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ES2199901T3 - Derivados de taxano en c7 y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados de taxano en c7 y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Publication number
ES2199901T3
ES2199901T3 ES01102160T ES01102160T ES2199901T3 ES 2199901 T3 ES2199901 T3 ES 2199901T3 ES 01102160 T ES01102160 T ES 01102160T ES 01102160 T ES01102160 T ES 01102160T ES 2199901 T3 ES2199901 T3 ES 2199901T3
Authority
ES
Spain
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hydrogen
alkyl
heteroaryl
alkenyl
alkynyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01102160T
Other languages
English (en)
Inventor
Robert A. Holton
Ki-Byung Chai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Florida State University
Original Assignee
Florida State University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/010,798 external-priority patent/US5399726A/en
Application filed by Florida State University filed Critical Florida State University
Application granted granted Critical
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Derivado de taxano que tiene la fórmula **(Fórmula)** en donde X1 es -OX6, -SX7 o -NX8X9; X2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo; X3 y X4 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroarilo; X5 es -COX10, -COOX10, -COSX10, -CONX8X10 o -SO2X10; X6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxilo o un grupo funcional que incrementa la solubilidad en agua del derivado de taxano; X7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo; X8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosastituido; X9 es un grupo protector de amino; X10 es alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosustituido; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -OX10 o -NX8X14; X14 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo; R1 es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido o junto con R14 forma un carbonato; R2 es hidrógeno, hidroxilo, -OCOR31 o junto con R2a forma un oxo; R2a es hidrógeno o junto con R2 forma un oxo; R4 es hidrógeno, junto con R4a forma un oxo, oxirano o metileno, o junto con R5a y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano; R4a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxilo, -OCOR30, o junto con R4 forma un oxo, oxirano o metileno; R5 es hidrógeno o junto con R5a forma un oxo; R5a es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido, aciloxi, junto con R5 forma un oxo, o junto con R4 y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano; R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o junto con R6a forma un oxo; R6a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o junto con R6 forma un oxo; R7 es hidrógeno; R7a es hidrógeno; R9 es hidrógeno o junto con R9a forma un oxo; R9a es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido, aciloxi, o junto con R9 forma un oxo; R10 es hidroxilo; R10a es hidrógeno; R14 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o junto con R1 forma un carbonato; R14a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo; R28 es hidrógeno, acilo, grupo protector de hidroxilo o un grupo funcional que aumenta la solubilidad del derivado de taxano; y R30 y R31 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo monocíclico o heteroarilo mono-cíclico; en donde cualquiera de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo puede llevar uno o más sustituyentes; y en donde el alquilo incluye el alquilo cíclico.

Description

Derivados de taxano en C7 y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes de la invención
La presente invención está dirigida a nuevos taxanos que tienen utilidad como agentes antileucémicos y antitumorales.
La familia taxano de terpenos, de la cual es miembro el taxol, ha atraído un interés considerable tanto en el campo biológico como en el químico. El taxol es un agente quimioterapéutico prometedor del cáncer con un amplio espectro de actividad antileucémica e inhibidora de tumores. El taxol tiene una configuración 2'R, 3'S y la siguiente fórmula estructural:
1
en donde Ac es acetilo. Debido a esta actividad prometedora, el taxol está siendo sometido actualmente a ensayos clínicos tanto en Francia como en Estados Unidos.
Colin et al., describieron en la patente US 5 4.814.470 que los derivados de taxol que tenían la fórmula estructural (2) de más abajo, tienen una actividad significativamente mayor que la del taxol (1).
2
R' representa hidrógeno o acetilo y uno de R'' y R''' representa hidroxilo y el otro representa terc-butoxicarbonila-mino y sus formas estereoisoméricas, y mezclas de los mismos. El compuesto de fórmula (2) en el 5 que R' es hidrógeno, R'' es hidroxilo y R''' es terc-butoxicarbonilamino que tiene la configuración 2'R, 3'S es habitualmente referido como taxótero.
EP-A-590267 (publicada el 6 de Abril de 1994) se refiere a derivados de taxol de fórmula
3
en la que
R^{1} es –COR^{z}-, en el que R^{z} es RO- o R;
R^{9} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicoalquilo C_{3-6} o un radical de fórmula -W-R^{x} en la que W es un enlace, alquenodiil C_{2-6} o -(CH_{2})_{t}-, en donde t tiene un valor de uno a seis; y R^{x} es naftilo, fenilo, o heteroarilo y además R^{x} puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos iguales o diferentes alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno o -CF_{3};
R^{2} es -OCOR, H, OH, -OR, -OSO_{2}R, -OCONRºR, -OCONHR, -OCOO (CH_{2})_{t}R o -OCOOR; y
R y Rº son independientemente alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquinilo C_{2-6} o fenilo opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos iguales o diferentes alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno o -CF_{3}.
Aunque el taxol y el taxótero son agentes quimioterapéuticos prometedores, no son universalmente efectivos. Por tanto, queda la necesidad de agentes quimioterapéuticos adicionales.
Descripción resumida de la invención
Entre los objetivos de la presente invención, por consiguiente, está la proporción de nuevos derivados de taxano que sean valiosos agentes antileucémicos y antitumorales.
La presente invención está dirigida a derivados de taxanos en C7 que corresponden a la fórmula:
4
en donde:
X_{1} es -OX_{6}; -SX_{7} o -NX_{8}X_{9};
X_{2}, es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, 25 arilo o heteroarilo;
X_{3} y X_{4} son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroarilo;
X_{5} es -COX_{10}, -COOX_{10}, -COSX_{10}, -CONX_{8}X_{10} o -SO_{2}X_{10};
X_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxilo o un grupo funcional que incrementa la solubilidad en agua del derivado de taxano;
X_{7}, es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosustituido;
X_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -OX_{10} o -NX_{8}X_{14};
X_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{1} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido o junto con R_{14} forma un carbonato;
R_{2} es hidrógeno, hidroxilo, -OCOR_{31} o junto con R_{2a} forma un oxo;
R_{2a} es hidrógeno o junto con R_{2} forma un oxo;
R_{4} es hidrógeno, junto con R_{4a} forma un oxo, oxirano o metileno, o junto con R_{5a} y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
R_{4a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxilo, -OCOR_{30}, o junto con R_{4} forma un oxo, oxirano o metileno;
R_{5} es hidrógeno o junto con R_{5a} forma un oxo;
R_{5a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido, aciloxi, junto con R_{5} forma un oxo, o junto con R_{4} y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o junto con R_{6a} forma un oxo;
R_{6a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o junto con R_{6} forma un oxo;
R_{7} es hidrógeno;
R_{7a} es hidrógeno;
R_{9} es hidrógeno o junto con R_{9a} forma un oxo;
R_{9a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido, aciloxi, o junto con R_{9} forma un oxo;
R_{10} es hidroxilo;
R_{10a} es hidrógeno;
R_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o junto con R_{1} forma un carbonato;
R_{14a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{30} y R_{31} son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico; en donde cualquiera de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo puede llevar uno o más sustituyentes; y en donde el alquilo incluye el alquilo cíclico.
