WO2009013190A1

WO2009013190A1 - Vorrichtung und verfahren zur bestimmung des feuchtegehalts eines verpackungsmaterials

Info

Publication number: WO2009013190A1
Application number: PCT/EP2008/059266
Authority: WO
Inventors: Eduard Balthes; Johannes Geser
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2007-07-21
Filing date: 2008-07-16
Publication date: 2009-01-29
Anticipated expiration: 2010-01-21

Abstract

Eine Vorrichtung und Verfahren zur Bestimmung des Feuchtegehalts eines Verpackungsmaterials (20) für pharmazeutische Verpackungen, insbesondere Blister, mittels der elektrischen Leitfähigkeit des Verpackungsmaterials (20) umfasst zur Einleitung eines elektrischen Stroms in das Verpackungsmaterial (20) zumindest zwei Stromelektroden (11/ 16) und zum Abgriff einer elektrischen Spannung von dem Verpackungsmaterial (20) zumindest zwei Messelektroden (13, 14).

Description

Vorrichtung und Verfahren zur Bestimmung des Feuchtegehalts eines Verpackungsmaterials

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Bestimmung des Feuchtegehalts eines Verpackungsmaterials für pharmazeutische Verpackungen, insbesondere Blister und ein Verfahren dazu.

Die aus dem Verpackungsmaterial gefertigten Folienbehälter bzw. Kavitäten einer Blister- Verpackung dienen als pharmazeutische Verpackung unter anderem dazu, pharmazeutische Wirkstoffformulierungen vor Umwelteinflüssen zu schützen, die unter Umständen die pharmazeutische Qualität der Wirkstoffformulierung beeinflussen können. Einer der die Qualität bestimmenden Faktoren ist die auf den Wirkstoff einwirkende Feuchtigkeit, die einerseits durch Permeation von außen eindringen oder aus dem Verpackungsmaterial selbst stammen kann und aus dessen Innenwandung in die Kavität eintritt. Da die Blister- verpackung bestimmungsgemäß gegen Permeation von außen gut geschützt ist, kann in der Kavität vorhandene Feuchtigkeit auch nicht entweichen und zu einer Schädigung des Wirkstoffs führen. Der Feuchtegehalt von Folien für die Herstellung von Blisterverpa- ckungen muss daher kontrolliert und bei Bedarf durch Trocknung vermindert werden.

Die Blisterverpackung besteht in der Regel aus einer Deckfolie und einer Bodenfolie, wobei in der Bodenfolie die Kavitäten ausgebildet sind. Die Deckfolie und die Bodenfolie können aus einer oder mehreren Schichten verschiedener oder gleicher Materialien aufgebaut sein. Die Deckfolie wird mit der Bodenfolie z. B. durch Kleben, Schweißen oder Ver- siegeln abgedichtet verbunden. Die Deckfolie und/oder die Trägerfolie ist in der Regel als

Metall- und/oder Kunststoff- und/oder Papierfolie ausgebildet. Diese Materialien können in mehreren Schichten vorhanden sein. Typische Metallfolien umfassen beispielsweise A- luminiumfolien und Aluminiumverbundfolien, die aus Aluminium und z.B. einem Kunststoff gefertigt sind. Als Material für die Kunststofffolien kann Polyvinylchlorid (PVC) CyCloolefm-Copolymer (COC), Polychlortrifluorethylen (PCFE), Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyethylenterephtalat (PET), Polycarbonat (PC), Polyester (UP), Polyac- rylat, Polyamid (PA) oder andere Kunststoffe verwendet werden. Häufig besteht ein Blister aus einer Deckfolie aus Aluminium, die die Bodenfolie zur Aufnahme des pharmazeuti- sehen Produktes bzw. Wirkstoffes verschließt. Diese tiefgezogene Bodenfolie kann ebenfalls eine Aluminiumfolie umfassen, um den Eintritt von Wasser in die Kavität zur Aufnahme des pharmazeutischen Produktes zu verhindern. Zur Schaffung einer weiteren Diffusionsbarriere bzw. zur Erhöhung der mechanischen Stabilität des Blisters kann optional 5 zumindest die Aluminiumfolie der Bodenfolie ein oder beidseitig mit weiteren Kunststoff- und/oder Papierfolien bedeckt sein.

