiona;
- hidrocloruro de Z-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[4-{imino(2-tienil)-metilamino}fenil]-4-tiazolidinona;
- fumarato de 5-[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-metileno]-1-metil-3-[4-{imino(2-tienil)metilamino}-fenil]-2,4-imidazolidinodiona;
- hidrocloruro de 2-(S)-4-(S)-N-[4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-fenil]-4-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]feno-
xi}-prolinamida;
- hidrocloruro de N-[4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetil)etil-fenil]-2-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-4-tiazol
carboxamida;
o sus sales o enantiómeros.
La invención tiene igualmente por objeto, como medicamentos, compuestos de fórmula general (I) descritos anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables. Se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, y la utilización de estos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables para elaborar medicamentos destinados a inhibir NO-sintasa, inhibir la peroxidación lipídica o asegurar la doble función de la NO-sintasa y la inhibición de la peroxidación lipídica.
Por sal farmacéuticamente aceptable, se entiende particularmente la sales por adición de ácidos inorgánicos como hidrocloruro, sulfato, fosfato, disfosfato, hidrobromuro, hidroyoduro y nitrato o ácidos orgánicos como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metano-sulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato, oxalato y estearato. Entran igualmente en el campo de la presente invención, cuando sean utilizables, las sales formadas a partir de bases como hidróxido de sodio o potasio. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede hacer referencia a la publicación "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
La composición farmacéutica puede estar en forma de un sólido, por ejemplo, polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, liposomas o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil-celulosa, carboximetil-celulosa de sodio, polivinilpirrolidona y cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden presentarse también en forma líquida, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos como glicerol o glicoles, así como sus mezclas, en proporciones variadas, en agua.
La administración de un medicamento según la invención se podrá hacer por vía tópica, oral, parenteral, por inyección intramuscular, etc.
La dosis de administración prevista para un medicamento según la invención está comprendida entre 0,1 mg y 10 g según el tipo de compuesto activo utilizado.
La invención ofrece también, como productos industriales nuevos, intermedios de síntesis de productos de fórmula general (I), a saber, los compuestos de fórmula general (V), (VI) y (VII)
9
10
para las cuales
A es un grupo aromático correspondiente a las estructuras:
11
en la cual:
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR_{4}, en que R_{4} representa un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o
12
B representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridinilo o un heterociclo de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos escogidos entre O, S, N y más particularmente: tiofeno, furano, pirrol o tiazol, cuyos átomos de carbono están eventualmente sustituidos con uno o varios grupos escogidos entre un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un halógeno;
X representa -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace;
X' representa -(CH_{2})_{n}- en que n es un número entero de 0 a 6;
Y representa -Y'-, -CO-NH-Y',-Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO-, -N(R_{3})-Y'-, -Y'-N(R_{3})-, Y'-CH_{2}-N(R_{3})-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R_{3})-Y'- o un enlace, Y' representa -(CH_{2})_{n}- en que n es un número entero de 0 a 6;
Het representa un heterociclo que comprende de 1 a 5 heteroátomos escogidos entre O, N o S que pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes X'-OR_{3}, X'-NR_{3}, X'-S-R3 y como, por ejemplo:
oxetano, pirrol, pirrolidino, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolino, dihidroimidazol-2-ona, dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolino, isoxazolino, oxazolidino, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoína, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, azetidina, con la excepción de los siguientes heterociclos: piperazinas, homopiperazinas o 4-aminopiperidina;
G_{p} representa un grupo protector de la función amina escindible en medio ácido anhidro como, por ejemplo, carbamatos de t-butilo, tricloroetilo o trimetilsililetilo o incluso el grupo tritilo.
Finalmente, la invención ofrece procedimientos de preparación de compuestos de fórmula general (I) como los definidos con anterioridad y que consisten, por ejemplo, en la reacción en un alcohol inferior, como metanol, etanol, isopropanol o t-butanol, preferentemente en isopropanol, a una temperatura comprendida entre 20 y 90ºC, por ejemplo a 50ºC, y durante una a 48 horas, preferentemente durante 15 a 24 horas, eventualmente en presencia de DMF, de un compuesto de fórmula general (III)
13
con un compuesto de fórmula general (IV)
14
dicho compuesto de fórmula general (IV) pueden estar eventualmente salificado por un ácido mineral G, en que B tiene el significado indicado con anterioridad y L representa un grupo de partida y particularmente un radical alcoxi, tioalquilo, ácido sulfónico, halogenuro, alcohol arílico o tosilo (otros grupos de partida bien conocidos por el experto en la materia y que pueden ser eventualmente utilizados por la invención son descritos en las obras siguientes: Advanced Organic Chemistry, J. March, 3rd Edition (1985), Mc Graw-Hill, pag. 315). Preferentemente, G representa HCl, HBr o HI.
Otros procedimientos de elaboración son previsibles y están accesibles en la bibliografía (por ejemplo: The Chemistry of amidines and imidates, Vol. 2, Saul PATAI and Zvi RAPPOPORT, John Wiley & Sons, 1991).
Para los procedimientos anteriores, los compuestos de fórmula general (I), (III), (IV) (VI) y (VII) son tales que:
A es un compuesto aromático correspondiente a las estructuras:
15
en la cual:
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR_{4}, en que R_{4} representa un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o
16
B representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridinilo o un heterociclo de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos escogidos entre O, S, N y más particularmente: tiofeno, furano, pirrol o tiazol, cuyos átomos de carbono están eventualmente sustituidos con uno o varios grupos escogidos entre un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un halógeno;
X representa -CO-N(R_{3})-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace,
X' representa -(CH_{2})_{n}- en que n es un número entero de 0 a 6;
Y representa -Y'-, CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO-, -N(R_{3})-Y'-, -Y'-N(R_{3})-, Y'-CH_{2}-N(R_{3})-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R_{3})-Y'- o un enlace, Y' representa -(CH_{2})_{n}- en que n es un número entero de 0 a 6;
Het representa un heterociclo que comprende de 1 a 5 heteroátomos escogidos entre O, N o S que pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes X'-OR_{3}, X'-NR_{3}, X'-S-R_{3} como por ejemplo:
oxetano, pirrol, pirrolidino, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolino, dihidroimidazol-2-ona, dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolino, isoxazolino, oxazolidino, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoína, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, azetidina, con la excepción de los siguientes heterociclos: piperazinas, homopiperazinas o 4-aminopiperidina;
G_{p} representa un grupo protector de la función amina escindible en medio ácido anhidro como, por ejemplo, carbamatos de t-butilo, tricloroetilo o trimetilsililetilo o incluso el grupo tritilo.
De acuerdo con la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) mediante el procedimiento siguiente.
Preparación de compuestos de fórmula general (I)
Los compuestos de fórmula general (I) pueden ser preparados a partir de los intermedios de fórmula general (II), (III) o (V) según el esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 1
17
La reducción de la función nitro de los intermedios de fórmula general (II) se efectúa generalmente por hidrogenación catalítica en etanol, en presencia de Pd/C, salvo en el caso en que las moléculas contengan una insaturación o un átomo de azufre, ya que éste es un veneno para el Pd/C. En este caso, el grupo nitro es selectivamente reducido, por ejemplo, calentando el producto en solución en acetato de etilo con un poco de etanol en presencia de SnCl_{2} (J. Heterocyclic Chem.(1987), 24, 927-930 ; Tetrahedron Letters(1984), 25, (8), 839-842) o bien utilizando Ni Raney con la adición de hidrato de hidrazina (Monatshefte für Chemie, (1995), 126, 725-732).
Los derivados de anilina de fórmula general (III) así obtenidos, pueden ser condensados sobre derivados de fórmula general (IV), por ejemplo, derivados del tipo O-alquil-tioimidato o S-alquil-tioimidato, para conducir a los compuestos finales de fórmula general (I) (véase esquema 1). Por ejemplo, para B = tiofeno, se pueden condensar los derivados de fórmula general (III) sobre hidroyoduro de S-metiltiofeno-tiocarboxamida, preparado según un método de la bibliografía (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). La condensación se puede efectuar por calentamiento en un alcohol (por ejemplo, en metanol o isopropanol), eventualmente en presencia de DMF a una temperatura preferentemente comprendida entre 50 y 100ºC para un período generalmente comprendido entre algunas horas y una noche.
Las moléculas finales de fórmula general (I) son igualmente accesibles a través de otra trayectoria sintética que pasa por los intermedios de fórmula general (V) que portan una función amino heterocíclica protegida con un grupo protector "Gp", por ejemplo, un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) o con otro grupo protector citado en: Protective groups in organic synthesis, 2d ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991). Las etapas de reducción y condensación que conducen respectivamente a los intermedios (VI) y (VII) se efectúan en las mismas condiciones que las anteriormente descritas. La última etapa de la síntesis consiste en regenerar, por ejemplo, en medio ácido o en presencia de ion fluoruro, la función amino heterocíclica protegida.
Alternativamente, los intermedios de fórmula general (V) pueden ser transformados directamente en intermedio de fórmula general (OO) por liberación de la amina heterocíclica por tratamiento, por ejemplo, en medio ácido o en presencia de ion fluoruro.
Preparación de los compuestos de fórmula general (II), (III) y (V)
Los intermedios de fórmula general (II), (III) y (V) pueden ser preparados por diferentes trayectorias sintéticas, ilustradas a continuación.
Cuando:
Het = imidazol, tetrahidropiridina, tiazolidina, dihidroimidazol-2-ona
e Y = -Y'-.
Las aminas de fórmula general (II), esquema 2, en las que A, X, Y y Het son como se definieron con anterioridad, pueden ser obtenidas por sustitución nucleofílica de los derivados halogenados comerciales de fórmula general (IX) con una amina heterocíclica de fórmula general (VIII). La reacción se efectúa en acetonitrilo, THF o DMF en presencia de una base como K_{2}CO_{3} a una temperatura que varía de 20 a 110ºC. La síntesis de los derivados heterocíclicos de fórmula general (VIII), no comerciales, se describe con posterioridad.
Esquema 2
18
Cuando:
Het = imidazol, tiazolidina, tetrahidropiridina
e Y = -Y'-.
Las aminas heterocíclicas de fórmula general (III), esquema 3, en las que A, X, Y y Het son como se definieron con anterioridad, se preparan en dos etapas a partir de las aminas de fórmula general (VIII) (véase más adelante). La mezcla de un derivado bromado de fórmula general (X), cuya síntesis se detalla con posterioridad, con una amina de fórmula general (VIII) en un disolvente como acetonitrilo o DMF en presencia de una base conduce a los intermedios de fórmula general (XI). La desprotección de la función amino, en medio ácido orgánico, permite obtener los compuestos de fórmula general (III).
Esquema 3
19
Cuando:
Het = tiazolidino
e Y = -CO-Y'-.
Las carboxamidas de fórmula general (III), esquema 4, en las que A, X, Y y Het son como se definieron con anterioridad, se preparan por condensación de las aminas de fórmula general (VIII), anteriormente descritas, con ácidos carboxílicos de fórmula general (X.2). Los enlaces carboxamidas se forman en las condiciones habituales de la síntesis péptida (M. Bodanszky et A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) en THF, diclorometano o DMF en presencia de un reactivo de acoplamiento como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) o hidrocloruro de 1-(3-metilamiknopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC o WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)). La síntesis de los ácidos carboxílicos de fórmula general (X.2) se describe más adelante. Los intermedios de fórmula general (XII) son seguidamente desprotegidos en medio ácido por medio, por ejemplo, de ácido trifluoroacético o de una solución orgánica de HCl.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 4
20
Cuando:
Het = tiazolidino
e Y = -CO-NH-Y'-.
Las carboxamidas de fórmula general (V), esquema 5, en las que A, X, Y y Het son como se definieron anteriormente, son preparadas por condensación de ácidos carboxílicos de fórmula general (XIII) con las aminas comerciales de fórmula general (XIV) en las condiciones habituales de síntesis péptida. La síntesis de los ácidos carboxílicos de fórmula general (XIII) se describe con posterioridad.
Esquema 5
21 
\newpage
Cuando:
Het = tiazol, furano, pirrol, tetrahidropiridina, pirrolidina
y X = -NH-CO-X'-.
Las carboxamidas de fórmula general (II), esquema 6, en las que A, X, Y y Het son como se definieron con anterioridad, se preparan por condensación de las anilinas de fórmula general (XV) con ácidos carboxílicos de fórmula general (XVI) en condiciones habituales de condensación péptida. Las anilinas de fórmula general (XV) son obtenidas por hidrogenación, en presencia de una cantidad catalítica de Pd/C, de los derivados de nitrobenceno correspondientes, sintetizados ellos mismos según un método descrito en la bibliografía (J. Org. Chem.(1968), 33 (1), 223-226). Los ácidos de fórmula general (XVI), esquema 6, no comerciales, se preparan según los métodos descritos en la bibliografía.
La síntesis de los pirroles es descrita en Chem. Heterocycl. Compd., 1982, 18, 375. Las prolinas sustituidas son accesibles a partir de hidroxiprolinas comerciales y se preparan según los métodos descritos en J. Org. Chem., 1991, 56, 3009.
La síntesis de los derivados de tiazol y tetrahidropiridina se describe con posterioridad.
Esquema 6
22
Cuando:
Het = hidantoína
e Y = -Y'-.
Las hidantoínas de fórmula general (II), esquema 7, en las que A, X, Y y Het son como se definieron con anterioridad, se preparan en 3 etapas a partir de las anilinas de fórmula general (XV) anteriormente descritas. La sustitución de la anilina por bromo acetato de etilo se efectúa en presencia de acetato de sodio en etanol a una temperatura de aproximadamente 60-70ºC. El producto de monosustitución de fórmula general (XVII) se condensa seguidamente sobre un isocianato de fórmula general (XVIII) en un disolvente orgánico como, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 20ºC. La ciclación de la urea (XIX) se efectúa por calentamiento a 50ºC en etanol, según un protocolo experimental descrito en la bibliografía (J. Heterocyclic Chem.,(1979), 16, 607-608). Los isocianatos de fórmula general (XVIII) son sintetizados a partir de aminas primarias comerciales correspondientes, trifosgeno y una amina terciaria (J. Org. Chem. (1994), 59 (7), 1937-1938).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 7
23
Cuando:
Het = tiazolidinona
e Y = -Y'-.
Las tiazolidinonas de fórmula general (II), esquema 8, en las que Z, X, Y y Het son como se definieron con anterioridad, se preparan a partir de las aminas comerciales de fórmula general (XIV) y aldehídos de fórmula general (XX) en presencia de ácido mercaptoacético según un protocolo experimental descrito en la bibliografía (J. Med. Chem. (1992), 35, 2910-2912).
Esquema 8
24
Cuando:
Het = hidantoína
X = -CH= e Y = -Y'-.
Las hidantoínas de fórmula general (II), esquema 9, en las que A, X, Y y Het son como se definieron con anterioridad, se preparan en 2 etapas a partir de los isocianatos de fórmula general (XVIII) anteriormente descritos. La reacción del éter etílico de la sarcosina con los isocianatos de fórmula general (SVIII), efectuada según un protocolo experimental descrito en la bibliografía (J. Heterocyclic Chem.,(1979), 16, 607-608), conduce a la formación del heterociclo de los compuestos de fórmula general (XXI). La sustitución de la hidantoína se realiza en presencia de una base débil, \beta-alanina, y un aldehído de fórmula general (XX) siguiendo las condiciones experimentales descritas en J. Med. Chem., (1994), 37, 322-328.
Esquema 9
25
Cuando:
Het = pirrolidina, tiazolidina
X = -NH-CO-X'- e Y = -O-Y'- o -Y'-.
Las carboxamidas de fórmula general (V), esquema 10, en las que A, X, Y y Het son como se definieron con anterioridad, se preparan por condensación de las anilinas de fórmula general (XV), anteriormente descritas, con ácidos de fórmula general (XXII) en condiciones habituales de síntesis péptida. Las síntesis de los ácidos carboxílicos (XXII), no comerciales, se describen más adelante.
Esquema 10
26
Cuando:
Het = tetrahidropiridina
e Y = -CO-NH-Y'-.
Las ureas de fórmula general (II), esquema 11, en las que A, X, Y y Het son como se definieron con anterioridad, se preparan por condensación de las aminas heterocíclicas de fórmula general (VIII), anteriormente descritas, con isocianatos de fórmula general (XVIII) (véase lo que antecede) en un disolvente como diclorometano, a 20ºC, en presencia de una amina terciaria (por ejemplo, diisopropiletilamina).
Esquema 11
27
Cuando:
Het = pirrolidina, tiazol, tiadiazol
y X = -CO-NH-X'-.
Las carboxamidas de fórmula general (II), esquema 12, en las que A, X, Y y Het son como se definieron con anterioridad, se preparan por condensación de los ácidos carboxílicos comerciales de fórmula general (XXIII) con las aminas de fórmula general (XXIV) en las condiciones habituales de la síntesis péptida. Las síntesis de las aminas de fórmula general (XXIV), no comerciales, se describen con posterioridad.
Esquema 12
28
Cuando:
Het = imidazol, oxazol y tiazol
e Y = -CH(R_{3})-N(R_{3})-CO-Y'-.
Las carboxamidas de fórmula general (V), esquema 13, en las que A, X, Y y Het son como se definieron con anterioridad, se preparan por condensación de las aminas de fórmula general (XXV) con ácidos carboxílicos comerciales (o cloruros de los ácidos correspondientes) de fórmula general (XXVI) en condiciones habituales de la síntesis péptida. La síntesis de los derivados de imidazoles de fórmula general (XXV) se describe con posterioridad.
Esquema 13
29
Cuando:
Het = imidazol
e Y = -CH_{2}-N(R_{3})-Y'-.
Las aminas de fórmula general (V), esquema 14, en lasque A, X, Y y Het son como se definieron con anterioridad, se preparan por condensación de las aminas de fórmula general (XXV) (véase más adelante) con derivados halogenados comerciales de fórmula general (IX) en las condiciones anteriormente descritas.
Esquema 14
30
Cuando:
Het = dihidroimidazol-2-ona
e Y = -CO-Y'-.
Las aminas de fórmula general (II), esquema 15, en las que A, X, Y y Het son como se definieron con anterioridad, se preparan por condensación de las aminas de fórmula general (VIII) (véase más adelante) con los derivados halogenados comerciales de fórmula general (XXVII), por ejemplo, en una mezcla de acetonitrilo y THF en presencia de una base como K_{2}CO_{3}.
Esquema 15
31
Cuando:
Las oxazolidinonas de fórmula general (II), esquema 16, se preparan a partir de los dioles de fórmula general (XXVII) cuya síntesis se describe en la bibliografía (Daumas, M., Tetrahedron, 1992, 48(12), 2373). La formación de los carbonatos de fórmula general (XXVIII) se obtiene, por ejemplo, en presencia de carbonil-di-imidazol (Kutney, J.P., Synth. Cmmun., 1975 5(1), 47) o en presencia de trifosgeno a baja temperatura, como se describe en Synth. Cmmun., 1994, 24(3), 305. La formación de la oxazolidinona interviene durante el calentamiento de las aminas de fórmula general (XV) con los carbonatos de fórmula general (XXVIII) en presencia de un catalizador ácido, como ZnCl_{2}, a reflujo de xileno, para eliminar el agua formada en el transcurso de la reacción (Laas, H., Synthesis, 1981, 958).
\newpage
Esquema 16
32
Cuando:
Het = isoxazolina, isoxazol, oxazol, tiazol
e Y = -Y'-CO-NH-Y'.
Las carboxamidas de fórmula general (II), esquema 17, en las que A, X, y Het son como se definieron con anterioridad, se pueden preparar a partir de las aminas comerciales de fórmula general (XIV) y de los ácidos carboxílicos de fórmula general (XXVIII) por condensación en presencia de cloroformiato de isobutilo (Org. Prep. Proced. lnt., (1975), 7, 215).
La preparación de los oxazoles de fórmula general (XXVIII) se efectúa siguiendo un procedimiento experimental descrito en Tetrahedron Lett., 1994, 35, (13),, 2039. Igualmente, para la síntesis de los tiazoles de fórmula general (XXVIII): J. Med. Chem. 1983, 26, 884. La preparación de las isoxazolinas de describe con posterioridad.
Esquema 17
33
Cuando:
Het = pirrolidina, piperidina
X = -CO-NH-
e Y = -O-Y'-.
Las carboxamidas de fórmula general (II), esquema 18, en las que A, X, Y y Het son como se definieron con anterioridad, se pueden preparar por condensación de los ácidos carboxílicos comerciales de fórmula general (XXIII) con las aminas de fórmula general (XXIX) en las condiciones habituales de la síntesis péptida. Las síntesis de las aminas de fórmula general (XXIX) se describen con posterioridad.
Esquema 18
\vskip1.000000\baselineskip
34
Cuando:
Het = isoxazolina, oxazol, tiazol, imidazol
e Y = -Y'-O-Y' o -Y'-N(R_{3})-Y'-.
Los eteróxidos de fórmula general (II), esquema 19, en los que A, X, Y y Het son como se definieron con anterioridad, se pueden preparar a partir de los ésteres de fórmula general (XXVIII.4), esquema 17.1, por reacción con hidruros, por ejemplo, LiAlH_{4}, en un disolvente como, por ejemplo, THF anhidro. Los alcoholes primarios así obtenidos son seguidamente condensados sobre derivados halogenados de fórmula general (IX) por medio de una base como, por ejemplo, KOH en un medio orgánico y en presencia de un catalizador de transferencia de fases como, por ejemplo, Aliquat 336.
Los alcoholes primarios (XXXI) pueden ser igualmente activados en forma de derivados de sulfonato, por cloruro de tosilo en presencia de piridina, para conducir a los intermedios de fórmula general (XXXII). La condensación de los alcoholes de fórmula general (XXII.2) se efectúa seguidamente en presencia de una base fuerte como, por ejemplo, NaH, en un disolvente aprótico (THF o DMF) a una temperatura comprendida entre 20ºC y 80ºC, para obtener los eteróxidos de fórmula general (II).
Igualmente, las aminas de fórmula general (II), esquema 19, se obtienen por sustitución de la función tosilato de los intermedios de fórmula general (XXXII), obtenidos de forma habitual a partir de alcoholes de fórmula general (XXXI) y cloruro de tosilo en presencia de piridina, mediante aminas comerciales de fórmula general (XXX) en reacción en un disolvente como, por ejemplo, acetonitrilo o DMF, en presencia de una base (K_{2}CO_{3}) a una temperatura comprendida entre 20 y 85ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 19
35
Cuando:
Het = azetidina
X =-CO-NH-
e Y = -O-Y'-.
Las carboxamidas de fórmula general (III), esquema 20, en las que A, X, Y y Het son como se definieron con anterioridad, se pueden preparar por condensación de ácidos carboxílicos comerciales de fórmula general (XXIII) con aminas de fórmula general (XXXII) en las condiciones habituales de la síntesis péptida. La síntesis de las aminas de fórmula general (XXXII) se describe con posterioridad. La desprotección de la anilina se efectúa por medio de un ácido fuerte como, por ejemplo, ácido trifluoroacético eventualmente en presencia de trietilsilano.
\newpage
Esquema 20
36
Cuando:
Het = azetidina
X = -NH-CO-X'-
e Y = -O-Y'-.
Las ureas de fórmula general (III), esquema 21, en las que A, X, Y y Het son como se definieron con anterioridad, se pueden preparar mediante la adición de aminas de fórmulageneral (XXXII) sobre isocianatos (XXXIV) obtenidos a partir de la reacción de las aminas de fórmula general (XV) con trifosgeno en presencia de una amina terciaria como, por ejemplo, diisopropiletilamina en un disolvente neutro como diclorometano (J. Org. Chem. (1994), 59(7), 1937-1938). Las ureas de fórmula general (XXXV) así obtenidas son desprotegidas mediante tratamiento en medio ácido fuerte como se describió anteriormente. La síntesis de las aminas de fórmula general (XXXII) se describe con posterioridad.
