EP2167177A1

EP2167177A1 - Prüfvorrichtung

Info

Publication number: EP2167177A1
Application number: EP08784928A
Authority: EP
Inventors: Herbert Wachtel
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2007-07-20
Filing date: 2008-07-21
Publication date: 2010-03-31
Also published as: DE102007033860A1; DE102007036412A1; JP2010533523A; CA2693898A1; US20100186747A1; WO2009012961A1

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung (1) zur Prüfung der Dichtigkeit zwischen den Lippen eines Benutzers und eines Mundstückes (10) beim Inhalieren, wobei das Mundstück mit einem Inhalationskanal (11) verbunden ist, welcher ein erstes Durchflussmessgerät 12) aufweist und die Vorrichtung einen um die Lippen anliegenden Fehlluftkanal (21) mit einem zweiten Durchflussmessgerät (22) aufweist.

Description

Prüfvorrichtung

Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Prüfung der Dichtigkeit zwischen den Lippen eines Benutzers und eines Mundstückes beim Inhalieren sowie auf eine Verwendung einer derartigen Vorrichtung.

Das Inhalieren von Medikamenten nimmt immer mehr an Bedeutung zu, da systemisch wirkende Medikamente zunehmend über die Lunge appliziert werden. Um eine optimale Dosierung der Medikamente zu gewährleisten, wurden unterschiedliche Inhalatoren entwickelt, die zur Ausbringung von aerosolförmigen und / oder pulverförmigen Arzneimitteln geeignet sind. Diese sind beispielsweise unter den Markennamen HandiHaler^®, Spinhaler^®, Rotahaler^®, Aerolizer^®, Flowcaps^®, Turbospin^®, AIR DPI^®, Orbital^®, Directhaler^® bekannt und / oder in den Schriften DE 33 45 722, EP 0 591 136, DE 43 18 455, WO

91/02558, FR-A-2 146 202, US-A-4 069 819, EP 666085, EP 869079, US 3,991,761, WO 99/45987, WO 200051672, Bell, J. Pharm. Sei. 60, 1559 (1971); Cox, Brit. Med. J. 2, 634 (1969), beschrieben. Als Pulverinhalatoren sind Einfach- oder Mehrfachdosis- Pulverinhalatoren, insbesondere der Spinhaler^®, Rotahaler^®, Aerolizer^®, Inhalator^®, Han- diHaler^®, Diskhaler^®, Diskus^®, Accuhaler^®, Aerohaler^®, Eclipse^®, Turbohaler^®, Turbuha- ler^®, Easyhaler^®, Novolizer^®, Clickhaler^®, Pulvinal^®, Novolizer^®, SkyeHaler^®, Xcelo- vair^®, Pulvina^®, Taifun^®, MAGhaler^®, Twisthaler^® und der Jethaler^® bekannt.

Zur optimalen Dosierung des Wirkstoffes hat sich in der Praxis gezeigt, dass der Gestal- tung des Mundstückes des Inhalators eine besondere Rolle zukommt. Ist das Mundstück nicht ergonomisch gestaltet, kann während des Inhalierens Fehlluft eintreten, die sich negativ auf eine optimale Dosierung des Medikaments auswirken kann. Insbesondere bei Pulverinhalatoren mit unterschiedlichem Einatemwiderstand der Geräte hat sich überraschend gezeigt, dass kein Trend vorhersagbar ist, mit der Fehlluft angesaugt wird.

Es ist Aufgabe der Erfindung, eine Prüfvorrichtung und ein Verfahren sowie eine Verwendung bereitzustellen, mit denen Mundstücke eines Inhalators hinsichtlich ihrer ergonomischen Ausgestaltung in der Praxis getestet werden können. Die obige Aufgabe wird durch eine Prüfvorrichtung gemäß Anspruch 1 oder ein Verfahren gemäß Anspruch 12 oder eine Verwendung gemäß Anspruch 15 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen sind Gegenstand der Unteransprüche.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe insbesondere dadurch gelöst, dass das Mundstück mit einem Inhalationskanal verbunden ist, der ein erstes Durchflussmessgerät aufweist, und die Vorrichtung einen um die Lippen anliegenden Fehlluftkanal mit einem zweiten Durchflussmessgerät aufweist.

