RU2252024C2 - Способ получения спазмолитического лекарственного средства - Google Patents
Способ получения спазмолитического лекарственного средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2252024C2 RU2252024C2 RU2003111422/15A RU2003111422A RU2252024C2 RU 2252024 C2 RU2252024 C2 RU 2252024C2 RU 2003111422/15 A RU2003111422/15 A RU 2003111422/15A RU 2003111422 A RU2003111422 A RU 2003111422A RU 2252024 C2 RU2252024 C2 RU 2252024C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tablets
- hydrochloride
- granulate
- drotaverin
- colored
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 title 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 13
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 claims abstract description 13
- JBFLYOLJRKJYNV-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-diethoxyphenyl)methylidene]-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinoline;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C=C1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN1 JBFLYOLJRKJYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 4
- OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N drotaverine Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N 0.000 claims description 42
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 14
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 14
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 7
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 abstract 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 abstract 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 64
- 229960002065 drotaverine Drugs 0.000 description 16
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 6
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- YTLQFZVCLXFFRK-UHFFFAOYSA-N bendazol Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1CC1=CC=CC=C1 YTLQFZVCLXFFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- FZUOVNMHEAPVBW-UHFFFAOYSA-L quinoline yellow ws Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C1=NC2=C(S([O-])(=O)=O)C=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C=C1 FZUOVNMHEAPVBW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к производству лекарственного средства, содержащего дротаверина гидрохлорид и применяемого для купирования спазма гладкой мускулатуры. Подготовку массы для таблетирования осуществляют путем смешения порошка дротаверина гидрохлорида с порошком окрашенного гранулята в соотношении от 1:3 до 2:1. Получение окрашенного гранулята осуществляют путем увлажнения инертного фармацевтического наполнителя окрашенным хинолиновым желтым красителем раствором связующего. Далее проводят сушку до влажности 0,1-2,5%, сухую грануляцию и таблетирование. Технический результат: получение таблеток дротаверина гидрохлорида на промышленном оборудовании, с распадаемостью менее 15 минут, стабильных в процессе производства и при хранении. Качество таблеток соответствует всем требованиям фармакопейной статьи. 2 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к медицинской промышленности, а именно производству лекарственных средств, содержащих дротаверина гидрохлорид, применяемых для купирования спазма гладкой мускулатуры.
Спазмолитическое действие, т.е. понижение тонуса и снятие спазмов гладкой мускулатуры внутренних органов и кровеносных сосудов, может быть достигнуто при помощи различных веществ, в частности производных пурина (теобромин, теофиллин), бензилбензимидазола (дибазол), изохинолина (папаверин, дротаверин) [1].
Известно, что дротаверина гидрохлорид легко окисляется в водной среде с образованием окрашенных продуктов распада. Для предотвращения разрушения дротаверина предложены ряд составов и способов, отличающиеся тем, что в составе лекарственных средств и технологии производства исключена стадия увлажнения дротаверина гидрохлорида. Процесс реализуют путем инкапсулирования лекарственного вещества в системе нерастворимых в воде полимеров [2-5], сополимеров винилпирролидона [6], модифицированого крахмала [7] или экструдированием расплава [8].
Перечисленные составы и способы производства позволяют получать устойчивые при хранении лекарственные формы (таблетки, гранулы) дротаверина, но требуют применения дорогостоящего оборудования и сложной технологической схемы.
Наиболее близким по составу и последовательности технологических операций является спазмолитическое лекарственное средство [9] (прототип), спазмолитическое лекарственное средство [Нестерчук В.В., Сыров К.К. Фармацевтическая композиция, обладающая спазмолитической активностью, и способ ее получения. Патент РФ № 2183119, 10.06.2002], содержащее дротаверина гидрохлорид, сахар молочный, крахмал, кросповидон, тальк, стеарат кальция и способ получения, заключающийся в том, что смесь дротаверина гидрохлорида, крахмала, лактозы увлажняют 3% крахмальным клейстером, гранулируют, сушат, повторно пропускают через гранулятор, полученный сухой гранулят смешивают с кросповидоном, кальция стеаратом, тальком, таблетируют.
