RU2380090C2 - Назальные фармацевтические композиции и способы их применения - Google Patents
Назальные фармацевтические композиции и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2380090C2 RU2380090C2 RU2005135335/15A RU2005135335A RU2380090C2 RU 2380090 C2 RU2380090 C2 RU 2380090C2 RU 2005135335/15 A RU2005135335/15 A RU 2005135335/15A RU 2005135335 A RU2005135335 A RU 2005135335A RU 2380090 C2 RU2380090 C2 RU 2380090C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- particles
- approximately
- microns
- size smaller
- fluticasone
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 282
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 168
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims abstract description 61
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims abstract description 60
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 50
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 72
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 71
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 33
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 23
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 16
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 11
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 claims description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 6
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 abstract 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 31
- 230000008859 change Effects 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 19
- -1 enol esters Chemical class 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 13
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 13
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 10
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 10
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 10
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 229940033835 flonase Drugs 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000721668 Juniperus ashei Species 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 229940127558 rescue medication Drugs 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 5
- 235000010935 mono and diglycerides of fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 4
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical group O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003570 air Substances 0.000 description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZJQJUHRYWLSR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-octadecanoyloxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O DRZJQJUHRYWLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCCC(C)C UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000001718 Immediate Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 1
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 235000019824 amidated pectin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 1
- KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N ammonium alginate Chemical compound [NH4+].[NH4+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N 0.000 description 1
- 239000001809 ammonium phosphatide Substances 0.000 description 1
- 235000010986 ammonium phosphatide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010957 calcium stearoyl-2-lactylate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003916 calcium stearoyl-2-lactylate Substances 0.000 description 1
- OEUVSBXAMBLPES-UHFFFAOYSA-L calcium stearoyl-2-lactylate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O OEUVSBXAMBLPES-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical group FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229920002457 flexible plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 208000016366 nasal cavity polyp Diseases 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940052404 nasal powder Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000010178 pectin extract Substances 0.000 description 1
- 201000004338 pollen allergy Diseases 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 description 1
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- ODFAPIRLUPAQCQ-UHFFFAOYSA-M sodium stearoyl lactylate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O ODFAPIRLUPAQCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010956 sodium stearoyl-2-lactylate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003724 sodium stearoyl-2-lactylate Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001946 tartraric acid esters of mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0029—Radiation
- A61L2/0035—Gamma radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к назальной фармацевтической композиции для лечения или ослабления симптомов ринита, включающей водную суспензию твердых частиц флутиказона, имеющих следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 микрона; приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,6 микрона; приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 3,2 микрона; приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 6,2 микрона; приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 10,0 микрон; где композиция является приемлемой для интраназального введения в слизистую оболочку носа индивидуума. Кроме того, изобретение относится с способам лечения указанных заболеваний. Указанная композиция обеспечивает улучшение терапевтической эффективности при малой дозе флутиказона. 8 н. и 50 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл.
Description
I. Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение направлено на назальные фармацевтические композиции, содержащие лекарственное вещество, имеющее специфический профиль распределения размеров частиц. Такой профиль обеспечивает повышенную биодоступность, улучшенную эффективность или продолжительный терапевтический эффект лекарственного вещества при интраназальном введении. В альтернативном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением включают флутиказон или его фармацевтически приемлемую производную, которые имеют специфический профиль распределения размеров частиц. Композиции могут обеспечиваться в виде водной суспензии, приемлемой для интраназального введения субъекту, который нуждается в этом.
II. Предпосылки создания изобретения
Известно, что размер частиц лекарственного вещества влияет на биодоступность лекарственного средства и его эффективность. Были изучены способы получения тонко измельченных лекарственных веществ, а также были предприняты усилия в отношении контроля размера частиц и интервала размера частиц лекарственного вещества в фармацевтических композициях. Однако уровень техники не описывает лекарственных веществ, обладающих специфическими профилями распределения размеров частиц, которые обеспечивают повышенную биодоступность, улучшенную эффективность или длительный терапевтический эффект лекарственного средства при его введении интраназально.
Известно, что кортикостероиды, вводимые путем ингаляции, представляют собой наиболее эффективную систему медикации, используемую для лечения респираторных расстройств или заболеваний, характеризующихся воспалением. Один из таких кортикостероидов, пропионат флутиказона (FP), является особенно полезным при лечении или профилактике сезонного или длящегося круглый год ринита, а также назначается для ослабления одного или более симптомов, ассоциированных с сезонным или длящимся круглый год ринитом, а также назначаются для ослабления одного или более симптомов, ассоциированных с сезонным или длящимся круглый год аллергическим и неаллергическим (вазомоторным) ринитом. Ринит представляет собой реакцию, которая возникает в глазах, носу и горле, когда раздражаются дыхательные пути, например запускается высвобождение гистамина. Гистамин вызывает воспаление и выработку жидкости в хрупкой выстилке носовых ходов, синусах и веках. Применение кортикостероидов, таких как флутиказон, может вызвать частичное или полное избавление от симптомов, связанных с ринитом, таких как чихание, закладывание носа, выделения из носа, зуд в носу, горле глазах и ушах. Применение флутиказона может также отсрочить повторное появление полипов в носу у индивидуумов, которые подверглись удалению носовых полипов. У тех индивидуумов, у которых полипы возникают повторно, флутиказон может подавлять рост полипов и увеличение их размера.
Подобно большинству кортикостероидов и других лекарственных веществ, FP является очень слабо растворимым в воде. Когда такие лекарственные средства вводятся интраназально, их обычно суспендируют в водном растворе. Однако, когда эти вещества вводятся интраназально с помощью традиционного назального аэрозоля, то количества лекарственных веществ, меньшие, чем оптимальные, поглощаются слизистой оболочкой носа (ткань, которая представляет интерес), остальное количество заглатывается или выводится из носовой полости. В некоторых случаях частички, которые являются недостаточно мелкими, удаляются из желудочно-кишечного тракта до их попадания в область, которая преставляет интерес. Невозможность введения оптимальных количеств лекарственного вещества приводит к сниженной биодоступности и эффективности этого лекарственного средства.
III. Краткое изложение изобретения
Настоящее изобретение направлено на назальную фармацевтическую композицию, содержащую лекарственное вещество, имеющее специфический профиль распределения размеров частиц, который обеспечивает повышенную биодоступность, улучшенную эффективность или длительный терапевтический эффект лекарственного вещества, когда оно вводится интраназально. В частности, в одном альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает лекарственное вещество (например, активный ингредиент), имеющий следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц приблизительно 0,90 микрона; приблизительно 25% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 1,6 микрона; приблизительно 50% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 3,2 микрона; приблизительно 75% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 6,10 микрона; приблизительно 90% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 10 микрон. В одном альтернативном воплощении лекарственное вещество представляет собой кортикостероид, предпочтительно флутиказон или его фармацевтически приемлемую производную.
IV. Фигуры
Фигура 1 показывает изменение по сравнению с базовой линией в AM и РМ рефлективном TNSS в течение периода времени в популяции ITT на протяжении периода изучения 14 дней.
Фигура 2 показывает изменение по сравнению с базовой линией в AM и РМ рефлективном TNSS в течение периода времени в популяции РР на протяжении периода изучения 14 дней.
Фигура 3 показывает изменение по сравнению с базовой линией в AM рефлективном TNSS в течение периода времени в популяции РР на протяжении периода изучения 14 дней.
Фигура 4 показывает изменение по сравнению с базовой линией в РМ рефлективной TNSS в течение периода времени в популяции РР на протяжении периода изучения 14 дней.
V. Подробное описание изобретения
Композиции, которые предлагаются в настоящем изобретении, применяются для лечения, предотвращения и/или облегчения одного или более симптомов медицинского состояния, расстройства или заболевания. Как используется в данной заявке, лечение означает любой способ, с помощью которого один или более симптомов состояния, расстройства или заболевания облегчаются или претерпевают иное благотворное изменение. Лечение также охватывает любое фармацевтическое или медицинское применение композиций в соответствии с настоящим изобретением. Как используется в данной заявке, облегчение симптомов частного расстройства путем введения частной композиции относится к любому облегчению, либо постоянному, либо временному, длительному либо краткосрочному, которое может быть приписано или ассоциировано с введением композиции. Как таковой, который используется в данной заявке, термин «терапевтически эффективное количество» означает количество лекарственного вещества, достаточное для лечения, предотвращения и/или облегчения одного или более симптомов медицинского состояния, расстройства или заболевания. Оно также может включать безопасное и переносимое количество лекарственного вещества на основе промышленных и/или регуляторных стандартов.
В одном альтернативном воплощении композиции, которые обеспечиваются в данной заявке, используются для лечения, предотвращения и/или облегчения одного или более симптомов респираторного расстройства у индивидуума. В другом альтернативном воплощении настоящее изобретение обеспечивает композицию для лечения, профилактики и/или облегчения одного или более симптомов ринита или других родственных расстройств, при этом композиция включает один или более кортикостероидов, которые имеют специфический профиль распределения размеров частиц. В альтернативном воплощении лекарственное вещество представляет собой флутиказон или его фармацевтически приемлемую производную. Препочтительно, когда лекарственное вещество представляет собой пропионат флутиказона. Неожиданно было обнаружено, что лекарственное вещество, имеющее профили распределения размеров частиц в соответствии с изобретением, при введении интраназально субъекту, который в этом нуждается, обеспечивает повышенную биодоступность лекарственного вещества, а также повышенную и длительную эффективность по сравнению с традиционными композициями, содержащими то же лекарственное средство. Лекарственные вещества для применения в данной заявке включают любое фармацевтическое вещество, имеющее настоящий профиль распределения размеров частиц и пригодное для лечения, предотвращения и/или облегчения одного или более симптомов медицинского состояния, расстройства или заболевания, когда такое вещество вводится интраназально субъекту, который в этом нуждается.
Способ введения
Настоящие композиции могут быть упакованы для введения любым традиционным способом, предпочтительно в назальном аппликаторе, и предпочтительно таким образом, чтобы обеспечить доставку фиксированной дозы лекарственного вещества (например, активного ингредиента). Однако композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться с помощью назального применения таким образом, чтобы обеспечить доставку нефиксированной дозы лекарственного вещества. Контейнеры для введения в виде аэрозолей для различных типов назальных композиций были известны ранее и существенно все являются в равной степени приемлемыми для композиций в соответствии с настоящим изобретением, принимая во внимание то, что материалы, из которых изготовлен контейнер, являются совместимыми с композициями. Среда, содержащая лекарственное вещество и другие приемлемые ингредиенты, может содержаться в маленькой бутылочке или подобном контейнере, из которого она может быть распылена в виде тумана, направленного в каждую ноздрю. Используя окружающий воздух в качестве газа-вытеснителя, можно получить бутылочку, изготовленную из гибкого пластика так, что простое сжимание бутылочки по бокам приводило бы к распылению через форсунку в полость каждой ноздри. Воздух может также служит агентом-вытеснителем для насосного распылителя, в котором пользователь манипулирует с небольшой кнопкой насоса, накачивающего воздух в контейнер и вызывающего образование распыленной жидкости, которая испускается при обратном ударе. Альтернативно, бутылочка может быть герметизирована с газом, который является инертным для пользователя и для ингредиентов раствора. Газ может быть растворен под давлением в контейнере или может быть получен при растворении или реакции твердого материала, который образует газ в качестве продукта растворения или продукта реакции. Типичные газы, которые могут использоваться, включают азот, аргон и двуокись углерода. Кроме того, когда композиции вводятся в виде спрея или аэрозоля, композиция может находится в герметизированном контейнере, содержащем жидкий газ-вытеснитель, включая без ограничения дихлордифторметан или хлортрифторэтилен среди прочих газов-вытеснителей.
