MX2011007399A - Suspension farmaceutica de liberacion doble. - Google Patents

Abstract

Se describen suspensiones farmacéuticas de liberación doble que se suministran oralmente, que tienen una primera porción que comprende una forma de liberación inmediata del activo en la forma de solución o gránulos o forma suspendida en el vehículo/medio preferiblemente en la forma de solución y una segunda porción que comprende una forma de liberación sostenida del activo en la forma de microgránulos/micropartículas suspendidos en la fracción de liberación inmediata del agente activo solubilizado que comprende un núcleo y al menos una cubierta apropiada para forma de dosificación líquida para la administración de los ingredientes activos, en donde el núcleo comprende al menos un agente activo o sus sales, derivados, isómeros, polimorfos, solvatos, hidratos, análogos, enantiómeros, formas tautoméricas farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos; opcionalmente al menos uno no soluble en agua, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y al menos una cubierta que comprende al menos un polímero no soluble en agua independiente del pH junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Description

SUSPENSIÓN FARMACÉUTICA DE LIBERACIÓN DOBLE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención describe suspensiones farmacéuticas de liberación doble que se suministran oralmente, que tienen una primera porción que comprende una forma de liberación inmediata del activo en la forma de solución o microgránulos o forma suspendida en el vehiculo/medio y una segunda porción que comprende una forma de liberación sostenida del activo en la forma de microgránulos/micropartículas que comprende un núcleo y al menos una cubierta en donde el núcleo comprende al menos un agente activo o sus sales, derivados, isómeros, polimorfos, solvatos, hidratos, análogos, enantiómeros , formas tautoméricas farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos; opcionalmente al menos un polímero insoluble en agua, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y al menos una cubierta que comprende al menos un polímero no soluble en agua independiente del pH junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Estas micropartículas cubiertas y solución del agente activo en el vehículo aseguran un perfil de liberación doble es decir perfil de liberación inmediata así como perfil de liberación sostenida predeterminado del agente activo y también asegura mantenimiento del perfil de liberación con el tiempo. La presente invención puede administrarse ya sea en la forma de suspensión lista para usarse o en la forma de polvo listo para reconstitución. Además, esta invención proporciona un proceso de preparación de tales suspensiones y método de uso de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Una preparación de liberación controlada es una que alcanza la liberación lenta de un fármaco durante un periodo prolongado de tiempo, por ello se extiende la duración de la acción del fármaco durante tal alcance por suministro convencional. Los fármacos que se administran varias veces por día y los fármacos con variabilidad ínter- e/o intra-paciente alta pueden ser más eficientes de forma terapéutica si se administran como formulación de liberación controlada. Las ventajas de los productos de liberación controlada son bien conocidas en el campo farmacéutico e incluyen la capacidad de liberar el medicamento en una manera controlada durante un periodo de tiempo mientras se incrementa la aceptación del paciente al reducir el número de administraciones necesarias para alcanzar el mismo nivel. Se han descrito previamente varias composiciones de liberación controlada para suministrar diferentes ingredientes farmacéuticamente activos y que involucra diferentes mecanismos de liberación. Además, son preferibles las formulaciones liquidas de dosis múltiple a tabletas o cápsulas debido a que las formulaciones tipo tabletas o cápsulas no se administran a pacientes con dificultades para traqar y a niños o bebes, quienes en cualquier acaso son incapaces de tragar y para quienes además, la dosis administrar tiene que adaptarse de acuerdo a su peso.

La Patente E.U.A. no. 6958161 describe una preparación de liberación modificada que tiene uno o más elementos núcleo cubiertos, cada elemento núcleo comprende un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste de las sales ácidas de doxiciclina, tetraciclina, oxitetraciclina, minociclina, clortetraciclina o demeclociclina y que tienen una cubierta de liberación modificada, en donde se proporciona una cubierta estabilizada entre cada elemento núcleo y su cubierta de liberación modificada de manera que, durante la prueba de disolución in vitro, la cantidad de ingrediente activo liberado en cualquier momento en un perfil de disolución posterior al almacenamiento está dentro de 40 puntos porcentuales de la cantidad de ingrediente activo liberado en cualquier momento en un perfil de disolución previo al almacenamiento. La patente E.U.A. no. 6932981 describe una composición oral de liberación controlada desintegrante que comprende una material de núcleo que contiene cefuroxima axetil presente como forma de liberación controlada, y opcionalmente probenecida, la forma de liberación controlada comprende a) una cubierta externa de un polímero seleccionado de dispersiones acuosas de copolímeros de ácido metacrílico entérico y ásteres de ácido metacrílico que tienen grupo carboxi como el grupo funcional o mezclas de los mismos y; b) una cubierta interior de un copolímero de liberación sostenida seleccionado de copolímeros neutros, independientes del pH, de dispersiones acuosas de acrilato y metacrilato que tienen un grupo amonio cuaternario como un grupo funcional o mezclas de los mismos; la composición libera cefuroxima axetil en cantidades de más del 80% en 4 horas y la cubierta externa controla la liberación rápida inicial de cefuroxima axetil de la composición. La patente E.U.A. no. 5968554 describe una forma de suministro de dosificación oral adaptada para suministrar un agente terapéutico soluble en agua dependiente del pH que comprende: (a) un núcleo que comprende el agente terapéutico en una cantidad suficiente para suministrar desde 25-75% de una cantidad efectiva del agente terapéutico durante el tiempo de suministro pretendido; (b) una cubierta de polímero entérica sobre el núcleo; (c) una cubierta del agente terapéutico sobre la cubierta de polímero entérica en una cantidad suficiente para suministrar desde 25-75% de una cantidad efectiva del agente terapéutico durante el tiempo de suministro pretendido; y (d) una cubierta protectora soluble de pH bajo sobre la cubierta del agente terapéutico.

La publicación PCT no. WO 200693838 reivindica un método para preparar una formulación de liberación controlada, liquida, que comprende las etapas de mezclar una o más microperlas de liberación controlada que comprende uno o más agentes activos; preparada usando una solución tixotrópica, densa que tiene una densidad que está en o alrededor de la densidad de una o más microperlas que comprende un agente tixotrópico, agua y uno o más conservadores bajo condiciones que reducen la formación de burbujas; y mezclas las microperlas y las soluciones tixotrópicas bajo condiciones que minimizan la introducción de burbujas en el liquido. La patente E.U.A. no. 4717713 describe sistemas de gelificación in-situ para liberación controlada de fármaco en forma de suspensión. La liberación prolongada de fármacos solubles en agua o ligeramente solubles en agua para mayor duración el periodo de tiempo (más de 10 horas) no es posible con formulaciones de suspensión de gelificación in-situ. La publicación PCT no. WO0145706 describe una composición farmacéutica que comprende una o más unidades de dosis que se suministra oralmente, cada una comprende una primera fracción de un fármaco inhibidor de ciclooxigenasa-2 selectivo de baja solubilidad en agua en una cantidad de alrededor de 10 mg hasta alrededor de 400 mg, la primera fracción está en solución en un solvente farmacéuticamente aceptable y/o presente en partículas sólidas de liberación inmediata que tienen un tamaño de partícula D50 de menos de alrededor de 5 um; y una segunda fracción del fármaco en una cantidad de alrededor de 10 mg hasta alrededor de 400 mg, la segunda fracción está presente en partículas solidas que tienen un tamaño de partícula mayor que alrededor de 25 um y/o en partículas de liberación controlada, liberación lenta, liberación programada, liberación retardada, liberación por pulso, liberación sostenida o liberación prolongada; en donde la primera fracción y la segunda fracción del fármaco se presentan en una relación en peso de alrededor de 10:1 hasta alrededor de 1:10. La publicación PCT no. WO2007138466 describe un método para moderar el tratamiento de dolor severo en un paciente que necesita del mismo, el método comprende administrar una composición farmacéutica que comprende tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado de la misma y meloxicam o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado de la misma en mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, en donde la composición proporciona liberación prolongada del tramadol y liberación inmediata de meloxicam. La publicación PCT no. WO2008064192 describe una forma de dosificación farmacéutica líquida que comprende: a) una primera porción que contiene un primer ingrediente activo que comprende un NSAID y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el primer ingrediente activo se libera desde la forma de dosificación en una manera sustancialmente inmediata durante el contacto de la forma de dosificación con un medio de disolución; y b) una segunda porción que contiene i. partículas de resina de intercambio de iones que tienen un segundo ingrediente activo unido a esto para formar partículas en complejo fármaco-resina; ii. una capa de cubierta semi-permeable que cubre sustancialmente las partículas en complejo fármaco-resina para formar partículas cubiertas; y iii. una capa de cubierta protectora que cubre sustancialmente las partículas cubiertas, en donde el segundo ingrediente activo se libera desde la segunda porción en una manera de liberación modificada durante el contacto de la forma de dosificación con el medio de disolución, y en donde la duración del efecto terapéutico del segundo ingrediente activo como se libera de la segunda porción de la forma de dosificación es sustancialmente la misma como la duración del efecto terapéutico del primer ingrediente activo.

