[go: up one dir, main page]

ES2197107T3 - Composicion farmaceutica que contiene paracetamol y drotaverina. - Google Patents

Composicion farmaceutica que contiene paracetamol y drotaverina.

Info

Publication number
ES2197107T3
ES2197107T3 ES00949829T ES00949829T ES2197107T3 ES 2197107 T3 ES2197107 T3 ES 2197107T3 ES 00949829 T ES00949829 T ES 00949829T ES 00949829 T ES00949829 T ES 00949829T ES 2197107 T3 ES2197107 T3 ES 2197107T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
paracetamol
composition according
starch
drotaverine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00949829T
Other languages
English (en)
Inventor
Magdolna Vitanyine Morvai
Peterne Kovacs
Irma Kalmanne Mathe
Boglarka Jakab
Erzsebet Vegeli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chinoin Private Co Ltd
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt filed Critical Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Application granted granted Critical
Publication of ES2197107T3 publication Critical patent/ES2197107T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Composición farmacéutica sólida, estable, que comprende como ingredientes activos paracetamol e hidrocloruro de drotaverina en una mezcla con uno o más de un ácido orgánico o sorbato de potasio como estabilizantes, uno o más materiales auxiliares farmacéuticos habitualmente usados, y opcionalmente ingrediente activo adicional.

Description

Composición farmacéutica que contiene paracetamol y drotaverina.
El objeto de la presente invención es una nueva composición analgésica/antipirética en forma de comprimido que contiene, como ingrediente activo, paracetamol e hidrocloruro de drotaverina, o una combinación de paracetamol, hidrocloruro de drotaverina y codeína. La nueva combinación se puede aplicar oralmente, también es estable en el sentido fisicoquímico, y se absorbe rápidamente. La invención se refiere también a la preparación de la nueva composición.
Es conocido asimismo que un número de preparaciones farmacéuticas con diferentes estructuras químicas, y las combinaciones de ellas, se aplican para tratar enfermedades acompañadas de dolores de origen diferente, por ejemplo, dolores de cabeza o estados febriles, piréticos (por ejemplo, para reducir la fiebre y/o el dolor se usan paracetamol, novaminofenazona, fenazona, ácido acetilsalicílico, y sus combinaciones, principalmente paracetamol+codeína, paracetamol+cafeína, o novaminofenazona+cafeína). Las combinaciones facilitan la reducción de las dosis de los ingredientes activos individuales, impidiendo así sus perniciosos efectos secundarios, y reducen los dolores efectivamente en un período de tiempo corto.
Uno de los ingredientes activos de la composición de la presente invención es paracetamol (p-acetilamino-fenol), que posee un poderoso efecto antipirético y analgésico.
El otro ingrediente activo de la composición de la presente invención es hidrocloruro de drotaverina, un compuesto que contiene una cadena isoquinolínica (sal de hidrocloruro de 3,4-dihidroperparina), la molécula original de Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Co. Ltd., Budapest, usado en la terapia como espasmolítico con el nombre comercial de NO-SPA. Se usa por sí mismo, o en combinación con un agente analgésico (por ejemplo novaminofenazona).
Un ingrediente activo adicional usado en la composición de la presente invención es codeína, el 3-metiléter de la morfina. Se absorbe oralmente bien, es adecuado para terminar dolores medios a fuertes, y es un componente frecuente de analgésicos no narcóticos.
La estabilidad química de los ingredientes activos individuales usados en la combinación de la presente invención es diferente.
Según los datos de la bibliografía, el paracetamol es incompatible con ácidos fuertes, debido a que las condiciones ácidas facilitan su hidrólisis, lo que da como resultado la producción de un subproducto tóxico, el p-aminofenol.