Zur Verwendung sind insbesondere Blisterverpackungen mit folgender Schichtenabfolge vorgesehen. Die Deckfolie ist aus Aluminium gefertigt und weist eine Dicke von 10 bis 80 o Mikrometer, bevorzugt von 20 bis 50 Mikrometer, insbesondere von 30 bis 40 Mikrometer auf. Die Deckfolie ist mittels eines Heißsiegellackes mit der die Kavitäten aufweisenden Bodenfolie abgedichtet verbunden. Die Bodenfolie besteht auf der Produkt berührenden Seite aus einer PVC-, PP-, PE-Schicht o. Ä. mit einer Dicke zwischen 10 bis 200 Mikrometer, bevorzugt zwischen 15 und 50 Mikrometer, insbesondere zwischen 20 und 40 Mik-5 rometern. Diese Folie ist mit einer Aluminiumfolie verbunden, deren Dicke bevorzugt 30 bis 60 Mikrometer, vorteilhafterweise 35 bis 50 Mikrometer beträgt. An die Aluminiumfolie schließt sich eine Polyamid-Folie an, die eine Dicke zwischen 10 und 40 Mikrometern, bevorzugt 15 bis 30 Mikrometer aufweist. Bei einer alternativen Bodenfolie ist die PCV- Folie auf der dem Produkt zugewandten Seite durch eine Polypropylenfolie oder derglei- o chen ersetzt. Bei einer bevorzugten Blisterverpackung besteht die Deckfolie aus einer 38 μm dicken Aluminiumfolie und dem Heißsiegellack. Die Bodenfolie ist auf der dem pharmazeutischen Produkt zugewandten Seite aus einer 30 μm dicken PVC-Fo lie, einer sich daran anschließenden 45 μm dicken Aluminium-Folie sowie einer außenseitigen 20 μm dicken Polyamidfolie gefertigt. 5

Es ist Aufgabe der Erfindung, eine Vorrichtung und ein Verfahren bereitzustellen, die bzw. das es ermöglicht, den Feuchtegehalt von Folien für die Herstellung von Verpackungen, wie beispielhaft Blisterverpackungen, für pharmazeutische Produkte zu bestimmen. 0 Erfindungsgemäß wird die Aufgabe gelöst durch eine Vorrichtung zur Bestimmung des Feuchtegehalts eines Verpackungsmaterials für pharmazeutische Verpackungen, insbesondere Blister, mittels der elektrischen Leitfähigkeit des Verpackungsmaterials, die zur Ein- leitung eines elektrischen Stroms in das Verpackungsmaterial zumindest zwei Stromelektroden und zum Abgriff einer elektrischen Spannung von dem Verpackungsmaterial zumindest zwei Messelektroden umfasst.

Durch diese Ausführung einer Feuchtebestimmung durch Messung bzw. Bestimmung der elektrischen Leitfähigkeit oder des Flächenwiderstands des Verpackungsmaterials, das insbesondere mindestens eine Kunststofffolie umfasst, kann der Einfluss des Kontaktwiderstands zwischen den Stromelektroden sowie den Messelektroden und dem Verpackungsmaterial ausgeschaltet werden. Über die Stromelektroden wird ein Strom von typischer- weise einigen μA eingeleitet, wobei die Spannung eine Größenordnung von 100 V annehmen kann. Da dies oberhalb von Sicherheitskleinspannung liegt, muss ein Berührschutz vorgesehen sein. Übergangswiderstände an den Stromelektroden verringern den eingeleiteten Strom bei vorgegebener Spannung. Da der eingeleitete Strom in der Vorrichtung gemessen wird, können sich Übergangswiderstände nicht auf den Messwert auswirken.

