ES2053738T4 - Sulfonamidas aromáticas sustituidas como agentes antiglaucoma. - Google Patents
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Abstract
LAS SULFONAMIDAS AROMATICAS CON UN ANILLO HETEROCICLICO CONDENSADO A ELLAS SON INHIBIDORES DE CARBONICO-ANHIDRASA, UTILES EN EL TRATAMIENTO DE LA PRESION INTRAOCULAR ELEVADA.
Description
Sulfonamidas aromáticas sustituidas como agentes
antiglaucoma.
Esta invención se refiere a nuevas sulfonamidas
aromáticas útiles en el tratamiento de la presión intraocular
elevada. Más concretamente, esta invención se refiere a compuestos
de fórmula estructural:
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definida más adelante, así como a
sus sales farmacéutica y oftalmológicamente adecuados. Esta
invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y a su
uso para tratamiento sistémico y oftálmico, empleando un nuevo
compuesto de esta invención como ingrediente activo para el
tratamiento de la presión intraocular elevada, especialmente cuando
va acompañada de lesiones patológicas tales como la enfermedad
conocida como
glaucoma.
El glaucoma es un trastorno ocular asociado a
presiones infraoculares elevadas que son demasiado altas para el
funcionamiento normal y pueden dar lugar a pérdida irreversible de
la función visual. Si no se trata, el glaucoma puede conducir
finalmente a ceguera. La hipertensión ocular, es decir, el estado de
presión intraocular elevada sin lesión de la cabeza del nervio
óptico ni defectos glaucomatosos característicos del campo visual,
se considera ahora por muchos oftalmólogos como la fase temprana del
glaucoma.
Muchos de los fármacos anteriormente utilizados
para tratar el glaucoma no han resultado totalmente satisfactorios.
En realidad, se ha avanzado poco en el tratamiento del glaucoma
desde la introducción de la pilocarpina y la fisostigmina. Solo
recientemente han notado los médicos clínicos que muchos agentes
\beta-bloqueantes adrenérgicos son eficaces para
reducir la presión intraocular. Aunque muchos de estos agentes son
eficaces para reducir la presión intraocular, también presentan
otras características, por ejemplo actividad estabilizante de la
membrana, que no son aceptables para uso ocular crónico. Se ha
hallado que el
(S)-1-terc-butilamino-[(4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi]-2-propanol,
un agente \beta-bloqueante adrenérgico, reduce la
presión intraocular y carece de muchos de los efectos secundarios
indeseables asociados a la pilocarpina y, además, presenta ventajas
sobre otros muchos agentes \beta-bloqueantes
adrenérgicos, por ejemplo carecer de propiedades anestésicas
locales, presentar una larga duración de la actividad y presentar
problemas mínimos de tolerancia.
Aunque la pilocarpina, la fisostigmina y los
agentes \beta-bloqueantes mencionados antes
reducen la presión intraocular, ninguno de estos fármacos manifiesta
su acción por inhibición del enzima anhidrasa carbónica para con
ello impedir la contribución a la formación de humor acuoso
realizada por la ruta de la anhidrasa carbónica.
Los agentes considerados como inhibidores de la
anhidrasa carbónica bloquean o impiden esta vía de afluencia por
inhibición del enzima anhidrasa carbónica. Aunque estos inhibidores
de la anhidrasa carbónica se utilizan ahora para el tratamiento de
la presión intraocular por vía oral, intravenosa u otras vías
sistémicas, presentan con ello la evidente desventaja de inhibir la
anhidrasa carbónica en todo el cuerpo. Esta grave perturbación de un
sistema enzimático básico solamente está justificada durante un
ataque agudo de presión intraocular alarmantemente elevada o cuando
ningún otro agente es eficaz. A pesar de la conveniencia de dirigir
al inhibidor de la anhidrasa carbónica solamente al tejido oftálmico
diana deseado, no se dispone para uso clínico de ningún inhibidor de
la anhidrasa carbónica tópicamente efectivo.
Sin embargo, en las Patentes de Estados Unidos
números 4.386.098, 4.416.890 y 4.426.388 se describen inhibidores de
la anhidrasa carbónica tópicamente efectivos. Los compuestos allí
citados son 5 (y
6)-hidroxi-2-benzotiazolsulfonamidas
y sus ésteres acílicos.
Los nuevos compuestos de esta invención son de
fórmula estructural:
en el que 3
es
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sus diastereómeros individuales,
sus enantiómeros individuales o sus mezclas o sus sales
farmacológicamente aceptables, en el
que:
X es -SO_{2}-;
Y es -S-, -O- o -NR^{19}, en el que R^{19}
es H, alquilo C_{1-3} o bencilo;
m es 0, 1 o 2;
R^{13} es
- a)
- hidrógeno o
- b)
- -NR^{17}R^{18}, en el que R^{17} y R^{18} están seleccionados independientemente entre:
- i)
- hidrógeno o
- ii)
- alquilo C_{1-5} o
- iii)
- unidos entre sí forman con el nitrógeno al que están enlazados un heterociclo tal como morfolina, piperidina, pirrolidina o piperazina;
R^{14} es hidrógeno;
R_{\alpha}^{14} es hidrógeno;
R^{15} es alquilo C_{1-5}
y
R^{16} es
- a)
- hidrógeno o
- b)
- alquilo C_{1-3}
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Un grupo preferido de compuestos son aquéllos en
el que R^{13} es -NR^{17}R^{18} y R^{16} es hidrógeno.
Otro grupo preferido de compuestos son los de
fórmula estructural;
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La sustitución en R^{13}, R_{\alpha}^{14},
R^{14}, R^{15} o R^{16} pueden dar lugar a compuestos son
carbonos asimétricos. Esta invención considera todos los
enantiómeros y diastereómeros y sus mezclas.