Para disminuir el efecto secundario de paracetamol se han desarrollado numerosas composiciones que contienen, además de paracetamol, cafeína, un material o materiales auxiliares que se unen a ácidos, ácido cítrico y ácido ascórbico (vitamina C). En estas composiciones, la propiedad ventajosa del paracetamol, en comparación con la aspirina, es que no daña la mucosa del estómago.
La mezcla de paracetamol, ácido acetilsalicílico y cafeína se usa ampliamente para el alivio del dolor. En la composición más arriba, se usa poli(butirato de vinilo) para asegurar la estabilidad química del ácido acetilsalicílico, e hidroxipropilcelulosa para facilitar la disgregación.
En medio neutro y alcalino, el hidrocloruro de drotaverina se oxida a drotaveraldina mediante un mecanismo de degradación oxidativa, mientras que, con el efecto de la luz, se descompone a perparina y finalmente a perparaldina mediante deshidrogenación de la molécula (Figura 1). Ambos tipos de descomposición se pueden inhibir aplicando un antioxidante o un material auxiliar ácido.
Durante los ensayos de compatibilidad se ha encontrado que la estabilidad química de las preparaciones farmacéuticas en estado sólido, que contienen hidrocloruro de drotaverina, estaba significativamente influida por los vehículos formadores del comprimido, por el contenido de humedad de los gránulos y de los comprimidos, además de por las condiciones de pH de la fórmula.
Se ha estudiado la interacción de hidrocloruro de drotaverina y numerosos vehículos formadores de comprimidos, y se ha encontrado que la descomposición de hidrocloruro de drotaverina está significativamente potenciada por el estearato de magnesio, el vehículo para dar deslizamiento ampliamente usado durante la formación de comprimidos, que se hidroliza de una forma alcalina.
El fosfato de codeína no muestra descomposición significativa en preparaciones farmacéuticas sólidas orales. Según los datos de la bibliografía, haciendo reaccionar fosfato de codeína en estado sólido con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, o con los agentes de deslizamiento más frecuentemente usados, estearato de magnesio o ácido esteárico, aquél es capaz de una transesterificación (J. of Pharm. Sci., Vol. 76, nº 1, enero, 1987).
Una memoria de patente de Mallinckrodt Inc. (EP 0 040 472 A2) describe la preparación de una combinación que contiene 300-650 mg de paracetamol y 15-60 mg de fosfato de codeína. Durante la preparación, se usó la tecnología de fabricación mediante secado por pulverización, y se usó como vehículo 1,5% a 25% de almidón pretratado. El paracetamol (100-600 mg) y el fosfato de codeína (5-60 mg) también se usaron favorablemente en composiciones de relajantes musculares.
La patente US nº 5.073.379 describe un procedimiento para la preparación de formas farmacéuticas sólidas que contienen ingredientes activos tales como paracetamol y drotaverina.
El objetivo de la invención fue producir composiciones farmacéuticas orales que contienen paracetamol e hidrocloruro de drotaverina, o paracetamol, hidrocloruro de drotaverina y fosfato de codeína, con una estabilidad química apropiada. La composición farmacéutica según la invención contiene cargas y vehículos usados habitualmente, por ejemplo lactosa, manitol, sorbitol, agentes para dar deslizamiento, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico y talco, y además sustancias para facilitar la disgregación, por ejemplo poli(vinil-poli-pirrolidona), almidón, celulosa y pigmentos, por ejemplo óxidos de hierro (III), o colorantes orgánicos. La cantidad de productos de descomposición en las composiciones de la presente invención es baja incluso tras un almacenamiento prolongado.
Se ha encontrado que se pueden obtener composiciones farmacéuticas estables usando, además de paracetamol e hidrocloruro de drotaverina, cargas habitualmente usadas de tipo sacárido, y como estabilizante un ácido orgánico. La afirmación anterior es verdad incluso en el caso cuando la fase exterior o interior de la composición contenga otro ingrediente activo, por ejemplo también fosfato de codeína, y como agente de deslizamiento estearato de magnesio u otro compuesto o compuestos, que afectan a la estabilidad de los ingredientes activos usados.