An den Messelektroden zum Abgriff der elektrischen Spannung wird diese hochohmig abgegriffen, wodurch ein relativ geringer Strom durch die Messelektroden abfließt und ein verhältnismäßig geringer Spannungsabfall auftritt, der den Messwert verfälschen könnte. Die Elektrodenanordnung kann dabei so kompakt gewählt werden, dass außer flächigen Verpackungsmaterialien auch Verpackungen gebogener Form, wie zum Beispiel Flaschenhälse, geprüft werden können.

Sind die zwei Messelektroden zum Abgriff der elektrischen Spannung auf einer Verbindungslinie zwischen den Stromelektroden zur Einleitung des elektrischen Stroms angeord- net, können die Leitfähigkeit oder der Flächenwiderstand des Verpackungsmaterials und damit dessen Feuchtegehalt nach einfachen, dem Fachmann bekannten Formeln berechnet werden.

Ein besonders einfacher Fall der Bestimmung des Flächenwiderstands liegt vor, wenn die Messelektroden im selben Maß zueinender beabstandet sind, wie zu der jeweils nächstlie- genden Stromelektrode. In diesem Fall kann der Flächenwiderstand RF aus dem eingeprägten Strom I und der gemessenen Spannung U zu RF=(π/ln2)*(U/I) bestimmt werden. Zweckmäßigerweise sind die Messelektroden zwischen den Stromelektroden angeordnet. Bevorzugt sind sowohl die Stromelektroden als auch die Messelektroden in Form konzentrischer Ringe ausgeführt. Aufgrund dieser Maßnahmen wirkt sich eine Anisotropie in den Eigenschaften des Verpackungsmaterials, z. B. bei orientierten Polymeren, nicht auf die Bestimmung des Flächenwiderstands aus.

Sind auf beiden Seiten des flächigen Verpackungsmaterials sowohl Stromelektroden als auch Messelektroden angeordnet, dann kann neben dem Feuchtegehalt der später dem zu verpackenden Produkt zugewandten Seite des Verpackungsmaterials auch der Feuchtegehalt der später außen liegenden Seite des Verpackungsmaterials bestimmt werden. Hierdurch kann ein zu erwartender Feuchteeintrag in eine Umverpackung, beispielsweise einen so genannten Pouchbeutel, bestimmt oder zumindest abgeschätzt werden. Vorteilhaft ist eine Feuchtebestimmung auf beiden Seiten des Verpackungsmaterials weiterhin, da die zwei Werte im Gleichgewichtszustand gleich sein sollten und so die Messung überprüft werden kann.

Eine weitgehende Schonung des Verpackungsmaterials wird erzielt, indem die Stromelektroden und die Messelektroden in einer Messphase an das Verpackungsmaterial angedrückt und sonst zu dem Verpackungsmaterial beabstandet angeordnet sind. Demnach ist eine stichprobenartige Messung möglich und die bei der Feuchtebestimmung von den Elektroden berührte Fläche kann beispielsweise aus dem weiteren Verarbeitungsprozess ausgeschleust werden.

Zur dauernden Messung der Feuchte eines Bandes von Verpackungsmaterial sind vorzugsweise die Stromelektroden und die Messelektroden als Rollen ausgeführt sind.

In Ausgestaltung lagert ein Isoliergehäuse eines Feuchtemesskopfs ein Isolationselement zur Isolierung der Stromelektroden sowie der Messelektroden. Das Isolationselement ist an die Form der Elektroden angepasst und nimmt diese mit Spiel auf. Im Weiteren ist durch die Ausgestaltung des beispielsweise verfahrbar an einer Prüfstation befestigten Feuchtemesskopfs eine Sicherheit gegen Kurzschuss sowie ein unbeabsichtigtes Berühren der E- lektroden gegeben.

