ES2199845T3 - Formulacion nasal acuosa. - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica que incluye una solución acuosa de carboximetilcelulosa sódica, glicerol, propilenglicol y monoleato de polietilensorbitán (20), la cual contiene partículas suspendidas de celulosa microcristalina y dipropionato de beclometasona anhidro, caracterizada porque dicha suspensión acuosa incluye, además: Dextrosa; Alcohol feniletílico; Cloruro de benzalconio; Ortofosfato disódico de hidrógeno; y Ácido cítrico.
Description
Formulación nasal acuosa.
La presente invención está relacionada con una
formulación nasal acuosa para usar en el tratamiento de los
trastornos respiratorios.
Las formulaciones en aerosol se usan comúnmente
como tratamientos antinflamatorios eficaces, pero tienen
implicaciones en la seguridad ambiental. Anteriormente los
propulsores usados con mayor frecuencia en este tipo de
formulaciones eran los propulsores con clorofluorocarburos (o CFC);
sin embargo, en la actualidad estos están siendo retirados de forma
gradual siguiendo el Protocolo de Acuerdo de Montreal de 1987.
Desde entonces, las formulaciones en aerosol usan
fluorocarbonos con hidrógeno como propulsores, los cuales son más
seguros; pero estos nuevos propulsores son relativamente caros y
también se ha cuestionado su impacto ambiental.
Por este motivo, se necesitan tratamientos
antinflamatorios seguros tales como formulaciones nasales acuosas.
El corticoesteroide dipropionato de beclometasona
(9\alpha-cloro-16\beta-metil-1,4-pregnadieno-11\beta,
17\alpha, 21-triol-3,
20-diona-17\alpha,
21-dipropionato) es bien conocido como esteroide
antinflamatorio tópico y se lo encuentra en formulaciones nasales
acuosas.
Las formulaciones nasales previas que contienen
dipropionato de beclometasona, usadas en el tratamiento de
indicaciones como la rinitis alérgica (como Beconase(tm) AQ),
utilizan dipropionato de beclometasona monohidratado además de los
siguientes constituyentes:
- Dextrosa anhidra;
- Avicel RC591 (Celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica);
- Alcohol feniletílico;
- Cloruro de benzalconio;
- Monoleato de polietilensorbitán (20);
- y agua purificada.
En la actualidad el dipropionato de beclometasona
monohidratado no tiene licencia en todos los países del mundo
(notoriamente no la tiene en Japón) y, como consecuencia, las
formulaciones nasales que contienen ese medicamento no se pueden
comercializar en esos países sin antes realizar un esfuerzo y un
gasto en investigación sustanciales. Sin embargo, existe una forma
alternativa anhidra del dipropionato de beclometasona, usada
anteriormente en una formulación nasal (por ejemplo,
Aldecin(tm) AQ), que contiene los siguientes
constituyentes:
- Dipropionato de beclometasona anhidro micronizado;
- Avicel RC591 (Celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica);
- Glicerol;
- Propilenglicol;
- Monoleato de polietilensorbitán (20);
- y agua purificada
Sin embargo, en ausencia de un recipiente estanco
a presión, como el de los sistemas de administración basados en
propulsores, estas formulaciones pueden tener tendencia a
contaminarse. Como consecuencia, bacterias potencialmente peligrosas
pueden contaminar la formulación y luego inhalarse directamente
dentro de la cavidad nasal. Además, se ha observado que estas
formulaciones tienen un efecto irritante, que es especialmente
indeseable en el caso de los tratamientos pediátricos.
El documento EP-780.127 hace
público un pulverizador nasal que contiene un esteroide y una
antihistamina.