Los compuestos de formula I que son
especialmente preferidos son:
5,6-dihidro-4-etilamino-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido
5,6-dihidro-4-(2-metilpropilamino)-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido
5,6-dihidro-6,6-dimetil-4-etilamino-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido
5,6-dihidro-4-etilamino-6-etil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido
y los diastereómeros cis o trans y los
enantiómeros levo o dextro de los diastereómeros y las mezclas de
los isómeros
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Los sistemas cíclicos de
tieno-dihidrotiopirano se preparan siguiendo los
esquemas de reacción indicados a continuación:
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Los nuevos compuestos de esta invención en el
que R^{13} es hidrógeno pueden preparase por tratamiento del
correspondiente compuesto 4-oxo con trietilsilano en
ácido trifluoroacético o a partir del correspondiente carbinol en un
disolvente orgánico tal como acetonitrilo, con dimetildiclorosilano
y yoduro sódico, a 75-100ºC aproximadamente, durante
1 a 4 horas aproximadamente, como se ilustra a continuación
La mejor forma de efectuar la reducción del
compuesto oxo es en una atmósfera inerte, agregando gota a gota
trietilsilano a una solución de la cetona en ácido trifluoroacético
(TFA) a la temperatura ambiente El trietilsilano y la cetona se
emplean en una relación molar de aproximadamente 3:1 a 5:1,
preferiblemente 4:1. La mezcla se calienta a reflujo a unos 60ºC
durante 2 a 6 horas aproximadamente. Después de enfriar se
neutraliza el exceso de TFA por adición de una base acuosa tal como
bicarbonato sódico. La solución acuosa se extrae con un disolvente
orgánico inerte como acetato de etilo y el extracto se seca y
evapora a sequedad.
Alternativamente, la reducción del compuesto oxo
también se realiza empleando borano/sulfuro de dimetilo en THF como
disolvente y calentando la mezcla a reflujo durante unas 3
horas.
El carbinol se reduce calentando a reflujo con
el dimetildiclorosilano y yoduro sódico en acetonitrilo durante 0,5
a 4 horas aproximadamente, seguido de inactivación con agua.
El grupo 7,7-dióxido en la mayor
parte de los nuevos compuestos se genera por tratamiento de una
solución alcanólica C_{1-3}, preferiblemente
metanólica, del correspondiente tiopirano con Oxone® acuoso:
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a la temperatura ambiente
aproximadamente, durante unas 12 a 24
horas.
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El grupo 4-hidroxi presente en
el anillo de tiopirano se prepara por reducción del correspondiente
grupo 4-ceto con un hidruro metálico complejo tal
como borohidruro sódico, La reducción se efectúa en un alcanol
C_{1-3}, preferiblemente etanol, alrededor de la
temperatura ambiente durante unas 0,5 a 3 horas.
Un grupo 4-amino libre se
consigue por hidrólisis de un grupo N-acilo tal como
acetilo con un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico, en un
alcohol acuoso, preferiblemente metanol, entre unos 75ºC y la
temperatura de reflujo durante unas 12 a 24 horas.
La reducción del grupo N-acilo
con el complejo de borano-sulfuro de dimetilo en un
disolvente etéreo como THF, éter dietílico o
1,2-dimetoxietano, proporciona un grupo alquilamino
como se ilustra a continuación, por reducción del grupo acetamido a
etilamino. Los compuestos de partida amídicos pueden prepararse por
acilación de los compuestos 4-amino.
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Los grupos alquilamino también pueden obtenerse
a partir de los correspondientes compuestos
4-hidroxi por tratamiento del
4-hidroxi con cloruro de toluenosulfonilo en
piridina, a -20ºC/5ºC aproximadamente, durante unas 3 a 10 horas,
seguido de adición de una alquilamina a una temperatura inferior a
unos 15ºC y seguido de calentamiento a unos 30-60ºC
durante 5 a 16 horas aproximadamente, como se indica a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Las 4-alquilaminas también se
preparan a partir de los compuestos 4-oxo mediante
el siguiente esquema:
En este procedimiento, una solución del
compuesto ceto en un disolvente como éter dietílico, THF,
1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno o sus mezclas, a
-20ºC/0ºC aproximadamente, se trata rápidamente con un exceso
aproximadamente 1 molar de una amina de fórmula R^{17}NH_{2},
seguido de la adición gota a gota de tetracloruro de titanio.
Después de 1 a 5 horas aproximadamente, la mezcla se filtra y
evapora. El residuo se trata con un exceso de un hidruro metálico
complejo, tal como borohidruro sódico, en un alcanol
C_{1-3}, preferiblemente metanol, alrededor de la
temperatura ambiente durante hasta 24 horas. El exceso de hidruro se
destruye con una solución acuosa ácida y el producto se aísla por
las técnicas habituales.
Los éteres aromáticos se escinden por
procedimientos habituales tales como el que utiliza tribromuro de
boro, piridina HCl, C_{2}H_{5}S^{-} o similares.
Los compuestos en el que m = 0 se preparan por
el procedimiento descrito en el esquema adjunto.
En este procedimiento, un derivado de
2-bromoacetato 2,2-disustituído 1 se
trata con un 2-mer-captooxazol del
tipo 2 en un disolvente tal como éter, THF, metanol, agua, etanol,
DMF o sus mezclas, entre aproximadamente -20ºC y la temperatura de
reflujo del disolvente, para dar un
2-(2-mercaptooxazolil)-acetato
2,2-disustituído 3. A su vez, el éster se hidroliza
al ácido bajo condiciones ácidas, tales como HCl acuoso,
CH_{3}COOH, H_{2}SO_{4} acuoso y H_{3}PO_{4} acuoso, y
condiciones básicas tales como NaOH, KOH y LiOH, en disolventes como
agua, alcohol, DMF o THF, a una temperatura comprendida entre 0ºC y
la temperatura de reflujo del disolvente.
El ácido 4 resultante se transforma después en
la N,0-dimetilhidroxamida por tratamiento del ácido
con reactivos activantes del grupo carboxilo, tales como
carbonildiimidazol, seguido de tratamiento con una
N,0-dialquilhidroxilamina tal como
dimetilhidroxilamina en disolventes como DMF, THF, cloruro de
metileno o éter.
Las hidroxamidas 5 se transforman después en
furano[2,3-b]dihidrotiofenos 6
mediante la secuencia en tres etapas descritas a continuación. La
reacción de la N,0-dimetilhidroxamida con la sal de
litio de acetileno o trimetilsililacetileno da lugar a cetonas
acetilénicas que son desililadas por tratamiento con alcanoles tales
como metanol y después cicladas calentando en un disolvente como
benceno, tolueno, etilbenceno, xilenos o mesitileno, entre 50ºC y la
temperatura de reflujo del disolvente.