Las patentes E.U.A nos. 4762709 y 6328979, Publicación E.U.A. no. 2005181050 y publicaciones PCT nos. WO 9827961 y O 2005117843 describen tecnología de suspensión de liberación controlada basada en resinas de intercambio de iones. Aunque los sistemas de resinas de intercambio de iones (tal como el sistema Pennkinetic) proporcionan liberación del fármaco prolongada larga sin filtración del fármaco importante durante el almacenamiento, estos sistemas requieren unión química del fármaco a la resina que no es apropiado para muchos fármacos con facilidad.

Actualmente existen formulaciones farmacéuticas orales en la forma de comprimidos o cápsulas para la liberación controlada de muchos fármacos. Estas formulaciones no se administran a los pacientes con dificultades para tragar y a niños o bebes, quienes en cualquiera caso son incapaces de tragar y para quienes además, la dosis administrada se ha adaptado de acuerdo a su peso. Son preferibles las formulaciones líquidas de dosificación múltiple a los comprimidos o cápsulas para tales aplicaciones. Los fármacos que se administran varias veces por día y los fármacos con variabilidad ínter- e/o intra-paciente alta pueden ser más eficientes de forma terapéutica si se administran como formulación de liberación controlada. Las formulaciones líquidas para la liberación de fármacos son difíciles de producir. Las principales dificultades son, evitar la liberación del fármaco en la fase liquida durante el almacenamiento de la formulación, necesidad de un tamaño de partícula pequeño para evitar su sensación de arena en la boca y golpe de sabor desagradable del fármaco. Al evitar la liberación del fármaco en la fase líquida durante el almacenamiento de la formulación, mientras se permite la liberación controlada del fármaco tan pronto como ingresa al tracto gastrointestinal, es particularmente difícil de alcanzar para fármacos solubles en agua o aún ligeramente solubles en agua debido a que el fármaco se almacena en un líquido por un tiempo muy largo (alrededor de 10-15 días) comparado con el tiempo de liberación deseado en los fluidos del tracto gastrointestinal (4-16 horas).

Un problema común asociado con las formas de dosificación farmacéuticas líquidas es el a menudo sabor desagradable del fármaco que puede manifestarse por sí mismo cuando el fármaco está en una forma de dosificación líquida. Algunas veces, el sabor del fármaco en la forma de dosificación puede sobrepotenciarse al agregar endulzantes o agentes saborizantes a la dosificación líquida. Estos agentes enmascaran el sabor amargo o indeseable de los fármacos. Sin embargo, estos agentes no son totalmente efectivos al ocultar el sabor desagradable de los farmacéuticos.

Las formas de dosificación de suspensión líquidas también tienen problemas de estabilidad asociados con mantener los fármacos en suspensión. Las suspensiones farmacéuticas liquidas formuladas pobremente permiten que el fármaco se asiente como un sedimento, por ello se reduce la concentración terapéutica del fármaco en la suspensión. Esto resulta en una sub-dosificación o sobre-dosificación del paciente, que puede comprometer seriamente la recuperación del paciente.

Adicionalmente , la suspensión farmacéutica deberá vaciarse rápidamente de manera que la dosificación sea fácil de administrar. El requerimiento de que la suspensión farmacéutica sea fácilmente vaciable coloca efectivamente un limite superior en la viscosidad de la suspensión. Esta limitación también limita indirectamente la cantidad de activos farmacéuticos que suspenderá la suspensión.

En vista de estas dificultades, seria deseable desarrollar una suspensión farmacéutica estable lista para usarse con un alto grado de estabilidad y buenas características de enmascarado del sabor. Por lo tanto, existe una necesidad para un sistema de suspensión estable para activos farmacéuticos que minimizan la sedimentación de los ingredientes activos y proporciona una dosificación líquida de sabor agradable.

La presente invención describe un sistema de suspensión acuoso estable para activos farmacéuticos, que puede combinarse con endulzantes y agentes saborizantes para proporcionar una forma de dosificación liquida agradable. Esta forma de dosificación también es fisicoquimicamente estable y especialmente bien apropiada para aplicaciones tanto geriátricas como pediátricas.

Sin embargo, ninguno de los documentos de la técnica anterior descritos anteriormente describe las composiciones farmacéutica que son altamente seguras y efectivas y son fáciles de formular como se describe en el contexto de la presente invención. Una revisión del arte previo revela que todavía existe una necesidad médica no cubierta para desarrollo de composiciones farmacéuticas para proporcionar regímenes de tratamiento que pudieran aliviar las desventajas asociadas con las composiciones de la técnica anterior que hasta ahora han afectado la administración del paciente efectiva y una necesidad para desarrollar particularmente composiciones farmacéuticas que puedan mantenerse estables por un periodo de tiempo prolongado al menos para la duración completa de la terapia y también proporcionan una liberación controlada deseada de los agentes activos.

Se encontró sorprendentemente por los científicos de formulación de la solicitante que si los gránulos de liberación sostenida de un fármaco se mantienen en una solución del fármaco, el fármaco no se difuminará de los gránulos de liberación sostenida a la solución externa y el perfil de liberación de tal formulación se mantendrá igual por un periodo de tiempo suficiente para proporcionar una buena estabilidad. La tecnología puede adoptarse para fármacos donde es deseable liberación simultánea de liberación inmediata y liberación sostenida.

Las suspensiones farmacéuticas de liberación doble se mantienen estables durante su reconstitución hasta su consumo y también proporcionan una liberación doble del agente activo. El problema principal con las suspensiones de liberación sostenida/prolongada es el perfil de liberación estable de la suspensión durante un periodo de tiempo. Los cambios del perfil de liberación en días posteriores después de la reconstitución ya que algo del fármaco se va en el complejo de resina de fármaco/gránulos en el medio de la suspensión como la Suspensión Tussionex® que es un complejo e resina de hidrocodona de liberación controlada y complejo de resina de feniltoloxamina . Durante un periodo de tiempo, la formulación se comportará como suspensión de liberación inmediata. Con objeto de prevenir la liberación del fármaco de microgránulos en el vehículo de la suspensión, los investigadores han tratado de aplicar cubiertas dependientes del pH. Sin embargo, esto incrementa el número de cubiertas en los gránulos y el contenido de sólido total en la suspensión y también lleva a un procesos voluminoso. La investigación actual apunta a aplicar cubiertas independientes del pH en los gránulos para obtener la fracción de liberación sostenida, la fracción de liberación inmediata se alcanza por la solución del fármaco. Estas dos fracciones de fármaco en una formulación llevan a un perfil de liberación estable durante un periodo de tiempo.