Реализация данного способа позволяет получать таблетки массой 0,14-0,16 г, содержащие 0,04 г дротаверина гидрохлорида, распадающиеся в воде за 15 минут, содержащее, мас.%: 29,8 дротаверина гидрохлорида, 38,7 лактозы, 26,0 крахмала, 1,0 смеси стеарата магния и стеариновой кислоты, 4,5 поливинилпирролидона (далее в тексте ПВП) и способ его получения, в соответствии с которым смесь ингредиентов увлажняют 21% раствором ПВП, сушат при 60°С до влажности 2-3%, гранулируют через сито с отверстиями 1,0-2,0 мм, таблетируют пуансонами диаметром 7 мм.
Реализация данного способа позволяет получать таблетки массой 0,12-0,16 г, содержащие 0,04 г дротаверина гидрохлорида, распадающиеся в воде за 15 минут.
Недостатком данного спазмолитического средства является недостаточная стабильность дротаверина гидрохлорида при переработке в таблетки, а именно в процессе влажного гранулирования и сушки. В результате отщепления от молекулы дротаверина гидрохлорида молекулы соляной кислоты образуется основание дротаверина, которое легко окисляется кислородом воздуха с образованием окрашенных продуктов распада. Поэтому в процессе переработки и хранения таблетки изменяют цвет, наблюдается появление желто-коричневых пятен.
Целью настоящего изобретения является разработка способа получения таблеток дротаверина в задаче повышения стабильности препарата при переработке и хранении при условии полного соответствия требованиям фармакопеи [10] и фармакопейной статьи на таблетки дротаверина 0,04 г [11]:
- внешний вид (таблетки круглой формы с плоскими поверхностями, цельными краями однородной светло-желто-зеленой окраски с координатами цвета R>254, G>253, 150<В>175),
- прочность на истираемость (не менее 97%),
- отклонение в массе отдельных таблеток (не более ±5%),
- распадаемость не более 15 минут,
- стабильность при хранении в течение двух лет.
Поставленная цель достигается тем, что разработан способ получения спазмолитического лекарственного средства на основе дротаверина гидрохлорида, включающий подготовку массы для таблетирования, таблетирование, отличающийся тем, что подготовку массы для таблетирования осуществляют путем смешения порошка дротаверина гидрохлорида с порошком окрашенного гранулята в соотношении от 1:3 до 2:1, а получение окрашенного гранулята осуществляют путем увлажнения инертного фармацевтического наполнителя окрашенным хинолиновым желтым раствором связующего, сушкой до влажности 0,1-2,5%, сухой грануляцией, при этом компоненты берут в следующем соотношении, % от массы гранулята: инертный фармацевтический наполнитель 93,90-99,77, связующее 0,1-5,0, краситель хинолиновый желтый 0,03-0,1, стеариновая кислота или ее соли 0,1=1,0.
В соответствии с изобретением предложено в качестве:
- инертного фармацевтического наполнителя использовать вещества, разрешенные для применения в фармацевтической промышленности, предпочтительно лактозу и крахмал и их смеси в соотношении 4:1-3:2.
- связующего - использовать вещества, разрешенные для применения в медицинской промышленности, предпочтительно поливинилпирролидон.
Таким образом, сущностью изобретения является то, что:
- заявленный способ получения спазмолитического лекарственного средства исключает стадию увлажнения и сушки при высокой температуре дротаверина гидрохлорида. Предложенная последовательность операций предусматривает смешение исходного порошка дротаверина с высушенным порошком гранулята и прессование при нормальных условиях. В результате исключается воздействие высоких температур и влажности на молекулу дротаверина, что благоприятно сказывается на его стабильности при переработке и в течение срока хранения.