В другом альтернативном воплощении для введения в виде аэрозоля композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть помещена в приемлемое устройство для распыления, например в насосное распылительное устройство или подобные ему. Распылительное устройство может быть обеспечено с приемлемыми средствами для доставки водного аэрозоля в ноздрю. Предпочтительно, когда оно обеспечивается со средствами, служащими для доставки существенно фиксированного объема композиции/впрыска (то есть на каждую аэрозольную единицу). В одном воплощении устройство вводит отмеренную дозу. Аэрозольная композиция может быть суспендирована или растворена в жидком газе-вытеснителе. Могут присутствовать стабилизирующие и/или суспендирующие агенты и/или сорастворители. В других воплощениях настоящего изобретения композиция в соответствии с изобретением является приемлемой для интраназального введения с помощью насоса для аэрозоля, испускающего отмеренную дозу для индивидуума, который в этом нуждается. В этой связи композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть предварительно упакована в бутылочку с насосом для накачивания отмеренной дозы или с дозирующим распылительным насосом.
В другом альтернативном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в ноздрю в форме капель или любым другим способом, который приводит к местному применению для слизистой оболочки носа. Форма дозы для интраназального введения может включать растворы, суспензии или эмульсии активного соединения в жидком носителе в форме носовых капель. Приемлемые жидкие носители включают воду, пропиленгликоль и другие фармацевтически приемлемые спирты. Для введения в виде капель композиции могут быть приемлемым образом помещены в контейнер, обеспеченный, например, традиционной пипеткой/устройством для перекрывания, например, включающим пипетку или тому подобное и предпочтительно доставляющим фиксированный объем композиции/капель. Дозированные формы могут быть стерилизованными, если это требуется. Дозированные формы могут также включать вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы или суспендирующие агенты, смачивающие агенты, соли для варьирования осмотического давления или буферы, если это требуется.
В другом альтернативном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в форме порошка. Например, порошковая назальная композиция может непосредственно использоваться в виде порошка для единичной дозированной формы. Если это является желательным, то порошок может помещаться в капсулы, такие как твердые желатиновые капсулы. Содержание капсулы или устройства для единичной дозы может вводиться при использовании, например, инсуффлятора. Предпочтительно, когда это обеспечивается при использовании средств, осуществляющих дозирование существенно фиксированного количества композиции/впрыска.
Лекарственное вещество
Настоящее изобретение направлено на композиции для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов состояния, расстройства или заболевания. В альтернативном воплощении настоящее изобретение направлено на композиции для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов ринита или любого другого респираторного расстройства. Например, композиции, раскрытые в данной заявке, являются полезными для лечения сезонного аллергического ринита (например, сенной лихорадки) или ринита, длящегося круглый год, и неаллергического (вазомоторного) ринита.
Лекарственные вещества, приемлемые для применения в композициях в соответствии с настоящим изобретением, включают любое фармацевтически приемлемое соединение или любую его производную, включая, но не ограничиваясь, любые соли, сложные эфиры, энол, сложные эфиры энола, кислоты, основания, сольваты или их гидраты. Такие производные могут быть получены специалистом в данной области при использовании известных способов для такой дериватизации. Кроме того, лекарственные вещества для применения в композициях и способах, предлагаемых в данной заявке, включают такие соединения, которые содержат хиральные центры либо (R), либо (S) конфигураций, или их смеси (например, рацемат). Таким образом, лекарственные вещества для применения в композициях, предложенных в данной заявке, включают энантиомерно чистые соединения, их стереоизомерные или диастереоизомерные смеси. При этом понятно, что хиральные центры лекарственных веществ, предлагаемых в данной заявке, могут подвергаться эпимеризации in vivo. Таким образом, специалист в данной области признает, что введение лекарственного вещества в его (R) форме является эквивалентным для соединений, которые подверглись эпимеризации in vivo, введению соединения в его (S) форме.
Лекарственные вещества, приемлемые для применения в композициях в соответствии с настоящим изобретением, включают без ограничения кортикостероиды, такие как флутиказон и любые его фармацевтически приемлемые производные. Как используется в данной заявке, фармацевтически приемлемые производные флутиказона включают любые соли, сложные эфиры, простые эфиры энола, сложные эфиры энола, кислоты, основания, их сольваты или гидраты. Такие производные могут быть получены специалистом в данной области при использовании известных способов для такой дериватизации.
Предпочтительно, когда композиции включают пропионат флутиказона. Пропионат флутиказона представляет собой синтетический кортикостероид, который имеет эмпирическую формулу С25Н31F3O5S. Он имеет химическое наименование S-(фторметил)-6α,9-дифтор-11β-17-дигидрокси-16α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17β-карботиоат, 17-пропионат и следующую структурную формулу:
Пропионат флутиказона представляет собой белый порошок с молекулярным весом 500,6 и является практически нерастворимым в воде, хорошо растворим в диметилсульфоксиде и диметилформамиде, слабо растворимым в метаноле и 95%-ном этаноле.
Профиль распределения размеров частиц
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать кортикостероид (например, пропионат флутиказона), имеющий следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% частиц лекарственного вещества или меньше имеют размер частиц, меньший, чем 0,90 микрона; приблизительно 25% частиц лекарственного вещества или меньше имеют размер частиц, меньший, чем 1,6 микрона; приблизительно 50% частиц лекарственного вещества или меньше имеют размер частиц, меньший, чем 3,2 микрона; приблизительно 75% частиц лекарственного вещества или меньше имеют размер частиц, меньший, чем 6,10 микрона; приблизительно 90% частиц лекарственного вещества или меньше имеют размер частиц, меньший, чем 10 микрон. Неожиданно было обнаружено, что композиции, содержащие кортикостероид (например, пропионат флутиказона) и имеющие профиль распределения размеров частиц, попадающий в пределы приведенных выше интервалов, обеспечивают повышенную биодоступность по сравнению с традиционными композициями, когда вводятся интраназальным путем субъекту, который имеет такую потребность, а также имеют повышенную и длительную эффективность лекарственного средства.
Как используется в данной заявке, размер частиц относится к среднему размеру частиц, который измеряется с помощью традиционных методик измерения размеров частиц, хорошо известных специалисту в данной области, таких как седиментационный анализ фракционирования потока, фотонкорреляционная спектроскопия или дисковое центрифугирование среди прочих методик.
В альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает лекарственное вещество, которое имеет следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 0,70 микрона; приблизительно 25% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 1,30 микрона; приблизительно 50% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 2,5 микрона; приблизительно 75% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 4,0 микрона; приблизительно 90% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 6 микрон; и больше, чем 90%, или приблизительно 100% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 10 микрон. Предпочтительно, когда лекарственное вещество представляет собой пропионат флутиказона.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут также включать лекарственное вещество, которое имеет следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 0,90, 0,75, 0,70, 0,60, 0,55, 0,50, 0,40, 0,35, 0,30, 0,25, 0,20, 0,15, 0,10 или 0,05 микрона; приблизительно 25% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 1,6, 1,5, 1,45, 1,40, 1,35, 1,30, 1,25, 1,20, 1,15, 1,10, 1,05, 1,0, 0,95, 0,90, 0,85, 0,80, 0,75, 0,70, 0,65, 0,60, 0,55, 0,50, 0,45, 0,40, 0,35, 0,30, 0,25, 0,20, 0,15 или 0,10 микрона; приблизительно 50% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 3,2, 3,0, 2,5, 2,4, 2,3, 2,2, 2,1, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 0,9, 0,8, 0,7 или 0,6 микрона. Приблизительно 75% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 6,0, 5,5, 5,0, 4,5, 4,0, 3,5, 3,4, 3,3, 3,2, 3,1, 3,0, 2.9, 2,8, 2,7, 2,6, 2,5, 2,4, 2,3, 2,2, 2,1, 2.0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5 или 1,4 микрона; приблизительно 90% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 10, 9, 8, 7, 6,9, 6,8, 6,7, 6,6, 6,5, 6,4, 6,3, 6,2, 6,1, 6,0, 5,9, 5,8, 5,7, 5,6, 5,5, 5,4, 5,3, 5,2, 5,1, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,6, 4,5, 4,4, 4,3, 4,2, 4,1, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,5, 3,4, 3,3, 3,2, 3,1, 3,0, 2,9, 2,8, 2,7, 2,6, 2,5, 2,4, 2,3, 2,2 или 2,1 микрона; и больше, чем 90%, или приблизительно 100% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 10, 9,5, 9,0, 8,5, 8,0, 7,5, 7,0, 6,5, 6,0, 5,5, 5,0, 4,5 или 4,0 микрона.
В одном предпочтительном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает лекарственное вещество, имеющее следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 0,50 микрона; приблизительно 25% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 0,90 микрона; приблизительно 50% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 1,7 микрона; приблизительно 75% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 3,5 микрона; приблизительно 90% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 5,5 микрона.
В другом альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает лекарственное вещество, имеющее следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 0,40 микрона; приблизительно 25% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 0,80 микрона; приблизительно 50% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 1,60 микрона; приблизительно 75% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 3,0 микрона; приблизительно 90% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший, чем 5,3 микрона.
В другом альтернативном воплощении больше, чем 90%, или приблизительно 100% частиц имеют размер частиц, меньший, чем 15 микрон, предпочтительно меньший, чем 10 микрон, более предпочтительно меньший, чем 8 микрон, наиболее предпочтительно меньший, чем 7 микрон.
В одном альтернативном воплощении такие водные суспензионные композиции являются приемлемыми для непосредственного введения субъекту интраназальным путем и представляют собой улучшенный способ по сравнению с традиционными методиками для введения лекарственных веществ интраназально, в частности флутиказона. Так, благодаря специфическому профилю распределения размеров частиц лекарственного вещества композиции в соответствии с изобретением обеспечивают повышенную биодоступность лекарственного вещества, а также улучшенную эффективность и/или длительный терапевтический эффект лекарственного вещества.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением может обеспечиваться в виде водной суспензии. Как используется в данной заявке, суспензия включает без ограничения смеси мелких частиц твердого вещества, не образующих осадка, в жидкой фазе. В одном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением представляет собой водную суспензию, содержащую от приблизительно 0,005 мас.% до 10 мас.% лекарственного вещества. В альтернативном воплощении лекарственное вещество представляет собой флутиказон.
В другом альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением представляет собой водную суспензию, содержащую от приблизительно 0,005 мас.% до приблизительно 5 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 2,5 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 0,2 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 0,1 мас.%, или от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 0,75 мас.% лекарственного вещества. В предпочтительном воплощении композиция представляет собой водную суспензию, содержащую от приблизительно 0,025 мас.% до приблизительно 1,0 мас.% лекарственного вещества, при этом лекарственное вещество предпочтительно представляет собой флутиказон. Еще более предпочтительно, когда композиция представляет собой водную суспензию, содержащую от приблизительно 0,04 мас.% до приблизительно 0,06 мас.% лекарственного вещества, при этом лекарственное вещество представляет собой пропионат флутиказона. В предпочтительном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением представляет собой водную суспензию, включающую приблизительно 0,045 мас.% пропионата флутиказона, где пропионат флутиказона имеет профиль распределения размеров частиц, как раскрыто в данной заявке.