Otros objetivos y características de esta invención serán en parte evidentes y en parte indicados más adelante.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Tal y como se utilizan aquí "Ar" significa arilo; "Ph" significa fenilo; "Ac" significa acetilo; "Et" significa etilo; "R" significa alquilo a menos que se defina de otra manera; "Bu" significa butilo; "Pr" significa propilo; "TES" significa trietilisilil; "TMS" significa trimetilsilil; "TPAP" significa perrutenato de tetrapropilamonio; "DMAP" significa
p-dimetilamino piridina; "DMF" significa dimetilformamida; "LDA" significa diisopropilamida de litio; "LHMDS" significa hexametildisilazida de litio; "LAH" significa hidruro de aluminio y litio; "Red-Al" significa hidruro de aluminio del bis(2-metoxietoxi) sódico; "AIBN" significa azo-(bis) -isobutironitrilo; "10-DAB" significa 10-desacetilbaccatina III; "FAR" significa 2-cloro-1,1,2-trifluorotrietilamina; "hidroxilo protegido" significa -OR en donde R es un grupo protector de hidroxilo; "grupo protector de sulfhidrilo" incluye, pero no se limita a, hemitioacetales tales como 1-etoxietilo y metoximetilo, tioésteres o tiocarbonatos; "grupo protector de amina" incluye, pero no se limita a, carbamatos, por ejemplo, el 2,2,2-tricloroetilcarbamato o el terc-butilcarbamato; y "grupo protector de hidroxilo" incluye, pero no se limita a, éteres tales como éteres de metilo, t-butilo, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, alilo, tritilo, metoximetilo, 2-metoxipropilo, metoxietoximetilo, etoxietilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y trialquilsililo, tales como trimetilsilil éter, trietilsilil éter, dimetilarilsilil éter, triisopropilsilil éter y t-butildimetilsilil éter; ésteres tales como benzoilo, acetilo, fenilacetilo, formilo, mono-, di-, y trihaLDAcetilo tales como el cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo; y carbonatos que incluyen, pero no se limitan a, carbonatos de alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo y n-pentilo; carbonatos de alquilo que tienen de 1 a seis átomos de carbono y sustituidos con uno o más átomos de halógeno tales como el 2,2,2-tricloroetoximetilo y el 2,2,2-tricloroetilo; carbonatos de alquenilo que tienen de dos a seis átomos de carbono tales como el vinilo y el alilo; carbonatos de cicLDAlquilo que tienen de tres a seis átomos de carbono tales como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y carbonatos de fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos en el anillo con uno o más alcóxidos C_{1-6} o nitro. Otros grupos protectores de hidroxilo, sulfhidrilo y amina se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
Los grupos alquilo descritos en el presente documento, ya sea solos o con varios sustituyentes definidos aquí, son preferiblemente alquilos cortos que contienen de uno a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Éstos pueden estar sustituidos, ser de cadena lineal, ramificada o cíclica e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
Los grupos alquenilo descritos en el presente documento, ya sea solos o con varios sustituyentes definidos aquí, son preferiblemente alquenilos cortos que contienen de dos a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Éstos pueden estar sustituidos, ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo y similares.
Los grupos alquinilo descritos en el presente documento, ya sea solos o con varios sustituyentes definidos aquí son preferiblemente alquinilos cortos que contienen de dos a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Éstos pueden estar sustituidos, ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo y similares.
Las unidades arilo aquí descritas, ya sea solas o con varios sustituyentes, contienen de 6 a 15 átomos de carbono e incluyen el fenilo. Los sustituyentes incluyen alcanoxi, hidroxilo protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, ec. El arilo más preferido es el fenilo.
Las unidades heteroarilo descritas aquí, ya sea solas o con varios sustituyentes, contienen de 5 a 15 átomos de carbono e incluyen furilo, tienilo, piridilo y similares. Los sustituyentes incluyen alcanoxi, hidroxilo protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido.
Los grupos aciloxi descritos aquí contienen grupos 3 alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo.
Los sustituyentes de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo sustituidos y las unidades descritas aquí pueden ser alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y/o pueden contener 3 nitrógeno, oxígeno, azufre, halógenos e incluyen, por ejemplo, alcóxido corto tal como metóxido, etóxido, butóxido, halógeno como cloro o fluoro, nitro, amino y ceto.
De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que los compuestos correspondientes con la fórmula estructural 3 muestran propiedades notables, in vitro, y son valiosos agentes antileucémicos y antitumorales. Su actividad biológica se ha determinado in vitro, utilizando ensayos con tubulina de acuerdo con el procedimiento de Parness et al., J. Cell Biology, 91: 479-487 (1981) y en líneas celulares de cáncer humano, y es comparable con la exhibida por el taxol y el taxótero.
Los taxanos que tienen la fórmula general 3 se pueden obtener mediante reacción de una (\beta-lactama con 5 alcóxidos que tienen el núcleo tricíclico o tetracíclico de un taxano y un sustituyente en C-13 de un óxido metálico para formar compuestos que tienen un sustituyente éster (\beta-amido en el C-13. Las (\beta-lactamas tienen la siguiente fórmula estructural:
5 
\newpage
en donde X_{1}-X_{5} son tal como y se ha definido anteriormente.
Las (\beta-lactamas se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente asequibles, tal y como se ilustra en los esquemas A y B posteriores:
Esquema A
6
Esquema B
60
Reactivos: (a) trietilamina, CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 18 h; (b) 4 equivalentes de nitrato de amonio cérico, CH_{3}CN, -10ºC, 10 minutos; (c) KOH, THF, H_{2}O, 0ºC, 30 min, o pirolidina, piridina, 25ºC, 3h; (d) TESC1, piridina, 25ºC, 3 30 min o ácido sulfónico de 2-metoxipropeno tolueno (cat.), THF, 0ºC, 2h; (e) n-butil-litio, THF, -78ºC, 30 min; y un cloruro de acilo o cloroformato (X_{5}= -COX_{10}), cloruro de sulfonilo (X_{5}= -COSX_{10}) o isocianato (X_{5}= -CONX_{8}X_{10}); (f) diisopropilamida de litio, THF -78ºC a -50ºC; (g) hexametildisilazida de litio, THF -78ºC a 0ºC; (h) THF, -78ºC a 25ºC, 12 h.
Los materiales de partida son fácilmente asequibles. En el esquema A, el cloruro de acetilo \alpha-acetoxi se prepara a partir de ácido glicólico y, en presencia de una amina terciaria, se ciclocondensa con iminas preparadas a partir de aldehídos y p-metoxianilina para dar 1-p-metoxifenil-3-aciloxi-4-arilazetidín-2-onas. El grupo p-metoxifenil se puede eliminar fácilmente por medio de la oxidación con nitrato de amonio cérico y el grupo aciloxi se puede hidrolizar bajo condiciones estándar familiares para aquellos experimentados en la materia para proporcionar \beta-hidroxi-4-arilazetidín-2-onas. En el esquema B, el etil-\alpha-trietilsililoxiacetato se prepara fácilmente a partir de ácido glicólico.
En los esquemas A y B, X_{1} es preferiblemente -OX_{6} y X_{6} es un grupo protector de hidroxilo. Se prefieren grupos protectores tales como el 2-metoxipropilo ("MOP"), 1-etoxietilo ("EE"), pero se puede utilizar una variedad de otros grupos protectores estándar como el grupo trietilsililo u otros grupos trialquil(o aril)sililo. Como se ha indicado anteriormente, otros grupos protectores de hidroxilo y la síntesis de los mismos se puede encontrar en "Protective groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
Las \beta-lactamas racémicas se pueden resolver en los enantiómeros puros antes de la protección mediante recristalización de los correspondientes ésteres del 2-metoxi-2-(trifluorometil)fenilacético. Sin embargo, la reacción descrita aquí posteriormente en la que se une la cadena lateral del éster \beta-amido tiene la ventaja de ser altamente diastereoselectiva, permitiendo, de esta manera, la utilización de una mezcla racémica de un precursor de cadena lateral.
Los alcóxidos que tienen el núcleo tricíclico o tetraciclico de un taxano y un sustituyente en C-13 de un óxido metálico o un óxido de amonio tienen la siguiente fórmula estructural:
7
en donde R_{1}-R_{14a} son tal y como se han definido anteriormente y M comprende amonio o es un metal opcionalmente seleccionado del grupo que comprende metales del Grupo IA, Grupo IIA y de transición, y preferiblemente Li, Mg, Na, K o Ti. Más preferiblemente, el alcóxido tiene el núcleo tetraciclico de un taxano y corresponde a la fórmula estructural:
8
en donde M, R_{2}, R_{4a}, R_{7}, R_{7a}, R_{9}, R_{9a}, R_{10} y R_{10a}, son tal y como se han descrito anteriormente.