De modo que, de acuerdo con la presente
invención, proporcionamos una formulación farmacéutica que incluye
una solución acuosa de carboximetilcelulosa sódica, glicerol,
propilenglicol y monoleato de polietilensorbitán (20), y contiene
partículas de celulosa microcristalina y dipropionato de
beclometasona anhidro suspendidas en la misma, caracterizada dicha
suspensión acuosa porque incluye, además:
\newpage
- Dextrosa;
- Alcohol feniletílico;
- Cloruro de benzalconio;
- Ortofosfato disódico de hidrógeno; y
- Ácido cítrico
La presencia de dextrosa, ortofosfato disódico de
hidrógeno y ácido cítrico tiene la intención de superar los
problemas de irritación asociados a las formulaciones anhidras del
dipropionato de beclometasona en uso en estos momentos. Se considera
que esta mejora está mediada por la dextrosa, actuando como agente
regulador de la isotonicidad. Además, el dipropionato de
beclometasona anhidro puede estabilizarse mediante una elección
acertada del pH usando ortofosfato disódico de hidrógeno y ácido
cítrico para que actúen como tampón.
Además, el alcohol feniletílico y el cloruro de
benzalconio están presentes en la formulación para actuar como
conservantes.
La dextrosa se usa preferiblemente como dextrosa
anhidra. El ortofosfato disódico de hidrógeno se usa preferiblemente
como ortofosfato disódico de hidrógeno anhidro. El ácido cítrico se
usa preferiblemente como de ácido cítrico monohidrato. La celulosa
microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica se usan
preferiblemente como el producto de la marca comercial Avicel RC591
(que típicamente contiene 87%-91% de celulosa microcristalina y
9-13% de carboximetilcelulosa sódica).
El dipropionato de beclometasona anhidro en
partículas se micronizará de forma adecuada, y tendrá un tamaño
medio de partícula menor de 20 \mum, preferiblemente menor de 10
\mum, especialmente 1-5 \mum.
La celulosa microcristalina en partículas tendrá
preferiblemente un tamaño de partícula comprendido en el intervalo
de 1 a 100 \mum.
Dentro de la formulación se encuentra una
cantidad farmacéuticamente aceptable de dipropionato de
beclometasona anhidro micronizado que tiene, preferiblemente, entre
0,025-0,25% (p/p), especialmente 0,1% (p/p). El
producto de la marca comercial Avicel RC591 y el propilenglicol son
agentes de suspensión, y es conveniente que se los agregue en la
cantidad necesaria como para lograr esta función, preferiblemente
entre 1-5% de Avicel RC591 y 0,1-20%
(p/p) de propilenglicol, en especial 1,5% de Avicel RC591 y 1,0%
(p/p) de propilenglicol.
Consideramos que Avicel RC591 actúa como un
agente de suspensión que imparte propiedades tixotrópicas a la
formulación, por las cuales la formulación puede convertirse en una
suspensión estable después de ser removida, agitada o perturbada de
alguna otra forma. Del mismo modo, consideramos que el
propilenglicol agrega estabilidad a la formulación al reducir las
burbujas que surgen debido a la presencia de Avicel RC591 y cloruro
de benzalconio en la formulación.
Se agrega glicerol en una cantidad adecuada como
para lograr que cumpla su función prevista de excipiente que reduce
la solubilidad del dipropionato de beclometasona anhidro en la
formulación; preferiblemente la cantidad de glicerol será tal que
haga al dipropionato de beclometasona anhidro esencialmente
insoluble en la formulación. Será adecuada una cantidad de glicerol
que sea preferiblemente entre 0,1-6% (p/p),
especialmente 4,0% (p/p). Es conveniente el agregado del agente
humectante monoleato de polietilensorbitán 20) (suministrado
normalmente como el producto de la marca Polysorbate 80) en una
cantidad suficiente como para que cumpla con esta función,
preferiblemente entre 0,001-0,01% (p/p),
especialmente 0,007% (p/p). Es aconsejable agregar una cantidad
adecuada de los componentes ortofosfato disódico de hidrógeno
anhidro y ácido cítrico monohidrato, que actúan como tampones para
lograr un pH final entre 5 y 6, después del ajuste en caso de que
este fuera necesario, especialmente 5,5. Concentraciones adecuadas
de cada componente son 0,01-0,4% de ortofosfato
disódico de hidrógeno anhidro y 0,01-0,2% (p/p) de
ácido cítrico monohidrato, especialmente 0,31% de ortofosfato
disódico de hidrógeno anhidro y 0,2% (p/p) de ácido cítrico
monohidrato. La dextrosa anhidra es un agente regulador de la
isotonicidad, y se la agrega en una cantidad adecuada como para
alcanzar la isotonicidad con los líquidos de la cavidad nasal.