Esquema 21
37
Cuando:
Het = tiazol
e Y = -CH_{2}-N(R_{3})-Y'-.
Las aminas de fórmula general (II), esquema 22, en las que A, X, Y y Het son como se definieron con anterioridad, se preparan por condensación de aminas de fórmula general (XXV) (véase más adelante) con derivados halogenados comerciales de fórmula general (IX) en las condiciones anteriormente descritas.
Esquema 22
38
Preparación de los diferentes intermedios de síntesis Síntesis de los intermedios (VIII)
Las síntesis de los intermedios de fórmula general (VIII) se ilustran en los esquemas 2.1 y 2.2.
Los intermedios de fórmula general (VIII), esquema 2.1, se pueden preparar, por ejemplo, en 3 etapas a partir de ácido 4-imidazol-carboxílico. La protección del nitrógeno del heterociclo se efectúa por medio de (Boc)_{2}O en presencia de una base como K_{2}CO_{3} en DMF. La condensación con las aminas de fórmula general (XV) (véase lo que antecede) se realiza habitualmente en condiciones de síntesis péptida para conducir a los intermedios de fórmula general (VIII.3). La amina del heterociclo es regenerada mediante tratamiento en medio ácido y, en particular, con ácido trifluoroacético para conducir a los intermedios de fórmula general (VIII).
Esquema 2.1
39
Las dihidroimidazol-2-onas de fórmula general (VIII), esquema 2.2, se pueden preparar, por ejemplo, en 2 etapas a partir de anilinas de fórmula general (XV) (véase lo que antecede) que son condensadas sobre isocianato de 2-cloroetilo en DMF a 20ºC para conducir a las ureas de fórmula general (VIII.4). La ciclación para proporcionar (VIII) se efectúa seguidamente mediante tratamiento en medio básico a través de, por ejemplo, tBuOK en DMF.
\newpage
Esquema 2.2
40
Síntesis de los intermedios (X)
Los intermedios de fórmula general (X), esquema 3.1, se pueden preparar a partir de ácidos carboxílicos de fórmula general (X.1) comerciales. La protección de la función amino en forma de un carbamato está seguida de la reducción selectiva de la función ácido carboxílico por el hidruro de litio y aluminio en un disolvente como THF, a 20ºC. El intermedio (X.3) es seguidamente bromado en presencia de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en un disolvente como diclorometano.
Esquema 3.1
41
Síntesis de los intermedios (XIII)
Los intermedios de fórmula general (XIII), esquema 5.2, se pueden preparar a partir de los derivados (R o S) de ácidos tiazolidino-carboxílicos en presencia de (Boc)_{2}O en condiciones habituales.
Esquema 5.1
42
Síntesis de los intermedios (XIV)
Los intermedios de fórmula general (XVI), esquema 6.1, se pueden preparar a partir de derivados de carboxamidas comerciales de fórmula general (XVI.1). Estas carboxamidas son tratadas por medio del reactivo de Lawesson en un disolvente como 1,4-dioxano durante 2 a 3 horas a una temperatura que varía de 25ºC a la de reflujo de la mezcla. Las tiocarboxamidas de fórmula general (XVI.2) son seguidamente tratadas por medio de bromopiruvato de etilo a 20ºC en DMF según un protocolo experimental descrito en J. Med. Chem., (1983), 26, 884-891, para conducir a los tiazoles de fórmula general (XVI.3). La soponificación del éster se efectúa en 15 horas por medio de potasa acuosa en solución en acetona.
Esquema 6.1
43 
\newpage
Las tetrahidropiridinas de fórmula general (XVI), esquema 6.2, se pueden preparar a partir de ácido tetrahidro-4-piridino-carboxílico comercial. La esterificación se efectúa de forma habitual en presencia de ácido para-tolueno-sulfónico, en metanol, para conducir al intermedio (XVI.4) que es seguidamente condensado sobre un derivado halogenado de fórmula general (IX en las condiciones anteriormente descritas. El ácido de fórmula general (XVI) se obtiene por saponificación en presencia, por ejemplo, de LiOH o KOH.
Esquema 6.2
44
Síntesis de los intermedios (XXII)
Las síntesis de los intermedios de fórmula general (XXII) se describen en los esquemas 10.1 y 10.2.
La función tosilato de los derivados de prolina (L o D) de fórmula general (XXII.1) (Tetrahedron Lett. (1983, 24(33), 3517-3520), esquema 10.1, es sustituida con el alcoholato de los derivados de fórmula general (XXII.2), generados in situ por medio de una base como NaH. La sustitución se efectúa a 20ºC en un disolvente como N-metilpirrolidinona que conduce a una inversión propia de la configuración del átomo de carbono que interviene en la reacción (Tetrahedron Lett., (1983), 24(33), 3517-3520). Los intermedios de fórmula general (XXII.3) así obtenidos son seguidamente saponificados de forma habitual por medio de potasa alcohólica.
Esquema 10.1
\vskip1.000000\baselineskip
45
Los intermedios de fórmula general (XXII) se pueden preparar igualmente (esquema 10.2) a partir de la condensación de cisteína (L o D) sobre un aldehído de fórmula general (XXII.5) según un protocolo experimental descrito en la bibliografía (J. Org. Chem., (1957), 22, 943-946). La amina del heterociclo es seguidamente protegida en forma de carbamato para conducir a los intermedios de fórmula general (XXII). Los aldehídos de fórmula general (XXII.5), no comerciales, se pueden preparar según J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1973, 1, 35.
\newpage
Esquema 10.2
46
Síntesis de los intermedios (XXIV)
La síntesis de los intermedios de fórmula general (XXIV) se describe en el esquema 12.1
La condensación de las aminas (R o S) de fórmula general (XXIV.1), esquema 12.1, sobre derivados halogenados de fórmula general (IX) se efectúa en presencia de una base como carbonato de potasio en un disolvente como DMF. El producto de condensación (XXIV.2) es seguidamente desprotegido en medio ácido para conducir a los intermedios de fórmula general (XXIV).
Esquema 12.1
47
Síntesis de los intermedios (XXV)
Las síntesis de los intermedios de fórmula general (XXV) se describen en los esquemas 13.1, 13.2, 13.3 y 13.4.
Los imidazoles de fórmula general (XXV), esquema 13.1, se pueden preparar en 4 etapas a partir de los compuestos (XXV.1) y (XXV.2) comerciales. La condensación entre las bromoacetofenonas de fórmula general (XXV.1) y los ácidos carboxílicos de fórmula general (XXV.2) se efectúa en presencia de carbonato de cesio en DMF. El cetoéster obtenido (XXV.3) es ciclado en presencia de 15 equivalentes de acetato de amonio por calentamiento en una mezcla de xilenos y eliminación simultánea del agua formada en el transcurso de la reacción para conducir a los imidazoles de fórmula general (XXV.4). El nitrógeno del heterociclo es seguidamente protegido, por ejemplo, por medio de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) o por medio de otro grupo protector citado en Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991), para conducir a los intermedios de fórmula general (XXV.5). La liberación de la amina de la cadena se puede efectuar por hidrogenolisis en presencia de Pd/C.
Alternativamente, los intermedios de fórmula general (XXV.4) pueden ser alquilados en presencia de una base como, por ejemplo, K_{3}CO_{3} y un reactivo como R_{3}-X en un disolvente como DMF o acetonitrilo para conducir a los imidazoles de fórmula general (XXV.6). La desprotección de la cadena lateral, como se describió anteriormente, permite acceder a los intermedios de fórmula general (XXV).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 13.1
\vskip1.000000\baselineskip
48
Los intermedios de fórmula general (XXV) que comprenden un oxazol, tiazol o un imidazol están generalmente accesibles a través de otras vías sintéticas como la descrita en Bioorg. and Med. Chem. Lett.,1993, 3, 915 ou Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1901. Los intermedios de fórmula general (XXV.7) así obtenidos pueden ser modificados, esquema 13.2, por saponificación seguida de una descarboxilación, por ejemplo térmica, para conducir a los heterociclos disustituidos de fórmula general (XXV.9). La liberación de la amina de la cadena lateral, como se describió anteriormente, permite acceder a los intermedios de fórmula general (XXV).
Esquema 13.2
49
Alternativamente, la función carboxílica de los heterociclos de fórmula general (XXV.7) puede ser reducida, por ejemplo, por medio de NaBH_{4}, para conducir a los derivados alcohólicos de fórmula general (XXV.10), esquema 13.3, que pueden ser alquilados en presencia de R_{3}-X y de una base como K_{2}CO_{3} en un disolvente como acetonitrilo o DMF. La liberación de la amina de la cadena lateral, como se describió anteriormente, permite acceder a los intermedios de fórmula general (XXV).
\newpage
Esquema 13.3
50
Los tiazoles de fórmula general (XXV), esquema 13.4, pueden ser igualmente preparados en 4 etapas a partir del hidrocloruro de sarcosamida comercial. La amina es protegida en primer lugar de forma habitual bajo la forma de carbamato de tBu y la función carboxamida es transformada en tiocarboxamida en presencia del reactivo de Lawesson. La formación del ciclo de tiazol se efectúa por reacción de la tiocarboxamida con el intermedio de fórmula general (XX.1) según un protocolo experimental descrito en la bibliografía (J. Org. Chem., (1995), 60, 5638-5642). La función amina es regenerada mediante tratamiento del intermedio de fórmula general (XXV.12) en medio ácido fuerte como, por ejemplo, ácido trifluoroacético.
Esquema 13.4
51
Síntesis de los intermedios (XXVIII)
Las isoxazolinas e isoxazoles de fórmula general (XXVIII), esquema 17.1, se preparan por reacción de aldehídos comerciales de fórmula general (XX) con hidrocloruro de hidroxilamina. La oxima de fórmula general (XXVIII.1) así obtenida es activada en forma de cloruro de oxima, de fórmula general (XXVIII.3) para conducir a los derivados de isoxazolinas o bien con ésteres de fórmula general (XXVIII.4) para conducir a los derivados de osixazoles según un protocolo experimental descrito en la bibliografía (Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4455 ; J. Med. Chem., 1997, 40, 50-60 et 2064-2084). La saponificación de las isoxazolinas o los isoxazoles de fórmula general (XXVIII.5) se efectúa seguidamente de forma habitual en las condiciones anteriormente descritas.
Los ésteres insaturados de fórmula general (XXVIII.3) y (XXVIII.4), no comerciales, se pueden preparar según métodos descritos en la bibliografía (J. Med. Chem., 1987, 30, 193 ; J. Org. Chem., 1980, 45, 5017).
Esquema 17.1
52
Síntesis de intermedios (XXIX)
Las síntesis de los intermedios de fórmula general (XXIX) se describen en los esquemas 18.1, 18.2, 18.2 Y 18.4.
Los intermedios de fórmula general (XXIX) se pueden preparar, esquema 18.1, a partir de intermedios de fórmula general (XXII.3), anteriormente descritos, mediante tratamiento en medio ácido fuerte para regenerar la función amina heterocíclica. La reducción selectiva de la función carboxílica en presencia, por ejemplo, de borohidruro de sodio en un disolvente como, por ejemplo, THF anhidro, permite obtener el intermedio de fórmula general (XXIX) que porta una función alcohol primario sin tocar el grupo nitro (Rao, A. V. R., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1992, 11, 859).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 18.1
53
Los intermedios de fórmula general (XXIX) se pueden preparar igualmente, esquema 18.2, a partir de intermedios de fórmula general (XXIX.1) (R o S) cuya preparación es análoga a la de los compuestos de fórmula general (XXII.1). La condensación de los derivados alcohólicos de fórmula general (XXII.2) sobre intermedios de fórmula general (XXIX.1) se describe igualmente con anterioridad. La liberación de la amina heterocíclica se efectúa en presencia de una solución orgánica de ácido fuerte, por ejemplo, ácido trifluoroacético.
\newpage
Esquema 18.2
54
Las aminas de fórmula general (XXIX), esquema 18.3, están igualmente accesibles a partir de la sustitución de los derivados tosilados de fórmula general (XXIX.1) por aminas comerciales de fórmula general (XXX). La escisión de la función carbamato de los intermedios de fórmula general ()XXIX.3) se efectúa como se describió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 18.3
55
Los intermedios de fórmula general (XXIX) pueden ser igualmente preparados, esquema 18.4, mediante reacción de derivados halogenados de fórmula general (IX) con un alcohol de fórmula general (XXIX.4) en presencia de una base como, por ejemplo, tBuO^{-}K^{+} en un disolvente anhidro como THF. El intermedio de fórmula general (XXIX.5) así obtenido es seguidamente desprotegido en medio ácido fuerte (HCl o TFA).
Esquema 18.4
56
Síntesis de intermedios (XXII)
Los intermedios de fórmula general (XXXII) se pueden preparar, esquema 20.1, mediante reacción de derivados halogenados de fórmula general (IX) con 1-(difenil)metil)-3-hidroxiazetidina comercial (XXXII.1) en presencia de una base como, por ejemplo, NaH en un disolvente anhidro como THF. En este caso, el grupo nitro del intermedio de fórmula general (XXXII.2) es reducido en presencia de SnCl_{2}, como se describió anteriormente, para conducir al intermedio de fórmula general (XXXII.3) cuya amina es seguidamente protegida en forma de un carbamato de tButilo. La escisión del grupo protector difenilmetilo se efectúa seguidamente de forma habitual por hidrogenolisis en presencia de Pd(OH)_{2} para conducir al intermedio de fórmula general (XXXII).
Esquema 20.1
57
A menos que no se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria descriptiva tienen el mismo significado que el habitualmente comprendido por un experto ordinario en el campo al que pertenece esta invención. Igualmente, todas las publicaciones, solicitudes de patentes, todas las patentes y todas las demás referencias mencionadas en la presente memoria descriptiva se incorporan como referencia.
Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar los procedimientos que anteceden y no deben ser considerados en ningún caso como una limitación del alcance de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 Hidroyoduro de N-[4-(1 H-imidazol-1-il)fenil]-2-tiofenocarboximidamida (1) 1.1 1-(4-nitrofenil)-1H-imidazol
Se añaden 9 g (64,5 mmoles) de carbonato de potasio y 5 g (3,75 ml; 35,2 mmoles) de 1-fluoro-nitrobenceno a una solución de 2 g de imidazol (29,4 mmoles) en 14 ml de DMF. La mezcla de reacción se agita durante 1,5 horas a 110ºC. Se añade acetato de etilo (50 ml) al medio que se lava 3 veces con 50 ml de agua. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo vacío. Se obtienen así 4,4 g de producto rendimiento = 80%) en forma de un aceite incoloro y se utiliza en otra purificación en las etapas siguientes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 6,92 (t, 1H, H arom. imidazol), 7,16 (s, 1H, H arom. imidazol), 7,24-7,32-8,18-8,27 (4s, 4H, H arom.), 7,59 (s, 1H, H arom. imidazol).
1.2 1-(4-aminofenil)-1H-imidazol
Se pone en solución 1-(4-nitrofenil)-H-imidazol (4,4 g; 23,5 mmoles) en metanol anhidro (140 ml) y se añade paladio sobre carbono (0,44 g) al medio. El conjunto se coloca sobre hidrógeno durante 4 horas. El catalizador se filtra y el disolvente se evapora hasta sequedad. El producto esperado se obtiene casi puro con un rendimiento de 89% (3,3 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 6,61-6,69-6,95-7,05 (4s, 4H, H arom.), 6,88 (t, 1H, H arom. imidazol), 7,07 (s, 1H, H arom, imidazol), 7,52 (s, 1H, H arom. imidazol).
1.3 Hidroyoduro de N-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-2-tiofenocarboximidamida (1)
Se ponen en solución 1-(4-aminofenil)-1H-imidazol (0,3 g; 1,7 mmoles) e hidroyoduro de S-metil-2-tiofenotiocarboxamida (0,5 g; 1,75 mmoles) en 1 ml de isopropanol y 1 ml de DMF y la mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 25ºC. El precipitado formado se filtra y se lava por medio de 15 ml de diclorometano y 15 ml de etanol. Se obtiene así el producto esperado (0,48 g; 73%) en forma salificada (hidroyoduro). Punto de fusión: 252-253ºC (descomposición).
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 7,24 (s, 1H, H arom.), 7,38 (t, 1H, H arom.), 7,55-7,57-7,85-7,87 (4s, 4H, H arom.), 7,89 (s, 1H, H arom.), 8,10 (m, 2H, H arom.), 8,50 (s, 1H, H arom.).
IR: \nu_{C=n} (amidina) = 1585 cm^{-1}.
Ejemplo 2 N-[4-(3-tiazolidinilmetil)fenil]-2-tiofenocarboximidamida (2) 2.1 1-bromometil-4-nitrobenceno
Se pone en solución alcohol 4-nitrobencílico (6 g, 39 mmoles) en diclorometano (100 ml) y se añade tetrabromuro de carbono (14,9 g, 45 mmoles). Se añade trifenilfosfina (11,8 g, 45 mmoles) por partes en el medio a 0ºC. Seguidamente la mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evapora y el producto obtenido se purifica sobre gel de sílice en una mezcla de acetato de etilo/heptano (1/2). Se obtiene en forma de cristales blancos en forma de agujas (7,2 g; 85%). Punto de fusión: 97-98ºC.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 4,53 (s, 2H, CH_{2}), 7,53-7,61-8,18-8,27 (4 s, 4H, H arom.).
2.2 3-(4-nitrobencil)-tiazolidina
Una mezcla de tioazolidina (0,9 g, 10 mmoles) y carbonato de potasio (2,5 g, 18 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) se lleva a 70ºC. Se añade gota a gota 1-bromometil-nitrobenceno (2 g, 9,2 mmoles) en solución en acetonitrilo (25 ml) y la reacción se mantiene 2 horas a reflujo.
El precipitado formado se filtra, las aguas madres se evaporan y el residuo se recoge en 50 ml de diclorometano y se lava 3 veces con 50 ml de agua. Las fases orgánicas se secan, se evaporan y se purifican sobre gel de sílice en una mezcla de acetato de etilo/heptano (1/2). El producto esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro (1,5 g,
72%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 3,05 (m, 4H, 2CH_{2}), 3,68 (s, 2H, CH_{2}-S), 4,04 (s, 2H, CH_{2}), 7,53-7,62-8,17-8,26 (4s, 4H, H arom.).
2.3 3-(4-aminobenzil)-tiazolidina
Se pone en solución 3,4-nitrobencil)-tiazolidina (1,1 g, 5 mmoles) en 10 ml de ácido clorhídrico concentrado a 0ºC. Se añade cloruro de estaño dihidratado (7,7 g, 34 mmoles) por partes. La mezcla se calienta durante 2 horas a reflujo y el ácido se evapora bajo presión reducida. El residuo se recoge seguidamente en 20 ml de agua y se neutraliza por medio de una solución de sosa 2 N (aproximadamente 100 ml). Se añaden 100 ml de diclorometano al medio y el conjunto se filtra sobre celite con el fin de eliminar las sales en suspensión. La fase orgánica se extrae, se lava 3 veces con 50 ml de agua, se seca, se filtra y se evapora hasta sequedad bajo presión reducida. El producto esperado se purifica sobre gel de sílice en una mezcla de dicorometano/metanol (98/2) y se obtiene en forma de un polvo color beige (0,6 g, 63%). Punto de fusión: 73-74ºC.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta):3,02 (m, 4H, 2CH_{2}), 3,44 (s, 2H, CH_{2}), 3,66 (s ancho, 2H, NH_{2}), 4,07 (s, 2H, CH_{2}), 6,62-6,71-7,10-7,27 (4 s, 4H, H arom.).
2.4 [4-(3-tiazolidinilmetil)fenil]-2-tiofeno-carboximidamida (2)
Se ponen en solución 3-(4-aminobencil)-tiazolidina (0,6 g, 3 mmoles) e hidroyoduro de S-metil-2-tiofenotiocarboximida (1,14 g, 4 mmoles) en 7 ml de una mezcla de isopropanol/DMF (2/5). El conjunto se agita 38 horas a temperatura ambiente. Se añaden seguidamente 10 ml de acetato de etilo al medio y se extrae el producto de la reacción 3 veces con 10 ml de agua. La fase acuosa se recoge y se basifica con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguidamente el producto se extrae 3 veces con 10 ml de acetato de etilo. Se purifica sobre gel de sílice en una mezcla de diclorometano/metanol (95/5) y se obtiene en forma de un polvo blanco (0,6 g, 65%). Punto de fusión: 161,5-163,5ºC.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 2,98 (t, 2H, CH_{2}), 3,14 (t, 2H, CH_{2}), 3,54 (s, 2H, CH_{2}), 4,10 (s, 2H, CH_{2}), 4,85 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,98 (s, 1H, H arom.), 7,00 (s, 1H, H arom.), 7,10 (t, 1H, tiofeno), 7,34 (s, 1H, H arom.), 7,36 (s, 1H, H arom.), 7,42 (t, 1H, tiofeno), 7,45 (m, 1H, tiofeno).
IR: \nu_{C=n} (amidina) = 1593 cm^{-1}.
Ejemplo 3 Fumarato de N-[4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)fenil]-2-tiofenocarboximidamida (3) 3.1 1-(4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 1.1, sustituyendo imidazol con 1,2,3,6-tetrahidro-piridina. Aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 2,33 (m, 2H, CH_{2}), 3,59 (t, 2H, CH_{2}), 3,90 (m, 2H, CH_{2}), 5,90 (m, 2H, CH=CH), 6,75-6,82-8,07-8,18 (m, 4H, H arom.).
3.2 1-(4-aminofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 2.3, sustituyendo 3-(4-nitrobencil)-tiazolidina con 1-(4-nitrofenil)-1,2,3-6-tetrahidropiridina. Aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 2,31 (m, 2H, CH_{2}), 3,21 (t, 2H, CH_{2}), 3,43 (m, 2H, NH_{2}), 3,56 (m, 2H, CH_{2}), 5,84 (m, 2H, CH=CH), 6,75 (m, 4H, H arom.).
3.3 Fumarato de N-[4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)fenil]-2-tiofenocarboximidamida (3)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 1.3. sustituyendo 1-(4-aminofenil)-1H-imidazol con 1-(4-aminofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina. Polvo color beige. Punto de fusión: 193-194ºC.
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 2,23 (m, 2H, CH_{2}), 3,29 (m, 2H, CH_{2}), 3,61 (m, 2H, CH_{2}), 5,84 (m, 2H, CH=CH), 6,56 (s, 1H, acide fumarique), 6,89 (m, 4H, H arom.), 7,13 (m, 1H, H arom.), 7,67 (m, 1H, H arom.), 7,77 (m, 1H, H arom.).
IR: \nu_{C=n} (amidina) = 1560 cm^{-1}.
Ejemplo 4 Hidrocloruro de N-[4-(1H-imidazol-1-il-metil)fenil]-2-tiofenocarboximidamida (4) 4.1 1-(4-nitrobencil)-1H-imidazol
El protocolo experimental es el mismo que el descrito para el intermedio 1.1, sustituyendo 1-fluoro-4-nitrobenceno con 1-bromometil-4-nitrobenceno. Aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 5,26 (s, 2H, CH_{2}), 6,92 (m, 1H, H imidazol), 7,16 (m, 1H, H imidazol), 7,59 (m, 1H, H imidazol), 7,24-7,32-8,18-8,27 (4s, 4H, H arom.).
4.2 1-(4-aminobencil)-1H-imidazol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 1.2, sustituyendo 1-(4-aminofenil)-1H-imidazol con 1-(4-nitrobencil)-1H-imidazol. Polvo amarillo pálido. Punto de fusión: 121-122ºC.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 2,87 (s ancho, 2H, NH_{2}), 4,98 (s, 2H, CH_{2}), 6,88 (m, 1H, H imidazol), 7,06 (m, 1H, H imidazol), 7,52 (m, 1H, H imidazol), 6,60-6,69-6,95-7,05 (4s, 4H, H arom.).
