ES2197993T3 - Procedimientos de tratamiento o prevencion de cistitis intersticial. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION PROPORCIONA METODOS PARA EL TRATAMIENTO Y PREVENCION DE LA CISTITIS INTERSTICIAL O SINDROME URETRAL EN UN MAMIFERO. DICHOS METODOS CONSISTEN EN ADMINISTRAR A UN MAMIFERO QUE LO PRECISE, UNA CANTIDAD EFECTIVA DE DULOXETINA.

Description

Procedimientos de tratamiento o prevención de cistitis intersticial.

Antecedentes de la invención

La cistitis intersticial es un trastorno inflamatorio debilitante crónico de la vejiga. Esta enfermedad es muy común en las mujeres de treinta a sesenta años y, por lo general, se inicia aproximadamente a los cuarenta años. Se caracteriza por varias dificultades urinarias tales como presión suprapúbica y dolor al llenarse la vejiga, frecuencia urinaria, nocturia, disuria, tenesmo vesical y micción irritativa asociados a cambios morfológicos e histológicos en la vejiga. Este trastorno se tipifica como ``cistitis intersticial'' porque se considera que no afecta la superficie de la vejiga sino que involucra a los espacios intercelulares, es decir, a los intersticios de la pared de la vejiga.

El síndrome uretral es una enfermedad dolorosa de la micción asociada de etiología desconocida, que afecta a las mujeres, en la que se manifiestan muchos de los trastornos señalados más arriba.

Como se observó en la patente de EE.UU. 5.145.859, concedida el 8 de septiembre de 1992, se han propuesto varios compuestos para tratar estas enfermedades, los cuales se basan en diferentes teorías sobre la etiología de la cistitis intersticial y el síndrome uretral. Hasta la fecha ninguno de estos regímenes de tratamiento ha demostrado tener un éxito absoluto.

Debido a la actual insatisfacción de la población afectada en relación con los tratamientos que se comercializan en la actualidad para la cistitis intersticial, existe la necesidad de un tratamiento más eficaz y seguro.

Resumen de la invención

Esta invención describe procedimientos de tratamiento o prevención de la cistitis intersticial o del síndrome uretral en un mamífero que comprenden la administración de duloxetina a un mamífero con necesidad de la misma.

Descripción detallada y realizaciones preferidas

La duloxetina es la N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)-propanamina. Se la suele administrar como el enantiómero (+) y como sal clorhidrato. Se describió por primera vez en la patente de EE.UU. 4.956.388, que describe la síntesis del compuesto y su alta potencia como inhibidor de la absorción de serotonina y norepinefrina. La palabra ``duloxetina'' se usará aquí para referirse a cualquier sal por adición de ácido o a la base libre de la molécula, y al enantiómero o la mezcla racémica. Sin embargo, también se debe entender que se prefiere el enantiómero (+).

El término ``tratamiento'' (o ``tratar'') que se utiliza aquí incluye el significado generalmente aceptado que comprende impedir, evitar, refrenar, y ralentizar, detener o revertir el avance, la gravedad o un síntoma resultante. De modo que el uso de la presente invención comprende la administración terapéutica y profiláctica.

La duloxetina es un fármaco seguro, y se lo utiliza para tratar o evitar la cistitis intersticial o el síndrome uretral, tanto en adultos como en niños; es un tratamiento superior para estos trastornos debido a su mayor seguridad. El compuesto es particularmente selectivo, teniendo unos pocos efectos fisiológicos, si es que los tiene, aparte de los vinculados a la evolución de la norepinefrina y la serotonina y, por consiguiente, no tiene efectos secundarios ni actividades indeseadas. Además, como se comenta más abajo, es eficaz a dosis relativamente bajas, y se lo puede administrar con seguridad y eficacia una vez al día. De este modo se evitan todas las dificultades derivadas de la administración múltiple a los pacientes que son niños o adultos desorganizados.

La dosis más preferida de duloxetina para el tratamiento de un paciente dado con cualquier trastorno particular variará dependiendo de las características del paciente, como saben todos los médicos internistas y licenciados en medicina. Factores tales como otras enfermedades que padece el paciente, su edad y su tamaño y otras medicaciones que pueda estar usando tendrán efecto sobre la dosis de duloxetina y se tendrán en cuenta. Por lo general, sin embargo, la dosis diaria de duloxetina es de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg. Se prefiere más el intervalo de administración comprendido entre los aproximadamente 5 a los aproximadamente 40 mg, y otro intervalo preferido es entre los aproximadamente 5 a los aproximadamente 20 mg, con una dosis al día.