Los
furano[2,3-b]tiofenos resultantes son
sulfonilados por los métodos habituales tales como tratamiento con
ácido sulfúrico y anhídrido acético en disolventes como cloruro de
metileno, a temperaturas que oscilan entre -20º y la temperatura
ambiente, seguido de tratamiento de los ácidos sulfónicos con
reactivos halogenantes como PCl_{5} para formar los cloruros de
sulfonilo que se hacen reaccionar con NH_{4}OH en acetona o
acetato de etilo para formar las sulfonamidas 7.
La reducción del carbonilo puede realizarse por
métodos habituales de reducción con hidruros y lo mejor es
efectuarla por reacción de borohidruro sódico en un disolvente
alcohólico, a temperaturas que oscilan entre 0º y la temperatura
ambiente, para formar los derivados hidroxílicos 8.
Los compuestos de los tipos 7 y 8 pueden
convertirse en los compuestos 4-alquilamino por
métodos habituales.
La preparación de los
6,6-dióxidos también se realiza por tratamiento de
una solución alcohólica de los
dihidrofurano[2,3-b]tiofenos con
Oxone® acuoso.
Los nuevos formulados farmacéuticos de esta
invención son adecuados para administración oral en forma de
tabletas, cápsulas o similares; para administración nasal,
especialmente en forma de pulverización; para inyección, en forma de
líquido inyectable estéril; o para administración ocular tópica en
forma de soluciones, ungüentos, insertos poliméricos sólidos
solubles en agua o geles.
Esta invención se refiere particularmente a
formulados adecuados para administración ocular tópica para el
tratamiento del glaucoma y otros estados de presión intraocular
elevada y contienen alrededor de 0,1% a 15% en peso de medicamento,
especialmente alrededor de 0,5 a 2% en peso de medicamento, estando
constituido el resto por vehículos y otros excipientes muy conocidos
en este campo.
El medicamento en los nuevos formulados oculares
tópicos comprende uno de los nuevos compuestos de esta invención,
solo o en combinación con un agente
\beta-bloqueante adrenérgico tal como maleato de
timolol o un agente parasimpatomimético tal como pilocarpina. En
estas combinaciones, los dos agentes activos se encuentran en
cantidades aproximadamente iguales.
Esta invención también proporciona el uso de un
nuevo compuesto de la invención o de uno de sus formulados
farmacéuticos para la fabricación de un medicamento útil para el
tratamiento de la presión intraocular elevada y/o de la hipertensión
ocular. De importancia fundamental es el tratamiento por
administración ocular tópica de alrededor de 0,1 a 25 mg y
especialmente de 0,2 a 10 mg de dicho compuesto al día, en una sola
dosis o en un régimen de dos a cuatro dosis al día.
Preparación
1
Etapa
A
Se calienta a reflujo bajo nitrógeno una
solución de 6,5 g (0,056 mol) de 2-mercaptotiofeno,
75 ml de THF, 10 g (0,056 mol) de ácido
p-metoxicinámico y 12,1 g (0,12 mol) de
trietilamina. Al cabo de 19 horas, se agregan otros 0,6 g (0,0055
mol) de 2-mercaptotiofeno a la mezcla de reacción.
Después de 5 horas más a reflujo, la mezcla de reacción se vierte
sobre HCl 3 N y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (tres
veces). Los extractos orgánicos se secan, filtran y concentran a
sequedad. El residuo se tritura con hexano y se filtra para dar
15,7 g (95%) de producto; pf. 112-114ºC
(CH_{3}CN).
Empleando sustancialmente el procedimiento
descrito en la Etapa A pero partiendo de
4-bromopen-tanoato de etilo en lugar
del ácido p-metoxicinámico, se obtiene
4-(2-tieniltio)pentanoato de etilo.
Por saponificación con hidróxido potásico en
etanol acuoso se forma ácido
4-(2-tieniltio)pentanoico.
Etapa
B
En atmósfera de nitrógeno, se introducen en un
matraz de tres bocas 70 g (0,24 mol) del producto de la Etapa A, 1
ml de DMF y 500 ml de cloruro de metileno A la solución agitada se
añaden gota a gota a la temperatura ambiente 33 g (0,26 mol) de
cloruro de oxalilo. Al cabo de 1 hora, la solución se enfría a
-10ºC y se agrega gota a gota una solución de 31,4 g (0,12 mol) de
tetracloruro de estaño en 14 ml de cloruro de metileno. Después la
mezcla se agita a 0ºC y al cabo de media hora se agregan 250 ml de
agua. Se separa la mezcla y el extracto orgánico se lava con una
solución de NaOH al 5% y con agua, se seca, se filtra y se concentra
a sequedad. El residuo se cromatografía en gel de sílice (1 L) y el
producto se eluye con cloruro de metileno para dar 49,4 g (75%) de
producto; p.f 82-83ºC
(CH_{2}Cl_{2}-ligroína).
Etapa
C
A una solución enfriada con hielo de 20,0 g
(0,072 mol) del producto de la Etapa B y 21,2 g (0,02 mol) de
anhídrido acético en 100 ml de acetato de etilo se añaden gota a
gota bajo nitrógeno 4,5 ml (0,084 mol) de ácido sulfúrico
concentrado. Al cabo de 1 hora, la solución se agita a la
temperatura ambiente y se añade una solución de 8,0 g (0,082 mol) de
acetato potásico en 40 ml de etanol al 95%. Al cabo de 2 horas se
recoge el disolvente sobre un filtro y se seca al vacío para dar 28
g de sal potásica.
A una suspensión de 20 g (0,05 mol) de la sal
potásica y 1 g de 18-corona-6 en
200 ml de acetonitrilo se añaden 21 g (0,1 mol) de pentacloruro de
fósforo y la mezcla se calienta a 60ºC con agitación. Al cabo de 21
horas, la mezcla se concentra a sequedad. El residuo se reparte en
agua y cloruro de metileno (tres veces). El extracto orgánico se
seca, filtra y concentra a sequedad. El residuo se disuelve en
acetona y se vierte sobre NH_{4}OH concentrado. La solución se
concentra a sequedad y el residuo se compacta en seco con gel de
sílice. El compacto seco se introduce en una columna Still (100 mm)
y el producto se eluye con metanol al 3-5% en
cloruro de metileno para dar 5,3 g (30%) de producto; p.f.