La presente invención proporciona suspensiones para vencer las limitaciones del arte previo y proporciona composiciones seguras y efectivas para la administración de enfermedades que carecen particularmente de los asuntos de estabilidad asociados y por lo tanto proporciona un avance importante en el campo. La composición de la presente invención es una preparación liquida que puede prepararse por suspensiones de reconstitución o listas para usarse que dan la flexibilidad al paciente. La composición da un perfil de liberación doble estable sobre un periodo de tiempo estipulado. También enmascara el sabor amargo de los fármacos, proporcionando de esta manera ser más agradables al paciente .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de la presente invención proporcionar suspensiones farmacéuticas de liberación doble orales que comprenden la fracción de liberación inmediata y fracción de liberación sostenida del agente activo o sus sales, derivados, isómeros, polimorfos, solvatos, hidratos, análogos, enantiómeros, formas tautoméricas farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos; en donde las dos fracciones del agente activo es decir, la fracción de liberación inmediata a fracción de liberación prolongada está en una relación fija de alrededor de 20:1 hasta alrededor de 1:20, en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar suspensiones farmacéuticas de liberación doble que comprenden fracción de liberación inmediata del agente activo en la forma de solución, suspensión y microgránulos no cubiertos y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .

Es un objetivo de la presente invención proporcionar suspensiones farmacéuticas de liberación doble que comprenden fracción de liberación sostenida del agente activo en la forma de microparticulas cubiertas que comprenden un núcleo y al menos una cubierta, en donde el núcleo comprende al menos un agente activo; polímeros no solubles en agua, opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y al menos una cubierta que comprende al menos un polímero no soluble en agua independiente del pH uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar suspensiones farmacéuticas de liberación doble en donde los microgránulos están suspendidos en medio de suspensión acuoso que contiene fármaco activo en forma de solución así como en la forma de microgránulos no cubiertos de liberación inmediata .

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar una suspensión farmacéutica de liberación doble en donde los microgránulos de liberación sostenida del fármaco se suspenden en el medio de suspensión acuoso de tal manera que la difusión de fármaco a partir de los microgránulos de liberación sostenida al medio de suspensión acuoso es insignificante o cercanamente alrededor de cero de manera que el perfil de disolución no cambia durante el periodo prolongado de tiempo.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar suspensión farmacéutica de liberación doble en donde los gránulos de liberación sostenida del fármaco se suspenden en el medio de suspensión acuoso de manera que la difusión del fármaco depende del gradiente de concentración de fármaco formado entre los gránulos de liberación sostenida y el medio de suspensión acuoso que comprende fármaco asi como los gránulos no cubiertos. Esto puede llevar a un perfil de disolución estable de la formulación durante su almacenamiento, por ello incrementando su vida de anaquel.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar suspensiones farmacéuticas de liberación doble que comprenden al menos un agente modificador de la solubilidad en el medio acuoso, en donde la cantidad del agente activo que está en la forma de liberación inmediata en el medio acuoso puede variar entre el intervalo desde alrededor de 1% hasta alrededor de 50% de agente solubilizador o modificador de solubilidad.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar suspensiones farmacéuticas de liberación doble que están ya sea en la forma de suspensión lista para usarse o en la forma de polvo listo para reconstitución, en donde el tamaño de las microparticulas de núcleo puede estar en el intervalo desde alrededor de 1 µp? hasta alrededor de 1000 µ??.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un proceso para la preparación de tales suspensiones farmacéuticas que comprende las siguientes etapas: i) preparación de microparticulas que comprenden un núcleo y al menos una cubierta, ii) Suspender la composición de la etapa (i) en un medio apropiado que contiene fracción de liberación inmediata en forma de solución, forma suspendida o en forma de microparticulas no cubiertas para obtener una suspensión de liberación doble.

Es aún otro objetivo de la presente invención proporcionar un método para usar tales suspensiones farmacéuticas de liberación doble que comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva de las suspensiones .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA FIGURA Figura 1: La figura muestra el perfil de disolución de la suspensión reconstituida de paracetamol (por el periodo de tiempo de 2.5 meses, datos estabilizados a temperatura ambiente) de la composición como se mencionada posteriormente en el Ejemplo 1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona suspensiones farmacéuticas de liberación doble orales que comprenden fracción de liberación inmediata y fracción de liberación sostenida del agente activo o sus sales, derivados, isómeros, polimorfos, solvatos, hidratos, análogos, enantiómeros , formas tautoméricas farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos; en donde la fracción de liberación sostenida y la fracción de liberación inmediata del agente activo están en una relación fija de alrededor de 20:1 hasta alrededor de 1:20, en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .

El activo en el contexto de la presente invención abarca sus sales, derivados, isómeros, polimorfos, solvatos, hidratos, análogos, enantiómeros, formas tautoméricas farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos.

En el contexto de la presente invención "Liberación doble" puede definirse como una liberación que involucra una liberación pronta inicial del agente activo para alcanzar un inicio de acción temprano que se sigue entonces por su liberación sostenida para duración de acción más larga.

En el contexto de la presente invención, el término microparticulas puede usarse intercambiablemente con los términos de microgránulos, microcápsulas y microesferas .

En una modalidad, la presente invención proporciona suspensiones farmacéuticas de liberación doble que comprenden fracción de liberación inmediata del agente activo en la forma de solución, suspensión y microgránulos no cubiertos y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .

En otra modalidad, la presente invención proporciona suspensiones farmacéuticas de liberación doble que comprenden la fracción de liberación sostenida del agente activo en la forma de microparticulas recubiertas que comprenden un núcleo y al menos un recubrimiento, en donde el núcleo comprende al menos un agente (s) activo, opcionalmente al menos un polímero (s) insoluble en agua y opcionalmente junto con uno o más excipiente (s ) farmacéuticamente aceptables; y al menos un recubrimiento que comprende al menos un polímero (s) insoluble al agua independiente de pH, uno o más excipiente (s) farmacéuticamente aceptables, y en donde los microgránulos recubiertos están suspendidos en el medio acuoso que también contiene la fracción de liberación inmediata del agente activo en la forma de solución.

Todavía en otra modalidad, la presente invención proporciona suspensiones farmacéuticas de liberación doble en donde los microgránulos están suspendidos en el medio acuoso que contiene el fármaco activo en la forma de solución así como en la forma de microgránulos sin recubrir de liberación inmediata del agente activo.

En otra modalidad, la presente invención proporciona suspensiones farmacéuticas de liberación doble que comprenden microparticulas recubiertas junto con al menos un agente (s) modificador de la solubilidad en el medio acuoso, en donde la cantidad del agente (s) activo que está en la forma de liberación inmediata en el medio acuoso se puede variar por variar la cantidad de solubilizador o agente modificador de solubilidad .

En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas liquidas como suspensiones para administración oral del agente (s) activo en donde la suspensión libera el agente (s) activo en una forma doble primero cuando inmediatamente seguido por la liberación sostenida del agente activo no cambia significativamente durante el almacenamiento de la formulación liquida.