Concentraciones adecuadas son entre 0,1 y 5% (p/p), en especial 5,0%
(p/p). El alcohol feniletílico y el cloruro de benzalconio son
conservantes que se agregan preferiblemente en concentraciones
comprendidas entre los 0,001-1% (v/p) de alcohol
feniletílico y 0,001-1% (p/p) de cloruro de
benzalconio, en especial 0,275% (v/p) de alcohol feniletílico y
0,02% (p/p) cloruro de benzalconio.
Además de sus muy buenas propiedades
antialérgicas y de la reducción de la irritación mencionada más
arriba, la invención puede incluir las características
siguientes:
Sorprendentemente hemos encontrado que el alcohol
feniletílico tiene propiedades conservantes, exterminando a
Pseudomonas cepacia (ahora conocida como Burkhoderia
cepacia) por un efecto sinérgico con el cloruro de benzalconio.
Ps. cepacia es una bacteria que es capaz de producir
infecciones oportunistas como la infección de la sangre y, debido a
que es una bacteria muy resistente a los antibióticos, su
tratamiento clínico es complejo. En la Figura 7 se presentan los
resultados que demuestran este efecto.
Una formulación de la presente invención puede
prepararse mediante un proceso de fabricación que siga el diagrama
de flujo que se muestra en la Figura 1.
Un recipiente típico adecuado para la formulación
de la presente invención puede ser del tipo ejemplificado en las
Figuras 2 y 3. Como un aspecto adicional de la presente invención se
proporciona un recipiente que incluye una formulación farmacéutica
de acuerdo con la presente invención adecuado para administrarla en
la forma de una pulverización nasal.
Una pauta de administración adecuada para la
formulación de la presente invención sería la inhalación profunda
por parte del paciente con la fosa nasal limpia. Durante la
inhalación se aplicaría la formulación a una de las fosas nasales
mientras se comprime manualmente la otra. Luego se repetiría este
procedimiento para la otra fosa nasal.
En caso de que el paciente fuera un adulto, se
administrarían dos inhalaciones por el procedimiento descrito más
arriba (en total 100 \mug de dipropionato de beclometasona
anhidro) cuatro veces al día.
En caso de que el paciente fuera un niño, se
administrarían dos inhalaciones por el procedimiento descrito más
arriba (en total 100 \mug de dipropionato de beclometasona
anhidro) dos veces al día.
Se comprenderá que el régimen de administración
mencionado más arriba debe ajustarse según la edad, el peso corporal
o la gravedad de los síntomas del paciente. Sin embargo, la dosis
diaria máxima no debería exceder las 16 inhalaciones para un adulto
y 8 inhalaciones para un niño. Si se observa remisión de los
síntomas nasales, debe disminuirse la dosis según corresponda.
Ejemplos de estados patológicos en los cuales la
formulación de la presente invención puede tener efectos
antinflamatorios beneficiosos incluyen las alergias vinculadas a la
cavidad nasal, más especialmente la rinitis alérgica.
De este modo, según otro aspecto de la invención,
proporcionamos una formulación farmacéutica de la presente invención
para usar en el tratamiento o la profilaxis de la rinitis
alérgica.
También proporcionamos el uso de una formulación
de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la profilaxis de la rinitis alérgica.
Más específicamente, la formulación de la
presente invención puede ilustrarse usando como referencia el
siguiente ejemplo:
Una solución de propilenglicol (0,3 kg) en agua
purificada (23,6 kg) se dispersa mediante mezclado a 2.000 rpm
durante 5 minutos. A esta solución se agrega luego dextrosa anhidra
(1,5 kg), alcohol feniletílico (82,5 g), y celulosa microcristalina
y carboximetilcelulosa sódica (Avicel RC591; 0,45 kg), por separado,
mezclando durante 10, 5 y 30 minutos más, respectivamente. Luego se
detiene el proceso de dispersión y se deja reposar la mezcla durante
60 minutos para que se produzca la hidratación. Se reinicia el
proceso de suspensión a 3.000 rpm durante 10 minutos y luego se
reajusta a 2.000 rpm.