Los alcóxidos se pueden preparar mediante reacción de un alcohol que tiene el núcleo de un taxano y un grupo hidroxilo en C-13 con un compuesto organometálico en un disolvente adecuado. Más preferiblemente, el alcohol es una baccatina III protegida, en particular, la 7-O-trietilsilil baccatina III (que se puede obtener tal y como describe Greene et al., en JACS 110: 5917 (1988) o mediante otras rutas) o la 7,10-bis-0-trietilsilil baccatina III.
Tal y como se describe en Greene et al., la 10-desacetil baccatina III se convierte en 7-O-trietilsilil-10-desacetil baccatina III de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
9
En lo que se publica para que sean las condiciones optimizadas de manera cuidadosa, la 10-desacetil baccatina III reacciona con 20 equivalentes de (C_{2}H_{5})_{3}SiCl a 23ºC bajo atmósfera de argón durante 20 horas en presencia de 50 mL de piridina/mmol de 10-desacetil baccatina III para proporcionar el 7-trietilsilil-10-desacetil baccatina III (4a) como producto de reacción con un rendimiento del 84-86% después de la purificación. Opcionalmente, el producto de reacción se puede acetilar, a continuación, con 5 equivalentes de CH_{3}COCl y 25 mL de piridina/mmol de 4a a 0ºC bajo una atmósfera de argón durante 48 horas para proporcionar el 7-O-trietilsilil baccatina III (4b) con un rendimiento del 86%. Greene et al., en JACS 110, 5917 a 5918 (1988).
La baccatina III protegida en la posición 7 (4b) reacciona con un compuesto organometálico como LHMDS en un disolvente como tetrahidrofurano (THF), para formar el alcóxido metálico 13-O-litio-7-O-trietilsilil baccatina III tal y como se muestra en el siguiente esquema de reacción:
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Como se muestra en el siguiente esquema de reacción, el 13-O-litio-7-O-trietilsilil baccatina III reacciona con una \beta-lactama en la que X_{1} es preferiblemente -OX_{6} (siendo X_{6} un grupo protector de hidroxilo) y X_{2}-X_{5} son tal y como se ha definido anteriormente, para proporcionar un intermedio en el que los grupos hidroxilo C-7 y C-2' están protegidos. Posteriormente, los grupos protectores se hidrolizan, bajo condiciones suaves para no perturbar la unión éster o los sustituyentes del taxano.
11
Tanto la conversión del alcohol al alcóxido como la síntesis última del derivado de taxano se pueden llevar a cabo en el mismo recipiente de reacción. Preferiblemente, la \beta-lactama se añade al recipiente de reacción después de la formación en el mismo del alcóxido.
Los compuestos de fórmula 3 de la invención inmediata son útiles para inhibir el crecimiento tumoral en animales incluyendo los humanos y se administran preferiblemente en forma de una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva antitumoral del compuesto de la invención inmediata en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones antitumorales del presente documento se pueden elaborar en cualquier forma apropiada para la utilización deseada; p.e., administración oral, parenteral o tópica. Ejemplos de administración parenteral son la administración intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, rectal y subcutánea.
Los ingredientes del diluyente o vehículo deberían ser tales que no disminuyan los efectos terapéuticos de los compuestos antitumorales.
Las formas de dosificación adecuadas para la utilización oral incluyen tabletas, polvos dispersables, gránulos, cápsulas, suspensiones, jarabes y elixires. Los diluyentes y vehículos inertes para tabletas incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa y talco. Las tabletas pueden contener agentes de granulación y desintegrantes tales como el almidón y el ácido algínico, agentes de unión como almidón, gelatina y acacia y agentes lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Las tabletas pueden no estar recubiertas o pueden estar recubiertas mediante técnicas no conocidas, p.e. para retrasar la desintegración y absorción. Diluyentes y vehículos inertes que se pueden utilizar en las cápsulas incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio y caolín. Las suspensiones, jarabes y elixires pueden contener excipientes convencionales, por ejemplo, metilcelulosa, tragacanto, alginato sódico; agentes humidificantes, como la lecitina y el estearato de polioxietileno; y conservantes, p.e., etil-p-hidroxibenzoato.
Las formas de dosificación adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones y similares. Éstas también se pueden fabricar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o suspender en medios inyectables estériles inmediatamente antes de su utilización. Éstas pueden contener agentes de suspensión o dispersión conocidos en la materia.
Los taxanos que tienen sustituyentes en C9 diferentes se pueden preparar mediante reducción selectiva del sustituyente ceto en C9 para conseguir el correspondiente derivado (\beta-hidroxi en C9. El agentereductor es preferiblemente un borohidruro y, más preferiblemente, borohidruro de tetrabutilamonio (Bu_{4}NBH_{4}) o triacetoxiborohidruro.
Tal y como se ilustra en el Esquema de Reacción 1, la reacción de la baccatina III con Bu_{4}NBH_{4} en cloruro de metileno da lugar al 9-desoxo-9\beta-hidroxibaccatina III 5. Después de que el grupo hidroxilo en C7 se proteja con el grupo protector trietilsilil, por ejemplo, se puede unir una cadena lateral adecuada al derivado 7-protegido-9\beta-hidroxi 6 como en otra parte descrita aquí. La eliminación de los grupos protectores restantes da lugar, de esta manera, al 9\beta-hidroxi-desoxo taxol o a otro taxano 9\beta-hidroxitetracíclico que tiene una cadena lateral C13.
Esquema de Reacción 1
12
De manera alternativa, el grupo hidroxi en C13 del derivado 7-protegido-9\beta-hidroxi 6 se puede proteger con trimetilsilil u otro grupo protector que pueda ser eliminado de manera selectiva respecto al grupo protector hidroxilo en C7, tal y como se ilustra en el Esquema de Reacción 2, para permitir, además, la manipulación selectiva de los diversos sustituyentes del taxano. Por ejemplo, la reacción del derivado 7,13-protegido-9\beta-hidroxi 7 con KH causa la migración del grupo acetato de C10 a C9 y la migración del grupo hidroxilo de C9 a C10, produciéndose de esta manera el derivado 10-desacetil 8. La protección del grupo hidroxilo en C10 del derivado 10-desacetil 8 con trietilsililo produce el derivado 9. La eliminación selectiva del grupo protector de hidroxilo en C13 del derivado 9 produce el derivado 10 al cual se le puede unir una cadena lateral apropiada, tal y como se ha descrito más arriba.
Esquema pasa a página siguiente
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Esquema de Reacción 2
13
Como se muestra en el Esquema de Reacción 3, el derivado 10-oxo 11 se puede preparar mediante la oxidación del derivado 10-desacetil 8. Después de esto, el grupo protector del hidroxilo en C13 se puede eliminar de manera selectiva seguido de la unión de una cadena lateral, tal y como se ha descrito más arriba, para producir el 9-acetoxi-10-oxo-taxol u otros taxanos 9-acetoxi-10-oxotetraciclicos que tengan una cadena lateral en C13. De manera alternativa, el grupo acetato en C9 se puede eliminar de manera selectiva mediante la reducción del derivado 10-oxo 11 con un agente reductor tal como diyoduro de samario para producir el derivado 9-desoxo-10-oxo 12 del que se puede eliminar de manera selectiva el grupo protector de hidroxilo en C13 seguido de la unión de una cadena lateral, tal y como se ha descrito más arriba, para producir el 9-desoxo-10-oxo-taxol u otros taxanos 9-desoxo-10-oxotetracíclicos que tengan una cadena lateral en C13.
Esquema de Reacción 3
14
El esquema de reacción 4 ilustra una reacción en la que el 10-DAB se reduce para producir un pentaol 13. Los grupos hidroxilo en C7 y en C10 del pentaol 13 se pueden proteger después de manera selectiva con el trietilsililo u otro grupo protector para producir un triol 14 al cual se puede unir una cadena lateral en C13 como se ha descrito más arriba o, de manera alternativa, después de la modificación adicional de los sustituyentes tetracíclicos.