Las suspensiones de la presente invención son útiles para ocultar el sabor de los fármacos amargos pretendidos para administración oral cuando la suspensión contiene microgránulos recubiertos de liberación sostenida y microgránulos no recubiertos de liberación inmediata. Además, las suspensiones farmacéuticas de liberación doble de la presente invención permanecen hasta su consumo y también proporcionan una liberación inmediata asi como sostenida del agente (s) activo. Las suspensiones de liberación doble no forman ninguna sedimentación sustancial de las partículas dispersas o una torta dura durante el almacenamiento para su vida de anaquel, en su lugar, las partículas que forman algunos depósitos sueltos se pueden volver a suspender fácilmente al agitarse previo al uso.

En una modalidad, los agentes activos útiles para la presente invención son preferiblemente aquellos que tienen una duración de más corta a media de terapia tales como analgésicos, antibióticos, fármacos anti-inflamatorios , antipiréticos, antihistaminas y los similares.

En otra modalidad de la presente invención, las suspensiones de la presente invención pueden comprender agentes activos los cuales son útiles para duración más prolongada de la terapia.

En una modalidad preferida, el agente activo de la presente invención se selección de, pero no se limita a, un grupo que comprende al menos un agente (s) activo seleccionado preferiblemente de un grupo que comprende paracetamol, nimesulide, diclofenaco sodio, indometacina, ketoprofeno, diflunisal, piroxicam, naproxeno, levocetirizina, desloratadina , fexofenadina, aspirina, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, metformin, rosiglitazona, pioglitazona, vildagliptin, sitagliptin, metoclopramida, difenhidramina, loratadina, desloratadina, meclizina, quetiapina, fexofenadina, feniramina, cetirizina, prometazina, clorfeniramina , cimetidina, famotidina, ranitidina, nizatidina, roxatidina, lafutidina, metronidazol , clorpromazina , flufenazina, proclorperazina, rimantadina, amantadina, emtricitabina , lamivudina, zidovudina, estavudina, zalcitabina, ritonavir, saquinavir, indinavir, nevirapina, ciproflocaxino, amoxicilina, voriconazol, posaconazol, oxcarbazepina , carbamazepina, fenitoína, y los similares o sales, hidratos, polimorfos, ésteres y derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables usados ya sea solos o en combinación de los mismos.

En una modalidad de la presente invención, los agente (s) activo (s) comprenden desde alrededor de 1% hasta alrededor de 70% en peso del peso total de la composición en suspensión.

En una modalidad de la presente invención, los polímero (s) insoluble(s) en agua presentes en la composición del núcleo de la micropartícula se seleccionan de, pero no se limitan a un grupo que comprende independientes de pH o mezclas de los mismos como se describen en adelante.

En otra modalidad de la presente invención, la composición de recubrimiento se formula como un sistema que controla la liberación que ayuda al proporcionar liberación sostenida de los agentes activos.

En una modalidad, el sistema que controla la liberación para recubrir el núcleo comprende al menos un polímero no soluble al agua independiente de pH, y uno o más de otros excipientes farmacéuticos.

En una modalidad de la presente invención, las micropartículas consisten de una matriz y se hacen convenientemente por una técnica de granulación de fusión caliente .

En una modalidad de la presente invención, los agentes lipidíeos presentes en la composición de núcleo de la micropartícula se selecciona de pero no se limita a un grupo que comprende cera de abeja, cera de carnauba, palmitato de cetilo, compritol® 888 ATO (gliceril behenato) , gliceril monoestearato, precirol ATO (gliceril palmitoestearato) , aceite de ricino hidrogenado, cera de parafina, ácido esteárico, alcohol esterílico, gliceril trimiristato (Dynasan 114), geluciro, sterotex® K o mezclas de los mismos como se describe de aquí en adelante.

En una modalidad, el polímero independiente de pH se selecciona de pero no se limita a un grupo que comprende alquil celulosas tal como polímeros de poliacrilato (por ejemplo Eudragit® NE 30D, Eudragit® RS, Eudragit® RL) y similares o mezclas de los mismos.

En una modalidad, el polímero independiente de pH de la presente invención es no soluble en agua.

En otra modalidad de la presente invención, el polímero no soluble en agua independiente de pH se selecciona de un grupo que consiste de polímeros de poliacrilato por ejemplo Eudragit® E 30D, Eudragit® RS, Eudragit® RL o un polímero celulósico por ejemplo etilcelulosa, hidroxil etil celulosa, acetato de celulosa o mezclas de los mismos.

Aún en otra modalidad el polímero independiente de pH es Eudragit® RS 30D.

En otra modalidad el porcentaje de ganancia en peso en el recubrimiento es alrededor desde 5% hasta alrededor de 50% en peso del peso de micropartícula total.

En una modalidad de la presente invención, el agente que modifica la solubilidad presente en las suspensiones farmacéuticas de liberación doble se selecciona de pero no se limita a un grupo que comprende azúcares tales como pero no se limitan a xilosa, ribosa, glucosa, mañosa, galactosa, fructosa, dextrosa, sacarosa, maltosa, sólidos de almidón parcialmente hidrolizados , sólidos de jarabe de maíz parcialmente hidrolizados, sorbitol, xilitol, manitol, citrato de sodio e hidróxido de magnesio, ácidos débiles tales como pero no se limitan a ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico o ácido succínico; aminoácidos tales como pero no se limitan a L-arginina y L-lisina.

En una modalidad de la presente invención, los agentes que modifican la solubilidad comprenden en el intervalo desde alrededor de 5% hasta alrededor de 50% en peso de la composición final.

En una modalidad de la presente invención, el agente gelificante in situ para suspensión que también puede presentarse en las suspensiones farmacéuticas de liberación doble se selecciona de pero no se limita a un grupo que comprende alginatos tal como alginato de sodio; o gomas tal como goma de algarrobo, goma xantana, tragacanto, xilano, arabinogalactano, agar, goma gelan, goma guar, goma de albaricoque (Prunus armeniaca, L.), caragenina, pectina, goma acacia, dextrano, y goma arábiga y similares, o mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, se usa alginato de sodio como el agente gelificante in situ.

En otra modalidad de la presente invención, los excipientes farmacéuticamente aceptables de la presente invención se seleccionan de pero no se limitan a un grupo que consiste de, rellenadores, modificadores de viscosidad, agente anti-aglutinante, agentes tixotrópicos, antioxidantes, colorantes, agentes saborizantes, edulcorantes, conservadores, agentes mejoradores de flujo, agentes quelantes, plastificantes , vehículos, agentes humectantes, agentes formadores de complejo, agentes amortiguadores, conservadores, agentes de suspensión, modificadores de liberación, y similares conocidos para la técnica usados ya sea solos o en combinación de los mismos. Se apreciará que ciertos excipientes usados en la composición actual pueden servir para más de un propósito.