Damit kann während des Inhalationsvorganges das Verhältnis zwischen einem Luftstrom im Inhalationskanal und einem Fehlluftstrom im Fehlluftkanal quantitativ bestimmt und daraus eine Aussage zur Dichtigkeit des Mundstückes zwischen Mundstück eines Inhalators und dem Patientenmund unter Praxisbedingungen abgeleitet werden.

Bevorzugt ist der abgedichtet die Lippen umgebende Fehlluftkanal mittels einer Mundglocke ausgebildet. Damit kann der Fehlluftstrom erfasst und gesammelt werden, der aufgrund von Undichtigkeiten am Mundstück zwischen Mundstück und Patientenmund entsteht.

Weist dabei die Mundglocke einen wulstförmigen Bereich aus flexiblem Material auf, kann sich die Mundglocke optimal an die Gesichtspartie im Bereich des Mundes des Patienten anpassen. Damit ist gewährleistet, dass der komplette Fehlluftstrom erfasst und gesammelt werden kann.

Zur Variation eines Strömungswiderstandes im Inhalationskanal ist vorgesehen, dass die in den Inhalationskanal einströmende Luftmenge mittels einer Blende reduzierbar ist. Damit kann ein unterschiedlicher Strömungswiderstand, wie er bei unterschiedlichen Inhalatoren und Medikamentenwirkstoffen auftreten kann, simuliert werden.

In bevorzugter Ausgestaltung ist die Blende als auf den Inhalationskanal aufsteckbare Lochblende mit unterschiedlicher Durchströmöffnungsfläche bzw. Lochdurchmesser aus- gebildet. Damit können sehr schnell Anpassungen an unterschiedliche Inhalatoren bzw. an unterschiedliche Wirkstoffe vorgenommen werden.

Vorzugsweise sind die Durchflussmessgeräte als thermische Durchflusssensoren aufge- baut, wobei diese jeweils einen Platinsensor, der auf eine konstante Temperatur erhitzt ist und der Luftströmung ausgesetzt ist, und jeweils einen Temperatursensor enthalten. Die vorbeiströmende Luft kühlt den Platinsensor in Relation zum Durchfluss. Der zweite Sensor misst die die Lufttemperatur und wird für die Temperaturkompensation verwendet. Derartige Durchflussmessgeräte zeichnen sich durch ihre schnelle Ansprechempfindlich- keit und durch eine hohe Genauigkeit aus. Zudem weisen sie einen relativ geringen Druckverlust auf, so dass insbesondere bei der erfindungsgemäßen Messaufgabe bzw. Prüfvorrichtung die Druckverhältnisse und damit auch die Strömungsverhältnisse kaum beeinträchtigt werden. Derartige Durchflussmessgeräte sind beispielsweise von der Firma TSI bekannt. Diese besitzen zudem entsprechende Digitalanzeigen für den Durchfluss bzw. können für komplexere Auswertungen direkt an computergestützte Auswertesysteme angeschlossen werden.

In Ausgestaltung weist die Prüfvorrichtung einen Verteilerblock mit einem Koaxial stutzen auf, auf dem das Mundstück und die das Mundstück umgebende Mundglocke auswechsel- bar aufsteckbar oder aufschraubbar sind. Mundstück und Mundglocke können somit leicht ausgetauscht werden. Die Hauptluftströmung über dem Inhalationskanal und der Fehlluftstrom über den Fehlluftkanal werden im Verteilerblock über den Koaxialstutzen dem Mundstück einerseits und der Mundglocke andererseits zugeführt.

Die Erfindung sieht bevorzugt die Verwendung der Vorrichtung in einer der zuvor beschriebenen Ausführungsformen zur Prüfung der Dichtigkeit von Mundstücken bei Inhalatoren zur Ausbringung von aerosolförmigen und / oder pulverförmigen Arzneimitteln vor. Die zuvor beschriebene Vorrichtung dient insbesondere zur Objektivierung der Aussage mittels einer technischen Anwendungsstudie und kann daher zur Entscheidungsfindung für eine optimale ergonomische Ausgestaltung des Mundstückes beitragen.

Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen verwendbar sind. Der Rahmen der Erfindung ist nur durch die Ansprüche definiert.