Esquema pasa a página siguente
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Esquema de Reacción 4
15
Los taxanos que tienen sustituyentes aciloxi en C9 y/o en C10 diferentes de acetato se pueden preparar utilizando 10-DAB como material de partida tal y como se ilustra en el Esquema de Reacción 5. La reacción del 10-DAB con el cloruro de trietilsililo en piridina produce el 10-DAB 7-protegido 15. El sustituyente hidroxilo en C10 del 10-DAB 7-protegido 15 se puede acilar fácilmente, a continuación, con cualquier agente de acilación estándar para producir el derivado 16 que tiene un nuevo sustituyente aciloxi en C10. La reducción selectiva del sustituyente ceto en C9 del derivado 16 produce un derivado 9\beta-hidroxi 17 al cual se le puede unir una cadena lateral en C13. De manera alternativa, a los grupos en C9 y C10 se les puede provocar la migración tal y como se ha descrito, más arriba, en el Esquema de Reacción 2.
Esquema pasa a página siguente
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Esquema de Reacción 5
16
Los taxanos que tienen ésteres alternativos en C2 y/o en C4 se pueden preparar utilizando como materiales de partida la baccatina III y el 10-DAB. Los ésteres en C2 y/o en C4 de la baccatina III y 10-DAB se pueden reducir de manera selectiva a los correspondientes alcohol(es) utilizando agentes reductores tales como LAH o Red-Al, y los nuevos ésteres se pueden sustituir, después, utilizando agentes de acilación estándar tales como anhídridos y cloruros de ácido en combinación con una amina tal como piridina, trietilamina, DMAP o diisopropiletilamina. De manera alternativa, los alcoholes en C2 y/o en C4 se pueden convertir en nuevos ésteres en C2 y/o C4 mediante la formación del correspondiente alcóxido por tratamiento del alcohol con una base apropiada, tal como LDA, seguido de un agente de acilación como un cloruro de ácido.
Los análogos de baccatina III y 10-DAB que tienen sustituyentes diferentes en C2 y/o en C4 se pueden preparar como se describe en los esquemas de reacción 6-10. Para simplificar la descripción, el 10-DAB se utiliza como material de partida. Se debería de entender, sin embargo, que los derivados de baccatina III o análogos se pueden producir utilizando la misma serie de reacciones (excepto para la protección del grupo hidroxilo en C10) mediante la simple sustitución de la 10-DAB por la baccatina III como material de partida. Los derivados de la baccatina III y los análogos de la 10-DAB que tienen diferentes sustituyentes en C10 y por lo menos en otra posición, por ejemplo en C1, C2, C4, C7, C9 y C13, se pueden preparar llevando a cabo, a continuación, cualquiera de las reacciones descritas en el presente documento y cualquiera de las que se encuentren dentro del nivel de un experto en la materia.
En el esquema de reacción 6, el 10-DAB protegido 3 se convierte en el triol 18 con hidruro de aluminio y litio. El triol 18 se convierte, a continuación, en el correspondiente éster en C4 utilizando Cl_{2}CO en piridina seguido de un agente nucleofílico (por ejemplo, reactivos de Grignard o reactivos alquil-litio).
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Esquema 6
17
La desprotonación del triol 18 con LDA seguido de la introducción de un cloruro de ácido da, de manera selectiva, el éster en C4. Por ejemplo, cuando se utilizó un cloruro de acetilo, el triol 18 se convirtió en el 1,2-diol 4, tal y como se ha describe en el Esquema de Reacción 7.
El triol 18 se puede convertir también fácilmente en el 1,2-carbonato 19. La acetilación del carbonato 19 bajo condiciones estándar rigurosas proporciona el carbonato 21, tal y como se describe en el Esquema de Reacción 8; la adición de reactivos de alquil-litio o de Grignard al carbonato 19 proporciona el éster en C2 que tiene un grupo hidroxilo libre en C4, tal y como se describe en el Esquema de Reacción 6.
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Esquema 7
18 
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Esquema 8
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Como se describe en el Esquema de Reacción 9, se pueden preparar otros sustituyentes en C9 mediante la reacción del carbonato 19 con un cloruro de ácido y una amina terciaria para producir el carbonato 22 que reacciona, a continuación, con reactivos alquil-litio o de Grignard para proporcionar los derivados de 10-DAB que tengan nuevos sustituyentes en C2.
Esquema 9
19
De manera alternativa, se puede utilizar la baccatina III como material de partida y reaccionar tal y como se muestra en el Esquema de Reacción 10. Después de que sea protegida en C7 y C13, se reduce la baccatina III con LAH para producir el 1,2,4,10 tetraol 24. El tetraol 24 se convierte en el carbonato 25 utilizando ClCO y piridina, y el carbonato 25 se acila en C10 con un cloruro de ácido y piridina para producir el carbonato 26 (como se muestra) o con anhídrido acético y piridina (no se muestra). La acetilación del carbonato 26 bajo condiciones rigurosas estándar proporciona el carbonato 27 que reacciona, a continuación, con alquil-litios para proporcionar los derivados de baccatina III que tienen nuevos sustituyentes en C2 y C10.
Esquema 10
20
(Nota: R_{29} tiene el mismo significado que R_{31})
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Los derivados 10-desacetoxi de baccatina III y los derivados 10-desoxi de 10-DAB se pueden preparar mediante la reacción de la baccatina III o 10-DAB (o sus derivados) con diyoduro de samario. La reacción entre el taxano tetraciclico que tiene un grupo saliente en C10 y el diyoduro de samario se puede llevar a cabo a 0ºC en un disolvente como el tetrahidrofurano. De manera ventajosa, el diyoduro de samario extrae de manera selectiva el grupo saliente en C10; las cadenas laterales en C13 y otros sustituyentes en el núcleo tetraciclico quedan imperturbables. Después de esto, el sustituyente ceto en C9 se puede reducir para proporcionar los correspondientes derivados 9-desoxo-9\beta-hidroxi-10-desacetiloxi o 10-desoxi tal y como se describe de otra manera en el presente documento.
Los taxanos sustituidos en C7 con un dihidro se pueden preparar como se describe en el Esquema de Reacción 11.
Esquema de Reacción 11
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Se encuentra de una manera natural una amplia variedad de taxanos tricíclicos y mediante manipulaciones análogas a las descritas aquí, se puede unir una cadena lateral adecuada al oxígeno en C13 de estas sustancias. De manera alternativa, como se muestra en el Esquema de Reacción 12, la 7-O-trietilsilil baccatina III se puede convertir en un taxano tricíclico mediante la acción del tetrafluoroborato de trimetiloxonio en una disolución de cloruro de metileno. El producto dial reacciona, a continuación, con tetraacetato de plomo para proporcionar la correspondiente cetona en C4.
Esquema pasa a página siguiente
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Esquema de Reacción 12
22
Recientemente, se ha descubierto en un extracto de agujas de tejo un taxano hidroxilado (14-hidroxi-10-desacetilbaccatina III) (C&EN, p. 36-37, 12 de Abril de 1993). Los derivados de este taxano hidroxilado que tiene varios grupos funcionales en C2, C4, etc, descritos más arriba, se pueden preparar también mediante la utilización de este taxano hidroxilado. Además, el grupo hidroxilo en C14 junto con el grupo hidroxilo en C1 de la 10-DAB se puede convertir en un 1,2-carbonato como se describe en C&EN o se puede convertir en una variedad de ésteres u otros grupos funcionales, tal y como se describe de otra manera aquí, en relación a los sustituyentes en C2, C4, C9, C10 y C13.
Se proporcionan los siguientes ejemplos comparativos.
