ES2177415B1 - Procedimiento para la obtencion de 4-alquilamino-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3b)-tiopiran-2-sulfonamida-7-dioxidos, e intermedios. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de 4-alquilamino-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3b)-tiopiran-2-sulfonamida-7-dioxidos, e intermedios.Info
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-
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Abstract
Procedimiento para la obtención de
4-alquilamino-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3b)-tiopiran-2-sulfonamida-7-dióxidos,
e intermedios.
El procedimiento para la obtención de
4-alquilamino-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxidos
(I) donde R_{1} es H o alquilo C_{1-5} y R_{2}
es alquilo C_{1-5}, parte de los correspondientes
4-alquila-mino-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3b)-tiopiran-7,7-dióxidos
y comprende la protección del grupo alquilamino, la introducción
del grupo sulfonamida y la liberación del grupo protector. Algunos
compuestos (I) son inhibidores de la anhidrasa carbónica y pueden
ser utilizados en el tratamiento de la presión intraocular
elevada.
Description
Procedimiento para la obtención de
4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-
dióxidos, e intermedios.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
la obtención de
4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-
sulfonamida-7,7-dióxidos, a partir
de los correspondientes
4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-
dióxidos que comprende la protección del grupo alquilamino, la
introducción del grupo sulfonamida y la liberación del grupo
protector. La invención también se refiere a los intermedios de
síntesis formados durante la realización de dicho
procedimiento.
Una de las terapias actuales para el control de
la presión intraocular elevada, que parece estar relacionada con la
aparición y el progreso del glaucoma, consiste en la
administración por vía tópica de un inhibidor de la anhidrasa
carbónica. La patente española ES 2 053 738 describe, entre otros,
unos
4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-
dióxidos de fórmula general (I):
donde R_{1} es H o alquilo y R_{2} es
alquilo, que tienen actividad por vía tópica como inhibidores de la
anhidrasa carbónica. Especialmente relevante es el compuesto
(4S-trans)-4-(N-etilamino)-5,
6-dihidro-6-metil-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-
sulfonamida-7,7-dióxido, llamado
Dorzolamida, de fórmula
Ia:
Dicha patente española describe varios
procedimientos para la obtención de los compuestos de fórmula (I),
entre los que se encuentran los siguientes:
1) oxidar el correspondiente
4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-sulfonamida
con Oxone acuoso en un disolvente orgánico:
2) reducir el correspondiente derivado que
contiene un grupo N-acilo:
3) hacer reaccionar el correspondiente compuesto
que contiene un grupo hidroxi en la posición 4 con cloruro de
toluensulfonilo seguido de la adición de la alquilamina deseada:
4) tratar el correspondiente compuesto que
contiene un grupo carbonilo en la posición 4 con una amina, en
presencia de tetracloruro de titanio, seguido de reducción del
intermedio resultante con un hidruro metálico complejo:
En la citada patente española ES 2 053 738 se
describen los procesos antes citados para la obtención de los
diastereómeros cis o trans, los enantiómeros levo o
dextro de dichos diastereómeros o mezclas isoméricas de los
mismos.
Los procedimientos previamente descritos
presentan algunos inconvenientes, entre los que se encuentran:
- -
- cuando el compuesto (I) es un enantiómero, por ejemplo, la Dorzolamida, la separación de los enantiómeros se lleva a cabo sobre el producto de la última etapa de síntesis, con la consiguiente pérdida en la economía del proceso ya que, al menos, la mitad del material se pierde cuando ya se ha realizado toda la síntesis;
- -
- en el procedimiento 1) la última reacción es la oxidación del grupo tioéter a sulfona, utilizando Oxone como reactivo oxidante; en esas condiciones, existe el riesgo de oxidación del nitrógeno amínico, dando lugar a subproductos que deben ser eliminados durante las purificaciones del producto final;
- -
- el procedimiento 2) comprende la reducción del grupo amida a amina como última etapa del proceso, describiéndose en dicha patente española el uso del diborano como agente reductor, lo que presenta el inconveniente de tener que efectuar la reacción bajo condiciones muy enérgicas con el fin de hidrolizar los boratos que quedan unidos covalentemente al producto de la reacción; dicha reacción se lleva a cabo por calentamiento a reflujo de la mezcla de reacción con un ácido mineral de alta concentración (por ejemplo, ácido clorhídrico), lo que puede dar lugar a la formación de subproductos o a alteraciones en la esteroquímica del material con el consiguiente potencial problema de calidad del producto final;
- -
- en el procedimiento 3) la última reacción es una reacción de sustitución nucleófila sobre el carbono en posición 4; y, en caso de que se requiera una estereoquímica geométrica específica, caso de la Dorzolamida (trans), esta reacción requiere una inversión completa de la configuración ya que en caso contrario se requiere separar las mezclas cis/trans formadas, además de la separación de enantiómeros en la etapa final antes comentada, con la consiguiente pérdida de eficacia del proceso; y
- -
- en el procedimiento 4) se requiere la separación de diastereómeros cis/trans que se forman en la reducción del grupo imino.