В одном альтернативном воплощении назальная композиция в соответствии с настоящим изобретением может включать консервант, суспендирующий агент, смачивающий агент, агент для регулирования осмотического давления и/или разбавитель. В одном воплощении композиции, предлагаемые в данной заявке, могут включать от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 90 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 50 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 25 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 10 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 5 мас.% одного или более фармакологически приемлемых суспендирующих жидкостей, которые являются физиологически приемлемыми при введении интраназально. Фармакологически приемлемые жидкости для применения в данной заявке включают без ограничения полярные растворители, включая без ограничения соединения, которые содержат гидроксильные группы или другие полярные группы. Растворители включают без ограничения воду или спирты, такие как этанол, изопропанол, а также гликоли, включая пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый простой эфир, глицерин и спирты полиоксиэтилена. Полярные растворители также включают протонные растворители, включая без ограничения воду, водные солевые растворы с одной или более фармацевтически приемлемыми солями, спирты, гликоли или их смеси. В одном альтернативном воплощении вода для применения в настоящих композициях будет соответствовать или превышать приемлемые регуляторные требования для применения в лекарственных средствах, которые вводятся путем ингаляции.
В некоторых воплощениях данной заявки композиции в соответствии с настоящим изобретением имеют значение рН от приблизительно 2,0 до приблизительно 9,0, предпочтительно от приблизительно 4,0 до приблизительно 7,0, более предпочтительно от приблизительно 4,0 до приблизительно 5,0. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут необязательно содержать буфер рН. Такой буфер может содержать любые известные фармацевтически приемлемые буферы, которые являются физиологически приемлемыми для интраназального введения.
Стерильность или адекватная защита от микроорганизмов может обеспечиваться как часть настоящих композиций. Поскольку определенные композиции в соответствии с настоящим изобретением предназначены для введения интраназально, то является предпочтительным, чтобы они были свободными от патогенных организмов. Преимущество стерильных жидких суспензий заключается в том, что они снижают возможность попадания загрязняющих веществ к индивидууму, когда суспензионная композиция вводится интраназально, снижая, таким образом, вероятность оппортунистической инфекции. Процессы, которые можно рассматривать как приемлемые для достижения стерильности, могут включать любые стерилизационные этапы, известные в области техники. В одном воплощении лекарственное вещество (например, флутиказон) получают в стерильных условиях, микронизацию осуществляют в стерильной окружающей среде, смешивание и упаковку проводят в стерильных условиях. В альтернативном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением могут стерильно фильтроваться и вноситься во флаконы, включая флаконы для единичной дозы, обеспечивающие стерильные единичные дозы композиции, которые используются, например, в устройстве для назальных аэрозолей. Каждый флакон с единичной дозой может быть стерильным и приемлемым образом вводиться, не затрагивая других флаконов или следующей дозы. В одном альтернативном воплощении один или более ингредиентов композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть стерилизованы паром, с помощью гамма-облучения или могут быть приготовлены при использовании или при смешивании стерильного порошка стероидов и других стерильных ингредиентов, в случае, если это является приемлемым. Композиции также могут быть получены и подвергнуты обработке в стерильных условиях или могут быть простерилизованы перед их упаковкой или после упаковки.
В дополнение к или вместо стерилизации композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать фармацевтически приемлемый консервант для минимизации возможности микробного загрязнения. Кроме того, фармацевтически приемлемый консервант может использоваться в настоящих композициях для увеличения стабильности композиций. Следует отметить, однако, что для безопасности ингаляции должен быть выбран любой консервант, поскольку обрабатываемые ткани могут быть чувствительными к раздражителям. Консерванты, приемлемые для применения в данной заявке, включают без ограничения те, которые защищают раствор от контаминации патогенными частицами, включая фенилэтиловый спирт, хлорид бензалкония, бензойную кислоту или бензоаты, такие как бензоат натрия, и фенилэтиловый спирт. Предпочтительно, когда консерванты для применения в настоящих композициях представляют собой хлорид бензалкония. В некоторых воплощениях композиции в соответствии с данным изобретением включают от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 10,0 мас.% хлорида бензалкония или от приблизительно 0,01 об./мас.% фенилэтилового спирта. Консервирующие агенты могут также присутствовать в количестве от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 1 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,002 мас.% до приблизительно 0,02 мас.%, более предпочтительно в количестве 0,02 мас.%.
Композиции, предлагаемые в данной заявке, могут также содержать от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 90 мас.%, или от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 50 мас.%, или от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 25 мас.%, или от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 10 мас.%, или от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 1 мас.% одного или более эмульгирующего агента, смачивающего или суспендирующего агента. Такие агенты для применения в данной заявке включают без ограничения жирные эфиры полиоксиэтиленсорбита или полисорбаты, включая без ограничения полиэтиленсорбитмоноолеат (Полисорбат 80), полисорбат 20 (полиоксиэтилен (20) сорбитмонолаурат), полисорбат 65 (полиоксиэтилен (20) сорбиттристеарат), полиоксиэтилен (20) сорбитмоноолеат, полиоксиэтилен (20) сорбитмонопальмитат, полиоксиэтилен (20) сорбитмоностеарат; лецитины, альгиновую кислоту; альгинат натрия; альгинат калия; альгинат аммония, альгинат кальция; пропан-1,2-диолальгинат; агар; ирландский мох; камедь плодов рожкового дерева; гуаровую камедь; трагакант; гуммиарабик, ксантановую камедь; караевую камедь; пектин; амидированный пектин; фосфатиды аммония; микрокристаллическую целлюлозу; метилцеллюлозу; гидроксипропилцеллюлозу; гидроксипропилметилцеллюлозу; этилметилцеллюлозу; карбоксиметилцеллюлозу; соли натрия, калия и кальция жирных кислот; моно- и диглицериды жирных кислот; сложные эфиры уксусной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные эфиры молочной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные эфиры лимонной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные эфиры винной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные эфиры моно- и диацетилвинной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные эфиры смешанных уксусной и винной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные эфиры сахарозы и жирных кислот; сахароглицериды; полиглицериновые сложные эфиры жирных кислот; сложные полиглицериновые эфиры поликонденсированных жирных кислот касторового масла; пропан-1,2-диоловые сложные эфиры жирных кислот; стеароил-2-лактилат натрия; стеароил-2-лактилат кальция; стеароилтартрат; сорбитмоностеарат; сорбиттристеарат; сорбитмонолаурат; сорбитмоноолеат; сорбитмонопальмитат; экстракт килайи; сложные эфиры полиглицерина и димеризованных жирных кислот масла соевых бобов; окислительно полимеризованное масло соевых бобов и пектиновый экстракт. В некоторых воплощениях данной заявки предлагаемые композиции включают полисорбат 80, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и/или декстрозу.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением включают от приблизительно 0,001% до приблизительно 90%, или от приблизительно 0,001% до приблизительно 50%, или от приблизительно 0,001% до приблизительно 25%, или от приблизительно 0,001% до приблизительно 10%, или от приблизительно 0,001 до приблизительно 1% одного или более наполнителей и добавок, которые являются фармакологически приемлемыми. Наполнители и добавки обычно не имеют фармакологической активности или, по крайней мере, не имеют нежелательной фармакологической активности. Их концентрация может варьировать в зависимости от выбранного агента, несмотря на то что присутствие или отсутствие этих агентов или их концентрация не является существенной чертой изобретения. Наполнители и добавки могут включать без ограничения сурфактанты, смачивающие агенты, стабилизаторы, комплексирующие агенты, антиоксиданты или другие известные в области техники добавки. Комлексирующие агенты включают без ограничения этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) или ее соль, такую как соль динатрия, лимонную кислоту, нитрилтриуксусную кислоту и их соли. В другом воплощении, в частности в суспензионных композициях, предлагаемых в данной заявке, комплексирующий агент представляет собой эдетат натрия. В одном воплощении композиции содержат эдетат натрия в концентрации от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 0,5 мг/мл, или от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 0,2 мг/мл. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут также, например, включать от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 5 мас.% увлажнителя для ингибирования высушивания слизистой оболочки и предотвращения раздражения. Может использоваться любой из разнообразия фармацевтически приемлемых увлажнителей, включая, например, сорбит, пропиленгликоль, полиэтиленглиоль, глицерин или их смеси.
Композиции, предлагаемые в данной заявке, могут также содержать от приблизительно 0,001% до приблизительно 90%, или от приблизительно 0,001% до приблизительно 50%, или от приблизительно 0,001% до приблизительно 25%, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 10% одного или более растворителей или сорастворителей для увеличения растворимости любого из компонентов настоящей композиции. Растворители или сорастворители для применения в данной заявке включают без ограничения гидроксилированные растворители или другие фармацевтические приемлемые полярные растворители, такие как спирты, включая изопропиловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый эфир, глицерин и спирты полиоксиэтилена. В другом воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать один или более традиционных разбавителей, известных в области техники. Предпочтительный растворитель представляет собой очищенную воду.
Агенты для регулирования тоничности могут включать без ограничения хлорид натрия, хлорид калия, хлорид цинка, хлорид кальция и их смеси. Другие агенты, регулирующие осмотическое давление, могут также включать без ограничения маннит, глицерин, декстрозу и их смеси. В альтернативном воплощении композиция в соответствии с изобретением может содержать от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 8 мас.% или от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 6 мас.%, предпочтительно приблизительно 5,0 мас.% агента для регуляции осмотического давления. Предпочтительный агент для регуляции осмотического давления представляет собой безводную декстрозу.
В одном альтернативном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением являются стабильными. Как используется в данной заявке, стабильность композиций, предлагаемых в данной заявке, относится к продолжительности времени при данной температуре, когда в композиции присутствует больше, чем 80%, 85%, 90% или 95% от исходного количества лекарственного вещества, например беклометазона. Например, композиции, предлагаемые в данной заявке, могут храниться при температуре от приблизительно 15°С до приблизительно 30°С и оставаться стабильными, по крайней мере, 1, 2, 12, 18, 24 или 36 месяцев. Кроме того, композиции могут быть приемлемыми для введения субъекту, который в этом нуждается, после их хранения в течение более чем 1, 2, 12, 18, 24 или 36 месяцев при температуре 25°С. Кроме того, в другом альтернативном воплощении при использовании кинетики Аррениуса установлено, что более чем 80%, или более чем 85%, или более чем 90%, или более чем 95% исходного количества лекарственного вещества (например, беклометазона) сохраняется после хранения композиций более чем 1, 2, 12, 18, 24 или 36 месяцев при температуре от приблизительно 15°С до приблизительно 30°С.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с помощью любого традиционного способа путем тщательного перемешивания ингредиентов, описанных в данной заявке, при комнатной температуре или температуре выше комнатной, для того чтобы достичь растворения ингредиентов, если это является приемлемым.