Die Erfindung wird im Folgenden anhand eines Ausführungsbeispiels unter Bezugnahme auf die zugehörigen Zeichnungen näher erläutert. Es zeigt:

Fig.1 eine perspektivische Darstellung der erfindungsgemäßen Prüfvorrichtung,

Fig.2 einen Längsschnitt durch die Prüfvorrichtung nach Fig. 1,

Fig.3 eine Vorderansicht der Prüfvorrichtung nach Fig. 1,

Fig.4 eine Rückansicht der Prüfvorrichtung nach Fig. 1.

Die Prüfvorrichtung 1 nach Fig. 1 umfasst als Hauptkomponenten bzw. vorzugsweise einen Halter bzw. Verteilerblock 30, auf dem eine Mundglocke 20 (Adapter) und ein Mund- stück 10 aufgesteckt bzw. aufsteckbar sind. Im Verteilerblock 30 ist das Mundstück 10 mit einem Inhalationskanal 11 verbunden. Die den Patientenmund P (in Fig. 2 gestrichelt und nur schematisch angedeutet) umgebende Mundglocke 20 ist strömungstechnisch mit einem Fehlluftkanal 21 verbunden. Der Inhalationskanal 11 und der Fehlluftkanal 21 besitzen vorzugsweise jeweils ein Durchflussmessgerät 12, 22, welche bevorzugt als thermische Durchflusssensoren aufgebaut sind. Generell können die Durchflussmessgeräte auch auf sonstige Art und Weise und/oder unterschiedlich ausgebildet sein. Beispielsweise kann für die Durchflussmessung auch eine Drossel eingesetzt werden, wobei der Druckabfall über die Drossel erfasst wird.

Das Mundstück 10 ist gemäß Fig. 2 mit dem Inhalationskanal 11 verbunden und weist in Strömungsrichtung eingangsseitig vorzugsweise eine Drossel bzw. Blende 13, bevorzugt in Form einer aufsteckbaren oder auch aufschraubbaren Lochblende, auf. Damit kann ein Strömungswiderstand simuliert werden, wie er bei Inhalatoren auftritt. Mittels unterschiedlicher Aufsteck-Lochblenden, die unterschiedliche Durchströmöffnungsflächen aufweisen, kann eine schnelle Anpassung vorgenommen werden. Der Hauptluftstrom durch den Inha- lationskanal 11 wird mit dem Durchflussmessgerät 12 bestimmt.

Weiterhin kann die zwischen dem Inhalationskanal 1 1 und dem umgebenden Fehlluftkanal 21 herrschende Druckdifferenz mittels einer Blende 13 erhöht werden.

Fehlluft, die infolge einer Undichtigkeit zwischen dem Mundstück 10 und dem Patientenmund P angesaugt wird, wird mittels der Mundglocke 20 erfasst und durchströmt in Summe den Fehlluftkanal 21, so dass die gesamte Fehlluft mittels des Durchflussmessgeräts 22 bestimmt werden kann. Die Ausgestaltung der Mundglocke 20 ist dabei derart, dass diese die Gesichtspartie des Patienten im Mundbereich abdichtet. Dabei kann vorgesehen sein, dass die Mundglocke einen wulstförmigen Bereich aus einem flexiblen Elastomer- Werkstoff besitzt, der sich an die Gesichtpartie optimal anschmiegt und somit zu einer optimalen Abdichtung zwischen Gesicht und Mundglocke 20 führt.

Im Verteilerblock 30 werden die unterschiedlichen Luftströmungen beim Inhalieren entsprechend nach Inhalationskanal 11 und Fehlluftkanal 21 aufgetrennt bzw. erfaßt.

Ein vorzugsweise vorgesehener Koaxialstutzen 31 am Verteilerblock 30 nimmt sowohl das Mundstück 10 als auch die Mundglocke 20 auf. Das Mundstück 10 und die das Mundstück 10 umgebende Mundglocke 20 können aufsteckbar oder aufschraubbar ausgeführt sein.