Parte de los problemas mencionados previamente se
resuelven en la patente española ES 2 112 482, donde se describe
una síntesis enantioselectiva de compuestos de fórmula (I),
especialmente de la Dorzolamida, que utiliza como material de
partida el compuesto
(4S-trans)-4-hidroxi-5,6-dihidro-6-alquil-4H-tieno-(2,3-b)-tiopirano
y sigue el esquema resumido de síntesis que se reproduce a
continuación:
La hidroxisulfona quiral, material de partida de
la síntesis, puede obtenerse por los procesos descritos en las
Patentes Europeas EP 658 211 y EP 590 549 o en las patentes
estadounidenses US 5.391.772, US 5.474.919 y US 5.760.249. En estos
procedimientos la hidroxisulfona quiral se obtiene por reducción
asimétrica enzimática de la cetosulfona correspondiente o por
ciclación del ácido quiral tieniltiobutírico, obtenido a su vez a
partir de un hidroxiéster o lactona quiral, y posterior reducción
estereoespecífica de la cetona formada.
La etapa clave de este procedimiento es la
conversión de la hidroxisulfona en la acetamidosulfona, que es una
reacción de Ritter que transcurre con retención de la
configuración. La introducción posterior del grupo sulfonamida y la
subsiguiente reducción del grupo amida a amina conduce al producto
deseado. A pesar de que este procedimiento resuelve algunos de los
problemas planteados anteriormente en relación con los
procedimientos descritos en la patente ES 2 053 738, mantiene los
inconvenientes relacionados con el hecho de que la última etapa de
la síntesis es la reducción del grupo amida a amina con diborano.
Por esta razón el proceso final de purificación es complejo y
laborioso.
La invención se enfrenta con el problema de
proporcionar un procedimiento alternativo para la síntesis de
4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-
dióxidos, que supere la totalidad o parte de los problemas
previamente mencionados.
La solución presentada por esta invención
consiste en un procedimiento que comprende el empleo de los
4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxidos
correspondientes como material de partida y una estrategia de
síntesis que comprende la protección del grupo alquilamino, la
introducción del grupo sulfonamida y la liberación del grupo
protector. Operando de esta manera se obtienen dichos
4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-
dióxidos de forma sencilla y eficiente.
Una ventaja del procedimiento proporcionado por
esta invención radica en que se puede utilizar una estereoquímica
definida del material de partida ya que esa configuración no se
altera durante el procedimiento sintético (véanse, por ejemplo, los
Ejemplos 3, 4, 6 y 8, relacionados con la síntesis de
Dorzolamida).
Por tanto, un objeto de esta invención lo
constituye un procedimiento para la obtención de
4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-
dióxidos, a partir de los correspondientes
4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxidos,
que comprende la protección del grupo alquilamino, la introducción
del grupo sulfonamida y la liberación del grupo protector.
Un objeto adicional de esta invención lo
constituye un procedimiento para la síntesis enantioselectiva de un
enantiómero de un
4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-
dióxido, a partir del correspondiente
4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido
con la estereoquímica adecuada, que comprende la protección del
grupo alquilamino, la introducción del grupo sulfonamida y la
liberación del grupo protector.
Un objeto adicional de esta invención lo
constituyen unos intermedios de síntesis producidos en el curso del
procedimiento proporcionado por esta invención.
La invención proporciona un procedimiento para la
obtención de
4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-
dióxidos, de fórmula general (I)
donde
R_{1} es H o alquilo C_{1-5},
y
R_{2} es alquilo C_{1-5},
sus diastereómeros cis o trans
individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus
mezclas isoméricas, y sus sales farmacéuticamente
aceptables,
que
comprende
a) proteger el nitrógeno presente en la
aminosulfona de fórmula (II)
donde R_{1} y R_{2} son los definidos
previamente,
con un grupo protector del nitrógeno, para
obtener una aminosulfona N-protegida de fórmula
(III);
donde R_{1} y R_{2} son los definidos
previamente y P es un grupo protector del
nitrógeno;
b) introducir un grupo sulfonamida en la posición
2 de dicha aminosulfona N-protegida (III) para
obtener el intermedio sulfonamidado de fórmula (VI)
donde R_{1} y R_{2} son los definidos
previamente y P es un grupo protector del nitrógeno;
y
c) eliminar el grupo protector del nitrógeno para
obtener el compuesto de fórmula (I).
En el sentido utilizado en esta descripción,
alquilo C_{1-5} se refiere a un radical derivado
de un alcano, lineal o ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono, por
ejemplo, metilo, etilo o 2-metilpropilo.
Una clase de compuestos preferidos de fórmula
general (I) son aquéllos en los que R_{1} es alquilo
C_{1-5}, la relación estereoquímica entre los
grupos sustituyentes de los carbonos en las posiciones 4 (C4) y 6
(C6) es trans y la quiralidad en C4 y en C6 es S. Un
compuesto particularmente preferido incluido dentro de esta clase
es la Dorzolamida [compuesto (I) en el que R_{1} es metilo,
R_{2} es etilo, 4S, 6S, trans].