- в составе, по сравнению с известным, дополнительно содержится краситель - хинолиновый желтый, необходимый для получения окраски гранулята, идентичной желто-зеленому цвету порошка дротаверина гидрохлорида. В результате становится возможным получение однородно окрашенных таблеток.
- использовано новое соотношение ингредиентов, позволяющее изменять дозировку действующего вещества от 40 и 80 мг в таблетке и, следовательно, фармако-кинетические параметры эффективности таблеток.
Предлагаемые соотношения действующих и вспомогательных веществ являются оптимальными и позволяют получать таблетки, распадающиеся в течение 15 минут, соответствующие требованиям фармакопеи по всем показателям, стабильные при производстве и хранении в течение двух лет.
Уменьшение или увеличение параметров ведения процесса в сторону от заявленных пределов приводит к снижению качества получаемых таблеток или затрудняет таблетирование.
Спазмолитическое лекарственное средство получают следующим образом.
В смеситель загружают инертный фармацевтический наполнитель 93,90-99,77%, предпочтительно лактозу и крахмал соотношении 4:1-3:2, стеариновую кислоту или ее соли 0,1-1,0%, перемешивают и добавляют окрашенный раствор связующего из расчета связующее 0,1-5,0%, краситель 0,03-0,1% от массы полученного гранулята, перемешивают. Данное соотношение необходимо для обеспечения распадаемости таблеток, не более 15 минут, при номинальной их прочности (см. пример № 1).
Концентрация красителя 0,03-0,1% выбрана из расчета получения цвета гранул, идентичного цвету порошка дротаверина гидрохлорида (см. пример № 2).
Окрашенную массу из смесителя переносят в сушилку и сушат до влажности 0,1-2,5%.
Выбор данного предела основан на данных экспериментов влияния влажности гранулята на устойчивость прессования. При влажности более 2,5% наблюдается прилипание таблеточной массы к поверхности пуансонов. Снижение влажности менее 0,1% приводит к нерациональному перерасходу теплоресурсов.
Высушенную массу гранулируют через сито с отверстиями менее 1,0 мм. Предпочтительно 0,4 мм. Данный показатель необходим для исключения возможности образования таблеток неоднородной (пятнистой) поверхности.
Порошок дротаверина гидрохлорида смешивают с порошком окрашенного гранулята в соотношении от 1: 3 до 2:1 соответственно. Данное соотношение необходимо и достаточно для получения таблеток массой 0,12-0,16 г, содержащих 0,08 или 0,04 г дротаверина гидрохлорида соответственно (см. примеры 3 и 4).
Таблеточную массу прессуют пуансонами диаметром 7,0 мм таблеточного пресса РТМ 41 со скоростью вращения ротора 14 оборотов в минуту. Масса таблеток 0,14±0,02 г. Высота таблеток 2,2-3,2 мм.
Как видно из вышеизложенного, только предложенные интервалы соотношений ингредиентов являются оптимальными и позволяют получить более эффективное лекарственное средство в виде таблеток, соответствующих требованиям научно-технической документации [10, 11] по всем показателям и стабильных при хранении.
Пример 1
В ступке смешивали 100 г лактозы и крахмала в соотношениях 5:1, 4:1, 3:2, 3:1. К полученным массам добавляли 0,05, 0,1, 1,0, 1,2 стеарата кальция и увлажняли 20 г раствора, содержащего 0,05 г ПВП и 0,01 г хинолинового желтого, 0,1 и 0,03 г, 5,0 и 0,1 г, 7,0 и 0,15 г соответственно. Массы гранулировали через сито с отверстиями 8 мм. Сушили до влажности менее 2,0%. Гранулировали через сито с отверстиями 0,4 мм.
Дротаверина гидрохлорид смешивали с полученными окрашенными гранулятами в соотношении 1:4, 1:3, 2:1, 3:1, прессуя таблетки пуансонами диаметром 7,0 мм гидравлического пресса при давлении 50 кг/см2, массой 0,11, 0,12, 0,16, 0,18 г соответственно.