La duloxetina está disponible para la administración oral y actualmente se la administra por esta vía, usando la presentación en comprimidos o en cápsulas llenas de gránulos con cubierta entérica. En el uso práctico de la presente invención se prefiere la administración oral con estas formas farmacéuticas. Sin embargo, también son factibles otras vías de administración y pueden preferirse en ciertos casos. Por ejemplo, la administración transdérmica puede ser muy deseable para los pacientes que son olvidadizos o que les resulta irritante la toma de medicamentos. Es posible preparar formulaciones de liberación prolongada, ya sean orales o percutáneas, pero no son las preferidas debido a que la duloxetina es totalmente eficaz cuando se la administra una vez al día y el esfuerzo adicional de preparar el producto de acción prolongada brinda pocos beneficios.

Por lo general, la formulación de duloxetina para el uso de la presente invención sigue los procedimientos usados en la formulación de duloxetina para otros fines y, en realidad, los procedimientos habituales de la ciencia farmacéutica son adecuados. Sin embargo, una formulación preferida de la duloxetina consiste en bolitas o gránulos entéricos de los cuales se cargan varios en una cápsula de gelatina.

La formulación entérica preferida de duloxetina consta de: a) un centro formado por duloxetina y un excipiente farmacológicamente aceptable; b) una capa separadora opcional; c) una capa entérica formada por succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (SAHPMC) y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico; d) una capa de acabado opcional. El ejemplo siguiente muestra la preparación de una formulación preferida de este tipo.

Ejemplo

10 mg de duloxetina alcalina/cápsula

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Lista de materiales \+\cr  Perlas\+\cr  Pequeñas perlas de
sacarosa-fécula, malla de 20-25 \+
60,28 mg\cr  Capa de duloxetina\+\cr  \quad Duloxetina \+ 11,21\cr 
\quad Hidroxipropilmetilcelulosa \+ 3,74\cr  Capa separadora\+\cr 
\quad Hidroxipropilmetilcelulosa \+ 2,51\cr  \quad Sacarosa \+
5,00\cr  \quad Talco, malla de 500 \+ 10,03\cr  Capa entérica\+\cr 
\quad SAHPMC, incongelable, Shin-Etsu Chemical Co.,
Tokio, Japón \+ 25,05\cr  \quad Citrato de trietilo \+ 5,00\cr 
\quad Talco, malla de 500 \+ 7,52\cr  Capa de acabado\+\cr  \quad
Hidroxipropilmetilcelulosa \+ 8,44\cr  \quad Dióxido de titanio \+
2,81\cr  \quad Talco \+    trazas   \cr  \+ 141,60
mg\cr}

La capa de duloxetina se preparó suspendiendo este fármaco en una solución de hidroxipropilmetilcelulosa en agua al 4% p/p y moliendo la suspensión con un CoBall Mill (Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Suiza) modelo MS-12. Para elaborar este producto se usó un secador de lecho fluido con una columna Wurster, con un tamaño de lote de 1,0 kg. La capa de separación se agregó de una solución de hidroxipropilmetilcelulosa en agua al 4% p/p en la cual también se disolvió sacarosa.

Para preparar la suspensión para la cubierta entérica, se enfrió agua purificada hasta los 10ºC, se agregaron citrato de trietilo y emulsión de celulosa, y se dispersaron o disolvieron. Entonces se agregaron el SAHPMC y el talco, se agitaron hasta obtener homogeneidad, y se neutralizó totalmente el SAHPMC agregando hidróxido de amonio hasta la disolución total del polímero. Se agregó a esta suspensión una solución acuosa de carboximetilcelulosa al 0,5% p/p y se mezcló minuciosamente. La suspensión entérica se mantuvo a 20ºC durante la elaboración de la cubierta. Luego se agregó la suspensión entérica a las bolitas parcialmente terminadas en la columna Wurster, a una tasa de pulverización de aproximadamente 15 ml/min, manteniendo la temperatura del aire que ingresa en aproximadamente 50ºC. Se secó el producto en la Wurster a 50ºC una vez que ya se había agregado totalmente la suspensión entérica, y luego se secó sobre bandejas durante 3 horas en una cámara de secado a 60ºC. Luego se aplicó una capa de acabado que consistió en una solución de hidroxipropilmetilcelulosa al 4,5% p/p que contenía dióxido de titanio y propilenglicol como plastificante. Las bolitas se secaron totalmente en un secador de lecho líquido y con ellas se rellenaron luego cápsulas de gelatina de tamaño 3.