4.3 Hidrocloruro de N-[4-(1H-imidazol-1-il-metil)fenil]-2-tiofenocarboximidamida (4)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 2.4, sustituyendo 3-(4-aminobencil)-tiazolidina con 1-(4-aminobencil)-1H-imidazol. Después de una salificación con una solución molar de HCl en dietil-éter anhidro, se obtiene un polvo color beige. Punto de fusión: 261-263ºC.
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 5,12 (s, 2H, CH_{2}), 6,46 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,83-6,85-7,22-7,24 (4s, 4H, H arom.), 6,90 (s, 1H, H arom.), 7,09 (t, 1H, H arom.), 7,20 (s, 1H, H arom.), 7,60 (d, 1H, H arom.), 7,74 (s, 2H, H arom.).
IR: \nu_{C=n} (amidina) = 1599 cm^{-1}.
Ejemplo 5 N-[4-{2-(3-tiazolidinil)etil}fenil]-2-tiofenocarboximidamida (5) 5.1 Ácido 4-(t-butoxicarbonilamino)-bencenoacético
El ácido para-aminofenilacético (3 g, 20 mmoles) se disuelve en 60 ml de una mezcla de THF/H_{2}O (2/1). Se añaden 11 ml de sosa al 10% y seguidamente 6 g de dicarbonato de di-t-butilo (28 mmoles) en solución en 50 ml de la mezcla de THF/H_{2}O (2/1). Se agita 18 horas a temperatura ambiente, seguidamente se evapora el THF bajo presión reducida. El medio seguidamente se acidifica (pH = 2) mediante una solución al 10% de sulfato ácido de potasio (45 ml aproximadamente) y el producto de la reacción se extrae mediante 3 lavados con acetato de etilo (3 veces 50 ml). Las fases orgánicas se secan y se evaporan para proporcionar 4,32 g (87%) de ácido 4-(t-butoxicarbonilamino)-bencenoacético puro en forma de un polvo color beige. Punto de fusión: 149-150ºC.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,52 (s, 9H, tBu), 3,60 (s, 2H, CH_{2}), 4,12 (s ancho, 1H, COOH), 6,55 (s, 1H, NH), 7,21 (m, 4H, H arom.).
5.2 (t-butoxicarbonilamino)-benceno-etanol
El ácido 4-(t-butoxicarbonilamino)-bencenoacético (2.9 g, 11,4 mmoles) se disuelve en 10 ml de THF anhidro a 0ºC y se añade a una suspensión de LiAlH_{4} (0,52 g, 13,6 mmoles) en 30 ml de THF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añaden 50 ml de acetato de etilo y seguidamente 20 ml de sosa 2 N al medio. Se extrae el producto esperado de la fase orgánica, que seguidamente se lava 3 veces con 15 ml de agua. La fase orgánica se seca y el disolvente se evapora bajo presión reducida, seguidamente el producto de la reacción se purifica sobre gel de sílice en una mezcla de diclorometano/metanol (95/5). Se obtienen así 1,1 g (40%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,53 (s, 9H, tBu), 2,82 (t, 2H, CH_{2}), 3,83 (q, 2H, CH_{9}-OH), 6,47 (s, 1H, NH), 7,23 (m, 4H, H arom.).
5.3 2-(bromoetil-4-t-butoxicarbonilamino)benceno
El 4-(t-butoxicarbonilamino)-beneno-etanol (0,75 g, 3,1 mmoles) y el tetrabromuro de carbono (1,2 g, 3,6 mmoles) se disuelven en 20 ml de diclorometano a 0ºC. Se añade por partes trifenilfosfina (0,94 g, 3,6 mmoles) y el conjunto se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el producto obtenido se purifica sobre gel de sílice en una mezcla de acetato de etilo/heptano (1/2). El 1-(2-bromoetil-4-t-butoxicarbonilamino)benceno se obtiene en forma de un polvo blanco (0,8 g, 84%). Punto de fusión: 129-130ºC.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,52 (s, 9H, tau), 3,11 (t, 2H, CH_{2}), 3,54 (t, 2H, CH_{2}Br), 6,45 (s, 1H, NH), 7,22 (m, 4H, H arom.).
5.4 3-{2-[4-(t-butoxicarbonilamino)fenil]etil}-tiazolidina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 2.2, sustituyendo el 1-bromometil-4-nitrobenceno con (2-brometil-4-t-butoxicarbonilamino)benceno. Aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,52 (s, 9H, tBu), 2,90 (m, 8H, 4CH_{2}), 4,10 (s, 2H, N-CH_{2}-S), 6,46 (s, 1H, NH), 7,25 (m, 4H, H arom.).
5.5 3-{2-[4-aminofenil]etil}tiazolidina
En un balón de 100 ml que contiene una solución de 616 mg (2 mmoles) del intermedio 5.4 en 10 ml de diclorometano, se añaden 2,3 g (20 mmoles) de ácido trifluoroacético. Después de una hora de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo vacío. El residuo se diluye con una mezcla de 20 ml de diclorometano y 20 ml de sosa 4 N. Después de una decantación, la fase orgánica se lava sucesivamente con 3 x 20 ml de agua seguido de 20 ml de salmuera. La solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida para obtener un aceite incoloro con un rendimiento de 72%.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 2,85 (m, 8H, 4CH_{2}), 4,15 (s, 2H, N-CH_{2}-S), 7,25 (m, 4H, H arom.).
5.6 [4-{2-(3-tiazolidinil)etil}fenil]-2-tiofeno-carboximidamida (5)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 2.4, sustituyendo 3-(4-aminobencil)-tiazolidina con 3-{2-[4-aminofenil]etil}tiazolidina. Polvo color beige. Punto de fusión: 60,5-61,5ºC.
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 2,65 (t, 2H, CH_{2}), 2,82 (t, 2H, CH_{2}), 2,91 (t, 2H, CH_{2}), 3,13 (t, 2H CH_{2}), 4,13 (s, 2H, N-CH_{2}-S), 6,93-6,95-7,19-7,21 (4s, 4H, H arom.), 7,09 (t, 1H, H tiofeno), 7,44 (m, 2H, H tiofeno).
IR: \nu_{C=n} (amidina) = 1591 cm^{-1}.
Ejemplo 6 Hidroyoduro de N-{4-[2-(1 H-imidazol-1-il)etil]fenil}-2-tiofenocarboximidamida (6) 6.1 1-{2-[4-(t-butoxicarbonilamino)fenil]etil)-1H-imidazol
En un balón de 100 ml se mezclan 2,5 g (18 mmoles) de K_{2}CO_{3} con 680 mg (10 mmoles) de imidazol diluido en 10 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calienta a 70ºC antes de la adición, gota a gota, de una solución de 2 g (9,2 mmoles) de 1-bromometil-4-nitrobenceno en solución en 25 ml de acetonitrilo. Después de dos horas de agitación a esta temperatura, la mezcla de reacción se enfría y se filtra para eliminar la parte insoluble. El filtrado se concentra bajo vacío y el residuo se diluye en 50 ml de diclorometano. La solución orgánica se lava sucesivamente con 3 x 50 ml de agua y 50 ml de salmuera. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} y filtrar, la fase orgánica se concentra bajo vacío y el residuo se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 95/5). Aceite marrón.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,50 (s, 9H, tBu), 2,90 (t, 2H, CH_{2}), 4,10 (t, 2H, CH_{2}), 6,50 (s, 1H, NH), 7,05 (m, 4H, H arom.), 6,85 (m, 1H, H imidazol.), 7,03 (s, 1H, H imidazol.), 7,32 (m, 1H, H imidazol).
6.2 1-[2-(4-aminofenil)etil]-1H-imidazol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 5.5, sustituyendo 3-{2-[4-(t-butoxicarbonilamino)fenil]etil}tiazolina con 1-{2-[4-(t-butoxicarbonilamino)fenil]etil}-1H-imidazol. Aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 2,90 (t, 2H, CH_{2}), 3,35 (s ancho, 2H, NH_{2}), 4,10 (t, 2H, CH_{2}), 6,70 (m, 4H, H arom.), 6,85 (m, 1 H, H imidazol.), 7,03 (s, 1 H, H imidazol.), 7,32 (m, 1 H, H imidazol).
6.3 Hidroyoduro de N-(4-{2-(1H-imidazol-1-il)etil]fenil}-2-tiofenocarboximidamida (6)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 1.3. sustituyendo 1-(4-aminofenil)etil]-1H-midazol con 1-[2-(4-aminofenil)etil]-1H-imidazol. Polvo color beige. Punto de fusión: 214-215ºC.
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 3,11 (t, 2H, CH_{2}), 4,33 (t, 2H, CH_{2}), 7,29 (m, 6H, H arom.), 7,99 (m, 1H, H arom.), 8,70 (s ancho, 2H, NH_{2}).
IR: \nu_{C=N} (amidina): 1597 cm^{-1}.
Ejemplo 7 Fumarato de N-{4-[2-(1,2,3,6-tétrahidropiridin-1-il)etil]fenil}-2-tiofenocarboximidamida (7) 7.1 1-{2-[4-(t-butoxicarbonilamino)fenil]etil}-1,2,3,6-tetrahidropiridina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 6.1, sustituyendo tiazolidina con 1,2,3,6-tetrahidropñiridina. Aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,57 (s, 9H, tBu), 2,10 (m, 2H, CH_{2}), 2,70 (m, 6H, 3CH_{2}), 3,00 (m, 21-1, CH_{2}), 5,72 (m, 2H, CH=CH), 6,48 (s, 1H, NH), 7,10 (m, 4H, H arom.).
7.2 1-[2-(4-aminofenil)etil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 5.5, sustituyendo 3-{2-[4-aminofenil]etil}tiazolidina con 1-{2-[4-(t-butoxicarbonilamino)fenil]etil}-1,2,3,6-tetrahidropiridina. Aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 3,20 (m, 2H, CH_{2}), 3,80 (m, 6H, 3CH_{2}), 4,10 (m, 2H, CH_{2}), 4,57 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,90 (m, 2H, CH=CH), 8,00 (m, 4H H arom.).
7.3 Fumarato de N-{4-[2-(1,2,3,6-tétrahidropiridin-1-il)etil]fenil}-2-tiofenocarboximidamida (7)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 1.3. sustituyendo 1-(4-aminofein)-1H-imidazol con 1-[2-(r-aminofenil)etil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina. Polvo blanco. Punto de fusión: 128-129ºC.
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 2,19 (m, 2H, CH_{2}), 2,83 (m, 6H, 3CH_{2}), 3,25 (m, 2H, CH_{2}), 5,72 (m, 2H, CH=CH), 6,58 (s, 3H, acide fumarique), 6,81-6,83-7,18-7,20 (4s, 4H, H arom.), 7,10 (t, 1H, H tiofeno), 7,63 (m, 1H, H tiofeno), 7,75 (m, 1 H, H tiofeno).
IR: \nu_{C=N} (amidina): 1620 cm^{-1}.
Ejemplo 8 N-[4-(3-tiazolidinilcarbonyimetil)fenil]-2-tiofenocarboximidamida (8) 8.1 3-[{4-(t-butoxicarbonilamino)fenil}metilcarbonil]-tiazolidina
Se disuelven ácido 4-(t-butoxicarbonilamino)-bencenoacético (1,4 g, 5,6 mmoles), intermedio 5.1 y carbonildiimidazol (0,9 g, 5,6 mmoles) en 15 ml de THF. La reacción se mantiene durante 1 h ora a temperatura ambiente, seguidamente se añade al medio tiazolidina (0,5 g, 5,6 mmoles) en solución en THF (5 ml). El conjunto se agita nuevamente durante 2 horas a temperatura ambiente. Se evaporan los disolventes bajo presión reducida, seguidamente se recoge el residuo con 25 ml de diclorometano y se lava 3 veces con 15 ml de agua. La fase orgánica se seca y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene 3-[{4-(t-butoxicarbonilamino)fenil}metilcarbonil]tiazolidina en forma de un polvo blanco (1,43 g, 79%) que se utilizará sin purificación adicional en las etapas siguientes. Punto de fusión: 223-224ºC.
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 1,51 (s, 9H, tBu), 3,00 (m, 2H, CH_{2}-S), 3,67 (s, 2H, N-CH_{2}-S), 3,88 (m, 2H, CH_{2}-N), 4,52 (d, J = 16 Hz, 2H, CH_{2}-CO), 6,52 (s ancho, 1H, NH), 7,26 (m, 4H, H arom.).
8.2 3-[(4-aminofenil)metilcarbonil]tiazolidina
Se obtiene 3-[(4-aminofenil)metilcarbonil]tiazolidina en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 44% siguiendo el modo operatorio descrito para el intermedio 5.5
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 1,62 (s ancho, 2H, NH_{2}), 2,98 (m, 2H, CH_{2}-S), 3,61 (s, 2H, N-CH_{2}-S), 3,80 (m, 2H, CH_{2}-N), 4,52 (d, J = 16 Hz, 2H, CH_{2}-CO), 6,61-6,69-7,01-7,09 (4 s, 4H, H arom.).
8.3 [4-(3-tiazolidinilcarbonilmetil)fenil]-2-tiofeno-carboximidamida (8)
El modo operatorio utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 2.4, sustituyendo 3-(4-aminobencil)-tiazolidina con 3-[(4-aminofenil)metil- carbonil]tiazolidina. La base libre se obtiene con un rendimiento de 64%. Punto de fusión: 163,0-163,5ºC.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 3,01 (m, 2H, CH_{2} S), 3,69 (d, J = 6 Hz, 2H, N-CH_{2}-S), 3,75-3,88 (2 t, 2H, CH_{2}-N), 4,55 (d, 2H, CH_{2}-CO), 4,87 (s, 2H, NH_{2}), 6,95-6,97-7,22-7,24 (4 s, 4H, H arom.), 7,08 (t, 1H, tiofeno), 7,43 (m, 2H, tiofeno).
IR: \nu_{C=O} (amida): 1630 cm^{-1}; V_{C}=N (amidina): 1577 cm^{-1}.
Ejemplo 9 Fumarato de N-(4-{[2-tiazolidinil]-carbonilaminometil}fenil)-2-tiofenocarboximidamida (9) 9.1 Ácido 3-(t-butoxicarbonil)tiazolidino-2-carboxílico
El ácido tiazolidino-2-carboxílico (2 g, 15 mmoles) se agita en presencia de dicarbonato de di-t-butilo según el modo operatorio descrito para el intermedio 5.1. El ácido 3-(t-butoxicarbonil)tiazolidino-2-carboxílico se obtiene en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 97% (3,4 g) y se utilizará como tal en las etapas siguientes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,46 (s, 9H, tBu), 3,10 (m, 3H, CH_{2}-S, CH-S), 3,85 (m, 2H, CH_{2}-N).
9.2 (4-nitrobenzil)-3-(t-butoxicarbonil)tiazolidino-2-carboxamida
El ácido 3-(t-butoxicarbonil)tiazolidino-2-carboxílico (1 g, 4,3 mmoles) y carbonildiimidazol (0,7 g, 4,3 mmoles) se disuelven en THF (10 ml). La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. El hidrocloruro de 4-nitrobencilamina (0,81 g, 4,3 mmoles) y trietilamina (0,6 ml, 0,43 g, 4,3 mmoles) en suspensión en 10 ml de una mezcla de THF y DMF (1/1) se añaden a la solución precedente y el conjunto se calienta a reflujo durante 5 horas. Los disolventes se evaporan seguidamente bajo presión reducida. El residuo se recoge en 25 ml de acetato de etilo y se lava 3 veces con 15 ml de agua. La fase orgánica se seca y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El producto obtenido se purifica sobre gel de sílice en una mezcla de diclorometano/metanol (95/5). Se obtiene la N-(4-nitrobencil)-3-(t-butoxicarbonil)tiazolidino-2-carboxamida en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 80%
(1,25 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,45 (s, 9H, tBu), 3,09 (m, 3H, CH_{2}-S, CH-S), 3,86 (m, 2H, CH_{2}-CH_{2}-N), 4,57 (m, 2H, CH_{2}-NH), 6,60 (s ancho, 1H, NH), 7,41-7,50-8,14-8,23 (4s, 4H, H arom.).
\newpage
9.3 (4-aminobenzil)-3-(t-butoxicarbonil)tiazolidino-2-carboxamida
Se añade una punta de espátula de níquel-Raney a una solución de 1,25 g (3,4 1mmoles) de N-(4-nitrobencil)-3-(t-butoxicarbonil)tiazollidino-2-carboxamida en 2,5 ml de metanol. El conjunto se lleva a relfujo y se añade gota a gota al medio hidrato de hidrazina (1,75 ml). La reacción se mantiene 1 hora a reflujo, seguidamente se hace volver a temperatura ambiente, el catalizador se filtra y se aclara abundantemente con metanol. El disolvente se evapora bajo presión reducida, seguidamente el residuo se recoge en diclorometano (20 ml) y se lava 3 veces con 15 ml de agua. La fase orgánica se seca y el disolvente se evapora bajo presión reducida. La N-(4-aminobencil)3-(t-butoxicarbonil)tiazolidino-2-carboxamida se obtiene en forma de un sólido inerte amarillo (0,815 g, 71%); se utilizará en las etapas siguientes sin purificación adicional.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,43 (s, 9H, tBu), 3,08 (m, 2H, CH_{2}-S), 3,67 (m, 3H, CH_{2}-CH_{2}-N, CH-S), 4,36 (m, 2H,CH_{2}-NH), 6,05 (s ancho, 1H, NH), 6,60-6,69-7,04-7,12 (4 s, 4H, H arom.).
9.4 [4-{[3-(t-butoxicarbonil)-2-tiazolidinil]carbonil-aminometil}fenil]-2-tiofenocarboximidamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 2.4, sustituyendo 3-(4-aminobencil)-tiazolidina con N-(4-aminobencil)-3-(t-butoxicarbonil)tiazolidino-2-carboxamida. El compuesto esperado se obtiene con un rendimiento de 77%.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,45 (s, 9H, tBu), 3,14 (m, 3H, CH_{2}-S, CH-S), 3,84 (m, 2H, CH_{2}-CH_{2}-N), 4,46 (m, 2H, CH_{2}-NH), 4,83 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,27 (s ancho, 1H, NH), 7,22 (m, 7H, H arom.).
9.5 Fumarato de N-(4-{[2-tiazolidinil]carbonilamino-metil}fenil)-2-tiofenocarboximidamida (9)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 5.5, sustituyendo 3-{2-[4-aminofenil]etil}tiazolidina con [4-{[3-(t-butoxicarbonil)-2-tiazolidinil]carbonilaminometil}fenil]-2-tiofenocarboximidamida. El compuesto esperado se obtiene en forma de base libre con un rendimiento de 34%. Es salificado por medio de un equivalente de ácido fumárico en etanol a reflujo. Punto de fusión: 167-168ºC.
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 2,78 (t, 2H, CH_{2}-S), 3,06 (m, 2H, CH_{2}-CH_{2}-N), 3,28 (s ancho, 1H, CH-S), 4,26 (m, 2H, CH_{2}-NH), 4,86 (s ancho, 1 H, NH), 6,45 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,81-6,83-7,19-7,21 (4 s, 4H, H arom.), 7,10 (t, 1 H, tiofeno), 7,61 (d, 1H, tiofeno), 7,74 (m, 1H, tiofeno), 8,53 (t, 1H, NH-CO).
IR: \nu_{C=O} (amida): 1624 cm^{-1}; \nu_{C}=N (amidina): 1584 cm^{-1}.
Ejemplo 10 Hidroyoduro de N-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-[4-{imino(2-tienil)-metilamino}fenil]-2-furano carboxamida (10) 10.1 2,6-di-t-butil-4-nitrofenol
El 2,6-di-t-butilfenil (8 g, 39 mmoles) se disuelve en 25 ml de ciclohexano a 10ºC. Se añade una mezcla (1/1) de ácido nítrico/ácido acético (5 ml) gota a gota al medio de reacción mantenido a esta temperatura. Se agita seguidamente durante 15 minutos a temperatura ambiente y seguidamente se filtra el precipitado formado, se aclara por medio de agua y pentano. El 2,6-di-t-butil-4-nitrofenol obtenido (6,34 g, 65%) se seca en una estufa y se utilizará en purificación adicional en las etapas siguientes. Polvo amarillo pálido. Punto de fusión: 167-168ºC.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,48 (s, 18H, 2tBu), 5,93 (s, 1H, OH), 8,13 (s, 2H, H arom.).
10.2 2,6-di-t-butil-4-aminofenol
El 2,6-di-t-butil-4-nitrofenol (6,3 g, 25 mmoles) se disuelve en metanol (100 ml). Se añaden 0,6 g de paladio sobre carbono (10%) y se coloca el conjunto bajo atmósfera de hidrógeno bajo 2 bares de presión. El catalizador se filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se recoge en heptano y se filtra. Se obtiene así 2,6-di-t-butil-4-aminofenol (2,7 g, 48%) que se utilizará sin purificación adicional en las etapas siguientes. Polvo rosa. Punto de fusión: 123-124ºC.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 6,60 (s, 2H, Ph); 4,65 (s ancho, 1H, OH); 3,15 (s ancho, 2H, NH_{2}); 1,42 (s, 18H, 2 tBu).
10.3 N-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-(4-nitrofenil)-2-furano carboxamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 8.1, sustituyendo respectivamente tiazolidina y ácido 4-(t-butoxicarbonilamino)-bencenoacético con 2,6-di-t-butil-4-aminofenol y ácido 5-(4-nitrofenil)-2-furano-carboxílico. El compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 56%.
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 1,41 (s, 18H, 2tBu), 6,91 (s, 1H, OH), 7,42 (m, 4H, H arom.), 7,54 (s, 2H, H arom.), 8,30 (m, 4H, H arom.), 10,11 (s, 1H, NH).
10.4 N-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-(4-aminofenil)-2-furano-carboxamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 1.2, sustituyendo 1-(4-nitrofenil)-1H-imidazol con N-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-(4-nitrofenil)-2-furano-carboxamida. El compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 59%.
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 1,41 (s, 18H, 2 tBu), 4,70 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,91 (s, 1H, OH), 7,50 (m, 4H, H arom.), 7,54 (s, 2H, H arom.), 8,20 (m, 4H, H arom.).
10.5 Hidroyoduro de N-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-[4-{imino(2-tienil)-metilamino}fenil]-2-furano carboxamida (10)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 1.3. sustituyendo 1-(4-aminofenil)-1H-imidazol con N-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-(4-aminofenil)-2-furano-carboxamida. El producto esperado se obtiene en forma salificada con un rendimiento de 27%. Punto de fusión: 273-274ºC.
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 1,40 (s, 18H, 2tBu), 6,90 (s, 1H, OH), 7,45 (m, 5H, H arom,), 7,54 (s, 2H, H arom.), 8,15 (m, 4H, H arom.), 9,05-9,90 (2 s anchos, 2H, NH_{2}), 10,01 (s, 1H, NH-CO), 11,57 (s, 1H, HI).
IR: \nu_{OH}: 3423-3242 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1646 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1554 cm^{-1}.