En una modalidad de la presente invención, el agente que potencia la viscosidad se selecciona de pero no se limita al grupo que consiste de derivados de celulosa, tal como hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, metilcelulosa, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de sodio y sus derivados, celulosa microcristalina, carbómeros, o gomas tal como goma de algarrobo, goma de xantano, tragacanto, xilano, arabinogalactano, agar, goma gelan, goma guar, goma de albaricoque, caragenano, pectina, goma acacia, dextrano, y goma arábica y similares; o mezclas de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención, el agente humectante útil en la presente invención es un tensoactivo seleccionado de pero no limitado a un grupo que comprende tensoactivo aniónico, catiónico, no iónico o zwiteriónico, o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de agentes humectantes adecuados incluyen lauril sulfato de sodio, cetrimida, polietilen glicoles; copolimeros que bloquean polioxietileno-polioxipropileno conocidos como poloxámero; ásteres de ácido graso de poliglicerina tal como monolaurato de decaglicerilo y monomiristato de decaglicerilo; ésteres de ácido graso de sorbitan tal como monoestearato de sorbitan (SPAN® 80) ; éster de ácido graso de sorbitan de polioxietileno tal como monooleato de sorbitan de polioxietileno (TWEEN® 80, TWEEN® 40) ; éster de ácido graso de polietilen glicol tal como monoestearato de polioxietileno; éter de polioxietilen alquilo tal como éter de polioxietilen laurilo; aceite de ricino de polioxietileno y aceite de ricino endurecido, tal como aceite de ricino endurecido de polioxietileno; y similares o mezclas de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención, el conservador útil en la presente invención se selecciona de pero no se limita a un grupo que comprende parabenos tal como metil parabeno, propil parabeno; benzoato de sodio, cetrimida y similares o mezclas de los mismos. Los agentes mejoradores de flujo adecuados se seleccionan de pero no se limitan a un grupo que consiste de talco; ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, dióxido de silicio coloidal tal como Aerosil® 200; estearil fumarato de sodio, aceite vegetal hidrogenado y similares o mezclas de los mismos. Los edulcorantes adecuados incluyen sacarosa, sacarina, azúcar compresible, aspartame, sacarina, o mezclas de los mismos. El agente antiaglutinante adecuado útil en la presente invención se sílice amorfo.

En una modalidad, la composición de la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas liquidas orales tipo suspensión que están ya sea en la forma de suspensión lista para uso o en la forma de polvo listo para reconstitución. La técnica de granulación es ya sea acuosa o no acuosa, más preferiblemente granulación húmeda. En una modalidad preferida, las formulaciones en polvo o granulares pueden fabricarse usando técnicas que son generalmente convencionales en el campo de fabricación de formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo una técnica adecuada de fabricación comprende mezclar ingredientes granulados o en polvo secos con excipientes adecuados y dispersar en un medico adecuado para formar una composición de dosificación liquida .

En otra modalidad de la presente invención, la suspensión puede proporcionarse en la forma de una sustancia granular o en polvo seca que comprende los agentes activos y uno o más excipientes, que pueden prepararse frescamente en la forma de suspensión liquida al simplemente agregar agua y mezcla a fin de obtener un homogéneo y formulación. Los gránulos pueden prepararse de acuerdo a la técnica de granulación de fusión caliente. Más preferiblemente los gránulos se recubren con sistema de polímero para proporcionar formulación de fármaco con perfil de liberación controlada que no cambia durante el almacenamiento de la formulación líquida.

En otra modalidad, las suspensiones de la presente invención pueden formularse como suspensiones de liberación prolongada o una combinación de suspensiones de liberación prolongada y liberación inmediata. En otra modalidad de la presente invención, el tamaño de las microparticulas del núcleo puede estar en el intervalo desde alrededor de 0.5 pm hasta alrededor de 2000 pm o desde alrededor de 1 pm hasta alrededor de 1000 pm o desde alrededor de 50 pm hasta alrededor de 500 pm.

En una modalidad, la presente invención proporciona suspensiones farmacéuticas de liberación controlada que enmascaran el sabor, liquidas, para administración oral de agentes activos que producen sabor desagradable o amargo en la boca de un sujeto en la administración.

En una modalidad de la presente invención, la composición en forma de dosificación farmacéutica de la presente invención se formula como una forma de dosificación oral ya sea como un sólido, o una preparación líquida tal como suspensión, y similares.

En una modalidad preferida, las formulaciones en polvo o granulares pueden fabricarse usando las técnicas de granulación de fusión caliente, en las cuales el fármaco se dispersa/disuelve en lípido fundido caliente y después se seca, los gránulos son de tamaño al intervalo requerido, que son generalmente convencionales en el campo de la fabricación de formulaciones farmacéuticas y en la fabricación de formulaciones secas para reconstitución en tales formulaciones. Por ejemplo una técnica adecuada de fabricación comprende mezclar ingredientes en polvo o granulados secos con excipientes adecuados y comprimidos para formar formas de dosificación sólida tipo comprimidos o dispersarlas en un medio adecuado para formar la composición de dosificación liquida. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas liquidas tipos suspensiones para administración oral de agentes activos en donde la composición libera los agentes activos en una manera doble de manera que el perfil de liberación del agente activo no cambia durante el almacenamiento de la formulación liquida.

En una modalidad, la cantidad apropiada de cualquiera de los agentes farmacéuticamente activos en la forma de dosificación dependerá del agente particular y/o la dosis diaria pretendida y/o el uso pretendido. A menos que se indique explícitamente en la presente, se entiende que las dosis diarias apropiadas para les varios agentes se conocerán para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica de farmacología y formulación farmacéutica y/o pueden encontrarse en los textos y literatura pertinentes.

En otra modalidad de la presente invención se proporciona el proceso para preparación de tales suspensiones farmacéuticas que comprenden las siguientes etapas: i) preparación de microparticulas que comprenden un núcleo y al menos un recubrimiento, ii) suspender la composición de la etapa (i) en un medio adecuado que contiene fracción de liberación inmediata en forma de solución, forma suspendida o en forma de microparticulas no recubiertas para obtener una suspensión de liberación doble.

En otra modalidad de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de tal composición que comprende de las siguientes etapas: i) preparación de microparticulas que comprenden un núcleo y al menos un recubrimiento, ii) preparación de una composición de liberación controlada que comprende microparticulas junto con al menos un agente gelificante in-situ, al menos un agente de reticulado, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y iii) opcionalmente dispersar la composición de la etapa (i) en un medio reconstituido adecuado para obtener una suspensión de liberación controlada.

En otra modalidad de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de tal composición que comprende de las siguientes etapas: i) preparar una composición de núcleo al mezclar los agentes activos con diluyentes y granular con polímeros no solubles al agua independientes de pH opcionalmente con un aglutinante, ii) proporcionar un primer recubrimiento en la composición de núcleo con una composición de recubrimiento que comprende polímeros no solubles al agua independientes de pH opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, iii) mezclar los gránulos recubiertos de la etapa (iii) con agentes gelificantes in-situ, agentes reticulados opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y iv) opcionalmente dispersar la composición de la etapa (iv) en un medio reconstituido adecuado para obtener una suspensión de liberación controlada.

Aún en otra modalidad de la presente invención se proporciona el método para usar tales suspensiones, que comprenden administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva de la suspensión. La composición de la presente invención es útil en el manejo de una o más enfermedades/trastornos que incluyen profilaxis, mejora y/o tratamiento de tales enfermedades o trastornos.

En una modalidad adicional se proporciona el uso y método para usar las suspensiones de la presente invención para la preparación de medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades o trastornos seleccionados de pero no limitado a un grupo que comprende infecciones víricas, infecciones bacterianas, hipertensión, tratamiento de insuficiencia cardiaca, manejo de trastornos del SNC, epilepsia y varios trastornos cardiovasculares que dependen del agente activo específico usado en la composición. En una modalidad, las suspensiones de la presente invención se pretenden para uso profiláctico o terapéutico.

Los estudios de estabilidad se condujeron en la suspensión de liberación doble paracetamol (Ejemplo 1) a temperatura ambiente durante 2.5 meses. Además los estudi de disolución se llevaron a cabo en escalas de tiempo diferentes en días diferent como se muestra en la Tabla 1. Los datos de perfil de disolución para la composici 5 de suspensión reconstituida se representan además por la Figura 1.