Bevorzugt ist das Isolationselement mit Federelementen in Richtung des Verpackungsmaterials belastet. Die freien, das Verpackungsmaterial in der Messphase berührenden Enden der Elektroden stehen außerhalb der Messphase hinter der Verpackungsmaterial zugewandten Oberfläche des Isolationselementes zurück, das beim Verlagern des Feuchtemesskopfs in Richtung des Verpackungsmaterials gegen die Wirkung der Federelemente in dem Isoliergehäuse verschoben wird, bis die Enden der Elektroden auf dem Verpackungsmaterial aufliegen.

Zur Prozesskontrolle ist vorzugsweise eine Auswerteeinheit, die die elektrische Leitfähigkeit des Verpackungsmaterials ermittelt, eine Anzeige- und/oder Druckeinrichtung, die die ermittelten Werte darstellt, und eine Speichereinheit zur Erfassung der Werte vorgesehen.

Im Weiteren wird die Aufgabe erfmdungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Bestimmung des Feuchtegehalts eines Verpackungsmaterials für ein pharmazeutisches Produkt, insbesondere Blister, mittels der elektrischen Leitfähigkeit des Verpackungsmaterials, wobei über zumindest zweie Stromelektroden ein elektrischer Strom durch das Verpackungsmaterial geleitet und mittels zumindest zwei Messelektroden eine elektrische Spannung an dem Verpackungsmaterial abgegriffen wird.

Mittels dieses Verfahrens wird der Einfluss von Kontaktwiderständen ausgeschaltet und die Genauigkeit der Messung verbessert.

Bevorzugt wird an die Stromelektroden zur Erzeugung des elektrischen Stroms eine

Gleichspannung und/oder eine Wechselspannung angelegt und/oder die Gleichspannung und die Wechselspannung werden in zeitlicher Folge nacheinander angelegt. Damit kann, je nach Art des Verpackungsmaterials, eine für eine zuverlässige und genaue Bestimmung der Feuchte geeignete Signalform benutzt werden. Die Verwendung von Wechselspannung ist besonders zur Verhinderung von elektrostatischer Aufladung geeignet.

Ein Berührschutz und eine Verbesserung der Sicherheit von Bedienpersonal wird erreicht, indem die Gleichspannung und/oder die Wechselspannung angelegt wird, wenn die Stromelektroden an dem Verpackungsmaterial anliegen. Da die verwendete Spannung zur Erzeugung eines ausreichenden Stroms oberhalb von Sicherheits-Kleinspannung liegen kann, ist ein solches Vorgehen besonders geeignet, die Sicherheit für das Bedienungspersonal zu verbessern.

In Ausgestaltung wird in einem Kalibrierschritt an Verpackungsmaterial mit einem bekannten Feuchtegehalt die elektrische Spannung zwischen der ersten Messelektrode und der zweiten Messelektrode bestimmt wird. Durch das Einmessen der feuchtigkeitsabhängi- gen Leitfähigkeit des Verpackungsmaterials kann das Verfahren an unterschiedliche Materialien oder dessen Lagen angepasst werden.

Werden die Vorrichtung und/oder das Verfahren zur Bestimmung des Feuchtegehalts von Verpackungsmaterial für Blisterverpackungen verwendet, kann die in die Kavität der Blisterverpackung eindringende Feuchte abgeschätzt werden und gegebenenfalls eine Trocknung erfolgen.

Werden die Vorrichtung und das Verfahren zur Steuerung einer Folientrocknungsvorrichtung zur Trocknung von Verpackungsmaterial für Blisterverpackungen verwendet, kann deren Feuchteintrag sowohl in Richtung der Kavität als auch in eine Umverpackung durch gezielte Entfernung von Restfeuchte aus dem Verpackungsmaterial wirksam begrenzt werden.

Die Erfindung wird im Folgenden anhand zweier Ausführungsbeispiele unter Bezugnahme auf die zugehörigen Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:

Fig.l eine schematische Seitenansicht einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur

Feuchtebestimmung,

Fig.2 eine schematische Draufsicht auf eine Vorrichtung in alternativer Ausführung.