Adicionalmente se ha encontrado que, granulando los ingredientes activos paracetamol e hidrocloruro de drotaverina separadamente con las cargas de tipo sacárido habitualmente usadas, usando poli(vinil-pirrolidona) como vehículo, y homogeneizando entonces las dos clases de gránulos con sustancias que faciliten la disgregación y con agentes de deslizamiento, se puede obtener una composición oral químicamente estable, que se puede comprimir en comprimidos o rellenar en cápsulas.
Según la experiencia, comprimiendo las dos clases de gránulos que contienen paracetamol e hidrocloruro de drotaverina en comprimidos estratificados, también se pueden obtener composiciones con estabilidad adecuada.
Según una realización preferida de la invención, se pueden usar, como cargas, almidón no tratado y pretratado y celulosa microcristalina; como vehículo, almidón y poli(vinil-pirrolidona); como sustancia que facilita la disgregación, poli(vinil-poli- pirrolidona); como agente que facilita el deslizamiento, estearato de magnesio y/o ácido esteárico, talco; como estabilizantes, ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico o ácido tartárico, opcionalmente ácido ascórbico, con los pigmentos habitualmente usados, por ejemplo, óxidos de hierro (III). Los materiales auxiliares adicionales que se pueden aplicar se enumeran en la Farmacopea Húngara o en la Farmacopea Europea.
La realización preferida de la invención es una composición que contiene paracetamol, hidrocloruro de drotaverina, opcionalmente fosfato de codeína y almidón, celulosa microcristalina, estearato de magnesio y un agente estabilizante, en forma de comprimidos o gránulos para ser rellenados en cápsulas.
El mecanismo estabilizante supuesto de los ácidos orgánicos usados según la invención se puede interpretar según lo siguiente: en presencia de humedad el estearato de magnesio y los sacáridos facilitan, mediante su carácter de unión a protones, la hidrólisis de la sal de hidrocloruro de drotaverina, cuya hidrólisis se retrasa por los ácidos orgánicos como dadores de protones. La humedad se puede originar a partir del aire y/o a partir del líquido de granulación, y adicionalmente a partir de los productos auxiliares.
Como agentes estabilizantes se pueden aplicar, en las composiciones de la presente invención, que contienen hidrocloruro de drotaverina y paracetamol en combinación, ácidos orgánicos cuyo orden de las constantes de disociación ácidas (K) es 10^{-3}- 10^{12}, preferiblemente menor que 10^{-4}, y al mismo tiempo poseen carácter antioxidante.
Un objeto adicional de la invención es un procedimiento para la preparación de las composiciones farmacéuticas anteriores, según el cual se homogeneizan juntos el paracetamol, el hidrocloruro de drotaverina y el ácido orgánico aplicado como estabilizante, junto con la carga o cargas, y entonces se producen, mediante granulación en húmedo, los materiales granulados para rellenar en cápsulas y/o para comprimir en comprimidos.
Los comprimidos producidos según la invención son igualmente estables desde los aspectos físicos y químicos. Mantienen su estabilidad durante un período de tiempo prolongado en las condiciones de ensayos de estabilidad acelerada y también de ensayos de estabilidad a largo plazo.
Se realizaron los siguientes ensayos para comparar la capacidad de conservación de las composiciones producidas según la invención, que contienen estabilizantes, y composiciones sin estabilizantes.
a)
Ensayos de impurezas mediante espectrofotometría (p- aminofenol) y cromatografía de líquidos de altas prestaciones (productos de descomposición de hidrocloruro de drotaverina):
Durante los ensayos se siguió el cambio cuantitativo de los productos de descomposición característicos de las preparaciones, principalmente el de p- aminofenol, el producto de descomposición principal de paracetamol, y los productos de descomposición de hidrocloruro de drotaverina.
b)
A partir de los ensayos de formulaciones farmacéuticas, se ha estudiado antes que nada la desintegración de los comprimidos según los requisitos de la farmacopea.
c)
A partir de las características físicas se ha examinado, en primer lugar, el aspecto externo de los comprimidos. Los resultados se resumen en la Tabla I. A partir de los datos de la tabla, se puede observar que la estabilidad química de las preparaciones que contienen ácido cítrico o ácido ascórbico es adecuada.