Bedarfsweise kann die Vorrichtung 1 bzw. der Koaxialstützen 31 auch ein vorzugsweise rohrförmiges Anschlußstück 32 aufweisen, wie in Fig. 2 angedeutet, an dem das jeweils zu prüfende Mundstück 10 befestigt bzw. befestigbar ist. Alternativ kann das Anschlußstück 32 auch einen Teil des Mundstücks 10 bilden bzw. zuvor fest mit dem zu prüfenden Mundstück 10 fest verbunden worden sein, so dass dann das Anschlußstück 32 mit dem Mundstück 10 in die Vorrichtung 1 bzw. den Adapter 31 bzw. Verteilerblock 30 einsteckbar sind. Jedoch sind hier auch andere konstruktive Lösungen möglich.

Wie bereits erläutert, wird stromauf des Mundstücks 10 - hier im Inhalationskanal 11 - vorzugsweise die Menge an Luft erfasst, die inhaliert wird. Diese Luftmenge wird auch kurz als Inhalationsluft bezeichnet. Weiter wird vorzugsweise die Menge an Fehlluft, die zwischen dem Mundstück 10 und dem Patientenmund P bzw. seitlich am Mundstück 10 vorbei beim Inhalieren eingesaugt wird als Fehlluft erfasst. Vorzugsweise erfolgt die Erfassung im Fehlluftkanal 21.

Wenn bei der vorliegenden Erfindung von Durchflussmessung bzw. Luftmenge bzw. Menge die Rede ist, können wahlweise ein Volumenstrom oder ein Massenstrom - also Raten - oder aber auch Gesamtmengen erfasst werden. Der Begriff "Durchflussmessung" ist insbesondere dementsprechend weit auszulegen. Alternativ oder zusätzlich können aus den Ra- ten auch die über einen oder mehrere Inhalationsvorgänge insgesamt auftretenden Gesamtmengen erfasst bzw. bestimmt bzw. ausgewertet werden.

Besonders bevorzugt wird das Verhältnis aus Fehlluft zu Inhalationsluft oder umgekehrt bestimmt bzw. erfasst bzw. ausgewertet.

Besonders bevorzugt wird erfasst oder ausgewertet, wie das vorgenannte Verhältnis bzw. die Fehlluft in Abhängigkeit vom Inhalationswiderstand, der besonders bevorzugt durch eine Drossel bzw. die Blende 13 einstellbar ist, variiert.

Die unten genannten Verbindungen können allein oder in Kombination zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. In den unten genannten Verbindungen ist W einen pharmakologisch, aktiver Wirkstoff und (beispielsweise) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4- Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin- Agonisten, Hl -Anti - histaminika, PAF-Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren. Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W kombiniert werden und zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären: W stellt ein Betamimetika dar, kombiniert mit einem Anticholinergika, Corticosteroi- de, PDE4-Inhibitore, EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten, - W stellt ein Anticholinergika dar, kombiniert mit einem Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten, W stellt ein Corticosteroiden dar, kombiniert mit einem PDE4-Inhibitoren, EGFR- Hemmern oder LTD4-Antagonisten

W stellt ein PDE4-Inhibitoren dar, kombiniert mit einem EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten - W stellt ein EGFR-Hemmern dar, kombiniert mit einem LTD4- Antagonisten.

Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolte- rol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orci- prenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmete- rol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL- 1248 und

3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzyl-sulfonamid

5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-lH-quinolin-2-on

- 4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]- 2(3H)-benzothiazolon l-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol - 1 - [3 -(4-Methoxybenzy l-amino)-4-hydroxyphenyl]-2- [4-( 1 -benzimidazoly l)-2-methyl- 2-butylamino]ethanol l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)- 2-methyl-2-propylamino]ethanol

- l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylaminojethanol l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl- 2-propylamino]ethanol

- l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-l,2,4- triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol - 5-Hydroxy-8-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol - 6-Hydroxy-8- { 1 -hy droxy-2- [2-(4-methoxy-pheny I)- 1 , 1 -dimethyl-ethy lamino] -ethyl } - 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on

- 6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)- 1 , 1 -dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on - 6-Hydroxy-8-{ l-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-l,l-dimethyl-ethylamino]- ethy 1 } -4H-benzo [ 1 ,4]oxazin-3 -on

- 8- {2-[ 1 , 1 -Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on

6-Hydroxy-8- { l-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl} - 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on