Nach Fig. 1 umfasst die Vorrichtung einen Feuchtemesskopf 1 zur Bestimmung der Feuchte eines Verpackungsmaterials 20, das als Bodenfolie für eine Blisterverpackung für phar- mazeutische Produkte dient und aus einer zum Produkt weisenden Innenschicht 21, beispielsweise aus PVC oder PP, einer Aluminiumschicht 22 und einer Außenschicht 23, beispielsweise aus oPA, besteht. Vorliegend wird der Feuchtegehalt der Innenschicht 21 bestimmt wird, was von vorrangiger Wichtigkeit ist, da die Innenschicht 21 zumindest ab- schnittsweise dem in Kavitäten der Blisterverpackung aufgenommenen pharmazeutischen Wirkstoff zugewandt ist.

Der Feuchtemesskopf 1 umfasst ein Isoliergehäuse 10, an dessen zum Verpackungsmaterial 20 weisenden Unterseite Stromelektroden 11, 16 zur Einleitung eines elektrischen Stroms in das Verpackungsmaterial 20 und Messelektroden 13, 14 zum Abgriff einer elektrischen Spannung von dem Verpackungsmaterial 20 aus einer entsprechenden Aussparung herausragen. Die Stromelektroden 11, 16 und die Messelektroden 13, 14 sind in der Oberseite des Isoliergehäuses 10 gehalten und mit einem nicht dargestellten Messgerät verbindbar. Die Stromelektroden 11, 16 und die Messelektroden 13, 14 sind in Öffnungen eines Isolationselements 17 angeordnet, das umfangsseitig in dem Isoliergehäuses 10 verschiebbar gelagert ist. Das Isolationselement 17 trennt die Stromelektroden 11, 16 und die Messelektroden 13, 14 elektrisch voneinander und schützt Bedienpersonal vor einer Berührung der zumindest zeitweise unter elektrischer Spannung stehenden Stromelektroden 11, 16. Zwischen dem Isoliergehäuse 10 und dem Isolationselement 17 wirkende Federelemente 12, 15 bewirken, dass das Isolationselement 17 in das Isoliergehäuse 10 eintaucht, wenn der Feuchtemesskopf 1 an das Verpackungsmaterial 20 angedrückt wird, wodurch die Stromelektroden 11, 16 und die Messelektroden 13, 14 mit ihren entsprechenden freien Enden elektrischen Kontakt mit dem Verpackungsmaterial 20 bekommen. Wird der Feuchtemesskopf 1 von dem Verpackungsmaterial 20 abgehoben, drücken die Federelemente 12, 15 das Isolationselement 17 in die in der Fig. 1 dargestellte Position, in der die Stromelektroden 11, 16 und die Messelektroden 13, 14 vor einer unbeabsichtigten Berührung weitgehend geschützt sind. Das Isolationselement 17 kann einstückig oder mehrstückig ausgeführt sein, wobei bei einem mehrstückigen Isolationselement 17 gegebenenfalls weitere Federelemente 12, 15 vorgesehen sein können um die beschriebene Schutzwirkung zu er- reichen.

Die Stromelektroden 11, 16 und die Messelektroden 13, 14 sind in dem dargestellten Aus- führungsbeispiel nebeneinander in gleichen Abständen angeordnet. Es sind jedoch auch Anordnungen realisierbar, in denen die Stromelektroden 11, 16 und die Messelektroden 13, 14 nicht linear und/oder nicht in gleichem Abstand angeordnet sind. Das dem Verpackungsmaterial 20 zugewandte freie Ende der Stromelektroden 11, 16 und der Messelekt- roden 13, 14 kann flächig, gewölbt oder mit einer oder mehreren Spitzen versehen ausgeführt sein.

Im Betrieb leiten die Stromelektroden 11, 16 einen elektrischen Strom in das Verpackungsmaterial 20 ein. Der dabei entstehende Spannungsabfall wird mit den Messelektro- den 13, 14 abgegriffen und einem hier nicht dargestellten Spannungs-Messgerät mit hoch- ohmigem Eingang zugeführt. Zur Durchführung des Verfahrens kann dabei Wechselstrom oder Gleichstrom verwendet werden. Vor einer Feuchtebestimmung kann die Anordnung durch eine Messung an Verpackungsmaterial 20 mit einem bekannten Feuchtegehalt kalibriert werden.