Ejemplo 1
23
(69-3)
Preparación del 3'-desfenil-3'-(2-tienil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-O-acetil-10-desacetil taxol
A una solución de 7-O-trietilsilil-9-desoxi-9\beta-acetoxi-10-desacetoxi-10-ceto baccatina III (33,2 mg, 0,047 mmol) en 0,5 mL de THF a -45ºC se le añadió gota a gota 0,05 mL de una solución 0,98 M de LiN(SMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de cis-1-t-butoxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-(2-tienil)azetidín-2-ona (54,2 mg, 0,141 mmol) en 0,5 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar 46,5 mg de una mezcla que contenía el (2'R,3'S)-2',7-(bis)-O-trietilsilil-3'-desfenil-3'-(2-tienil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-9-desoxi-9\beta-acetoxi-10-desacetoxi-10-ceto taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 46,5 mg (0,043 mmol) de la mezcla obtenida en la reacción anterior, en 3,5 mL de acetonitrilo y 0,15 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,50 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 32,7 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar 22,2 mg (61%) del 3'-desfenil-3'-(2-tienil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-O-acetil-10-desacetil taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 140,5-143ºC; [\alpha]^{25}_{Na} -58,6º (c 0,00245, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,11 (d, J= 6,9 Hz, 2H, orto benzoato), 7,62 (m, 1H, para benzoato), 7,51 (m, 2H, meta benzoato), 7,29 (dd, J= 5,5, 1,4 Hz, 1H, tienil), 7,09 (d, J= 3,2 Hz, 1H, tienil), 7,01 (dd, J= 3,7, 1,4 Hz, 1H, tienil), 6,22 (dd, J= 8,3, 0,9 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H2), 5,51 (d, J= 8,7 Hz, H7), 5,45 (dd, J-10,5, 7,3 Hz, 1H, H3'), 5,33 (d, J= 9,2 Hz, 1H, NH), 5,32 (s, 1H, H10), 4,93 (dd, J= 9,6, 1,8 Hz, 1H, H5), 4,64 (s, 1H, H2'), 4,33 (d, J= 8,7 Hz, 1H, H20\alpha), 4,23 (d, J= 8,7 Hz, 1H, H20\beta), 4,01 (d, J= 1,8 Hz, 1H, 10 OH), 4,00 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H3), 3,46 (m, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6\alpha), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,33 (m, 2H, H14\alpha), 2,01 (m, 1H, H14\beta), 1,99 (s, 3H, 7 Ac), 1,92 (s amplio, 3H, Me18), 1,90 (m, 1H, H6\beta), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,53 (s, 1H, 1 OH), 1,35 (s, 9H, 3Me t-butoxi), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,10 (s, 3H, Me16).
Ejemplo 2
24
(69-4)
Preparación del 3'-desfenil-3'-(2-furil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-O-acetil-10-desacetil taxol
A una solución de 7-O-trietilsilil-9-desoxi-9\beta-acetoxi-10-desacetoxi-10-ceto baccatina III (33,0 mg, 0,047 mmol) en 0,5 mL de THF a -45ºC se le añadió gota a gota 0,05 mL de una solución 0,98 M de LiN(SMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de cis-1-t-butoxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-(2-furil)azetidín-2-ona (52,0 mg, 0,141 mmol) en 0,5 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar 42,1 mg de una mezcla que contenía el (2'R,3'S)-2',7-(bis)-O-trietilsilil-9-desoxi-9\beta-acetoxi-10-desacetoxi-10-ceto taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 42,1 mg (0,045 mmol) de la mezcla obtenida en la reacción anterior, en 3,5 mL de acetonitrilo y 0,15 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,50 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 31,2 mg de un material que se purificó mediante recristalización con éter/hexano para dar 24,2 mg (57%) del 3'-desfenil-3'-(2-furil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-O-acetil-10-desacetil taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 148-150,5ºC; [\alpha]^{25}_{Na} -56,9º (c 0,0024, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,11 (d, J= 7,3 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H, para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 7,42 (m, 1H, furil), 6,38 (m, 1H, furil), 6,33 (m, 1H, furil), 6,23 (dd, J= 8,2, 0,9 Hz, 1H, H13), 5,69 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H2), 5,48 (dd, J= 10,5, 7,3 Hz, 1H, H3'), 5,35 (d, J= 8,7 Hz, H7), 5,33 (s, 1H, H10), 5,24 (d, J= 9,2 Hz, 1H, NH), 4,93 (dd, J= 9,6, 1,8 Hz, 1H, H5), 4,71 (s, 1H, H2'), 4,33 (d, J= 8,7 Hz, 1H, H20\alpha), 4,21 (d, J= 8,7 Hz, 1H, H20\beta), 4,02 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H3), 3,98 (d, J= 1,8 Hz, 1H, 10 OH), 3,29 (d, J= 5,5 Hz, 1H, 2' OH), 2,53 (m, 1H, H6\alpha), 2,41 (s, 3H, 4Ac), 2,33 (m, 2H, H14\alpha), 3 2,30 (m, 1H, H14\beta), 1,99 (s, 3H, 7 Ac), 1,96 (s amplio, 3H, Me18), 1, 93 (m, 1H, H6\beta), 1,85 (s, 3H, Me19), 1,62 (s, 1H, 1 OH), 1,36 (s, 9H, 3Me t-butoxi), 1,22 (s, 3H, Me17), 1,10 (s, 3H, Me16).
Ejemplo 3
25
(70-1)
Preparación del 3'-desfenil-3'-(isobutenil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-O-acetil-10-desacetil taxol
A una solución de 7-O-trietilsilil-9-desoxi-4 -acetoxi-10-desacetoxi-10-ceto baccatina III (33,0 mg, 0,047 mmol) en 0,5 mL de THF a -45ºC se le añadió gota a gota 0,05 mL de una solución 0,98 M de LiN(SMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de cis-1-t-butoxicarbonil-3-(2-metoxiisopropiloxi)-4-isobutenilazeti-dín-2-ona (44,1 mg, 0,141 mmol) en 0,5 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar 41,9 mg de una mezcla que contenía el (2'R,3'S)-2'-O-(2-metoxiisopropil)-7-O-trietilsilil-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-9-desoxi-9\beta-acetoxi-10-desacetoxi-10-ceto taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 41,9 mg (0,045 mmol) de la mezcla obtenida en la reacción anterior, en 3,5 mL de acetonitrilo y 0,15 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,50 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 32,4 mg de un material que se agitó con 1,0 g de gel de sílice en 5 mL de cloruro de metileno a temperaura ambiente durante 48 horas. La capa orgánica se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar 26,2 mg (70%) del 3'-desfenil-3'-(isobutenil)-N- desbenzoil-N-(t-butoxicarbo-nil)-7-O-acetil-10-desacetil taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 113,6-139ºC; [\alpha]^{25}_{Na} -60,2º (c 0,0025, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,10 (d, J= 7,3 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H, para benzoato), 7,48 (m, 2H, meta benzoato), 6,16 (td, J= 8, 7, 1,8 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H2), 5,48 (dd, J= 10, 5, 7,3 Hz, 1H, H7), 5,33 (d, J= 1,8 Hz, 1H, H10), 5,32 (d, J= 9,2 Hz, 1H, NH), 4,94 (dd, J= 9,6, 1,8 Hz, 1H, H5), 4,80 (d, J= 8,7 Hz, 1H, Me_{2}C=CH-), 4,75 (d, J= 8,7, 2,7 Hz, 1H, H2'), 4,33 (d, J= 8,7 Hz, 1H, H20\alpha), 4,23 (d, J= 2,7 Hz, 1H, H2'), 4,22 (d, J= 8,7 Hz, 1H, H20\beta), 4,01 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H3), 3,98 (d, J= 1,8 Hz, 1H, 10OH), 3,68 (m, 1H, 2' OH), 2,54 (m, 1H, H6\alpha), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14\alpha), 2,01 (m, 1H, H14\beta), 1,99 (s, 3H, 7 Ac), 1,98 (s amplio, 3H, Me18), 1,93 (m, 1H, H6\beta), 1,85 (s, 3H, Me19), 1,77 (s, 6H, 2Me del isobutenil), 1,61 (s, 1H, 7OH), 1,37 (s, 9H, 3Me t-butoxi), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,10 (s, 3H, Me16).
