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EP3007675A1 - Microparticules avec des cyclodextrines à double niveau d'encapsulation - Google Patents

Microparticules avec des cyclodextrines à double niveau d'encapsulation

Info

Publication number
EP3007675A1
EP3007675A1 EP14734895.7A EP14734895A EP3007675A1 EP 3007675 A1 EP3007675 A1 EP 3007675A1 EP 14734895 A EP14734895 A EP 14734895A EP 3007675 A1 EP3007675 A1 EP 3007675A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
active substance
microparticles
cyclodextrin
active substances
active
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP14734895.7A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Charlotte DELALANDE
Frédéric BURTIN
Yves Chevalier
Marie-Alexandrine Bolzinger
Jocelyne PELLETIER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lca Dermatech
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1
Original Assignee
Lca Dermatech
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lca Dermatech, Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Claude Bernard Lyon 1 filed Critical Lca Dermatech
Publication of EP3007675A1 publication Critical patent/EP3007675A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/56—Compounds, absorbed onto or entrapped into a solid carrier, e.g. encapsulated perfumes, inclusion compounds, sustained release forms

Definitions

  • the present invention relates to microparticles of biocompatible polymers that include inclusion complexes of cyclodextrins with active substances, a method of making such microparticles, and their use in the field of cosmetics and dermatology for topical use.
  • microparticles of polymers In order to protect and stabilize fragile active substances, it is known to encapsulate them in microparticles of polymers. More specifically, these microparticles can be formed of a solid matrix of porous polymer. If the microparticles are intended for cosmetic applications, these polymers are biocompatible polymers. Preferably, it is poly (lactic acid) (or polylactide hereinafter abbreviated “PLA”), polycaprolactone (hereinafter abbreviated “PCL”) or poly (lactic acid-co-glycolic acid) (or poly (lactide-co-glycolide) hereinafter abbreviated "PLGA”).
  • PLA polylactide
  • PCL polycaprolactone
  • PLA poly (lactic acid-co-glycolic acid)
  • PLGA poly (lactide-co-glycolide)
  • Cyclodextrins are cyclic polysaccharides chained to form a cavity in their center. This particular form allows the cyclodextrin to accommodate molecules in its cavity as an inclusion complex. Cyclodextrins are amphiphilic molecules: the exterior is hydrophilic and the interior (the cavity) is hydrophobic. There are several sizes of cyclodextrins, depending on the number of glucoside units that follow one another. The three principal ones are ⁇ , ⁇ , ⁇ , which differ by the radii of their internal cavity (respectively 5, 6 and 8 Angstroms).
  • the cyclodextrin can therefore accommodate a molecule (for example an active substance), thanks to hydrophobic interactions between the interior of the cavity and all or part of said molecule.
  • a molecule for example an active substance
  • glucose units of cyclodextrins it is also possible to functionalize glucose units of cyclodextrins, in order to provide new opportunities for interactions with other molecules that require specific interactions for the inclusion complex to form. For example, it may be to add hydroxypropyl or methyl functions.
  • the terms "the active substance is in the form of an inclusion complex with a cyclodextrin” and "the active substance is complexed with a cyclodextrin” are expressions equivalents which mean that the cyclodextrin accommodates in its cavity in the form of an inclusion complex the active substance through appropriate interactions detailed above between the cyclodextrin and the active substance. These appropriate interactions may concern all or part of the structure of the cyclodextrin and / or the active substance.
  • Cyclodextrins are biodegradable: their degradation in the body is done by hydrolyzing slowly and releasing glucose.
  • the patent application FR 2 944 700 A1 describes a process for the formation of emulsions based on cyclodextrins and / or hydrophilic polymers carrying cyclodextrins on the one hand, and hydrophobic compounds on the other hand, the emulsions having remarkable stability .
  • the emulsions thus obtained are used as a cosmetic, agri-food or pharmaceutical composition.
  • These compositions have the advantage, after their administration, of releasing the hydrophobic compound forming an inclusion complex with the cyclodextrins in a prolonged manner over time. It is thus possible to use, with the aid of these compositions, the controlled administration over time of the active hydrophobic compound, in particular if it is an intravenous administration.
  • the active substance PGE1 contained in cyclodextrin is a pharmaceutical active substance.
  • These microparticles are administered in the airways for direct absorption into the blood.
  • this publication discloses a pharmaceutical application of these polymer microparticles which contain a cyclodextrin / phage active ingredient inclusion complex.
  • microspheres encapsulating an inclusion complex formed from a cyclodextrin and a pharmaceutical active substance for targeted use in the blood and controlled.
  • the mucous membranes of the lungs have a high vascularity, a large absorption surface, cell permeability characteristics and low enzymatic activity that are very suitable for pulmonary administration.
  • microspheres of PLGA encapsulating cyclodextrin complexes / pharmaceutical active substance such microspheres of PLGA encapsulating cyclodextrin complexes / pharmaceutical active substance.
  • the cutaneous barrier is essentially provided by the stratum corneum (stratum corneum), which is the superficial layer of the epidermis composed of keratinized dead cells (corneocytes) linked by a lipid matrix.
  • stratum corneum stratum corneum
  • the substances pass mainly through the tight junctions between the epithelial cells, whereas in the skin they have to cross a "barrier" of lipidic nature.
  • a topical application of an active substance it crosses various skin barriers having a biological constitution completely different from that of the mucous membranes of the lungs.
  • the skin includes different layers that are the stratum corneum, the epidermis and the dermis.
  • the stratum corneum is the most superficial part of the skin and epidermis in contact with the external environment and is formed of dead cells (corneocytes) surrounded by a continuous medium of lipid nature. It is on the stratum corneum that a cosmetic formulation is deposited.
  • the epidermis the viable epidermis immediately below the stratum corneum, includes stratum granulosum, stratum spinosum and stratum germinatum. It is a cutaneous compartment, of small thickness mainly containing keratinocytes. It is avascular, unlike the dermis.
  • the dermis is a connective tissue separated from the epidermis by the dermal-epidermal junction and contains the fibroblasts, collagen and elastin fibers embedded in an extracellular matrix. It is richly vascularized. By diffusion, it ensures the nutrition of the epidermis. It plays a major role in the healing, thermoregulation of the body, as well as the elimination of toxins.
  • the application US 2007/0077292 A1 describes the use of liposomes, as well as cyclodextrins as a vectorization system for administering collagen and / or hyaluronic acid into the dermis of the skin. It is stated in this document that the formation of collagen inclusion complex with an alpha-cyclodextrin provides a collagen release system that targets the dermis.
  • none of the state-of-the-art documents detailed above provide a targeted, time-controlled release system of more than one active substance (that is, a targeted and controlled release system). at least two active substances). None of the state-of-the-art documents provides a system for releasing at least two active substances that are released differently over time (that is, a release system that controls the release of at least two active substances so that they are not released at the same time). This controlled release of at least two active substances would be particularly advantageous if it is desired that the active substances exert their action at different times.
  • micro particles have the following advantages:
  • the active substances which are advantageously different in order to increase the activity potential of these microparticles, are released in a targeted manner depending on their activity in the various cutaneous layers mentioned above.
  • the release of the active substances is controlled over time in the following three phases:
  • the present invention firstly relates to a microparticle comprising a solid and porous matrix, said matrix comprising at least one biocompatible polymer and comprising in its pores water and at least one inclusion complex formed between a cyclodextrin and at least a first active substance
  • the microparticle is characterized in that the first active substance is selected from the group consisting of cosmetic active substances and dermatological active substances for topical use and further comprising at least one second cosmetic active substance or Dermatological treatment for topical use which is not in the form of an inclusion complex with cyclodextrin.
  • the pores contained in the matrix are closed. This makes it possible to better retain the inclusion complex within the microparticle, with a view to prolonged release of one or more active substances enclosed in the pores.
  • the cosmetic active substances that can comprise the microparticles according to the invention are advantageously chosen from the active substances which have a beneficial action on the skin, namely which gives the skin an anti-aging, anti-wrinkle, anti-redness, moisturizing, soothing, lightening, plumping or purifying action.
  • the dermatological active substances that can comprise the microparticles according to the invention can be chosen from ketoprofen, griseofulvin, the antifungals of the imidazole family such as than ketoconazole, antifungals of the allylamine family such as terbinafine, the antifungals of the polyene family such as amphotericin B.
  • antifungal is intended to mean an active substance for cutaneous use for the treatment of fungal infections, candidiasis, molds and cutaneous dermatophytes.
  • biocompatible polymer means a polymer in which neither the polymer nor the degradation products exhibit toxicity or irritancy or immunogenicity.
  • the biocompatible polymer is further biodegradable.
  • biodegradable polymer means a polymer whose biochemical degradation by the body is fast enough not to cause accumulation in the body.
  • the cyclodextrin may advantageously be chosen from the group consisting of ⁇ , ⁇ and ⁇ cyclodextrins and their derivatives.
  • the first active substance is a molecule whose size and nature are suitable for forming an inclusion complex with the cyclodextrin.
  • At least a portion of the chemical structure of the first active substance is, or is rendered hydrophobic.
  • This hydrophobic part of the first active substance forms an inclusion complex with a cyclodextrin.
  • This hydrophobic part of the first active substance may consist of a saturated or unsaturated carbon chain, or an aromatic group or a combination of both.
  • the first active substance has at least a portion of its chemical structure that has been functionalized to hydrophobize that portion to be suitable for forming an inclusion complex with a cyclodextrin. .
  • this first active substance comprising at least part of its functionalized chemical structure may be in the form of an inclusion complex with a cyclodextrin, or in other words said first chemical substance may be complexed with a cyclodextrin by virtue of the part of its functionalized chemical structure.
  • certain glucose units of the cyclodextrin are functionalized, for example with one or more hydroxypropyl or methyl functions, so that the cyclodextrin forms an inclusion complex with the first active substance, when this first active substance is devoid in its chemical structure of at least one hydrophobic part capable of forming an inclusion complex with a cyclodextrin.
  • This embodiment of the invention may relate to hydrophilic active substances.
  • the microparticles according to the invention will know, depending on the first active substances that he wants the microparticles according to the invention to comprise, functionalising the first active substances or cyclodextrins.
  • one skilled in the art knows how to implement the appropriate conditions so that the first active substances of the microparticles according to the invention are in the form of inclusion complex with cyclodextrins. It may be necessary to adapt the chemical structure (for example by functionalization of at least part of the chemical structure) of the first active substances or cyclodextrins without this posing any technical difficulty in order to obtain complexes of inclusion between the first active substances and cyclodextrins.
  • microparticles according to the invention may comprise a plurality of inclusion complexes formed from a plurality of identical or different cyclodextrins and a plurality of identical or different first active substances.
  • microparticles according to the invention can comprise:
  • the first active substance is chosen from the group consisting of:
  • hesperidin derivatives preferably alpha-glucosyl hesperidin and hesperidin methylchalcone, lipoic acid,
  • lipoic acid derivatives preferably liposol maleate and dihydrolipoic acid.
  • these hesperidin and lipoic acid derivatives can be obtained by chemical or biological transformations of the initial molecules.
  • These first active substances detailed just above comprise at least one hydrophobic part which forms an inclusion complex with a cyclodextrin.
  • the microparticles according to the invention comprise in the pores of the biocompatible polymer at least one inclusion complex formed between a cyclodextrin and one of these first active substances just detailed above.
  • first active substances comprising at least one hydrophobic part which forms an inclusion complex with a cyclodextrin are also conceivable.
  • first active substances at least one part of whose chemical structure has been rendered hydrophobic so that it forms an inclusion complex with a cyclodextrin, are also conceivable.
  • the first active substance comprises at least a part of its chemical structure which has been functionalized so as to render this part hydrophobic so that it is suitable for forming an inclusion complex with a cyclodextrin.
  • the biocompatible polymer of which the microparticle matrix is formed is chosen from the group consisting of PLA, PLGA and PCL.
  • the matrix may be formed of only one of these polymers in the form of homopolymers or copolymers or a mixture of these polymers.
  • the microparticles according to the invention further comprise at least one second cosmetic or dermatological active substance for topical use which is not in the form of an inclusion complex with cyclodextrin (or in other words which is not not complexed with the cyclodextrin) in said microparticles according to the invention.
  • hydrophobic active substance here means a substance whose solubility in non-polar organic solvents is much greater than in water.
  • it may be tocopherol acetate, menthol, methyl nicotinate, unsaturated fatty acids, retinol, tocopherol and their derivatives.
  • the second active substance is a hydrophilic active substance, that is to say more soluble in water than in nonpolar organic solvents, it is contained in the pores of the solid matrix of biocompatible polymer which, let us recall 1a, further contain water and the inclusion complex formed between the cyclodextrin and the first active substance.
  • it may be caffeine, pyrrolidone carboxylic acid, amino acids, peptides, oligosaccharides and polysaccharides and their derivatives.
  • said second active substance may be a hydrophilic active substance contained in the pores of the matrix (ie the biocompatible polymer matrix) and / or a second hydrophobic active substance solubilized in the matrix (with namely the biocompatible polymer matrix) of the microparticles according to the invention.
  • the pores of the matrix are closed, this also makes it possible to better retain this second active substance within the microparticle and to allow its prolonged release out of said pores.
  • the second active substance may be the same or different from the first active substance.
  • a given active substance which, in its initial form can not be complexed with a cyclodextrin may have been functionalized to make part of its structure hydrophobic chemical so that it forms an inclusion complex with a cyclodextrin.
  • this given active substance constitutes a first active substance within the meaning of the present invention.
  • the microparticles according to the invention can comprise:
  • this first functionalized active substance which is in the form of an inclusion complex with a cyclodextrin in said microparticles according to the invention
  • a second active substance identical to the first active substance, but which has not been functionalized and is therefore not in the form of an inclusion complex with the cyclodextrin of said microparticles.
  • the second active substance is a substance that can not form an inclusion complex with a cyclodextrin, because its size is incompatible with the size of the cavity of the cyclodextrin or the it does not have a hydrophobic portion as described above.
  • this second active substance may require encapsulation protection in a biocompatible polymer particle.
  • the microparticles according to the invention can perfectly encapsulate this type of second active substance.
  • the present invention also relates to a process for producing the microparticles as described above.
  • a first aqueous solution which comprises at least a first active substance selected from the group consisting of cosmetic active substances and dermatological active substances for topical use and at least one cyclodextrin, the amounts of the first active substance and cyclodextrin being determined so that the first active substance and the cyclodextrin form an inclusion complex.
  • a second organic solution is prepared which comprises at least one organic solvent and at least one polymer biocompatible, the organic solvent solubilizing the biocompatible polymer.
  • step c) This emulsion obtained at the end of step c) is introduced into a third aqueous solution, and this assembly resulting from the combination of the emulsion and the third solution is subjected to stirring in such a way as to to obtain a double directional emulsion aqueous phase-in-organic phase-in-aqueous phase.