228-230ºC (CH_{3}CN).
Etapa
D
A una suspensión de 5,0 g (0,014 mol) del
producto de la Etapa C en 75 ml de etanol absoluto se añaden poco a
poco 2,0 g (0,05 mol) de tetraborohidruro sódico. La mezcla se
calienta a reflujo con agitación. Al cabo de 1 hora se enfría la
suspensión y el etanol se separa a presión reducida (20 mm). Se
agrega agua al residuo y el pH se ajusta a 8,5 con ácido diluido
(HCl 3 N). La suspensión se extrae con acetato de etilo (tres veces)
y el extracto orgánico se seca, se filtra y concentra a sequedad. El
residuo se cristaliza en metanol-acetonitrilo y se
filtra a través de una capa de auxiliar de filtración y carbón
activo para dar 3,1 g (62%) de producto; p.f.
215-217ºC.
Etapa
E
A una suspensión de 2,45 g (0,0069 mol) del
producto de la Etapa D en 75 ml de metanol agitada a la temperatura
ambiente se añade gota a gota una solución de 6,2 g (0,01 mol) de
"Oxone" en 75 ml de agua. Después de la adición, la mezcla se
calienta a reflujo durante 1 hora y se agita a la temperatura
ambiente durante otra hora. Después se separa el metanol a presión
reducida y la capa acuosa resultante se extrae con acetato de etilo
(cuatro veces). Los extractos orgánicos se secan, filtran y
concentran a sequedad. El residuo se recristaliza en acetonitrilo
para dar 1,8 g (67%) de producto; p.f.
247-248ºC.
Empleando procedimientos sustancialmente como
los descritos en la Preparación 1, Etapas A a E, pero sustituyendo
el ácido 3-(4-metoxifenil)acrílico empleado
en la Etapa A por los ácidos
3-R^{3}-acrílicos descritos en la
Tabla I, se producen los
5,6-dihidro-4H-4-hidroxi-6-R^{3}-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxidos
también descritos en la Tabla I, mediante el siguiente esquema de
reacción:
Empleando procedimientos sustancialmente como
los descritos en la Preparación 1, Etapas A a E, pero partiendo de
ácido 4-(2-tieniltio)pentanoico, se obtiene
5,6-dihidro-7-metil-4-hidroxi-4H-tieno[2,3-b]tiepin-2-sulfonamida-8,8-dióxido.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
En atmósfera de nitrógeno, se enfría a -10ºC una
mezcla de 4,9 g (0,014 mol) de
5,6-dihidro-4H-4-hidroxi-6-(p-metoxifenil)tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido
mientras se añaden gota a gota 5,3 g (0,028 mol) de cloruro de
p-toluenosulfonilo. La solución parda resultante se
agita entre -10 y 0ºC. Al cabo de 6 horas se añaden gota a gota a
0-4ºC 45 ml de isobutilamina, a una velocidad tal
que la temperatura interna no pasa de 15ºC. Al cabo de 2 horas se
eleva la temperatura a 50ºC y se agita durante la noche. La materia
volátil se separa primero a presión reducida (20 mm) y después a
alto vacío (1 mm). El residuo se trata con una solución acuosa de
NaOH al 10% y éter y se separa, La capa acuosa se ajusta a pH 8,5 y
se extrae con acetato de etilo (tres veces). Los extractos se
concentran a sequedad, el residuo se compacta en seco con gel de
sílice y se introduce en una columna Still (100 mm) La mezcla de
diastereómeros se eluye de la columna con metanol al
2-3% en cloroformo para dar 0,7 g del isómero
\beta, 1,8 g de una mezcla de isómeros \alpha + \beta y 1,3 g
del isómero a (61%). El isómero a se trata con una mezcla de HCl
4,5 N y etanol y se cristaliza en isopropanol-etanol
para dar el producto; p.f. 211-214ºC.
^{1}H RMN (DMSO) \delta: 1,0 (t, 6H), 2,12
(m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,0 (d ancho, 1H), 3,05 (s ancho, 1H), 3,19
(q, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,05 (s ancho, 1H), 5,28 (d, 1H), 7,06 (d,
2H), 7,44 (d, 2H), 8,23 (s ancho, intercambia 2H), 8,28 (s, 1H)
Análisis para
C_{18}H_{24}N_{2}O_{5}S_{3}.HCl;
| Calculado: | C 44,94; H, 5,24; N, 5,82 | |
| Encontrado: | C, 45,15; H, 5,12: N, 5,80 |
El isómero \beta se cristaliza en forma de sal
de maleato en acetonitrilo para dar el producto, p.f
190-192ºC.
^{1}H RMN (DMSO) \delta: 0,94 (t, 6H), 1,88
(m, 1H), 2,65-3,5 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,65 (s
ancho, 1H), 5,34 (d, 1H), 6,1 (s, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,39 (d, 2H),
7,82 (s ancho, 1H), 8,19 (s ancho, intercambia 2H)
Análisis para
C_{18}H_{24}N_{2}O_{5}S_{3}.C_{4} H_{4}O_{4};
| Calculado: | C, 47,13; H, 5,03; N, 5,00 | |
| Encontrado: | C, 47,09; H, 5,05; N, 5,03 |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo procedimientos sustancialmente como
los descritos en la Preparación 2 pero empleando los compuestos
4-hidroxílicos y las aminas descritas en la Tabla
II, se obtienen los compuestos amínicos
4-sustituidos también descritos en la Tabla,
mediante el siguiente esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo sustancialmente los procedimientos
descritos en la Preparación 2 pero empleando como compuestos de
partida
5,6-dihidro-7-metil-4-hidroxi-4H-tieno[2,3-b]tiepin-2-sulfonamida.