Ejemplo 11 Hidrocloruro de 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-1-[4-{imino(2-tienil)-metilamino}fenil]-2,5-imidazolidinodiona (11) 11.1 (3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)aminoacetato de etilo
Se pusieron en suspensión en 1 ml de etanol 1 g (4,5 mmoles) de 2,6-di-t-butil-4-aminofenol (intermedio 10.2) y 0,65 g de acetato de sodio (7,9 mmoles). Se añade seguidamente bromoacetato de etilo (0,94 g, 5,65 mmoles) al medio y se calienta el conjunto a 65ºC durante 2 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre 20 ml de agua con hielo y se extrae el producto de la reacción con diclorometano (3 veces con 15 ml). Las fases orgánicas se secan y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se hace pasar sobre gel de sílice en diclorometano. Se obtiene un aceite incoloro constituido por una mezcla de 2 compuestos: el producto de sustitución mono y doble. La mezcla de estos 2 compuestos se aclara sin purificación adicional en la etapa siguiente.
11.2 (3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-(4-nitrofenil-carbamoil)aminoacetato de etilo
Se disuelven en 9 ml diclorometano 1,13 g (4,2 mmoles) del intermedio 11.1 y 0,69 g (4,23 mmoles) de isocianato de 4-nitrofenilo. La mezcla de reacción se agita durante 2,5 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se hace pasar sobre gel de sílice en diclorometano. Se aíslan así 0,66 g de (3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-(4-nitrofenilcarbamoil)aminoacetato de etilo puro en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento sobre las 2 etapas: 31%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,30 (t, 3H, CH_{3}), 1,46 (s, 18H, 2tBu), 4,23 (q, 2H, CH,-CH_{3}), 4,38 (s, 2H, CH_{2}-CO), 5,50 (s, 1H, OH), 6,75 (s ancho, 1H, NH), 7,28 (s, 2H, H arom.), 7,40-7,50-8,10-8,20 (4s, 4H, H arom.).
11.3 (3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-1-(4-nitrofenil)-2,5-imidazolidinodiona
Se disuelven 0,66 g (1,44 mmoles) del intermedio 11.2 en 10 ml de etanol a 50ºC y el conjunto de calienta a esta temperatura durante 2 horas. El precipitado formado se filtra y se lava con etanol frío. El compuesto esperado se investiga directamente en la etapa siguiente sin purificación complementaria.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,47 (s, 18H, 2tBu), 4,51 (s, 2H, N-CH_{2}-CO), 5,27 (s, 1H, OH), 7,33 (s, 2H, H arom.), 7,77-7,86-8,32-8,41 (4s, 4H, H arom.).
11.4 (3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-1-(4-aminofenil)-2,5-imidazolidinodiona
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 1.2, sustituyendo 1-(4-nitrofenil)-1H-imidazol con 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-1-(4-nitrofenil)-2,5-imidazolidinodiona. El compuesto esperado se obtiene en forma de un precipitado blanco con un rendimiento de 87%. Se investiga sin purificación complementaria en la etapa siguiente.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,47 (s, 18H, 2tBu), 4,45 (s, 2H, N-CH_{2}-CO), 5,18 (s, 1H, OH), 6,70-6,80-7,16-7,23 (4s, 4H, H arom.), 7,39 (s, 2H, H arom.).
11.5 Hidrocloruro de 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-1-{4-(imino(2-tienil)-metilamino}fenil]-2,5-imidazolidinodiona (11)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 2.4, sustituyendo 3-(4-aminobencil)-tiazolidina con 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-1-(4-aminofenil)-2,5-imidazolidinodiona. La base libre se salifica mediante tratamiento con una solución 1 N de éter clorhídrico 1 N. Se obtiene el hidrocloruro con un rendimiento de 53%. Punto de fusión: 258.265ºC.
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 4,65 (s, 2H, CH_{2}), 7,08 (s, 1H, OH), 7,40 (m, 3H, H arom.), 7,61 (s, 4H, H arom.), 8,21 (m, 2H, H arom.), 9,20-9,95 (2s anchos, 2H, NH_{2}), 11,75 (s, 1H, HCl).
IR: \nu_{OH}: 3837-3437 cm^{-1}; \nu_{C=O} (imidazolidinona): 1712 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amidina): 1598 cm^{-1}.
Ejemplo 12 Hidrocloruro de 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[4-{imino(2-tienil)-metilamino}fenil]-4-tiazolidinona (12) 12.1 2-(3, 5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(4-nitrofenil)-4-tiazolidinona
Se disuelven 5 g de 3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzaldehído (21 mmoles) y 2.95 g de para-nitroanilina (21 mmoles) en 50 ml de tolueno anhidro. Se añaden 0,5 ml de ácido acético glacial y se lleva el conjunto a reflujo durante 24 horas. Se añaden seguidamente 1,96 g de ácido mercaptoacético (21 mmoles) al medio y se prosigue el reflujo durante 24 horas adicionales. Después de volver a temperatura ambiente, se lava la mezcla de reacción con agua (3 veces con 30 ml), seguidamente se somete a decantación, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purifica sobre gel de sílice en una mezcla de acetato de etilo/heptano (1/4) y se obtienen 1,33 g de 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(4-nitrofenil)-4-tiazolidinona pura en forma de un aceite incoloro (15%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta: 1,36 (s, 18H, 2tBu), 3,91 (s, 2H, CH-S), 5,28 (s, 1H, CH-S), 6,20 (s, 1H, OH), 7,03 (s, 2H, H arom.), 7,38-7,48-8,11-8,20 (4 s, 4H, H arom.).
12.2 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(4-aminofenil)-4-tiazolidinona
Se disuelven en 25 ml de acetato de etilo 1,3 g de 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(4-nitrofenil)-4-tiazolidinona (3 mmoles) y 3,4 g (15 mmoles) de cloruro de estaño dihidratado. La reacción se mantiene durante 2 horas a 70ºC. Después de volver a temperatura ambiente, la mezcla se vierte sobre una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El producto esperado se extrae seguidamente en la fase orgánica y seguidamente ésta se lava 3 veces con 10 ml de agua. La 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(4-aminofenil)-4-tiazolidinona se purifica sobre gel de sílice en una mezcla de acetato de etilo/heptano (1/1) y se obtiene en forma de un aceite color beige con un rendimiento de 69% (0,82 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta: 1,37 (s, 18H, 2tBu), 3,64 (s ancho, 2H, NH_{2}), 3,89 (s, 2H, CH_{2}-S), 5,22 (s, 1H, CH-S), 5,91 (s, 1 H, OH), 6,51-6,59-6,78-6,86 (4 s, 4H, H arom.), 7,04 (s, 2H, H arom.).
12.3 Hidrocloruro de 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-{4-{fmino(2-tienil)-metilamino}fenil]-4-tiazolidinona (12)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 2.4, sustituyendo 3-(4-aminobencil)-tiazolidina con 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(4-aminofenil)-4-tiazolidinona. El compuesto esperado se obtiene en forma salificada (hidrocloruro) mediante tratamiento de la base libre con una solución 1 N de éter clorhídrico con un rendimiento de 43%. Punto de fusión: 58-61ºC.
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 1,32 (s, 18H, 2tBu), 3,93 (m, 2H, CH-S), 6,57 (s, 1H, CH-S), 7,08 (s, 2H, H arom.), 7,41 (m, 5H, H arom.), 8,15 (m, 2H, H arom.), 9,10-9,90 (2s anchos, 2H, NH_{2}), 11,45 (s ancho, 1H, HCI).
IR: \nu_{OH}: 3624-3423 cm^{-1}; \nu_{C=O} (tiazolidinona): 1679-1658 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1568 cm^{-1}.
Ejemplo 13 Fumarato de 5-[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)metileno]-1-metil-3-[4-{imino(2-tienil)metilamino}fenil]-2,4-imidazolidinodiona (13) 13.1 1-Metil-3-(4-nitrofenil)-2,4-imidazolidinodiona
Se disuelven 0,47 g de éster etílico de sacarosa, HCl (3 mmoles) en 5 ml de diclorometano y se añaden 0,42 ml (3 mmoles) de trietilamina. Se añaden gota a gota a la mezcla anterior 0,5 g de isocianato de 4-nitrofenilo (3 mmoles) en 5 ml de diclorometano y el conjunto se mantiene 30 minutos a temperatura ambiente. La solución orgánica se lava seguidamente con agua (3 veces con 10 ml) y seguidamente se seca y el disolvente se evapora bajo presión redu-
cida.
El residuo se recoge con 10 ml de etanol y el conjunto de calienta a reflujo durante 2 horas. Después de volver a temperatura ambiente, el precipitado formado se filtra. Se obtiene así 1-metil-3-(4-nitrofenil)-2,4-imidazolidinodiona con un rendimiento de 72% (0,5 g) y se utilizará sin purificación adicional en la etapa siguiente.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta: 3,11 (s, 3H, CH_{3}), 4,09 (s, 2H, CH_{2}), 7,70-7,79-8,27-8,37 (4 s, 4H, H arom.).
13.2 5-[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)metileno]-1-metil-3-(4-nitrofenil)-2,4-imidazolidinodiona
El intermedio 13.1 (0,5 g, 2,13 mmoles), 3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzaldehído (0,5 g, 2,12 mmoles) y \beta-alanina (0,123 g, 1,4 mmoles) se disuelven en ácido acético (10 ml). La reacción se mantiene a reflujo durante 24 horas. Después de volver a temperatura ambiente, se añaden 40 ml de agua al medio y el conjunto se agita durante 1 hora. El precipitado formado se filtra y se lava con agua. El filtrado se concentra bajo vacío y el residuo de evaporación se purifica sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 4/1). Las fracciones puras se reúnen y se concentran hasta sequedad para conducir al producto esperado con un rendimiento de 32% (0,3 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta: 1,49 (s, 18H, 2tBu), 3,35 (s, 3H, CH_{3}), 5,59 (s, 1H, OH), 6,40 (s, 1H, CH=C), 7,75-7,84-8,31-8,40 (4 s, 4H, H arom.), 7,92 (s, 2H, H arom.).
13.3 5-[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)metileno]-1-metil-3-(4-aminofenil)-2,4-imidazolidinodiona
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 12.2, sustituyendo 2-(3-5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(4-nitrofenil)-4-tiazolidinona con 5-[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)metileno]-1-metil-3-(4-nitrofenil)-2,4-imidazolidinodiona. El compuesto esperado se obtiene con un rendimiento de 45%.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta: 1,47 (s, 18H, 2tBu), 3,30 (s, 3H, CH_{3}), 5,51 (s, 1H, OH), 6,28 (s, 1H, CH=C), 6,69-6,78-7,12-7,21 (4 s, 4H, H arom.), 7,91 (s, 2H, H arom.).
13.4 Fumarato de 5-[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-metileno]-1-metil-3- [4-{imino(2-tienilmetilamina}fenil]-2,4-imidazolidinodiona (13)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 2.4, sustituyendo 3-(4-aminobencil)-tioazolidina con 5-[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)metileno]-1-metil-3-(4-aminofenil)-2,4- imidazolidinodiona. El compuesto esperado se obtiene en forma salificada (fumarato) mediante tratamiento de la base libre con un equivalente de ácido fumárico en etanol en caliente con un rendimiento de 35%. Punto de fusión: 54,5-57,5ºC.
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 1,40 (s, 18H, 2tBu), 3,22 (s, 3H, CH_{3}), 6,59 (s, 1 H, CH=C), 6,61 (s, ácido fumarique), 6,97-6,99-7,30-7,32 (4 s, 4H, H arom.), 7,11 (t, 1H, tiofeno), 7,64 (d, 1H, tiofeno), 7,79 (m, 1H, tiofeno), 7,96 (s, 2H, H arom.).
IR: \nu_{OH}: 3618-3433 cm^{-1}; \nu_{C=O} (tiazolidinona): 1711 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1585 cm^{-1}.
Ejemplo 14 Hidrocloruro de 2-(S)-4-(S)-N-[4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-fenil]-4-{4-[(imino(2-tienil)-metil)amino]fenoxi}-prolinamida (14) 14.1 Éster metílico de 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-(4-nitrofenoxi)-prolina
A una suspensión, enfriada a 0ºC, de 1,23 g (30,7 mmoles) de NaH al 60% en suspensión en 30 ml de N-metil-2-pirrolidinona anhidra, bajo atmósfera inerte, se añade lentamiente una solución de 4,37 g (30,7 mmoles) de 4-nitrofenol en 30 l de N-metil-2-pirrolidinona anhidra. Después de una hora de agitación a 0ºC, se añade el derivado de prolina (6 g, 15 mmoles) en una parte. La mezcla de reacción se agita a 20ºC durante 15 minutos y seguidamente se calienta a 80ºC durante 2 horas para completar la reacción. Después de volver a 20ºC, se añaden al medio 200 ml de acetato de etilo y 100 ml de sosa 1 N. Después de separar por decantación, la fase orgánica se lava sucesivamente con soluciones diluidas de sosa 1 N hasta la extracción completa del derivado fenólico que no ha reaccionado, 2 x 100 ml de agua y 100 ml de salmuera. La solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad, bajo presión reducida, para conducir a un aceite amarillo claro que cristaliza espontáneamente al aire. Los cristales se recogen y se lavan con 3 x 50 ml de etil-éter. Después de secar, se obtienen cristales incoloros con un rendimiento de 63%. Punto de fusión: 155-157ºC.
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 1,34-1,40 (2s, 9H, tBu); 2,45 (m, 2H, CH_{2}); 3,60 (m, 2H, CH_{2}-N); 3,58-3,63 (2s, 3H, O-CH_{3}); 4,40 (m, 1H, CH-CO_{2}); 5,22 (m, 1H, HC-O); 7,63 (m, 4H, Ph).
14.2 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-(4-nitrofenoxi)-prolina
En un balón de 100 ml que contiene 2,87 g (7,84 mmoles) del compuesto 14.1 en 40 ml de etanol se añaden 730 (aproximadamente 16 mmoles) de potasa diluida en 5 ml de agua a 20ºC. Después de 15 horas de agitación, la mezcla de reacción se diluye con 100 ml de acetato de etilo, acidificado a 0ºC por medio de una solución 12 N de HCl y se somete a decantación. La fase orgánica se lava con 50 ml de agua seguidos de 50 ml de salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio, la solución orgánica se filtra y se concentra hasta sequedad bajo vacío. Se obtienen 2,67 g de un polvo blanco que se utiliza directamente en la etapa siguiente sin purificación complementaria.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta: 1,50 (s, 9H, tBu); 2,60 (m, 2H, CH_{2}); 3,80 (m, 2H, CH_{2}-N); 4,60 (m, 1H, CH-CO_{2}); 5,07 (m, 1H, HC-O); 7,58 (m, 4H, Ph); 8,95 (s ancho, 1H, CO_{2}H).
14.3 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N-(4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-(4-nitrofenoxi)-prolinamida
A una solución de 1,99 g (5,64 mmoles) del intermedio 14.2, 1,25 g (5,64 mmoles) del intermedio 10.2 y 845 mg (6,20 mmoles) de hidroxibenzotriazol en 25 ml de DMF, a 0ºC, se añaden 1,28 g (6,20 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida. Después de 24 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se filtra y el precipitado se lava con acetato de etilo. El filtrado se diluye con 100 ml de acetato de etilo y se lava sucesivamente con 2 x 40 ml de sosa 1 N, 2 x 40 ml de agua y 40 ml de salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio, la solución orgánica se filtra y se concentra hasta sequedad bajo vacío para proporcionar un aceite marrón que se purifica sobre columna de sílice (eluyente: hetpano/acetato de etilo: 1/1). Las fracciones puras se recogen y después de concentrar bajo vacío, se obtienen 1,35 g (43%) de un polvo color beige. Punto de fusión: 117-120ºC.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta: 1,20-1,70 (m, 27 H, 3 x tBu); 2,68 (m, 2H, CH_{2}); 3,80 (m, 2H, CH_{2}-N); 4,58 (m, 1H, CH-CO_{2}); 5,10 (m, 2H, OH, HC-O); 7,25-7,28 (2s, 2H, Ph-OH); 7,51 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 8,00 (s ancho, 1H, NHCO).
14.4 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N-[4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-(4-aminofenoxi)-prolinamida
En un autoclave equipado con una barra de agitación magnética, se disuelven 1,35 g (2,4 mmoles) del intermedio 14.3 en 30 ml de etanol en presencia de ½ espátula de Pd/C al 10%. La mezcla de reacción se agita bajo 1,5 bares de hidrógeno durante 3 horas. Después de filtrar sobre celite, el filtrado se concentra bajo vacío. El residuo se recoge en una mezcla 1/1 de etil-éter/hetpano y después de una cristalización, se filtra y se aclara por medio de heptano. Se obtiene un polvo color beige con un rendimiento de 60%. Punto de fusión: 112-113ºC.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta: 1,20-1,70 (m, 27 H, 3 x tBu); 2,55 (m, 2H, CH_{2}); 3,50 (s ancho, 2H, NH_{2}); 3,75 (m, 2H, CH_{2}-N); 4,48 (m, 1H, CH-CO_{2}); 4,80 (m, 1H, HC-O); 5,10 (s, 1H, OH); 6,65 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 7,28 (m, 2H, Ph-OH); 8,00 (s ancho, 1H, NHCO).
14.5 Hidroclorurode 2-(S)-4-(S)-N-(4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-{4-{(imino(2-tienil)metil)amino] fenoxi)-prolinamida (14)
Se calienta a 50ºC, durante 48 horas, la mezcla de 694 mg (1,32 mmoles) del intermedio 14.4 en presencia de 376 mg (1,32 mmoles) de hodroyoduro de S-metil-2-tiofenotiocarboxamida en solución en 15 ml de isopropanol. La mezcla de reacción se concentra seguidamente hasta sequedad bajo vacío y el residuo de evaporación se pone en suspensión en 50 ml de acetato de etilo. Después de la adición de 50 ml de una solución saturada de Na_{2}CO_{3}, la fase orgánica se separa por decantación y se lava sucesivamente con 25 ml de una solución saturada de Na_{3}CO_{3}, 50 ml de agua y 50 ml de salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio, la solución orgánica se filtra y se concentra hasta sequedad bajo vacío para proporcionar un polvo amarillo que se purifica sobre columna de sílice (eluyente: acetato de etilo). Las fracciones puras se recogen y seguidamente se concentran bajo vacío, se obtienen 868 mg (82%) de un polvo color beige que se disuelve inmediatamente en 5 ml de una solución 4 M de HCl en 1,4-dioxano. Después de 15 horas de agitación a 20ºC, se añaden 20 ml de etil-éter seco a la mezcla de reacción. El precipitado formado se filtra, se aclara con 2 x 25 ml de etil-éter seco y se seca en una estufa para conducir a 270 mg de un polvo color beige. Punto de fusión: 233,5-235ºC.
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 1,37 (s, 18H, 2 x tBu); 2,61 (m, 2H, CH_{2}); 3,60 (m, 2H, CH_{2}-N); 4,56 (m, 1 H, CH-CO_{2}); 5,25 (m, 1H, HC-O); 6,92 (s, 1H, OH); 7,21 (m, 4H, Ph-N); 7,38 (m, 1H, tiofeno); 7,45 (s, 2H, Ph-OH); 8,18 (m, 2H, tiofeno); 8,78 (s largo, 1H, NH^{+}); 9,09 (s ancho, 1H, NH^{+}); 9,80 (s ancho, 1H, NH^{+}); 10,68 (c, 1H, CONH); 11,42 (s largo, 1 H, NH^{+}).
IR: \nu_{OH}: 3624-3420 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1653 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1610 cm^{-1}.
Ejemplo 15 Hidrocloruro de 5,6-dihidro-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-1-(2H)-piridina carboxamida (15) 15.1 5,6-dihidro-N-(4-nitrofenil)-1-(2H)-piridina carboxamida
Bajo atmósfera de argón, en un matriz de tres bocas de 100 ml de disuelven 900 mg (5 mmoles) de isocianato de 4-nitrofenilo en 17 ml de DMF seca. A esta solución, se añaden de una sola vez 0,45 ml (5 mmoles) de 1,2,3,6-tetrahidropiridina y se mantiene la agitación durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentra seguidamente hasta sequedad bajo vacío y el residuo de evaporación se deposita sobre una columna de gel de sílice. Después de una elución por medio de una mezcla de heptano/acetato de etilo 4/6, las fracciones puras se reúnen y se concentran bajo presión reducida para conducir a 860 mg (70%) de un polvo amarillo vivo. Punto de fusión: 169-170ºC.
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 2,29 (m, 2H, =CH-CH_{2}); 3,69 (m, 2H, CH_{2}-N); 4,10 (m, 2H, =CH-CH_{2}-N); 5,91 (m, 2H, CH=CH); 8,09 (m, 4H, Ph); 9,32 (s largo, 1H, NHCO).
15.2 N-(4-aminofenil)-5,6-dihidro-1-(2H)-piridina carboxamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 12.2, sustituyendo 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(4-nitrofenil)-4-tiazolidinona con 5,6-dihidro-N-(4-nitrofenil)-1-(2H)-piridina carboxamida. Se obtiene un aceite marrón con un rendimiento de 36%.
RMN H^{1} (CDCl_{3}+ D_{2}O, 400 MHz, \delta: 2,20 (m, 2H, =CH-CH_{2}); 3,59 (m, 2H, CH_{2}-N); 3,95 (m, 2H, =CH-CH_{2}-N); 5,84 (m, 2H, CH=CH); 6,90 (m, 4H, Ph); 9,32 (s ancho, 1 H, NHCO).
15.3 Hidrocloruro de 5,6-dihidro-N-{4-{(imino(2-tienil)metil)amino]fenil)-1-(2H)-piridino-carboxamida (15)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 14.5, sustituyendo -(S)-4-(S)-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N-[4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-(4-aminofenoxi)-prolinamida con N-(4-aminofenil)-5,6-dihidro-1-(2H)-piridino-carboxamida. Se obtiene después de una salificación, por medio de una solución de HCl 1 M en etil-éter, un polvo amarillo pálido con un rendimiento de 55%. Punto de fusión : 230-231ºC.
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 2,16 (m, 2H, =CH-CH_{2}); 3,59 (m, 2H, CH_{2}-N); 3,98 (m, 2H, =CH-CH_{2}-N); 5,80 (m, 2H, CH=CH); 7,52 (m, 4H, Ph); 7,38 (s, 1H, tiofeno); 8,16 (m, 2H, tiofeno); 8,78 (s ancho, 1H, NH^{+}); 8,81 (s, 1H, CONH); 9,73 (s ancho, 1H, NH^{+}); 11,41 (s largo, 1H, NH^{+}).
IR: \nu_{C=O} (urea): 1637 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1583 cm^{-1}.
Ejemplo 16 Fumarato de N-[4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(R,S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-4-(R)-tiazolidino-carboxamida (16) 16.1 Ácido 2-(R,S)-(4-nitrofenil)-4-(R)-tiazolidino-carboxílico
Se disuelven 3 g (17,08 mmoles) de hidrocloruro de L-cisteína y 2,18 g (22,2 mmoles) de acetato de sodio en 75 ml de agua. La solución se agita vigorosamente durante la adición, en una parte de 3,10 g (20,5 mmoles) de 4-nitrobenzaldehído en solución en 80 ml de etanol al 95%. En esta solución amarilla pálida aparece rápidamente un precipitado blanco que se forma en abundancia. La agitación se mantiene durante una hora, la mezcla de reacción se enfría seguidamente a 0ºC y se filtra. El precipitado se aclara sucesivamente con 200 ml de agua, 100 ml de etanol frío y 10 ml de etil-éter. Después de secar, se obtiene un polvo blanco con un rendimiento de 87%. Punto de fusión: 120-121ºC.
RMN H^{1} (Acetona-D_{6}, 100 MHz, \delta): 3,50 (m, 2H, CH_{2}-S); 4,25 (m, 1 H, CH-CO); 4,75 (bosse, 2H, CO_{2}H + NH); 5,86 (s, 1H, N-CH-S); 8,20 (m, 4H, Ph).