  • microparticles are recovered as described above.
  • the choice of the amounts of the first active substance and the cyclodextrin so as to obtain an inclusion complex is perfectly within the abilities of those skilled in the art. According to the first active substance, those skilled in the art can adapt the amount of cyclodextrin necessary for the formation of inclusion complex. In particular, it will be possible to choose among the various cyclodextrins, the most suitable cyclodextrin for producing these inclusion complexes.
  • an inclusion complex requires a cyclodextrin cavity whose size corresponds to that of the molecule to be included.
  • the choice of the type of cyclodextrin is made according to the type of molecule to be included, with the help of the stability constants of the inclusion complexes whose tables of values are detailed in the literature.
  • the first active substance is selected from the group consisting of:
  • hesperidin hesperidin derivatives, preferably alpha-glucosyl hesperidin and hesperidin methylchalcone, lipoic acid,
  • lipoic acid derivatives preferably liposol maleate and dihydrolipoic acid.
  • hesperidin and lipoic acid derivatives can be obtained by chemical or biological transformations of the initial molecules.
  • the first aqueous solution may further comprise at least one second active substance, when the second substance is a hydrophilic substance.
  • the first aqueous solution may comprise a plurality of inclusion complexes formed from a plurality of identical or different cyclodextrins and a plurality of first active substances identical to or different from each other.
  • the second organic solution comprises an organic solvent such as dichloromethane or ethyl acetate.
  • the second organic solution further comprises at least one second active substance, when the second active substance is a hydrophobic substance.
  • the biocompatible polymer is immiscible with water. It can be chosen from the group consisting of homopolymers or copolymers of PLA, PLGA, PCL, poly (orthoester), polyethers, polysaccharides (chitosan and modified celluloses such as ethylcellulose), polyacrylates and polymethacrylates. as well as the derivatives of these polymers, taken alone or as a mixture.
  • suitable biocompatible polymers within the scope of the invention is detailed in the publication by Nair, and Laurencin entitled "Biodegradable polymers as biomaterials" Prog. Polym. Sci. 2007, 32, 762-798.
  • the concentration of the biocompatible polymer is between 1 and 80% by weight of the second organic solution, preferably between 5 and 40%.
  • the biocompatible polymer is PLA.
  • the mass ratio of the first aqueous solution to the second organic solution is preferably less than 50/50, preferably of the order of 30/70.
  • step c) preferably, it is a strong agitation capable of causing the formation of very fine emulsion droplets.
  • Such an agitation For example, vigorous operation is provided by a rotor-stator turbine using high rotational speeds of the rotor, the speed being for example between 8000 and 24000 rpm for a period of between 15 and 60 seconds.
  • the first emulsion is obtained by ultrasonic dispersion.
  • the emulsion comprises droplets of internal phase of size less than 10 ⁇ , preferably between 0.5 and 6 ⁇ .
  • the third aqueous solution is preferably an aqueous solution which comprises at least one emulsifier.
  • the emulsifier makes it possible to stabilize the microparticles in suspension in water, so that a biocompatible polymer matrix is formed.
  • the emulsifier is polyvinyl alcohol (hereinafter abbreviated "PVAL"), quite advantageously 88% hydrolyzed.
  • PVAL polyvinyl alcohol
  • the molar masses of this polymer are generally between 10,000 and 88,000 g / mol.
  • Polyvinylpyrrolidone is another emulsifier that can be envisaged in the context of the present invention.
  • the concentration of the emulsifier of this third aqueous solution may be between 0.5 g / l and 10 g / l.
  • step d) the mass ratio of the emulsion obtained at the end of step c) to the mass of the third aqueous solution is less than 50/50, preferably of the order of 20 / 80.
  • step d) preferably, it is less agitation or applied for a shorter duration than for step c).
  • agitation by a rotor-stator turbine at a speed which may be between 8000 and 24000 rpm, for a period of between 15 and 60 seconds.
  • the double emulsion comprises droplets of size at least five times greater than the size of the droplets of the internal aqueous phase of the emulsion which contains, let us recall, the first active substances, and optionally the second active substances when they are hydrophilic. It must be at least five times greater, since it is the minimum size required for the droplets of biocompatible polymer to properly include the droplets of the internal aqueous phase of the emulsion, so that pores, advantageously closed, can be formed in the matrix of the polymer.
  • the porosity of the microparticles according to the invention is controlled thanks to the implementation of a double-emulsion.
  • the The biocompatible polymer solidifies by precipitation, forming a polymer matrix around the inner aqueous phase therein in dispersed form.
  • This internal aqueous phase comprises the first active substances, and optionally the second active substances when the second active substances are hydrophilic.
  • This aqueous phase is dispersed in the polymer matrix, thereby forming aqueous pores therein.
  • step e) is carried out by transferring the double emulsion into a fourth aqueous solution which contains a co-solvent, preferably at a mass concentration of 2 to 10% relative to the mass of said fourth aqueous solution. .
  • the co-solvent may be any other water-miscible solvent, in which the organic solvent is soluble, in order to extract it. It may be isopropanol, ethanol, acetone or acetonitrile.
  • the concentration of the co-solvent of this fourth aqueous solution is less than 20% of the mass of this fourth aqueous solution.
  • the third active substance is suitably selected to exert immediate activity and as a function of its site of action in the skin.
  • the third active substance may be a plant extract.
  • the present invention relates to an aqueous suspension comprising microparticles as described above.
  • said aqueous suspension further comprises at least one third active substance as described above.
  • said third cosmetic or dermatological active substance for topical use does not form an inclusion complex with the cyclodextrins of the microparticles according to the invention and, moreover, it is neither present in the matrix of biocompatible polymer or in the pores of said microparticles according to the invention.
  • said third active substance that can comprise the aqueous suspension according to the invention is not encapsulated in the microparticles according to the invention. In other words, the third active substance is not located inside the microparticles according to the invention.
  • the present invention also relates to a cosmetic composition which comprises at least one aqueous suspension of microparticles as described above.
  • said cosmetic composition is in the form of a water-in-oil (W / O) or oil-in-water (O / W) emulsion.
  • W / O water-in-oil
  • O / W oil-in-water
  • multiple emulsions such as water in oil in water (W / O / W) or oil in water in oil (W / W / W), hydrodispersions, lipodispersions, gels, or any other galenic form known to those skilled in the art.
  • it may be a face serum, a face and neck day cream, an eye cream, a protective emulsion or a facial lotion, a product for the body.
  • Step g) of recovery of the microparticles can be carried out by centrifugation and filtration. More specifically, the microparticles suspended in the aqueous solution are centrifuged, preferably at a speed of the order of 10000 rpm, for at least 10 minutes. The supernatant is thus eliminated.
  • the present invention also relates to a cosmetic composition which comprises microparticles as described above.
  • this cosmetic composition further comprises at least a third cosmetic active substance, preferably a third cosmetic active substance as described above.
  • This third active substance provides additional properties to the cosmetic composition according to the invention.
  • said cosmetic composition is in the form of a water-in-oil (W / O) or oil-in-water (O / W) emulsion.
  • W / O water-in-oil
  • O / W oil-in-water
  • multiple emulsions such as water in oil in water (W / O / W) or oil in water in oil (W / W / W), hydrodispersions, lipodispersions, gels, or any other galenic form known to those skilled in the art.
  • it can be a face serum, a face and neck day cream, an eye cream, a protective emulsion or face lotion, a body product.
  • the present invention also relates to a dermatological composition for topical use which comprises at least one aqueous suspension of micro particles as described above.
  • the present invention also relates to a dermatological composition for topical use which comprises microparticles as described above.
  • this dermatological composition for topical use further comprises at least a third dermatological active substance for topical use, preferably a third dermatological active substance for topical use as described above.
  • This third active substance provides additional properties to the dermatological composition for topical use according to the invention.
  • microparticles obtained at the end of the process according to the invention comprise a single active substance, namely a first active substance which is hesperidin.
  • the microparticles obtained at the end of the process according to the invention comprise two active substances, namely a first active substance which is hesperidin and a second substance which is pyrrolidone carboxylic acid (ie a second active substance hydrophilic).
  • the microparticles obtained at the end of the process according to the invention comprise three active substances, namely a first active substance which is hesperidin, two second substances which are pyrrolidone carboxylic acid and tocopherol acetate ( namely a second hydrophobic substance).
  • Table 1 detailing for the first example the amounts of components to achieve step a) of the method according to the invention.
  • Step f) of the method described above is carried out and, for Examples 1 to 3, three aqueous suspensions of microparticles according to the invention are obtained.
  • Aqueous suspension of microparticles 20.00% according to the invention is aqueous suspension of microparticles 20.00% according to the invention.
  • Figure la schematically represents an inclusion complex of a cyclodextrin with a first active substance.
  • Figure 1b schematically shows a portion of a microparticle according to the invention which comprises inclusion complexes shown in Figure la.
  • Figure 1a schematically shows an aqueous suspension according to the invention comprising microparticles shown in Figure lb.
  • Figure 2 is a diagram detailing the cumulative amount in the dermis for 24 hours of a first active substance tested in different forms.
  • FIG. 3 is a graph as a function of time from 0 to 48 hours of the quantity in the receiving liquid of a first active substance tested according to whether it is encapsulated in microparticles according to the invention or in free form.
  • FIG. 4 is a photograph taken by scanning electron microscopy of a microparticle according to the invention.
  • Figure 5 is a graph of the rate of passage of caffeine in the receiving liquid relative to the deposited qua nity (expressed in%) versus time for samples 1) to 5).
  • FIG. 6 is a graph of the passage rate of alpha-glucosyl-hesperidin in the receiving liquid relative to the amount deposited (expressed in%) as a function of time for samples 1) to 5).
  • FIG. 7 is a graph of the rate of passage of the tocopherol acetate in the receiving liquid relative to the amount deposited (expressed in%) as a function of time for the samples 1) to 5).
  • Figure 8 is a graph of the rate of passage of tocopherol acetate, caffeine and alpha-glucosyl hesperidin relative to the amounts deposited (expressed in%) versus time for samples 1) to 2).
  • Figure 9 is a diagram of the relative permeation ratios between hydrophilic active substances caffeine and alpha-glucosyl hesperidin and tocopherol acetate of samples 1) to 5).
  • Figure 10 shows a diagram of the passage rate versus applied dose of caffeine for 24 hours and the distribution in the different layers of the skin and the receiving liquid of samples 1) to 5).
  • FIG. 11 is a diagram of the rate of passage with respect to the applied dose of alpha-glucosyl hesperidin for 24 hours and the distribution in the different layers of the pea u and the receiving liquid of samples 1) to 5).
  • Figure 12 shows a diagram of the rate of change over the applied dose of tocopherol acetate for 24 hours and the distribution in the different layers of the skin and the receiving liquid of samples 1) to 5).
  • FIG. 1a is shown diagrammatically an inclusion complex 1 formed from a first active substance 2 as described above and a cyclodextrin 3 as described above.
  • FIG. 1b is schematically represented a part of a microparticle 4 according to the invention which comprises a matrix 5 of biocompatible polymer as described above.
  • the matrix 5 comprises pores 9 which contain inclusion complexes 1 such as that represented in FIG. 1a, as well as second hydrophilic active substances 6.
  • second hydrophilic active substances 6 in addition, in the matrix 5 are solubilized second hydrophobic active substances 10.
  • FIG. 1 schematically shows an aqueous suspension 7 according to the invention which contains microparticles 4 as represented in FIG. 1b and third active substances 8.
  • FIG. 4 is a photograph taken by scanning electron microscopy on which is visible a microparticle according to the invention which has been cut in half. It is noted in this photograph that the outer surface of the microparticle is smooth and that the inside of the microparticle is porous. This photograph clearly shows that the microparticles according to the invention have a polymer matrix which has closed pores.
  • the device used to take this photograph was a JEOL Neoscope JCM-5000 microscope.
  • hesperidin was prepared in the following manner when:
  • hesperidin was solubilized in water saturated with ⁇ -cyclodextrins at a concentration of 18.5 g / l.
  • These 4 preparations constituted 4 samples of cutaneous form of hesperidin. Hesperidin accounted for 0.5% by mass of the mass of each of these 4 samples.
  • the material used was Franz's cells. Skin explants with an average surface area of 2.54 cm 2 and a thickness of 1.1 to 1.35 mm were used.
  • the experimental study consisted of 24- and 48-hour kinetic measurements, as well as disassembly of the cells at the end of this period, with separation of all the layers of the skin by biopsies, in order to know the distribution of the hesperidin in these.
  • Hesperidin was extracted until exhaustion of each dermal composition.
  • the cumulative amounts in ⁇ g / cm 2 in each layer of the skin made it possible to determine the distribution of hesperidin according to the sample.
  • Figure 2 is a diagram detailing the cumulative amount for 24 hours in the dermis of hesperidin depending on the sample.
  • the encapsulation in microparticles according to the invention makes it possible to increase the diffusion in the dermis of the amount of hesperidin with respect to the other means used, which are respectively encapsulation in polymer micropticles, the free form and the inclusion complex with a cyclodextrin.
  • microparticles according to the invention are more efficient at causing the accumulation of hesperidin in the dermis during 24 hours of exposure than polymer microparticles which encapsulate this same active substance tested. and which were known from the state of the art.
  • This diagram of FIG. 2 shows a synergistic effect between the hesperidin / cyclodextrin inclusion complex and its encapsulation in polymer microparticles. This synergistic effect is an increase in the cumulative amount of hesperidin in the dermis for 24 hours.
  • microparticles according to the invention With the microparticles according to the invention, the bioavailability of hesperidin tested in the dermis is the best. Therefore, it can be concluded that the action of the first active substances encapsulated in microparticles according to the invention and which are intended to act in the dermis will be reinforced.
  • FIG. 2 clearly shows the two main benefits of the microparticles according to the invention on the skin:
  • encapsulation at a second level namely in microparticles of polymers that accumulates the first active substances in the deep layers of the skin (ie the dermis).
  • the graph of FIG. 3 details, as a function of time from 0 to 48 hours, the cumulative quantity in the liquid receptor of hesperidin when it is:
  • the graph of Figure 3 shows: From the 6 th hour to the end of the experiment (i.e. after 48 hours), the amount of hesperidin recovered in the receiving liquid is always much greater when contained in microparticles according to the invention than when it is in free form.
  • hesperidin diffuse much better in the different layers of the skin when it is encapsulated in microparticles according to the invention than when it is in free form.
  • the penetration of hesperidin is not immediate in the case of the microparticles according to the invention. Indeed, there is a latency time, that is to say a time from which hesperidin begins to penetrate the skin. This latency is approximately one hour and 30 minutes.