Препарат лекарственного вещества, которое имеет профиль распределения размеров частиц в соответствии с настоящим изобретением, может быть получен с помощью традиционных способов, известных в уровне техники, или с помощью незначительной модификации таких способов. Например, суспензии лекарственных частиц могут подвергаться быстрому уменьшению размеров частиц при использовании методики струйной мельницы (модель жидкостного дробления при высоком давлении). Другие известные способы для уменьшения размеров частиц в микрометрическом интервале включают механическое дробление, применение энергии ультразвука и другие методики.
В одном альтернативном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения ринита, который предусматривает этап введения субъекту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества композиций, описанных в данной заявке. В одном воплощении способ по настоящему изобретению включает введение субъекту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества лекарственного вещества, при этом лекарственное вещество представляет собой флутиказон, при этом лекарственное вещество имеет профиль распределения размеров частиц, описанный в данной заявке. Предпочтительно, когда лекарственное вещество представляет собой пропионат флутиказона. В некоторых воплощениях субъект представляет собой млекопитающее. В других воплощениях субъект представляет собой человека.
В одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения ринита, включающий этап введения субъекту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества предлагаемой композиции, где композиция содержит водную суспензию, включающую от приблизительно 0,005 мас.% до приблизительно 5 мас.% флутиказона, и которая имеет профиль распределения размеров частиц, описанный в данной заявке. В некоторых воплощениях композиция является стерильной, содержит консервант и/или является стабильной.
В других воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения ринита, предусматривающий этап введения композиций, описанных в данной заявке, интраназально субъекту, который в этом нуждается. Предпочтительно композицию вводят субъекту с помощью назального аэрозоля, предпочтительно с помощью насоса для распыления отмеренной дозы. Каждое срабатывание насоса доставляет единичную дозу лекарственного вещества субъекту.
В другом альтернативном воплощении назальный аэрозоль включает отмеренную, распыленную с помощью аэрозольного насоса единицу, содержащую микрокристаллическую суспензию пропионата флутиказона. В другом альтернативном воплощении указанная суспензия включает микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, декстрозу, хлорид бензалкония, полисорбат 80 и приблизительно 0,25 об./мас.% фенилэтилового спирта и имеет значение рН от приблизительно 5 до 7. После исходного прокачивания (3-6 срабатываний), каждое приведение в действие ручного насоса может доставлять приблизительно от 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мкг, предпочтительно приблизительно 50 мкг пропионата флутиказона через назальный адаптер. Каждая бутылочка, содержащая композиции в соответствии с настоящим изобретением для назального аэрозоля, может обеспечивать приблизительно 20-600 отмеренных впрысков, предпочтительно от 100 до приблизительно 300 впрысков, более предпочтительно, по крайней мере, 100 отмеренных впрысков.
В альтернативном воплощении введение композиций в соответствии с настоящим изобретением может включать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 ингаляций настоящей композиции в каждую ноздрю один, два, три, четыре или пять раз в сутки. Каждая ингаляция может содержать от приблизительно 1 мкг до приблизительно 100 мкг или от приблизительно 1 мкг до приблизительно 100 мкг, предпочтительно от приблизительно 30 мкг до приблизительно 100 мкг, более предпочтительно от приблизительно 30 мкг до приблизительно 80 мкг, или приблизительно 50 мкг. Общая доза в сутки лекарственного вещества может включать от приблизительно 10 мкг до приблизительно 1000 мкг, от приблизительно 10 мкг до приблизительно 500 мкг, от приблизительно 10 мкг до приблизительно 400 мкг, или от приблизительно 10 мкг до приблизительно 300 мкг, предпочтительно от приблизительно 100 мкг до приблизительно 200 мкг, более предпочтительно приблизительно 200 мкг.
В другом альтернативном воплощении введение настоящей композиции может включать одну и только одну ингаляцию в каждую ноздрю в сутки. В одном альтернативном воплощении исходная доза настоящей композиции может содержать одну и только одну ингаляцию в каждую ноздрю один раз в сутки. В другом альтернативном воплощении такая исходная доза является приемлемой для взрослых. Каждая ингаляция может включать от приблизительно 10 мкг до приблизительно 200 мкг, предпочтительно приблизительно 100 мкг, более предпочтительно приблизительно 50 мкг флутиказона.
Введение одной и только одной ингаляции в каждую ноздрю является более благоприятным и предпочтительным по сравнению с традиционными режимами в соответствии с уровнем техники, которые требует больше ингаляций в каждую ноздрю в сутки. Например, другие известные назальные аэрозоли, например продукты на основе флутиказона, требуют 1 или 2 ингаляций (от 42 до 84 мкг) в каждую ноздрю два раза в сутки (общая доза 168-336 мкг/сутки). В противовес этому, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут требовать одной или только одной ингаляции в каждую ноздрю в сутки. Путем снижения дозы или количества ингаляций в сутки индивидууму, вероятно, было бы возможно соблюдать режим или расписание введения регулярных доз для достижения адекватного ослабления и, таким образом, улучшения качества жизни пациента по сравнению с другими традиционными режимами лечения. Кроме того, введение меньшего количества ингаляций обеспечивает индивидууму больше возможности для осуществления других медикаций во время лечения, таких как, например, применение других стероидов, которые вводятся перорально или в форме ингаляции, снижая, таким образом, вероятность передозировки или перекрестной реакции между лекарственными средствами. Кроме того, обеспечение меньшего количества ингаляций будет снижать вероятность привыкания к лекарственному средству в назальной композиции. Более того, осуществление меньшего количества ингаляций может снизить токсичность и неблагоприятные события, которые ассоциируются с двумя или более ингаляциями конкретного лекарственного вещества в каждую ноздрю в сутки. Индивидуумы, обладающие гиперчувствительностью к двум или более дозам конкретного лекарственного вещества, также получат выгоду от приема одной и только одной дозы в сутки.
Настоящие композиции могут быть упакованы как наборы или системы, которые необязательно содержат другие компоненты, включая инструкции по применению композиций. Изделия, являющиеся полезными для лечения, предотвращения или облегчения одного или более симптомов медицинского состояния, расстройства или заболевания (например, ринита), содержат упаковочный материал и композицию в нем, а также этикетку, указывающую на то, что композиция используется для лечения, предотвращения или облегчения одного или более симптомов заболеваний или расстройств, ассоциированных с нежелательным и/или неконтролируемым ринитом.
VI. Пример
Следующий пример включен только с иллюстративной целью и не предназначен для ограничения объема изобретения.
Слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, мультицентровое исследование осуществляли для оценки безопасности и эффективности назального спрея Dey пропионата флутиказона 50 мкг у подростков и взрослых пациентов с сезонным аллергическим ринитом. Первичной задачей этого исследования было определить безопасность и эффективность назального спрея Dey пропионата флутиказона 50 мкг (Dey-FP) по сравнению с плацебо на протяжении 2 недель лечения у взрослых и подростков с сезонным аллергическим ринитом (SAR); вызванным пыльцой горного кедра. Вторичная задача заключалась в установлении сравнимости Dey-FP с назальным аэрозолем FLONASE® 50 мкг в течение 2 недель лечения у взрослых пациентов и подростков с SAR, вызванным пыльцой горного кедра.
Исследование было рандомизированным, мультицентровым (7 сайтов), предполагало 3 вида лечения (Dey-FP, FLONASE® и плацебо), 2 уровня (высокая и низкая доза), плацебо-контролируемые повторные исследования, которые осуществляли в США во время сезона появления аллергической пыльцы горного кедра в 2001/2002 годах. Продолжительность исследования составляла 3 недели и изучение состояло из 2 фаз: базовый период скрининга продолжительностью 1 неделя для получения ежедневных данных, после чего осуществляли 2-недельную рандомизированную пациент-слепую фазу лечения. Пациентов наблюдали на амбулаторной основе на День - 7, День 1, День 7 и День 14. Начальный период базисного скрининга для получения ежедневных данных начинался с первой недели (День - 7±2 дня) перед рандомизацией для осуществления лечения. Пациенты, которые соответствовали критериям пригодности (критерии включения/исключения и завершение процедур исследования базовой линии (в пределах 30 дней от Дня - 7), получали номер, а также стандартный пероральный антигистаминовый препарат в качестве экстренной спасательной медикации, а также дневник для оценки значения общей назальной симптоматики пациента (TNSS). Пациенты ежедневно регистрировали TNSS (сумма признаков и симптомов для выделений из носа, закладывания носа, чихания и зуда в носу) в своих дневниках, оценивая каждый из показателей в интервале от 0 до 3, при этом 0 означал отсутствие симптомов, 3 означало наличие тяжелых симптомов. Также регистрировали количество принятого антигистаминового препарата.
Через неделю при наличии вывода относительно базового периода скрининга пациенты возвращались в место исследования и подвергались повторной оценке на пригодность. Пациенты, которые не заполняли дневники или более не соответствовали критериям, приостанавливали исследование. Пациентов, которые соответствовали всем критериям, потом подвергали рандомизации в группы лечения 1-6: Dey-FP, высокая доза, Dey-FP, низкая доза, FLONASE, высокая доза, FLONASE, низкая доза, Плацебо, высокая доза, или Плацебо, низкая доза. Пациент-слепая фаза лечения (День 1 - День 14) состояла из однократного самостоятельного лечения (1-2 впрыска в каждую ноздрю на введение). На День 7 и День 14 (или в более ранний период окончания) пациенты возвращались в место исследования и подвергались оценке. Оценки эффективности включали ежедневную суточную рефлективную и немедленную информацию относительно TNSS, общие оценки пациента и лечащего врача и применение экстренной спасательной медикации. Оценки безопасности представляли собой частоту возникновения неблагоприятных событий, клинические лабораторные анализы, обследование лечащего врача, измерение витальных признаков, результаты ЭКГ (смотри график обследования). Подсчет пыльцы, температуру наружного воздуха, выпадение осадков и влажность также подвергали мониторингу и регистрировали в каждом месте исследования.
- история от умеренного до тяжелого SAR, вызываемого пыльцой горного кедра в течение, по крайней мере, 2 лет, для индивидуумов в возрасте 12 лет и больше;
- подтвержденная IgE-опосредованная гиперчувствительность к пыльце горного кедра в пределах последних 12 месяцев (необходим позитивный результат);
- минимальное значение TNSS 8 при максимальном 12 (либо AM, либо РМ при 12-часовой оценке) в течение, по крайней мере, 3 дней во время базового периода, одно из которых должно быть в пределах 3 дней от Дня 1;
- если использовали иммунотерапию, то поддерживали стабильный режим в течение 30 дней перед вступлением в исследование;
- хорошее общее состояние здоровья, отсутствие заболеваний или сопутствующего лечения, которое может препятствовать интерпретации результатов исследования;
- письменное согласие/разрешение педиатра;
- готовность выполнять процедуры исследования.
Пациенты, которые соответствовали всем критериям, были потом подвергнуты рандомизации на группы лечения 1-6: (1) Dey-FP 50 мкг, низкая доза (100 мкг) - 1 впрыск в каждую ноздрю ежедневно; (2) Dey-FP 50 мкг, высокая доза (100 мкг) - 1 впрыск в каждую ноздрю два раза в день ежедневно; (3) назальный аэрозоль FLONASE®, низкая доза (100 мкг) - 1 впрыск в каждую ноздрю ежедневно; (4) FLONASE®, высокая доза (200 мкг) - 1 впрыск в каждую ноздрю ежедневно два раза в день; (5) Плацебо - 1 впрыск в каждую ноздрю один раз в день; и (6) Плацебо - 1 впрыск в каждую ноздрю два раза в день.