6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)- 1 , 1 dimethyl-ethylamino]-ethyl}- 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on

- 8- {2- [2-(4-Ethyl-pheny I)- 1,1 -dimethyl-ethy lamino]- 1-hydroxy-ethyl }-6-hydroxy-4H- benzo[l ,4]oxazin-3-on - 8- {2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo [ 1 ,4] oxazin-3 -on

- 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-8-yl)- ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure

- 8- {2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on l-(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol

- 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-benzaldehyd

- N-[2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-phenyl]-formamid

8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-ylamino)-phenyl]- ethylamino} -ethyl)- 1 H-quinolin-2-on

8-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl]-lH-quinolin-2-on 5 - [2-(2- { 4- [4-(2- Amino-2-methy l-propoxy)-phenylamino] -pheny 1 } -ethy lamino)- 1 - hydroxy-ethyl]-8-hydroxy- 1 H-quinolin-2-on

[3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-5-methyl-phenyl]-harnstoff - 4-(2-{6-[2-(2,6-Dichloro-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino}-l-hydroxy-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenol

3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzylsulfonamid - 3-(3-{7-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-heptyloxy}- propyl)-benzylsulfonamid

- 4-(2-{6-[4-(3-Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamino}-l-hydroxy-ethyl)- 2-hydroxymethyl-phenol

- N-Adamantan-2-yl-2-(3-{2-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)- ethy lamino] -propyl } -phenyl)-acetamid

gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hy- drophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.

Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromid- salz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bro- midsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, Io- did, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, Iodide und Methansulfonate besonders bevorzugt. Ebenfalls bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-I

worin X ^" ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluol- sulfonat, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion, besonders bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p- Toluolsulfonat, insbesondere bevorzugt Bromid, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel AC-l-en

enthalten, worin X ^~ die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. Weiterhin bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-2

worin R entweder Methyl oder Ethyl bedeuten und worin X " die vorstehend genannte Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausfuhrungsform kann die Verbindung der Formel AC-2 auch in Form der freien Base AC-2-base vorliegen.

Weiterhin genannte Verbindungen sind:

- 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid - 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid

- 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid

- 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid

- 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid

- 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid - 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid

3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid - 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid

- 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid

- 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid

- Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid - 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid

9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid

9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid

9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid - 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid - 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X^" genannten Bedeutungen haben kann.

Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Lo- teprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon, RPR- 106541, NS-126, ST-26 und - 6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-l l-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-l,4- dien- 17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester

6,9-Difluor- 1 1 -hydroxy- 16-methyl-3 -oxo- 17-propionyloxy-androsta- 1 ,4-dien- 17- carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester, όα^α-difluoro-l lß-hydroxy-lόα-methyl-S-oxo-^α^^^jS-tertamethylcyclo- propylcarbonyl)oxy-androsta- 1 ,4-diene- 17ß-carbonsäure cyanomethyl ester gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroi- de können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoa- te, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate. Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ari- flo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay- 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS- 613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und

N-(3,5-Dichloro-l-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3- cyclopropylmethoxybenzamid

- (-)p-[(4αR* , 1 ObS *)-9-Ethoxy- 1 ,2,3 ,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s] [ 1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid (R)-(+)-l-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-l-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl- isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon

- cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-l -carbonsäure]

- 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy- phenyl)cyclohexan- 1 -on cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-l-ol] - (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin

- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(/er/-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4- triazolo[4,3-a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der PDE4-Inhibitoren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosul- fat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat. Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L- 733321 und

- 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure,

- l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yI)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(l- hydroxy- 1 -methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure

[2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe be- stehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hy- dromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Pro- pionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.

Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und

- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- { [4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yljamino} - 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin

- 4- [(3 -Chlor-4-fluorphenyl)amino] -6- { [4-(N,N-diethy lamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 -y I]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin

- 4- [(3 -Chlor-4-fluorpheny l)amino] -6- { [4-(N,N-dimethy lamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(R)-( 1 -Pheny 1-ethy l)amino]-6- { [4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl]amino } -7- cyclopentyloxy-chinazolin

- 4- [(3 -Chlor-4-fluor-pheny l)amino] -6- { [4-((R)-6-methy l-2-oxo-morpholin-4-y I)- 1 -oxo- 2-buten- 1 -yljamino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin

5 - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { [4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- 1 -oxo- 2-buten- l-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4- yl)- 1 -oxo-2-buten- l-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- l o 7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-l- oxo-2-buten- 1 -yl } amino)-7-cyclopropy lmethoxy-chinazolin

- 4- [(3 -Chlor-4-fluorpheny l)amino]-6- { [4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin

15 - 4- [(R)-( 1 -Phenyl-ethy l)amino]-6- { [4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)- 1 -oxo-2- buten- 1 -yl]amino}-7-cyclopropy lmethoxy-chinazolin

- 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-l-oxo-2- buten- 1 -y 1 } amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin

_ 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-l-oxo-2- 20 buten-l-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin

- 4-[(R)-( 1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]- 1 - oxo-2-buten- l-yl}amino)-7-cyclopropy lmethoxy-chinazolin

4- [(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- { [4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin 25 - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- { [4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-l- oxo-2-buten- 1 -yl } amino)-7-cyclopenty loxy-chinazolin

4- [(3 -Chlor-4-fluorpheny l)amino] -6- { [4-(N-cy clopropy 1-N-methy 1-amino)- 1 -oxo-2- 30 buten-l-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin

- 4- [(3 -Chlor-4-fluorphenyl)amino] -6- { [4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- { [4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin

- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(moφholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl- carbonyl)amino]-chinazolin

- 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten- 1 -yl]amino}-7-ethoxy-chinolin 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]ammo}-6-(5-{[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin

- 4- [(R)-( 1 -Pheny 1-ethy l)amino]-6- { [4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-y I)- 1 -oxo-2- buten- 1 -y 1] amino } -7-methoxy-chinazolin

- 4- [(3 -Chlor-4-fluorpheny l)amino] -6- { [4-(morpholin-4-y I)- 1 -oxo-2-buten- 1 -y l]amino } - 7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-l-oxo-2- buten- 1 -yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin 4- [(3 -Ethinyl-phenyl)amino]-6- { [4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2- buten-l-yl]amino}-chinazolin

- 4- [(3 -Chlor-4-fluor-pheny l)amino] -6- [2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy] - 7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-l-yl]- ethoxy } -7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[l-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy- chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-l- yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-(tetrahydropyran-3 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ 1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy}-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy}-7-methoxy-chinazolin

4- [(3 -Chlor-4-fluor-pheny l)amino] -6-(piperidin-3 -y loxy)-7-methoxy-chinazolin

- 4- [(3 -Chlor-4-fluor-pheny l)amino] -6- [ 1 -(2-acety lamino-ethyl)-piperidin-4-y loxy] -7- methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy- chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]- cyclohexan-l-yloxy}-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan- 1 -y loxy } -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(moφholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclohexan- 1 -yloxy } -7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(piperidin-l-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin - 4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4- {N- [(tetrahydropyran-4-y l)carbonyl]-N- methyl-amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4- [(3 -Chlor-4-fluor-pheny l)amino] -6-(cis-4- {N- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-l- yloxy)-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[l-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[l-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-l-yl)carbonyl]-N-methyl- amino} -cyclohexan- l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-l-yl)carbonyl]-N- methyl-amino} -cyclohexan- l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(moφholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-l-yloxy}-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{l-[2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{l-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4- y loxy } -7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4- [(3 -Ethiny 1-pheny l)amino]-6-( 1 -methansulfony l-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin - 4- [(3 -Chlor-4-fluor-pheny l)amino] -6-(cis-4-methylamino-cyclohexan- 1 -y loxy)-7- methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-l-yloxy}-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4- [(3 -Ethiny 1-pheny l)amino]-6- [ 1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy] -7-methoxy- chinazolin

- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{ l-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{l-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy }-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{l-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin

4- [(3 -Chlor-4-fluor-pheny l)amino] -6- { 1 - [(2-methoxyethyl)carbony 1] -piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]- piperidin-4-y loxy } -7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan- 1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin - 4- [(3 -Chlor-4-fluor-pheny l)amino] -6- [cis-4-(N-acety 1-N-methy l-amino)-cyclohexan- 1 - yloxy]-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7- methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan- 1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin - 4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin

- 4- [(3 -Chlor-4-fluor-pheny l)amino] -6-(trans-4- {N- [(moφholin-4-y l)carbony I]-N- methyl-amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hy- dromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.