  • microparticles according to the invention according to a first embodiment (sample 1);
  • microparticles according to the invention according to a second embodiment (sample 2);
  • micellar solution (sample 3);
  • the galenic forms of the samples 3 to 5 correspond to galenic forms commonly used in the field of dermatology and dermocosmetics and thus constitute comparative samples with respect to the samples 1) and 2) which are in the form of microparticles according to the present invention.
  • the biocompatible polymer was a PLA
  • the biocompatible polymer was PCL.
  • the microparticles according to the invention of the sample 1) were obtained as follows:
  • Table 9 detailing for the sample 1) the quantities of the constituents for carrying out step a) of the process according to the invention.
  • Step e) of the process according to the invention namely the extraction of dichloromethane:
  • Step f) of the method described above was carried out and a sample 1) was obtained in the form of an aqueous suspension of microparticles according to the invention according to a first embodiment.
  • microparticles according to the invention of the sample 2 were obtained as follows:
  • Table 12 details for the sample 2) the quantities of the components to carry out step a) of the process according to the invention.
  • Step e) of the process according to the invention namely the extraction of dichloromethane:
  • Step f) of the method described above was carried out and a sample 2) was obtained in the form of an aqueous suspension of microparticles according to the invention according to a first embodiment.
  • microparticles of samples 1) and 2) include:
  • alpha-glucosyl hesperidin which is a first active substance of said microparticles, because it forms inclusion complexes with cyclodextrins.
  • alpha-glucosyl hesperidin is a hydrophilic active substance but which has a hydrophobic part which allows the formation of an inclusion complex with a cyclodextrin.
  • caffeine which is a second substance of said microparticles.
  • Caffeine does not form an inclusion complex with cyclodextrins because it does not contain in its chemical structure a hydrophobic portion suitable for forming an inclusion complex with a cyclodextrin.
  • the part of its chemical structure that is hydrophobic is too small to form sufficiently strong interactions with cyclodextrins.
  • This second active substance, caffeine is also hydrophilic and is present in the pores of said microparticles,
  • tocopherol acetate which is a second active substance of said microparticles in the sense of the present invention.
  • This second active substance is hydrophobic and is present in the biocom patible polymer matrix of said microparticles (more specifically, PLA for the microparticles of the sample 1) and PCL for the microparticles of the sample 2)).
  • micellar solution (sample 3):
  • micellar solution was a mixture comprising a surfactant of INCI name "Oleth-20” (also known as Polyoxyethylene (20) Oleyl Ether) in water at a mass concentration of 4%.
  • a surfactant of INCI name "Oleth-20” also known as Polyoxyethylene (20) Oleyl Ether
  • INCI is an abbreviation of "International Nomenclature of Cosmetic Ingredients” resulting in “International Nomenclature of Cosmetic Ingredients”).
  • the emulsion was a mixture comprising, in percentages by weight: 20% of isononyl isononaoate oil;
  • the liposomes consisted of a mixture comprising in mass percentages:
  • Natipide II product marketed by the company Lipoid which comprises water, lecithin and ethanol.
  • tocopherol acetate hydrophobic active substance: 0.2% in the organic phase of the sample concerned;
  • caffeine and alpha-glucosyl hesperidin hydrophilic active substances: 0.5% respectively in the aqueous phase of the sample concerned.
  • microparticles according to the invention contained inclusion complexes. Indeed, alpha-glucosyl hesperidin was complex with cyclodextrins. In all other galenic forms, there were no cyclodextrins, so no inclusion complexes.
  • FIG. 5 shows the kinetics of caffeine penetration of samples 1) through 5) for 7 hours.
  • FIG. 5 is a graph of the measurements of the rate of passage of the active substance (in this case caffeine) in the receiving liquid, that is to say of the cumulative amount of caffeine permeated with respect to the quantity deposited (expressed in percentages), and this as a function of time for samples 1) to 5).
  • the active substance in this case caffeine
  • caffeine namely a hydrophilic active substance present in the pores of the microparticles according to the invention and not forming an inclusion complex with the cyclodextrins
  • the release of caffeine is delayed thanks to the microparticles. according to the invention, compared with other galenic forms (samples 3) to 5)).
  • FIG. 6 shows the kinetics of penetration of alpha-glucosyl-hesperidin under the various galenic forms tested for 7 hours.
  • FIG. 6 is a graph of the measurements of the rate of passage of this other active substance, alpha-glucosyl-hesperidin, in the receiving liquid, that is to say the cumulative amount of alpha-glucosyl-hesperidin permeate glucosyl-hesperidin relative to the amount deposited (expressed as a percentage), and this as a function of time for samples 1) to 5).
  • alpha-glucosyl hesperidin i.e. a hydrophilic active substance forming inclusion complexes with the cyclodextrins in the micropticules according to the invention
  • FIGS. 5 and 6 clearly highlight the difference in the release of two hydrophilic active substances that comprise the microparticles according to the invention. It is noted that according to the application for which it is desired to target these microparticles according to the invention, it is possible to choose the release rate of the active substances: delayed or accelerated manner.
  • Figure 7 shows the kinetics of penetration of tocopherol acetate under the various galenic forms tested for 7 hours. Indeed, FIG. 7 of this other active substance, which is tocopherol acetate in the receiving liquid, that is to say the cumulative amount of tocopherol acetate permeate with respect to the quantity deposited (expressed in percentage), as a function of time for samples 1) to 5).
  • the release of the tocopherol acetate (ie a hydrophobic active substance) of the microparticles according to the invention is maintained at the same level as those of the conventional galenic formulations which are the liposomes and the emulsion.
  • tocopherol acetate is lower than that of the hydrophilic active substances caffeine and alpha-glucosyl hesperidin, because of its hydrophobic nature and the physico-chemical composition of the skin barrier.
  • FIG. 8 is a graph detailing the passage rates of the three active substances tested, namely caffeine, alpha-glucosyl hesperidin and tocopherol acetate, with respect to their respective deposited deposited properties (expressed in%) as a function of the time for samples 1) and 2) (ie samples comprising microparticles according to the invention.
  • the rate of passage through the receiving liquid of the tocopherol acetate is lower than that of the caffeine (substance active hydrophilic present in the pores of said microparticles and not forming inclusion complexes with cyclodextrins) which is itself less than that of alpha-glucosyl hesperidin (hydrophilic active substance forming inclusion complexes with the cyclodextrins of said microparticles).
  • microparticles according to the invention have release profiles in the skin that are original and which give the present invention a modulable appearance in the desired effects of skin penetration of the skin. active substances encapsulated in said microparticles.
  • microparticles according to the invention In addition, at the level of the release in the skin of the three active substances tested, namely caffeine, alpha-glucosyl hesperidin and tocopherol acetate, for the microparticles according to the invention, no significant difference was noted. according to whether said microparticles comprise PLA or PCL as biocompatible polymer.
  • the cumulative amount over the entire duration of the 2 nd experimental section, 24 hours, could be calculated and related to the amount of initially deposited active substance. This is the rate of passage through the skin of the active substances relative to the quantities deposited, or in other words the cumulative amount of said active substances permissible in relation to their deposited amounts (expressed as a percentage).
  • the effect of the cyclodextrins in the microparticles according to the invention is clearly put forward. More precisely, in the two diagrams relating to the microparticles according to the invention, the relative permeation ratio of the hydrophilic active substance complexed with the cyclodextrins (namely alpha-glucosyl hesperidin) is almost twice as high as that of the substance. active uncomplexed with cyclodextrins (ie caffeine).
  • the cyclodextrins contained in the microparticles according to the invention make it possible to overcome the slowing down of permeation of a hydrophilic active substance (such as, for example, caffeine), a slowdown peculiar to encapsulation as evoked in the kinetics represented in FIGS.
  • a hydrophilic active substance such as, for example, caffeine
  • the advantage of the presence of cyclodextrins within the microparticles according to the invention is therefore to allow an increase in the permeation of a hydrophilic active substance. Its permeation is approximately of the same magnitude as that of the other galenic forms of samples 3 to 5, in which, it should be remembered, the hydrophilic active substance was neither encapsulated nor complexed and therefore had no macromolecular barrier to delay its permeation. .
  • the release profile of the microparticles according to the invention, for the hydrophilic active substances, thus differs from the other galenic forms of the samples 3) to 5).
  • the Franz cells were disassembled and biopsies were performed to determine the active substances present in each of the layers of the skin.
  • galenic forms of samples 1) to 5) could be compared directly with each other, in order to highlight the peculiarities of microparticles according to the invention compared to other comparative dosage forms, but also the peculiarity of the release of the active substances together.
  • FIG. 10 represents diagrams of the passage rates (expressed as percentages) with respect to the applied dose of caffeine (namely the hydrophilic active substance not complexed with the cyclodextrins in the microparticles according to the invention) after 24 hours, as well as that the distribution (expressed in percentages) of this active substance in the different layers of the skin and the receiving liquid for samples 1) to 5).
  • FIG. 11 represents diagrams of the passage rates (expressed in percentages) relative to the applied dose of alpha-glucosyl hesperidin (namely the hydrophilic active substance complexed with the cyclodextrins in the microparticles according to the invention) after 24 hours, as well as the distribution (expressed in percentages) of this active substance in the different layers of the skin and the receiving liquid for samples 1) to 5).
  • alpha-glucosyl hesperidin namely the hydrophilic active substance complexed with the cyclodextrins in the microparticles according to the invention
  • Fig. 12 shows diagrams of passage rates (expressed in percentages) relative to the applied dose of tocopherol acetate (i.e., the hydrophobic active substance) after 24 hours, as well as the distribution (expressed in percentages). of this active substance in the different layers of the skin and the receiving liquid for samples 1) to 5).
  • the caffeine (the hydrophilic active substance not complexed with the cyclodextrins) of the microparticles according to the invention penetrates little into the layers of the skin. Indeed, according to FIG. 10, the passage rates of this active substance to the skin layers from the microparticles according to the invention are much lower than the passage rates of this active substance from the other galenic forms, so-called comparative emulsion, liposomes and micellar solution.
  • the alpha-glucosyl hesperidin (namely the hydrophilic active substance complexed with the cyclodextrins in the microparticles according to the invention) of the microparticles according to the invention has a pass rate equivalent to those of alpha-glucosyl hesperidin comparative galenic formulations of samples 3) to 5).
  • cyclodextrin makes it possible to pass large doses of active substances, in particular hydrophilic active substances, into the dermis and the epidermis.
  • active substances in particular hydrophilic active substances
  • FIGS. 10 and 11 in comparison with the comparative galenic formulations of samples 3) to 5), it is noted that in the microparticles according to the invention, the penetration of the uncomplexed hydrophilic active substance with the cyclodextrins is greatly slowed due to encapsulation in the polymer matrix. This slowing of penetration does not occur for the active substance complexed with cyclodextrins.
  • the encapsulation in the polymer matrix slows down the diffusion of a hydrophilic active substance that is not complexed with the cyclodextrins.
  • Figures 10 and 11 show that the two hydrophilic active substances tested that comprise the microparticles according to the invention have very different behaviors between them but also in comparison with the comparative galenic formulations of samples 3) to 5).
  • the tocopherol acetate namely the hydrophobic active substance
  • the passage rates of this active substance from the microparticles according to the invention are lower than the passage rates of this active substance from the other galenic forms tested, since the release of this active substance encapsulated in the microparticles according to the invention. the invention is controlled.
  • this hydrophobic active substance is avoided in the stratum corneum, unlike liposomes, as well as penetration to the receiving liquid which is a characteristic of the micellar solution.
  • microparticles according to the invention namely the possibility of modulating the passages of hydrophilic active substances according to whether or not they form inclusion complexes with cyclodextrins.
  • the interest of cyclodextrins to promote the penetration of a hydrophilic active substance is again demonstrated with these Figures 10 to 12.
  • the interest of the micropticules according to the invention lies in the stabilization of the active substances in the cosmetic product.
  • microparticles according to the invention have the following technical advantages: the possibility of encapsulating several active substances of different nature (hydrophilic and hydrophobic);
  • these active substances are stabilized by the protection of the biocompatible polymer matrix that comprise the microparticles according to the invention. This protection of the biocompatible polymer matrix slows the diffusion of these active substances into the skin.
  • results of the 2 nd experimental part demonstrate that it is possible to modulate the diffusion of hydrophilic active subtances through Cyclodextrins contained in the microparticles according to the invention: it can choose whether or not they would promote penetration of these active substances.
  • the cyclodextrins allow the active substance forming inclusion complexes with these cyclodextrins to be released at the same height as the comparative galenic formulations of the samples 3) to 5).
  • the penetration and distribution of the active substance complexed with the cyclodextrins in the skin layers are also comparable to the comparative dosage forms from the point of view of the total amount penetrated with respect to the applied dose of the active substance.
  • micropticles The penetration of a hydrophobic active substance is modulated by micropticles according to the invention which ensure a slow diffusion and a balanced distribution between the layers of the skin.

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Abstract

L'invention concerne des microparticules (4) comportant une matrice (5) solide et poreuse qui comprend au moins un polymère biocompatible, ladite matrice (5) comporte dans ses pores (9) de l'eau et au moins un complexe d'inclusion (1) formé entre une cyclodextrine (3) et au moins une première substance active (2), se caractérisant en ce que la première substance active (2) est choisie dans le groupe constitué par les substances actives cosmétiques et les substances actives dermatologiques à usage topique et en ce que ladite microparticule (4) comprend en outre au moins une deuxième substance active (6,10) cosmétique ou dermatologique à usage topique qui n'est pas sous forme de complexe d'inclusion (1) avec la cyclodextrine (3).

Description

Microparticules avec des cyclodextrines à double niveau d'encapsulation
La présente invention concerne des microparticules de polymères biocompatibles qui comprennent des complexes d'inclusion de cyclodextrines avec des substances actives, un procédé de fabrication de ces microparticules, ainsi que leur utilisation dans le domaine de la cosmétique et de la dermatologie pour un usage topique.
Afin de protéger et de stabiliser des substances actives fragiles, il est connu de les encapsuler dans des microparticules de polymères. Plus précisément, ces microparticules peuvent être formées d'une matrice solide de polymère poreuse. Si les microparticules sont destinées à des applications cosmétiques, ces polymères sont des polymères biocompatibles. De manière préférée, il s'agit de poly(acide lactique) (ou polylactide ci-après abrégé « PLA »), polycaprolactone (ci-après abrégé « PCL ») ou poly(acide lactique-co-acide glycolique) (ou poly(lactide-co-glycolide) ci-après abrégré « PLGA »).
Par ailleurs, il est aussi connu de former des complexes d'inclusion entre les substances actives et les molécules de cyclodextrine.