Se agrega ortofosfato disódico de hidrógeno
anhidro (93 g) al agua purificada (1,8 kg) y se disuelve mezclando a
3.000 rpm durante 15 minutos. Luego se mezcla esta solución con la
suspensión dispersante durante 5 minutos, al igual que una solución
de ácido cítrico preparada manualmente mezclando el ácido cítrico
(0,06 kg) con agua purificada (600 g).
Se calienta el glicerol (1,2 g) a 48ºC \pm 2ºC
y luego se disuelve el monoleato de polietilensorbitán (20)
(Polysorbate 80; 2,1 g) en glicerol. Se forma una suspensión
mezclando el dipropionato de beclometasona anhidro (30 g)
micronizado con la solución del glicerol y el monoleato de
polietilensorbitán (20) a 4.500 rpm a 48ºC \pm 2ºC durante 30
minutos. Esta suspensión, se agrega luego a la solución dispersante
y se mezcla durante 15 minutos.
Después se diluye una solución de cloruro de
benzalconio (50% p/v; 11,82 g) con agua purificada (220 g), se
calienta hasta 35-40ºC, y se mezcla luego con la
suspensión del fármaco durante 3 minutos. Luego se interrumpe el
proceso de dispersión, se ajusta el pH hasta un valor óptimo,
normalmente entre 5 y 6, especialmente 5,5. Luego se filtra la
suspensión de fármaco a través de filtros de malla 100 y se
almacena antes de usarse para llenar frascos limpios. Este
procedimiento da como resultado que los componentes estén presentes
a las concentraciones siguientes:
\newpage
| Dipropionato de beclometasona anhidro micronizado | 0,1% (p/p) |
| Dextrosa anhidra | 5,0% (p/p) |
| Celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (Avicel RC591) | 1,5% (p/p) |
| Alcohol feniletílico | 0,275% (v/p) |
| Solución de cloruro de benzalconio al 50% (p/v) | 0,04% (v/p) |
| Glicerol | 4,0% (p/p) |
| Propilenglicol | 1,0% (p/p) |
| Monoleato de polietilensorbitán (20) | 0,007% (p/p) |
| Ortofosfato disódico de hidrógeno anhidro | 0,31% (p/p) |
| Ácido cítrico monohidrato | 0,2% (p/p) |
| Agua purificada | hasta 100% |
La formulación de la presente invención, Ejemplo
1, (dipropionato de beclometasona anhidro en pulverización nasal
acuosa, en adelante definida como BANS) que administra 50 \mug de
BDP con una única pulverización se evaluó en varios estudios para
deducir su efecto sobre los síntomas nasales en comparación con
controles y una formulación comprendida en el estado anterior de la
técnica (Aldecin(tm) AQ).
Se inmunizaron las cobayas mediante la aplicación
intranasal de TDI (tolueno
2,4-di-isocianato) al 10% a razón de
2 x 5 días, a intervalos de 3 semanas. Una o dos semanas después de
la sensibilización final, se provocó una respuesta nasal de tipo
alérgica (estornudo, rinorrea, obstrucción nasal) con la aplicación
intranasal de TDI al 5%. Se aplicaron fármacos por vía tópica 0,5, 1
ó 4 horas antes de la provocación (1 pulverización en cada fosa
nasal, equivalentes a 100 \mug de BDP); en cambio, el control
utilizó animales sensibilizados con TDI al 5% sin tratamiento con
el fármaco. Se observaron todos los síntomas nasales (por ejemplo,
estornudo, rinorrea y obstrucción nasal) y se les asignó una
puntuación según los criterios expuestos en la Tabla 1.
| Sintoma | Puntuación | |||
| 0 | 1 | 2 | 3 | |
| Estornudo | No se | 1-4 | 5-11 | >12 |
| observa | ||||
| Rinorrea acuosa | Fosas | Se observan | Las secreciones | Las |
| nasales | secreciones, | gotean de la fosa | secreciones | |
| secas | pero | nasal y mojan la | caen de la | |
| permanecen | parte nasolabial | nariz | ||
| dentro de la | pero no descargan | |||
| fosa nasal | ||||
| Obstrucción nasal | No se | Se observa | ||
| observa |
La suma de la puntuación se consideró la
respuesta nasal del animal y se asignó una "puntuación media"
al promedio de las puntuaciones de cada grupo. Los resultados de
esta investigación se presentan en la Figura 4.