TABLA 1 Datos de estabilidad de 1 mes de los comprimidos que contienen paracetamol, drotaverina y codeína, almacenados a 40ºC/75% de humedad relativa (RH)
1
Otros detalles de la invención se demuestran mediante los ejemplos, sin limitar el alcance de la invención a ellos. Los ingredientes activos y productos auxiliares y otros aditivos usados en los ejemplos tuvieron una calidad farmacológica, o fueron adecuados para uso farmacéutico.
Ejemplo 1
Se homogeneizaron durante 5 minutos en un homogeneizador de alta velocidad 5.000 g de paracetamol, 400 g de hidrocloruro de drotaverina, 190 g de almidón de maíz, 500 g almidón de maíz pretratado y 100 g de ácido ascórbico. Se disolvieron 20 g de poli(vinilpirrolidona) (PVP K25) en alrededor de 1300 ml de agua pura. La mezcla en polvo homogeneizada se granuló durante alrededor de 5 minutos mientras se añadía lentamente la disolución de PVP K25. El material granulado húmedo se secó (a alrededor de 30ºC), hasta que su contenido de humedad alcanza al menos 2%. Al material granulado seco se añadió 80 g de fosfato de codeína, 150 g de talco, 200 g de celulosa microcristalina y 130 g de poli(vinilpirrolidona), se homogeneiza durante alrededor de 5 minutos, entonces se añade 30 g de estearato de magnesio y se homogeneiza adicionalmente durante 5 minutos. El material granulado homogeneizado se comprime.
Ejemplo 2
Se homogeneizaron durante 5 minutos en un homogeneizador de alta velocidad 5.000 g de paracetamol, 400 g de hidrocloruro de drotaverina, 190 g de almidón de maíz, 480 g almidón de maíz pretratado y 100 g de ácido ascórbico. Se disolvieron 20 g de poli(vinilpirrolidona) (PVP K25) en alrededor de 1300 ml de agua pura. La mezcla en polvo homogeneizada se granuló durante alrededor de 5 minutos mientras se añadía lentamente la disolución de PVP K25. El material granulado húmedo se secó (a alrededor de 30ºC), hasta que su contenido de humedad alcanza al menos 2%. Al material granulado seco se añadió 80 g de fosfato de codeína, 150 g de talco, 200 g de celulosa microcristalina y 130 g de poli(vinilpirrolidona), se homogeneiza durante alrededor de 5 a 10 minutos, entonces se le añade 50 g de estearato de magnesio y se homogeneiza adicionalmente durante 5 minutos. El material granulado homogeneizado se comprime.
Ejemplo 3
Se homogeneizaron durante 5 minutos en un homogeneizador de alta velocidad 5.000 g de paracetamol, 400 g de hidrocloruro de drotaverina, 130 g de almidón de maíz, 390 g almidón de maíz pretratado y 100 g de ácido ascórbico. Se disolvieron 20 g de poli(vinilpirrolidona) (PVP K25) en alrededor de 1300 ml de agua pura. La mezcla en polvo homogeneizada se granuló durante alrededor de 5 minutos mientras se añadía lentamente la disolución de PVP K25. El material granulado húmedo se secó (a alrededor de 30ºC), hasta que su contenido de humedad alcanza al menos 2%. Al material granulado seco se añadió 80 g de fosfato de codeína, 150 g de talco, 200 g de celulosa microcristalina y 130 g de poli(vinilpirrolidona), se homogeneiza durante alrededor de 5 minutos, entonces se le añade 200 g de aceite vegetal hidrogenado y se homogeneiza adicionalmente durante 10 minutos. El material granulado homogeneizado se comprime.