Les cyclodextrines sont des polysaccharides cycliques enchaînés de manière à former une cavité en leur centre. Cette forme particulière permet à la cyclodextrine d'accueillir des molécules dans sa cavité sous la forme d'un complexe d'inclusion. Les cyclodextrines sont des molécules amphiphiles : l'extérieur est hydrophile et l'intérieur (la cavité) est hydrophobe. Il existe plusieurs tailles de cyclodextrines, en fonction du nombre d'unités glucosides qui s'enchaînent. Les trois principales sont α, β, γ, qui diffèrent par les rayons de leur cavité interne (respectivement 5, 6 et 8 Angstrôms).
La cyclodextrine peut donc accueillir une molécule (pa r exemple une substance active), grâce à des interactions hydrophobes entre l'intérieur de la cavité et tout ou partie de ladite molécule.
Il est aussi possible de fonctionnaliser les unités glucose des cyclodextrines, afin de fournir de nouvelles possibilités d'interactions avec d'autres molécules qui nécessitent des interactions spécifiques pour que le complexe d'inclusion se forme. Par exemple, il peut s'agir d'ajouter des fonctions hydroxypropyle ou méthyle.
Dans le cadre de la présente invention, les expressions « la substance active est sous la forme d'un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine » et « la substance active est complexée avec une cyclodextrine » sont des expressions équivalentes qui signifient que la cyclodextrine accueille dans sa cavité sous la forme d'un complexe d'inclusion la substance active grâce à des interactions appropriées détaillées ci-dessus entre la cyclodextrine et la substance active. Ces interactions appropriées peuvent concerner toute, ou une partie de la structure de la cyclodextrine et/ou de la substance active.
Les cyclodextrines sont biodégradables : leur dégradation dans l'organisme s'effectue en s'hydrolysant lentement et en libérant du glucose.
L'intérêt des cyclodextrines est multiple :
Elles permettent de solubiliser dans l'eau des substances actives insolubles dans l'eau ;
Elles stabilisent des substances actives ;
Elles protègent des substances actives sensibles à l'environnement extérieur, par exemple les interactions chimiques telles que l'hydrolyse et l'oxydation, ou les dégradations enzymatiques ou photochimiques.
Elles permettent de vectoriser des substances actives vers un endroit précis (autrement dit un site d'action) d'un organisme et avec une libération contrôlée dans le temps.
La demande de brevet FR 2 944 700 Al décrit un procédé de formation d'émulsions à base de cyclodextrines et/ou de polymères hydrophiles portant des cyclodextrines d'une part, et de composés hydrophobes d'autre part, les émulsions présentant une stabilité remarquable. Les émulsions ainsi obtenues sont utilisées à titre de composition cosmétique, agro-alimentaire ou pharmaceutique. Ces compositions présentent l'avantage, suite à leur administration, de libérer de manière prolongée dans le temps, le composé hydrophobe formant un complexe d'inclusion avec les cyclodextrines. On peut ainsi réaliser, à l'aide de ces compositions, l'administration contrôlée dans le temps du composé hydrophobe actif, en particulier s'il s'agit d'une administration par voie intraveineuse.
La publication par Gupta et al. intitulée « PLGA microparticles encapsulating prostaglandin El-hydroxypropyl- -cyclodextrin (PGE1-HP CD) complex for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH) » Pharm. Res. (2011) 28, 1733-1749 décrit des tests d'efficacité et de viabilité de microparticules de PLGA encapsulant un complexe d'inclusion de PEG1 (PEG1 étant l'abréviation de protaglandine El) et de HP CD (étant l'abréviation de hydroxypropyl- -cyclodextrine), et ce en vue de la libération pulmonaire de PEG1 pour le traitement d'hypertension artérielle pulmonaire. Dans cette publication, la substance active PGEl que renferme la cyclodextrine est une substance active pharmaceutique. Ces microparticules sont administrées au niveau des voies respiratoires en vue de leur absorption directe dans le sang. Ainsi, cette publication divulgue une application pharmaceutique de ces microparticules de polymères qui renferment un complexe d'inclusion cyclodextrine/substance active pha rmaceutique.
De même, la publication par Aguiar et al. intitulée « Encapsulation of insulin-cyclodextrin complex in PLGA microspheres : a new approach for prolonged pulmonary insulin delivery » Journal of Microencapsulation (2004) 21, 533-564 décrit un système de libération prolongée dans le sang d'insuline par administration pulmonaire qui consiste en des microsphères de PLGA encapsulant un complexe d'inclusion formé entre cette hormone et une cyclodextrine.
Ainsi, les deux publications précitées décrivent une utilisation de microsphères encapsulant un complexe d'inclusion formé à partir d'une cyclodextrine et d'une substance active pharmaceutique en vue d'une utilisation ciblée dans le sang et contrôlée.
Il convient d'avoir à l'esprit que les muqueuses des poumons présentent une forte vascularisation, une surface d'absorption importante, des caractéristiques de perméabilité des alvéoles et une faible activité enzymatique tout à fait propices pour l'administration par la voie pulmonaire de telles microsphères de PLGA encapsulant des complexes de cyclodextrine/substance active pharmaceutique.
Contrairement aux muqueuses des poumons qui sont constituées de cellules viables, la barrière cutanée est essentiellement assurée par la couche cornée (stratum corneum) qui est la couche superficielle de l'épiderme constituée de cellules mortes kératinisées (cornéocytes) liées par une matrice lipidique. Lors de l'administration de substances actives dans les poumons, les substances passent principa lement par les jonctions serrées entre les cellules épithéliales, alors que dans la peau elles doivent franchir une « barrière » de nature lipidique. Autrement dit, lors d'une application topique d'une substance active, celle-ci franchit différentes barrières cutanées ayant une constitution biologique complètement différente de celle des muqueuses des poumons.
Pour mémoire, la peau comprend différentes couches que sont le stratum corneum, l'épiderme et le derme.
Le stratum corneum est la partie la plus superficielle de la peau et de l'épiderme en contact avec l'environnement extérieur et qui est formée de cellules mortes (cornéocytes) entourées d'un milieu continu de nature lipidique. C'est sur le stratum corneum qu'une formulation cosmétique est déposée. L'épiderme, à savoir l'épiderme viable, situé immédiatement sous le stratum corneum comprend le stratum granulosum, le stratum spinosum et le stratum germinatum. C'est un compartiment cutané, de faible épaisseur contenant majoritairement des kératinocytes. Il est avasculaire, contrairement au derme.
Le derme est un tissu conjonctif séparé de l'épiderme pa r la jonction dermo-épidermique et qui renferme les fibroblastes, des fibres de collagène et d'élastine qui baignent dans une matrice extracellulaire. Il est richement vascularisé. Par diffusion, il permet d'assurer la nutrition de l'épiderme. Il joue un rôle majeur dans la cicatrisation, la thermorégulation du corps, ainsi que l'élimination des toxines.
Dans le domaine de la cosmétique, on sait délivrer une substance active de manière contrôlée dans le temps vers un site d'action (autrement dit une couche de la peau ciblée dans laquelle la substance active doit exercer son activité) grâce aux techniques d'encapsulation avec des polymères telles que celles détaillées ci-dessus ou avec des complexes d'inclusion formés à partir de cyclodextrines.
A cet égard, la demande US 2007/0077292 Al décrit l'utilisation de liposomes, ainsi que de cyclodextrines comme système de vectorisation pour administrer du collagène et/ou de l'acide hyaluronique dans le derme de la peau. Il est précisé dans ce document que la formation de complexe d'inclusion de collagène avec une alpha-cyclodextrine fournit un système de libération de collagène qui cible le derme.
Cependant, il n'est pas fait mention dans ce document US 2007/0077292 Al d'une libération combinée de collagène et d'acide hyaluronique à partir de ce système de vectorisation mettant en œuvre des cyclodextrines. Le système de libération décrit dans la demande US 2007/0077292 Al est conçu pour la libération d'une seule substance active à la fois et, de plus uniquement au niveau du derme. Les cyclodextrines ne forment pas de complexe d'inclusion avec des polymères tels que le collagène ou l'acide hyaluronique.
Or, dans le domaine cosmétique, comme expliqué ci-dessus, il pourrait être très avantageux de cibler plusieurs couches de la peau simultanément, et de surcroît avec des substances actives différentes selon les couches de la peau ciblées, afin que chaque substance active exerce son activité dans la couche de la peau souhaitée.
Ainsi, on relève qu'aucun des documents de l'état de l'art détaillé ci- dessus ne fournit un système de libération ciblée et contrôlée dans le temps de plus d'une substance active (autrement dit un système de libération ciblée et contrôlée d'au moins deux substances actives). Aucun des documents de l'état de l'art ne fournit un système de libération d'au moins deux substances actives qui sont libérées de manière différente dans le temps (autrement dit, un système de libération qui contrôle la libération d'au moins deux substances actives pour qu'elles ne soient pas libérées en même temps). Cette libération contrôlée d'au moins deux substances actives serait particulièrement intéressante si l'on souhaite que les substances actives exercent leur action à des instants différents.
La libération ciblée et contrôlée dans le temps dans les différentes couches de la peau de substances actives dermatologiques à usage topique serait aussi parfaitement avantageuse dans certaines applications dermatologiques.
Les inventeurs de la présente invention ont mis au point de nouvelles microparticules de polymères encapsulant des substances actives, lesdites micro particules présentent les avantages suivants :
une protection et une stabilisation des substances actives cosmétiques ou dermatologiques à usage topique qui peuvent être fragiles par rapport à l'hydrolyse et/ou la dégradation enzymatique, à l'oxydation, à l'irradiation UV.
Les substances actives, qui sont avantageusement différentes afin d'augmenter le potentiel d'activités de ces microparticules, sont libérées de manière ciblée en fonction de leur activité dans les différentes couches cutanées précitées.
La libération des substances actives est contrôlée dans le temps, et ce en les trois phases suivantes :
o l'ere phase : action immédiate au niveau de l'épiderme. o 2ieme phase : action retardée au niveau tissulaire.
o 3ieme phase : action à long terme et en profondeur. Il s'agit d'une action au niveau cellulaire.
La présente invention a pour premier objet une microparticule comportant une matrice solide et poreuse, ladite matrice comprenant au moins un polymère biocompatible et comportant dans ses pores de l'eau et au moins un complexe d'inclusion formé entre une cyclodextrine et au moins une première substance active, la microparticule se caractérise en ce que la première substance active est choisie dans le groupe constitué par les substances actives cosmétiques et les substances actives dermatologiques à usage topique et en ce qu'elle comprend en outre au moins une deuxième substance active cosmétique ou dermatologique à usage topique qui n'est pas sous forme de complexe d'inclusion avec la cyclodextrine. De préférence, les pores que comporte la matrice sont fermés. Cela permet de mieux retenir le complexe d'inclusion au sein de la microparticule, en vue d'une libération prolongée d'une ou plusieurs substances actives enfermées dans les pores.
Les substances actives cosmétiques que peuvent comporter les microparticules selon l'invention (à savoir les première substances actives et les deuxième substances actives telles que détaillées ci-dessus) sont avantageusement choisies parmi les substances actives qui ont une action bénéfique sur la peau, à savoir qui procurent à la peau un effet anti-âge, anti-rides, anti-rougeurs, hydratant, apaisant, éclaircissant, repulpant ou encore purifiant.
Les substances actives dermatologiques que peuvent comporter les microparticules selon l'invention (à savoir les première substances actives et les deuxième substances actives telles que détaillées ci-dessus) peuvent être choisies parmi le kétoprofène, la griséofulvine, les antifongiques de la famille des imidazolés tels que le kétoconazole, les antifongiques de la famille des allylamines tel que la terbinafine, les antifongiques de la famille des polyènes tels que l'amphotéricine B.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par un antifongique, une substance active à usage cutané pour le traitement des mycoses, candidoses, moisissures, dermatophyties cutanées.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par « polymère biocompatible », un polymère dont ni le polymère ni les produits de dégradation ne présentent de toxicité ou de caractère irritant ou immunogène.
De préférence, le polymère biocompatible est en outre biodégradable. On entend par « polymère biodégradable », un polymère dont la dégradation biochimique par l'organisme est suffisamment rapide pour ne pas provoquer d'accumulation dans l'organisme.
La cyclodextrine peut être avantageusement choisie dans le groupe constitué par les cyclodextrines α, β, γ et leurs dérivés.
La première substance active est une molécule dont la taille et la nature sont appropriées pour qu'elle forme avec la cyclodextrine un complexe d'inclusion.
Dans un mode de réalisation de l'invention, au moins une partie de la structure chimique de la première substance active est, ou est rendue, hydrophobe. Cette partie hydrophobe de la première substance active forme avec une cyclodextrine un complexe d'inclusion. Cette partie hydrophobe de la première substance active peut consister en une chaîne carbonée saturée ou insaturée, ou en un groupement aromatique ou la combinaison des deux. Dans un mode de réalisation de l'invention, la première substance active comporte au moins une partie de sa structure chimique qui a été fonctionnalisée de manière à rendre hydrophobe cette partie pour qu'elle soit appropriée pour former un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine. Ainsi, cette première substance active comportant au moins une partie de sa structure chimique fonctionnalisée peut être sous forme d'un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine, ou autrement dit ladite première substance chimique peut être complexée avec une cyclodextrine grâce à la partie de sa structure chimique fonctionnalisée.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, certaines unités glucose de la cyclodextrine sont fonctionnalisées, par exemple avec une ou plusieurs fonctions hydroxypropyle ou méthyle, de manière à ce que la cyclodextrine forme un complexe d'inclusion avec la première substance active, lorsque cette première substance active est dépourvue dans sa structure chimique d'au moins une partie hydrophobe susceptible de former un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine. Ce mode de réalisation de l'invention peut concerner les substances actives hydrophiles.
Bien entendu, l'homme du métier saura, en fonction des premières substances actives qu'il souhaite que les microparticules selon l'invention comportent, fonctionna liser les premières substances actives ou les cyclodextrines. En d'autres termes, l'homme du métier sait mettre œuvre les conditions appropriées pour que les premières substances actives des microparticules selon l'invention soient sous la forme de complexe d'inclusion avec des cyclodextrines. Il sera peut-être amené à adapter la structure chimique (par exemple par fonctionnalisation d'au moins une partie de la structure chimique) des premières substances actives ou bien des cyclodextrines sans que cela ne présente de difficulté technique afin d'obtenir des complexes d'inclusion entre les premières substances actives et les cyclodextrines.
Les micropa rticules selon l'invention peuvent comprendre une pluralité de complexes d'inclusion formés à partir d'une pluralité de cyclodextrines identiques ou différentes entre elles et d'une pluralité de premières substances actives identiques ou différentes entre elles.
Autrement dit, les microparticules selon l'invention peuvent comprendre :
une plura lité de complexes d'inclusion formés à partir de cyclodextrines identiques et de premières substances actives différentes entre elles ; une plura lité de complexes d'inclusion formés à partir de cyclodextrines différentes entre elles et de premières substances actives identiques ;
une plura lité de complexes d'inclusion formés à partir de cyclodextrines différentes entre elles et de premières substances actives différentes entre elles ;
une plura lité de complexes d'inclusion formés à partir de cyclodextrines identiques et de premières substances actives identiques.