- 8,8-dióxido e isobutilamina se
obtienen los hidrocloruros de los diastereómeros a y (3 de
5,6-dihidro-4-isobutilamino-4H-7-metiltieno[2,3-b]tiepin-2-sulfonamida-8,8-dióxido.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una solución de 3,00 g (0,011 mol) de
5,6-dihidro-6,6-dimetil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-4-ona-2-sulfonamida
en 40 ml de tetrahidrofurano seco y 40 ml de benceno se enfría a
-10ºC y se agregan rápidamente y agitando 15 ml (10,8 g, 0,24 mol)
de etilamina condensada. Se añaden 1,14 g (0,006 mol) de
tetracloruro de titanio a lo largo de 20 minutos mientras se
mantiene la temperatura por debajo de 0ºC. La mezcla se agita a la
temperatura ambiente durante 2,5 horas, se filtra y el sólido se
lava con tetrahidrofurano. El filtrado reunido con las aguas de
lavado se evapora a vacío y el residuo se suspende en 105 ml de
metanol absoluto. Agitando bajo nitrógeno se añaden poco a poco, a
lo largo de 5 minutos, 0,53 g (0,014 mol) de borohidruro sódico y la
mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 21 horas. Después
de acidificar con ácido clorhídrico concentrado, la mezcla se
concentra a vacío. El residuo se reparte en 100 ml de agua y 100 ml
de acetato de etilo y la capa acuosa se separa y se extrae con
acetato de etilo (2 x 50 ml). Después la capa acuosa se basifica con
una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae tres veces
con 250 ml de acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavan con
agua (tres veces), se secan sobre sulfato sódico y se evaporan a
vacío El residuo se cristaliza en forma de sal de hidrocloruro en
cloruro de hidrógeno etanólico para dar 2,60 g (69%) de producto
puro.
Una muestra analítica funde a
210-211,5ºC después de recristalizar en etanol.
Análisis para
C_{11}H_{18}N_{2}O_{2}S_{3}.HCl:
| Calculado: | C, 38,53; H, 5,58; N, 8,17 | |
| Encontrado: | C, 38,49; H, 5,53; N, 8,03 |
Etapa
B
Una solución de 3,95 g (0,013 mol) de
5,6-dihidro-4-etilamino-6,6-dimetil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida
en 85 ml de metanol se acidifica con 2,1 ml de cloruro de hidrógeno
metanólico 6,25 N. Se añade con agitación a lo largo de 15 minutos
una solución de 11,68 g (0,019 mol) de "Oxone" en 65 ml de
agua. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 17,5
horas, se filtra la mezcla y el sólido se lava con metanol. El
filtrado reunido con las aguas de lavado se concentra a vacío por
debajo de 55ºC para separar el metanol y la solución acuosa turbia
se basifica con una solución saturada de bicarbonato sódico. La
mezcla se extrae con 150 ml de acetato de etilo y dos veces con 100
ml del mismo disolvente y los extractos reunidos se lavan dos veces
con agua, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan a vacío. El
residuo amorfo se convierte en la sal de hidrocloruro cristalina
empleando cloruro de hidrógeno etanólico para dar 2,16 g (44%) del
producto analíticamente puro que funde a
255-255,5ºC.
Análisis para
C_{11}H_{18}N_{2}O_{2}S_{3}.HCl:
| Calculado: | C, 35,24; H, 5,11; N, 7,47 | |
| Encontrado: | C, 35,31; H, 5,00; N, 7,53 |
Siguiendo procedimientos sustancialmente como
los descritos en el Ejemplo 2, Etapas A y B, pero empleando como
compuestos de partida los compuestos
6-(R^{3}R^{4})-4-oxo y
R^{5}R^{6}NH descritos en la Tabla III, se obtienen los
compuestos
6-R^{3}R^{4}-4-amino
también descritos en la Tabla III, mediante el siguiente esquema de
reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Etapa
A
Se calienta a reflujo bajo nitrógeno una mezcla
de 2,7 g (0,28 mol) de ácido crotónico, 40 ml de THF, 1,45 g (0,14
mol) de trietilamina y 3,6 g (0,03 mol) de
3-mercaptotiofeno. Al cabo de 21 horas se vierte la
solución sobre una solución acuosa diluida de HCl y se extrae con
acetato de etilo (tres veces). Los extractos orgánicos se secan,
filtran y concentran a sequedad para dar el compuesto del título con
un rendimiento del 93%.
Etapa
B
En un matraz de tres bocas en atmósfera de
nitrógeno se introducen 59,3 g (0,29 mol) del producto de la Etapa
A, 1,5 ml de DMF y 450 ml de cloruro de metileno A la solución
agitada se añaden gota a gota a la temperatura ambiente 40,7 g (0,32
mol) de cloruro de oxalilo. Al cabo de 1 hora la solución se enfría
a -10ºC y se añade gota a gota una solución de 40 g (0,15 mol) de
tetracloruro de estaño en 100 ml de cloruro de metileno. La mezcla
se agita a 0ºC y al cabo de media hora se añaden 300 ml de agua. Se
separa la mezcla y el extracto orgánico se lava con carbonato sódico
saturado, agua y salmuera, se seca, se filtra y concentra a sequedad
para dar el compuesto del título con rendimiento cuantitativo.
Etapa
C
Se agita a la temperatura ambiente, en atmósfera
de nitrógeno, una mezcla de 11 g (0,06 mol) del producto de la Etapa
B, 75 ml de metanol y 2,5 g (0,065 mol) de borohidruro sódico. Al
cabo de media hora la mezcla se calienta a reflujo durante una hora,
se enfría y después se concentra a sequedad. El residuo se reparte
en agua y cloroformo (tres veces) y los extractos orgánicos se
secan, se filtran y concentran a sequedad para dar el compuesto del
título con un rendimiento del 87%.
Análisis para C_{8}H_{10}OS_{2}:
| Calculado: | C, 51,63; H, 5,41 | |
| Encontrado: | C, 51,37; H, 5,54 |
Etapa
D
A una solución de 26 g (0,14 mol) del producto
de la Etapa C bajo nitrógeno, 28,2 g (0,21 mol) de diisopropilamina
y 300 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota una solución de
25 ml (0,22 mol) de cloruro de metoxoetoximetilo y la solución se
agita a la temperatura ambiente. Al cabo de 72 horas la mezcla de
reacción se lava con HCl 1 N, una solución saturada de bicarbonato
sódico y agua. Se seca la capa orgánica, se filtra y se concentra a
sequedad. El residuo se cromatografía en una columna Still (100 mm)
y el producto se eluye con acetato de etilo al 20% en hexano para
dar el compuesto del título con un rendimiento del 18%.