Se inmunizaron ratas con DNP-As y
se usaron los animales con un valor de PCA de 72 horas superior a
x50. Se realizó la perfusión de solución salina en la cavidad nasal
de la rata bajo anestesia. Después de inyectar el colorante (5 ml/kg
de pontamina azul-cielo (Brillant blue) al 4%) por
vía intravenosa, se recogió el perfundido durante 10 minutos. Luego
se realizó la perfusión de la solución de antígeno durante 10
minutos seguida de la perfusión de solución salina durante otros 30
minutos. La concentración de colorante del perfundido recogido se
determinó por absorbancia a 616 nm. Se aplicaron los fármacos por
vía tópica 24 horas y 1 hora antes de la provocación (2
pulverizaciones cada vez, equivalentes a 100 \mug BDP). Se
prepararon los controles que utilizaron animales sensibilizados
provocados por antígeno sin tratamiento con el fármaco (control) y
con tratamiento placebo con BANS (vehículo). Los resultados de esta
investigación se presentan en la Figura 5.
Se inmunizaron las cobayas con OVA por
administración subcutánea en mezcla con FCA. Se usaron los animales
con un valor de PCA de 4 horas superior a x50. Se insertó una cánula
en Y bajo anestesia dentro de la tráquea cerca de la laringe. Un
extremo de la cánula se conectó al transductor para medir la
presión intranasal y el otro extremo a una bomba de aire para
facilitar el flujo de aire por contacto. Después de la instilación
de la solución de antígeno dentro de la nariz, se midió la presión
intranasal durante 28 minutos. Se aplicaron los fármacos por vía
tópica 24 horas y 1 hora antes de la provocación (4 pulverizaciones
cada vez, equivalentes a 200 \mug de BDP). Se prepararon
controles que utilizaron animales sensibilizados provocados por
antígeno sin tratamiento con el fármaco (control) y tratamiento
placebo con BANS (vehículo). Los resultados de esta investigación se
presentan en la Figura 6.
Se expuso un inóculo de Ps. cepacia a las
formulaciones que correspondían al BANS, la misma formulación que
sólo contenía cloruro de benzalconio al 0,02% (p/p) como conservante
(es decir, sin alcohol feniletílico) y la misma formulación que
sólo contenía alcohol feniletílico al 0,275% (v/p) como conservante
(es decir, sin cloruro de benzalconio). Los resultados, presentados
en la Figura 7, demuestran que el conservante combinado es mucho
mejor en cuanto a eficacia antimicrobiana frente a los dos
conservantes usados individualmente en la formulación.
La Figura 1 contiene un diagrama de flujo que
describe con claridad el proceso de fabricación implicado en la
producción de una formulación de la presente invención.
La Figura 2 contiene un diagrama de la sección de
un recipiente adecuado para la formulación de la presente
invención.
La Figura 3 contiene un diagrama de la sección de
un sistema de bombeo (Valois VP3/50) con un accionador adecuado para
usar en un recipiente como el descrito en la Figura 2.
La Figura 4 compara el efecto del BANS,
Aldecin(tm) AQ y de un control sobre los síntomas nasales
inducidos por TDI a diferentes intervalos de tiempo desde la
administración del fármaco.
La Figura 5 compara el efecto del BANS,
Aldecin(tm) AQ, un vehículo y un control sobre la
permeabilidad vascular nasal inducida por un antígeno en un momento
adecuado desde la administración del fármaco.
La Figura 6 compara el efecto del BANS,
Aldecin(tm) AQ, un vehículo y un control sobre el aumento de
la presión intranasal desde 0 a 28 minutos después de la provocación
con antígeno.