Ejemplo 1
26
(71-1)
A una solución de 7-deshidroxi baccatina III (50,0 mg, 0,082 mmol) en 1 mL de THF a -45ºC se le añadió gota a gota 0,09 mL de una solución 0,98 M de LiN(SMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de cis-1-t-butoxicarbonil-3-trietilsililoxi-3(2-tienil)azetidín-2-ona (94,2 mg, 0,25 mmol) en 1,0 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar 63,8 mg de una mezcla que contenía el (2'R,3'S)-2'-O-trietilsilil-3'-desfenil-3'-(2-tienil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 63,8 mg (0,067 mmol) de la mezcla obtenida en la reacción anterior, en 5,5 mL de acetonitrilo y 0,24 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,8 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 59,2 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar 54,2 mg (96%) del 3'-desfenil-3'-(2-tienil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 148-151ºC; [\alpha]^{25}_{Na} -50,2º (c 0,0025, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,13 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m, 1H, para benzoato), 7,49 (m, 2H, meta benzoato), 7,27 (dd, J= 5,1, 1,2 Hz, 1H, tienil), 7,07 (d, J= 3,3 Hz, 1H, tienil), 7,01 (dd, J= 5,1, 3,3 Hz, 1H, tienil), 6,43 (s, 1H, H10), 6,23 (dd, J= 9, 0, 0,9 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H2), 5,50 (d, J= 9,6 Hz, 1H, H3'), 5,32 (d, J= 7,2 Hz, 1H, NH), 4,93 (dd, J= 9, 0, 2,1 Hz, 1H, H5), 4,64 (d, J= 3,3 Hz, 1H, H2'), 4,33 (d, J= 9,0 Hz, 1H, H20\alpha), 4,19 (d, J= 9,0 Hz, 1H, H20\beta), 3,76 (d, J= 6,6 Hz, 1H, H3), 3,43 (m, 1H, 2'OH), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 1H, H14\alpha), 2,31 (m, 1H, H14\beta), 2,28 (m, 1H, H6\alpha), 5 2,08 (m, 1H, H7\alpha), 1,95 (m, 1H, H6\beta), 1,86 (s amplio, 3H, Mel8), 1,71 (s, 3H, Me19), 1,66 (s, 1H, 1OH), 1,57 (m, 1H, H7\beta), 1,30 (s, 9H, 3Me t-butoxi), 1,24 (s, 3H, Me16), 1,16 (s, 3H, Me17).
Ejemplo 2
27
(71-2)
Preparación del 3'-desfenil-3'-(isobutenil)-N-desbenzoil-N-(-butoxicarbonil)-7-deshidroxi taxol
A una solución de 7-deshidroxi baccatina III (38,7 mg, 0,063 mmol) en 0,8 mL de THF a -45ºC se le añadió gota a gota 0,08 mL de una solución 0,98 M de LiN(SMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de cis-1-t-butoxicarbonil-3-(2-metoxiisopropiloxi)-4-(isobutenil)-azetidín-2-ona (59,0 mg, 0,19 mmol) en 0,8 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar 43,4 mg de una mezcla que contenía el (2' R, 3'S)-2'-O-(2-metoxiisopropil)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 43,4 mg (0,049 mmol) de la mezcla obtenida en la reacción anterior, en 3,5 mL de acetonitrilo y 0,15 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,5 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 40,2 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar 34,1 mg (86%) del 3'-desfenil-3'-(isobutenil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 142-144ºC; [\alpha]^{25}_{Na}, -53,3º (c 0,0024, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,13 (d, J= 7,3 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m, 1H, para benzoato), 7,47 (m, 2H, meta benzoato), 6,41 (s, 1H, H10), 6,20 (dd, J= 9,0, 0,9 Hz, 1H, H13), 5,67 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H2), 5,39 (d, J= 6,9 Hz, 1H, NH), 5,32 (d, J= 9,0 Hz, 1H, H3'), 4,93 (dd, J= 8,7, 2,1 Hz, 1H, H5), 4,81 (d, J= 8,7 Hz, 1H, Me_{2}C=CH-), 4,61 (d, J= 3,3 Hz, 1H, H2'), 4,30 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H20\alpha), 4,17 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H20\beta), 3,75 (d, J= 6,6 Hz, 1H, H3), 3,41 (m, 1H, 2'OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,33 (m, 1H, H14\alpha), 2,30 (m, 1H, H14\beta), 2,26 (m, 1H, H6\alpha), 2,08 (m, 1H, H7\alpha), 1,94 (m, 1H, H6\beta), 1,85 (s amplio, 3H, Me18), 1,73 (s, 6H, 2Me de isobutenil), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,66 (s, 1H, 1OH), 1,53 (m, 1H, H7\beta), 1,41 (s, 9H, 3Me t-butoxi), 1,25 (s, 3H, Me16), 1,15 (s, 3H, Me17).
Ejemplo 3
28
(71-3)
Preparación del 3'-desfenil-3'-(2-furil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi taxol
A una solución de 7-deshidroxi baccatina III (40,0 mg, 0,065 mmol) en 0,8 mL de THF a -45ºC se le añadió gota a gota 0,08 mL de una solución 0,98 M de LiN(SMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de cis-1-t-butoxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-(2-furil)azetidín-2-ona (71,8 mg, 0,20 mmol) en 1,0 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar 56,0 mg de una mezcla que contenía el (2'R,3'S)-2'-O-trietilsilil-3'-desfenil-3'-(2-furil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 56,0 mg (0,060 mmol) de la mezcla obtenida en la reacción anterior, en 4,5 mL de acetonitrilo y 0,20 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,66 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 45,7 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar 37,2 mg (75%) del 3'-desfenil-3'-(2-furil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 143-146ºC; [\alpha]^{25}_{Na} -56,2º (c 0,0026, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,13 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H, para benzoato), 7,48 (m, 2H, meta benzoato), 7,41 (m, 1H, furil), 6,42 (s, 1H, H10), 6,38 (m, 1H, furil), 6,33 (m, 1H, furil), 6,22 (dd, J= 9,0, 0,9 Hz, 1H, H13), 5,66 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H2), 5,42 (d, J= 9,6 Hz, 1H, H3'), 5,27 (d, J= 7,2 Hz, 1H, NH), 4,92 (dd, J= 9,0, 2,1 Hz, 1H, H5), 4,61 (d, J= 3,3 Hz, 1H, H2'), 4,32 (d, J= 9,0 Hz, 1H, H20\alpha), 4,20 (d, J= 9,0 Hz, 1H, H20\beta), 3,77 (d, J= 6,6 Hz, 1H, H3), 3,41 (m, 1H, 2'OH), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m, 1H, H14\alpha), 2,29 (m, 1H, H14\beta), 2,22 (m, 1H, H6\alpha), 2,06 (m, 1H, H7\alpha), 1,92 (m, 1H, H6\beta), 1,86 (s amplio, 3H, Me18), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,64 (s, 1H, 1OH), 1,55 (m, 1H, H7\beta), 1,30 (s, 9H, 3Me t-butoxi), 1,25 (s, 3H, Me16), 1,16 (s, 3H, Me17).