16.2 Ácido 3-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-2-(R,S)-(4-nitrofenil)-4-(R)-tiazolidino-carboxílico
El protocolo experimenta utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 5.1, sustituyendo el ácido 4-(t-butoxi-carbonilamino)-bencenoacético con ácido 2-(R,S)-(4-nitrofenil)-4-(R)-tiazolidino-carboxílico. Se obtiene un polvo amarillo pálido con un rendimiento de 59%. Punto de fusión: 145-146ºC.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta: 1,35 (m, 9H, tBu) 3,40 (m, 2H, CH_{2}-S); 4,95 (m, 1H, CH-CO); 6,10 (m, 1H, N-CH-S); 8,00 (m, 4H, Ph), 10,00 (s ancho, 1H, CO_{2}H).
16.3 3-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N-[4-hidroxi-3,5-bis-(1,i-dimetiletil)fenil]-2-(R,S)-(4-nitrofenil)-4-(R)-tiazolidino-carboxamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 14.3, sustituyendo 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-(4-nitrofenoxi)-prolina con ácido 3-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-2-(R,S)-(4-nitrofenil)-4-(R)-tiazolidino-carboxílico. Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento de 41%. Punto de fusión: 226-227ºC.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta: 1,45 (m, 27H, 3 x tBu); 3,52 (m, 2H, CH_{2}-S); 5,00 (m, 1 H, CH-CO); 5,15 (s, 1 H, OH); 6,10 (s ancho, 1H, N-CH-S); 7,30 (s, 2H, Ph-OH); 7,92 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 8,60 (s ancho, 1H, CONH).
16.4 3-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N-[4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(R,S)-(4-aminofenil)-4-(R)-tiazolidino-carboxamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 12.2. sustituyendo 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(4-nitrofenil)-4-tiazolídinona con 3-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N-[4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(R,S)-(4-nitrofenil)-4-(R)-tiazolidino-carboxamida. El producto esperado se obtiene en forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento de 21%. Punto de fusión: 196-198ºC.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta: 1,40 (m, 27H, 3 x tBu); 3,50 (m, 4H, CH_{2}-S + NH_{2}); 5,00 (m, 1H, CH-CO); 5,10 (s, 1 H, OH); 6,01 (s ancho, 1 H, N-CH-S); 6,98 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 7,25 (s, 2H, Ph-OH); 8,50 (s ancho, 1 H,
CONH).
16.5 Fumarato de N-(4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(R,S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)-amino]fenil}-4-(R)-tiazolidino-carboxamida (16)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 14.5, sustituyendo 2-(S)-4-(S)-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N-[4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-(4-aminofenoxi)-prolinamida con intermedio 16.4. El compuesto 16.5 obtenido en forma de base libre es seguidamente salificado en presencia de ácido fumárico a reflujo en etanol durante 30 minutos. Se obtiene un polvo amarillo con un rendimiento global de 30%. Punto de fusión: 201-204ºC.
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 1,37 (s, 18H, 2 x tBu); 3,17 (m, 2H, CH_{2}-S); 3,29 (s ancho, 1H, NH tiazolidina); 3,91 (m, H, CH-CO); 4,31 (m, H, CH-CO); 5,59 (s, H, N-CH-S); 5,67 (s, H, N-CH-S); 6,61 (s, 2H, fum.); 6,74 (m, 2H, NH_{2} amidina); 7,11 (m, 1H, tiofeno); 7,19 (m, 4H, Ph-N); 7,42 (s, 2H, Ph-OH); 7,62 (m, 1H, tiofeno); 7,73 (s ancho, 1 H, tiofeno); 9,69 (s, H, CONH); 9,95 (s H, CONH).
IR: \nu_{OH}: 3625-3421 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1652 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1604 cm^{-1}.
Ejemplo 17 Hidroyoduro de N-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-{4-[(imino(2-tienil)metil)-amino]fenil}-4-tiazolcarboxamida (17) 17.1 4-nitrobenceno-carbotioamida
A una solución de 4,15 g (25 mmoles) de 4-nitrobenzamida en 100 ml de 1,4-dioxano, se añaden 6,06 g (15 mmoles) de reactivo de Lawesson La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante dos horas. Después de volver a temperatura ambiente, la solución se vierte en 150 ml de agua y se extrae 5 veces con 100 ml de acetato de etilo. La solución orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo vacío para conducir a un aceite amarillo que se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1/1). Las fracciones puras se recogen y se concentran bajo vacío y se obtienen 3,25 g de un polvo amarillo con un rendimiento de 72%. Punto de fusión: 165-167ºC.
17.2 2-(4-nitrofenil)-4-tiazolcarboxilato de etilo
En un balón que contiene 100 ml de DMF, se introducen sucesivamente 3,26 g (17,9 mmoles) del intermedio 17.1 y 2,26 ml (18 mmoles) de bromopiruvato de etilo. Después de agitar la mezcla de reacción a 23ºC durante 1 hora, la solución se concentra bajo vacío. El residuo de evaporación se disuelve en 150 ml de diclorometano y se lava sucesivamente con 100 ml de agua y 100 ml de salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio y filtrar, la solución orgánica se concentra bajo vacío. El polvo obtenido se agita seguidamente en presencia de 100 ml de una mezcla (3/1) de tolueno y etanol, se filtra y se aclara con 25 ml de la misma mezcla de disolventes. Se obtienen 3,2 g (60%) de un polvo color beige. Punto de fusión: 156-158ºC.
17.3 Ácido 2-(4-nitrofenil)-4-tiazolcarboxílico
A una solución del intermedio 17,2 (2,15 g, 7,25 mmoles) en 100 ml de acetona a 23ºC, se añade gota a gota una solución de 0,82 g (14,5 mmoles) de KOH en 5 ml de agua. Después de agitar durante una noche, el precipitado formado se filtra y se aclara con 10 ml de acetona. Este precipitado se recoge por medio de una mezcla de 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de una solución 1 M de HCl. Después de separar por decantación, la fase acuosa se vuelve a extraer con 25 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se recogen y se lavan sucesivamente con 25 ml de agua y 50 ml de salmuera. La solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo vacío para conducir a un polvo amarillo con un rendimiento de 93%. Punto de fusión: 250-252ºC.
17.4 N-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-(4-nitrofenil)-4-tiazolcarboxamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 14.3, sustituyendo el intermedio 14.2 con intermedio 17.3. El compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo amarillo con un rendimiento de 51%. Punto de fusión: 262-264ºC. RMN H^{1} (acetona-d_{6}, 100 MHz, \delta): 1,60 (s, 18H, 2 tBu), 6,12 (s, 1H, OH), 8,21 (m, 2H, H arom.), 8,50 (s, 4H, H arom.), 8,60 (s, 1 H, tiazol), 9,93 (s ancho, 1 H, CO-NH).
17.5 N-{3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-(4-aminofenil)-4-tiazolcarboxamida
En una solución del intermedio 17.4 (1,50 g, 3,18 mmoles) en 50 ml de una mezcla de acetato de etilo/etanol/acetona (2/1/2) se introducen 3,59 g (16 mmoles) de SnCl_{2}\cdotH_{2}O. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas y finalmente, después de enfriar, se concentra hasta la mitad bajo vacío. El residuo de evaporación se vierte seguidamente en 50 ml de agua fría, el precipitado que se forma se diluye con 100 ml de acetato de etilo y 25 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla turbia se filtra sobre celite y el filtrado se separa por decantación. La fase orgánica se lava sucesivamente con 50 ml de agua y 50 ml de salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio y filtrar, la solución orgánica se concentra bajo vacío para conducir a un polvo amarillo vivo que se purifica por lavado por medio de una mezcla de Et_{2}O/Heptano (90/10). El compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento de 55%. Punto de fusión: 267-268ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,49 (s, 18H, 2 tBu), 4,00 (s ancho, 2H, NH_{2}), 5,11 (s, 1H, OH), 6,72 (m, 2H, H arom.), 7,60 (s, 2H, H arom.), 7,81 (m, 2H, H arom.), 8,05 (s, 1H, tiazol), 9,10 (s ancho, 1H, CO-NH).
17.6 Hidroyoduro de N-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil]-4-tiazolcarboxamida (17)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 1.3, sustituyendo el intermedio 1.2 con el intermedio 17.5. Se obtiene un polvo amarillo con un rendimiento de 27%. Punto de fusión: 270-272ºC.
RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz, \delta): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 6,89 (s, 1 H, OH), 7,41 (m, 1 H, H arom.), 7,63 (m, 4H, H arom.), 8,11 (m, 1H, H arom.), 8,20 (m, 1H, H arom.), 8,36 (m, 2H, H arom.), 8,48 (s, 1H, H arom.), 9,19 (s ancho, 1H, NH^{+}), 9,90 (s ancho, 1H, NH^{+}), 10,02 (s, 1H, CO-NH), 11,50 (s, 1H, NH^{+}). IR: \nu_{C=O} (amida): 1660 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1646 cm^{-1}.
Ejemplo 18 Dihidrocloruro de N-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4-(S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-pirrolidi-no-2-(R)-carboxamida (18) 18.1 4-(S)-(4-nitrofenoxi)-1,2-(R)-pirrolidinadi-carboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y 2-metilo
En un matraz de tres bocas enfriado a 0ºC, bajo atmósfera inerte, se añaden gota a gota 4,38 g (31,5 mmoles) de 4-nitrofenol en solución en 40 ml de N-metil-2-pirrolidinona anhidra a una suspensión de 1,26 g (31,5 mmoles) de NaH al 60% en 60 ml de N-metil-2-pirrolidinona anhidra. La reacción va acompañada de un desprendimiento considerable de hidrógeno. Después de una hora de agitación a 0ºC, se añaden en una parte 6 g (15 moles) de 4-(R)-{[(4-metilfenil) sulfonil]oxi}-1,2-(R)-pirrolidinodicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y 2-metilo, se mantiene la agitación 15 horas complementarias a 23ºC y la reacción se completa mediante 5 horas a reflujo. Después de volver a 23ºC, la mezcla de reacción se diluye con 15 ml de acetato de etilo y 10 ml de una solución 1 M de sosa. Después de separar por decantación, la fase acuosa se vuelve a extraer 2 veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen y se lavan sucesivamente con sosa 1 N (hasta la desaparición del exceso de 4-nitrofenol de la fase orgánica), agua hasta neutralidad y finalmente 100 ml de salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio y filtrar, la solución orgánica se concentra bajo vacío para conducir a un residuo aceitoso marrón que se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 8/2). Las fracciones puras se recogen y se concentran bajo vacío para conducir a un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 83%. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta):1,41 (s, 9H, tBu), 2,40 (m, 2H, CH_{2}), 3,80 (s, 5H, CH_{3} + CH_{2}), 4,50 (m, 1H, CH-N), 5,03 (m, 1H, CH-O), 6,95 (m, 2H, H arom.), 8,22 (m, 2H, H arom.).
18.2 2-(R)-carboxi-4-(S)-(4-nitrofenoxi)-1-pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución de 7 g (19 mmoles) del intermedio 18.1 en 100 ml de metanol se añade, gota a gota a 0ºC, una solución de 2,14 g (38 mmoles) de KOH en 15 ml de agua. La mezcla de reacción se agita a 23ºC durante 15 horas y finalmente se concentra hasta la mitad bajo vacío. Después de diluir por medio de 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de sosa 1 N, la mezcla se separa por decantación. La fase orgánica se elimina y la fase acuosa se acidifica en frío por medio de HCl 1 M. El producto se extrae seguidamente por medio de 10 ml de acetato de etilo. La solución orgánica se lava seguidamente por medio de 50 ml de agua y 50 ml de salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio y filtrar, la solución se concentra bajo vacío. Se obtiene un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 66%. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,45 (s, 9H, tBu), 2,52 (m, 2H, CH_{2}), 3,80 (m, 2H, CH_{2}), 4,48 (m, 1H, CH-N), 5,03 (m, 1H, CH-O), 5,92 (s ancho, CO_{2}H), 6,92 (m, 2H, H arom.), 8,20 (m, 2H, H arom.).
18.3 2-(R)-(([3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]amino]carbonil}-4-(S)-(4-nitrofenoxi)-pirrolidino-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 14.3, sustituyendo el intermedio 14.2 con intermedio 18.2. Se obtiene un polvo color beige con un rendimiento de 43%. Punto de fusión: 140-142ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta):1,45 (s, 18H, 2 tBu), 1,50 (s, 9H, tBu), 2,30 (m, 1H, 1/2 CH_{2}), 2,95 (m, 1H, 1/2 CH_{2}), 3,75 (m, 2H, CH_{2}), 4,65 (m, 1H, CH-N), 5,10 (m, 2H, CH-O + OH), 6,98 (m, 2H, H arom.), 7,31 (s, 2H, H arom.), 8,22 (m, 2H, H arom.), 9,10 (s ancho, 1H, CO-NH).
18.4 2-(R)-(([3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]amino]carbonil}-4-(S)-(4-aminofenoxi)-pirrolidino-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 14.4, sustituyendo el intermedio 14.3 con intermedio 18.3. Después de purificar sobre una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 1/1) y concentrar las fracciones puras, se obtiene el compuesto esperado en forma de un polvo color beige con un rendimiento de 70%. Punto de fusión: 104-106ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,45 (s, 18H, 2 tBu), 1,50 (s, 9H, tBu), 1,60 (s, 2H, NH_{2}), 2,10 (m, 1H, 1/2 CH_{2}), 2,80 (m, 1H, 1/2 CH_{2}), 3,60 (m, 2H, CH_{2}), 4,60 (m, 1H, CH-N), 4,85 (m, 1H, CH-O), 5,04 (s, 1H, OH), 6,70 (m, 4H, H arom.), 7,34 (s, 2H, H arom.), 9,10 (s ancho, 1H, CO-NH).
18.5 Dihidrocloruro de N-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4-(S)-(4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-pirrolidino-2-(R)-carboxamida (18)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 2.4, sustituyendo 3-(4-aminobencil)tiazolidina con el intermedio 18.4. La base libre, obtenida en forma de un polvo amarillo claro, es directamente desprotegida en presencia de 10 equivalentes de una solución de HCl anhidro 4 M en 1,4-dioxano. Después de 15 horas de agitación, el precipitado formado se filtra, los cristales se lavan por medio de acetona seguida de etil-éter. Se obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento de 53%. Punto de fusión: 245-247ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 1,36 (s, 18H, 2 tBu), 2,29 (m, 1H, 1/2 CH_{2}), 2,71 (m, 1H, 1/2 CH_{2}), 3,42 (m, 1H, 1/2 CH_{2}), 3,77 (m, 1H, 1/2 CH_{2}), 4,57 (m, 1H, CH-N), 5,26 (m, 1H, CH-O), 6,93 (s, 1H, OH), 7,17 (m, 2H, H arom.), 7,37 (m, 1H, H arom.), 7,42 (m, 2H, H arom.), 7,48 (s, 2H, H arom.), 8,17 (m, 2H, H arom.), 8,81 (s ancho, 1H, NH^{+}), 9,03(s ancho, 1H, NH^{+}), 9,78 (s ancho, 1H, NH^{+}), 10,70 (s, 1H, CO-NH), 10,84 (s ancho, 1H, NH^{+}), 11,50 (s ancho, 1H, NH^{+}). IR: \nu_{C=O} (amida): 1681 cm-^{1}; \nu_{C=N} (amidina): 1652 cm^{-1}.
Ejemplo 19 Hidrocloruro de 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2-H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-(S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenoxi}-pirrolidino-2-(S)-carboxilato de metilo (19) 19.1 4-(S)-(4-nitrofenoxi)-1,2-(S)-pirrolidinodicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y 2-metilo
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 18.1, siendo utilizado el derivado 4-(S)-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-1,2-(R)-pirrolidinodicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y 2-metilo en lugar del derivado 4-(R)-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-1,2-(R)-pirrolidinodicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y 2-metilo. El producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 63%. Punto de fusión: 155-157ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 1,37 (2 s, 9H, tBu), 2,22 (m, 1 H, 1/2 CH_{2}), 2,62 (m, 1 H, 1/2 CH_{2}), 3,45 (m, 1 H, 1/2 CH_{2}), 3,62 (2 s, 3H, OCH_{3}), 3,78 (m, 1 H, 1/2 CH_{2}), 4,42 (m, 1 H, CH-N), 5,20 (m, 1 H, CH-O), 7,07 (m, 2H, H arom.), 8,20 (m, 2H, H arom.).
19.2 4-(S)-(4-nitrofenoxi)-pirrolidino-2-(S)-carboxilato de metilo
A una solución de 3,45 g (9,4 mmoles) del intermedio 19.1 en 15 ml de diclorometano, se añaden a 0ºC 10 ml (94 mmoles) de ácido trifluoroacético diluido con 10 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita seguidamente 2 horas a 23ºC y finalmente se concentra bajo vacío. El residuo de evaporación se diluye con 100 ml de diclorometano y la solución orgánica se lava sucesivamente 3 veces con 20 ml de una solución saturada de Na_{2}CO_{3}, 2 veces con 20 ml de agua y finalmente con 20 ml de salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio y filtrar, la solución orgánica se concentra bajo vacío para conducir a un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 78%.
19.3 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2-H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-(S)-(4-nitrofenoxi)-pirrolidino-2-(S)-carboxilato de metilo
Se añaden 1,3 g (8,0 mmoles) de 1,1'-carbonildiimmidazol a una solución de 1,83 g (7,33 mmoles) de Trolox en 20 ml de THF seco. Después de una hora de agitación a 23ºC, se añade gota a gota una solución de 1,95 g (7,33 mmoles) del intermedio 19.2 diluido en 10 ml de THF seco. La mezcla de reacción se agita a 23ºC durante 15 horas y finalmente se concentra hasta sequedad bajo vacío. El residuo se diluye con 100 ml de acetato de etilo y la solución orgánica se lava 2 veces con 50 ml de agua y 50 ml de salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio y filtrar, la solución orgánica se concentra bajo vacío. El residuo de evaporación se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 6/4). Las fracciones puras se reúnen y se evaporan bajo vacío para conducir a un polvo amarillo con un rendimiento de 61%. Punto de fusión: 103-105ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,55-2,50 (m, 16H, Trolox), 2,63 (m, 2H, CH_{2}), 3,60-3,71 (2 s, 3H, OCH_{3}), 3,85 (m, 2H, CH_{2}), 4,70-4,88 (2 m, 1H, CH-N), 5,02 (m, 1H, CH-O), 6,82 (m, 2H, H arom.), 8,20 (m, 2H, H arom.).
19.4 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2-H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-(S)-(4-aminofenoxi)-pirrolidino-2-(S)-carboxilato de metilo
El protocolo utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 14.4, sustituyendo el intermedio 14.3 con intermedio 19.3. El producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 95%. Punto de fusión: 110-112ºC.
19.5 Hidrocloruro de 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2-H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-(S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-pirrolidino-2-(S)-carboxilato de metilo (19)
El protocolo utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 2.4, sustituyendo el intermedio 2.3 con intermedio 19.4. La reacción de condensación se efectúa en 2-propanol solo. Después de una salificación, se obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento de 75%. Punto de fusión: 203-206ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 1,55-2,50 (m, 16H, Trolox), 2,45 (m, 2H, CH_{2}), 3,45-3,60 (2 s, 3H, OCH_{3}), 3,70 (m, 2H, CH_{2}), 4,51 (m, 1H, CH-N), 5,02 (m, 1H, CH-O), 7,00 (m, 2H, H arom.), 7,39 (m, 3H, H arom.), 8,16 (m, 2H, H arom.), 8,80 (s ancho, 1H, NH^{+}), 9,75 (s ancho, 1H, NH^{+}), 11,36 (s ancho, 1H, NH^{+}). IR: \nu_{C=O} (amida): 1650 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1611 cm^{-1}.
Ejemplo 20 Hidrocloruro de 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-3-(S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-pirrolidina (20) 20.1 3-(R)-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-1-pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añaden 21,6 g (114 mmoles) de cloruro de p-toluenosulfonilo a una solución de 10 g (57 mmoles) de (R)-N-Boc-3-pirrolidinol (preparado de forma habitual a partir de (R)-3-pirrolinol comercial) y 13.7 ml (171 mmoles) de piridina en 150 ml de diclorometano. Después de 24 horas de agitación a 23ºC, la mezcla de reacción se lava 3 veces con 50 ml de una solución 1 M de HCl. Después de separar por decantación, la fase orgánica se lava con 50 ml de agua seguidos de 50 ml de salmuera y finalmente se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo de evaporación se purifica rápidamente sobre una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 8/2) para conducir a un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 67%.
20.2 3-(S)-(4-nitrofenoxi)-1-pirrolidino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 19.2, sustituyendo el derivado 4-(R)-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-1,2-(R)-pirrolidino-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) y 2-metilo con intermedio 29.1 Se obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo claro con un rendimiento de 77%. Punto de fusión: 112-114ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,45 (s, 9H, tBu), 2,20 (m, 2H, CH_{2}), 3,60 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}), 5,00 (m, 1 H, CH- O), 6,94 (m, 2H, H arom.), 8,20 (m, 2H, H arom.).
20.3 3-(S)-(4-nitrofenoxi)pirrolidina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 19.2, sustituyendo el intermedio 19.1 con intermedio 20.2. Se obtiene un aceite marrón con un rendimiento cuantitativo.
20.4 1-{(3, 4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-3-(S)-(4-nitrofenoxi)pirrolidina
El producto experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 19.3, sustituyendo el intermedio 19.2 con intermedio 20.3. El producto esperado se obtiene después de una cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 7/3) y las fracciones puras, después de una evaporación, proporcionan un polvo color beige con un rendimiento de 23%. Punto de fusión: 176-178ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,52-2,60 (m, 16H, Trolox), 2,62 (m, 2H, CH_{2}), 3,50-4,40 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}), 4,80 (m, 1 H, CH-O), 6,89 (m, 2H, H arom.), 8,20 (m, 2H, H arom.).
20.5 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-3-(S)-(4-aminofenoxi)pirrolidina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 14.4, sustituyendo el intermedio 14.3 con intermedio 14.4. Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento de 78%. Punto de fusión: 98-100ºC.
20.6 Hidrocloruro de 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-3-(S)-[4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi)pirrolidina (20)
El protocolo utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 2.4, sustituyendo el intermedio 2.3 con intermedio 20.5. La reacción de condensación se efectúa en 2-propanol solo. Después de una salificación, se obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento de 85%. Punto de fusión: 195- 197ºC. RMN H^{1} (piridina-d_{5}, 400 MHz, \delta): 1,52-2,48 (m, 16H, Trolox), 2,60-3,05 (ni, 2H, CH_{2}), 3,58-4,42 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}), 4,59-4,90 (m, 1H, CH-O), 6,65 (m, 1H, H arom.), 6,89 (m, 2H, H arom.), 7,01 (m, 1H, H arom.), 7,15 (m, 1H, H arom.), 7,30 (m, 1 H, NH-'-), 7,41 (m, 1 H, NH^{+}), 7,74 (m, 2H, H arom.), 8,95 (m, 1 H, NH^{+}). IR: \nu_{C=O} (amida):1650 cm-^{1}; \nu_{C=N} (amidina): 1610 cm-^{1}
Ejemplo 21 3-{[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)-carbonil]amino}-1-{4-[(imino (2-tienil)metil)amino]fenil}pirrolidina (21) 21.1 3-{[(1,1-dimetiléfhoxi)carbonil]amino]-1-(4-nitrofenil)pirrolidina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 1.1, sustituyendo imidazol con 3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,45 (s, 9H, tBu), 2,20 (m, 2H, CH_{2}), 3,50 (m, 4H, 2 x CH_{2}-N), 4,35 (m, 1H, CH-N), 4,75 (m, 1H, NH), 6,45 (m, 2H, H arom.), 8,10 (m, 2H, H arom.).