Первичная конечная точка для этого лечения представляла собой изменение по сравнению с базовой линией объединенного (AM и РМ) 12-часового отражающего TNSS в течение периода лечения 2 недели. Первичный анализ конечной точки представлял собой сравнение Dey-FP, низкая доза, против Плацебо, высокая и низкая дозы, суммарно (Дни 2-14) и в Дни 7 и 14. TNSS объединенного AM плюс РМ 12-часовой оценки значений выделений из носа, закладывания носа, чихания, зуда в носу регистрировалась ежедневно два раза в день в карточке дневника TNSS. Базовую линию определяли как среднее значение вводного периода объединенного (AM плюс РМ) 12-часового рефлективного TNSS из 7 календарных дней ±2 дня, предшествующих Дню 1.
Вторичные конечные точки для этого исследования включали:
- изменение по сравнению с базовой линией объединенных AM плюс РМ 12-часового рефлективного общего TNSS (Дни 2-14) пациентов;
- изменение по сравнению с базовой линией объединенных AM плюс РМ 12-часового рефлективного TNSS в Дни 7 и 14 пациентов;
- изменение по сравнению с базовой линией AM 12-часового рефлективного TNSS пациентов;
- изменение по сравнению с базовой линией РМ 12-часового рефлективного TNSS пациентов;
- процентное изменение по сравнению с базовой линией объединенного (AM плюс РМ) 12-часового рефлективного TNSS пациентов;
- процентное изменение по сравнению с базовой линией AM 12-часового рефлективного TNSS пациентов;
- процентное изменение по сравнению с базовой линией РМ 12-часового рефлективного TNSS пациентов;
- процентное изменение по сравнению с базовой линией 1- и 2-недельной постбазовой линии по площади под кривой концентрации (AUC) объединенного (AM плюс РМ) 12-часового рефлективного TNSS пациентов;
- изменение по сравнению с базовой линией 1- и 2-недельной постбазовой линии для AUC AM 12-часового рефлективного TNSS пациентов;
- изменение по сравнению с базовой линией 1- и 2-недельной постбазовой линии для AUC РМ 12-часового рефлективного TNSS пациентов;
- изменение по сравнению с базовой линией объединенного (AM плюс РМ) немедленного TNSS пациентов;
- изменение по сравнению с базовой линией AM немедленного TNSS у пациентов;
- изменение по сравнению с базовой линией РМ немедленного TNSS у пациентов;
- общая оценка пациентом изменения в признаках SAR и симптомах;
- общая оценка лечащим врачом изменения в признаках SAR и симптомах;
- применение экстренной спасательной медикации.
Вторичные конечные точки эффективности сравнивали между группами лечения.
Как рефлективное, так немедленное изменение по сравнению с базовой линией 12-часового (объединенные и индивидуальные AM и РМ) TNSS для первичных и вторичных переменных сравнивали между группами при использовании анализа смешанного эффекта вариантной (ANOVA) модели с лечением (Дни 2-14) и взаимодействия лечения по дням как фиксированных эффектов и пациентов как случайного эффекта. Площадь под кривой (AUC) 12-часового (AM плюс РМ, объединенных и индивидуальных) рефлективного TNSS подсчитывали для периода базовой линии. Недели 1 и Недели 2 постбазовой линии при использовании трапезоидального способа. Изменение по сравнению с базовой линией сравнивали по группам при использовании подобной модели ANOVA, как описано для переменной первичной эффективности. Общую оценку пациентом и лечащим врачом изменения по сравнению с базовой линией в SAR симптомах сравнивали между группами при использовании однонаправленной модели ANOVA. Частота применения экстренной спасательной медикации, а также процент пациентов, для которых была необходима экстренная спасательная медикация, сравнивали при использовании анализа хи-квадрата Пирсона. Среднее число таблеток экстренной спасательной медикации сравнивали при использовании модели ANOVA. Все статистические анализы осуществляли как для популяции, имеющей намерение лечиться (ITT), так и для популяции в соответствии с прописью (РР). Отсутствующие наблюдения TNSS в популяции ITT оценивали при использовании метода последнего наблюдения, перенесенного на другой счет (LOCF). Все выведенные статистические сведения получали против двусторонней альтернативной гипотезы при уровне значимости 0,05.
В общей сложности было зарегистрировано и подвергнуто рандомизации 774 пациента для 1-6 групп лечения в 7 исследовательских центрах, расположенных в США, во время сезона аллергии на пыльцу горного кедра 2001/2002 года, включая 1 пациента, который был зарегистрирован в двух отдельных местах (Пациент 02-044 и 05-056 был одним и тем же пациентом). Данные относительно пациента 02-044 исключали из анализа всей популяции за исключением рандомизированной популяции пациентов, поскольку этот пациент получал исследуемое лекарственное средство. Данные пациента 05-056 включались в анализ популяции, поскольку регистрация в сайте 5 предшествовала регистрации во втором сайте, сайте 2. Популяция пациентов, которые имели намерение лечиться (ITT), таким образом, состояла из 773 пациентов (774 рандомизированных пациента минус пациент 02-044). Распределение было следующим: 129 пациентов в группе Dey-FP, высокая доза, 129 пациентов в группе Dey-FP, низкая доза, 127 пациентов в группе FLONASE, высокая доза, 129 пациентов в группе FLONASE, низкая доза, 131 пациент в группе Плацебо, высокая доза и 128 пациентов в группе Плацебо, низкая доза. В общей сложности 752 (97,3%) пациентов из исходных 774 заканчивали исследование, а 22 пациента (2,8%) приостанавливали его раньше времени, 8 из них по причине АЕ. Пациенты были преимущественно белокожими (>90%) и особями женского пола (>59%). Среднее значение возраста колебалось от 37,55 до 42,01 года (интервал максимального-минимального возраста = от 12,1 до 78,9 лет) в группах лечения. Пациенты имели среднее значение кожной реакции при контрольном введении антигена в пределах от 7,5 до 8,5 мм. Свыше половины всех пациентов (> 58%) не имело предшествующей истории применения флутиказона.
Все группы активного лечения (Dey-FP и FLONASE) продемонстрировали снижение TNSS в течение 2-недельного периода лечения. Несмотря на то что проверяли эффективность конечной точки (то есть 12-часовое рефлективное TNSS, немедленное TNSS, изменения в AUC), эффект лечения был высокозначимым, как и дневной, (длительность лечения) эффект (р=0,0000), что свидетельствовало об улучшении в TNSS. Как группы Dey-FP, так и группы FLONASE, низкая доза, были такими, которые статистически превосходили плацебо для двух анализов конечных точек как первичной, так и вторичной эффективности, которые представляли собой группы лечения Dey-FP, высокая доза, и FLONASE, высокая доза. Эффекты суточного лечения (в среднем Дни 2-14) и недельного лечения не были статистически значимыми, что свидетельствовало о том, что группы лечения вели себя подобно на протяжении всего периода лечения, за исключением амплитуды улучшения TNSS. Не было статистической значимой разницы между группами Dey-FP и FLONASE, высокая и низкая дозы для любого из анализов эффективности конечных точек (ослабление признаков и симптомов SAR). Кроме того, все группы активного лечения были последовательно статистически превосходящими группы Плацебо, высокая и низкая дозы. Результаты анализов популяции в соответствии с прописью были параллельными таковым для популяции ITT для всех переменных эффективности.
На Фигурах 1-4 эффективность назальных композиций выражали как изменение по сравнению с базовой линией (предварительная обработка) в составном значении назальных симптомов (например, выделения из носа, чихание, зуд в носу и закладывание носа), которые указаны как общие значения назальных симптомов (TNSS). Изменение по сравнению с базовой линией в значениях TNSS выражали в абсолютных единицах (либо как процент отличия от базовой линии). Используя анализ вариантной модели (ANOVA), получали значение наименьшего среднего квадрата (значение LS) для базовой линии (позитивное значение) и изменение по сравнению с базовой линией (негативное значение, если симптом улучшен). Более высокое негативное значение наблюдали в значении LS, наиболее высоким было изменение (улучшение) TNSS.
Таблица 1 показывает распределение размеров частиц флутиказона в Dey-FP, размер частиц при этом выражен в микронах. Таблица 2 также показывает распределение размеров частиц флутиказона в другой партии Dey-FP, размер частиц при этом выражен в микронах. Таблица 3 показывает состав композиции Dey-FP.
| Таблица 1 | ||||
| Назальный аэрозоль Dey-FP, 50 мкг Данные относительно размера частиц - партия 1 |
||||
| Серия 1 | Серия 2 | Серия 3 | Среднее значение | |
| D (v,0,10) | 0,38 | 0,38 | 0,41 | 0,39 |
| D (v, 0,25) | 0,75 | 0,75 | 0,78 | 0,76 |
| D (v, 0,50) | 1,50 | 1,51 | 1,56 | 1,52 |
| D (v, 0,75) | 2,93 | 2,94 | 3,05 | 2,97 |
| D (v, 0,90) | 5,22 | 5,21 | 5,42 | 5,28 |
| Таблица 2 | ||||
| Назальный аэрозоль Dey-FP, 50 мкг Данные относительно размера частиц - партия 2 |
||||
| Серия 1 | Серия 2 | Серия 3 | Среднее значение | |
| D (v,0,10) | 0,38 | 0,42 | 0,37 | 0,39 |
| D (v, 0,25) | 0,76 | 0,79 | 0,72 | 0,76 |
| D (v, 0,50) | 1,53 | 1,57 | 1,40 | 1,50 |
| D (v, 0,75) | 3,00 | 3,08 | 2,64 | 2,91 |
| D (v, 0,90) | 5,34 | 5,50 | 4,53 | 5,12 |
| Таблица 3 | ||||
| Ингредиент | Функция | Концентрация в лекарственном продукте | Количество на впрыск | Количество на бутылочку |
| Пропионат флутиказона, USP | Активный ингредиент | 0,050 мас.% | 0,050 мг | 8,00 мг |
| Раствор хлорида бензалкония, 50%, NF | Консервант | 0,020 мас.% | 0,0388 мг | 6,21 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза/ карбоксиметилцеллюлоза натрия, NF | Суспендирующий агент | 1,50 мас.% | 1,50 мкг | 240,0 мг |
| Полисорбат 80, NF | Смачивающий агент | 0,005 мас.% | 0,005 мг | 0,80 мг |
| Фенилэтиловый спирт, USP | Консервант | 0,25 об./вес.% | 0,255 мг | 40,80 мг |
| Безводная декстроза, USP | Агент для регулирования тоничности | 5,00 мас.% | 5,00 мг | 800,0 мг |
| Соляная кислота, 1N | Для регуляции значения рН | Необход. количество | Необход. количество | Необход. количество |
| Очищенная вода, USP | Разбавитель | - | 93,15 мг | 14,90 г |
Фигуры и приложения в данной заявке проставлены только для иллюстративных целей. Они не предназначены для ограничения объема изобретения. Кроме того, при этом понятно, что различные изменения и модификации к представленному воплощению, описанному в данной заявке, будут очевидны для специалиста в данной области. Такие изменения и модификации могут быть осуществлены без отступления от духа и буквы настоящего изобретения и без снижения присущих ему преимуществ. Таким образом, предполагается, что такие изменения и модификации охватываются прилагаемыми пунктами формулы изобретения. Изобретение может приемлемым образом включать, состоять или существенно состоять из элементов или этапов, описанных в данной заявке. Кроме того, изобретение, описанное тут, приемлемым образом может включать или может осуществляться при отсутствии любого элемента или этапа, который специфически не раскрыт в данной заявке. Более того, один или более этапов, описанных в данной заявке, могут осуществляться одновременно с другим этапом.