Ejemplo 4
Se homogeneizaron durante 5 minutos en un homogeneizador de alta velocidad 5.000 g de paracetamol, 400 g de hidrocloruro de drotaverina, 160 g de almidón de maíz, 500 g almidón de maíz pretratado y 100 g de ácido ascórbico. Se disolvieron 20 g de poli(vinilpirrolidona) (PVP K25) en alrededor de 1300 ml de agua pura. La mezcla en polvo homogeneizada se granuló durante alrededor de 5 minutos mientras se añadía lentamente la disolución de PVP K25. El material granulado húmedo se secó (a alrededor de 30ºC), hasta que su contenido de humedad alcanza al menos 2%. Al material granulado seco se añadió 80 g de fosfato de codeína, 150 g de talco, 200 g de celulosa microcristalina, 30 g de óxido de hierro amarillo y 130 g de poli(vinilpirrolidona), se homogeneiza durante alrededor de 5 minutos, entonces se le añade 30 g de estearato de magnesio y se homogeneiza adicionalmente durante 5 minutos. El material granulado homogeneizado se comprime.
Ejemplo 5
Se homogeneizaron durante 5 minutos en un homogeneizador de alta velocidad 5.000 g de paracetamol, 400 g de hidrocloruro de drotaverina, 214 g de almidón de maíz, 500 g almidón de maíz pretratado y 100 g de ácido ascórbico. Se disolvieron 20 g de poli(vinilpirrolidona) (PVP K25) en alrededor de 1.300 ml de agua pura. La mezcla en polvo homogeneizada se granuló durante alrededor de 5 minutos mientras se añadía lentamente la disolución de PVP K25. El material granulado húmedo se secó (a alrededor de 30ºC), hasta que su contenido de humedad alcanza al menos 2%. Al material granulado seco se añadió 80 g de fosfato de codeína, 150 g de talco, 200 g de celulosa microcristalina, se homogeneiza durante alrededor de 5 minutos, entonces se le añade 10 g de estearato de magnesio y 50 g de ácido esteárico, y se homogeneiza adicionalmente durante 4-5 minutos. El material granulado homogeneizado se comprime.
Ejemplo 6
Se homogeneizaron durante 5 minutos en un homogeneizador de alta velocidad 5.000 g de paracetamol, 400 g de hidrocloruro de drotaverina, 214 g de almidón de maíz, 500 g almidón de maíz pretratado y 500 g de ácido ascórbico. Se disolvieron 20 g de poli(vinilpirrolidona) (PVP K25) en alrededor de 1.300 ml de agua pura. La mezcla en polvo homogeneizada se granuló durante alrededor de 5 minutos mientras se añadía lentamente la disolución de PVP K25. El material granulado húmedo se secó (a alrededor de 30ºC), hasta que su contenido de humedad alcanza al menos 2%. Al material granulado seco se añadió 80 g de fosfato de codeína, 150 g de talco, 200 g de celulosa microcristalina, se homogeneiza durante alrededor de 5 minutos, entonces se añade 10 g de estearato de magnesio y 50 g de ácido esteárico, y se homogeneiza adicionalmente durante 5 minutos. El material granulado homogeneizado se comprime.