Одновременно получали таблетки дротаверина гидрохлорида по принятому в прототипе способу. 29,8 дротаверина гидрохлорида, 38,7 лактозы, 26,0 крахмала, 1,0 смеси стеарата магния и стеариновой кислоты 1:1 перемешивали в ступке и увлажняли раствором 4,5 г поливинилпирролидона в 16,93 г воды. Сушили полученную массу при 60°С до влажности 2-3%, гранулировали через сито с отверстиями 1,0-2,0 мм и таблетировали пуансонами диаметром 7 мм гидравлического пресса давлением 50 кг/см2. Средняя масса таблеток 0,15 г.
Данные измерения распадаемости и цвета таблеток опытных вариантов в сравнении с прототипом (см. табл. 1 опыт № 5) представлены в таблице 1.
| Таблица 1 | |||||||||
| Влияние концентрации ингредиентов на свойства таблеток дротаверина гидрохлорида | |||||||||
| № | Соотношение дротаверина гидрохлорид/ окрашенный гранулят | Окрашенный гранулят | Масса таблетки, г | Распада емость, минут | “В” координата цвета таблеток | ||||
| наполнитель | стеарат магния,% | связую щее,% | краен тель, % | ||||||
| соотношение лактоза/ крахмал | % | ||||||||
| 1 | 1:4 | 5:1 | 99,94 | 0,0 | 0,05 | 0,01 | 0,11 | 0,8 | 182 |
| 2 | 1:3 | 4:1 | 99,77 | 0,1 | 0,10 | 0,03 | 0,12 | 1,2 | 172 |
| 3 | 2:1 | 3:2 | 93,90 | 1,0 | 5,00 | 0,10 | 0,16 | 7,5 | 152 |
| 4 | 3:1 | 4:2 | 91,65 | 1,2 | 7,00 | 0,15 | 0,18 | 15 | 134 |
| 5 | 29,8 | 1:1,453 | 70,2 | 1,0 | 4,50 | - | 0,15 | 7,0 | 170 |
Данные таблицы показывают, что в опытах, полученных при соотношении дротаверина гидрохлорид: окрашенный гранулят 1:3-3:1, при соотношении в окрашенном грануляте лактоза: крахмал 4:1-4:2 и концентрации стеарата магния 0,1-1,0%, связующего 0,1-7,0 и красителя 0,03-0,10% получены таблетки, содержащие 0,04-0,08 г дротаверина, соответствующие требованиям фармакопеи по внешнему виду, распадающиеся за 5-7 минут и соответствующие цвету таблеткам, полученным по способу прототипа. Ведение процесса за рамками заявленных пределов не позволяет получить таблетки, соответствующие заданным параметрам.
Пример 2
Для определения влияния концентрации хинолинового желтого на колористические свойства таблеток 30 г крахмала смешивали с 67 г лактозы и 1 г стеарата кальция. Смесь увлажняли раствором 2 г ПВП в 30 мл воды, содержащей различные количества хинолинового желтого. Сушили до влажности менее 2,0%. Гранулировали через сито с отверстиями 0,4 мм. Субстанцию дротаверина гидрохлорида размалывали на роторной мельнице и просевали порошок через сито капроновое № 23. 7 г полученных окрашенных гранулятов смешивали с 3,0 г просеянного дротаверина. Таблетировали пуансонами 7 мм. Образцы сканировали. Критерием оптимальности цвета служили таблетки дротаверина гидрохлорида, 0,04 г полученные в полном соответствии с методом прототипа (см. табл.2, опыт № 8).