De manière préférée, la première substance active est choisie dans le groupe constitué par :
l'hespéridine,
les dérivés de l'hespéridine, de préférence l'alpha-glucosyl hespéridine et l'hespéridine méthylchalcone, l'acide lipoïque,
les dérivés d'acide lipoïque, de préférence le liposol maléate et l'acide dihydrolipoïque.
Ces dérivés d'hespéridine et d'acide lipoïque peuvent être obtenus par des transformations chimiques ou biologiques des molécules initiales. Ces premières substances actives détaillées juste ci-dessus comportent au moins une partie hydrophobe qui forme un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine. Ainsi, les microparticules selon l'invention comprennent dans les pores du polymère biocompatible au moins un complexe d'inclusion formé entre une cyclodextrine et l'une de ces premières substances actives juste détaillées ci-dessus.
Bien entendu, dans le cadre de la présente invention, d'autres premières substances actives comprenant au moins une partie hydrophobe qui forme un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine sont aussi envisageables.
De plus, dans le cadre de la présente invention, des premières substances actives dont au moins une pa rtie de leur structure chimique a été rendue hydrophobe pour qu'elle forme un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine sont aussi envisageables.
Et comme cela été expliqué, il est aussi envisageable dans le cadre de la présente invention que la première substance active comporte au moins une partie de sa structure chimique qui a été fonctionnalisée de manière à rendre hydrophobe cette partie pour qu'elle soit appropriée pour former un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine. De manière préférée, le polymère biocompatible dont est formée la matrice des microparticules est choisi dans le groupe constitué par le PLA, le PLGA, le PCL. La matrice peut être formée d'un seul de ces polymères sous forme d'homopolymères ou de copolymères ou bien d'un mélange de ces polymères.
Comme expliqué ci-dessus, les microparticules selon l'invention comprennent en outre au moins une deuxième substance active cosmétique ou dermatologique à usage topique qui n'est pas sous forme de complexe d'inclusion avec la cyclodextrine (ou autrement dit qui n'est pas complexée avec la cyclodextrine) dans lesdites microparticules selon l'invention.
Lorsque la deuxième substance active est une substance active hydrophobe, elle est solubilisée dans la matrice solide du polymère biocompatible. On entend ici par "substance active hydrophobe", une substance dont la solubilité dans les solvants organiques non polaires est largement plus grande que dans l'eau. Par exemple, il peut s'agir de l'acétate de tocophérol, le menthol, le nicotinate de méthyle, les acides gras insaturés, le rétinol, le tocophérol et leurs dérivés.
Lorsque la deuxième substance active est une substance active hydrophile, c'est-à-dire plus soluble dans l'eau que dans les solvants organiques non polaires, elle est contenue da ns les pores de la matrice solide de polymère biocompatible qui, rappelons-le, renferment en outre de l'eau et le complexe d'inclusion formé entre la cyclodextrine et la première substance active. Par exemple, il peut s'agir de la caféine, l'acide pyrrolidone carboxylique, les acides aminés, les peptides, les oligosaccharides et les polysaccharides et leurs dérivés.
Ainsi, dans le cadre de la présente invention, ladite deuxième substance active peut être une substance active hydrophile contenue dans les pores de la matrice (à savoir la matrice de polymère biocompatible) et/ou une deuxième substance active hydrophobe solubilisée dans la matrice (à savoir la matrice de polymère biocompatible) des microparticules selon l'invention.
Lorsque dans un mode préférentiel de l'invention, les pores de la matrice sont fermés, cela permet aussi de mieux retenir cette deuxième substance active au sein de la microparticule et de permettre sa libération prolongée hors desdits pores.
La deuxième substance active peut être identique ou différente de la première substance active.
En effet, dans un mode de réalisation de l'invention, une substance active donnée qui, sous sa forme initiale ne peut être complexée avec une cyclodextrine (par exemple dépourvue d'une partie hydrophobe appropriée telle que détaillée ci- dessus), peut avoir été fonctionnalisée pour rendre une partie de sa structure chimique hydrophobe de manière à ce qu'elle forme un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine. Ainsi, grâce à cette fonctionnalisation, cette substance active donnée constitue une première substance active au sens de la présente invention. Dans ce mode de réalisation de l'invention, les microparticules selon l'invention peuvent comprendre :
cette première substance active fonctionnalisée qui est sous forme d'un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine dans lesdites microparticules selon l'invention,
une deuxième substance active, identique à la première substance active, mais qui n'a pas été fonctionnalisée et qui n'est donc pas sous forme d'un complexe d'inclusion avec la cyclodextrine desdites microparticules.
Dans un mode de réalisation de l'invention, la deuxième substance active est une substance qui ne peut pas former de complexe d'inclusion avec une cyclodextrine, du fait que sa taille est incompatible avec la taille de la cavité de la cyclodextrine ou bien du fait qu'elle ne présente pas de partie hydrophobe telle que décrite ci-dessus. Cependant, cette deuxième substance active peut nécessiter une protection par encapsulation dans une particule de polymère biocompatible. Les microparticules selon l'invention peuvent parfaitement encapsuler ce type de deuxième substance active.
La présente invention a aussi pour objet un procédé de fabrication des microparticules telles que décrites ci-dessus.
Ce procédé fondé sur le principe d'encapsulation par évaporation de solvant, par l'intermédiaire d'une double-émulsion « phase aqueuse dans phase organique dans phase aqueuse », se caractérise en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
a) on prépare une première solution, aqueuse, qui comprend au moins une première substance active choisie dans le groupe constitué par les substances actives cosmétiques et les substances actives dermatologiques à usage topique et au moins une cyclodextrine, les quantités de la première substance active et de la cyclodextrine étant déterminées de manière à ce que la première substance active et la cyclodextrine forment un complexe d'inclusion.
b) On prépare une deuxième solution, organique, qui comprend au moins un solvant organique et au moins un polymère biocompatible, le solvant organique solubilisant le polymère biocompatible.
c) On introduit la première solution aqueuse dans la deuxième solution organique et l'on soumet cet ensemble résultant de la réunion de ces deux solutions à une agitation de manière à obtenir une émulsion de sens phase aqueuse-dans-phase organique.
d) On introduit cette émulsion obtenue à l'issue de l'étape c) dans une troisième solution, aqueuse, et l'on soumet cet ensemble résultant de la réunion de l'émulsion et de la troisième solution à une agitation de manière à obtenir une double émulsion de sens phase aqueuse-dans-phase organique-dans-phase aqueuse.
e) On extrait le solvant organique par un co-solvant organique soluble dans l'eau.
f) On évapore les solvants et co-solvants organiques, de manière à obtenir une suspension aqueuse de microparticules telles que décrites ci-dessus.
g) Optionnellement, on récupère les microparticules telles que décrites ci-dessus.
Dans le cadre de la présente invention, on peut éventuellement ajuster le pH des solutions aqueuses avec une solution tampon, et ce selon les conditions de pH imposées pour maintenir la stabilité de la première substance active.
Le choix des quantités de la première substance active et de la cyclodextrine de manière à obtenir un complexe d'inclusion est parfaitement à la portée de l'homme du métier. Selon la première substance active, l'homme du métier sait adapter la quantité de cyclodextrine nécessaire pour la formation de complexe d'inclusion. En particulier, il pourra choisir parmi les différentes cyclodextrines, la cyclodextrine la plus appropriée pour réaliser ces complexes d'inclusion.
La formation d'un complexe d'inclusion requiert une cavité de cyclodextrine dont la taille corresponde à celle de la molécule à y inclure. Le choix du type de cyclodextrine est fait selon le type de molécule à inclure, en s'aidant des constantes de stabilité des complexes d'inclusion dont des tables de valeurs sont détaillées dans la littérature.
Par exemple, la première substance active est choisie dans le groupe constitué par :
l'hespéridine, les dérivés de l'hespéridine, de préférence l'alpha-glucosyl hespéridine et l'hespéridine méthylchalcone, l'acide lipoïque,
les dérivés d'acide lipoïque, de préférence le liposol maléate et l'acide dihydrolipoïque.
Ces dérivés d'hespéridine et d'acide lipoïque peuvent être obtenus par des transformations chimiques ou biologiques des molécules initiales.
A l'étape a), la première solution aqueuse peut en outre comprendre au moins une deuxième substance active, lorsque la deuxième substance est une substance hydrophile.
La première solution aqueuse peut comprendre une pluralité de complexes d'inclusion formés à partir d'une pluralité de cyclodextrines identiques ou différentes entre elles et d'une pluralité de premières substances actives identiques ou différentes entre elles.
A l'étape b), de manière préférée, la deuxième solution organique comprend un solvant organique tel que le dichlorométhane ou l'acétate d'éthyle .
Dans un mode de réalisation de l'invention, la deuxième solution organique comprend en outre au moins une deuxième substance active, lorsque la deuxième substance active est une substance hydrophobe.
Le polymère biocompatible est non miscible avec l'eau. Il peut être choisi dans le groupe constitué par les homopolymères ou copolymères de PLA, le PLGA, le PCL, les poly(orthoester), les polyéthers, les polysaccharides (chitosane et celluloses modifiées telles que l'éthylcellulose), les polyacrylates et les polyméthacrylates, ainsi que les dérivés de ces polymères, pris seuls ou en mélange. Une liste d'exemples de tels polymères biocompatibles appropriés dans le cadre de l'invention est détaillée dans la publication par Nair, et Laurencin intitulée « Biodégradable polymers as biomaterials » Prog. Polym. Sci. 2007, 32, 762-798.
De manière avantageuse, la concentration du polymère biocompatible est comprise entre 1 et 80% en masse de la deuxième solution organique, de préférence entre 5 et 40%.
De manière préférée, le polymère biocompatible est le PLA.
A l'étape c), le rapport en masse de la première solution aqueuse sur la deuxième solution organique est de préférence inférieur à 50/50, de préférence de l'ordre de 30/70.
A l'étape c), de manière préférée, il s'agit d'une forte agitation capable de provoquer la formation de gouttelettes d'émulsion très fines. Une telle agitation vigoureuse est par exemple assurée par une turbine rotor-stator en utilisant de fortes vitesses de rotation du rotor, la vitesse pouvant être comprise par exemple entre 8000 et 24000 tr/min, et ce pendant une durée comprise entre 15 et 60 secondes. Dans un autre mode de réalisation, la première émulsion est obtenue par dispersion par ultrasons.
De manière avantageuse, à l'issue de l'étape c), l'émulsion comprend des gouttelettes de phase interne de taille inférieure à 10 μιη, de préférence comprise entre 0,5 et 6 μιη.
A l'étape d), la troisième solution aqueuse est de préférence une solution aqueuse qui comprend au moins un émulsifiant. L'émulsifiant permet de stabiliser les microparticules en suspension dans l'eau, de manière à ce que se forme une matrice de polymère biocompatible.
De manière préférée, l'émulsifia nt est le poly(alcool vinylique) (ci-après abrégé « PVAL »), de manière tout à fait avantageuse hydrolysé à 88%. Les masses molaires de ce polymère sont généralement entre 10 000 et 88 000 g/mol.
Le polyvinylpyrrolidone est un autre émulsifiant envisageable dans le cadre de la présente invention.
La concentration de l'émulsifiant de cette troisième solution aqueuse peut être comprise entre 0,5 g/L et 10 g/L.
A l'étape d), le rapport en masse de l'émulsion obtenue à l'issue de l'étape c) sur la masse de la troisième solution aqueuse est inférieur à 50/50, de préférence de l'ordre de 20/80.
A l'étape d), de manière préférée, il s'agit d'une agitation moins forte ou appliquée pendant une durée plus courte que pour l'étape c). Par exemple une agitation par une turbine rotor-stator, à une vitesse pouvant être comprise entre 8000 et 24000 tr/min, et ce pendant une durée comprise entre 15 et 60 secondes.
A l'issue de l'étape d), la double émulsion comprend des gouttelettes de taille au moins cinq fois supérieure à la taille des gouttelettes de la phase aqueuse interne de l'émulsion qui contient, rappelons-le, les premières substances actives, et éventuellement les deuxièmes substances actives lorsqu'elles sont hydrophiles. Elle doit être a u moins cinq fois supérieure, car il s'agit de la taille minima le requise pour que les gouttes de polymère biocompatible englobent correctement les gouttelettes de la phase aqueuse interne de l'émulsion, de manière à ce que des pores, avantageusement fermés, puissent se former dans la matrice du polymère.
La porosité des microparticules selon l'invention est contrôlée grâce à la mise en œuvre d'une double-émulsion. En même temps que le solvant se retire, le polymère biocompatible se solidifie par précipitation, formant une matrice de polymère autour de la phase aqueuse interne s'y trouvant sous forme dispersée. Cette phase aqueuse interne comporte les premières substances actives, et éventuellement les deuxièmes substances actives lorsque les deuxièmes substances actives sont hydrophiles. Cette phase aqueuse est dispersée dans la matrice de polymère, formant ainsi des pores aqueux dans celle-ci.
De manière préférée, l'étape e) est réalisée en transférant la double émulsion dans une quatrième solution aqueuse qui contient un co-solvant, de préférence à une concentration en masse de 2 à 10% par rapport à la masse de ladite quatrième solution aqueuse.
Le co-solvant peut être tout autre solvant miscible à l'eau, dans lequel le solvant organique est soluble, et ce afin de l'extraire. Il peut s'agir d'isopropanol, d'éthanol, d'acétone ou d'acétonitrile.
La concentration en masse du co-solvant de cette quatrième solution aqueuse est inférieure à 20% de la masse de cette quatrième solution aqueuse.
A l'issue de l'étape f) du procédé où l'on obtient une suspension aqueuse de microparticules selon l'invention, on peut ajouter à cette suspension aqueuse au moins une troisième substance active cosmétique ou dermatologique à usage topique. La troisième substance active est choisie de manière adéquate pour exercer une activité immédiate et en fonction de son site d'action dans la peau. La troisième substance active peut être un extrait végétal.
La présente invention a pour objet une suspension aqueuse comprenant des microparticules telles que décrites ci-dessus.
De manière avantageuse, ladite suspension aqueuse comprend en outre au moins une troisième substance active telle que décrite ci-dessus.
Dans la suspension aqueuse selon l'invention, ladite troisième substance active cosmétique ou dermatologique à usage topique ne forme pas de complexe d'inclusion avec les cyclodextrines des microparticules selon l'invention et, de plus elle n'est ni présente dans la matrice de polymère biocompatible ni dans les pores desdites microparticules selon l'invention. Autrement dit, ladite troisième substance active que peut comprendre la suspension aqueuse selon l'invention n'est pas encapsulée dans les microparticules selon l'invention. En d'autres termes, la troisième substance active ne se situe pas à l'intérieur des microparticules selon l'invention.