Tabla 1 10 El siguiente cuadro da la idea sobre la capacidad de la presente invención al enmascarar el sabor de los fármacos amargos .

Estudio de evaluación del sabor Evaluación del sabor: La formulación se preparó y su sabor se evaluó al administrar a voluntarios humanos. Siete sujetos se eligieron para el estudio. Los voluntarios se informaron para clasificar la percepción del sabor en la siguiente escala de la Tabla 2.

Tabla 2: Cuadro de clasificación: Cada voluntario se hizo para clasificar las formulaciones en la escala mencionada arriba después de tomar 1 mi de la formulación oralmente. Después de la evaluación del sabor, los datos se evaluaron usando medición de tendencia central es decir media.

Conclusiones : Al observar el valor medio para la formulación, se encuentra que la suspensión de Paracetamol CR con media 5.857 fue buena en sabor.

Los ejemplos dados a continuación sirven para ilustrar las modalidades de la presente invención. Sin embargo no pretenden limitar el alcance de la presente invención.

EJEMPLOS Ejemplo-1 : 5. No . Ingrediente Cantidad/unidad A) Composición de Núcleo 1. Paracetamol 250 mg 2. Compritol ATO 888 250 mg B) Dispersión de recubrimiento-1 3. Eudragit® RS30D 229.33mg 4. Dibutil sebacato 14.90 mg 5. Talco 29.75 mg 6. Tween 80 0.16 mg 7. Amarrillo Sunset 0.16 mg 8. Agua purificada c.s. (pérdida en el procesamiento) C) Composición de Suspensión Reconstituible 9. Paracetamol 100 mg 10. Gránulos recubiertos 150 mg (base equivalente) 11. Goma xantana 15 mg 12. Alginato de sodio 50 mg 13. Veegum 10 mg 14. Sorbitol 125 mg 15. Sabor fresa 0.75 mg 16. Metil paraben 10 mg 17. Dióxido de silicio coloidal 5 mg 18. Agua purificada c.s. hasta 5 mi Procedimiento : i) Compritol ATO 888 se pesó y fundió. ii) Paracetamol se pesó y dispersó en el Compritol ATO 888 fundido de la etapa (i) . iii) La dispersión fundida preparada en la etapa (ii) se extendió para formar capas y se permitió coagular a temperatura ambiente. iv) La masa coagulada de la etapa (iii) se pasó a través de un tamiz # 10 (o tamiz equivalente) seguido por malla # 40 (o tamiz equivalente) con objeto de obtener gránulos. v) Los gránulos preparados en la etapa (iv) se tamizaron a través del tamiz #60 y se recolectaron. vi) Los gránulos de la etapa (v) se comprimieron usando compactador de rodillo y se mantuvieron a 50 °C durante 24 hrs. vii) Eudragit® RS30D, dibutil sebacato, talco, Tween 80 y amarillo Sunset se pesaron y dispersaron en agua purificada . viii) La dispersión de recubrimiento de la etapa (v) se filtró y el material filtrado se recubrió en los gránulos de la etapa (vi) . ix) Paracetamol, goma xantana, alginato de sodio, veegum, sorbitol, metil paraben y sabor fresa se pesaron juntos y mezclaron bien con los gránulos obtenidos en la etapa (viii). x) La mezcla obtenida en la etapa (ix) se mezcló con dióxido de silicio coloidal y una suspensión se obtuvo al agregar y mezclar con agua purificada c.s. hasta 5 mi.

El perfil de disolución para la suspensión reconstituida de paracetamol durante 2.5 meses permanece constante representada en la Figura 1.

E emplo-2 : S . No . Ingrediente Cantidad/unidad A) Composición del núcleo I. Paracetamol 250 mg 2. Eudragit RSPO 37.5 mg 3. Aerosil 2.5 mg 4. Alcohol isopropílico B) Dispersión de recubrimiento-1 5. Eudragit® RS30D 114.72 mg 6. Dibutil sebacato 7.46 mg 7. Talco 14.88 mg 8. Tween 80 0.08 mg 9. Amarillo Sunset 1.17 mg 10. Agua purificada c.s. (pérdida en el procesamiento) C) Composición de Suspensión reconstituible II. Paracetamol 80 mg 12. Gránulos recubiertos 232.5 mg 13. Avicel CL611 8 mg 14. Alginato de sodio 50 mg 15. Veegum 50 mg 16. Sorbitol 250 mg 17. Sabor fresa 0.75 mg 18. Metil parabeno 10.0 mg 19. Dióxido de silicio coloidal 5 mg 20. Agua purificada c.s. hasta 5 mi Procedimiento : i) Eudragit RSPO, paracetamol y aerosil se pesaron y mezclaron juntos. ii) El material de la etapa (i) se granuló con alcohol isopropilico . iii) La masa granulada se secó. iv) La masa seca de la etapa (iii) se pasó a través de un tamiz # 10 (o tamiz equivalente) seguido por malla # 40 (o tamiz equivalente) con objeto de obtener gránulos. v) Eudragit® RS30D, dibutil sebacato, talco, Tween 80 y amarillo Sunset se pesaron y dispersaron en agua purificada . vi) La dispersión de recubrimiento de la etapa (v) se filtró y el material filtrado se recubrió en los gránulos de la etapa (vi) . vii) Paracetamol, Avicel CL611, alginato de sodio, veegum, ' sorbitol, metil paraben y sabor fresa se pesaron juntos y mezclaron bien con los gránulos obtenidos en la etapa (viii) . viii) La mezcla obtenida en la etapa (ix) se mezcló con dióxido de silicio coloidal y una suspensión se obtuvo al agregar y mezclar con agua purificada c.s. hasta 5 mi.

Ejemplo-3 : S . No . Ingrediente Cantidad/unidad A) Composición del núcleo 1. Naproxeno 125 mg 2. Compritol ATO 888 125 mg B) Dispersión de recubrimiento-1 3. Eudragit® RL30D 100.88 mg 4. Dibutil sebacato 6.55 mg 5. Talco 3.06 mg 6. Tween 80 0.07 mg 7. Amarillo Sunset 0.07 mg 8. Agua purificada c.s. (pérdida en el procesamiento) C) Composición de Suspensión reconstituible 9. Naproxeno 25 mg 10. Gránulos recubiertos 220 mg 11. Goma xantana 15 mg 12. Alginato de sodio 50 mg 13. Veegum 10 mg 14. Sabor fresa 0.75 mg 15. Metil parabeno 10.0 mg 16. Dióxido de silicio coloidal 5 mg 17. Agua purificada c.s. hasta 5 mi Procedimiento : i) Compritol ATO 888 se pesó y fundió. ii) Naproxeno se pesó y dispersó en el Compritol ATO 888 fundido de la etapa (i) . iii) La dispersión fundida preparada en la etapa (ii) se extendió para formar capas y se permitió coagular a temperatura ambiente. iv) La masa coagulada de la etapa (iii) se pasó a través de un tamiz # 10 (o tamiz equivalente) seguido por malla # 40 (o tamiz equivalente) con objeto de obtener gránulos. v) Los gránulos preparados en la etapa (iv) se tamizaron a través de un tamiz #60 y se recolectaron . vi) Los gránulos de la etapa (v) se comprimieron usando compactador de rodillo y se mantuvieron a 50 °C durante 24 hrs. vii) Eudragit® RL30D, dibutil sebacato, talco, Tween 80 y Amarillo Sunset se pesaron y dispersaron en agua purificada . viii) La dispersión de recubrimiento de la etapa (v) se filtró y el material filtrado se recubrió en los gránulos de la etapa (vi) . ix) Naproxeno, goma de xantano, alginato de sodio, veegum, metil paraben y sabor fresa se pesaron juntos y mezclaron bien con los gránulos obtenidos en la etapa (viii) . x) La mezcla obtenida en la etapa (ix) se mezcló con dióxido de silicio coloidal y una suspensión se obtuvo al agregar y mezclar con Agua purificada c.s. hasta 5 mi.