Ejemplo 7
Se homogeneizaron durante 5 minutos en un homogeneizador de alta velocidad 5.000 g de paracetamol, 400 g de hidrocloruro de drotaverina, 217,5 g de almidón de maíz, 500 g almidón de maíz pretratado y 100 g de ácido ascórbico. Se disolvieron 20 g de poli(vinilpirrolidona) (PVP K25) y 2,5 g de colorante Amarillo Ocaso Ariavit en alrededor de 1.300 ml de agua pura. La mezcla en polvo homogeneizada se granuló durante alrededor de 5 minutos mientras se añadía lentamente la disolución de PVP K25. El material granulado húmedo se secó (a alrededor de 30ºC), hasta que su contenido de humedad alcanza al menos 2%. Al material granulado seco se añadió 80 g de fosfato de codeína, 150 g de talco, 200 g de celulosa microcristalina y 130 g de poli(vinilpirrolidona), se homogeneiza durante alrededor de 5 minutos, entonces se le añade 50 g de ácido esteárico y se homogeneiza adicionalmente durante 5 minutos. El material granulado homogeneizado se comprime.
Ejemplo 8
Se homogeneizaron durante 5 minutos en un homogeneizador de alta velocidad 5.000 g de paracetamol, 400 g de hidrocloruro de drotaverina, 214 g de almidón de maíz, 500 g almidón de maíz pretratado, 100 g de ácido cítrico y 6 g de sorbato potásico. Se disolvieron 20 g de poli(vinilpirrolidona) (PVP K25) en alrededor de 1.300 ml de agua pura. La mezcla en polvo homogeneizada se granuló durante alrededor de 5 minutos mientras se añadía lentamente la disolución de PVP K25. El material granulado húmedo se secó (a alrededor de 30ºC), hasta que su contenido de humedad alcanza al menos 2%. Al material granulado seco se añadió 80 g de fosfato de codeína, 150 g de talco, 200 g de celulosa microcristalina, se homogeneiza durante alrededor de 5 minutos, entonces se le añade 10 g de estearato de magnesio y 50 g de ácido esteárico, y se homogeneiza adicionalmente durante 5 minutos. El material granulado homogeneizado se comprime.
Ejemplo 9
Se homogeneizaron durante 5 minutos en un homogeneizador de alta velocidad 5.000 g de paracetamol, 400 g de hidrocloruro de drotaverina, 80 g de fosfato de codeína, 164 g de almidón de maíz, 4.700 g almidón de maíz pretratado, 100 g de ácido cítrico y 6 g de sorbato potásico. Se disolvieron 20 g de poli(vinilpirrolidona) (PVP K25) en alrededor de 1.300 ml de agua pura. La mezcla en polvo homogeneizada se granuló durante alrededor de 5 minutos mientras se añadía lentamente la disolución de PVP K25. El material granulado húmedo se secó (a alrededor de 30ºC), hasta que su contenido de humedad alcanza al menos 2%. Al material granulado seco se añadió 150 g de talco, 200 g de celulosa microcristalina, se homogeneiza durante alrededor de 5 minutos, entonces se le añade 50 g de ácido esteárico y se homogeneiza adicionalmente durante 5 minutos. El material granulado homogeneizado se comprime.

Claims (10)

1. Composición farmacéutica sólida, estable, que comprende como ingredientes activos paracetamol e hidrocloruro de drotaverina en una mezcla con uno o más de un ácido orgánico o sorbato de potasio como estabilizantes, uno o más materiales auxiliares farmacéuticos habitualmente usados, y opcionalmente ingrediente activo adicional.
2. Composición según la reivindicación 1, que contiene fosfato de codeína como ingrediente activo adicional.
3. Composición según las reivindicaciones 1 y 2, que contiene como ácido orgánico un ácido orgánico que tiene una constante de disociación (K) de 10^{-3}-10^{- 12}.
4. Composición según la reivindicación 3, que contiene ácido ascórbico o ácido cítrico como el ácido orgánico.
5. Composición según las reivindicaciones 1 y 2, que contiene, como carga y como vehículo que facilita la disgregación, almidón, y como sustancias que favorecen el deslizamiento, ácido esteárico, las sales o ésteres del mismo, o aceites vegetales hidrogenados.