\newpage
Otra clase de compuestos preferidos de fórmula
general (I) son aquéllos en los que R_{1} es hidrógeno y la
quiralidad en C4 es S. Un compuesto particularmente preferido
incluido dentro de esta clase es la Sezolamida
[4-(N-isobutilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-
dióxido] [compuesto (I) en el que R_{1} es hidrógeno, R_{2} es
2-metilpropilo, 4S].
El procedimiento de la invención puede
representarse según se muestra en el siguiente esquema:
De acuerdo con el procedimiento de la invención,
en la primera etapa [etapa a)] se efectúa la protección del
nitrógeno con el fin de evitar la sulfonilación del mismo en la
segunda etapa [etapa b)] del procedimiento. Ejemplos de grupos
protectores (P) del nitrógeno son los siguientes:
- -
- amidas: P = R_{3}-CO-, donde R_{3} es alquilo, arilo o aralquilo, opcionalmente sustituidos uno o más hidrógenos por halógeno, por ejemplo, acetamida, propionamida, benzamida, fenilacetamida o 2-cloroacetamida;
- -
- carbamatos: P = R_{4}-O-CO-, donde R_{4} es alquilo, arilo o aralquilo, opcionalmente sustituidos uno o más hidrógenos por halógenos, por ejemplo etoxicarbonil, fenoxicarbonil, cloroetoxicarbonil;
- -
- sulfonamidas: P = R_{5}-SO_{2}-, donde R_{5} es alquilo o arilo, por ejemplo, metanosulfonamido o p-toluensulfonamido; y
- -
- bencil derivados: P = Ar-CH_{2}-, donde Ar representa fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo bencilo o p-nitrobencilo.
La aminosulfona (II) [otra forma de denominar al
4-(N-alquilamino)-5,
6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido
de partida] es un compuesto conocido o puede ser obtenido por
métodos convencionales [véanse los Ejemplos 1 y 2].
La reacción de protección del nitrógeno presente
en la aminosulfona (II) se realiza bajo condiciones de reacción que
dependen del grupo protector elegido. Por ejemplo, para la
formación de amidas, se hace reaccionar la aminosulfona (II) con un
anhídrido o cloruro de ácido correspondiente en un disolvente
anhidro tal como THF o cloruro de metileno en presencia de una base
orgánica. Para la formación de carbamatos, se hace reaccionar el
cloroformiato de alquilo, arilo o aralquilo con la aminosulfona
(II) en un disolvente orgánico aprótico anhidro tal como cloruro de
metileno, en presencia de una base orgánica, tal como una amina. La
formación de sulfonamidas se lleva a cabo con un cloruro de
sulfonilo en presencia de piridina o una base acuosa. La formación
de los bencil derivados se realiza con un haluro de bencilo en un
disolvente halogenado en presencia de una base tal como
trietilamina.
En caso de que el compuesto (I) tenga isomería
geométrica, por ejemplo, la Dorzolamida, la aminosulfona (II) tiene
la isomería geométrica del compuesto (I). En una realización
particular, la aminosulfona (II) es un compuesto en el que R_{1}
es alquilo C_{1-5}, y la relación estereoquímica
entre los grupos sustituyentes en C4 y C6 es trans.
En caso de que el compuesto (I) tenga isomería
óptica, por ejemplo, la Dorzolamida o la Sezolamida, los centros
quirales de la aminosulfona (II) pueden tener la quiralidad
adecuada, o bien, alternativamente, puede utilizarse una mezcla
racémica de (II). En el primer caso, el enantiómero deseado de la
aminosulfona (II) puede obtenerse a partir de la mezcla racémica
por técnicas convencionales de resolución de isómeros ópticos, por
ejemplo, por precipitación con un ácido ópticamente activo (véase
el Ejemplo 3) o bien por resolución enzimática. Por su parte, en
caso de utilizar una mezcla racémica de (II) como material de
partida, el compuesto (I) resultante se tendría que someter a una
etapa final de resolución para obtener el enantiómero deseado.
La introducción del grupo sulfonamida para
obtener el intermedio (VI) se realiza mediante un proceso que
consta de las siguientes tres etapas:
- i)
- la primera etapa consiste en la sulfonilación de la aminosulfona N-protegida (III) por adición a ésta de ácido clorosulfónico o ácido sulfúrico fumante, a una temperatura comprendida entre -10°C y +5°C, seguido de calentamiento a una temperatura comprendida entre 20°C y 50°C, durante un periodo de tiempo comprendido entre 2 y 24 horas, para obtener el intermedio sulfonilado (IV) que no necesita ser aislado y puede utilizarse directamente en la siguiente etapa ii);
- ii)
- la segunda etapa consiste en una cloración de (IV), para lo cual, sobre dicho intermedio (IV) se añade lentamente cloruro de tionilo a una temperatura comprendida entre -5°C y +30°C, seguido de calentamiento a una temperatura comprendida entre 20°C y 50°C, durante un periodo de tiempo comprendido entre 2 y 24 horas, para obtener el intermedio (V) resultante, que se aísla, por ejemplo, por adición de la mezcla de reacción a una mezcla agua/hielo en donde el intermedio (V) precipita, y se filtra; y
- iii)
- la tercera etapa consiste en la formación de la sulfonamida (VI) para lo cual se añade el intermedio (V) a una mezcla de THF/amoníaco acuoso, a una temperatura comprendida entre -5°C y +10°C, seguido de neutralización de la mezcla de reacción, eliminación del disolvente orgánico y aislamiento de (VI) por métodos convencionales, por ejemplo, por filtración.