21.2 3-amino-1-(4-nitrofenil)pirrolidina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 1.1, sustituyendo imidazol con 3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,50 (s ancho, 2H, NH_{2}), 2,10 (m, 2H, CH_{2}), 3,10 (m, 1 H, CH), 3,50 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 6,40 (m, 2H, H arom.), 8,10 (m, 2H, H arom.).
21.3 3-{[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]amino}-1-(4-nitrofenil-pirrolidina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 19.3, sustituyendo el intermedio 19.2 con intermedio 19.3. Se obtiene un sólido amarillo que se utiliza directamente en la etapa siguiente etapa siguiente sin purificación complementaria. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,50-2,20 (m, 18H, Trollox + CH_{2}), 3,45 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 4,40 (m, 1H, CH), 4,50 (s ancho, 1H, NH), 8,15 (m, 2H, H arom.), 8,35 (m, 2H, H arom.).
21.4 3-{[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]amino}-1-(4-aminofenil)-pi-rrolidina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 14.4, sustituyendo el intermedio 14.3 con intermedio 21.3. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,50-2,50 (m, 18H, Trolox + CH_{2}), 3,15 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 4,50 (m, 2H, CH + NH), 6,40 (m, 4H, H arom.).
21.5 3-([(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-{1]-benzopiran-2-il)carbonil]amino)-1-(4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}pirrolidina (21)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 2.4, sustituyendo el intermedio 2.3 con intermedio 21.4. Se obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo (base libre) con un rendimiento de 81%. Punto de fusión: 135-138ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): ): 1,39-2,50 (m, 18H, Trolox + CH_{2}), 2,85-3,43 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 4,37 (m, 1 H, CH), 6,23 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,46 (m, 2H, H arom.), 6,73 (m, 2H, H arom.), 7,07 (m, 1H, H arom.), 7,17 (d, 1/2H, 1/2 CONH, J = 7,6 Hz), 7,34 (d, 1/2H, 1/2 CONH, J = 7,6 Hz), 7,56 (m, 1H, H arom.), 7,68 (m, 1H, H arom.). IR: \nu_{C=O} (amida): 1657 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1626 cm^{-1}.
Ejemplo 22 Hidrocloruro de 4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino] benzoil}-N-metil-1H-imidazol-2-metanamina (22) 22.1 N-metil-N-[(fenilmetoxi)carbonil]glycinate de {[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]carbonil}-metilo
Este intermedio se obtiene de forma habitual a partir de Cbz-sarcosina y 1-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-bromo-etanona en presencia de carbonato de cesio en DMF. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,46 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH_{3}), 4,20 (m, 2H, O-CH_{2}-Ph), 5,10-5,40 (m, 4H, CH_{2}-N(CH_{3}) + CO-CH_{2}-O-CO), 5,80 (s, 1H, OH), 7,30 (m, 5H, H arom.), 7,70 (s, 2H, H arom.).
22.2 4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-N-[(fenilmetoxi)-carbonil]-1H-imidazol-2-metanamina
Este intermedio se obtiene a partir del intermedio 22.1, utilizando el mismo protocolo experimental que el descrito en Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1901. Se obtiene un polvo verde pálido con un rendimiento de 81%. Punto de fusión: 200-207ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH_{3}), 4,50 (m, 2H, O-CH_{2}-Ph), 5,10 (s, 2H, CH_{2}-N-COO), 5,20 (s, 1 H, OH), 7,00 (s, 1 H, Imidazol), 7,20-7,50 (m, 7H, H arom.), 9,90 (s, 1 H, NH).
22.3 4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-1-([2-(trimetilsilil) etoxi]me-til}-1H-imidazol-2-metanamina
A una mezcla de 9.96 ml (56,3 mmoles) de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximatilo y 23 g (51,2 ml) del intermedio 22.2 en 200 ml de DMF, se añaden 7,1 g (51,2 mmoles) de carbonato de potasio por partes. Al final de la adición, la mezcla de reacción se agita 3 horas a 50ºC. El disolvente se elimina seguidamente bajo vacío y el residuo se diluye con 200 ml de acetato de etilo. La solución orgánica se lava 2 veces con 100 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo de evaporación se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 1/1). Las fracciones puras se evaporan para conducir a un aceite verde con un rendimiento de 53%. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta):0,0 (s, 9H, Si(CH_{3})_{3}), 0,9 (m, 2H, CH_{2}-Si), 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH_{3}), 3,30-3,50 (m, 2H, O-CH_{2}-CH_{2}-Si), 4,70 (s, 2H, CH_{2}-N-COO), 5,10 (s, 2H, O-CH_{2}-Ph), 5,20 (s, 2H, imidazol-CH_{2}-OSEM), 5,30 (s, 1H, OH),^{-}7,20 (s, 1H, Imidazol), 7, 5 (m, 5H, H arom.), 7,60 (s, 2H, H arom.).
22.4 4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil}-1H-imidazol-2-metana-mina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 14.4,utilizando el intermedio 14.3 en lugar de intermedio 22.3. Se obtiene un aceite marrón con un rendimiento de 98%. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 0,0 (s, 9H, Si(CH_{3})_{3}), 0,9 (m, 2H, CH_{2}-Si), 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,50 (s, 3H, N-CH_{3}), 3,50 (m, 2H, O-CH_{2}-CH_{2}-Si), 4,00 (s, 2H, N-CH_{2}-imidazol), 5,20 (s, 1H, OH), 5,40 (s, 2H, imidazol-CH,-OSEM), 7,10 (s, 1H, Imidazol), 7,50 (s, 2H, H arom.).
22.5 4-{3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-N-(4-nitrobenzoil)-1-{(2-(trimetilsilil)etoxi]-metil}-1H-imidazol-2-metanamina
A una solución de 5,34 g (11,9 mmoles) del intermedio 22.4 y 2 ml (14,4 mmoles) de trietilamina en 50 ml de diclorometano, se añade gota a gota una solución de 2,67 g (14,4 mmoles) de cloruro de ácido 4-nitrobenzoico en 50 ml de THF seco. Después de 2 horas de agitación a 23ºC, la mezcla se diluye con 100 ml de diclorometano y la solución orgánica se lava 2 veces con 100 ml de salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la fase orgánica se filtra y se concentra bajo vacío para conducir a un aceite amarillo que se utiliza como tal en la etapa siguiente. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta: 0,0 (s, 9H, Si(CH_{3})_{3}), 0,9 (m, 2H, CH_{2}-Si), 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,15 (s, 3H, N-CH_{3}), 3,50 (m, 2H, O-CH_{2}-CH_{2}-Si), 4,80 (s, 2H, N-CH; imidazol), 5,20 (s, 2H, imidazol-CH,-OSEM), 5,30 (s, 1H, OH), 6,90 (m, 2H, H arom.), 7,15 (s, 1H, Imidazol), 7,60 (s, 2H, H arom.), 8,10 (m, 2H, H arom.).
22.6 4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-N-(4-nitrobenzoil)-1H-imidazol-2-metanamina
El intermedio 22.5 (7,42 g, 12,5 mmoles) se disuelve en 62,4 ml (62,4 mmoles) de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en presencia de 1,12 g (18,7 mmoles) de etilendiamina. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas y finalmente se vierte directamente sobre 200 ml de salmuera y se diluye con 200 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separa por decantación, se lava con 200 ml de salmuera y finalmente se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo de evaporación se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: diclorometano + 5% de etanol). Se obtiene el producto esperado en forma de una espuma roja con un rendimiento de 37%. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH_{3}), 4,70 (s, 2H, N-CH_{2}-imidazol), 5,20 (s, 1H, OH), 7,10 (s, 1H, Imidazol), 7,40-7,60 (m, 4H, H arom.), 8,30 (m, 2H, H arom.), 10,10 (s ancho, 1H, NH).
22.7 4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-N-(4-aminobenzoil)-1H-imidazol-2-metanamina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 14.4, sustituyendo el intermedio 14.3 con intermedio 22.6. Se obtiene un sólido naranja con un rendimiento de 52%. Punto de fusión: 129-131ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,10 (s, 3H, N-CH_{3}), 3,90 (s, 2H, N-CH_{2}-imidazol), 4,70 (s, 2H, NH_{2}), 5,20 (s, 1 H, OH), 6,60 (m, 2H, H arom.), 7,10 (s, 1 H, Imidazol), 7,30-7,60 (m, 4H, H arom.), 10,30 (s ancho, 1 H, NH).
22.8. Hidrocloruro de 4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-((imino(2-tienil)metil)amino]benzoil}-N-metil-1H-imidazol-2-metanamina (22)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 4.3, utilizando el intermedio 4.2 en lugar del intermedio 22.7. Se obtiene un sólido color beige claro con un rendimiento de 54%. Punto de fusión: 250-260ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,20 (s, 3H, N-CH_{3}), 5,00 (s, 2H, N-CH,-imidazol), 7,30 (s, 1 H, OH), 7,35 (m, 1 H, tiofeno), 7,50 (m, 4H, H arom.), 7,70 (s, 2H, H arom.), 8,00 (s, 1 H, Imidazol), 8,20 (m, 2H, tiofeno), 9,20 (s, 1H, NH^{+}), 10,00 (s, 1H, NH^{+}), 11,8 (s, 1H, NH^{+}), 14,8 (s, 1H, NH^{+}), 15,2 (s, 1H, NH^{+}). IR: \nu_{C=O} (amida): 1635 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1601 cm^{-1}.
Ejemplo 23 Hidroyoduro de N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1-{4-[(imino(2-tienil)metil)-amino]-fenil}-1H-pirrol-2-carboxamida (23) 23.1 1-(4-nitrofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
En un matraz de tres bocas enfriado a 0ºC, bajo atmósfera inerte, se añaden gota a gota 0,9 g (7,2 mmoles) de éster metílico de ácido pirrolo-2-carboxílico (habitualmente preparado mediante esterificación de ácido pirrolo-2-carboxílico comercial) diluido con 10 ml de DMF seca con una suspensión de 0,3 g (7,4 mmoles) de NaH al 60% en 15 ml de DMF seca. Después de una hora de agitación a 23ºC, se añade gota a gota una solución de 1,01 g (7,2 mmoles) de 4-fluoro-nitrobenceno en 10 ml de DMF seca. La mezcla de reacción se calienta seguidamente 3 horas a 80ºC. Después de volver a 23ºC, el conjunto se vierte en 100 ml de una mezcla de hielo + agua y finalmente se diluye por medio de 200 ml de acetato de etilo. Después de separar por decantación, la fase orgánica se lava 3 veces con 100 ml de agua seguidos de 100 ml de salmuera. La solución orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo de evaporación se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 9/1), y las fracciones puras se reúnen y se evaporan a vacío para conducir a un polvo amarillo pálido con un rendimiento de 49%.
23.2 Ácido 1-(4-nitrofenil)-1H-pirrolo-2-carboxílico
En un balón que contiene una solución de 0,87 g (3,5 mmoles) de intermedio 23.1 en 20 ml de THF enfriado a 0ºC, se añade una solución de 0,5 g (7,1 mmoles) de KOH en 5 ml de agua. La mezcla de reacción se agita 24 horas a 23ºC y finalmente se diluye con 100 ml de acetato de etilo. Después de separar por decantación, la fase orgánica se elimina y la fase acuosa se enfría por medio de un baño de hielo antes de una acidificación mediante una solución de HCl concentrado. El precipitado formado se filtra seguidamente y se lava 2 veces con 20 ml de agua. Después de secar, se obtiene el producto esperado con un rendimiento de 66%.
23.3 N-{3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1-(4-nitrofenil)-1H-pirrolo-2-carboxamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 14.3, sustituyendo el intermedio 14.2 con intermedio 23.2. El compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo verdoso con un rendimiento en bruto de 25%. El producto se utiliza como tal en la etapa siguiente.
22.4 N-[3,5-bis-1,1-dirnetiletil)-4-hidroxifenil]-1-(4-aminofenil)-1H-pirrolo-2-carboxamida
El protocolo experimental utilizado es análogo al descrito para el intermedio 14.4, sustituyendo el intermedio 14.3 con intermedio 23.3. La reacción se efectúa en una mezcla de diclorometano/etanol (1/1). Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento de 61%. Punto de fusión: 218-219ºC.
23.5 Hidroyoduro de N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil]-1H-pi-rrolo-2-carboxamida (23)
El protocolo experimental utilizado es análogo al descrito para el intermedio 1.3, sustituyendo el intermedio 1.2 con intermedio 23.4. Se obtiene un polvo amarillo pálido con un rendimiento de 73%. Punto de fusión: 271-272ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 1,35 (s, 18H, 2 tBu), 6,36 (s, 1 H, OH), 6,78 (s, 1H, H arom.), 7,01 (s, 1 H, H arom.), 7,16 (s, 1H, Harem.), 7,45 (m, 7H, H arom.), 8,10 (m, 1H, H arom.), 8,19 (m, 1H, H arom.), 9,16 (s ancho, 1H, NH^{+}), 9,89 (s ancho, 2H, CONH + NH^{+}), 11,39 (s ancho, 1 H, NH^{+}). IR: \nu_{C=O} (amida): 1633 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1609 cm^{-1}.
Ejemplo 24 Hidroyoduro de 1-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-3-{[4-[[imino(2-tienil)metil]amino]fenil]carbonil]-2-imidazolidinona (24) 24.1 N-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-(2-chloroetil)urea
En un balón que contiene una solución de 0,5 g (2 mmoles) del intermedio 10.2 en 5 ml de DMF, se añaden 0,17 ml (2 mmoles) de isocianato de cloroetilo. La mezcla de reacción se agita 2 horas a 23ºC y finalmente se diluye con 100 ml de acetato de etilo y 25 ml de agua. Después de separar por decantación, la solución orgánica se lava con 25 ml de agua, 2 veces con 25 ml de salmuera y finalmente se seca sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar y evaporar, el residuo se recoge con isopentano para conducir finalmente al producto esperado, en forma de un sólido rosado, con un rendimiento de 83%. Punto de fusión: 169-171ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 3,35 (t, 2H, CH_{2}-NH, J = 6,0 Hz), 3,60 (t, 2H, CH_{2}-CI, J = 6,0 Hz), 6,20 (t, 1H, NH-CH_{2}, J = 5,6 Hz), 6,60 5, 1H, OH), 7,10 (s, 2H, H arom.), 8,30 (s, 1 H, NH-Ph).
24.2 1-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-imidazolidinona
A una solución de 0,56 g (1,93 mmoles) del intermedio 24,1 en 10 ml de DMF seca, se añade una solución de 0,22 g (1,93 mmoles) de tBuO^{-}K^{+} en 2 ml de DMF seca. Después de 3 horas de agitación a 23ºC, la mezcla de reacción se diluye con 50 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separa por decantación, se lava sucesivamente con 50 ml de agua y 50 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y finalmente se concentra bajo vacío. El aceite marrón así obtenido se recoge por medio de isopropil-éter para conducir a un polvo blanco con un rendimiento de 51%. Punto de fusión: 205-207ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 4,60 (m, 2H, CH_{2}), 4,90 (s ancho, 1H, NH), 5,00 (s, 1H, OH). 7.15 (s, 2H. H arom).
24.3 1-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-3-[(4-nitrofenil)carbonil]-2-imidazolidinona
A una solución de 1,0 g (3,45 mmoles) del intermedio 24.2 en una mezcla de 20 ml de acetonitrilo y 10 ml de THF, se añaden 1,28 g (6,9 mmoles) de cloruro de ácido 4-nitrobenzoico por partes seguido de 0,71 g (5,15 mmoles) de carbonato de potasio. Después de 3 horas de agitación a 23ºC, la mezcla de reacción se diluye por medio de 100 ml de diclorometano y 50 ml de salmuera. La fase orgánica, después de separar por decantación, se lava con 50 ml de salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar y concentrar a vacío, el residuo de evaporación se recoge con isopropil-éter para conducir a un sólido amarillo con un rendimiento de 83% después de secar. Punto de fusión > 260ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,95-4,20 (m, 4H, 2 CH_{2}), 5,20 (s, 1H, OH), 7,20 (s, 2H, H arom.), 7,80 (m, 2H, H arom.), 8,25 (m. 2H, H arom.).
24.4 1-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-3-[(4-aminofenil)carbonil]-2-imidazolidinona
El protocolo experimental utilizado es análogo al descrito para el intermedio 14.4, sustituyendo el intermedio 14.3 con intermedio 24.3. Se obtiene el producto esperado en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 45%. Punto de fusión > 260ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): (CDCI_{3}, 400 MHz, 8): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,90-4,00 (m, 4H, 2 CH_{2}), 5,15 (s, 1 H, OH), 6,60 (m, 2H, H arom.), 7,13 (s, 2H, H arom.), 7,60 (m, 2H, H arom.).
24.5 Hidroyoduro de 1-(3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-3-{[4-{Cimino(2-tienil)metil]amino]fenil]-carbo-nil}-2-imidazolidinona (24)
El protocolo experimental utilizado es igual al descrito para el intermedio 1.3, sustituyendo el intermedio 1.2 con intermedio 24.4. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido color beige con un rendimiento de 79%. Punto de fusión: 220-260ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 4,00 (m, 4H, 2 CH_{2}), 6,95 (s, 1 H, OH), 7,20 (s, 2H, H arom.), 7,40 (m, 1H tiofeno), 7,50 (m, 2H, H arom.), 7,70 (m, 2H, H arom.), 8,20 (m, 2H, tiofeno), 9,20 (s ancho, 1H, NH^{+}), 9,90 (s ancho, 1H, NH^{+}), 11,60 (s ancho, 1H, NH^{+}). IR: \nu_{C=O} (urea): 1735 cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1649 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1595 cm^{-1}.
Ejemplo 25 Hidroyoduro de 3-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-dihidro-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-5-isoxazolacetamida (25) 25.1 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-N,4-dihidroxi-benceno carboxima
Este intermedio se prepara según un protocolo experimental descrito en J. Med. Chem. 1997, 40, 50-60, a partir de 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzaldehído comercial. Se obtiene una espuma roja con un rendimiento cuantitativo.
25.2 Cloruro de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-N,4-dihidroxi-benceno carboximidoilo
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito en Tetrahedron Lett. 1996, 37, (26), 4455 a partir del intermedio 25.1. Se obtiene un sólido color beige con un rendimiento en bruto de 77%. El producto se utiliza directamente en la etapa siguiente sin purificación complementaria.
25.3 3-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-dihidro-5-isoxazolacetato de metilo
La reacción del intermedio 25.2 con el éster metílico de ácido 3-butanoico se efectúa en las mismas condiciones que las descritas en Tetrahedron Lett. 1996, 37 (26), 4455. Se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite marrón con un rendimiento de 49%. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,60 (dd, 1H, 1/2 CH_{2}-C=N, J = 16,0 Hz y J = 7,8 Hz), 2,90 (dd, 1H, 1/2 CH_{2}-C=N, J = 16,0 Hz y J = 5,8 Hz), 3,10 (dd, 1 H, 1/2 CH_{2}-C=O, J = 16,6 Hz y J = 6,9 Hz), 3,60 (dd, 1 H, 1/2 CH_{2}-C=O, J = 16,6 Hz y J = 10,2 Hz), 5,10 (m, 1 H, CH), 5,50 (s, 1H, OH), 7,50 (s, 2H, H arom.).
25.4 Ácido 3-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-dihidro-5-isoxazolacético
Este intermedio se obtiene por saponificación del intermedio 25.3 según un protocolo experimental descrito en J. Med. Chem., 1997, 40, 50-60. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento de 74%. Punto de fusión: 229-231ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,70 (dd, 1 H, 1/2 CH_{2}-C=N, J = 16,3 Hz y J = 7,5 Hz), 2,90 (dd, 1H, 1/2 CH_{2}-C=N, J = 16,3 Hz y J = 6,0 Hz), 3,10 (dd, 1H, 1/2 CH_{2}-C=O, J = 16,6 Hz y J = 6,9 Hz), 3,50 (dd, 1H, 1/2 CH_{2}-C=O, J = 16,6 Hz y J = 10,2 Hz), 5,05 (m, 1H, CH), 5,50 (s, 1H, OH), 7,45 (s, 2H, H arom.).
25.5 3-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-dihidro-N-(4-nitrofenil)-5-isoxazolacetamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito en Org. Prep. Proced. Int. (1975), 7, 215 a partir del intermedio 25.4 y 4-nitroanilina. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento de 45%. Punto de fusión: 149-151ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,70 (m, 1H, 1/2 CH_{2}-C=N), 2,85 (dd, 1H, 1/2 CH_{2}-C=N, J =15,1 Hz y J = 7,5 Hz), 3,20 (dd, 1 H, 1/2 CH_{2}-C=O, J = 16,7 Hz y J = 7,0 Hz), 3,70 (dd, 1 H, 1/2 CH_{2}-C=O, J = 16,7 Hz y J = 10,1 Hz), 5,05 (m, 1 H, CH), 5,50 (s, 1H, OH), 7,45 (s, 2H, H arom.), 7,70 (m, 2H, H arom.), 8,20 (m, 2H, H arom.), 8,50 (s, 1H, NH-CO).
25.6 3-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-dihidro-N-(4-aminofenil)-5-isoxazolacetamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 17.5, sustituyendo el intermedio 17.4 con intermedio 25.5. Se obtiene un aceite incoloro con un rendimiento de 80%. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,60 (dd, 1H, 1/2 CH_{2}-C=N, J = 15,0 Hz y J = 5,7 Hz), 2,80 (dd, 1H, 1/2 CH_{2}-C=N, J = 15,0 Hz y J = 6,7 Hz), 3,15 (dd, 1H, 1/2 CH_{2}-C=O, J = 16,7 Hz y J = 7,2 Hz), 3,50 (dd, 1 H, 1/2 CH_{2}-C=O, J = 16,7 Hz y J = 10,1 Hz), 3,70 (2H, NH_{2}), 5,10 (m, 1H, CH), 5,60 (s, 1H, OH), 6,60 (m, 2H, H arom.), 7,20 (m, 2H, H arom.), 7,50 (s, 2H, H arom.), 8,10 (s, 1H, NH-CO).
25.7 Hidroyoduro de 3-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-dihidro-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)-amino]fenil}-5-isoxazolacetamida (25)
El protocolo experimental utilizado es igual al descrito para el intermedio 1.3, utilizando el intermedio 1.2 en lugar de intermedio 25.6. Se obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento de 72%. Punto de fusión > 260ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,70 (m, 2H, CH_{2}-C=N), 3,20 (dd, 1H, 1/2 CH_{2}-C=O, J = 16,8 Hz y J = 6,8 Hz), 3,60 (dd, 1H, 1/2 CH_{2}-C=O, J = 16,8 Hz y J = 10,2 Hz), 5,00 (m, 1H, CH), 7,35 (m, 6H, H arom. + OH), 7,80 (m, 2H, H arom.), 8,20 (m, 2H, tiofeno), 8,70 (s ancho, 1H, NH^{+}), 9,70 (s ancho, 1H, NH^{+}), 10,30 (s, 1H, NH-CO), 11,20 (s ancho, 1H, NH^{+}). IR: \nu_{C=O} (amida): 1650 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1603 cm^{-1}.
Ejemplo 26 Hidrocloruro de 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)-amino]fenil}-N-metil-2-tiazolmetanamina (26) 26.1 2-{[(1,1-dimetilotoxi)carbonil]metil}amino-etanotioamida
El protocolo experimental utilizado es igual al descrito para el intermedio 17.1, en que la N-Boc-sarcosinamida (obtenida de forma habitual a partir de sarcosinamida comercial y BocOBoc) es utilizada como producto de partida en lugar de 4-nitrobenzamida. Se obtiene una pasta blanca que se utiliza directamente en la etapa siguiente.