| Таблица 2 | |||
| Влияние концентрации хинолинового желтого на колористические свойства таблеток дротаверина | |||
| Концентрация хинолинового желтого,% | Координаты цвета | ||
| R | G | В | |
| 0,01 | 253,16±0,16 | 252,83±0,16 | 204,50±0,22 |
| 0,03 | 253,83±0,16 | 252,66±0,21 | 174,83±0,40 |
| 0,05 | 253,16±0,16 | 252,83±0,16 | 164,50±0,22 |
| 0,07 | 253,83±0,16 | 252,66±0,16 | 154,50±0,22 |
| 0,10 | 253,83±0,16 | 252,66±0,16 | 150,50±0,22 |
| 0,11 | 253,83±0,16 | 252,66±0,16 | 142,83±0,40 |
| Прототип | 253,83±0,16 | 252,66±0,16 | 170,50±0,22 |
Представленные в таблице 2 данные позволяют определить оптимальную концентрацию хинолинового желтого 0,03-0,10%, позволяющую получать таблетки, соответствующие по цвету в интервале 175-150 единиц “В” координаты цвета таблеткам прототипа.
Пример 3
0,25 г хинолинового желтого растворяли в 25 г воды. 6,6 г ПВП растворяли в 93,4 г воды. Смешивали 8 г раствора ПВП с 2,15 г раствора красителя. Полученным окрашенным раствором ПВП увлажняли смесь 22,3 лактозы, 10 г крахмала, 0,33 г кальция стеарата. Сушили таблеточную массу до влажности менее 2,0%.Гранулировали таблеточную массу через сито капроновое № 23. Размалывали дротаверина гидрохлорид, просеивали через сито капроновое № 23. Для получения таблеток, содержащих 0,04 г дротаверина гидрохлорида, смешивали 7 г окрашенного гранулята с 3 г порошка размолотого дротаверина гидрохлорида.
Для получения таблеток, содержащих 0,08 г дротаверина гидрохлорида, соответственно смешивали 4,3 г окрашенного гранулята с 5,7 г дротаверина гидрохлорида.
Полученные таблеточные массы прессовали пуансонами 7 мм гидравлического таблеточного пресса с усилием 50 кг/см2. Масса таблеток 0,14-0,15 г.
Определение стабильности препарата проводили в естественных условиях, измеряя окраску таблеток через два года. В качестве контроля использовали таблетки, полученные по методу прототипа. Результаты представлены в таблице 3 и 4.
| Таблица 3 | |||
| Колористические свойства таблеток до закладки на хранение | |||
| Наименование | Координаты цвета | ||
| R | G | В | |
| Таблетки дротаверина 0,04 г | 253,83±0,16 | 252,66±0,16 | 175,50±0,22 |
| Таблетки дротаверина 0,08 г | 253,83±0,16 | 252,66±0,21 | 172,83±0,40 |
| Прототип | 253,16±0,16 | 252,83±0,16 | 174,50±0,22 |
| Таблица 4 | |||
| Колористические свойства таблеток после хранения в течение двух лет | |||
| Наименование | Координаты цвета | ||
| R | G | В | |
| Таблетки дротаверина 0,04 г | 247,50±0,22 | 217,66±5,11 | 172,22±7,72 |
| Таблетки дротаверина 0,08 г | 254,73±0,54 | 239,33±2,61 | 169,53±0,80 |
| Прототип | 248,00±0,24 | 220,13±1,26 | 155,50±3,82 |
Из таблиц 3 и 4 видно, что таблетки, полученные сухим прессованием, отличаются большей стабильностью в сравнении с образцами, полученными методом влажной грануляции. Изменение координаты цвета таблеток, полученных по заявленному способу, составляет 10,2-10,7%, в то время как в прототипе 18,7%.
Пример 4
В смеситель последовательно загружали 22,3 кг лактозы, 10 кг крахмала, 0,33 кг кальция стеарата, перемешивали и увлажняли раствором 0,528 кг ПВП и 0,0215 кг хинолинового желтого в 9,83 кг воды. Смесь переводили в корзину сушилки кипящего слоя СП-60 и сушили до влажности менее 2,0%, протирали через сито капроновое № 23, получая 31 кг окрашенного гранулята.