El paciente a beneficiarse por el uso práctico de la presente invención es un paciente con uno o más trastornos comentados en detalle más abajo, o que está expuesto a un riesgo elevado de contraer un trastorno de ese tipo. El diagnóstico de estos trastornos o la identificación de un paciente en riesgo de padecer uno o más de los mismos la debe hacer un médico o un psiquiatra. En la actualidad se considera que la potencia de la duloxetina para inhibir la absorción de serotonina y norepinefrina es el mecanismo mediante el cual este fármaco beneficia a esos pacientes, ya sea por alivio de los efectos del trastorno que padecen o por eliminación total del trastorno.

Se ha determinado que el uso según la presente invención es eficaz en el tratamiento de mamíferos, en particular, mujeres de mediana edad. Con respecto a esto, se ha investigado la respuesta clínica e inmunitaria local a los compuestos de la presente invención en un estudio abierto con 10 pacientes mujeres con cistitis intersticial, cuya enfermedad se diagnostica según los criterios acordados en un taller de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos en 1987. Para que los síntomas y la respuesta clínica de las pacientes fueran objetivos, los inventores dieron una puntuación (escala de 0 a 2) a los síntomas de frecuencia, tenesmo vesical, nocturia, disuria y dolor suprapúbico, según lo descrito en la patente de EE.UU. 5.145.859, concedida el 8 de septiembre de 1992, cuyo contenido completo se incorpora al este documento como referencia. El compuesto de la presente invención se administró en una dosis diaria única determinada por una prueba de ajuste de la dosis. La actividad inhibidora de la interleucina-2 urinaria (IL-2-IN), un marcador de la inflamación mediada por células, se midió mediante una línea celular murina dependiente de la interleucina-2.

Se examinó la reducción de los síntomas clínicos en las pacientes. Los efectos secundarios del fármaco fueron mínimos. La actividad IL-2-IN urinaria anterior al tratamiento confirmó la presencia de inflamación mediada por células: después de 4 meses de tratamiento la actividad IL-2-IN era normal en la mayoría de las pacientes, más allá de la gravedad de los síntomas, lo cual indica que los compuestos de Fórmula I ejercen un efecto inmunosupresor. Los datos permiten suponer que los compuestos de Fórmula I pueden ser un medicamento oral eficaz, bien tolerado y conveniente para el tratamiento de la cistitis intersticial.

Además, como se demuestra más claramente más abajo en el Ejemplo 2, los inventores también observaron respuestas similares en el tratamiento del síndrome uretral. Como resultado, los datos de la evaluación indican claramente que los compuestos empleados en la presente invención pueden ser agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de la cistitis intersticial o del síndrome uretral.

Como resultado, se ha concluido que la duloxetina es particularmente adecuada para el tratamiento de la cistitis intersticial o el síndrome uretral porque proporciona alivio eficaz, está disponible para la administración oral y es relativamente económica. Se ha descubierto que las pacientes que reciben duloxetina reducen notablemente los procesos patológicos que manifiestan estos dos trastornos dolorosos de la vejiga, y pueden llevar a cabo sus actividades cotidianas de una forma relativamente normal en comparación a como lo hacían en el estado previo al tratamiento.

La presente invención se describirá más en detalle en los ejemplos siguientes, los cuales no son limitantes.

Ejemplo 1 Materiales y procedimientos Pacientes

Se diagnostica cistitis intersticial a 10 pacientes mujeres, de 23 a 51 años siguiendo los criterios acordados en el taller de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos sobre cistitis intersticial en agosto de 1987 (Gillenwater, J. Y. y Wein, A. J.: Summary of the National Institute of Arthritis, Diabetes, Digestive and Kidney Diseases Workshop on Interstitial Cystitis, National Institutes of Health, Bethesda, Md., Agosto 28-29, 1987, J. Urol. 140:203, 1988) y la patente de EE.UU. 5.145.859:

Cistitis intersticial: criterios de diagnóstico

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{ll}\hline 
Criterios de inclusión  \+ Criterios de exclusión \\\hline  Úlcera
de Hunner (si está presente,  \+ Menos de 18 años. \\  inclusión
automática)  \+ Tumores benignos o malignos. \\   \+ Cistitis por
radiación, tuberculosa, \\  Factores positivos (para la inclusión se
 \+ bacteriana o por ciclofosfamida. \\  requieren al menos 2):  \+
Vaginitis. \\   \+ Duración de los síntomas  < 1 año. \\  Dolor
suprapúbico, pélvico, uretral,  \+ Cáncer ginecológico. \\  vaginal
o perineal.  \+ Divertículo uretral, cálculos en la vejiga o \\   \+
en el uréter inferior. \\  Glomerulaciones en cistoscopia después 
\+ Herpes activo (HSV II). \\  de la distensión de la vejiga
(presión  \+ Frecuencia del despertar  < 5 en 12  horas. \\  de
agua 80 cm x 1 min.).  \+ Nocturia  < 2. \\   \+ Disfunción de
vejiga neurógena. \\  Distensibilidad disminuida en el  \+ Capacidad
al despertar  > 400 ml. \\  cistometrograma.  \+ Ausencia de
tenesmo vesical con el \\   \+ llenado de la vejiga. \\  Dolor
durante el llenado de la vejiga que se  \+ Síntomas aliviados por
los  antibióticos, \\  se alivia con la micción.  \+ analgésicos
urinarios o antisépticos.
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Se realizan pruebas cistométricas después del cese de otras formas de tratamiento y antes de establecer el tratamiento: todas las pacientes tenían una capacidad de la vejiga al despertar menor de 350 ml (intervalo de 150 ml a 340 ml).

Evaluación de los síntomas

Las puntuaciones de los síntomas (intervalo total de puntuación: 0 a 10) es la base de la evaluación de la eficacia del tratamiento. Se asigna un valor numérico a la gravedad de cada síntoma de la siguiente forma:

Encuesta sobre la gravedad de los síntomas

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lll}\hline 
Síntoma  \+ Descripción  \+ Puntuación \\\hline  Frecuencia  \+
Micción una vez cada 3 a 5 horas  \+ 0 \\  (diurna)  \+ Micción una
vez cada 1 a 2 horas  \+ 1 \\   \+ Micción más de una vez por hora 
\+ 2 \\  Tenesmo vesical  \+ Necesidad imperiosa de orinar igual a
la  \+ 0 \\   \+ frecuencia real \+ \\   \+ Necesidad imperiosa de
orinar superior a la  \+ 1 \\   \+ frecuencia real \+ \\   \+
Necesidad imperiosa de orinar constante  \+ 2 \\  Nocturia  \+ Sin
nocturia, o 1 micción por noche  \+ 0 \\   \+ Nocturia, 2 a 4 veces
por noche  \+ 1 \\   \+ Más de 4 veces por noche  \+ 2 \\  Disuria 
\+ Sin disuria  \+ 0 \\   \+ Disuria intermitente  \+ 1 \\   \+
Disuria con cada micción  \+ 2 \\  Dolor suprapúbico  \+ Sin dolor 
\+ 0 \\  (abdominoperineal)  \+ Dolor intermitente  \+ 1 \\   \+
Dolor constante  \+ 2
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

En el momento del diagnóstico y antes de iniciar ningún tratamiento, cualquier paciente que cumpla con los parámetros de los descriptores de inclusión y no resulte excluido por los de exclusión, según los criterios acordados en el taller de los NIH (arriba), tendrá una puntuación de ``4'' como mínimo en esta encuesta (frecuencia < 1; tenesmo < 1; nocturia < 1 y disuria o dolor suprapúbico < 1).

Recogida de orina

Se recogen muestras de orina de todas las pacientes antes y durante el tratamiento. La orina evacuada se centrifuga a 1.000 x g durante 10 minutos a 4ºC y se separa el sobrenadante del sedimento. El sobrenadante de la orina se somete a una filtración de 0,2 \Box (acetato de celulosa) a 4ºC para eliminar las bacterias y los detritos, y se extrae una alícuota de 1 ml para la medición de la creatinina (CREATININE II ANALYZER^{TM}, Beckman Instruments, Inc., Brea, California, EE.UU.). Se ultrafiltra el sobrenadante contra un volumen 3 x de solución salina de tampón fosfato(PBS) con 0,1 \Box g/ml de albúmina (Sigma, St. Louis, Missouri, EE.UU.) usando un dispositivo para filtración (limite de PM: 5.000; Amicon Deavers, Massachusetts, EE.UU.). El sobrenadante concentrado se dializa usando fibras con un límite de PM de 3.500, se congela en coquilla con hielo seco y se liofiliza al vacío. El polvo se almacena a -20ºC.