Der Feuchtemesskopf 1 kann Teil eines tragbaren Messgeräts sein, das der Bestimmung des Feuchtegehalts bei einer Wareneingangskontrolle dient. Es kann vorgesehen sein, dass mehrere Feuchtemessköpfe 1 zur ober- und unterseitigen Kontrolle von Verpackungsmaterial 20 an mehreren Stellen einer Produktionseinrichtung angeordnet sind.

Gemäß Fig. 2 umfasst der Feuchtemesskopf 1 Stromelektroden 11, 16 und Messelektroden 13, 14, die in Form konzentrischer Ringe ausgeführt sind. Die außen angeordnete Stromelektrode 11 und die innen angeordnete Stromelektroden 16 dienen der Einleitung des e- lektrischen Stroms in die entsprechende Schicht des Verpackungsmaterials 20. Mittels der dazwischen angeordneten Messelektroden 13, 14 wird die elektrische Spannung abgegriffen. Die Stromelektroden 11, 16 und die Messelektroden 13, 14 werden durch Aussparungen des Isolationselements 17 an das hier nicht dargestellte Verpackungsmaterial 20 gedrückt. Die konzentrische Ausrichtung und die ringförmige Ausgestaltung der Stromelektroden 11, 16 und der Messelektroden 13, 14 bewirkt, dass die Orientierung eines anisotro- pen Verpackungsmaterial 20 das Messergebnis bei der Feuchtebestimmung nicht beein- flusst. Die unten genannten Verbindungen können allein oder in Kombination zur Anwendung in der erfϊndungsgemäßen Vorrichtung gelangen. In den unten genannten Verbindungen ist W einen pharmakologisch, aktiver Wirkstoff und (beispielsweise) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4- Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin- Agonisten, Hl -Antihistaminika, PAF-Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren. Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W kombiniert werden und zur Anwendung in der erfmdungs- gemäßen Vorrichtung gelangen. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären:

W stellt ein Betamimetika dar, kombiniert mit einem Anticholinergika, Corticosteroi- de, PDE4-Inhibitore, EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten,

W stellt ein Anticholinergika dar, kombiniert mit einem Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten, W stellt ein Corticosteroiden dar, kombiniert mit einem PDE4-Inhibitoren, EGFR- Hemmern oder LTD4-Antagonisten - W stellt ein PDE4-Inhibitoren dar, kombiniert mit einem EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten W stellt ein EGFR-Hemmern dar, kombiniert mit einem LTD4-Antagonisten.

Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die aus- gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolte- rol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol,

Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Or- ciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmete- rol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81 , KUL- 1248 und

3-(4- {6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy} - butyl)-benzyl-sulfonamid

5 - [2-(5 ,6-Diethyl-indan-2-ylamino)- 1 -hydroxy-ethyl] -8-hydroxy- 1 H-quino lin-2-on - 4-Hydroxy-7- [2- { [2- { [3 -(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl} ethyl] -amino } ethyl] - 2(3H)-benzothiazolon

1 -(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2- [4-( 1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino] ethano 1 1 - [3 -(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl] -2- [4-( 1 -benzimidazo lyl)-2-methyl- 2-butylamino] ethano 1

1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H- 1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)- 2-methyl-2-propylamino] ethano 1

5 - 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H- 1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol

1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H- 1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl- 2-propylamino]ethanol

- l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)- 1,2,4- o triazo 1-3 -yl] -2-methyl-2-butylamino } ethano 1

5-Hydroxy-8-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on 1 -(4-Amino-3 -chlor-5 -trifluormethylphenyl)-2-tert. -butylamino)ethano 1 6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , l-dimethyl-ethylamino]-ethyl} - 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on 5 - 6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)- 1 , 1 -dimethyl- ethylamino]-ethyl} -4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on