Ejemplo 7
29
(71-4)
Preparación del N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi taxol
A una solución de 7-deshidroxi baccatina III (40,0 mg, 0,065 mmol) en 0,8 mL de THF a -45ºC se le añadió gota a gota 0,08 mL de una solución 0,98 M de LiN(SMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de cis-1-t-butoxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-(feriil)azetidín-2-ona (73,7 mg, 0,20 mmol) en 0,8 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10o en THF. La mezcla se separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó mediante 1 filtración a través de gel de sílice para dar 54,6 mg de una mezcla que contenía el (2'R,3'S)-2'-O-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 54,6 mg (0,055 mmol) de la mezcla obtenida en la reacción anterior, en 4,5 mL de acetonitrilo y 0,20 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,66 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 47,7 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar 33,9 mg (74%) del N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 149-152ºC; [\alpha]^{25}_{Na} -51,3º (c 0,0025, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,13 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H, para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 7,43-7,29 (m, 5H, fenil), 6,45 (s, 1H, H10), 6,25 (dd, J= 9,3, 0,9 Hz, 1H, H13), 5,66 (d, (I= 7,2 Hz, H, H2), 5,38 (d, J= 9,9 Hz, 1H, H3'), 5,26 (d, J= 7,5 Hz, 1H, NH), 4,93 (dd, J= 9,0, 2,1 Hz, 1H, H5), 4,61 (s amplio, 1H, H2'), 4,36 (d, J= 9,0 Hz, 1H, H20\alpha), 4,20 (d, J= 9,0 Hz, 1H, H20\beta), 3,76 (d, J= 6,6 Hz, 1H, H3), 3,32 (m, 1H, 2'OH), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 1H, H14\alpha), 2,32 (m, 1H, H14\beta), 2,28 (rn, 1H, H6\alpha), 2,05 (m, 1H, H7\alpha), 1,94 (m, 1H, H6\beta), 1,84 (s amplio, 3H, Me18), 1,73 (s, 3H, Mel9), 1,65 (s, 1H, 10H), 1,56 (m, 1H, H7\beta), 1,31 (s, 9H, 3Me t-butoxi), 1,23 (s, 3H, Me16), 1,15 (s, 3H, Me17).
Ejemplo 4
30 
\newpage
(72-1)
Preparación del 3'-desfenil-3'-(isobutenil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi-10-desacetoxi taxol
A una solución de 7-deshidroxi-10-desacetoxi baccatina III (28,7 mg, 0,051 mmol) en 0,7 mL de THF a -45ºC se le añadió gota a gota 0,06 mL de una solución 0,98 M de LiN(SMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de cis-1-t-butoxicarbonil-3-(2-metoxiisopropiloxi-4-(isobutenil) azetidín-2-ona (47,3 mg, 0,15 mmol) en 0,7 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar 40,3 mg de una mezcla que contenía el (2'R, 3'S)-2'-O-(2-metoxiisopropil)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi-10-desacetoxi taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 40,3 mg (0,046 mmol) de la mezcla obtenida en la reacción anterior, en 3,2 mL de acetonitrilo y 0,15 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,47 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 35,2 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar 24,0 mg (70%) del 3'-desfenil-3'-(isobutenil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi-10-desacetoxi taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 122-125ºC; [\alpha]^{25}_{Na} -64,3º (c 0,0025, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,12 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m, 1H, para benzoato), 7,48 (m, 2H, meta benzoato), 6, 11 (td, J= 8, 1, 1,8 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H2), 5,23 (d, J= 9,9 Hz, 1H, NH), 5,12 (d, J- 9,9 Hz, 1H, H3'), 4,96 (dd, J= 9, 1, 2,7 Hz, 1H, H5), 4,80 (d, J= 8,7 Hz, 1H, Me_{2}C=CH-), 4,58 (dd, J= 5,7, 2,1 Hz, 1H, H2'), 4,30 (d, J== 8,1 Hz, 1H, H20\alpha), 4,19 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H20\beta), 3,97 (d, J= 6,9 Hz, H3), 3,83 (d, J= 16, 5, 1H, H10\alpha), 3,33 (m, 1H, H10\beta), 3,30 (m, 1H, 2'OH), 2,39 (m, 1H, H14\alpha), 2,35 (s, 3H, 4Ac), 2,26 (m, 1H, H14\beta), 2,19 (m, iH, H6\alpha), 2,10 (m, 1H, H7\alpha), 1,95 (m, 1H, H6\beta), 1,73 (s, 3H, Me18), 1,69 (s, 6H, 2Me de isobutenil), 1,63 (s, 3H, Me19), 1,44 (m, 1H, H7\beta), 1,39 (s amplio, 1H, 10H), 1,35 (s, 9H, 3Me t-butoxi), 1,25 (s, 3H, Me16), 1,15 (s, 3H, Me17).
Ejemplo 5
31
(72-2)
Preparación del 3'-desfenil-3'-(2-tienil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi-10-desacetoxi taxol
A una solución de 7-deshidroxi-10-desacetoxi baccatina I I I (25,0 mg, 0,044 mmol) en 0,7 mL de THF a -45ºC se le añadió gota a gota 0,05 mL de una solución 0,98 M de LiN(SMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de cis-1-t-butoxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-(2-tienil)azetidín-2-ona (50,0 mg, 0,13 mmol) en 0,7 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar 35,4 mg de una mezcla que contenía el (2'R,3'S)-2'-O-trietilsilil-3'-desfenil-3'-(2-tienil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi-10-desacetoxi taxol yuna pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 35,4 mg (0,037 mmol) de la mezcla obtenida en la reacción anterior, en 3,2 mL de acetonitrilo y 0,15 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,47 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 32,4 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar 20,5 mg (71%) del 3'-desfenil-3'-(2-tienil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi-10-desacetoxi taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 132-134ºC; [\alpha]^{25}_{N} a -61,3º (c 0,0025, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,14 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H, para benzoato), 7,51 (m, 2H, meta benzoato), 7,29 (dd, J= 5,4, 1,2 Hz, 1H, tienil), 7,09 (d, J= 3,3 Hz, 1H, tienil), 7,01 (dd, J= 5,4, 3,3 Hz, 1H, tienil), 6,14 (td, J= 8,4, 1,8 Hz, 1H, H13), 5,69 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H2), 5,24 (d, J= 9,9 Hz, 1H, NH), 5,19 (d, J-9,9 Hz, 1H, H3'), 4,93 (dd, J= 9, 3, 2,7 Hz, 1H, H5), 4,62 (dd, J= 5,7, 2,1 Hz, 1H, H2'), 4,31 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H20\alpha), 4,21 (d, J= 8, 1 Hz, 1H, H20\beta), 3,98 (d, J= 6,9 Hz, H3;, 3,84 (d, J= 16, 5, 1H, H10\alpha), 3,38 (m, 1H, H10\beta), 3,33 (m, 1H, 2'OH), 2,40 (m, 1H, H14\alpha), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,27 (m, 1H, H14\beta), 2,20 (m, 1H, H6\alpha), 2,11 (m, IH, H7\alpha), 1,95 (m, 1H, H6\beta), 1,74 (s, 3H, Me18), 1,71 (s, 3H, Me19), 1,46 (m, 1H, H7\beta), 1,40 (s amplio, 1H, 10H), 1,34 (s, 9H, 3Me t-butoxi), 1,24 (s, 3H, Me16), 1,13 (s, 3H, Me17).