La última etapa del procedimiento de la invención
[etapa c)] comprende la eliminación del grupo protector del
nitrógeno para obtener (I). Esta reacción depende del grupo
protector presente en (VI). Para los grupos protectores amidas,
carbamatos o sulfonamidas, esta reacción se lleva a cabo en medio
ácido mineral, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido bromhídrico o ácido perclórico, en agua o en un disolvente
orgánico prótico, tal como ácido acético, y a temperaturas
comprendidas entre temperatura ambiente (15°C-25°C)
y la temperatura de reflujo del medio. El producto, como base
libre, se aísla por neutralización del ácido y extracción en un
disolvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo. En caso de
protección con un grupo bencilo, éste puede eliminarse por
hidrogenación catalítica usando un catalizador tal como Níquel
Raney, Pd sobre carbono, etc.
Una característica adicional del procedimiento de
la invención, y que supone una ventaja del mismo, es que puede
utilizarse una estereoquímica definida del material de partida (II)
puesto que se ha observado que dicha configuración no se altera
durante el procedimiento sintético. Así, por ejemplo, si se parte
de la mezcla racémica de
trans-4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-6-alquil-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-
dióxido (compuesto (II) trans racémico, R_{1} = alquilo
C_{1-5}) se obtiene la mezcla racémica de
trans-4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-6-alquil-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-
sulfonamida-7,7-dióxido (compuesto
(I) trans racémico; R_{1} = alquilo
C_{1-5}) sin obtenerse cantidades apreciables
del isómero cis. En caso de que se parta de
(4S-trans)-4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-6-alquil-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-
7,7-dióxido (compuesto (II) trans enantiómero
S,S, R_{1} = alquilo C_{1-5})
o bien de
(4S)-4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-
dióxido (compuesto (II) enantiómero S, R_{1} = H) se obtienen
respectivamente
(4S-trans)-4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-6-alquil-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-
2-sulfonamida-7,7-dióxido
(compuesto (I) trans enantiómero S,S; R_{1} = alquilo
C_{1-5})
o bien
(4S)-4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-
dióxido (compuesto (I) enantiómero S; R_{1} = H) sin obtenerse
cantidades apreciables del isómero cis ni observarse
racemización del centro o los centros quirales.
Por tanto, en otro aspecto, la invención
proporciona un procedimiento para la síntesis enantioselectiva de
un enantiómero de un
4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-
dióxido (I), a partir del
4-(N-alquilamino)-5,
6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-
dióxido correspondiente con la estereoquímica adecuada, que
comprende la protección del grupo alquilamino, la introducción del
grupo sulfonamida y la liberación del grupo protector.
En una realización particular, la invención
proporciona un procedimiento para la síntesis enantioselectiva de
un
(4S)-4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-
dióxido [compuesto (I), enantiómero 4S], a partir del
correspondiente
(4S)-4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido
[compuesto (II), enantiómero 4S] que comprende la protección del
grupo alquilamino, la introducción del grupo sulfonamida y la
liberación del grupo protector mediante las etapas a), b) y c)
previamente mencionadas en relación con el procedimiento general de
la invención. Una aplicación concreta de esta alternativa conduce a
la síntesis enantioselectiva de la Sezolamida a través de los
intermedios quirales correspondientes.
En otra realización particular, la invención
proporciona un procedimiento para la síntesis enantioselectiva de
(4S-trans)-4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-6-alquil-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-
2-sulfonamida-7,7-dióxido
[compuesto (I) en el que R_{1} es alquilo
C_{1-5}, la isomería geométrica es trans, y
la quiralidad es 4S y 6S], a partir del correspondiente
(4S-trans)-4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-6-alquil-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-
7,7-dióxido [compuesto (II) en el que R1 es alquilo
C_{1-5}, la isomería geométrica es trans,
y la quiralidad es 4S y 6S], que comprende la protección del grupo
alquilamino, la introducción del grupo sulfonamida y la liberación
del grupo protector mediante las etapas a), b) y c) previamente
mencionadas en relación con el procedimiento general de la
invención. Una aplicación concreta de esta alternativa conduce a la
síntesis enantioselectiva de la Dorzolamida, a través de los
correspondientes intermedios diastereómeros y quirales.
Los intermedios de fórmula general (III), (IV),
(V) y (VI), sus diastereómeros cis o trans
individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus
mezclas isoméricas forman parte de la invención y constituyen un
objeto adicional de la misma. Ejemplos ilustrativos de dichos
intermedios incluyen a los siguientes compuestos:
Intermedios de fórmula
(III):
- 4-(N-acetil-N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7- dióxido, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas; y
- 4-(N-acetil-N-isobutilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7- dióxido, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas.