Medición de la actividad IL-2-IN

El bioanálisis para IL-2-IN es una modificacióndel procedimiento para medir la actividad IL-2 descrito por Gillis y asociados (S. Gillis, y col., ``T- Cell Growth Factor: Parameters Of Production And A Quantitative Microassay For Activity'', Journal of Immunology, 120:2027, (1978)). La línea de linfocitos T murina citotóxica dependiente de IL-2 (CTLL-N) deriva de la línea celular CT- 6. (J. Kusugami, y col., ``Intestinal Immune Reactivity To Interleukin-2- Differs Among Crohn's Disease, Ulcerative Colitis And Controls'', Gastroenterology, 97:1 (1989)). Los CTLL-N se mantienen en cultivo líquido con una mezcla 1:1 de Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 y medio Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM; 4,5 g/l de glucosa) suplementado con 2,9 mg/ml de glucosa, tampón HEPES 9,4 mM, 1,9 mg/ml de glutamina, 289 \Box g/ml de arginina, aminoácidos no esenciales 0,12 M, 2-mercaptoetanol 5 x 10^{-5} M, suero fetal bovino al 4,5%, 90 unidades/ml de penicilina, 90 \Box g/ml de estreptomicina, 22 \Box g/ml de fungizona, 0,45 mg/ml de gentamicina y 20 unidades/ml de IL-2 humana recombinante.

Se lavan los CTLL-N y se suspenden a una concentración de 10^{-5}/ml en el medio de cultivo. Las determinaciones se realizan por triplicado de la siguiente forma: una dilución en serie de la alícuota de muestra (50 \Boxl), una dilución 1:10 de IL-2 humana recombinante normal y 10^{-4} CTLL-N (100 \Box l) se colocan en pocillos de microlitro. Las placas de microlitro se incuban a 37ºC durante 24 horas en una atmósfera húmeda con CO_{2} al 6% y en la hora 19 se estimulan los linfocitos con 1 \BoxCi/pocillo de metiltimidina tritiada (actividad específica 6,7 Ci/mM, New England Nuclear, I. E. Dupont, Boston, Massachusetts, EE.UU.).

Se recogen las células sobre los discos de papel de un filtro de vidrio. Los discos se colocan en líquido de centelleo y se mide la absorción de timidina por espectrofotometría por centelleo líquido. La actividad inhibidora de la IL-2 se calcula con análisis ``probit'' (unidad de probabilidad) modificado.

La proliferación ``máxima'' es la absorción de timidina tritiada causada por la cantidad de actividad de la IL-2 exógena en los pocillos de microlitro de control evaluada por cuadruplicado para cada determinación. La proliferación ``mínima'' deriva de la cantidad menor de absorción de timidina tritiada causada por el patrón de inhibición de la IL-2. El cálculo ``probit'', corregido por las pequeñas variaciones interanalíticas de la absorción de timidina en los pocillos de control, permitió las comparaciones interanalíticas de la actividad inhibidora entre las muestras de orina. Con este tratamiento de los datos, el valor calculado de la actividad inhibidora de la IL-2 de las muestras de orina liofilizadas varía menos del 10% entre análisis y análisis. La actividad IL-2-IN se expresa en unidades/mg de creatinina urinaria (U/mg c.u.). La actividad IL-2- IN es menor de 0,05 U/mg c.u. en la orina de adultos sanos. (J. Fleischmann y col., Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents, 4:73, (1990)).

Asignación de medicamentos

Inicialmente se tratan todas las pacientes con una dosis total diaria de 30 mg, que se administra como un comprimido único de liberación prolongada.

Seguimiento de las pacientes

Se entrevistan las pacientes y se les mide la tensión arterial dos veces al mes durante los 2 primeros meses de tratamiento, durante los 2 primeros meses después de aumentar la dosis y a partir de ese momento una vez al mes. La puntuación de la gravedad de los síntomas en cada entrevista se basa en los síntomas experimentados por las pacientes durante las 24 horas previas.

Ejemplo 2

Además del tratamiento de pacientes con cistitis intersticial, se trataron con duloxetina pacientes con síndrome uretral, usando la prueba de ajuste de la dosis y el protocolo de tratamiento descrito en la patente de EE.UU. 5.145.859. Al igual que los datos del Ejemplo 1, la respuesta positiva a los compuestos de la presente invención en este estudio limitado apoya la hipótesis de que el síndrome uretral y la cistitis intersticial son parte del mismo espectro de enfermedad, tal vez como variantes de una algodistrofia simpática.