E emplo- : 5. No . Ingrediente Cantidad/unidad A) Composición del núcleo 1. Amoxicilina 400 mg 2. Sterotex 400 mg B) Dispersión de recubrimiento-1 3. Eudragit® RS30D 402.28 mg 4. Dibutil sebacato 26.32 mg 5. Talco 52.46 mg 6. Tween 80 0.27 mg 7. Amarillo Sunset 0.27 mg 8. Agua purificada c.s. (pérdida en el procesamiento) C) Composición de Suspensión reconstituible 9. Gránulos recubiertos 720 mg 10. Goma xantana 15 mg 11. Alginato de sodio 50 mg 12. Veegum 10 mg 13. Sacarosa 500 mg 14. Amoxicilina 100 mg 15. Sabor fresa 0.75 mg 16. Metil paraben 10 mg 17. Dióxido de silicio coloidal 10 mg 18. Agua purificada c.s. hasta Procedimiento : i) Sterotex se pesó y fundió. ii) Amoxicilina se pesó y dispersó en el Sterotex fundido de la etapa (i) . iii) La dispersión fundida preparada en la etapa (ii) se extendió para formar capas y se permitió coagular a temperatura ambiente. iv) La masa coagulada de la etapa (iii) se pasó a través de un tamiz # 10 (o tamiz equivalente) seguido por malla # 40 (o tamiz equivalente) con objeto de obtener gránulos. v) Los gránulos preparados en la etapa (iv) se tamizaron a través de un tamiz #60 y se recolectaron . vi) Los gránulos de la etapa (v) se comprimieron usando compactador de rodillo y se mantuvieron a 50 °C durante 24 hrs. vii) Eudragit® RS30D, dibutil sebacato, talco, Tween 80 y Amarillo Sunset se pesaron y dispersaron en agua purificada . viii) La dispersión de recubrimiento de la etapa (v) se filtró y el material filtrado se recubrió en los gránulos de la etapa (vi) . ix) Amoxicilina, xantural 180, alginato de sodio, sacarosa, veegum, metil paraben y sabor fresa se pesaron juntos y mezclaron bien con los gránulos obtenidos en la etapa (viii) . x) La mezcla obtenida en la etapa (ix) se mezcló con dióxido de silicio coloidal y una suspensión se obtuvo al agregar y mezclar con agua purificada c.s. hasta 5 mi.

Ejemplo 5: S . No . Ingrediente Cantidad/unidad A) Composición del núcleo 1. Ciprofloxacino 500 mg 2. Compritol ATO 888 500 mg B) Dispersión de recubrimiento 1 3. Eudragit® RS30D 443.52 mg 4. Sebacato de dibutilo 28.87 mg 5. Talco 57.49 mg 6. Tween 80 0.29 mg 7. Amarillo Sunset 0.29 mg 8. Agua purificada c.s. (se pierde en el procesamiento) C) Composición en Suspensión Reconstituible 9. Gránulos recubiertos 920 mg 10. Goma xantana 15 mg 11. Alginato de sodio 50 mg 12. Veegum 10 mg 13. Sacarosa 500 mg 14. Ciprofloxacino HC1 110.4 mg 15. Sabor de fresas 0.75 mg 16. etil parabeno 10 mg 17. Dióxido de silicio coloidal 10 mg 18. Agua purificada q.s. hasta 5 mi Procedimiento : i) Compritol ATO 888 se pesó y se fundió. ii) Ciprofloxacino se pesó y se dispersó en el Compritol ATO 888 fundido de la etapa (i) . iii) La dispersión fundida preparada en la etapa (ii) se esparció para formar capas y se dejó solidificar a temperatura ambiente. iv) La masa solidificada de la etapa (iii) se pasó a través de la malla # 10 (o tamiz equivalente) seguido por la malla # 40 (o tamiz equivalente) con objeto de obtener gránulos. v) Los gránulos preparados en la etapa (iv) se colaron a través de la malla #60 y se recolectaron. vi) Los gránulos de la etapa (v) se compactaron al usar un compactador de rodillos y se mantuvieron a 50 °C por 24 hrs. vii) Eudragit® RS30D, sebacato de dibutilo, talco, Tween 80 y amarillo Sunset se pesaron y se dispersaron en agua purificada. viii) La dispersión de recubrimiento de la etapa (v) se filtró y el material filtrado se recubrió encima de los gránulos de la etapa (vi). ix) Ciprofloxacino HC1, goma xantana, alginato de sodio, sacarosa, veegum, metil parabeno y sabor de fresa se pesaron juntos y se mezclaron bien con los gránulos obtenidos en la etapa (viii) . x) La mezcla obtenida en la etapa (ix) se mezcló con sílice coloidal y una suspensión se obtuvo al agregar y mezclar con agua purificada q.s. hasta 5 mi Ejemplo 6: (Polvo para reconstitución) S. No. Ingrediente Cantidad/unidad A) Composición del núcleo 1. Paracetamol 250 mg 2. Compritol ATO 888 250 mg B) Dispersión de recubrimiento 1 3. Eudragit® RS30D 272.14 mg 4. Sebacato de dibutilo 17.69 mg 5. Talco 35.30 mg 6. Tween 80 0.19 mg 7. Amarillo Sunset 0.19 mg 8. Agua purificada c.s. (se pierde en el procesamiento) C) Composición en Suspensión Reconstituible 9. Paracetamol 100 mg 10. Gránulos recubiertos 150 mg(base equivalente) 11. Goma xantana 15 mg 12. Sorbitol 125 mg 13. Sacarosa 750 mg 14. Sabor de fresa 0.75 mg 15. Benzoato de Sodio 10.0 mg 16. Dióxido de silicio coloidal 5 mg Procedimiento : xi) Compritol ATO 888 se pesó y se fundió. xii) Paracetamol se pesó y se dispersó en el Compritol ATO 888 fundido de la etapa (i) . xiii) La dispersión fundida preparada en la etapa (ii) se esparció para formar capas y se dejó solidificar a temperatura ambiente. xiv) La masa solidificada de la etapa (iii) se pasó a través de la malla # 10 (o tamiz equivalente) seguido por la malla # 40 (o tamiz equivalente) con objeto de obtener gránulos. xv) Los gránulos preparados en la etapa (iv) se colaron a través de la malla #60 y se recolectaron. xvi) Los gránulos de la etapa (v) se compactaron al usar un compactador de rodillos y se mantuvieron a 50 °C por 24 hrs . xvii) Eudragit® RS30D, sebacato de dibutilo, talco, Tween 80 y amarillo Sunset se pesaron y se dispersaron en agua purificada. xviii) La dispersión de recubrimiento de la etapa (v) se filtró y el material filtrado se recubrió encima de los gránulos de la etapa (vi). xix) Paracetamol, xantural 75, sacarosa, sorbitol, benzoato de sodio y sabor de fresa se pesaron juntos y se mezclaron bien con los gránulos obtenidos en etapa (viii) .