Etapa
E
Se enfría a -78ºC en atmósfera de nitrógeno una
solución de 39,7 g (0,145 mol) del producto de la Etapa D en 500 ml
de THF y se agregan gota a gota 100 ml de una solución 1,6 M de
n-butillio (0,16 mol). Al cabo de media hora se hace
pasar sobre la superficie durante 40 minutos SO2 gaseoso. Después de
la adición, la mezcla se agita durante 2 horas a la temperatura
ambiente. A continuación la mezcla se trata con 560 ml de agua, 45 g
(0,54 mol) de trihidrato de acetato sódico y 30,5 g (0,27 mol) de
ácido hidroxilamino-o-sulfónico.
Después de agitar durante la noche a la temperatura ambiente, la
suspensión acuosa se extrae con acetato de etilo (tres veces) Los
extractos orgánicos se secan, filtran y concentran a sequedad. El
residuo se cromatografía en una columna Still (10 mm) y el producto
se eluye con metanol al 4% en cloroformo para dar el compuesto del
título con un rendimiento del 21%.
\newpage
Etapa
F
A una solución de 10,4 g (0,017 mol) de Oxone en
100 ml de agua se añade gota a gota una solución de 4,0 g (0,011
mol) del producto de la Etapa E en 100 ml de metanol. Después de
agitar a la temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se
enfría a -10ºC y se agregan 100 ml de ácido sulfúrico. Al cabo de
media hora en frío y una hora a la temperatura ambiente, la mezcla
se agrega sobre agua y se extrae con acetato de etilo (cinco veces).
Los extractos orgánicos se secan, filtran y concentran a sequedad.
El residuo se cromatografía en una columna Still (40 mm) y el
producto se eluye con metanol al 5% en cloroformo para dar el
compuesto del título con un rendimiento del 19%, p.f.
219-221ºC,
Análisis para
C_{8}H_{11}NO_{5}S_{3}:
| Calculado: | C, 32,34; H, 3,73; N, 4,71 | |
| Encontrado: | C, 32,26; H, 3,67; N, 4,72 |
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución enfriada a 0,7ºC de 3,6 g (0,012
mol) del producto de la Preparación 3, Etapa G, en 75 ml de
acetonitrilo se añaden gota a gota 12,3 ml de ácido sulfúrico
concentrado. Después de la adición, la mezcla se agita a la
temperatura ambiente durante la noche y a continuación se vierte
sobre 300 g de hielo. Después de agitar durante una hora, la mezcla
se extrae con acetato de etilo (tres veces) Los extractos orgánicos
se secan, filtran y concentran para dar el compuesto del título.
Etapa
B
En un matraz de dos bocas provisto de una
columna corta de destilación se introducen 2,5 g (0,0075 mol) del
producto de la Etapa A y 40 ml de THF. La mezcla se calienta a
reflujo suave y se agregan con mucha precaución 2,4 ml de una
solución 10 M de BH_{3}(CH_{3})_{2}S (24 mol).
La mezcla se calienta a reflujo durante media hora y después se
trata con 20 ml de HCl 6 N. La mezcla se concentra a sequedad para
dar el compuesto del título en forma de sal de hidrocloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a reflujo una mezcla de 5,2 g (0,015
mol) del producto del Ejemplo 3, 50 ml de metanol y 50 ml de HCl 12
N. Al cabo de 6 horas la mezcla se concentra a sequedad para dar el
compuesto del título en forma de sal de hidrocloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a la temperatura ambiente una mezcla de
3,3 g (0,01 mol) del producto del Ejemplo 4, 100 ml de THF y 3 ml de
trietilamina mientras se añade gota a gota una solución de 1,1 g
(0,01 mol) de cloruro de isobutirilo en 10 ml de THF. La mezcla se
agita a la temperatura ambiente durante la noche y después se trata
con una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrae
con acetato de etilo (tres veces). Los extractos orgánicos se secan,
filtran y concentran a sequedad para dar la amida. Por reducción de
la amida como se ha descrito en el Ejemplo 3, Etapa B, se obtiene el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 20,0 g (0,17 mol) de
tiofenotiol en 283 ml de THF se añaden 13,2 g (0,15 mol) de ácido
crotónico y 11,8 ml (0,085 mol) de trietilamina y la mezcla se
calienta a reflujo durante 22 horas. La solución se concentra, se
acidifica con HCl 3 N y se extrae con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se lavan con HCl 3 N, agua y salmuera. Por secado y
evaporación del disolvente se obtienen 37,2 g de un aceite; por
destilación a 107ºC, 0,02 mm Hg, se obtienen 30,3 g (100%) del
compuesto del título.
Etapa
B
A una solución de 30,3 g (0,15 mol) del producto
de la Etapa A en 231 ml de cloruro de metileno y 0,7 ml de DMF se
añaden gota a gota 14,0 ml (0,16 mol) de cloruro de oxalilo y la
mezcla se agita a la temperatura ambiente durante una hora. Se
enfría la mezcla a -10ºC y se añade gota a gota una solución de 8,8
ml (0,075 mol) de cloruro estánnico en 42 ml de cloruro de metileno,
manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. La mezcla de reacción
se agita a 0ºC durante una hora y después se añaden gota a gota 116
ml de agua manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Se separan
las capas, la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno y las
capas orgánicas se lavan con agua, una solución saturada de
bicarbonato y salmuera. Por secado y evaporación del disolvente se
obtienen 26,9 g (97%) del compuesto del título.
Etapa
C
A una solución de 26,9 g (0,14 mol) del producto
de la Etapa B en 224 ml de cloruro de metileno, enfriada a -5ºC, se
añaden 39,6 ml (0,42 mol) de anhídrido acético, seguido de la
adición gota a gota de 8,0 ml (0,15 mol) de ácido sulfúrico mientras
se mantiene la temperatura por debajo de 0ºC. La mezcla de reacción
se agita a la temperatura ambiente durante hora y media. El sólido
se recoge bajo nitrógeno y se seca para dar 36,3 g (98%) del
compuesto del título.