La présente invention a aussi pour objet une composition cosmétique qui comprend au moins une suspension aqueuse de microparticules telle que décrite ci- dessus. Dans des modes de réalisation préférés de l'invention, ladite composition cosmétique se présente sous la forme d'émulsion de type eau dans l'huile (E/H) ou de type huile dans l'eau (H/E), d'émulsions multiples telles que eau dans huile dans eau (E/H/E) ou huile dans l'eau dans l'huile (H/E/H), d'hydrodispersions, de lipodispersions, de gels, ou de toute autre forme galénique connue de l'homme de l'art. Selon les substances actives que comprend la composition cosmétique, elle peut être un sérum visage, une crème de jour visage et cou, une crème pour le contour des yeux, une émulsion protectrice ou une lotion pour le visage, un produit pour le corps.
L'étape g) de récupération des microparticules peut être réalisée par centrifugation et filtration. Plus précisément, les microparticules en suspension dans la solution aqueuse sont centrifugées, de préférence à une vitesse de l'ordre de 10000 tr/min, et ce pendant au moins 10 minutes. Le surnageant est ainsi éliminé.
La présente invention a aussi pour objet une composition cosmétique qui comprend des microparticules telles que décrites ci-dessus. Dans un mode de réalisation de l'invention, cette composition cosmétique comprend en outre au moins une troisième substance active cosmétique, de préférence une troisième substance active cosmétique telle que décrite ci-dessus. Cette troisième substance active apporte des propriétés supplémentaires à la composition cosmétique selon l'invention.
Dans des modes de réalisation préférés de l'invention, ladite composition cosmétique se présente sous la forme d'émulsion de type eau dans l'huile (E/H) ou de type huile dans l'eau (H/E), d'émulsions multiples telles que eau dans huile dans eau (E/H/E) ou huile dans l'eau dans l'huile (H/E/H), d'hydrodispersions, de lipodispersions, de gels, ou de toute autre forme galénique connue de l'homme de l'art. Selon les substances actives que comprend la composition cosmétique, elle peut être un sérum visage, une crème de jour visage et cou, une crème contour des yeux, une émulsion protectrice ou lotion visage, un produit corps.
La présente invention a aussi pour objet une composition dermatologique à usage topique qui comprend au moins une suspension aqueuse de micro particules telle que décrite ci-dessus.
La présente invention a aussi pour objet une composition dermatologique à usage topique qui comprend des microparticules telles que décrites ci-dessus. Dans un mode de réalisation de l'invention, cette composition dermatologique à usage topique comprend en outre au moins une troisième substance active dermatologique à usage topique, de préférence une troisième substance active dermatologique à usage topique telle que décrite ci-dessus. Cette troisième substance active apporte des propriétés supplémentaires à la composition dermatologique à usage topique selon l'invention.
Trois exemples de réalisation de microparticules selon l'invention sont décrits ci-dessous avec les quantités mises en œuvre, avec :
A : deuxième solution organique ;
B : première solution aqueuse ;
C : troisième solution aqueuse ;
D : quatrième solution aqueuse.
Premier exemple : Les microparticules obtenues à l'issue du procédé selon l'invention comprennent une seule substance active, à savoir une première substance active qui est l'hespéridine.
Deuxième exemple : Les microparticules obtenues à l'issue du procédé selon l'invention comprennent deux substances actives, à savoir une première substance active qui est l'hespéridine et une deuxième substance qui est l'acide pyrrolidone carboxylique (à savoir une deuxième substance active hydrophile).
Troisième exemple : Les microparticules obtenues à l'issue du procédé selon l'invention comprennent trois substances actives, à savoir une première substance active qui est l'hespéridine, deux deuxièmes substances qui sont l'acide pyrrolidone carboxylique et l'acétate de tocophérol (à savoir une deuxième substance hydrophobe).
A. Etapes a) à c) du procédé selon l'invention jusqu'à l'obtention d'une émulsion :
Premier exemple :
Tableau 1 détaillant pour le premier exemple les quantités des constituants pour réaliser l'étape a) du procédé selon l'invention.
Deuxième exemple :
Tableau 2 détaillant pour le deuxième exemple les quantités des constituants pour réaliser l'étape a) du procédé selon l'invention.
Troisième exemple :
Tableau 3 détaillant pour le troisième exemple les quantités des constituants pour réaliser l'étape a) du procédé selon l'invention.
B. Etape d) du procédé selon l'invention jusqu'à l'obtention d'une double émulsion :
Pour les trois exemples : L'eau activée correspondant respectivement à l'exemple 1, 2 ou 3.
Tableau 4 détaillant selon les exemples 1 à 3 les quantités des constituants pour réaliser l'étape d) du procédé selon l'invention.
C. Etape e) du procédé selon l'invention (à savoir l'extraction du dichlorométhane) :
Pour les trois exemples : L'eau activée correspondant respectivement à l'exemple 1, 2 ou 3.
Tableau 5 détaillant selon les exemples 1 à 3 les quantités des constituants pour réaliser l'étape e) du procédé selon l'invention.
D. On réalise l'étape f) du procédé décrit ci-dessus et on obtient pour les exemples 1 à 3, trois suspensions aqueuses de microparticules selon l'invention.
Ces suspensions aqueuses de microparticules selon l'invention ainsi obtenues peuvent être formulées selon les trois exemples de formulation décrits ci- dessous :
une crème de jour visage ;
un sérum visage ;
un tonique visage. Les pourcentages sont exprimés en masse.
Crème de jour visage
Suspension aqueuse de microparticules 10.00 % selon l'invention.
Glycérylstéarate + PEG-100 stéarate 6.00 %
Alcool cétylique 1.00 %
Alcool stéarylique 1.00 %
Cire d'abeille 1.50 %
Squalane 3.00 %
Polyisobutène hydrogéné 3.00 %
Octanoate de cétostéaryle 1.50 %
Tri(caprylate/caprate) de glycérol 3.00 %
Diméthicone 1.00 %
Méthoxycinnamate d'éthylhexyle 2.00 %
Eau qsp 100.00 %
Gomme xanthane 0.20 %
Carbomère 0.15 %
Glycérine 2.00 %
Neutralisant qs.
Conservateurs qs.
Parfum, Colorants,... qs.
Tableau 6 : formulation de crème de jour
Sérum visage
Suspension aqueuse de microparticules 20.00 % selon l'invention.
Caprylique/caprique/succinique 3.00 % triglycérides
Méthoxycinnamate d'ethylhexyl 1.00 %
Eau qsp 100.00 %
Acrylates/C10-30 alkyl acrylate 0.50 % crosspolymer
Dimethiconecopolyol 0.50 %
Glycérine 5.00 %
Neutralisant qs.
Conservateurs qs.
Parfum, Colorants,... qs.
Tableau 7 : formulation de sérum visage Tonique visage
Tableau 8 : formulation de tonique visage
Description des figures :
La figure la représente schématiquement un complexe d'inclusion d'une cyclodextrine avec une première substance active.
La figure lb représente schématiquement une partie d'une microparticule selon l'invention qui comprend des complexes d'inclusion représentés à la figure la.
La figure le représente schématiquement une suspension aqueuse selon l'invention comprenant des microparticules représentée à la figure lb.
La figure 2 est un diagramme détaillant la quantité cumulée dans le derme pendant 24 heures d'une première substance active testée sous différentes formes.
La figure 3 est un graphe en fonction du temps de 0 à 48 heures de la quantité dans le liquide récepteur d'une première substance active testée selon qu'elle se trouve encapsulée dans des microparticules selon l'invention ou sous forme libre.
La figure 4 est une photographie prise en microscopie électronique à balayage d'une microparticule selon l'invention. La figure 5 est un graphe du taux de passage de la caféine dans le liquide récepteur par rapport à la qua ntité déposée (exprimé en %) en fonction du temps pour les échantillons 1) à 5). La figure 6 est un graphe du taux de passage de l'alpha-glucosyl- hespéridine dans le liquide récepteur par rapport à la quantité déposée (exprimé en %) en fonction du temps pour les échantillons 1) à 5).
La figure 7 est un graphe du taux de passage de l'acétate de tocophérol dans le liquide récepteur par rapport à la quantité déposée (exprimé en %) en fonction du temps pour les échantillons 1) à 5).
La figure 8 est un graphe du taux de passage de l'acétate de tocophérol, la caféine et de l'alpha-glucosyl hespéridine par rapport aux quantités déposées (exprimé en %) en fonction du temps pour les échantillons 1) à 2).
La figure 9 est un diagramme des rapports de perméation relatifs entre les substances actives hydrophiles caféine et alpha-glucosyl hespéridine et l'acétate de tocophérol des échantillons 1) à 5). La figure 10 représente un diagramme du taux de passage par rapport à la dose appliquée de la caféine pendant 24 heures et la répartition dans les différentes couches de la peau et le liquide récepteur des échantillons 1) à 5).
La figure 11 représente un diagramme du taux de passage par rapport à la dose appliquée de l'alpha-glucosyl hespéridine pendant 24 heures et la répartition dans les différentes couches de la pea u et le liquide récepteur des échantillons 1) à 5).
La figure 12 représente un diagramme du taux de passage par rapport à la dose appliquée de l'acétate de tocophérol pendant 24 heures et la répartition dans les différentes couches de la peau et le liquide récepteur des échantillons 1) à 5).
Sur la figure la est représenté schématiquement un complexe d'inclusion 1 formé à pa rtir d'une première substance active 2 telle que décrite ci-dessus et d'une cyclodextrine 3 telle que décrite ci-dessus.
Sur la figure lb est représentée schématiquement une partie d'une microparticule 4 selon l'invention qui comporte une matrice 5 de polymère biocompatible tel que décrit ci-dessus. La matrice 5 comprend des pores 9 qui contiennent des complexes d'inclusion 1 tel que celui représenté à la figure la, ainsi que des deuxièmes substances actives hydrophiles 6. En outre, dans la matrice 5 sont solubilisées des deuxièmes substances actives hydrophobes 10. Sur la figure le est représentée schématiquement une suspension aqueuse 7 selon l'invention qui contient des microparticules 4 telles que représentées à la figure lb et des troisièmes substances actives 8.
La figure 4 est une photographie prise en microscopie électronique à balayage sur laquelle est visible une microparticule selon l'invention qui a été coupée en deux. On relève sur cette photographie que la surface externe de la microparticule est lisse et que l'intérieur de la microparticule est poreux. Cette photographie montre clairement que les microparticules selon l'invention ont une matrice de polymère qui comporte des pores fermés. L'appareil utilisé pour prendre cette photographie était un microscope JEOL Neoscope JCM-5000. l'EME PARTIE EXPERIMENTALE :
La diffusion dans les différentes couches de la peau d'une première substance active, l'hespéridine, a été évaluée en fonction de la manière dont elle était appliquée sur la peau, à savoir selon qu'elle était :
1) encapsulée dans des microparticules selon l'invention selon l'exemple 1 détaillé ci-dessus,
2) encapsulée dans des microparticules de polymères,
3) sous forme libre,
4) sous la forme d'un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine. Plus précisément, l'hespéridine a été préparée de la ma nière suivante lorsque :
1) elle était encapsulée dans des microparticules selon l'invention : Il s'agit du premier exemple dont les proportions des constituants aux étapes de procédé selon l'invention sont détaillées dans les tableaux 1, 4 et 5 ci-dessus ;
2) elle était encapsulée dans des microparticules de polymères : l'hespéridine a été encapsulée dans des microparticules de polymères qui ont été préparées de manière identique aux microparticules selon l'invention à l'exception que la l'ere solution aqueuse ne comprenait pas de cyclodextrines.
3) elle était sous forme libre : l'hespéridine a été solubilisée dans l'eau.
4) elle était sous la forme d'un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine : l'hespéridine a été solubilisée dans de l'eau saturée en β-cyclodextrines à une concentration de 18,5 g/L. Ces 4 préparations ont constitué 4 échantillons de forme d'a pplication cutanée de l'hespéridine. L'hespéridine représentait 0,5% en masse de la masse de chacun de ces 4 échantillons.
Les tests de ces 4 échantillons ont été réalisés selon les Directives : SCCS/1358/10 du 22/06/2010 « Basic criteria for the in vitro assessment of dermal absorption of cosmetic ingrédient », OCDE 28 de 2004. L'OCDE étant l'abréviation pour l'Organisation de coopération et de développement économiques et SCCS étant l'abréviation de « Scientific Committee on Consumer Safety » (ou autrement dit le comité scientifique pour la sécurité du consommateur).
Le matériel utilisé était des cellules de Franz. Des explants cutanés de surface en moyenne de 2,54 cm2 et d'épaisseur de 1,1 à 1,35 mm ont été utilisés.
L'étude expérimentale a consisté en des mesures de cinétiques sur 24 et 48 heures, ainsi qu'en un démontage des cellules au bout de cette durée, avec séparation de toutes les couches de la peau par biopsies, afin de connaître la répartition de l'hespéridine dans celles-ci.
L'hespéridine a été extraite jusqu'à épuisement de chaque compa rtiment cutané.
Les quantités cumulées en μg/cm2 dans chaque couche de la peau ont permis de connaître la répartition de l'hespéridine selon l'écha ntillon.
La figure 2 est un diagramme détaillant la quantité cumulée pendant 24 heures dans le derme de l'hespéridine en fonction de l'échantillon.
Sur le diagramme de la figure 2 sont représentés de fiauche à droite :
1) les résultats de l'échantillon comprenant des microparticules selon l'invention contenant de l'hespéridine ;
2) les résultats de l'échantillon comprenant des micropa rticules de polymère contenant de l'hespéridine ;
3) les résultats de l'échantillon lorsque l'hespéridine est sous forme libre ;
4) les résultats de l'échantillon lorsque l'hespéridine forme un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine.
On constate que les quantités cumulées de l'hespéridine dans le derme pendant 24 heures sont les suivantes lorsqu'elle se trouve :
1) encapsulée dans des microparticules selon l'invention : 4,11
2) encapsulée dans des microparticules de polymères : 3,32 μg/cm2
3) sous forme libre : 1,98 μg/cm2, 4) sous forme de complexe d'inclusion avec une cyclodextrine : 1,85
Ainsi, au vu du diagramme de la figure 2, on relève que l'encapsulation dans des microparticules selon l'invention permet d'augmenter la diffusion dans le derme de la quantité d'hespéridine par rapport aux autres moyens mis en œuvre que sont respectivement l'encapsulation dans des micropa rticules de polymères, la forme libre et le complexe d'inclusion avec une cyclodextrine.