Claims (58)
1. Назальная фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения или ослабления одного или более симптомов ринита, включающая водную суспензию твердых частиц флутиказона, где указанная композиция включает от 0,01 мас.% до 2,5 мас.% флутиказона или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, где твердые частицы флутиказона имеют следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,6 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 3,2 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 6,2 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 10,0 мкм;
где композиция является приемлемой для интраназального введения в слизистую оболочку носа индивидуума.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,6 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 3,2 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 6,2 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 10,0 мкм;
где композиция является приемлемой для интраназального введения в слизистую оболочку носа индивидуума.
2. Композиция по п.1, в которой частицы флутиказона имеют следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,70 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,30 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 2,5 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 4,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 6,0 мкм.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,70 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,30 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 2,5 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 4,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 6,0 мкм.
3. Композиция по п.1, где частицы флутиказона имеют следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,50 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,70 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,5 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,5 мкм.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,50 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,70 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,5 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,5 мкм.
4. Композиция по п.1, в которой частицы флутиказона имеют следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,40 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,80 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,60 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,30 мкм.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,40 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,80 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,60 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,30 мкм.
5. Композиция по п.1, где назальная фармацевтическая композиция является стерильной.
6. Композиция по п.1, где назальная фармацевтическая композиция дополнительно включает консервант.
7. Композиция по п.1, где назальная фармацевтическая композиция является стабильной.
8. Композиция по п.1, где композиция находится в бутылочке для аэрозоля с насосом для получения отмеренной дозы.
9. Композиция в соответствии с п.1, где назальная фармацевтическая композиция включает от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 1 мас.% флутиказона.
10. Композиция по п.1, где назальная фармацевтическая композиция включает от приблизительно 0,04 мас.% до приблизительно 0,045 мас.% флутиказона и дополнительно включает комплексообразующий агент, содержащий эдетат натрия.
11. Система для лечения одного или более симптомов ринита, где указанная система включает предварительно упакованную композицию, где указанная композиция содержит от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 2,5 мас.% флутиказона или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, при этом флутиказон имеет следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,6 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 3,2 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 6,2 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 10,0 мкм;
где композиция является приемлемой для введения в слизистую оболочку носа индивидуума.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,6 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 3,2 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 6,2 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 10,0 мкм;
где композиция является приемлемой для введения в слизистую оболочку носа индивидуума.
12. Система по п.11, в которой композиция является стабильной.
13. Система по п.11, в которой композиция находится в бутылочке для аэрозоля с насосом для получения отмеренной дозы.
14. Система по п.11, в которой каждый впрыск, испускаемый насосом для получения отмеренной дозы, доставляет, по крайней мере, приблизительно 1 мкг лекарственного вещества.
15. Система по п.11, в которой каждый впрыск, испускаемый насосом для получения отмеренной дозы, доставляет от приблизительно 1 мкг до приблизительно 100 мкг лекарственного вещества.
16. Способ лечения одного или более симптомов ринита у индивидуума, где указанный способ включает этапы применения к слизистой оболочке носа индивидуума композиции, включающей водную суспензию содержащую от 0,01 мас.% до 2,5 мас.% флутиказона или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, где флутиказон имеет следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 25% имеет размер частиц, меньший, чем 1,6 мкм;
приблизительно 50% имеют размер частиц, меньший, чем 3,2 мкм;
приблизительно 75% имеют размер частиц, меньший, чем 6,2 мкм и приблизительно 90% имеют размер частиц, меньший, чем 10,0 микрон, при этом композиция является приемлемой для введения в слизистую оболочку носа индивидуума.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 25% имеет размер частиц, меньший, чем 1,6 мкм;
приблизительно 50% имеют размер частиц, меньший, чем 3,2 мкм;
приблизительно 75% имеют размер частиц, меньший, чем 6,2 мкм и приблизительно 90% имеют размер частиц, меньший, чем 10,0 микрон, при этом композиция является приемлемой для введения в слизистую оболочку носа индивидуума.
17. Способ по п.16, в котором флутиказон имеет следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,70 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,30 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 2,5 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 4,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 6,0 мкм.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,70 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,30 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 2,5 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 4,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 6,0 мкм.
18. Способ по п.16, в котором частицы флутиказона имеют следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,50 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,70 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,5 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,5 мкм.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,50 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,70 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,5 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,5 мкм.
19. Способ по п.16, в котором частицы флутиказона имеют следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,40 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,80 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,60 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,30 мкм.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,40 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,80 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,60 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,30 мкм.
20. Способ по п.16, в котором назальная фармацевтическая композиция является стерильной.
21. Способ по п.16, в котором назальная фармацевтическая композиция дополнительно включает консервант.
22. Способ по п.16, в котором назальная фармацевтическая композиция является стабильной.
23. Способ по п.16, в котором композиция находится в бутылочке для аэрозоля с насосом для получения отмеренной дозы.
24. Способ по п.16, в котором назальная фармацевтическая композиция включает от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 1 мас.% флутиказона.
25. Способ по п.16, в котором назальная фармацевтическая композиция включает от приблизительно 0,04 мас.% до приблизительно 0,045 мас.% флутиказона.
26. Водная назальная аэрозольная композиция предназначенная для лечения или ослабления одного или более симптомов ринита, включающая водную суспензию частиц флутиказона, где указанная композиция включает от 0,04 мас.% до 0,045 мас.% флутиказона или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, где частицы флутиказона имеют следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,6 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 3,2 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 6,2 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 10,0 мкм;
где композиция, включающая по меньшей мере один комплексообразующий агент, выбранный из группы, состоящей из ЭДТА, лимонной кислоты, нитрилтриуксусной кислоты, их солей и эдетата натрия, является приемлемой для интраназального введения в слизистую оболочку носа индивидуума.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,6 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 3,2 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 6,2 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 10,0 мкм;
где композиция, включающая по меньшей мере один комплексообразующий агент, выбранный из группы, состоящей из ЭДТА, лимонной кислоты, нитрилтриуксусной кислоты, их солей и эдетата натрия, является приемлемой для интраназального введения в слизистую оболочку носа индивидуума.
27. Композиция по п.26, в которой частицы флутиказона имеют следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,70 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,30 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 2,5 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 4,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 6,0 мкм.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,70 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,30 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 2,5 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 4,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 6,0 мкм.
28. Композиция по п.26, в которой частицы флутиказона имеют следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,50 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,70 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,5 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,5 мкм.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,50 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,70 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,5 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,5 мкм.
29. Композиция по п.26, в которой частицы флутиказона имеют следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,40 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,80 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,60 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,30 мкм.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,40 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,80 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,60 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,30 мкм.
30. Композиция по п.26, где назальная фармацевтическая композиция является стерильной.
31. Композиция по п.26, где назальная фармацевтическая композиция дополнительно включает консервант.
32. Композиция по п.26, где назальная фармацевтическая композиция является стабильной.
33. Композиция по п.26, где композиция находится в бутылочке для аэрозоля с насосом для получения отмеренной дозы.
34. Способ повышения эффективности лекарственного вещества при введении вещества интраназально индивидууму, который в этом нуждается, где указанный способ включает этап применения к слизистой оболочке носа индивидуума композиции, включающей водную суспензию частиц флутиказона, включающая от 0,04 мас.% до 0,45 мас.% флутиказона или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, имеющего следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,6 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 3,2 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 6,2 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 10,0 мкм;
где композиция дополнительно включает комплексообразующий агент и указанная композиция является приемлемой для интраназального введения индивидууму.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,6 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 3,2 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 6,2 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 10,0 мкм;
где композиция дополнительно включает комплексообразующий агент и указанная композиция является приемлемой для интраназального введения индивидууму.
35. Способ по п.34, в котором флутиказон имеет следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,70 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,30 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 2,5 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 4,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 6,0 мкм.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,70 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,30 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 2,5 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 4,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 6,0 мкм.
36. Способ по п.34, в котором флутиказон имеет следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,50 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,70 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,5 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,5 мкм.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,50 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,70 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,5 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,5 мкм.
37. Способ по п.34, в котором флутиказон имеет следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,40 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,80 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,60 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,30 мкм.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,40 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,80 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,60 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,30 мкм.
38. Способ по п.34, в котором назальная фармацевтическая композиция является стерильной.
39. Способ по п.34, в котором назальная фармацевтическая композиция дополнительно включает консервант.
40. Способ по п.34, в котором назальная фармацевтическая композиция является стабильной.
41. Способ по п.34, в котором композиция находится в бутылочке для аэрозоля с насосом для получения отмеренной дозы.
42. Способ по п.34, в котором назальная фармацевтическая композиция включает от приблизительно 0,04 мас.% до приблизительно 0,045 мас.% флутиказона.
43. Водная назальная аэрозольная композиция, предназначенная для лечения или ослабления одного или более симптомов ринита, включающая водную суспензию флутиказона пропионата, где указанная композиция включает от 0,04 мас.% до 0,06 мас.% флутиказона пропионата, имеющего следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,50 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,70 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,5 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,5 мкм.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,50 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,70 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,5 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,5 мкм.
44. Водная назальная аэрозольная композиция по п.43, где композиция находится в бутылочке для аэрозоля с насосом для получения отмеренной дозы.
45. Водная назальная аэрозольная композиция по п.43, где композиция включает приблизительно 0,042 мас.% флутиказона пропионата в пересчете на сухую основу в водной среде.
46. Водная назальная аэрозольная композиция по п.43, где композиция дополнительно включает одно или более из следующих соединений:
(a) микрокристаллическая целлюлоза;
(b) карбоксиметилцеллюлоза натрия;
(c) декстроза;
(d) хлорид бензалкония;
(e) полисорбат 80;
(g) фенилэтиловый спирт.
(a) микрокристаллическая целлюлоза;
(b) карбоксиметилцеллюлоза натрия;
(c) декстроза;
(d) хлорид бензалкония;
(e) полисорбат 80;
(g) фенилэтиловый спирт.
47. Композиция по п.43, где назальная фармацевтическая композиция является стерильной.
48. Композиция по п.43, где назальная фармацевтическая композиция является стабильной.
49. Композиция по п.43, где композиция находится в бутылочке для аэрозоля с насосом для получения отмеренной дозы.
50. Композиция по п.43, где назальная фармацевтическая композиция включает от приблизительно 0,04 мас.% до приблизительно 0,045 мас.% флутиказона пропионата.