La Figura 7 muestra el resultado de la prueba de
exposición de Ps. cepacia a BANS y a la misma formulación sin
uno de los dos conservantes.
| BANS | Dipropionato de beclometasona anhidro en pulverización nasal acuosa (beclomethasone dipropionate |
| (anhydrate aqueous nasal spray) siguiendo el Ejemplo 1, excepto donde se indica) | |
| BDP | Dipropionato de beclometasona (beclomethasone dipropionate) |
| TDI | Tolueno 2,4-di-isocianato |
| FCA | Adyuvante completo de Freund (Freund complete adjuvant) |
| PCA | Anafilaxis cutánea pasiva (Passive cutaneous anaphylaxis) |
| DNP-As | Extractos de Ascari suum conjugados con dinitrofenol (antígeno) [Ascari's suum extracts conjugated |
| with dinitrophenol (antigen)] | |
| OVA | Albúmina de huevo (antígeno) [Ovalbumin (antigen)] |
| BKC | Cloruro de benzalconio (Benzalkonium chloride) |
| PEA | Alcohol feniletílico (Phenylethil alcohol) |
A no ser que el contexto requiera otra cosa, en
la memoria descriptiva y las reivindicaciones siguientes, se
entenderá que la palabra "incluyen" y sus variaciones como
"incluye " y "que incluye" implican que contiene la
entidad o paso, o grupo de entidades, pero no que excluye alguna
otra entidad o paso, o grupo de entidades o pasos.
Claims (8)
1. Una formulación farmacéutica que incluye una
solución acuosa de carboximetilcelulosa sódica, glicerol,
propilenglicol y monoleato de polietilensorbitán (20), la cual
contiene partículas suspendidas de celulosa microcristalina y
dipropionato de beclometasona anhidro, caracterizada
porquedicha suspensión acuosa incluye, además:
- Dextrosa;
- Alcohol feniletílico;
- Cloruro de benzalconio;
- Ortofosfato disódico de hidrógeno; y
- Ácido cítrico.
2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, que se caracteriza por estar tamponada a un
pH entre 5 y 6.
3. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, que se caracteriza por ser isotónica con
los fluidos de la cavidad nasal.
4. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, que tiene la siguiente composición:
5. Un recipiente que incluye una formulación
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, adecuado para
administrarla en la forma de una pulverización nasal.
6. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, para usar en el tratamiento o la profilaxis de la
rinitis alérgica.
7. El uso de una formulación farmacéutica de
acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la rinitis
alérgica.
8. Un procedimiento de preparación de una
formulación de acuerdo con la reivindicación 1 con los siguientes
pasos:
- a)
- Disolver propilenglicol en un volumen adecuado de agua purificada,
- b)
- Agregar y disolver dextrosa anhidra en la solución,
- c)
- Agregar y disolver el alcohol feniletílico en la solución,
- d)
- Agregar y dispersar el Avicel RC591 en la solución,
- e)
- Dejar reposar por lo menos 60 minutos para hidratar,
- f)
- Agitar y, mientras se agita, agregar una solución de ortofosfato disódico de hidrógeno anhidro en agua purificada,
- g)
- Agitar y, mientras se agita, agregar una solución de ácido cítrico monohidrato en agua purificada,
- h)
- Disolver el monoleato de polietilensorbitán (20) en glicerol a 46-50ºC y preparar una suspensión de BDP anhidro micronizado y, mientras se agita, agregar la suspensión al producto de g),
- i)
- Agitar y, mientras se agita, agregar una solución diluida de cloruro de benzalconio al 50% p/v y agua purificada,
- j)
- Agitar y obtener una suspensión del peso deseado con agua purificada, y medir el pH de la suspensión durante el proceso,
- k)
- Filtrar la suspensión a través de un filtro de malla 100,
- l)
- Rellenar frascos limpios con la suspensión y medir el peso de llenado durante el proceso,
- m)
- Colocar bombas de pulverización con accionador nasal a las botellas y medir el par de torsión de descarga durante el proceso,
- n)
- Colocar un protector del polvo a cada envase,
- o)
- Etiquetar las botellas e introducirlas en el envase de cartón.
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