Intermedios de fórmula
(IV):
- ácido 4-(N-acetil-N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-(2,3-b)- tiopiran-7,7-dióxido 2-sulfónico, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas; y
- ácido 4-(N-acetil-N-isobutilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7- dióxido 2-sulfónico, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas.
Intermedios de fórmula
(V):
- cloruro del ácido 4-(N-acetil-N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-(2,3- b)-tiopiran-7,7-dióxido 2-sulfónico, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas; y
- cloruro del ácido 4-(N-acetil-N-isobutilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)- tiopiran-7,7-dióxido 2-sulfónico, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas.
Intermedios de fórmula
(VI):
- 4-(N-acetil-N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7- dióxido 2-sulfonamida, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas; y
- 4-(N-acetil-N-isobutilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido 2-sulfonamida, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
no deben ser considerados limitativos del alcance de la misma.
Sobre una disolución de
4-(N-acetamido)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-(2,3-b)-
tiopiran-7,7-dióxido, (26 g, 0,1
mol) en tetrahidrofurano (320 ml), enfriada entre
0-5°C, se adicionan 26 ml (0,2 moles) de
trifluoruro de boroeterato 2M en disolución de tetrahidrofurano.
Tras la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente, y se
adiciona borohidruro sódico (7,7 g, 0,2 moles). La mezcla se
mantiene a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se
vierte sobre una disolución de ácido clorhídrico 4N. Se agita a
temperatura ambiente durante 1 hora y seguidamente se ajusta el pH
a 8 con hidróxido sódico. El bruto se extrae 3 veces con acetato de
etilo, y los extractos orgánicos se reúnen, se secan y concentran a
sequedad. El bruto se cromatografía en gel de sílice
(THF/Et_{3}N) 50/3, rindiendo 12 g (49%) del producto del
título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,08
(t, 3H), 1,43 (d, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,77 (m, 1H),
3,89 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,51 (d, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3},
300 MHz): 10,7, 15,2, 34,9, 41,9, 51,0, 52,1, 127,1, 130,5, 135,3,
145,4.
Sobre una disolución de
4-(N-isobutirilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-
tiopiran-7,7-dióxido, (5 g, 0,018
moles) en tetrahidrofurano (30 ml), enfriada entre
0-5°C, se adicionan 15 ml (0,036 moles) de
complejo diborano dimetilsulfuro en disolución de tetrahidrofurano
2M. Tras la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 2 horas. El bruto se neutraliza con agua y seguidamente se
concentra a vacío hasta aceite espeso. Se adiciona una disolución
de ácido clorhídrico 4N y se mantiene a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se ajusta el pH a 8 con hidróxido sódico y el bruto
se extrae 3 veces con acetato de etilo; los extractos orgánicos se
reúnen, se secan y concentran a sequedad. El bruto se cromatografía
en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH) 94/6, rindiendo 2,3 g
(49%) del producto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,46
(d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,34 (m, 2H),
2,51 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 1,11 (d, 6H); ^{13}C RMN (CDCl_{3},
300 MHz): 146,0, 135,4, 130,1, 129,0, 127,0, 54,4, 52,1, 49,2,
28,4, 27,3, 20,3, 20,2.
Una mezcla racémica de
trans-4-(N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-
dióxido (5 g, 0,022 moles), en isopropanol/agua (100/2) (100 ml), se
calienta hasta disolución. En caliente se adiciona ácido (-)
-di-p-tolil-tartárico (3,6 g, 0,01 mol), y se deja enfriar lentamente. Cuando alcanza temperatura ambiente, el sólido resultante se filtra, obteniéndose 4,6 g de sal.
-di-p-tolil-tartárico (3,6 g, 0,01 mol), y se deja enfriar lentamente. Cuando alcanza temperatura ambiente, el sólido resultante se filtra, obteniéndose 4,6 g de sal.
El sólido se suspende de nuevo en 96 ml de mezcla
hidroalcohólica, se calienta a reflujo y se enfría a temperatura
ambiente, obteniéndose 3,3 g de producto. La operación se repite
por tercera vez, rindiendo 2,9 g de sal tartárica.
La sal tartárica obtenida en la Etapa A se
suspende en agua y se ajusta el pH a 8. La mezcla se extrae 3 veces
con acetato de etilo, y los extractos orgánicos se juntan, secan y
concentran a sequedad, obteniéndose 0,75 g (15%) del producto del
título con un poder rotatorio de [\alpha]_{D} = -90° (c=1,
metanol).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,08
(t, 3H), 1,43 (d, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,77 (m, 1H),
3,89 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,51(d, 1H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz): 10,7, 15,2, 34,9, 41,9, 51,0, 52,1, 127,1,
130,5, 135,3, 145,4.