La invención se ha descrito con referencia a las realizaciones preferidas. Como es obvio, a otras personas se les ocurrirán modificaciones y alteraciones después de leer y entender esta especificación. Se tiene la intención de incluir todas esas modificaciones y alteraciones en la medida en que estén dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas o las equivalentes a las mismas.

Es posible administrar el compuesto empleado en los procedimientos de esta invención directamente, sin ninguna formulación; no obstante, los compuestos se suelen administrar en forma de composiciones farmacéuticas que constan de un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico y al menos un principio activo. Estas composiciones se pueden administrar por diversas vías, incluyendo la oral, la rectal, la transdérmica, la subcutánea, la intravenosa, la intramuscular y la intranasal. Muchos de los compuestos que se emplean en los procedimientos de la presente invención son eficaces como composiciones inyectables y orales. Esas composiciones se preparan según las técnicas farmacéuticas convencionales conocidas y comprenden al menos un compuesto activo. Véase, por ejemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 16ª edición, 1980.

Al elaborar las composiciones empleadas en la presente invención el principio activo se suele mezclar con un excipiente, diluir con un excipiente o adjuntar a un excipiente que admita la presentación en cápsula, sobrecito, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirva como eluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúe como vehículo, portador o medio para el principio activo. Así las composiciones pueden tener la forma farmacéutica de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas para chupar, sobrecitos, cápsulas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen por ejemplo un 10% en peso de los compuestos activos, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.

Al preparar la formulación, puede ser necesario moler los compuestos activos para proporcionar el tamaño de partícula adecuado antes de combinarlos con otras sustancias. Cuando el compuesto activo es muy insoluble, se lo suele moler hasta un tamaño de partícula menor a la malla 200. Cuando el principio activo es muy soluble en agua, por lo general se ajusta el tamaño de partícula para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, malla de aproximadamente 40.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados son: lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, féculas, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir además: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulgentes y agentes de suspensión; agentes conservantes como metilhidroxibenzoatos y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes y aromatizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada de la sustancia activa después de la administración al paciente empleando los procedimientos técnicos conocidos.

Las composiciones se formulan preferiblemente en una presentación de dosis unitaria, cada una de las cuales contiene desde aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg, la mayoría de las veces aproximadamente 1,0 a aproximadamente 30 mg de la sustancia activa. El término ``presentación de dosis unitaria'' se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada dosis una cantidad predeterminada de sustancia activa calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con una cantidad farmacéuticamente aceptable de excipiente.

Por lo general, los compuestos activos son eficaces en un intervalo de administración amplio. Por ejemplo, las dosis diarias suelen estar comprendidas en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. En el tratamiento de adultos humanos, se prefiere especialmente el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg/día, en dosis simples o divididas. Sin embargo, se entiende que la cantidad real a administrar del compuesto será determinada por un médico en vista de las circunstancias pertinentes, entre ellas la enfermedad a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto o los compuestos administrados, la edad, el peso y la respuesta de cada paciente particular y la gravedad de los síntomas del paciente y, por tanto, los intervalos de administración mencionados no tienen la intención de limitar de ninguna forma el campo de aplicación de la invención. En algunos casos las dosis a niveles por debajo del límite inferior del intervalo antes mencionado pueden ser más que adecuadas, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin causar efectos secundarios peligrosos, siempre que esas dosis mayores se dividan antes en varias dosis más pequeñas para administrarlas a lo largo del día. Además de la formulación en comprimido entérico descrita, la presente invención también emplea procedimientos de tratamiento o de prevención de la cistitis intersticial o del síndrome uretral que usan duloxetina en varias formulaciones. Ejemplos de estas formulaciones son los siguientes:

Preparación de la formulación 1

Se preparan cápsulas de gelatina rígida que contienen los siguientes componentes:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Componente  \+ \qquad  Cantidad (mg/cápsula) \cr 
Principio/s activo/s \+ \qquad 30,0\cr  Fécula \+ \qquad 305,0\cr 
Estearato de magnesio \+ \qquad
5,0\cr}

Los componentes mencionados más arriba se mezclan, y se rellenan las cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.

Preparación de la formulación 2

Se prepara la fórmula de un comprimido con los siguientes componentes:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Componente  \+ \qquad  Cantidad (mg/comprimido) \cr 
Principio/s activo/s \+ \qquad 25,0\cr  Celulosa microcristalina \+
\qquad 200,0\cr  Dióxido de silicona coloidal \+ \qquad 10,0\cr 
Ácido esteárico \+ \qquad
5,0\cr}

Se mezclan los componentes y se comprimen para formar comprimidos cada uno de los cuales pesa 240 mg.