51. Способ лечения индивидуума, страдающего от одного или более симптомов респираторного расстройства, где указанный способ включает этап применения к слизистой оболочке носа индивидуума композиции, включающей водную суспензию, где указанная композиция включает комплексообразующий агент, содержащий эдетат натрия и от 0,04 мас.% до 0,045 мас.% флутиказона или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, где указанный флутиказон имеет следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,6 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 3,2 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 6,2 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 10,0 мкм;
где композиция является приемлемой для введения индивидууму интраназально.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,6 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 3,2 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 6,2 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 10,0 мкм;
где композиция является приемлемой для введения индивидууму интраназально.
52. Способ по п.51, в котором частицы флутиказона имеют следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,70 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,30 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 2,5 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 4,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 6,0 мкм.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,70 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,30 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 2,5 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 4,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 6,0 мкм.
53. Способ по п.51, в котором частицы флутиказона имеют следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,50 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,70 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,5 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,5 мкм.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,50 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,70 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,5 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,5 мкм.
54. Способ по п.51, в котором частицы флутиказона имеют следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,40 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,80 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,60 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,30 мкм.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,40 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,80 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,60 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,30 мкм.
55. Способ лечения индивидуума, страдающего от одного или более симптомов ринита, при этом указанный способ включает этап облегчения одного или более симптомов ринита путем введения индивидууму одного и только одного впрыска в каждую ноздрю композиции, включающей водную суспензию, содержащую от 0,01 мас.% до 2,5 мас.% флутиказона или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира и комплексообразующего агента, где указанный флутиказон имеет следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,6 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 3,2 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 6,2 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 10,0 мкм;
где указанная композиция является приемлемой для введения индивидууму интраназально и содержит от приблизительно 5 мкг до 100 мкг флутиказона.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,6 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 3,2 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 6,2 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 10,0 мкм;
где указанная композиция является приемлемой для введения индивидууму интраназально и содержит от приблизительно 5 мкг до 100 мкг флутиказона.
56. Способ по п.55, в котором флутиказон имеет следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,70 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,30 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 2,5 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 4,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 6,0 мкм.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,70 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 1,30 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 2,5 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 4,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 6,0 мкм.
57. Способ по п.55, в котором флутиказон имеет следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,50 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,70 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,5 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,5 мкм.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,50 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,90 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,70 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,5 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,5 мкм.
58. Способ по п.55, в котором флутиказон имеет следующий профиль распределения размеров частиц:
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,40 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,80 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,60 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,30 мкм.
приблизительно 10% частиц имеют размер, меньший, чем 0,40 мкм;
приблизительно 25% частиц имеют размер, меньший, чем 0,80 мкм;
приблизительно 50% частиц имеют размер, меньший, чем 1,60 мкм;
приблизительно 75% частиц имеют размер, меньший, чем 3,0 мкм;
приблизительно 90% частиц имеют размер, меньший, чем 5,30 мкм.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/414,682 | 2003-04-16 | ||
| US10/414,682 US9808471B2 (en) | 2003-04-16 | 2003-04-16 | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005135335A RU2005135335A (ru) | 2006-05-10 |
| RU2380090C2 true RU2380090C2 (ru) | 2010-01-27 |
Family
ID=33158745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005135335/15A RU2380090C2 (ru) | 2003-04-16 | 2004-03-29 | Назальные фармацевтические композиции и способы их применения |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9808471B2 (ru) |
| EP (1) | EP1613280B1 (ru) |
| JP (1) | JP4680180B2 (ru) |
| KR (1) | KR101312311B1 (ru) |
| CN (3) | CN1805730A (ru) |
| AU (2) | AU2004229147A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0409381A (ru) |
| CA (1) | CA2522292C (ru) |
| ES (1) | ES2643077T3 (ru) |
| MX (1) | MXPA05011107A (ru) |
| PL (2) | PL208784B1 (ru) |
| RU (1) | RU2380090C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004091574A1 (ru) |
| ZA (2) | ZA200509239B (ru) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7811606B2 (en) * | 2003-04-16 | 2010-10-12 | Dey, L.P. | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
| US9808471B2 (en) * | 2003-04-16 | 2017-11-07 | Mylan Specialty Lp | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
| US8912174B2 (en) | 2003-04-16 | 2014-12-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Formulations and methods for treating rhinosinusitis |
| US20070020330A1 (en) | 2004-11-24 | 2007-01-25 | Medpointe Healthcare Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| US8758816B2 (en) | 2004-11-24 | 2014-06-24 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| PL2486942T3 (pl) | 2004-11-24 | 2019-05-31 | Meda Pharmaceuticals Inc | Kompozycje zawierające azelastynę oraz sposoby ich stosowania |
| BRPI0613034A8 (pt) | 2005-07-14 | 2018-01-02 | Lipothera Inc | formulação injetável para acúmulo de tecido adiposo, formulação injetável e método para o tratamento de acúmulo de gordura, e, método para reduzir o tecido adiposo. |
| TWI345681B (en) * | 2006-02-08 | 2011-07-21 | Showa Denko Kk | Antistatic agent, antistatic film and articles coated with antistatic film |
| MX2009004198A (es) * | 2006-10-17 | 2009-10-19 | Lithera Inc | Metodos, composiciones y formulaciones para el tratamiento de enfermedad ocular tiroidea. |
| RU2345784C1 (ru) * | 2007-06-28 | 2009-02-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА) | Способ лечения хронических гнойных риносинуситов |
| CN101214221A (zh) * | 2007-12-27 | 2008-07-09 | 黄明 | 治疗鼻炎鼻窦炎药物制剂 |
| US20090271021A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-10-29 | Popp Shane M | Execution system for the monitoring and execution of insulin manufacture |
| US9132084B2 (en) | 2009-05-27 | 2015-09-15 | Neothetics, Inc. | Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue |
| GB2477030A (en) * | 2010-01-15 | 2011-07-20 | Lithera Inc | Lyophilised forms of fluticasone, salmeterol and combinations thereof |
| CN102166219B (zh) * | 2010-05-25 | 2013-04-17 | 杭州天龙药业有限公司 | 一种鼻腔给药制剂及其应用 |
| GEP201606551B (en) | 2010-11-24 | 2016-10-10 | Novamedica Llc | Selective, lipophilic, and long-acting beta agonists monotherapeutic formulations tions and methods for cosmetic treatment of adiposity and contour bulging |
| DE102011103347B4 (de) * | 2011-05-27 | 2014-10-30 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Nasale pharmazeutische Formulierung |
| PL3517541T3 (pl) | 2012-05-08 | 2020-12-28 | Nicox Ophthalmics, Inc. | Postać polimorficzna propionianu flutykazonu |
| US8765725B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-07-01 | Aciex Therapeutics, Inc. | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof |
| CN103505412A (zh) * | 2012-06-26 | 2014-01-15 | 上海臣邦医药科技有限公司 | 一种吸入用丙酸氟替卡松混悬液的制备方法 |
| CN103893120A (zh) * | 2012-12-27 | 2014-07-02 | 重庆华邦制药有限公司 | 提高了稳定性的丙酸氟替卡松喷雾剂 |
| US9815865B2 (en) | 2013-01-07 | 2017-11-14 | Nicox Ophthalmics, Inc. | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof |
| US20140242040A1 (en) * | 2013-02-23 | 2014-08-28 | Stemnion, Inc. | Methods for preventing and/or treating nasal polyps and rhinosinusitis |
| US11554229B2 (en) | 2013-03-26 | 2023-01-17 | OptiNose Inc. | Nasal administration |
| BR112015024869A8 (pt) * | 2013-03-26 | 2019-12-17 | Optinose As | uso de um agente terapêutico e/ou de diôxido de carbono para tratar um paciente e aparelhos e métodos para tratar terapeuticamente um paciente |
| JP6945614B2 (ja) * | 2014-03-26 | 2021-10-06 | オプティノーズ アズ | 経鼻投与 |
| CN106470724A (zh) * | 2014-06-25 | 2017-03-01 | 奥普蒂诺斯公司 | 鼻腔给药 |
| CN104940994B (zh) * | 2015-07-14 | 2017-09-19 | 江苏威克斯医疗科技有限公司 | 一种人造鼻粘膜及其用途 |
| WO2017011623A1 (en) * | 2015-07-14 | 2017-01-19 | Atossa Genetics Inc. | Transpapillary methods and compositions for treating breast disorders |
| CN106974914B (zh) * | 2017-04-28 | 2019-06-21 | 山东省千佛山医院 | 利奈唑胺联合氟康唑的抗真菌产品及其应用 |
| CN107320449B (zh) * | 2017-08-07 | 2020-09-15 | 武汉武药科技有限公司 | 丙酸氟替卡松鼻喷雾剂及其制备方法 |
| JP7470646B2 (ja) | 2018-06-14 | 2024-04-18 | アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド | コルチコステロイド医薬組成物を用いて喘息の症状を治療および予防するための方法 |
| USD959279S1 (en) | 2020-04-07 | 2022-08-02 | VB Brands LLC | Spray bottle |
| US20230338279A1 (en) * | 2020-04-14 | 2023-10-26 | Glaxosmithkline Consumer Healthcare Holdings (Us) Llc | Nasal spray formulation with moisturizing benefits |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5993781A (en) * | 1994-05-21 | 1999-11-30 | Glaxo Wellcome Australia Ltd. | Fluticasone propionate nebulizable formulations |
| WO2001032125A2 (en) * | 1999-11-03 | 2001-05-10 | Glaxo Group Limited | Apparatus and process for preparing crystalline particles |
| US20010008632A1 (en) * | 1996-12-20 | 2001-07-19 | Bernhard Freund | Aqueous medicament preparations for the production of propellent gas-free aerosols |
| WO2002053186A2 (en) * | 2001-01-05 | 2002-07-11 | Roxane Laboratories, Inc. | Fluticasone suspension formulation, spray pattern method, and nasal spray apparatus |
Family Cites Families (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2989437A (en) | 1955-06-08 | 1961-06-20 | Upjohn Co | Anti-inflammatory and anti-bacterial decongestant nasal spray compositions |