A una disolución de
(4S-trans)-4-(N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-
(2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido
(12 g, 0,048 moles) y trietilamina (14,8 ml, 1,06 moles) en
tetrahidrofurano bajo atmósfera de nitrógeno, se adiciona gota a
gota una disolución de cloruro de acetilo (3,68 ml, 0,052 moles) en
tetrahidrofurano. Finalizada la adición se mantiene 15 minutos a
temperatura ambiente y se adiciona una disolución saturada de
bicarbonato hasta neutralizar el medio. Se extrae 3 veces con
acetato de etilo. Los extractos se secan y se concentran a sequedad
para dar 12 g (88%) del producto del título, con un poder rotatorio
de [\alpha]_{D} = -100° (c=1, metanol).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,15
(t, 3H), 1,52 (d, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,15 (m, 1H),
3,31 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 5,95(m, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,60
(d, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 12,1, 15,9, 21,5,
32,6, 40,3, 46,9, 55,9, 126,6, 130,4, 134,8, 142,5, 175,1.
Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo
4 a partir de 4 g (0,015 moles) de
4-(N-isobutilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido,
5,1 ml (0,037 moles) de trietilamina y 1,4 ml (0,02 moles) de
cloruro de acetilo. Se obtienen 3,8 g (80%) del producto del
título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,53
(d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,48 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,34 (m, 1H),
2,52 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,11 (d, 6H); ^{13}C
RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 171,6, 143,5, 135,5, 130,8, 126,2, 51,9,
28,3, 26,7, 22,4, 20,1.
Se adicionan 4 g (0,013 moles) de
(4S-trans)-4-(N-acetil-N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-(2,3-b)-
tiopiran-7,7-dióxido sobre 7,4 ml
(0,11 moles) de ácido clorosulfónico enfriado a 0°C. Finalizada la
adición se calienta a 50°C durante 12 h, y a continuación se enfría
de nuevo a 0°C. Sobre la disolución se gotea lentamente cloruro de
tionilo (7,42 ml, 0,1 mol). De nuevo se calienta la mezcla a 50°C
durante 12 h. El bruto se enfría a temperatura ambiente y se vierte
sobre una mezcla de agua/hielo, obteniéndose un sólido rosáceo, que
se filtra e incorpora inmediatamente al siguiente paso de
síntesis.
A una mezcla de tetrahidrofurano (25 ml) y
amoníaco 15% (5 ml), enfriada a 0°C se le adiciona lentamente el
sólido obtenido en la Etapa A. Finalizada la adición se mantiene
con agitación hasta disolución total. El bruto se lleva a sequedad
y se cromatografía en gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(50/3,5), obteniéndose 2,3 g (47%) del producto del título, con un
poder rotatorio de [\alpha]_{D} = -80° (c=1, metanol).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz): \delta 1,14 (t, 3H), 1,41 (d, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,78 (m,
1H), 3,26 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,40
(m, 1H), 5,21 (1H, m), 7,24 (s, 1H), 8,02 (s, 2H); ^{13}C RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): 11,6, 15,2, 21,9, 32,4,
42,7, 55,4, 62,2, 128,4, 136,2, 144,6, 149,4, 170,3.
Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo
6 a partir de 2 g (0,0064 moles) de
4-(N-acetil-N-isobutilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido,
4,1 ml (0,06 moles) de ácido clorosulfónico, y 4,1 ml (0,055 moles)
de cloruro de tionilo, rindiendo un sólido color rosa claro que se
incorpora inmediatamente al siguiente paso de reacción.
Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo
6 a partir del cloruro de ácido aislado en la Etapa A, 15 ml de
tetrahidrofurano, y 5 ml de amoníaco al 20%. Se obtienen 2,2 g de
bruto que se cromatografían en gel de sílice CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(47/3), obteniéndose 1,35 g (54%) del producto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,05
(s, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,23 (m, 2H),
2,95 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,00 (d,
6H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 170,3, 148,6, 145,7,
136,3, 127,7, 62,0, 27,6, 25,8, 25,5, 22,5, 20,0, 19,5.
Se disuelve 1 g (0,0027 moles) de
(4S-trans)-4-(N-acetil-N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-(2,3-b)-
tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido,
en 16 ml de una mezcla metanol/ácido clorhídrico 36% (1/1). La
disolución se calienta a reflujo durante 72 h. Se enfría a
temperatura ambiente y se vierte sobre agua y se neutraliza con una
disolución de bicarbonato saturada. Se extrae 3 veces con acetato
de etilo, y las fases orgánicas se reúnen, se secan y concentran a
sequedad. El residuo se cromatografía en gel de sílice,
(THF/Et_{3}N) 50/2, obteniéndose 0,55 g (66%) del producto del
título, con un poder rotatorio de [\alpha]_{D} = -32°
(c=1, metanol).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz): \delta 1,28 (t, 3H), 1,37 (d, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,80 (m,
1H), 3,04 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,69 (1H, m), 8,01
(s, 1H), 8,21 (s, 2H), 9,60 (m, 1H), 9,89 (m, 1H); ^{13}C RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): 9,9, 11,1, 30,6, 40,7,
49,1, 51,5, 54,5, 130,7, 137,3, 141,8, 149,6.
Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo
8 a partir de 0,6 g (0,0015 moles) de
4-(N-acetil-N-isobutilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido.