В смеситель загружали 41 кг дротаверина гидрохлорида, просеянного через сито № 23 и 31 кг окрашенного гранулята, перемешивали.
Полученную таблеточную массу таблетировали пуансонами диаметром 7 мм таблеточного пресса РТМ-41 со скоростью 14 оборотов в минуту. Масса таблеток 0,14 г. Высота таблеток 2,8-3,2 мм. Распадаемость 3 минуты. Истираемость 99,6%. Растворение 84,85% от массы действующего вещества в течение 30 минут. Таблетки характеризуются ровной гладкой поверхностью, однородным цветом.
Литература:
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: -Мн.:”Беларусь”, 1987.- 4.1. с. 393.
2. Grabowski, et al. Slow-release тора, matrix pellets and the production thereof United States Patent 6,290,990 September 18,2001.
3. Amey, et al.. Process for encapsulation of caplets in a capsule and solid dosage forms obtainable by such process. United States Patent 6,245,350 June 12,2001.
4. Van Lengerich, Embedding and encapsulation of controlled release particles. United States Patent 6,190,591 February 20,2001
5. Amey, et al. Process for encapsulation of caplets in a capsule and solid dosage forms obtainable by such process. United States Patent 6,080,426 June 27,2000.
6. Goertz, et al. Preparation of solid pharmaceutical forms. United States Patent 4,801,460 January 31,1989.
7. Breitenbach, et al. Storage-stable drug form. United States Patent 5,945,127 August 31, 1999.
8. Klimesch, et al.. Continuous preparation of solid pharmaceutical forms. United States Patent 5,073,379 December 17,1991.
9. Пусковой регламент на производство таблеток дротаверина гидрохлорида 0,04 г, Москва, ЦХЛС ВНИХФИ, 16.06.2000. Прототип.
10. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2 Общие методы анализа. Лекарственное
и растительное сырье/ МЗ СССР. -11-е изд., доп. - M.: Медицина, 1989. - Т. 2. - С.154-159.
11. ВФС 42-3107-98. Таблетки дротаверина гидрохлорида 0,04 г.
Claims (3)
1. Способ получения спазмолитического лекарственного средства на основе дротаверина гидрохлорида, включающий подготовку массы для таблетирования, таблетирование, отличающийся тем что подготовку массы для таблетирования осуществляют путем смешения порошка дротаверина гидрохлорида с порошком окрашенного гранулята в соотношении от 1:3 до 2:1, а получение окрашенного гранулята осуществляют путем увлажнения инертного фармацевтического наполнителя окрашенным хинолиновым желтым раствором связующего, сушкой до влажности 0,1-2,5%, сухой грануляцией, при этом компоненты берут в следующем соотношении, % от массы гранулята: инертный фармацевтический наполнитель 93,90-99,77, связующее 0,1-5,0, краситель хинолиновый желтый 0,03-0,1, стеариновая кислота или ее соли 0,1-1,0.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве инертного фармацевтического наполнителя используют вещества, разрешенные для применения в фармацевтической промышленности, предпочтительно лактозу и крахмал и их смеси в соотношении 4:1-3:2.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве связующего используют вещества, разрешенные для применения в медицинской промышленности, предпочтительно поливинилпирролидон.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003111422/15A RU2252024C2 (ru) | 2003-04-22 | 2003-04-22 | Способ получения спазмолитического лекарственного средства |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003111422/15A RU2252024C2 (ru) | 2003-04-22 | 2003-04-22 | Способ получения спазмолитического лекарственного средства |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003111422A RU2003111422A (ru) | 2004-12-10 |
| RU2252024C2 true RU2252024C2 (ru) | 2005-05-20 |
Family
ID=35820785
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003111422/15A RU2252024C2 (ru) | 2003-04-22 | 2003-04-22 | Способ получения спазмолитического лекарственного средства |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2252024C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116077452A (zh) * | 2023-01-17 | 2023-05-09 | 石家庄四药有限公司 | 一种盐酸屈他维林片及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0067711A2 (en) * | 1981-06-16 | 1982-12-22 | CHINOIN Gyogyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT. | New 1-benzyl-3,4-dihydro-isoquinoline derivative |