Ejemplo 6
32
(72-3)
Preparación del 3'-desfenil-3'-(2-furil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi-10-desacetoxi taxol
A una solución de 7-deshidroxi-10-desacetoxi baccatina III (35,0 mg, 0,061 mmol) en 0,8 mL de THF a -45ºC se le añadió gota a gota 0,07 mL de una solución 0,98 M de LiN(SMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de cis-1-t-butoxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-(2-furil)azetidín-2-ona (65,0 mg, 0,18 mmol) en 0,7 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar 56,3 mg de una mezcla que contenía el (2'R,3'S)-2'-O-trietilsilil-3'-desfenil-3'-(2-furil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi-10-desacetoxi taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 56,3 mg (0,06 mmol) de la mezcla obtenida en la reacción anterior, en 4,6 mL de acetonitrilo y 0,22 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,68 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 48,3 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar 31,7 mg (69%) del 3'-desfenil-3'-(2-furil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi-l0-desacetoxi taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 128-131ºC; [\alpha]^{25}_{Na} -66,9º (c 0,0028, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,13 (d, J= 6,9 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m, 1H, para benzoato), 7,48 (m, 2H, meta benzoato), 7,40 (m, 1H, furil), 6,38 (m, 1H, furil), 6,32 (m, 1H, furil), 6,12 (td, J= 8,1, 1,8 Hz, 1H, H13), 5,67 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H2), 5,22 (d, J= 9,9 Hz, 1H, NH), 5,17 (d, J= 9,9 Hz, 1H, H3'), 4,91 (dd, J= 9,1, 2,7 Hz, 1H, H5), 4,60 (dd, J= 5,7, 2,1 Hz, 1H, H2'), 4,28 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H20\alpha), 4,21 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H20\beta), 3,95 (d, J= 6,9 Hz, H3), 3,82 (d, J= 16,5, 1H, H10\alpha), 3,33 (m, 1H, H10\beta), 3,31 (m, 1H, 2'OH), 2,38 (m, 1H, H14\alpha), 2,35 (s, 3H, 4Ac), 2,23 (m, 1H, H14\beta), 2,20 (m, 1H, H6\alpha), 2,11 (m, 1H, H7\alpha), 1,94 (m, 1H, H6\beta), 1,73 (s, 3H, Me18), 1,71 (s, 3H, Me19), 1,43 (m, 1H, H7\beta), 1,38 (s amplio, 1H, 1OH), 1,32 (s, 9H, 3Me t-butoxi), 1,23 (s, 3H, Me16), 1,12 (s, 3H, Me17).
Ejemplo 11
33
(72-4)
Preparación del N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi-10-desacetoxi taxol
A una solución de 7-deshidroxi-10-desacetoxi baccatina III (28,0 mg, 0,049 mmol) en 0,7 mL de THF a -45ºC se le añadió gota a gota 0,06 mL de una solución 0,98 M de LiN(SMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de cis-1-t-butoxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-(fenil)-azetidín-2-ona (56,0 mg, 0,15 mmol) en 0,7 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar 38,4 mg de una mezcla que contenía el (2'R, 3'S)-2'-O-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi-10-desacetoxi taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 38,4 mg (0,041 mmol) de la mezcla obtenida en la reacción anterior, en 3,2 mL de acetonitrilo y 0,15 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,46 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio
Ejemplo 7
Se evaluó in vitro la actividad citotóxica de los taxanos de los ejemplos anteriores contra células de carcinoma de colon humano HCT-116. La citotoxicidad se ensayó en células de carcinoma humano HCT116 mediante el ensayo XTT (hidróxido de 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-5-[(fenilamino)carbonil]-2H-tetrazolio) (Scudiero et al., "Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines", Cancer Res. 48: 4827-4833, 1988). Las células se colocaron en placas a 4000 células /pocillo en placas de microtitulación de 96 pocillos y 24 horas después se añadieron los fármacos y se diluyeron en serie. Se incubaron las células a 37ºC durante 72 horas, momento en que se añadió el colorante de tetrazolio, XTT. Una enzima deshidrogenasa en las células vivas reduce el XTT a una forma que absorbe luz a 450 nm lo cual se puede cuantificar espectrofotométricamente. A mayor absorbancia, mayor número de células vivas. Los resultados se expresan como un IC_{50} que es la concentración de fármaco requerida para inhibir la proliferación celular (es decir, la absorbancia a 450 nm) un 50% del de las células control no tratadas.
Todos los compuestos tenían un IC_{50} inferior a 0,1, que indicaba que son activos citotóxicamente.

Claims (3)

1. Derivado de taxano que tiene la fórmula
34
en donde
X_{1} es -OX_{6}, -SX_{7} o -NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo;
X_{3} y X_{4} son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroarilo;
X_{5} es -COX_{10}, -COOX_{10}, -COSX_{10}, -CONX_{8}X_{10} o -SO_{2}X_{10};
X_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxilo o un grupo funcional que incrementa la solubilidad en agua del derivado de taxano;
X_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosastituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosustituido;
X_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -OX_{10} o -NX_{8}X_{14};
X_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{1} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido o junto con R_{14} forma un carbonato;
R_{2} es hidrógeno, hidroxilo, -OCOR_{31} o junto con R_{2a} forma un oxo;
R_{2a} es hidrógeno o junto con R_{2} forma un oxo;
R_{4} es hidrógeno, junto con R_{4a} forma un oxo, oxirano o metileno, o junto con R_{5a} y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
R_{4a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxilo, -OCOR_{30}, o junto con R_{4} forma un oxo, oxirano o metileno;
R_{5} es hidrógeno o junto con R_{5a} forma un oxo;
R_{5a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido, aciloxi, junto con R_{5} forma un oxo, o junto con R_{4} y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o junto con R_{6a} forma un oxo;
R_{6a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o junto con R_{6} forma un oxo;
R_{7} es hidrógeno;
R_{7a} es hidrógeno;
R_{9} es hidrógeno o junto con R_{9a} forma un oxo;
R_{9a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido, aciloxi, o junto con R_{9} forma un oxo;
R_{10} es hidroxilo;
R_{10a} es hidrógeno;
R_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o junto con R_{1} forma un carbonato;
R_{14a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{28} es hidrógeno, acilo, grupo protector de hidroxilo o un grupo funcional que aumenta la solubilidad del derivado de taxano; y
R_{30} y R_{31} son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico;
en donde cualquiera de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo puede llevar uno o más sustituyentes; y
en donde el alquilo incluye el alquilo cíclico.
2. Derivado de taxano de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R_{9a} es hidroxilo o acetoxi.
3. Composición farmacéutica que contiene un derivado de axano de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 y uno o más diluyentes o adyuvantes inertes o fisiológicamente activos, farmacéuticamente aceptables.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5721268A (en) * 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5710287A (en) 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
FR2712289B1 (fr) * 1993-11-08 1996-01-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de taxicine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US6458976B1 (en) 1994-10-28 2002-10-01 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid anti-tumor agents, pharmaceutical compositions, and treatment methods
JPH10508022A (ja) * 1994-10-28 1998-08-04 ザ リサーチ ファウンデーション オブ ステート ユニバーシティ オブ ニューヨーク タキソイド誘導体、それらの製造、およびそれらの抗腫瘍薬としての使用
US6500858B2 (en) 1994-10-28 2002-12-31 The Research Foundation Of The State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
EP0868422A1 (de) * 1996-09-24 1998-10-07 Marigen S.A. Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen
CO5280224A1 (es) * 2000-02-02 2003-05-30 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen
US6673833B2 (en) * 2000-02-02 2004-01-06 Fsu Research Foundation, Inc. C7 heterosubstituted acetate taxanes
PL202957B1 (pl) * 2000-02-02 2009-08-31 Univ Florida State Res Found Podstawione grupą estrową C10 taksany, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki i zastosowanie tych związków do wytwarzania leku
US6362217B2 (en) 2000-03-17 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Taxane anticancer agents
MXPA05001390A (es) * 2002-08-02 2005-07-29 Immunogen Inc Agentes citotoxicos que contienen taxanos potentes novedosos y su uso terapeutico.
US7390898B2 (en) 2002-08-02 2008-06-24 Immunogen Inc. Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
DK0642503T3 (da) * 1991-09-23 2000-05-22 Bristol Myers Squibb Co 10-Desacetoxytaxolderivater
US5227400A (en) * 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5248796A (en) * 1992-06-18 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Taxol derivatives
CA2100808A1 (en) * 1992-10-01 1994-04-02 Vittorio Farina Deoxy paclitaxels
IL108316A (en) * 1993-01-15 2006-10-31 Univ Florida State C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IL108444A0 (en) * 1993-01-29 1994-04-12 Univ Florida State C2 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

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