Preparación de la formulación 3

Se prepara una formulación para inhalador de polvo seco usando siguientes componentes:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Componente  \+ \qquad  Peso % \cr  Principio/s activo/s 
\+ \qquad 5\cr  Lactosa \+ \qquad
95\cr}

La mezcla activa se mezcla con la lactosa y se añade la mezcla a un dispositivo para inhalar polvo seco.

Preparación de la formulación 4

Se preparan comprimidos, cada uno de los cuales contiene 30 mg de principio activo del siguiente modo:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Componente  \+ \qquad  Cantidad (mg/comprimido) \cr 
Principio/s activo/s \+ \qquad 30,0 mg\cr  Fécula \+ \qquad 45,0
mg\cr  Celulosa microcristalina \+ \qquad 35,0 mg\cr 
Polivinilpirrolidona (como \+ \qquad 4,0 mg\cr  solución acuosa al
10%)\+\cr  Almidón con carboximetilo de sodio \+ \qquad 4,5 mg\cr 
Estearato de magnesio \+ \qquad 0,5 mg\cr  Talco \+ \qquad     1,0
mg    \cr  Total \+ \qquad 120
mg\cr}

La sustancia activa, la fécula y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla 20 (EE.UU.) y se mezcla minuciosamente. La solución de la polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que luego se pasan a través de un tamiz de malla 16 (EE.UU.). Los gránulos producidos de esta forma se secan a 50-60ºC y se pasan a través de una criba de malla nº 16 (EE.UU.). El almidón con carboximetilo de sodio, el estearato de magnesio y el talco se pasan previamente a través de un tamiz de malla nº 30 (EE.UU.) y luego se agregan a los gránulos los cuales después de mezclar se comprimen en una máquina de comprimidos para obtener comprimidos de 120 mg de peso.

Preparación de la formulación 5

Se elaboran cápsulas, cada una de las cuales contiene 40 mg de medicamento del siguiente modo:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Componente  \+ \qquad  Cantidad (mg/cápsula) \cr 
Principio/s activo/s \+ \qquad 40,0 mg\cr  Fécula \+ \qquad 109,0
mg\cr  Estearato de magnesio \+ \qquad     1,0 mg    \cr  Total
\+ \qquad 150,0
mg\cr}

El principio activo, la celulosa, la fécula y el estearato de magnesio se mezclan y se pasan a través de un tamiz de malla nº 20 (EE.UU.), y se rellenan cápsulas de gelatina dura de 150 mg.

Preparación de la formulación 6

Se elaboran supositorios, cada uno de las cuales contiene 25 mg de principio activo del siguiente modo:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Componente  \+  Cantidad \cr  Principio/s activo/s \+ 25
mg\cr  Glicéridos de ácidos grasos saturados para \+ 2.000
mg\cr}

Las sustancias activas se pasan a través de una criba de malla nº 60 (EE.UU.) y se suspenden en los glicéridos de ácidos grasos saturados fluidificados con el mínimo calor necesario. Luego se vierte a mezcla dentro de un molde de supositorio de 2,0 g de capacidad nominal y se deja enfriar.

Preparación de la formulación 7

Se elaboran suspensiones, cada una de las cuales contiene 50 mg de medicamento por cada dosis de 5,0 ml del siguiente modo:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Componente  \+ \qquad  Cantidad \cr  Principio/s
activo/s \+ \qquad 50,0 mg\cr  Goma xantan \+ \qquad 4,0 mg\cr 
Carboximetilcelulosa sódica (11%)\+\cr  Celulosa microcristalina
(89%) \+ \qquad 50,0 mg\cr  Sacarosa \+ \qquad 1,75 g\cr  Benzoato
de sodio \+ \qquad 10,0 mg\cr  Sabor y color \+ \qquad tanto como se
desee\cr  Agua purificada para \+ \qquad 5,0
ml\cr}

El medicamento, la sacarosa y la goma xantan se mezclan, se pasan a través de una criba de malla nº 10 (EE.UU.) y luego se mezclan con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica en agua. El benzoato de sodio, el sabor y el color se diluyen con parte del agua y se agregan con agitación. Luego se agrega agua suficiente como para producir el volumen requerido.