| US5556862A (en) * | 1993-12-28 | 1996-09-17 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions containing isoquinoline derivatives |
| WO2001007024A2 (en) * | 1999-07-28 | 2001-02-01 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Paracetamol and drotaverine containing composition |
| RU2183119C1 (ru) * | 2001-08-13 | 2002-06-10 | Нестерук Владимир Викторович | Фармацевтическая композиция, обладающая спазмолитической активностью, способ ее получения |
-
2003
- 2003-04-22 RU RU2003111422/15A patent/RU2252024C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0067711A2 (en) * | 1981-06-16 | 1982-12-22 | CHINOIN Gyogyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT. | New 1-benzyl-3,4-dihydro-isoquinoline derivative |
| US5556862A (en) * | 1993-12-28 | 1996-09-17 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions containing isoquinoline derivatives |
| WO2001007024A2 (en) * | 1999-07-28 | 2001-02-01 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Paracetamol and drotaverine containing composition |
| RU2183119C1 (ru) * | 2001-08-13 | 2002-06-10 | Нестерук Владимир Викторович | Фармацевтическая композиция, обладающая спазмолитической активностью, способ ее получения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Фармакопейная статья ФС42-3 887-99., Таблетки дротаверина гидрохлорида 0,04 г. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства, Москва, ООО "Новая Волна", т.1, 2001, с.397-398. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116077452A (zh) * | 2023-01-17 | 2023-05-09 | 石家庄四药有限公司 | 一种盐酸屈他维林片及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR960005706B1 (ko) | 경구용 서방성 아세트아미노펜 제형 및 이의 제조방법 | |
| US5004613A (en) | Oral sustained release pharmaceutical formulation and process | |
| KR890004688B1 (ko) | 서방형 약제의 담체 조성물 | |
| RU2204996C2 (ru) | Таблетка, быстро распадающаяся в щечном кармане, и способ ее изготовления | |
| SU1577684A3 (ru) | Способ получени таблеток | |
| US20140225303A1 (en) | Medicinal compositions quickly disintegrating in the oral cavity and process for producing the same | |
| Narmada et al. | Formulation, evaluation and optimization of fast dissolving tablets containing amlodipine besylate by sublimation method | |
| JP2000505429A (ja) | 揮発性塩を用いた可溶性デリバリーシステムの製造方法 | |
| US6291462B1 (en) | Oral medicinal preparations with reproducible release of the active ingredient gatifloxacin or its pharmaceutically suitable salts or hydrates | |
| JP2000505801A (ja) | トレハロースを含む固形製剤 | |
| CA2874779C (en) | Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing | |
| EP1226818A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms with enhanced cohesive and compressibility properties | |
| EP1256338B1 (en) | A process for the preparation of direct tabletting formulations and aids | |
| RU2444359C1 (ru) | Фармацевтическая композиция с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для перорального применения и способ ее получения | |
| RU2252024C2 (ru) | Способ получения спазмолитического лекарственного средства | |
| US20060240101A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| RU2232018C2 (ru) | Спазмолитическое лекарственное средство | |
| CN109157527B (zh) | 一种厄贝沙坦胶囊及其制备方法 | |
| RU2149001C1 (ru) | Ноотропное лекарственное средство и способ его получения | |
| RU2260431C2 (ru) | Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовления | |
| RU2145878C1 (ru) | Антиангинальное лекарственное средство и способ его получения | |
| RU2183119C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая спазмолитической активностью, способ ее получения | |
| Chaturvedi et al. | Fast disintegrating tablet technology: newly prospects | |
| RU2207116C1 (ru) | Лекарственное средство в виде таблеток на основе экстракта пустырника | |
| RU2254855C2 (ru) | Противовирусное средство и способ его получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050423 |