Als Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergu- rid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydro- phosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat. Als Hl -Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofena- din, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansul- fonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.

Als pharmazeutisch wirksame Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmi- schungen werden alle inhalierbaren Verbindungen eingesetzt, wie z.B. auch inhalierbare Makromoleküle, wie in EP 1 003 478 offenbart. Vorzugsweise werden Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt, die im inhalativen Bereich Verwendung finden.

Weiterhin kann die Verbindung aus der Gruppe der Derivate von Mutterkornalkaloiden, der Triptane, der CGRP-Hemmern, der Phosphodiesterase-V-Hemmer stammen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Als Derivate der Mutterkornalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin.

Claims

Patentansprüche

1. Vorrichtung (1) zur Prüfung der Dichtigkeit zwischen den Lippen eines Benutzers und eines Mundstückes (10) beim Inhalieren, dadurch gekennzeichnet, dass das Mundstück (10) mit einem Inhalationskanal (11) der Vorrichtung (1) verbunden oder verbindbar ist, der vorzugsweise ein erstes Durchflussmessgerät (12) aufweist, und dass die Vorrichtung (1) einen um die Lippen, insbesondere dichtend, anliegenden oder anlegbaren Fehlluftkanal (21) oder Adapter mit einem zweiten Durchflussmessgerät (22) aufweist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Fehlluftkanal (21) bzw. Adapter mittels einer Mundglocke (20) gebildet oder damit versehen oder verbunden ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Mundglocke (20) einen wulstförmigen Bereich aus flexiblem Material aufweist.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die in den Inhalationskanal (11) einströmende Luftmenge insbesondere mittels einer Blende (13), reduzierbar oder drosselbar oder variierbar ist.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine zwischen dem Inhalationskanal (11) und dem umgebenden Fehlluftkanal (21) herrschende oder auftretende Druckdifferenz mittels einer Blende (13) erhöht werden kann.

6. Vorrichtung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Blende (13) als auf den Inhalationskanal (11) aufsteckbare Lochblende mit unterschiedlicher Durchströmöffnungsfläche ausgebildet ist.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Durchflussmessgeräte (12, 22) als thermische Durchflusssensoren aufgebaut sind, insbesondere wobei diese jeweils einen Platinsensor, der auf eine konstante Temperatur erhitzt oder erhitzbar ist und der Luftströmung ausgesetzt ist, und jeweils einen Temperatursensor enthalten.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (1) zur lösbaren Aufnahme bzw. Halterung bzw. Verbindung mit dem zu prüfenden Mundstück (10) ausgebildet ist.

9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Adapter bzw. eine Mundglocke (20) das Mundstück (10) umgibt.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (1) zur lösbaren Halterung bzw. Aufnahme des Adapters oder einer Mundglocke (20) ausgebildet ist.

1 1. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (1) einen Verteilerblock (30) mit einem Koaxialstutzen (31) aufweist, auf den das Mundstück (10) und eine das Mundstück (10) umgebende Mundglocke (20) auswechselbar aufsteckbar oder aufschraubbar sind.

12. Verfahren zur Prüfung der Dichtigkeit zwischen den Lippen bzw. dem Mund (P) eines Benutzers und eines Mundstücks (10) beim Inhalieren, wobei Luft durch das Mundstück (10) inhaliert und vorzugsweise die Menge an inhalierter Luft stromauf des Mundstücks (10) als Inhalationsluft erfasst wird, wobei die Menge an seitlich am Mundstück (10) vorbei eingeatmeter Luft als Fehlluft erfasst wird.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis aus Fehlluft zur Inhalationsluft oder umgekehrt bestimmt bzw. ausgewertet wird.

14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Inhalationswiderstand des Mundstücks (10), insbesondere mittels einer Drossel, variiert oder eingestellt wird.

15. Verwendung der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Prüfung der Dichtigkeit von Mundstücken (10) bei Inhalatoren zur Ausbringung von aerosolförmigen und/oder pulverförmigen Arzneimitteln.