| US3091569A (en) | 1960-08-26 | 1963-05-28 | Mead Johnson & Co | Mucolytic-nu-acylated sulfhydryl compositions and process for treating animal mucus |
| GB2107715B (en) | 1981-10-19 | 1985-11-13 | Glaxo Group Ltd | Micronised beclomethasone dipropionate monohydrate and powder inhalation compositions containing it |
| GB8432063D0 (en) | 1984-12-19 | 1985-01-30 | Riker Laboratories Inc | Physically modified steroids |
| DE3887591T2 (de) | 1987-07-07 | 1994-05-19 | Beecham Group Plc | Pinacidil zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie oder Rechtsversagen. |
| AU610175B2 (en) | 1988-05-25 | 1991-05-16 | Biogal Gyogyszergyar | Pharmaceutical composition comprising a compound containing sulfhydryl group(s) for the treatment of otitis |
| JPH03165833A (ja) | 1989-02-28 | 1991-07-17 | Isamu Horikoshi | 新規懸濁化方法及びこの方法によって得られる組成物 |
| CA2010894A1 (en) | 1989-02-28 | 1990-08-31 | Isamu Horikoshi | Method of forming a suspension and composition formed by said method |
| SE9000207L (sv) | 1990-01-22 | 1991-07-23 | Nobel Chemicals Ab | Laekemedel samt anvaendningen av detsamma |
| PL165803B1 (pl) | 1990-09-10 | 1995-02-28 | Schering Corp | Sposób wytwarzania nowego monohydratu 9a, 21-dichloro-16-a metylo-1,4-pregnadieno-11 ß , 17a-diolo-3,20-diono-17-(2’furanokarboksylanu) PL PL PL PL |
| US5174475A (en) | 1991-03-26 | 1992-12-29 | Glaxo Inc. | Sequential dosing of antifungal and antiinflammatory compositions |
| US5593688A (en) | 1993-06-25 | 1997-01-14 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Liposomal targeting of ischemic tissue |
| JPH0753358A (ja) | 1993-08-17 | 1995-02-28 | Teijin Ltd | 吸入剤 |
| US6113894A (en) | 1995-01-23 | 2000-09-05 | Smith; S. Gregory | Ophthalmic compositions and process of using |
| IT1275955B1 (it) | 1995-03-22 | 1997-10-24 | Dompe Spa | Formulazioni farmaceutiche in forma di gel tissotropico |
| EP0952770A4 (en) | 1995-09-07 | 1999-12-22 | Fuisz Technologies Ltd | SYSTEM FOR MAKING SUBSTANTIALLY NON-SOLUBLE BIOALTERANT AGENTS BIOAVAILABLE |
| US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
| US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| US5958378A (en) | 1996-07-03 | 1999-09-28 | Research Development Foundation | High dose liposomal aerosol formulations containing cyclosporin A or budesonide |
| US5976573A (en) | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
| TW416953B (en) | 1996-09-25 | 2001-01-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use |
| FR2756739B1 (fr) | 1996-12-05 | 2000-04-28 | Astra Ab | Nouvelle formulation de budesonide |
| TW503113B (en) | 1997-01-16 | 2002-09-21 | Senju Pharma Co | Aqueous suspension for nasal administration |
| US5828330A (en) * | 1997-03-19 | 1998-10-27 | Exar Corporation | Analog to digital converter having dynamically controlled non-linear output |
| EP1033991B1 (en) | 1997-10-09 | 2002-04-17 | Schering Corporation | Mometasone furoate suspensions for nebulization |
| DK1024814T3 (da) | 1997-10-22 | 2008-01-02 | Jens Ponikau | Anvendelse af antisvampemidler til topisk behandling af svampe-induceret mucositis |
| JP3386349B2 (ja) | 1997-10-30 | 2003-03-17 | 帝人株式会社 | 水性懸濁医薬品組成物 |
| SE9704186D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New composition of matter |
| US6423423B2 (en) | 1998-05-06 | 2002-07-23 | Calsonic Kansei Corporation | Formed strip and roll forming |
| US6241969B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
| CA2341732C (en) | 1998-08-26 | 2008-08-19 | Teijin Limited | Powder composition for nasal administration |
| IT1303692B1 (it) | 1998-11-03 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di sospensioni di particelle difarmaci da somministrare per inalazione. |
| US20040141925A1 (en) | 1998-11-12 | 2004-07-22 | Elan Pharma International Ltd. | Novel triamcinolone compositions |
| US7521068B2 (en) | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
| US6521212B1 (en) | 1999-03-18 | 2003-02-18 | United Therapeutics Corporation | Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation |
| EP1100516B1 (en) | 1999-06-03 | 2005-03-23 | Johnson & Johnson Consumer France SAS | Extracts of feverfew (tanacetum parthenium) against inflammatory disorders |
| JP2001002589A (ja) | 1999-06-18 | 2001-01-09 | Teijin Ltd | 穏やかな薬物血中濃度の上昇を可能とする経鼻投与用組成物 |
| US20020061281A1 (en) | 1999-07-06 | 2002-05-23 | Osbakken Robert S. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
| AU6076200A (en) | 1999-07-08 | 2001-01-30 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Exothermic bandage |
| GB9918559D0 (en) | 1999-08-07 | 1999-10-06 | Glaxo Wellcome Kk | Novel pharmaceutical formulation |
| CA2382216A1 (en) | 1999-08-20 | 2001-03-01 | Xian Ming Zeng | Method to produce powders for pulmonary or nasal administration |
| FI20002217L (fi) | 1999-12-30 | 2001-07-01 | Orion Yhtymae Oyj | Inhalaatiopartikkelit |
| GB0009605D0 (en) | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US20020013331A1 (en) | 2000-06-26 | 2002-01-31 | Williams Robert O. | Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane |
| GB0016040D0 (en) | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| EP1301210A2 (en) | 2000-07-14 | 2003-04-16 | Allergan, Inc. | Compositions containing therapeutically active components having enhanced solubility |
| US7141236B2 (en) * | 2000-07-28 | 2006-11-28 | Nektar Therapeutics | Methods and compositions for delivering macromolecules to or via the respiratory tract |
| US6608054B2 (en) * | 2001-03-20 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists |
| JP2005501573A (ja) | 2000-12-01 | 2005-01-20 | ネフロス セラピューティクス， インコーポレイテッド | 血管内薬物送達デバイスおよびその使用 |
| DE10060890C2 (de) | 2000-12-07 | 2003-04-03 | Meta Motoren Energietech | Vorrichtung zum Umschalten des Betriebs eines Ladungswechselventils einer Brennkraftmaschine |
| MXPA03006958A (es) | 2001-02-05 | 2003-11-18 | Upjohn Co | Composicion para administracion rectal de farmaco antibacterial de oxazolidinona. |
| GB0105560D0 (en) | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US8552054B2 (en) | 2001-03-23 | 2013-10-08 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Fatty amine drug conjugates |
| US7816398B2 (en) | 2001-03-23 | 2010-10-19 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Fatty alcohol drug conjugates |
| US20020198209A1 (en) | 2001-05-03 | 2002-12-26 | Allergan Sales Inc. | Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics |
| AU2002355419A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-24 | Genomed, Llc | Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ace |
| FR2831446B1 (fr) | 2001-10-26 | 2004-03-05 | Sanofi Synthelabo | Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire |
| KR20030045246A (ko) | 2001-12-01 | 2003-06-11 | 엘지전자 주식회사 | 휴대용 단말기의 특정 기능 실행 방법 및 장치 |
| US7008644B2 (en) | 2002-03-20 | 2006-03-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Method and apparatus for producing dry particles |
| ITMI20022674A1 (it) | 2002-12-18 | 2004-06-19 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni sterili a base di principi attivi farmaceutici cristallini micronizzati da somministrare come sospensioni acquose per inalazione. |
| US20040208833A1 (en) | 2003-02-04 | 2004-10-21 | Elan Pharma International Ltd. | Novel fluticasone formulations |
| US9808471B2 (en) | 2003-04-16 | 2017-11-07 | Mylan Specialty Lp | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
| US8912174B2 (en) | 2003-04-16 | 2014-12-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Formulations and methods for treating rhinosinusitis |
| US7811606B2 (en) | 2003-04-16 | 2010-10-12 | Dey, L.P. | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
-
2003
- 2003-04-16 US US10/414,682 patent/US9808471B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-29 EP EP04723993.4A patent/EP1613280B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-29 MX MXPA05011107A patent/MXPA05011107A/es active IP Right Grant
- 2004-03-29 JP JP2006504902A patent/JP4680180B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-29 KR KR1020057019610A patent/KR101312311B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-29 BR BRPI0409381-0A patent/BRPI0409381A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-03-29 CN CNA2004800166463A patent/CN1805730A/zh active Pending
- 2004-03-29 PL PL377931A patent/PL208784B1/pl unknown
- 2004-03-29 CA CA2522292A patent/CA2522292C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-29 PL PL377854A patent/PL222060B1/pl unknown
- 2004-03-29 RU RU2005135335/15A patent/RU2380090C2/ru active
- 2004-03-29 AU AU2004229147A patent/AU2004229147A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-29 ES ES04723993.4T patent/ES2643077T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-29 CN CN2011102874035A patent/CN102319209B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-29 CN CN200480010070XA patent/CN1774238B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-29 WO PCT/EP2004/003314 patent/WO2004091574A1/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-10-14 US US11/250,220 patent/US7972626B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-15 ZA ZA200509239A patent/ZA200509239B/en unknown
- 2005-11-15 ZA ZA200509240A patent/ZA200509240B/en unknown
-
2007
- 2007-10-31 US US11/931,380 patent/US20080050442A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-07-16 AU AU2010203026A patent/AU2010203026B2/en not_active Expired
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5993781A (en) * | 1994-05-21 | 1999-11-30 | Glaxo Wellcome Australia Ltd. | Fluticasone propionate nebulizable formulations |
| US20010008632A1 (en) * | 1996-12-20 | 2001-07-19 | Bernhard Freund | Aqueous medicament preparations for the production of propellent gas-free aerosols |
| WO2001032125A2 (en) * | 1999-11-03 | 2001-05-10 | Glaxo Group Limited | Apparatus and process for preparing crystalline particles |
| WO2002053186A2 (en) * | 2001-01-05 | 2002-07-11 | Roxane Laboratories, Inc. | Fluticasone suspension formulation, spray pattern method, and nasal spray apparatus |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| W00025746 А2, 11.05.2000. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA05011107A (es) | 2006-05-19 |
| PL377854A1 (pl) | 2006-02-20 |
| CN1774238B (zh) | 2013-09-04 |
| PL377931A1 (pl) | 2006-02-20 |
| PL208784B1 (pl) | 2011-06-30 |
| CA2522292C (en) | 2011-11-08 |
| US20060051299A1 (en) | 2006-03-09 |
| HK1164133A1 (en) | 2012-09-21 |
| CN102319209B (zh) | 2013-09-04 |
| PL222060B1 (pl) | 2016-06-30 |
| EP1613280A1 (en) | 2006-01-11 |
| CA2522292A1 (en) | 2004-10-28 |
| ES2643077T3 (es) | 2017-11-21 |
| AU2010203026A1 (en) | 2010-08-05 |
| BRPI0409381A (pt) | 2006-04-18 |
| CN102319209A (zh) | 2012-01-18 |
| AU2010203026B2 (en) | 2012-07-05 |
| EP1613280B1 (en) | 2017-07-12 |
| US7972626B2 (en) | 2011-07-05 |
| RU2005135335A (ru) | 2006-05-10 |
| JP2006523630A (ja) | 2006-10-19 |
| KR101312311B1 (ko) | 2013-10-10 |
| CN1774238A (zh) | 2006-05-17 |
| US20080050442A1 (en) | 2008-02-28 |
| AU2004229147A1 (en) | 2004-10-28 |
| WO2004091574A1 (en) | 2004-10-28 |
| JP4680180B2 (ja) | 2011-05-11 |
| CN1805730A (zh) | 2006-07-19 |
| KR20060003010A (ko) | 2006-01-09 |
| ZA200509240B (en) | 2007-04-25 |
| US9808471B2 (en) | 2017-11-07 |
| ZA200509239B (en) | 2007-04-25 |
| US20040208830A1 (en) | 2004-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2380090C2 (ru) | Назальные фармацевтические композиции и способы их применения | |
| US8158154B2 (en) | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same | |
| RU2410083C2 (ru) | Композиции и способы лечения риносинусита | |
| HK1164133B (en) | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same | |
| HK1091730A (en) | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same | |
| HK1091727B (en) | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20110211 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20140925 |