6. Composición según la reivindicación 1, que contiene paracetamol e hidrocloruro de drotaverina como ingredientes activos; ácido ascórbico, ácido cítrico o sorbato de potasio, como estabilizante; almidón, como carga y como vehículo que facilita la disgregación; estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado o talco, como agente de deslizamiento; óxido de hierro (III) o Amarillo Ocaso Ariavit, como vehículo colorante.
7. Composición según las reivindicaciones 1 y 2, que contiene paracetamol, hidrocloruro de drotaverina y fosfato de codeína como ingredientes activos; ácido ascórbico, ácido cítrico o sorbato potásico, como estabilizante; almidón, como carga y como vehículo que facilita la disgregación; estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado o talco, como agente de deslizamiento; óxido de hierro (III) o Amarillo Ocaso Ariavit, como vehículo colorante y poli(vinil-pirrolidona).
8. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque está en forma de gránulos que se pueden rellenar en cápsulas o comprimir en comprimidos.
9. Procedimiento para la preparación de una composición según la reivindicación 1, caracterizado porque se usa la granulación en húmedo.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque el paracetamol, el hidrocloruro de drotaverina, el almidón, el almidón pretratado, el ácido orgánico estabilizante y la poli(vinilpirrolidona) se mezclan de forma seca, a continuación la mezcla se granula en húmedo, se seca, se clasifica, se mezcla con el agente de deslizamiento y la sustancia que facilita la disgregación, y a continuación se comprime en comprimidos.
ES00949829T 1999-07-28 2000-07-28 Composicion farmaceutica que contiene paracetamol y drotaverina. Expired - Lifetime ES2197107T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9902559A HU225779B1 (en) 1999-07-28 1999-07-28 Pharmaceutical composition containing paracetamol and drotaverine and process for producing it
HU9902559 1999-07-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2197107T3 true ES2197107T3 (es) 2004-01-01

Family

ID=90014235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00949829T Expired - Lifetime ES2197107T3 (es) 1999-07-28 2000-07-28 Composicion farmaceutica que contiene paracetamol y drotaverina.

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1200088B1 (es)
AT (1) ATE241983T1 (es)
AU (1) AU6308800A (es)
BG (1) BG65553B1 (es)
DE (1) DE60003188T2 (es)
DK (1) DK1200088T3 (es)
EA (1) EA003779B1 (es)
EE (1) EE04952B1 (es)
ES (1) ES2197107T3 (es)
GE (1) GEP20053581B (es)
HR (1) HRP20020071B1 (es)
HU (1) HU225779B1 (es)
ME (2) ME00088B (es)
PL (1) PL197749B1 (es)
PT (1) PT1200088E (es)
RS (1) RS50074B (es)
SI (1) SI1200088T1 (es)
UA (1) UA72535C2 (es)
WO (1) WO2001007024A2 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2232018C2 (ru) * 2002-10-09 2004-07-10 Открытое акционерное общество "Ирбитский химико-фармацевтический завод" Спазмолитическое лекарственное средство
RU2252024C2 (ru) * 2003-04-22 2005-05-20 Гаврилов Андрей Станиславович Способ получения спазмолитического лекарственного средства
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
RU2704613C2 (ru) * 2014-11-11 2019-10-30 Д-Р Редди'С Лабораторис Лимитед Фармацевтические препараты с фиксированной комбинацией доз обезболивающего и антиспазматического агентов
EP3520781A1 (en) * 2018-02-05 2019-08-07 Adamed sp. z o.o. A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine
WO2021181262A1 (en) * 2020-03-09 2021-09-16 Almendro Properties And Trading Llp Controlled release formulations comprising drotaverine or salt thereof