26.2 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-[(1,1-dimetilotoxi)carbonil]-N-metil-2-tiazolmetanamina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito en J. Org. Chem., (1995), 60, 5638-5642, a partir del intermedio 26.1 y 1-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-bromo-etanona. Se obtiene un aceite marrón. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta):1,50 (m, 27H, 3 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH_{3}), 4,70 (s, 2H, CH_{2}), 5,30 (s, 1H, OH), 7,25 (s, 1H, tiazol), 7,70 (s, 2H, H arom.).
26.3 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-2-tiazolmetanamina
A una solución de 2,5 g (5,8 mmoles) del intermedio 26.2 y 2 ml (1,6 mmoles) de trietilsilano en 50 ml de diclorometano, se añaden gota a gota, a 0ºC, 23 ml (29 mmoles) de TFA. Después de una hora de agitación, la mezcla de reacción se concentra bajo vacío y el residuo se diluye con 300 ml de acetato de etilo y 50 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}. Después de agitar y separar por decantación, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo se recoge con heptano para proporcionar un sólido blanco, después de secar, con un rendimiento de 73%. Punto de fusión: 136ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta):1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,60 (s, 3H, N-CH_{3}), 4,20 (s, 2H, CH_{2}), 5,30 (s, 1H, OH), 7,20 (s, 1H, tiazol), 7,70 (s, 2H, H arom.).
26.4 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-N-(4-nitrofenil)-2-tiazolmetanamina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 1.1, sustituyendo imidazol con intermedio 26.3. Se obtiene un sólido amarillo con un rendimiento de 23%. Punto de fusión: 199-201ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta):1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,25 (s, 3H, N-CH_{3}), 5,10 (s, 2H, CH_{2}), 6,95 (m, 2H, H arom.), 7,10 (s, 1H, OH), 7,60 (s, 2H, H arom.), 7,80 (s, 1H, tiazol), 8,05 (m, 2H, H arom.).
26.5 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-N-(4-aminofenil)-2-tiazolmetanamina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 17.5, sustituyendo el intermedio 17.4 con intermedio 26.4. Se obtiene el producto esperado en forma de una espuma color beige con un rendimiento de 71%. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,90 (s, 3H, N-CH_{3}), 4,50 (s ancho, 2H, NH_{2}), 4,60 (s, 2H, CH_{2}), 6,50 (m, 2H, H arom.), 6,60 (m, 2H, H arom.), 7,10 (s, 1 H, OH), 7,60 (s, 2H, H arom.), 7,70 (s, 1H, tiazol).
26.6 Hidrocloruro de 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-((imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-N-metil-2-tiazolmetanamina (26)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 4.3, sustituyendo el intermedio 4.2 con intermedio 26.5. Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento de 67%. Punto de fusión: 157-160ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta):1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,15 (s, 3H, N-CH_{3}), 5,00 (s, 2H, CH_{2}), 6,95 (m, 2H, H arom.), 7,15 (s, 1H, OH), 7,20 (m, 2H, H arom.), 7,40 (m, 1H, tiofeno), 7,65 (s, 2H, H arom.), 7,75 (s, 1H, tiazol), 8,15 (m, 2H, tiofeno), 8,70 (s ancho, 1H, NH^{+}), 9,70 (s ancho, 1H, NH+), 11,30 (s ancho, 1H, NH^{+}). IR: \nu_{C=O} (amida): 1648 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1611 cm^{-1}.
Ejemplo 27 Hidrocloruro de 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)-amino]fenil}-N-metil-1H-imidazol-2-metanamina (27) 27.1 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-N-(4-nitrofenil)-1-{(2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-metanamina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 1.1, sustituyendo imidazol con intermedio 22.4. Se obtiene un sólido amarillo con un rendimiento de 53%. Punto de fusión: 149-151ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 0,0 (s, 9H, Si(CH_{3})3), 0,9 (t, 2H, CH_{2} Si, J = 8,4 Hz), 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,15 (s, 3H, N-CH_{3}), 3,50 (t, 2H, O-CH_{2}-CH_{2}-Si, J = 8,4 Hz), 4,80 (s, 2H, N-CH_{2}-imidazol), 5,20 (s, 2H, imidazol-CH_{2}-OSEM), 5,25 (s, 1H, OH), 6,90 (m, 2H, H arom.), 7,10 (s, 1H, Imidazol), 7,60 (s, 2H, H arom.), 8,15 (m, 2H, H arom.).
27.2 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-N-(4-nitrofenil)-1H-imidazol-2-metanamina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 22.6, sustituyendo el intermedio 22.5 con intermedio 27.1. Se obtiene un sólido amarillo con un rendimiento de 44%. Punto de fusión: 209-211ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,20 (s, 3H, N-CH_{3}), 4,70 (s, 2H, CH_{2}), 6,80-7,10 (m, 3H, H arom.), 7,20-7,60 (m, 3H, H arom. + OH), 8,10 (m, 2H, H arom.), 12,00 (s, 1H, NH).
27.3 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-N-(4-aminofenil)-1H-imidazol-2-metanamina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 14.4, sustituyendo el intermedio 14.3 con intermedio 27.2. Se obtiene una espuma color beige con un rendimiento de 67%. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,80 (s, 3H, N-CH_{3}), 4,20 (s, 2H, CH_{2}), 4,30-4,70 (m, 3H, NH_{2} + NH imidazol), 5,00 (s, 1H, OH), 6,50 (m, 2H, H arom.), 6,70 (m, 2H, H arom.), 6,80 (s, 1H, imidazol), 7,40 (s, 2H, H arom.).
27.4 Hidrocloruro de 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-((imino(2-tienil)metil)amino]fenil)-N-metil-1H-imidazol-2-metanamina (27)
El protocolo experimental es el mismo que el descrito para el intermedio 4.3, sustituyendo el intermedio 4.2 con intermedio 27.3. Se obtiene un polvo amarillo con un rendimiento de 886%. Punto de fusión: 195-200ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,20 (s, 3H, N-CH_{3}), 5,00 (s, 2H, CH_{2}), 7,00 (m, 2H, H arom.), 7,20 (m, 2H, H arom.), 7,40 (m, 2H, tiofeno + OH), 7,60 (s, 2H, H arom.), 7,90 (s, 1H, imidazol), 8,20 (m, 2H, tiofeno), 8,70 (s ancho, 1H, NH^{+}), 9,70 (s ancho, 1H, NH^{+}), 11,40 (s ancho, 1H, NH^{+}), 14,60 (s ancho, 1H, NH^{+}), 15,60 (s ancho, 1H, NH^{+}). IR: \nu_{C=O} (amida): 1646 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1612 cm^{-1}.
Ejemplo 28 3-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-dihidro-5-{2-{4.-[(imino(2-tienil)metil)-amino]fenoxi}etil)isoxazol (28) 28.1 3-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-dihidro-5-isoxazoletanol
A una solución de 0,69 g (2,1 mmoles) del intermedio 25.3 en 15 ml de THF seco, enfriado a 0ºC, se añade, en pequeñas porciones, 0,09 g (2,4 mmoles) de LiAlH_{4}. Después de una hora de agitación de 23ºC, la mezcla de reacción se enfría por medio de un baño con hielo y el exceso de hidruro se destruye mediante la adición de agua (5 ml). El producto se extrae 2 veces por medio de 25 ml de etil-éter. La fase orgánica se lava 2 veces con 10 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo se purifica sobre sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 1/1). Se obtiene una espuma blanca con un rendimiento de 58%. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 100 MHz, \delta): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 1,60-1,80 (m, 2H, CH_{2}-CH_{2}-O), 3,05 (m, 1H, 1/2 CH_{2} isoxazolina), 3,40 (m, 1H, 1/2 CH_{2} isoxazoline), 3,50 (m, 2H, CH_{2}-CH_{2}-O), 4,60 (s, 1 H, OH), 4,70 (m, 1H, CH isoxazoline), 7,40 (s ancho, 3H, H arom. + OH).
28.2 3-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-dihidro-5-[2-(4-nitrofenoxi)etil]isoxazol
Una mezcla compuesto por 0,37 g (1,58 mmoles) del intermedio 28.1, 0,5 ml de Aliquat 336, 0,18 g (1,27 mmoles) de 4-fluoronitrobenceno y 0,071 g (1,27 mmoles) de KOH en 2 ml de tolueno se calienta a 80ºC durante 2 horas. Después de volver a 23ºC, la mezcla de reacción se reparte entre 50 ml de diclorometano y 20 ml de agua. Después de separar por decantación, la fase orgánica se lava con 20 ml de agua seguidos de 20 ml de salmuera. La solución orgánica se seca seguidamente sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo de evaporación se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: gradiente 10/0 hasta 0/10). Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento de 60%. Punto de fusión: 151-153ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1.50 (s, 18HI, 2 tBu), 2,15 (m, 21-1, CH_{2}-CH_{2}-O), 3,10 (dd, 1H, 1/2 CH_{2} isoxazolina, J = 16,3 Hz y J = 6,65 Hz), 3,50 (dd, 1H, 1/2 CH_{2} isoxazolina, J = 16,3^{-}Hz y J = 10,4 Hz), 4,10-4,30 (ni, 2H, CH_{2}-CH_{2}-O), 5,00 (m, 1H, CH isoxazolina), 5,50 (s, 1H, OH), 6,90 (m, 2H, H arom.), 7,50 (s, 2H, H arom.), 8,20 (m, 2H, H arom.).
28.3 3-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-dihidro-5-[2-(4-aminofenoxi)etil]isoxazol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 17.5, sustituyendo el intermedio 17.4 con intermedio 28.2. Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento de 60%. Punto de fusión: 129-131ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 1,35 (s, 18H, 2 tBu), 2,00 (m, 2H, CH_{2}-CH_{2}-O), 3,15 (dd, 1H, 1/2 CH_{2} isoxazolina, J = 16,7 Hz y J = 7,5 Hz), 3,40 (dd, 1H, 1/2 CH_{2} isoxazolina, J = 16,7 Rz y J = 10,5 Hz), 3,90 (m, 2H, CH_{2}-CH_{2}-O), 4,60 (s, 2H, NH_{2}), 4,70 (m, 1H, CH isoxazolina), 6,50 (m, 2H, H arom.), 6,70 (m, 2H, H arom.), 7,40 (s, 3H, H arom. + OH).
28.4 3-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-dihidro-5-{2-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino)fenoxi} etil}iso-xazol (28)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 4.3, sustituyendo el intermedio 4.2 con intermedio 28.3. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento de 32%. Punto de fusión: 240-245ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,15 (m, 2H, CH_{A} CH_{2}-O), 3,20 (dd, 1H, 1/2 CH_{2} isoxazolina, J = 16,65 Hz y J = 7,35 Hz), 3,50 (dd, 1H, 1/2 CH_{2} isoxazolina, J = 16,6 Hz y J = 10,3 Hz), 4,20 (s ancho, 2H, CH_{2}-CH_{2}-O), 4,90 (m, 1H, CH isoxazolina), 7,20 (m, 2H, H arom.), 7,40 (m, 6H, H arom. + OH), 8,20 (m, 2H, tiofeno), 8,80 (s ancho, 1H, NH+), 9,80 (s ancho, 11-1, NH^{+}), 11,40 (s ancho, 1H, NH+). IR: \nu_{C=O} (amida): 1655 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1618 cm^{-1}.
Ejemplo 29 Hidrocloruro de 1-{[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]amino}-carbonil}-3-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}azetidina (29) 29.1 1-(difenilmetil)-3-(4-nitrofenoxi)azetidina
A una suspensión de 0,06 g (2,3 mmoles) de NaH en 20 ml de THF seco, bajo atmósfera de argón, se añaden 0,5 g (2 mmoles) de 1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina. Después deuna hora de agitación a 23ºC, se añade gota a gota a la mezcla de reacción una solución de 02,9 g (2,1 mmoles) de 4-fluoronitrobenceno en 5 ml de THF seco. La agitación se mantiene durante 2 horas complementarias a 23ºC y el conjunto de vierte finalmente en 25 ml de agua. El producto se extrae 2 veces con 25 ml de acetato de etilo, la fase orgánica se lava seguidamente 2 veces con 25 de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo vacío. El producto se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: 12% de acetato de etilo en heptano). Las fracciones puras se evaporan para conducir a un aceite incoloro con un rendimiento de 40%. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 3,20 (m, 2H, azetidina), 4,50 (s, 1 H, CH-(Ph)_{2}), 4,80 (m, 2H, azetidina), 4,90 (m, 1H, CH-O), 6,80 (m, 2H, H arom.), 7,20-7,50 (m, 10H, H arom.), 8,20 (m, 2H, H arom.).
29.2 1-(difenilmetil)-3-(4-aminofenoxi)azetidina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 17.5, sustituyendo el intermedio 17.4 con intermedio 29.1. Se obtiene un aceite incoloro con un rendimiento de 75%. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 3,10 (m, 2H, azetidina), 3,40 (s ancho, 2H, NH_{2}), 4,40 (s, 1 H, CH-(Ph)_{2}), 4,70 (m, 2H, azetidina), 4,75 (m, 1 H, CH-O), 6,60 (s, 4H, H arom.), 7,10-7,40 (m, 10H, H arom.).
29.3 1-(difenilmetil)-3-{4-[(1,1-dimetilotoxi)-carbonil]aminofenoxi}azetidina
La protección de la amina se efectúa de forma habitualpor medio de BocOBoc en presencia de trietilamina en diclorometano. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento de 77%. Punto de fusión: 149-151ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 1,40 (s, 9H, tBu), 2,90 (s ancho, 2H, azetidina), 3,60 (s ancho, 2H, azetidina), 4,50 (s, 1 H, CH-(Ph)_{2}),
4,70 (m, 1H, CH-O), 6,70 (m, 2H, H arom.), 7,10-7,60 (m, 12H, H arom.), 9,10 (s, 1H, NH).
29.4 3-{4-[(1,1-dimetilotoxi)carbonil]aminofenoxi}-azetidina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 14.4 salvo en cuanto al catalizador de hidrogenación, que es sustituido con Pd(OH)_{2}. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento de 78%. Punto de fusión 184-186ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 1,50 (s, 9H, tBu), 3,50 (m, 2H, azetidina), 3,70 (m, 2H, azetidina), 4,90 (m, 1H, CH-O), 6,70 (m, 2H, H arom.), 7,30 (m, 2H, H arom.), 9,10 (s, 1H, NH).
29.5 1-({3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-amino)carbonil)-3-{4-((1,1-dimetilotoxi)carbonil]-aminofenoxi}azetidina
Una solución de 0,6 g (2,7 mmoles) del intermedio 10.2 en 10 ml de diclorometano se añade gota a gota, en una hora, a una solución de 0,27 g (0,9 mmoles) de trifosgeno en 6 ml de diclorometano. Después de 5 minutos de agitación a 23ºC, se añade de una sola vez una solución de 0,72 g (2,7 mmoles) del intermedio 29.4 y 0,52 ml (3 mmoles) de diisopropiletilamina en 6 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 23ºC y finalmente se evapora hasta sequedad bajo vacío. El residuo se diluye en 50 ml de acetato de etilo y esta solución orgánica se lava 2 veces con 25 ml de agua seguidos de 25 ml de salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio y filtrar, la solución orgánica se concentra bajo vacío. El residuo se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 7/3). Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento de 61%. Punto de fusión: 224-226ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 1,35 (s, 18H, 2 tBu), 1,45 (s, 9H, tBu), 3,80 (m, 2H, azetidina), 4,30 (m, 2H, azetidina), 4,90 (m, 1H, CH-O), 6,60 (s, 1H, OH), 6,70 (m, 2H, H arom.), 7,20 (s, 2H, H arom.), 7,35 (m, 2H, H arom.), 8,20 (s, 1H, NH urea), 9,10 (s, 1 H, NH).
29.6 1-{[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-amino}carbonil}-3-(4-aminofenoxi)azetidina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 26.3, sustituyendo el intermedio 26.2 con intermedio 29.5. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento de 16%. Punto de fusión: 235-240ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 3,80 (m, 2H, azetidina), 4,30 (m, 2H, azetidina), 4,70 (s ancho, 2H, NH_{2}), 4,85 (m, 1H, CH-O), 6,40-6,70 (m, 5H, H arom. + OH), 7,25 (s, 2H, H arom.), 8,20 (s, 1H, NH urea).
29.7 Hidrocloruro de 1-([3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]amino}carbonil}-3-{4-{(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}azetidina (29)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 4.3, sustituyendo el intermedio 4.2 con intermedio 29.6. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento de 16%. Punto de fusión: 235-24ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): ): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 3,90 (m, 2H, azetidina), 4,40 (m, 2H, azetidina), 5,10 (m, 1H, CH-O), 6,60 (s, 1H, OH), 6,90-7,50 (m, 7H, H arom.), 8,20 (m, 2H, tiofeno), 8,30 (s, 1H, NH urea), 8,80 (s, 1H, NH^{+}), 9,80 (s, 1H, NH^{+}), 11,50 (s, 1H, NH^{+}). IR: \nu_{C=O} (urea): 1660 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1640 cm^{-1}.
Ejemplo 30 Hidrocloruro de 1-(2-hidroxi-5-metoxibenzoil)-3-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}azetidina (30) 30.1 1-(2-hidroxi-5-metoxibenzoil)-3-{4-[(1,1-dimetilotoxi)carbonil]-aminofenoxi}azetidina
La condensación del ácido 2-hidroxi-5-metoxibenzoico y el intermedio 19.4 se efectúa en las mismas condiciones experimentales que las descritas para el intermedio 8.1. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento de 62%. Punto de fusión: 152-153ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 1,50 (s, 9H, tBu), 3,70 (s, 3H, OCH_{3}), 4,00-4,80 (m, 4H, azetidina), 5,00 (m, 1H, CH-O), 6,70-6,90 (m, 5H, H arom.), 7,30 (m, 2H, H arom.), 9,1 (s, 1H, OH), 10,65 (s, 1H, NH).
30.2 1-(2-hidroxi-5-metoxibenzoil)-3-aminofenoxi-azetidina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 26.3, sustituyendo el intermedio 26.2 con intermedio 30.1. Se obtiene un aceite amarillo con un rendimiento de 90%. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 3,25 (s ancho, 2H, NH_{2}), 3,80 (s, 3H, OCH_{3}), 4,20-4,90 (m, 4H, azetidina), 4,95 (m, 1H, CH-O), 6,60-7,00 (m, 7H, H arom.), 11,35 (s ancho, 1H, OH).
30.3 Hidrocloruro de 1-(2-hidroxi-5-metoxibenzoil)-3-{4-[(imino(2-tienil)metil)-amino]fenoxi)azetidina (30)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 4.3, sustituyendo el intermedio 4.2 con intermedio 30.2. Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento de 44%. Punto de fusión: 165-166ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta):3,70 (s, 3H, OCH_{3}), 4,00-4,80 (m, 4H, azetidina), 5,15 (m, 1H, CH-O), 6,80-7,10 (m, 5H, H arom.), 7,40 (m, 3H, H arom.), 8,20 (m, 2H, tiofeno), 8,75 (s ancho, 1H, NH^{+}), 9,80 (s ancho, 1H, NH^{+}), 10,60 (s, 1H, OH), 11,50 (s ancho, 1H, NH^{+}). IR: \nu_{C=O} (amida): 1655 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1612 cm^{-1}.
Ejemplo 31 Hidrocloruro de 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-[4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-piperidina (31) 31.1 4-(4-Nitrofenoxi)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
En un matraz de tres bocas bajo atmósfera inerte, enfriado por medio de un baño con hielo, se añade gota a gota a una solución de 2,01 g (10 mmoles) de N-Boc-4-hidroxipiperidina (preparada de forma habitual a partir de 4-hidroxipiperidina comercial) en 10 ml de THF seco a una solución de 1,23 g (11 mmoles) de tBuO^{-}K^{+} en 10 ml de THF seco. La mezcla de reacción se agita durante 5 horas a 23ºC y finalmente se vierte en 25 ml de una mezcla de agua + hielo. El producto se extrae por medio de 50 ml de acetato de etilo. Después de separar por decantación, la fase orgánica se lava 2 veces con 25 ml de agua y 25 ml de salmuera. Se seca la solución orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo vacío para conducir a un residuo que se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 8/2). Las fracciones puras se reúnen y se evaporan bajo vacío. Se obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento de 47%. Punto de fusión: 97-98ºC.
31.2 4-(4-Nitrofenoxi)piperidina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 19.2, utilizando intermedio 19.1 en lugar de intermedio 31.1. Se obtiene un aceite amarillo con un rendimiento de 87%. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,58 (s, 1H, NH), 1,59-2,19 (m, 4H, CH_{2} CH_{2}), 2,65-3,30 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}), 4,51 (m, 1H, CH-O), 6,98 (m, 2H, H arom.), 8,21 (m, 2H, H arom.).
31.3 1-{(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-(4-nitrofenil)piperidina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 19.3, sustituyendo el intermedio 19.2 con intermedio 31.2. Se obtiene un polvo amarillo pálido con un rendimiento en bruto de 83%. El producto es suficientemente puro para ser investigado directamente en la etapa siguiente.
31.4 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-(4-aminofenil)piperidina
El protocolo experimental utilizado es análogo al descrito para el intermedio 14.4, sustituyendo el intermedio 14.3 con intermedio 31.3. La reacción se efectúa en una mezcla de diclorometano/etano (1/1). Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento de 77%. Punto de fusión: 153-154ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}+ D_{2}O, 400 MHz, \delta): 1,60-2,18 (m, 18H, CH_{2} + Trolox), 2,52-2,81 (m, 2H, CH_{2}), 3,41-4,28 (m, 5H, 2 x CH_{2} + CH-O), 6,63 (m, 2H, H arom.), 6,74 (m, 2H, H arom.).
31.5 Hidrocloruro de 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-[4-[(imino (2-tienil)metil)amino]fenoxi)piperidina (31)
El protocolo utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 2.4, sustituyendo el intermedio 2.3 con intermedio 31.4. La reacción de condensación se efectúa en 2-propanol solo. Después de una salificación, se obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo con un rendimiento de 25%. Punto de fusión: se descompone a partir de 170ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1,50-2,10 (m, 18H, CH_{2} + Trolox), 2,40-2,65 (m, 2H, CH_{2}), 3,13-4,37 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 4,64 (m, 1H, CH-O), 7,11 (m, 2H, H arom.), 7,35 (m, 2H, H arom.), 7,57 (s, 1H, H arom.), 8,17 (m, 2H, H arom.), 8,74 (s ancho, 1H, NH^{+}), 9,76 (s ancho, 1H, NH^{+}), 11,42 (s ancho, 1H, NH^{+}). IR: \nu_{C=N} (amidina): 1611 cm^{-1}.
Ejemplo 32 Hidrocloruro de 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-3-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenoxi}-azetidina (32) 32.1 1-{(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-{1]-benzopiran-2-il)carbonil]-3-(4-[(1,1-dimetilotoxi)-car-bonil]aminofenoxi}azetidina
La condensación del Trolox y el intermedio 29.4 se efectúa en las mismas condiciones experimentales que las descritas para el intermedio 8.1. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento de 98%. Punto de fusión: 182-183ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1,50 (s, 9H, tBu), 1,60-2,60 (m, 16H, Trolox), 3,90-4,90 (m, 5H, azetidina), 6,40 (s, 1 H, OH), 6,65 (m, 2H, H arom.), 7,20-7,30 (m, 3H, H arom. + NH).
32.2 1-{(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-3-aminofenoxi-azetidina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 26.3, sustituyendo el intermedio 26.2 con intermedio 32.1. Se obtiene una espuma blanca con un rendimiento de 43%. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1,60-2,60 (m, 16H, Trolox), 3,50 (s ancho, 2H, NH_{2}), 3,90-4,90 (m, 5H, azetidina), 6,50-6,70 (m, 4H, H arom.).