La mezcla obtenida en la etapa (ix) se mezcló dióxido de silicio coloidal.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Suspensión farmacéutica oral de liberación doble, caracterizada porque comprende a. una fracción de liberación inmediata y una fracción de liberación sostenida del agente activo en el intervalo desde alrededor de 1% hasta alrededor de 70% en peso de la composición final o sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, isómeros, polimorfos, solvatos, hidratos, análogos, enantiómeros , formas tautoméricas o mezclas de los mismos ; b. en donde la fracción de liberación inmediata está en la forma de solución, suspensión o microgránulos no cubiertos ; c. la fracción de liberación sostenida está en la forma de microparticulas recubiertas suspendidas que están suspendidas en el medio de suspensión acuoso que comprende un núcleo y al menos un recubrimiento, en donde el núcleo comprende al menos un agente (s) activo, opcionalmente al menos un polímero (s) insoluble en agua y opcionalmente uno o más excipiente (s) farmacéuticamente aceptables; y al menos un recubrimiento que comprende al menos un polímero insoluble al agua independiente de pH junto con uno o más excipiente (s) farmacéuticamente aceptables, y en donde la composición de recubrimiento puede constituir desde alrededor de 5% hasta alrededor de 50% en peso del peso total de la microparticula de liberación sostenida y en donde la fracción de liberación inmediata a la fracción de liberación prolongada está en una relación fija de alrededor de 20:1 hasta alrededor de 1:20, en mezcla con uno o más excipiente ( s ) farmacéuticamente aceptables . 2. Suspensión farmacéutica oral de liberación doble de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tamaño de las micropartículas del núcleo puede estar en el intervalo desde alrededor de 0.5 µ?? hasta alrededor de 2000 pm o desde alrededor de 1 µp? hasta alrededor de 1000 pm o desde alrededor de 50 ym hasta alrededor de 500 pm. 3. Una composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición es una suspensión de liberación doble que comprende al menos un agente (s) activo seleccionado preferiblemente de un grupo que comprende paracetamol, nimesulide, diclofenaco sodio, indometacina , ketoprofeno, diflunisal, piroxicam, naproxeno, levocetirizina, desloratadina , ' fexofenadina , aspirina, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, metformin, rosiglitazona, pioglitazona, vildagliptin, sitagliptin, metoclopramida, difenhidramina, loratadina, desloratadina, meclizina, quetiapina, fexofenadina , feniramina, cetirizina, prometazina, clorfeniramina, cimetidina, famotidina, ranitidina, nizatidina, roxatidina, lafutidina, metronidazol, clorpromazina, flufenazina, proclorperazina, rimantadina, amantadina, emtricitabina, lamivudina, zidovudina, estavudina, zalcitabina, ritonavir, saquinavir, indinavir, nevirapina, ciproflocaxino, amoxicilina, voriconazol, posaconazol, oxcarbazepina, carbamazepina, fenitoina, indinavir, nevirapina, ciproflocaxino, amoxicilina y los similares o sales, hidratos, polimorfos, ésteres y derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables usados ya sea solos o en combinación de los mismos. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero independiente de pH insoluble en agua en el intervalo de desde alrededor de 5% hasta alrededor de 30% en peso de la composición total se selecciona de un grupo que comprende polímeros de poliacrilato, Eudragit® RS, Eudragit® RSPO, Eudragit® RL o un polímero celulósico por ejemplo etil celulosa, hidroxil etil celulosa, acetato de celulosa o mezclas de los mismos. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los agentes que modifican la solubilidad en el intervalo desde alrededor de 5% hasta alrededor de 50% en peso de la composición final se seleccionan de un grupo que comprende azúcares, sólidos de almidón parcialmente hidrolizados, sólidos de jarabe de maíz parcialmente hidrolizados, sorbitol, xilitol, manitol, aminoácidos, ácidos débiles y los similares. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente lipidico presente en la composición de núcleo de la microparticula en el intervalo desde alrededor de 5% hasta alrededor de 30% en peso de la composición final, se selecciona de, pero no se limita a, un grupo que comprende cera de abeja, cera de carnauba, palmitato de cetilo, compritol® 888 ATO (gliceril behenato) , gliceril monoestearato, precirol ATO (gliceril palmitoestearato) , aceite de ricino hidrogenado, cera de parafina, ácido esteárico, alcohol esterilico, gliceril trimiristato (Dynasan 114), gelucire, sterotex® K o mezclas de los mismos. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de un grupo que comprende modificadores de la viscosidad, agentes anti-aglutinante , agente de gelificación in-situ, agentes tixotrópicos, antioxidantes, colorantes, agentes saborizantes, edulcorantes, conservadores, agentes mejoradores de flujo, agentes guelantes, plastificantes, vehículos, agentes humectantes, agentes formadores de complejos, agentes amortiguadores, conservadores, agentes de suspensión, modificadores de liberación usados ya sea solos o en combinación de los mismos . 8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición es las formulaciones farmacéuticas de liberación doble que ocultan el sabor para administración oral de agentes activos que producen sabor amargo o desagradable en la boca de un sujeto al administrarse . 9. Suspensión farmacéutica oral de liberación doble de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los microgránulos de liberación sostenida del fármaco están suspendidos en el medio acuoso de suspensión que comprende el fármaco o los microgránulos sin recubrir del fármaco en una forma tal que la difusión del fármaco de los microgránulos de liberación sostenida al medio acuoso en suspensión es despreciable, lo que conduce a un perfil de disolución estable sobre un periodo prolongado de tiempo. 5ß 10. Un proceso para la preparación de composiciones de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las formulaciones en polvo o granulares se pueden fabricar al usar las técnicas de granulación de fusión en caliente, en las cuales el fármaco se dispersa/disuelve en el lipido fundido en caliente y después de secar, los gránulos se forman en tamaño hasra el intervalo requerido. 11. Un proceso para la preparación de composiciones de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: i) preparación de micropartículas que comprenden un núcleo y al menos un recubrimiento, ii) suspensión de la composición de la etapa (i) en un medio adecuado que contiene la fracción de liberación inmediata en forma de solución, forma suspendida o en forma de micropartículas no recubiertas para obtener una suspensión de liberación doble. 12. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición está preferiblemente en la forma de suspensión de liberación doble la cual está ya sea en la forma de suspensión lista para usar o en la forma de polvo listo para reconstituir previo al uso. método de uso de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para el tratamiento de uno o más enfermedades o trastornos seleccionado de pero no limitado a un grupo que comprende infecciones virales, infecciones bacterianas, hipertensión, tratamiento de insuficiencia cardiaca, manejo de trastornos del SNC, epilepsia y diversos trastornos cardiovasculares que dependen del agente activo usado en la composición. 14. Uso de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, para el tratamiento de uno o más enfermedades o trastornos seleccionado de, pero no limitado a, un grupo que comprende infecciones virales, infecciones bacterianas, hipertensión, tratamiento de insuficiencia cardiaca, manejo de trastornos del SNC, epilepsia y diversos trastornos cardiovasculares que dependen del agente activo usado en la composición. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es para la preparación de un medicamento para el tratamiento de uno o más enfermedades o trastornos seleccionado de, pero no limitado a, un grupo que comprende infecciones virales, infecciones bacterianas, hipertensión, tratamiento de insuficiencia cardiaca, manejo de trastornos del SNC, epilepsia y diversos trastornos cardiovasculares que dependen del agente activo usado en la composición. 16. Las composiciones farmacéuticas sustancialmente como se describen e ilustran en la presente por los ejemplos. 17. Los procesos para la preparación de composiciones farmacéuticas sustancialmente como se describen e ilustran en la presente por los ejemplos.