En particulier, il est important de noter que les microparticules selon l'invention sont plus performantes pour provoquer l'accumulation de l'hespéridine dans le derme au cours de 24 heures d'exposition que des microparticules de polymères qui encapsulent cette même substance active testée et qui étaient connues de l'état de l'art.
Ce diagramme de la figure 2 montre un effet synergique entre le complexe d'inclusion hespéridine/cyclodextrine et son encapsulation dans des microparticules de polymères. Cet effet synergique consiste en une augmentation de la quantité cumulée d'hespéridine dans le derme pendant 24 heures.
Grâce aux microparticules selon l'invention, la biodisponibilité de l'hespéridine testée dans le derme est la meilleure. C'est pourquoi, on peut en conclure que l'action des premières substances actives encapsulées dans des microparticules selon l'invention et qui sont destinées à agir dans le derme sera renforcée.
Ainsi, ce diagramme de la figure 2 témoigne clairement des deux bénéfices principaux des microparticules selon l'invention sur la peau :
l'encapsulation à un premier niveau, à savoir grâce à la formation de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines qui permet aux premières substances actives de traverser la barrière cutanée plus facilement, et
l'encapsulation à un deuxième niveau, à savoir dans des microparticules de polymères qui permet d'accumuler les premières substances actives dans les couches profondes de la peau (à savoir le derme).
Le graphe de la figure 3 détaille en fonction du temps de 0 à 48 heures, la quantité cumulée dans le liquide récepteur de l'hespéridine lorsqu'elle se trouve :
sous forme libre ;
encapsulée dans des microparticules selon l'invention.
On relève du graphe de la figure 3 : A partir de la 6ieme heure, et jusqu'à la fin de l'expérimentation (à savoir au bout de 48 heures), la quantité d'hespéridine retrouvée dans le liquide récepteur est toujours beaucoup plus importante lorsqu'elle est contenue dans des microparticules selon l'invention que lorsqu'elle se trouve sous forme libre.
A partir de la 6ieme heure, l'hespéridine diffuse beaucoup mieux dans les différentes couches de la peau lorsqu'elle se trouve encapsulée dans des microparticules selon l'invention que lorsqu'elle se trouve sous forme libre.
De plus, on note du graphe de la figure 3 que la pénétration de l'hespéridine n'est pas immédiate da ns le cas des microparticules selon l'invention. En effet, il existe un temps de latence, c'est-à-dire un temps à partir duquel l'hespéridine commence à pénétrer dans la peau. Ce temps de latence est d'environ une heure et 30 minutes.
Ce retard de pénétration dans la peau s'explique par ce double-niveau d'encapsulation de la première substance active (à savoir l'hespéridine dans le cas de la présente expérimentation) que comprennent les microparticules selon l'invention.
En conclusion, cette partie expérimentale détaillée ci-dessus témoigne que l'encapsulation de substance active cosmétique ou dermatologique à usage topique dans des microparticules selon l'invention constitue un moyen très performant pour vectoriser des substances actives au travers les différentes couches de la peau, en particulier jusqu'au derme, et sur une période pouvant aller jusqu'à deux jours.
La double-encapsulation des microparticules selon l'invention révèle tout son intérêt :
a) l'encapsulation à un premier niveau au moyen des complexes d'inclusion formés avec des cyclodextrines qui permet d'augmenter le cumul des substances actives dans les différentes couches de la peau dans les premières heures après leur application sur la peau,
b) l'encapsulation à un deuxième niveau avec la matrice de polymère biocompatible qui retarde la pénétration des substances actives cosmétiques ou dermatologiques à usage topique. 2IEME PARTIE EXPERIMENTALE :
Par ailleurs, avec le même matériel de cellules de Franz et selon les Directives qui ont été mentionnées ci-dessus dans la l'ere partie expérimentale, des études de cinétique sur 7 heures et 24 heures ont été réalisées sur d'autres échantillons qui sont détaillés ci-dessous, afin de comparer le taux passage de trois substances actives (l'acétate de tocophérol, la caféine et l'alpha-glucosyl hespéridine) dans le liquide récepteur selon la forme galénique dans laquelle elles avaient été incoporées, lesdites formes galéniques étaient :
des microparticules selon l'invention selon un premier mode de réalisation (échantillon 1) ;
des microparticules selon l'invention selon un deuxième mode de réalisation (échantillon 2) ;
une solution micellaire (échantillon 3) ;
une émulsion (échantillon 4) ;
des liposomes (échantillon 5).
Les formes galéniques des échantillons 3 à 5) correspondent à des formes galéniques habituellement utilisées dans le domaine de la dermatologie et de la dermocosmétique et constituent ainsi des échantillons comparatifs par rapport aux échantillons 1) et 2) qui se présentent sous la forme de microparticules selon la présente invention.
La préparation des échantillons 1) à 5) de cette 2ieme partie expérimentale est décrite ci-dessous :
Préparation des microparticules selon l'invention (échantillons 1) et 2)) :
Les microparticules selon l'invention selon le premier mode de réalisation et selon le deuxième mode de réa lisation se distinguaient uniquement de par le polymère biocompatible :
pour les microparticules de l'échantillon 1), le polymère biocompatible était un PLA,
pour les microparticules de l'échantillon 2), le polymère biocompatible était un PCL. Les microparticules selon l'invention de l'échantillon 1) ont été obtenues de la manière suivante :
Etapes a) à c) du procédé selon l'invention jusqu'à l'obtention d'une émulsion :
Tableau 9 détaillant pour l'échantillon 1) les quantités des constituants pour réaliser l'étape a) du procédé selon l'invention.
Etape d) du procédé selon l'invention jusqu'à l'obtention d'une double émulsion :
Tableau 10 détaillant les quantités des constituants pour réaliser l'étape d) du procédé selon l'invention.
Etape e) du procédé selon l'invention (à savoir l'extraction du dichlorométhane) :
Tableau 11 détaillant les quantités des constituants pour réaliser l'étape e) du procédé selon l'invention. On a réalisé l'étape f) du procédé décrit ci-dessus et on a obtenu un échantillon 1) se présentant sous la forme d'une suspension aqueuse de microparticules selon l'invention selon un premier mode de réalisation.
Les microparticules selon l'invention de l'échantillon 2) ont été obtenues de la manière suivante :
Etapes a) à c) du procédé selon l'invention jusqu'à l'obtention d'une émulsion :
Tableau 12 détaillant pour l'échantillon 2) les quantités des constituants pour réaliser l'étape a) du procédé selon l'invention. Etape d) du procédé selon l'invention jusqu'à l'obtention d'une double émulsion :
Tableau 13 détaillant les quantités des constituants pour réaliser l'étape d) du procédé selon l'invention.
Etape e) du procédé selon l'invention (à savoir l'extraction du dichlorométhane) :
Tableau 14 détaillant les quantités des constituants pour réaliser l'étape e) du procédé selon l'invention. On a réalisé l'étape f) du procédé décrit ci-dessus et on a obtenu un échantillon 2) se présentant sous la forme d'une suspension aqueuse de microparticules selon l'invention selon un premier mode de réalisation.
Ainsi, les microparticules des échantillons 1) et 2) comprennent:
de l'alpha-glucosyl hespéridine qui est une première substance active desdites microparticules, car elle forme des complexes d'inclusion avec les cyclodextrines. En effet, comme expliqué ci- dessus, l'alpha-glucosyl hespéridine est une substance active hydrophile mais qui comporte une partie hydrophobe qui permet la formation d'un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine. de la caféine qui est une deuxième substance desdites microparticules. La caféine ne forme pas de complexe d'inclusion avec les cyclodextrines car elle ne contient pas dans sa structure chimique de partie hydrophobe appropriée pour former un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine. En effet, la partie de sa structure chimique qui est hydrophobe est trop petite pour former des interactions suffisamment fortes avec les cyclodextrines. De ce fait, la formation de complexes d'inclusion entre une cyclodextrine et la caféine est nulle. Cette deuxième substance active qu'est la caféine est aussi hydrophile et est présente dans les pores desdites microparticules,
de l'acétate de tocophérol qui est une deuxième substance active desdites microparticules au sens de la présente invention. Cette deuxième substance active est hydrophobe et est présente dans la matrice de polymère biocom patible desdites microparticules (plus précisément, PLA pour les microparticules de l'échantillon 1) et PCL pour les microparticules de l'échantillon 2)).
Préparation de la solution micellaire (échantillon 3) :
La solution micellaire était un mélange comprenant un tensioactif de nom INCI « Oleth-20 » (aussi connu sous la dénomination de Polyoxyethylene (20) Oleyl Ether) dans de l'eau à une concentration en masse de 4%.
INCI est l'abréviation de « International Nomenclature of Cosmetic Ingrédients » se traduisant par « nomenclature internationale des ingrédients cosmétiques »).
Préparation de l'émulsion (échantillon 4) : L'émulsion était un mélange comprena nt en pourcentages massiques : 20 % d'huile isononaoate d'isononyle ;
6 % de tensioactif « Oleth-20 » ;
0,5 % de gélifiant de gomme de Xanthane ;
Qsp eau.
Préparation des liposomes (échantillon 5) :
Les liposomes étaient constitués d'un mélange comprenant en pourcentages massiques :
®
35 % de Natipide II (produit commercialisé par la société Lipoid qui comprend de l'eau, de la lécithine et de l'éthanol).
- 65 % d'eau.
Afin de pouvoir comparer la libération de ces trois substances actives détaillées ci-dessus en fonction de la forme galénique choisie (à savoir des microparticules selon l'invention, une solution micellaire, une émulsion, des liposomes), les proportions massiques de ces substances actives ont été ajustées de manière appropriée pour que dans tous les échantillons 1) à 5), elles soient les suivantes :
acétate de tocophérol (substance active hydrophobe) : 0,2 % dans la phase organique de l'échantillon concerné ;
caféine et alpha-glucosyl hespéridine (substances actives hydrophiles) : respectivement 0,5 % dans la phase aqueuse de l'échantillon concerné.
Seules les microparticules selon l'invention contenaientnt des complexes d'inclusion. En effet, l'alpha-glucosyl hespéridine était com plexée avec les cyclodextrines. Dans toutes les autres formes galéniques, il n'y avait pas de cyclodextrines, donc pas de complexes d'inclusion.
Les conclusions des études réalisées sur les échantillons 1) à 5) sont développées ci-dessous.
Conclusions de l'étude de libération de la combinaison de substances actives sur 7 heures :
La figure 5 montre la cinétique de pénétration de la caféine des échantillons 1) à 5) pendant 7 heures. En effet, la figure 5 est un graphe des mesures du taux de passage de la substance active (en l'occurrence la caféine) dans le liquide récepteur, c'est-à-dire de la quantité cumulée de caféine permée par rapport à la quantité déposée (exprimé en pourcentages), et ce en fonction du temps pour les échantillons 1) à 5).
Au vu de la figure 5, on relève que la libération de la caféine (à savoir une substance active hydrophile présente dans les pores des microparticules selon l'invention et ne formant pas de complexe d'inclusion avec les cyclodextrines) est retardée grâce aux microparticules selon l'invention, par rapport aux autres formes galéniques (échantillons 3) à 5)).
En effet, on relève sur la figure 5 qu'au bout de 7 heures, le taux de passage de la caféine des microparticules selon l'invention dans le liquide récepteur est bien inférieur aux taux de passage de la caféine de l'émulsion, des liposomes et de la solution micellaire qui sont, à cet égard, assez proches entre eux.
La figure 6 montre la cinétique de pénétration de l'alpha-glucosyl- hespéridine sous les différentes formes galéniques testées pendant 7 heures. En effet, la figure 6 est un graphe des mesures du taux de passage de cette autre substance active qu'est l'alpha-glucosyl-hespéridine dans le liquide récepteur, c'est-à-dire de la quantité cumulée d'alpha-glucosyl-hespéridine permée par rapport à la quantité déposée (exprimé en pourcentage), et ce en fonction du temps pour les échantillons l) à 5).
Au vu de la figure 6, la libération de l'alpha-glucosyl hespéridine (à savoir une substance active hydrophile formant des complexes d'inclusion avec les cyclodextrines dans les micropa rticules selon l'invention) est accélérée grâce aux microparticules de polymère selon l'invention, au regard des taux de passage des autres formes galéniques (échantillons 3) à 5)).
En effet, on relève sur la figure 6 qu'au bout de 7 heures, le taux de passage de l'alpha-glucosyl hespéridine des microparticules selon l'invention dans le liquide récepteur est quasi égal, voire légèrement supérieur pour les microparticules de l'échantillon 1) dont le polymère biocompatible est le PLA, aux taux de passage de l'alpha-glucosyl hespéridine depuis l'émulsion, les liposomes et la solution micellaire (à savoir les échantillons comparatifs 3) à 5)).
Les résultats exprimés dans les figures 5 et 6 mettent clairement en avant la différence de libération de deux substances actives hydrophiles que comprennent les microparticules selon l'invention. On note que selon l'application à laquelle on souhaite destiner ces microparticules selon l'invention, il est possible de choisir la vitesse de libération des substances actives : de manière retardée ou accélérée.
Ainsi, si l'on souhaite promouvoir la pénétration d'une substance active donnée, on mettra en œuvre des conditions physico-chimiques adéquates pour que cette substance active forme des complexes avec les cyclodextrines dans les microparticules selon l'invention.
La figure 7 montre la cinétique de pénétration de l'acétate de tocophérol sous les différentes formes galéniques testées pendant 7 heures. En effet, la figure 7 de cette autre substance active qu'est l'acétate de tocophérole dans le liquide récepteur, c'est-à-dire de la quantité cumulée d'acétate de tocophérol permée par rapport à la quantité déposée (exprimé en pourcentage), et ce en fonction du temps pour les échantillons 1) à 5).
Au vu de la figure 7, la libération de l'acétate de tocophérol (à savoir une substance active hydrophobe) des microparticules selon l'invention est maintenue au même niveau que celles des formulations galéniques classiques que sont les liposomes et l'émulsion.
En effet, on relève sur la figure 7 qu'au bout de 7 heures, le taux de passage de l'acétate de tocophérol des microparticules selon l'invention dans le liquide récepteur est quasi égal aux taux de passage de l'acétate de tocophérol de l'émulsion et des liposomes (à savoir les échantillons comparatifs 4) et 5)).
En outre, la libération de l'acétate de tocophérol est plus faible que celle des substances actives hydrophiles que sont la caféine et l'alpha-glucosyl hespéridine, du fait de sa nature hydrophobe et de la composition physico-chimique de la barrière cutanée.
La figure 8 est un graphe détaillant les taux de passage des trois substances actives testées que sont la caféine, l'alpha-glucosyl hespéridine et l'acétate de tocophérol par rapport à leurs qua ntités déposées respectives déposées (exprimé en %) en fonction du temps pour les échantillons 1) et 2) (à savoir les échantillons comprenant des microparticules selon l'invention.