Preparación de la formulación 8

Se elaboran cápsulas, cada una de las cuales contiene 15 mg de medicamento del siguiente modo:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Componente  \+ \qquad  Cantidad (mg/cápsula) \cr 
Principio/s activo/s \+ \qquad 15,0 mg\cr  Fécula \+ \qquad 407,0
mg\cr  Estearato de magnesio \+ \qquad     3,0 mg    \cr  Total
\+ \qquad 425,0
mg\cr}

Los principios activos, la celulosa, la fécula y el estearato de magnesio se mezclan y se pasan a través de una criba de malla nº 20 (EE.UU.) y con el resultante se rellenan cápsulas de gelatina dura con 425 mg.

Preparación de la formulación 9

Se puede preparar una formulación intravenosa del siguiente modo:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Componente  \+ \qquad  Cantidad \cr  Principio/s
activo/s \+ \qquad 250,0 mg\cr  Solución salina isotónica \+ \qquad
1.000
ml\cr}

Preparación de la formulación 10

Se puede preparar una formulación para uso externo del siguiente modo:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Componente  \+ \qquad  Cantidad \cr  Principio/s
activo/s \+ \qquad 1-10 g\cr  Cera emulsionante \+
\qquad 30 g\cr  Parafina líquida \+ \qquad 20 g\cr  Parafina blanca
blanda \+ \qquad a 100
g\cr}

La parafina blanca blanda se calienta hasta que se fluidifica. La parafina líquida y la cera emulsionante se incorporan y se agitan hasta su disolución. Se agrega la sustancia activa y se agita hasta su dispersión. Luego se enfría la mezcla hasta que se solidifica.

Preparación de la formulación 11

Se puede preparar comprimidos sublinguales o para colocarse entre las encías y las mejillas, cada uno con 10 mg de sustancia activa del siguiente modo:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Componente  \+ \qquad  Cantidad Por comprimido \cr 
Principio/s activo/s \+ \qquad 10,0 mg\cr  Glicerol \+ \qquad 210,5
mg\cr  Agua \+ \qquad 143,0 mg\cr  Citrato de sodio \+ \qquad 4,5
mg\cr  Alcohol de polivinilo \+ \qquad 26,5 mg\cr 
Polivinilpirrolidona \+ \qquad     15,5 mg    \cr  Total \+
\qquad 410,0
mg\cr}

El glicerol, el agua, el citrato de sodio, el alcohol de polivinilo y la polivinilpirrolidona se mezclan juntos con agitación continua y se mantienen a una temperatura de aproximadamente 90ºC. Una vez que los polímeros se han disuelto, se enfría la solución a aproximadamente 50-55ºC y se mezcla el medicamento lentamente. Se vierte la mezcla homogénea dentro de formas elaboradas con material inerte para producir una matriz de difusión que contiene fármaco de un espesor de aproximadamente 2-4 mm. Luego se corta esta matriz de difusión para formar comprimidos individuales aproximadamente del mismo tamaño.

Otra formulación preferida empleada en los procedimientos de la presente invención usa dispositivos de administración transdérmica (``parches''). Estos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La elaboración y el uso de los parches transdérmicos para la administración de los agentes farmacéuticos es una técnica bien conocida. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. 5.023.252, publicada el 11 de junio de 1991. Estos parches se pueden confeccionar de modo tal que administren los agentes terapéuticos de forma continua, pulsátil o según la demanda.

Con frecuencia, es deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el cerebro, ya sea directamente o indirectamente. Las técnicas directas suelen involucrar la colocación de un catéter de administración del fármaco dentro del sistema ventricular del anfitrión para pasar la barrera hematoencefálica. Un sistema implantable de administración como tal, usado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la patente de EE.UU. 5.011.472, concedida el 30 de abril de 1991.

Generalmente se prefieren las técnicas indirectas que suelen implicar la formulación de composiciones que proporcionan la ``latentización'' del fármaco por conversión de los fármacos hidrófilos en fármacos liposolubles o profármacos. La latentización se logra, por lo general, mediante el bloqueo de los grupos hidroxilo, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el fármaco para hacerlo más liposoluble y fácil de transportar a través de la barrera hematoencefálica. Como alternativa, la administración de fármacos hidrófilos se puede aumentar por infusión intrarterial de las soluciones hipertónicas que pueden abrir transitoriamente la barrera hematoencefálica.

Claims (1)

1. El uso de la duloxetina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la cistitis intersticial o el síndrome uretral.