El bruto se cromatografía en gel de sílice (THF/Et_{3}N) 50/2,
obteniéndose 0,28 g (52%) de producto del título.
\newpage
Se disuelven 0,55 g (0,0017 moles) de
(4S-trans)-4-(N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-
sulfonamida-7,7-dióxido en 25 ml de
acetato de etilo, y se ajusta el pH a 1 con ácido clorhídrico. El
bruto se concentra a sequedad obteniéndose 0,62 g (95%) del
producto del título con un poder rotatorio de [\alpha]_{D}
= -8,3° (c=1, metanol).
Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo
10 a partir de 0,28 g (8\cdot10^{-4} moles) de
4-(N-acetil-N-isobutilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido,
obteniéndose 0,28 g (91%) del producto del título.
Claims (29)
1. Un procedimiento para la obtención de
4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-
dióxidos, de fórmula general (I)
donde
R_{1} es H o alquilo C_{1-5},
y
R_{2} es alquilo C_{1-5},
sus diastereómeros cis o trans
individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus
mezclas isoméricas, y sus sales farmacéuticamente
aceptables,
que
comprende
a) proteger el nitrógeno presente en la
aminosulfona de fórmula (II)
donde R_{1} y R_{2} son los definidos
previamente,
con un grupo protector del nitrógeno, para
obtener una aminosulfona N-protegida de fórmula
(III);
\newpage
donde R_{1} y R_{2} son los definidos
previamente y P es un grupo protector del nitrógeno;
b) introducir un grupo sulfonamida en la posición
2 de dicha aminosulfona N-protegida (III) para
obtener el intermedio sulfonamidado de fórmula (VI)
donde R_{1} y R_{2} son los definidos
previamente y P es un grupo protector del nitrógeno;
y
c) eliminar el grupo protector del nitrógeno para
obtener el compuesto de fórmula (I).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que dicho grupo protector (P) del nitrógeno se selecciona entre una
amida, un carbamato, una sulfonamida y un bencil derivado.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que dicho grupo protector (P) del nitrógeno es acetamida.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que en dicha aminosulfona (II), R_{1} es alquilo
C_{1-5}, R_{2} es alquilo
C_{1-5}, la relación estereoquímica entre
R_{1} y R_{2} es trans y la quiralidad es 4S, 6S.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el
que en dicha aminosulfona (II), R_{1} es metilo, R_{2} es
etilo, la relación estereoquímica entre R_{1} y R_{2} es
trans y la quiralidad es 4S, 6S.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que en dicha aminosulfona (II), R_{1} es hidrógeno y la
quiralidad es 4S.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que dicha aminosulfona (II) es una mezcla racémica de
4-(N-alquil
(C_{1-5})amino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que dicha aminosulfona (II) es una mezcla racémica de
trans-4-(N-alquil(C_{1-5})amino)-5,6-dihidro-6-(alquil
C_{1-5})-4H-
tieno-(2,3-b)-tio-piran-7,7-dióxido.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la introducción de dicho grupo sulfonamida en la posición 2 de
la aminosulfona N-protegida (III) para obtener el
intermedio sulfonamidado de fórmula (VI) comprende las etapas
de:
- i)
- sulfonilación de dicho compuesto (III) para obtener el intermedio sulfonilado de fórmula (IV)
\newpage
donde
R_{1} es H o alquilo
C_{1-5},
R_{2} es alquilo C_{1-5},
y
P es un grupo protector del nitrógeno;
- ii)
- cloración de dicho compuesto (IV) para obtener el intermedio clorosulfonilado de fórmula (V)
donde R_{1}, R_{2} y P son los definidos
previamente;
y
- iii)
- sulfonamidación de dicho compuesto (V) para obtener dicho intermedio sulfonamidado de fórmula (VI).
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que la sulfonilación de la aminosulfona
N-protegida (III) se realiza por adición a ésta de
ácido clorosulfónico o ácido sulfúrico fumante, a una temperatura
comprendida entre -10°C y +5°C, seguido de calentamiento a una
temperatura comprendida entre 20°C y 50°C.
11. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que la cloración de (IV) se realiza por adición a dicho
intermedio (IV) de cloruro de tionilo, a una temperatura
comprendida entre -5°C y +30°C, seguido de calentamiento a una
temperatura comprendida entre 20°C y 50°C.
12. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que la formación de la sulfonamida (VI) se realiza por adición
al intermedio (V) de una mezcla de THF/amoníaco acuoso, a una
temperatura comprendida entre -5°C y +10°C, seguido de
neutralización de la mezcla de reacción, eliminación del disolvente
orgánico y aislamiento de dicho compuesto (VI).
13. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que en el compuesto (1), R_{1} es alquilo
C_{1-5}, R_{2} es alquilo
C_{1-5}, la relación estereoquímica entre R_{1}
y R_{2} es trans y la quiralidad es 4S, 6S.
14. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que en el compuesto (I), R_{1} es metilo, R_{2} es etilo, la
relación estereoquímica entre R_{1} y R_{2} es trans y
la quiralidad es 4S, 6S.
15. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que en el compuesto (I), R_{1} es hidrógeno y la quiralidad es
4S.
16. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el compuesto (I) es una mezcla racémica de enantiómeros y
comprende, además, la resolución de dicha mezcla para separar al
menos uno de los enantiómeros de dicha mezcla racémica.
17. Un procedimiento para la síntesis
enantioselectiva de un enantiómero de un
4-(N-alquil
(C_{1-5})amino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-
sulfonamida-7,7-dióxido, a partir
del
4-(N-alquil(C_{1-5})amino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-
7,7-dióxido correspondiente con la quiralidad
adecuada, que comprende la protección del grupo alquilamino, la
introducción del grupo sulfonamida y la liberación del grupo
protector, según las etapas a), b) y c) del procedimiento de la
reivindicación 1 y las reivindicaciones 9 a 12.
18. Un procedimiento para la síntesis
enantioselectiva de
(4S)-4-(N-alquil
(C_{1-5})amino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-
sulfonamida-7,7-dióxido, a partir
del correspondiente (4S)-4-(N-alquil
(C_{1-5})amino)-5,6-dihidro-4H-
tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido,
que comprende la protección del grupo alquilamino, la introducción
del grupo sulfonamida y la liberación del grupo protector, según
las etapas a), b) y c) del procedimiento de la reivindicación 1 y
las reivindicaciones 9 a 12.
19. Un procedimiento para la síntesis
enantioselectiva de
(4S-trans)-4-(N-alquil
(C_{1-5})amino)-5,6-dihidro-6-(alquil
C_{1-5})-
4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido,
a partir del correspondiente
(4S-trans)-4-(N-alquil
(C_{1-5})amino)-5,6-dihidro-6-(alquil
C_{1-5})-
4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido,
que comprende la protección del grupo alquilamino, la introducción
del grupo sulfonamida y la liberación del grupo protector, según
las etapas a), b) y c) del procedimiento de la reivindicación 1 y
las reivindicaciones 9 a 12.
20. Un intermedio de fórmula general (III)
donde
R_{1} es H o alquilo
C_{1-5},
R_{2} es alquilo C_{1-5},
y
P es un grupo protector del nitrógeno;
sus diastereómeros cis o trans
individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus
mezclas isoméricas.
21. Un compuesto según la reivindicación 20,
seleccionado entre:
- 4-(N-acetil-N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7- dióxido, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas; y
- 4-(N-acetil-N-isobutilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7- dióxido, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas.
22. Un intermedio de fórmula general (IV)
donde
R_{1} es H o alquilo
C_{1-5},
R_{2} es alquilo C_{1-5},
y
P es un grupo protector del nitrógeno;
sus diastereómeros cis o trans
individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus
mezclas isoméricas.
23. Un compuesto según la reivindicación 22,
seleccionado entre:
- ácido 4-(N-acetil-N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran- 7,7-dióxido 2-sulfónico, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas; y
- ácido 4-(N-acetil-N-isobutilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7- dióxido 2-sulfónico, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas.
24. Un intermedio de fórmula general (V)
donde
R_{1} es H o alquilo
C_{1-5},
R_{2} es alquilo C_{1-5},
y
P es un grupo protector del nitrógeno;
sus diastereómeros cis o trans
individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus
mezclas isoméricas.
25. Un compuesto según la reivindicación 24,
seleccionado entre:
- cloruro del ácido 4-(N-acetil-N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-(2,3- b)-tiopiran-7,7-dióxido 2-sulfónico, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas; y
- cloruro del ácido 4-(N-acetil-N-isobutilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)- tiopiran-7,7-dióxido 2-sulfónico, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas.
26. Un intermedio de fórmula general (VI)
donde
R_{1} es H o alquilo
C_{1-5},
R_{2} es alquilo C_{1-5},
y
P es un grupo protector del nitrógeno;
sus diastereómeros cis o trans
individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus
mezclas isoméricas.
27. Un compuesto según la reivindicación 26,
seleccionado entre:
- 4-(N-acetil-N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7- dióxido 2-sulfonamida, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas; y
- 4-(N-acetil-N-isobutilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-(2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido 2-sulfonamida, sus diastereómeros cis o trans individuales, sus enantiómeros levo o dextro individuales, o sus mezclas isoméricas.
28. Una aminosulfona quiral seleccionada del
grupo formado por:
- i)
- (4S-trans)- 4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-6-alquil-4H-tien-(2,3-b)- tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (IIa)
donde
R_{1a} y R_{2a}, independientemente, son
alquilo C_{1-5}, y
- ii)
- (4S)-4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tien-(2,3-b)-tiopiran-2-sulfonamida- 7,7-dióxido (IIb)
donde
R_{1b} es H, y
R_{2b} es alquilo
C_{1-5}.
29. Un compuesto según la reivindicación 28,
seleccionado entre:
- (4S-trans)- 4-(N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tien-(2,3-b)-tiopiran- 7,7-dióxido, y (4S)-4-(N-isobutilamino)-5,6-dihidro-4H-tien-(2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxido.
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