On relève sur la figure 8 qu'au bout de 7 heures, pour les microparticules selon l'invention, le taux de passage dans le liquide récepteur de l'acétate de tocophérol (substance active hydrophobe) est inférieur à celui de la caféine (substance active hydrophile présente dans les pores desdites microparticules et ne formant pas de complexes d'inclusion avec les cyclodextrines) qui est lui-même inférieur à celui de l'alpha-glucosyl hespéridine (substance active hydrophile formant des complexes d'inclusion avec les cyclodextrines desdites microparticules).
Ces différences de taux de passage dans le liquide récepteur témoignent que les différentes substances actives que comprennent les microparticules selon l'invention ne sont pas libérées à la même vitesse dans la peau.
Au vu des résultats détaillés dans ces figures 5 à 8, on relève que les microparticules selon l'invention présentent des profils de libération dans la peau qui sont originaux et qui confèrent à la présente invention un aspect modulable dans les effets souhaités de pénétration cutanée des substances actives encapsulées dans lesdites microparticules.
De plus, au niveau de la libération da ns la peau des trois substances actives testées que sont la caféine, l'alpha-glucosyl hespéridine et l'acétate de tocophérol, pour les microparticules selon l'invention, on ne note pas de différence significative selon que lesdites microparticules comprennent comme polymère biocompatible le PLA ou le PCL.
Conclusions de la comparaison des quantités cumulées des substances actives cumulées dans le liquide récepteur au bout de 24 heures :
Un dernier relevé des quantités libérées des substances actives testées des échantillons 1 à 5) a été effectué au bout de 24 heures.
La quantité cumulée sur toute la durée de cette 2ieme partie expérimentale, soit 24 heures, a pu être calculée et rapportée à la quantité de substance active initialement déposée. Il s'agit ainsi du taux de passage dans la peau des substances actives par rapport aux quantités déposées, ou autrement dit de la quantité cumulée desdites substances actives permées par rapport à leurs quantités déposées (exprimé en pourcentage).
Afin de com parer les pourcentages obtenus, il était probant de rapporter le pourcentage de passage de la caféine (à savoir la substance active hydrophile non complexée avec les cyclodextrines dans les microparticules selon l'invention) et celui de l'alpha-glucosyl-hespéridine (à savoir la substance active hydrophile com plexée avec les cyclodextrines dans les microparticules selon l'invention), à celui de l'acétate de tocophérol (à savoir la substance active hydrophobe).
Ces coefficients sont nommés « rapports de perméation relatifs ». Ils sont représentés dans la figure 9.
Au vu des diagrammes de la figure 9, l'effet des cyclodextrines dans les micro particules selon l'invention est clairement mis en avant. Plus précisément, dans les deux diagrammes relatifs aux microparticules selon l'invention, le rapport de perméation relatif de la substance active hydrophile complexée avec les cyclodextrines (à savoir l'alpha-glucosyl hespéridine) est presque deux fois plus élevé que celui de la substance active non complexée avec les cyclodextrines (à savoir la caféine).
De plus, par comparaison avec les autres échantillons 3) à 5) (c'est-à-dire les autres formes galéniques de ces substances actives testées que sont la solution micellaire, l'émulsion et les liposomes), on note l'inversion de tendance entre chacun des deux rapports pour les microparticules selon l'invention.
Ainsi, les cyclodextrines contenues dans les microparticules selon l'invention permettent de palier au ralentissement de perméation d'une substance active hydrophile (comme par exemple la caféine), ralentissement propre à l'encapsulation comme évoqué dans les cinétiques représentées aux figures 5 à 8. Le bénéfice de la présence de cyclodextrines au sein des microparticules selon l'invention est donc de permettre une augmentation de la perméation d'une substance active hydrophile. Sa perméation est environ de la même ampleur que celle des autres formes galéniques des échantillons 3 à 5, dans lesquelles, rappelons-le, la substance active hydrophile n'était ni encapsulée ni complexée et n'avait donc aucune barrière macromoléculaire pour retarder sa perméation.
Cela témoigne bien de la spécificité de la libération des microparticules selon l'invention par rapport aux formes galéniques classiquement utilisées dans les domaines de la dermatologie et de la dermocosmétique.
De plus, les résultats de cette 2ieme partie expérimentale témoignent que les cyclodextrines présentes dans les microparticules selon l'invention apportent un véritable bénéfice pour la pénétration d'une substance active hydrophile.
Le profil de libération des microparticules selon l'invention, pour les substances actives hydrophiles, se démarque ainsi des autres formes galéniques des échantillons 3) à 5).
Conclusions de la pénétration des substances actives dans les différentes couches de la peau au bout de 24 heures :
Ensuite, au bout de 24 heures d'expérimentation, les cellules de Franz ont été démontées et des biopsies ont été réalisées afin de doser les substances actives présentes dans chacune des couches de la peau.
Ainsi, on a pu comparer directement les formes galéniques des échantillons 1) à 5) entre elles, afin de faire ressortir les particularités des microparticules selon l'invention par rapport aux autres formes galéniques dites comparatives, mais aussi les particularité de la libération des substances actives entre elles.
La figure 10 représente les diagrammes des taux de passage (exprimé en pourcentages) par rapport à la dose appliquée de caféine (à savoir la substance active hydrophile non complexée avec les cyclodextrines dans les microparticules selon l'invention) au bout de 24 heures, ainsi que la répartition (exprimée en pourcentages) de cette substance active dans les différentes couches de la peau et le liquide récepteur pour les échantillons 1) à 5).
La figure 11 représente des diagrammes des taux de passage (exprimé en pourcentages) par rapport à la dose appliquée de l'alpha-glucosyl hespéridine (à savoir la substance active hydrophile complexée avec les cyclodextrines dans les microparticules selon l'invention) au bout de 24 heures, ainsi que la répartition (exprimée en pourcentages) de cette substance active dans les différentes couches de la peau et le liquide récepteur pour les échantillons 1) à 5).
La figure 12 représente des diagrammes des taux de passage (exprimé en pourcentages) par rapport à la dose appliquée de l'acétate de tocophérol (à savoir la substance active hydrophobe) au bout de 24 heures, ainsi que la répartition (exprimée en pourcentages) de cette substance active dans les différentes couches de la peau et le liquide récepteur pour les écha ntillons 1) à 5).
Au vu des résultats représentés sur la figure 10, on relève que la caféine (la substance active hydrophile non complexée avec les cyclodextrines) des microparticules selon l'invention pénètre peu dans les couches de la peau. En effet, d'après la figure 10, les taux de passage de cette substance active vers les couches de la peau à partir des microparticules selon l'invention sont bien inférieurs aux taux de passage de cette substance active à partir des autres formes galéniques, dites comparatives que sont l'émulsion, les liposomes et la solution micellaire.
De plus, au vu de la figure 11, l'alpha-glucosyl hespéridine (à savoir la substance active hydrophile complexée avec les cyclodextrines dans les microparticules selon l'invention) des microparticules selon l'invention présente un taux de passage équivalent à ceux de l'alpha-glucosyl hespéridine des formulations galéniques comparatives des échantillons 3) à 5).
Ainsi, dans les microparticules selon l'invention, la cyclodextrine permet de faire passer des doses importantes de substances actives, notamment des substances actives hydrophiles, dans le derme et l'épiderme. Au vu des résultats représentés sur les figures 10 et 11, en compa raison avec les formulations galéniques comparatives des échantillons 3) à 5), on relève que dans les microparticules selon l'invention, la pénétration de la substance active hydrophile non complexée avec les cyclodextrines est fortement ralentie du fait de l'encapsulation dans la matrice de polymère. Ce ralentissement de la pénétration ne se produit pas pour la substance active complexée avec les cyclodextrines.
Ainsi, dans les microparticules selon l'invention, l'encapsulation dans la matrice de polymère ralentit la diffusion d'une substance active hydrophile non complexée avec les cyclodextrines.
Les figures 10 et 11 témoignent que les deux substances actives hydrophiles testées que comprennent les microparticules selon l'invention ont des comportements très différents entre elles mais aussi en comparaison avec les formulations galéniques comparatives des échantillons 3) à 5).
De plus, au vu des résultats de la figure 12, avec les microparticules selon l'invention, on relève que l'acétate de tocophérol (à savoir la substance active hydrophobe) pénètre peu. En effet, les taux de passage de cette substance active depuis les microparticules selon l'invention sont plus faibles que les taux de passage de cette substance active depuis les autres formes galéniques testées, car la libération de cette substance active encapsulée dans les microparticules selon l'invention est contrôlée.
En outre, l'accumulation de cette substance active hydrophobe est évitée dans le stratum corneum, et ce à la différence des liposomes, ainsi que la pénétration jusqu'au liquide récepteur qui est une caractéristique de la solution micellaire.
L'encapsulation de cette substance active hydrophobe dans les microparticules selon l'invention cible mieux le derme et l'épiderme que les autres formes galéniques testées des échantillons 3) à 5).
On retrouve ainsi le bénéfice technique apporté par les microparticules selon l'invention déjà mentionnée ci-dessus, à savoir la possibilité de moduler les passages des substances actives hydrophiles selon qu'elle forment ou non des complexes d'inclusion avec les cyclodextrines. L'intérêt des cyclodextrines pour favoriser la pénétration d'une substance active hydrophile est à nouveau démontré avec ces figures 10 à 12.
Enfin, l'intérêt des micropa rticules selon l'invention réside da ns la stabilisation des substances actives dans le produit cosmétique.
Ainsi, les microparticules selon l'invention présentent les avantages techniques suivants : la possibilité d'encapsuler plusieurs substances actives de nature différentes (hydrophile et hydrophobe) ;
ces subtances actives sont stabilisées par la protection de la matrice de polymère biocompatible que comprennent les microparticules selon l'invention. Cette protection de la matrice de polymère biocompatible ralentit la diffusion de ces substances actives dans la peau.
En outre, les résultats de cette 2ieme partie expérimentale témoignent qu'il est possible de moduler la diffusion des subtances actives hydrophiles grâce aux cyclodextrines contenues dans les microparticules selon l'invention : on peut choisir si l'on souhaite ou non favoriser la pénétration de ces substances actives.
Les cyclodextrines permettent à la substance active formant des complexes d'inclusion avec ces cyclodextrines de se libérer à même hauteur que les formulations galéniques comparatives des échantillons 3) à 5).
La pénétration et la répartition de la substance active complexée avec les cyclodextrines dans les couches de la peau sont également comparables aux formes galéniques comparatives d'un point de vue de la quantité totale pénétrée par rapport à la dose appliquée de la substance active.
La pénétration d'une substance active hydrophobe est modulée grâce aux micropa rticules selon l'invention qui assurent une diffusion ralentie et une répartition équilibrée entre les couches de la peau.

Claims

REVENDICATIONS
1. Microparticule (4) comportant une matrice (5) solide et poreuse, ladite matrice (5) comprenant au moins un polymère biocompatible et comportant dans ses pores (9) de l'eau et au moins un complexe d'inclusion (1) formé entre une cyclodextrine (3) et au moins une première substance active (2), caractérisée en ce que la première substance active (2) est choisie dans le groupe constitué par les substances actives cosmétiques et les substances actives dermatologiques à usage topique et en ce que ladite microparticule (4) comprend en outre au moins une deuxième substance active (6,10) cosmétique ou dermatologique à usage topique qui n'est pas sous forme de complexe d'inclusion (1) avec la cyclodextrine (3).
2. Microparticule (4) selon la revendication 1, caractérisée en ce que les pores (9) que comporte la matrice (5) sont fermés.
3. Microparticule (4) selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce ladite deuxième substance active (6,10) est une substance active hydrophile (6) contenue dans les pores (9) de la matrice (5) et/ou une deuxième substance active hydrophobe (10) solubilisée dans la matrice (5).
4. Microparticule (4) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend une pluralité de complexes d'inclusion (1) formés à partir d'une pluralité de cyclodextrines (3) identiques ou différentes entre elles et d'une pluralité de premières substances actives (2) identiques ou différentes entre elles.
5. Microparticule (4) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la première substance active (2) et la deuxième substance active (6,10) sont des substances cosmétiques choisies dans le groupe constitué par les substances actives ayant un effet anti-âge, anti-rides, anti-rougeurs, hydratant, apaisant, éclaircissant, repulpant, ou purifiant.
6. Microparticule (4) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la première substance active (2) est choisie dans le groupe constitué par l'hespéridine, les dérivés de l'hespéridine, l'acide lipoïque et les dérivés d'acide lipoïque.
7. Microparticule (4) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la deuxième substance active (6,10) est choisie dans le groupe constitué par l'acétate de tocophérol, l'acide pyrrolidone carboxylique, la caféine, les acides aminés, les peptides, les oligosaccharides, les polysaccharides, le menthol, le nicotinate de méthyle, les acides gras insaturés, le rétinol, le tocophérol et leurs dérivés.
8. Suspension aqueuse (7), caractérisée en ce qu'elle comprend des microparticules (4) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
9. Suspension aqueuse (7) selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins une troisième substance active (8) choisie dans le groupe constitué par les substances actives cosmétiques et les substances actives dermatologiques à usage topique.
10. Composition cosmétique ou dermatologique à usage topique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins des micropa rticules (4) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
11. Composition cosmétique ou dermatologique à usage topique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une suspension aqueuse (7) selon la revendication 8 ou 9.
12. Procédé de fabrication de microparticules (4) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
a) on prépare une première solution, aqueuse, qui comprend au moins une première substance active (2) choisie dans le groupe constitué par les substances actives cosmétiques et les substances actives dermatologiques à usage topique et au moins une cyclodextrine (3), les quantités de la première substance active (2) et de la cyclodextrine (3) étant déterminées de manière à ce que la première substance active (2) et la cyclodextrine (3) forment un complexe d'inclusion (1).
b) On prépare une deuxième solution, organique, qui comprend au moins un solvant organique et au moins un polymère biocompatible, le solvant organique solubilisant le polymère biocompatible.
On introduit la première solution aqueuse dans la deuxième solution organique et l'on soumet cet ensemble résultant de la réunion de ces deux solutions à une agitation de manière à obtenir une émulsion de sens phase aqueuse-dans-phase organique.
On introduit cette émulsion obtenue à l'issue de l'étape c) dans une troisième solution, aqueuse, et l'on soumet cet ensemble résultant de la réunion de l'émulsion et de la troisième solution à une agitation de manière à obtenir une double émulsion de sens phase aqueuse-dans-phase organique-dans-phase aqueuse.
On extrait le solvant organique par un co-solvant organique soluble dans l'eau.
On évapore les solvants et co-solvants organiques, de manière à obtenir une suspension aqueuse (7) de microparticules (4) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
Optionnellement, on récupère les microparticules (4) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
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