WO2021213455A1 (zh) * 2020-04-23 2021-10-28 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 药物组合及其用途
BG113694A (bg) 2023-04-26 2024-10-31 "Адифарм" Еад Фармацевтичен състав под формата на таблетка, съдържаща метамизол, кофеин и дротаверин и метод за нейното получаване

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3830353A1 (de) * 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US5348745A (en) * 1989-05-09 1994-09-20 Miles Inc. Aqueous granulation solution and a method of tablet granulation

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020071B1 (hr) 2011-01-31
BG106368A (en) 2002-08-30
WO2001007024A3 (en) 2001-03-29
EP1200088B1 (en) 2003-06-04
AU6308800A (en) 2001-02-13
GEP20053581B (en) 2005-07-25
PL197749B1 (pl) 2008-04-30
EE04952B1 (et) 2008-02-15
DK1200088T3 (da) 2003-09-22
YU6102A (sh) 2005-03-15
HRP20020071A2 (en) 2003-12-31
HUP9902559A3 (en) 2003-05-28
EP1200088A2 (en) 2002-05-02
HUP9902559A2 (hu) 2002-04-29
EA003779B1 (ru) 2003-08-28
PT1200088E (pt) 2003-10-31
MEP18508A (en) 2010-06-10
HU225779B1 (en) 2007-08-28
DE60003188D1 (de) 2003-07-10
PL353209A1 (en) 2003-11-03
EA200200211A1 (ru) 2002-08-29
WO2001007024A2 (en) 2001-02-01
ME00088B (me) 2010-10-10
UA72535C2 (en) 2005-03-15
SI1200088T1 (en) 2003-12-31
EE200200042A (et) 2003-04-15
BG65553B1 (bg) 2008-12-30
ATE241983T1 (de) 2003-06-15
RS50074B (sr) 2009-01-22
HUP9902559D0 (en) 1999-10-28
DE60003188T2 (de) 2004-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2609695T5 (es) Comprimidos de oxicodona resistentes al aplastamiento destinados a evitar el uso incorrecto involuntario y la desviación ilícita de uso
DE60222803T2 (de) Orale kapselformulierung mit verbesserter physikalischer stabilität
NO20110090L (no) Stabil fast oral sammensetning omfattende levodopa, carbidopa, og entacapon
WO2009034541A9 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
JPH08500834A (ja) ナプロキセンナトリウムおよびナプロキセン配合制御放出錠剤
CA3078783A1 (en) Topical pharmaceutical composition of adapalene and minocycline
HUP0700828A2 (en) Transdermal pharmaceutical compositions containing tolperisone alone and in combination
ES2197107T3 (es) Composicion farmaceutica que contiene paracetamol y drotaverina.
JP2009534462A (ja) ニメスリドを含有する新規な低用量医薬組成物、その調製および使用
US5736542A (en) Pharmaceutical compositions containing a staurosporine
BR112016011142B1 (pt) Composições orais sólidas de liberação lenta
CN1972689A (zh) 河豚毒素的固体口服制剂
RU2582278C2 (ru) Трансдермальное средство для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, способ его получения и комбинированный трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей
CA2583517A1 (en) Composition comprising acetaminophen, caffeine and optionally aspirin together with an alkaline agent for enhanced absorption
JPS63406B2 (es)
ES2288117B1 (es) Composicion farmaceutica solida de gabapentina.
JPH0358328B2 (es)
DD222496A5 (de) Verfahren zur herstellung von tabletten mit ph-unabhaengiger gesteuerter freigabe
JP3202775B2 (ja) 固形製剤
PT94823A (pt) Novo processo de controle da biodisponibilidade de um medicamento oral
TW201414476A (zh) 經改善溶出性及／或吸收性之經口投予用醫藥組成物
AU2017351744A1 (en) Mucosal active agent delivery
BRPI0621739A2 (pt) formulação estável que consiste em drogas sensìveis à umectação e seu procedimento de fabricação
KR20230117591A (ko) 통증 경감을 위한 오피오이드 진통제 및 항경련제를함유하는 안정한 코팅된, 고형의 약학적 조성물
ES2338972A1 (es) Composicion farmaceutica liquida de ibuprofeno y codeina para su administracion por via oral, su procedimiento de preparacion y utilizacion de la misma.