Etapa
D
A una suspensión de 36,3 g (0,14 mol) del
producto de la Etapa C en 175 ml de cloruro de metileno, enfriada a
-8ºC, se añade gota a gota una suspensión de 45,8 g (0,22 mol) de
pentacloruro de fósforo en 733 ml de cloruro de metileno, mientras
se mantiene la temperatura por debajo de 0ºC. La mezcla se agita a
0ºC durante media hora y después se vierte sobre 250 ml de agua de
hielo. Se separan las capas, se extrae de nuevo la fase acuosa con
cloruro de metileno y las capas orgánicas se lavan con agua y se
tratan con carbón decolorante. Por secado y evaporación del
disolvente se obtienen 40,7 g del compuesto del título.
Etapa
E
A 106 ml de hidróxido amónico enfriado a -30ºC
se añade gota a gota una solución de 39,6 g (0,14 mol) del producto
de la Etapa D en 140 ml de acetona, manteniendo la temperatura entre
-20ºC y -30ºC. La mezcla se agita a 0ºC durante una hora, se
concentra, se recoge el sólido, se lava con agua y se seca para dar
31,6 g (86%) del compuesto del título.
Etapa
F
A una suspensión de 30,0 g (0,11 mol) del
producto de la Etapa E en 1100 ml de etanol absoluto se añaden 5,3 g
(0,14 mol) de borohidruro sódico. La mezcla se calienta a reflujo
durante 2 horas y después se agita a la temperatura ambiente durante
la noche. La mezcla se enfría a 0ºC, se acidifica con HCl 1 N, se
basifica con una solución saturada de bicarbonato, se concentra y se
extrae con acetato de etilo. Por secado y evaporación del disolvente
se obtienen 26,8 g (92%) del compuesto del título.
Etapa
G
A una solución de 26,8 g (0,10 mol) del producto
de la Etapa F en 500 ml de metanol se añade gota a gota una solución
de 104,5 g (0,17 mol) de Oxone en 567 ml de agua y la suspensión
resultante se agita a la temperatura ambiente durante la noche. La
mezcla se concentra, se diluye con agua y se extrae con acetato de
etilo. Por secado y evaporación del disolvente se obtienen 27,9 g
(94%) del producto en forma sólida. Se prepara una muestra analítica
por recristalización en acetonitrilo; p.f.
195-197ºC.
Análisis para
C_{8}H_{11}NO_{5}S_{3}:
| Calculado: | C, 32,31; H, 3,73; N, 4,71 | |
| Encontrado: | C, 32,34; H, 3,80; N, 5,02 |
Etapa
H
Se enfría a -10ºC, en atmósfera de nitrógeno,
una suspensión de 13,5 g (0,045 mol) del producto de la Etapa G en
80 ml de piridina y se añaden poco a poco 19,2 g (0,1 mol) de
cloruro de p-toluenosul-fonilo. Al
cabo de 5 horas a 0ºC, se añaden gota a gota 190 ml de una solución
acuosa de etilamina al 70% mientras se mantiene la temperatura por
debajo de 15ºC. Una vez terminada la adición, la solución se agita a
la temperatura ambiente durante 2 horas y después se calienta a 50ºC
durante la noche. La solución de color púrpura intenso se concentra
a sequedad. El residuo se reparte en una solución saturada de
bicarbonato sódico y acetato de etilo (tres veces) y las capas
orgánicas se secan, filtran y concentran a sequedad. El residuo se
compacta en seco con gel de sílice (número de malla
70-230) y se introduce en una columna Still de gel
de sílice (numero de malla 230-400). La columna se
eluye con metanol al 4% en cloroformo para dar 5,6 g (38%) del
isómero trans y después se eluye con metanol al 5% en cloroformo
para dar 5,6 g (38%) del isómero cis. Los compuestos se convierten
en sus sales de hidrocloruro, obteniéndose el hidrocloruro del
isómero trans, p.f. 272-273ºC, y el hidrocloruro del
isómero cis, p.f. 270-273ºC.
Etapa
I
A una solución de 9,2 g (0,31 mol) del producto
de la Etapa G en 110 ml de acetonitrilo, enfriada a -10ºC, se añaden
gota a gota 32 ml (0,31 mol) de ácido sulfúrico al 95,5%. Después de
la adición, se deja que la suspensión se caliente a la temperatura
ambiente. Después de agitar durante la noche, la solución se vierte
sobre hielo y se agita durante una hora. Después la solución se
extrae con acetato de etilo (cuatro veces) y los extractos orgánicos
se retrolavan con bicarbonato sódico, se secan, se filtran y
concentran a sequedad para dar 9,1 g (87%) de
5,6-dihidro-4H-4-acetilamino-6-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido.
En una cabeza de destilación de columna corta se
introduce una suspensión de 8,8 g (0,026 mol) del compuesto
acetilamino en 180 ml de THF y la mezcla se calienta a reflujo
mientras se añaden gota a gota y agitando 9,0 ml de una solución de
borano-sulfuro de dimetilo (0,09 mol) (la cabeza de
destilación de columna corta se utiliza para recoger el sulfuro de
dimetilo volátil). Al cabo de hora y media, la mezcla de reacción se
concentra a sequedad, el residuo se trata con HCl 12 N y la mezcla
se calienta a reflujo. Al cabo de media hora, la suspensión se
concentra a sequedad y el residuo se trata con bicarbonato sódico.
La mezcla se extrae con acetato de etilo (cuatro veces) y las capas
orgánicas se secan, se filtran y concentran a sequedad para dar 8,1
g (96%) de una mezcla de los isómeros trans y cis (análisis por
HPLC: trans:cis 87:13) Por cromatografía como se describen en la
Etapa H, se obtiene el isómero trans puro.