32.3 Hidrocloruro de 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-3-{4-[(imino (2-tienil)metil)amino]fenoxi}azetidina (32)
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 4.3, sustituyendo el intermedio 4.2 con intermedio 32.2. Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento de 56%. Punto de fusión: 190-195ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 1,60-2,50 (m, 16H, Trolox), 3,60-5,00 (m, 5H, azetidina), 6,90 (m, 2H, H arom.), 7,30 (m, 3H, H arom.), 8,15 (m, 2H, tiofeno), 8,80 (s ancho, 1H, NH^{+}), 9,80 (s ancho, 1H, NH^{+}), 11,50 (s ancho, 1H, NH^{+}). IR: \nu_{C=O} (amida): 1647 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1611 cm^{-1}.
Estudio farmacológico de los productos de la invención Estudio de los efectos sobre NO-sintasa constitutiva neuronal de cerebelo de rata
La actividad inhibidora de los productos de la invención se determinó mediante la medición de sus efectos sobre la transformación por NO-sintasa de [H^{3}]L-arginina en [H^{3}]L-citrulina de acuerdo con el método modificado de Bredt y Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87: 682-685). Los cerebelos de ratas Sprague-Dawley (300 g – Charles River) son rápidamente lavados, disecados a 4ºC y homogeneizados en un volumen de tampón de extracción (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatina A 10 mg/ml, leupeptina 10 mg/ml). Los homogenatos son seguidamente centrifugados a 21000 g durante 15 minutos a 4ºC. La dosificación se hace en tubos de ensayo de vidrio en los que se distribuyen 100 \mul de tampón de incubación que contienen HEPES 100 mM (pH 7,4), EDTA 2 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, ditiotreitol 1 mM, NADPH 2 mM reducido y 10 \mug/ml de calmodulina. Se añaden 25 \mul de una solución que contiene [H^{3}]L-arginina 100 nM (actividad específica: 56,4 Ci/mmol, Amersham) y L-arginina 40 \muM no radiactiva. La reacción es iniciada añadiendo 50 \mul de homogenato, en que el volumen final es de 200 \mul (los 25 \mul que faltan son de agua o bien del producto ensayado. Después de 15 minutos, la reacción es detenida con 2 ml de tampón de detención (HEPES 20 mM; pH 5,5, EDTA 2 mM). Después de hacer pasar las muestras sobre una columna de 1 ml de resina DOWEX, la radioactividad es cuantificada mediante un espectrómetro de centelleo líquido. Los compuestos de los ejemplos 1, 6, 7 y 8 anteriormente descritos presentan una IC_{50} inferior a 3,5 \muM. El compuesto del ejemplo 3 presenta en cuanto a sí mismo una IC_{50} inferior a 5 \muM.
Estudio de los efectos de la peroxidación lipídica de corteza cerebral de rata
La actividad inhibidora de los productos de la invención se determina mediante la medición de sus efectos sobre el grado de peroxidación lipídica, determinada mediante la concentración en malondialdehído (MDA). El producto de DMA para la peroxidación de los ácidos grasos insaturados en un buen índice de la peroxidación lipídica (H Esterbauer and KH Cheeseman, Met. Enzymol.(1990) 186: 407-421). Ratas machos Sprague Dawley de 200 a 250 g (Charles River) fueron sacrificadas por decapitación. La corteza cerebral se lava, seguidamente se homogeneiza en un recipiente de Thomas en tampón Tris-HCl 20 mM, pH = 7.4. El homogenato se centrifuga dos veces a 50000 g durante 20 minutos a 4ºC. El precipitado se conserva a -80ºC. El día del experimento, el precipitado se pone en suspensión a una concentración de 1 g/15 ml y se centrifuga a 515 g durante 10 minutos a 4ºC. La materia sobrenadante se utiliza inmediatamente para la determinación de la peroxidación lipídica. El homogenato de la corteza cerebral de rata (500 \mul) se incuba a 37ºC durante 15 minutos en presencia de los compuestos que van a ser ensayados o de disolvente (10 \mul). La reacción de peroxidación lipídica se inicia mediante la adición de 50 \mul de FeCl_{2} 1 mM, EDTA 1 mM y ácido ascórbico 4 mM. Después de 30 minutos de incubación a 37ºC, la reacción se detiene mediante la adición de una solución de di-terc-butil-tolueno hidroxilado (BHT, 0,2%). El MDA es cuantificado por medio de un ensayo colorimétrico, haciendo reaccionar un reactivo cromógeno (R) y N-metil-2-fenilindol (650 \mul) cn 200 \mul de homogenato durante 1 hora a 45ºC. La condensación de una molécula de MDA con dos moléculas del reactivo R produce un cromóforo estable cuya longitud de onda de absorbancia máxima es igual a 586 nm. (Caldwell y colab. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Los compuestos de los ejemplos 3, 11, 12, 13, 14 y 15 anteriormente descritos presentan una IC_{50} inferior a 30 \muM.

Claims (15)

1. Compuesto, caracterizado porque responde a la fórmula general (I):
58
en la cual:
A es un grupo aromático correspondiente a las estructuras:
59
en la cual:
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR_{4}, en que R_{4} representa un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o
60
B representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridinilo o un heterociclo de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos escogidos entre O, S, N y más particularmente: tiofeno, furano, pirrol o tiazol, cuyos átomos de carbono están eventualmente sustituidos con uno o varios grupos escogidos entre un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un halógeno;
X representa -CO-N(R_{3})-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace,
X' representa -(CH_{2})_{n}- en que n es un número entero de 0 a 6;
Y representa -Y'-, -CO-NH-Y',-Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO-, -N(R_{3})-Y'-, -Y'-N(R_{3})-, Y'-CH_{2}-N(R_{3})-CO-,
-O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R_{3})-Y'- o un enlace, Y' representa -(CH_{2})_{n}- en que n es un número entero de 0 a 6;
Het representa un heterociclo que comprende de 1 a 5 heteroátomos escogidos entre O, N o S que pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes X'-OR_{3}, X'-NR_{3}, X'-S-R_{3} como por ejemplo:
oxetano, pirrol, pirrolidino, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolino, dihidroimidazol-2-ona, dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolino, isoxazolino, oxazolidino, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoína, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, azetidina, con la excepción de los siguientes heterociclos: piperazinas, homopiperazinas o 4-aminopiperidina;
o una sal de adición de un ácido de dicho compuesto.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque:
A es un grupo aromático correspondiente a la estructura:
61
en la cual:
R_{1} y R_{2} representan independientemente un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
B representa un heterociclo de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos escogidos entre O, S, N y más particularmente, tiofeno, furano, pirrol o tiazol, cuyos átomos de carbono están eventualmente sustituidos con uno o varios grupos escogidos entre un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un halógeno;
X representa -CO-N(R_{3})-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace;
X' representa -(CH_{2})_{n}- en que n es un número entero de 0 a 6;
Y representa -Y'-, -Y'-NH-CO-, -Y'-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R_{3})-Y'- o un enlace, Y' representa -(CH_{2})_{n}- en el que n es un número entero de 0 a 6;
Het representa un heterociclo que comprende de 1 a 5 heteroátomos escogidos entre O, N o S que pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes X'-OR_{3}, X'-NR_{3}, X'-S-R_{3} como, por ejemplo:
oxetano, pirrol, pirrolidino, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolino, dihidroimidazol-2-ona, dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolino, isoxazolino, oxazolidino, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoína, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, azetidina, con la excepción de los siguientes heterociclos: piperazinas, homopiperazinas o 4-aminopiperidina;
o una sal por adición de un ácido de dicho compuesto.
3. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque B representa un anillo de tiofeno, cuyos átomos de carbono están eventualmente sustituidos con uno o varios grupos escogidos entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un halógeno; o una sal por adición de un ácido de dicho compuesto.
4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se trata de uno de los compuestos siguientes:
- hidroyoduro de N-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-[4-{imino(2-tienil)-metilamino}-fenil]-2-furano-carboxamida;
- hidrocloruro de 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-1-[4-{imino(2-tienil)-metilamino}fenil]-2,5-imidazolidinodiona;
- hidrocloruro de 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[4-{imino(2-tienil)-metilamino}fenil]-4-tiazolidinona;
- fumarato de 5-[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-metileno]-1-metil-3-[4-{imino(2-tienil)metilamino}-fenil]-2,4-imidazolidinodiona;
- hidrocloruro de 2-(S)-4-(S)-N-[4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-fenil]-4-{4-[(imino(2-tienil)-metil)amino]fe-
noxi}-prolinamida;
- fumarato de N-[4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-fenil]-2-(R,S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenil}-4-(R)-tiazolidino-carboxamida;
- hidroyoduro de N-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenil}-4-tiazolcarboxamida
- dihidrocloruro de N-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4-(S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenoxi}-pi-
rrolidino-2-(R)-carboxamida
- hidrocloruro de 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2-H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-(S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenoxi}-pirrolidino-2-(S)-carboxilato de metilo
- hidrocloruro de 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-3-(S)-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-pirrolidina
- 3-{[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)-carbonil]amino}-1-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}pirrolidina
- hidrocloruro de 4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-benzoil}-N-metil-1H-imidazol-2-metanamina
- hidroyoduro de N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenil}-1H-pirrol-2-carboxamida
- hidroyoduro de 1-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-3-{[4-[[imino(2-tienil)metil]amino]-fenil]carbonil}-2-imidazolidinona
- hidroyoduro de 3-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-dihidro-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-5-isoxazolacetamida
- hidrocloruro de 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenil}-N-metil-2-tiazolmetanamina
- hidrocloruro de 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]-fenil}-N-metil-
1H-imidazol-2-metanamina
- 3-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4,5-dihidro-5-{2-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}etil}-isoxa-
zol
- hidrocloruro de 1-{[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]amino}-carbonil}-3-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}azetidina
- hidrocloruro de 1-(2-hidroxi-5-metoxibenzoil)-3-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}azetidina
- hidrocloruro de 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-4-[4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenoxi}-piperidina
- hidrocloruro de 1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-[1]-benzopiran-2-il)carbonil]-3-{4-[(imino(2-tienil) metil)amino]-fenoxi}azetidina
o uno de sus sales o enantiómeros.
5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se trata de uno de los compuestos siguientes:
- hidrocloruro de 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-1-[4-{imino(2-tienil)-metilamino}fenil]-2,5-imidazolidino-diona;
- hidrocloruro de 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[4-{imino(2-tienil)-metilamino}fenil]-4-tiazolidinona;
- fumarato de 5-[(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-metileno]-1-metil-3-[4-{imino(2-tienil)metilamino}-fenil]-2,4-imidazolidinodiona;
- hidrocloruro de 2-(S)-4-(S)-N-[4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-fenil]-4-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]feno-
xi}-prolinamida;
- hidrocloruro de N-[4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetil)etil-fenil]-2-{4-[(imino(2-tienil)metil)amino]fenil}-4-tiazol-carboxamida;
o una de sus sales o enantiómeros.
6. Como productos industriales nuevos, los compuestos de fórmulas generales (V), (VI) y (VII)
62
63
para las cuales
A es un grupo aromático correspondiente a las estructuras:
64
en la cual:
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un átomo dehidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR_{4}, en que R_{4} representa un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o
65
B representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridinilo o un heterociclo de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos escogidos entre O, S, N y más particularmente: tiofeno, furano, pirrol o tiazol, cuyos átomos de carbono están eventualmente sustituidos con uno o varios grupos escogidos entre un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un halógeno;
X representa -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace;
X' representa -(CH_{2})_{n}- en que n es un número entero de 0 a 6;
Y representa -Y'-, -CO-NH-Y',-Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO-, -N(R_{3})-Y'-, -Y'-N(R_{3})-, Y'-CH_{2}-N(R_{3})-CO-,
-O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R_{3})-Y'- o un enlace, Y' representa -(CH_{2})_{n}- en que n es un número entero de 0 a 6;
Het representa un heterociclo que comprende de 1 a 5 heteroátomos escogidos entre O, N o S que pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes X'-OR_{3}, X'-NR_{3}, X'-S-R_{3} como, por ejemplo:
oxetano, pirrol, pirrolidino, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolino, dihidroimidazol-2-ona, dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolino, isoxazolino, oxazolidino, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoína, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, azetidina, con la excepción de los siguientes heterociclos: piperazinas, homopiperazinas o 4-aminopiperidina;
G_{p} representa un grupo protector de la función amina escindible en medio ácido anhidro.
7. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque consiste en la condensación, preferentemente en una mezcla de isopropanol y DMF y a temperatura ambiente, de derivados de anilina de fórmula general (III)
66
sobre derivados de tioimidato de S-alquilo de fórmula general (IV)
67
para conducir a los compuestos finales de fórmula general (I),
en que los compuestos de fórmula general (I), (III) y (IV) son tales que
A es un grupo aromático correspondiente a las estructuras:
68
en la cual:
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR_{4}, en que R_{4} representa un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o
69
B representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridinilo o un heterociclo de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos escogidos entre O, S, N y más particularmente: tiofeno, furano, pirrol o tiazol, cuyos átomos de carbono están eventualmente sustituidos con uno o varios grupos escogidos entre un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un halógeno;
X representa -CO-N(R_{3})-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace,
X' representa -(CH_{2})_{n}- en que n es un número entero de 0 a 6;
Y representa -Y'-, -CO-NH-Y',-Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO-, -N(R_{3})-Y'-, -Y'-N(R_{3})-, Y'-CH_{2}-N(R_{3})-CO-,
-O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R_{3})-Y'- o un enlace, Y' representa -(CH_{2})_{n}- en que n es un número entero de 0 a 6;
Het representa un heterociclo que comprende de 1 a 5 heteroátomos escogidos entre O, N o S que pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes X'-OR_{3}, X'-NR_{3}, X'-S-R_{3} como por ejemplo:
oxetano, pirrol, pirrolidino, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolino, dihidroimidazol-2-ona, dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolino, isoxazolino, oxazolidino, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoína, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, azetidina, con la excepción de los siguientes heterociclos: piperazinas, homopiperazinas o 4-aminopiperidina.
8. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, cuyo heterociclo Het comprende al menos un átomo de nitrógeno, caracterizado porque comprende las dos etapas siguientes:
- la condensación, preferentemente en una mezcla de isopropanol y DMF y a temperatura ambiente, de un compuesto de fórmula general (VI)
70
con un compuesto de fórmula general (IV)
71
para proporcionar un compuesto de fórmula general (VII)
72
- la escisión del grupo protector G_{p} del compuesto de fórmula general (VII) definido con anterioridad para obtener el compuesto de fórmula general (I),
en que los compuestos de fórmula general (I), (IV), (VI) y (VII) son tales que
A es un grupo aromático correspondiente a las estructuras:
73
en la cual:
R_{1} y R_{2} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR_{4}, en que R_{4} representa un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o
74
B representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridinilo o un heterociclo de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos escogidos entre O, S, N y más particularmente: tiofeno, furano, pirrol o tiazol, cuyos átomos de carbono están eventualmente sustituidos con uno o varios grupos escogidos entre un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un halógeno;
X representa -CO-N(R_{3})-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- o un enlace,
X' representa -(CH_{2})_{n}- en que n es un número entero de 0 a 6;
Y representa -Y'-, -CO-NH-Y',-Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO-, -N(R_{3})-Y'-, -Y'-N(R_{3})-, Y'-CH_{2}-N(R_{3})-CO-,
-O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R_{3})-Y'- o un enlace, Y' representa -(CH_{2})_{n}- en que n es un número entero de 0 a 6;
Het representa un heterociclo que comprende de 1 a 5 heteroátomos escogidos entre O, N o S que pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes X'-OR_{3}, X'-NR_{3}, X'-S-R_{3} como por ejemplo:
oxetano, pirrol, pirrolidino, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, sulfolano, imidazol, imidazolino, dihidroimidazol-2-ona, dihidroimidazol-2-tiona, oxazol, isoxazol, oxazolino, isoxazolino, oxazolidino, oxazolidinona, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiazolidinona, hidantoína, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina, 1,2,4-triazol-3-ona, tetrazol, tetrahidropiridina, azetidina, con la excepción de los siguientes heterociclos: piperazinas, homopiperazinas o 4-aminopiperidina;
G_{p} representa un grupo protector de la función amina, preferentemente escindible en medio ácido anhidro como, por ejemplo, los carbamatos de t-butilo, tricloroetilo o trimetilsililetilo o incluso el grupo tritilo.
9. Como medicamento, un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.
10. Composición farmacéutica, que con contiene como principio activo al menos un compuesto según la reivindicación 9.
11. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para elaborar un medicamento destinado a inhibir la NO-sintasa.
12. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o de una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para elaborar un medicamento destinado a inhibir la peroxidación lipídica.
13. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o de una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para elaborar un medicamento que tenga a la vez una actividad de inhibición de NO-sintasa y de inhibición de la peroxidación lipídica.
14. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o de una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para elaborar un medicamento destinado a tratar trastornos cardio-vasculares y cerebro-vasculares.
15. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o de una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para elaborar un medicamento destinado a tratar trastornos del sistema nervioso central o periférico.
ES98932205T 1997-06-20 1998-06-15 Nuevos derivados de 2-(iminometil)amino-fenilo, su preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. Expired - Lifetime ES2244068T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9707701 1997-06-20
FR9707701A FR2764889B1 (fr) 1997-06-20 1997-06-20 Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2244068T3 true ES2244068T3 (es) 2005-12-01

Family

ID=9508226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98932205T Expired - Lifetime ES2244068T3 (es) 1997-06-20 1998-06-15 Nuevos derivados de 2-(iminometil)amino-fenilo, su preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0991654B1 (es)
JP (1) JP2002507965A (es)
KR (2) KR100618478B1 (es)
CN (1) CN1195762C (es)
AR (1) AR012250A1 (es)
AT (1) ATE297935T1 (es)
AU (1) AU737964B2 (es)
BR (1) BR9810197B1 (es)
CA (1) CA2294809C (es)
CZ (1) CZ299237B6 (es)
DE (1) DE69830584T2 (es)
DK (1) DK0991654T3 (es)
ES (1) ES2244068T3 (es)
FR (1) FR2764889B1 (es)
HU (1) HUP0002425A3 (es)
IL (1) IL133223A (es)
MY (1) MY123193A (es)
NO (1) NO315321B1 (es)
NZ (1) NZ501656A (es)
PL (1) PL191987B1 (es)
PT (1) PT991654E (es)
RU (1) RU2202543C2 (es)
SK (1) SK286911B6 (es)
TR (1) TR199903175T2 (es)
TW (1) TW422842B (es)
UA (1) UA70921C2 (es)
WO (1) WO1998058934A1 (es)
ZA (1) ZA985392B (es)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
EP1103552A4 (en) * 1998-08-07 2003-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd BENZOTHIEPINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE
FR2783519B1 (fr) * 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2798127A1 (fr) * 1999-09-03 2001-03-09 Expansia Sa Nouveau procede de preparation d'amidines derivees de l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchrommane-2-carboxy- lique
RU2380362C2 (ru) * 1999-10-11 2010-01-27 Сосьете Де Консей Де Решерш З Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
FR2812546B1 (fr) * 2000-08-01 2008-11-21 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR2799461B1 (fr) * 1999-10-11 2002-01-04 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
TWI292316B (en) * 1999-10-11 2008-01-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
SE9904676D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
SE9904677D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
GB0019006D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2002020511A1 (en) * 2000-09-05 2002-03-14 Astrazeneca Ab Amidine derivatives which are inhibitors of nitric oxide synthase
TWI248438B (en) * 2001-04-10 2006-02-01 Sod Conseils Rech Applic Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
EP1411930B1 (en) 2001-06-08 2013-01-16 Cytokine Pharmasciences, Inc. Isoxazoline compounds having mif antagonist activity
HU228783B1 (en) * 2001-07-26 2013-05-28 Greenearth Cleaning Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent
US20040023974A1 (en) * 2002-04-03 2004-02-05 Coppola Gary Mark Cyclic sulfamide derivatives and methods of use
FR2842808B1 (fr) * 2002-07-25 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'arylimidazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques
DE10233817A1 (de) * 2002-07-25 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Diarylheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
BRPI0507818A (pt) * 2004-03-26 2007-07-10 Cytokine Pharmasciences Inc composto e métodos de inibição
WO2006022442A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
WO2006087543A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Astrazeneca Ab Antibacterial piperidine derivatives
BRPI0608402B8 (pt) * 2005-03-11 2021-05-25 Armaron Bio Pty Ltd compostos de flavonóide e composições compreendendo os mesmos
IN2012DN02580A (es) 2009-09-04 2015-08-28 Univ Vanderbilt
US9051296B2 (en) 2009-11-16 2015-06-09 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as TTX-S blockers
DK2872497T4 (da) * 2012-07-12 2019-11-25 Khondrion Ip B V Chromanyl-derivater til behandling af mitokondriel sygdom

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
SK16396A3 (en) * 1993-08-12 1996-09-04 Astra Ab Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities
EP0759027B1 (en) * 1994-05-07 1999-08-04 Astra Aktiebolag Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998058934A1 (fr) 1998-12-30
AR012250A1 (es) 2000-09-27
HUP0002425A1 (hu) 2001-11-28
CZ459799A3 (cs) 2000-07-12
CN1195762C (zh) 2005-04-06
ATE297935T1 (de) 2005-07-15
FR2764889B1 (fr) 2000-09-01
PL337499A1 (en) 2000-08-28
RU2202543C2 (ru) 2003-04-20
TR199903175T2 (xx) 2000-04-21
HK1030218A1 (en) 2001-04-27
KR100618478B1 (ko) 2006-09-01
MY123193A (en) 2006-05-31
BR9810197A (pt) 2000-08-08
DE69830584T2 (de) 2006-03-16
UA70921C2 (uk) 2004-11-15
HUP0002425A3 (en) 2001-12-28
AU737964B2 (en) 2001-09-06
BR9810197B1 (pt) 2010-02-09
PL191987B1 (pl) 2006-07-31
NZ501656A (en) 2001-12-21
KR20010013983A (ko) 2001-02-26
DK0991654T3 (da) 2005-10-17
PT991654E (pt) 2005-10-31
JP2002507965A (ja) 2002-03-12
DE69830584D1 (de) 2005-07-21
FR2764889A1 (fr) 1998-12-24
IL133223A (en) 2004-09-27
SK286911B6 (sk) 2009-07-06
TW422842B (en) 2001-02-21
SK179699A3 (en) 2000-05-16
CN1264385A (zh) 2000-08-23
ZA985392B (en) 1999-01-20
IL133223A0 (en) 2001-03-19
KR20050098970A (ko) 2005-10-12
CA2294809C (fr) 2010-02-02
NO996208D0 (no) 1999-12-15
CZ299237B6 (cs) 2008-05-28
CA2294809A1 (fr) 1998-12-30
EP0991654B1 (fr) 2005-06-15
NO315321B1 (no) 2003-08-18
NO996208L (no) 2000-02-15
KR100545946B1 (ko) 2006-01-26
EP0991654A1 (fr) 2000-04-12
AU8218998A (en) 1999-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2244068T3 (es) Nuevos derivados de 2-(iminometil)amino-fenilo, su preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7553976B2 (en) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6630461B2 (en) Derivatives of 2-(iminomethyl) amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
ES2310045T3 (es) Derivados de n-(iminometil)aminas, su preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
IE912855A1 (en) Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
KR20130004257A (ko) 제조 방법
IL131915A (en) History of 2-Aminomethyl-Amino-Phenyl, their preparation and use as medicines and pharmaceuticals containing them
ES2213563T3 (es) Compuestos de tiopirano como inhibidores de mmp.
MX2007011072A (es) Hidroxamatos como inhibidores de la histona deacetilasa y formulaciones farmaceuticas que los contienen.
MXPA99011971A (es) Nuevos derivados de 2-(iminometil)amino-fenilo, su preparacion, su uso como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen
US20040248887A1 (en) Inhibitors of cathepsin S