Siguiendo sustancialmente el procedimiento
descrito en el Ejemplo 6, Etapas A-H, se preparan
los siguientes compuestos:
\alpha-5,6-dihidro-4H-4-isobutilamino-6-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido,
maleato; p.f. 218ºC (en metanol/2-propanol)
\beta-5,6-dihidro-4H-4-isobutilamino-6-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido,
hidrocloruro, hemihi-
drato; p.f. 210-213ºC (en 2-propanol)
drato; p.f. 210-213ºC (en 2-propanol)
trans-5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-etiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido,
hidrocloruro; p.f. 172-
176ºC (en metanol/2-propanol)
176ºC (en metanol/2-propanol)
cis-5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-etiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido,
hidrocloruro; p.f. 250ºC (en metanol/2-propanol)
cis- y
trans-5,6-dihidro-4H-4-metilamino-6-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido
cis- y
trans-5,6-dihidro-4H-4-metilamino-6-etiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido
cis- y
trans-5,6-dihidro-4H-4-metilamino-6-(1-propil)[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido
cis- y
trans-5,6-dihidro-4H-4-metilamino-6-isobutil[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido.
Etapa
J
Una mezcla de 2,8 g (0,0086 mol) del compuesto
del título y 0,85 g (0,0021 mol) de monohidrato del ácido
di-p-toluoil-D-tartárico
en 300 ml de n-propanol se calienta a ebullición y
después la solución caliente se filtra a través de una capa de
auxiliar de filtración con una capa de carbón activo (Norite y
Darco). El filtrado se concentra por ebullición hasta un volumen de
unos 75 ml y después se deja cristalizar. Después de permanecer en
reposo durante la noche, los cristales se separan por filtración y
el material se recristaliza dos veces más en
n-propanol (75 ml) para dar una mezcla 2:1 de la sal
de la base libre y el ácido. Las aguas madres reunidas procedentes
de esta recristalización se reservan para la Etapa B. Después la sal
se trata con una solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla
se extrae con acetato de etilo (cinco veces). Los extractos
orgánicos se secan, filtran y concentran a sequedad para dar 0,6 g
de la base libre. La sal de hidrocloruro se prepara a partir de HCl
5,6 N en etanol y se cristaliza en
metanol-isopropanol para dar 0,53 g del isómero (+);
\alpha^{24}_{D} = 8,23 (c = 0,9, metanol); p.f.
283-285ºC. Las aguas madres reunidas se tratan con
una solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrae
con acetato de etilo (cinco veces). Los extractos orgánicos se
secan, filtran y concentran a sequedad. El residuo se trata con 0,85
g (0,0021 mol) de monohidrato del ácido
di-p-toluoil-L-tartárico
y 200 ml de n-propanol y los isómeros se separan por
el proceso descrito previamente para dar 0,7 g del isómero (-);
{\alpha}^{24}_{D} = 8,34 (c = 1,0, metanol); p.f.
283-285ºC.
Siguiendo un procedimiento sustancialmente como
el descrito en la Etapa J, pero empleando trans- y
cis-5,6-dihidro-4-etilamino-6-etil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido,
se obtienen los siguientes compuestos:
trans-(+)-5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-etiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido,
hidrocloruro, p.f. 275-277ºC, pureza óptica 99% por
HPLC, a partir de ácido
di-p-toluoil-D-tartático
(DPTDTA)
trans-(-)-5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-etiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido,
hidrocloruro, p.f. 277-280ºC,
{\alpha}^{25}_{D} = -9,43, pureza óptica 97,6% por HPLC, a
partir de ácido
di-p-toluoil-L-tartárico
(DPTLTA)
cis-(+)-5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-etiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido,
hidrocloruro, p.f. 252-253ºC, pureza óptica 99% por
HPLC, a partir de DPTDTA
cis-(-)-5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-etiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido,
hidrocloruro, p.f. 248-
250ºC, pureza óptica 99% por HPLC, a partir de DPTLTA.
250ºC, pureza óptica 99% por HPLC, a partir de DPTLTA.
Análogamente, cada uno de los otros
diastereómeros cis y trans descritos después de la Etapa I de este
Ejemplo 6 pueden ser resueltos en sus enantiómeros por
procedimientos sustancialmente iguales a los descritos en la Etapa
J.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde 20
es
\vskip1.000000\baselineskip
sus diastereómeros individuales,
sus enantiómeros individuales o sus mezclas, o sus sales
oftalmológicamente aceptables, en el
que:
X es -SO_{2}-;
Y es -S-, -O- o -NR^{19}-, en el que R^{19}
es H, alquilo C_{1-3} o bencilo;
m es 0, 1 o 2;
R^{13} es
- a)
- hidrógeno o
- b)
- -NR^{17}R^{18}, en el que R^{17} y R^{18} están seleccionados independientemente entre:
- i)
- hidrógeno o
- ii)
- alquilo C_{1-5}, o tornados juntos con el nitrógeno al que están enlazados forman un heterociclo seleccionado entre morfolina, piperidina, pirrolidina y piperazina;
R^{14} es hidrógeno;
R^{14}_{\alpha} es hidrógeno;
R^{15} es alquilo C_{1-5}
y
R^{16} es
- a)
- hidrógeno o
- b)
- alquilo C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto como se reivindica en la
Reivindicación 1, en el que R^{13} es -NR^{17} R^{18} y
R^{16} es hidrógeno.
3. Un compuesto como se reivindica en la
Reivindicación 2, de fórmula estructural:
4. Los diastereómeros cis o trans o los
enantiómeros levo o dextro de los diastereómeros, o mezclas de los
isómeros de los compuestos:
5,6-dihidro-4-etilamino-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido
5,6-dihidro-4-(2-metilpropilamino)-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido
5,6-dihidro-4-etilamino-6-efcil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido
o
5,6-dihidro-6,6-dimetil-4-etilamino-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Los diastereómeros cis o trans o los
enantiómeros levo o dextro de los diastereómeros o mezclas de los
isómeros del compuesto:
5,6-dihidro-4-etilamino-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Los diastereómeros cis o trans o los
enantiómeros levo o dextro de los diastereómeros o mezclas de los
isómeros del compuesto:
5,6-dihidro-4-etilamino-6-etil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una formulación oftalmológica para el
tratamiento de la hipertensión ocular que comprende un vehículo
oftalmológicamente aceptable y una cantidad antihipertensiva ocular
efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
8. El uso de un compuesto como se reivindica en
la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento útil para
el tratamiento de la presión intraocular elevada.
9. El uso de un compuesto como se reivindica en
la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento útil para
el tratamiento de la hipertensión ocular.
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