6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on

- 8- {2-[ 1 , 1 -Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6- o hydroxy-4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on

6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl} -

4H-benzo[l,4]oxazin-3-on

6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)- 1 , 1 dimethyl-ethylamino]-ethyl} -

4H-benzo[l,4]oxazin-3-on 5 - 8- (2-[2-(4-Ethyl-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6-hydroxy-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on

8- (2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6-hydroxy-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on

- 4-(4- {2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]oxazin-8-yl)- 0 ethylamino] -2-methyl-propyl} -phenoxy)-buttersäure

8- (2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6-hydroxy- 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on l-(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol

2-Hydroxy-5 -( 1 -hydroxy-2- {2- [4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl] - ethylamino } -ethyl)-benzaldehyd

N-[2-Hydroxy-5-(l -hydroxy-2- {2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino} -ethyl)-phenyl]-formamid

8-Hydroxy-5 -( 1 -hydroxy-2- {2- [4-(6-methoxy-biphenyl-3 -ylamino)-phenyl] - ethylamino } -ethyl)- 1 H-quino lin-2-on

8-Hydroxy-5 - [ 1 -hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl] - 1 H-quino lin-2-on

5-[2-(2- {4-[4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl} -ethylamino)- 1 - hydroxy-ethyl]-8-hydroxy- 1 H-quino lin-2-on

[3-(4- {6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy} - butyl)-5 -methyl-phenyl] -harnstoff

4-(2- {6-[2-(2,6-Dichloro-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino} - 1 -hydroxy-ethyl)-2- hy droxymethy 1-pheno 1 - 3-(4- {6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy} - butyl)-benzylsulfonamid

3-(3- {7-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-heptyloxy} - propyl)-benzylsulfonamid

4-(2- {6-[4-(3-Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamino} - 1 -hydroxy-ethyl)-2- hy droxymethy 1-pheno 1

N- Adamantan-2-yl-2-(3 - {2- [2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3 -hydroxymethyl-phenyl)- ethylamino]-propyl}-phenyl)-acetamid

gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.

Erfmdungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat,

Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat. Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromid- salz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bro- midsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, Io- did, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, Iodide und Methansulfonate besonders bevorzugt.

Ebenfalls bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-I

worin X ^~ ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion, besonders bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p- Toluolsulfonat, insbesondere bevorzugt Bromid, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel AC-l-en

enthalten, worin X ^~ die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. Weiterhin bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-2

worin R entweder Methyl oder Ethyl bedeuten und worin X ^~ die vorstehend genannte Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel AC-2 auch in Form der freien Base AC-2-base vorliegen.

Weiterhin genannte Verbindungen sind:

2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid

2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid

2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid

2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid

3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid

4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid

4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid

3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid - 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid

9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid

9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid

9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid

9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid - 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid

9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid

Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid - 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid

9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid - 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid

9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid

9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid

4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid

9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid - 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid

9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid

9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid

9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid

9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid - 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid

Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X^" genannten Bedeutungen haben kann.

Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Lo- teprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon, RPR- 106541, NS-126, ST-26 und - 6,9-Difluor- 17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]- 11 -hydroxy- 16-methyl-3-oxo-androsta- 1 ,4- dien- 17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester

6,9-Difluor- 11 -hydroxy- 16-methyl-3-oxo- 17-propionyloxy-androsta- 1 ,4-dien- 17- carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3 S-yl)ester,

- 6α,9α-difluoro- 11 ß-hydroxy- 16α-methyl-3-oxo- 17α-(2,2,3 ,3-tertamethylcyclo- propylcarbonyl)oxy-androsta- 1 ,4-diene- 17ß-carbonsäure cyanomethyl ester gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroi- de können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoa- te, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.

Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, A- riflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay- 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS- 613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und

N-(3,5-Dichloro-l-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3- cyclopropylmethoxybenzamid - (-)p-[(4αR^0£S*)-9-Ethoxy-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s] [ 1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid - (R)-(+)- 1 -(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 1 -(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl- isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan- 1 -carbonsäure] 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy- phenyl)cyclohexan- 1 -on cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan- 1 -ol] - (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat

- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3- ajpyridin

- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4- triazolo[4,3-a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der PDE4-Inhibitoren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosul- fat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydro fumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.

Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM- 1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L- 733321 und

- 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure,

- l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yI)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(l- hydroxy-l-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure

[2- [ [2-(4-tert-Butyl-2-thiazo lyl)-5 -benzo furanyl]oxymethyl]phenyl] essigsaure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfmdungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- o- der Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propio- nate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.

Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl] amino }-

7-cyclopropylmethoxy-chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-diethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl]- amino } -7-cy clopropylmethoxy-chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin

4-[(R)-( 1 -Phenyl-ethyl)amino]-6- { [4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl] amino} -7- cyclopentyloxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-

2-buten- 1 -yl] amino } -7-cy clopropylmethoxy-chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-

2-buten- 1 -yl] amino } -7- [(S)-(tetrahydrofuran-3 -yl)oxy] -chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4- yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl]amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-

7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 - oxo-2-buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin - 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-l-oxo-2- buten- 1 -yljamino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin

- 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]- 1 -oxo-2- buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin

5 - 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2- buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin

4- [(R)-( 1 -Phenyl-ethyl)amino] -6-( {4- [N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino] - 1 - oxo-2-buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - o yljamino} -7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino} -7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 - oxo-2-buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin 5 - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)- 1 -oxo-2- buten- 1 -yljamino} -7-cyclopentyloxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino } -7- [(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxyJ -chinazo lin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - o yljamino} -7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazo lin

4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl- carbonyl)amino] -chinazo lin

4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 5 - 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten-

1 -yl] amino } -7-ethoxy-chino lin

4- {[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino} -6-(5- {[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin

- 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-2- 0 buten- 1 -yljamino} -7-methoxy-chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yljamino} - 7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy] -chinazo lin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-( {4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]- 1 -oxo-2- buten- 1 -yl} amino)-7-[(tetrahydrofüran-2-yl)methoxy]-chinazolin

4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-2- buten- 1 -yljamino} -chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-

7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-

7- [(R)-(tetrahydrofüran-2-yl)methoxy] -chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 6- [(S)-(tetrahydro furan-2-yl)methoxy] -chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin- 1 -yl]- ethoxy} -7-methoxy-chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[ 1 -(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan- 1 - yloxy)-7-methoxy-chinazolin

4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-(tetrahydropyran-3 -yloxy)-7-methoxy-chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy} -7-methoxy-chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy} -7-methoxy-chinazo lin

4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-(piperidin-3 -yloxy)-7-methoxy-chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[ 1 -(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazo lin

4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofüran-3-yloxy)-7-hydroxy- chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazo lin

4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- {trans-4- [(dimethylamino)sulfonylamino] - cyclo hexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {trans-4- [(morpho lin-4-yl)carbonylamino] - cyclo hexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin

4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- {trans-4- [(morpho lin-4-yl)sulfo nylamino] - cyclo hexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(piperidin- 1 -yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} -

7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclo hexan- 1 - yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[ 1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclo hexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazo lin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[ 1 -(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazo lin

4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4- {N-[(piperidin- 1 -yl)carbonyl]-N-methyl- amino} -cyclo hexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4- {N-[(4-methyl-piperazin- 1 -yl)carbonyl]-N- methyl- amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[2-(2-oxopyrro lidin- 1 -yl)ethyl]-piperidin-4- yloxy} -7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin

4- [(3 -Ethinyl-phenyl)amino] -6-( 1 -acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazo lin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy- ethoxy)-chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclo hexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[ 1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin

4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- { 1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} -7- methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{l-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- { 1 - [(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy} -7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]- piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin

4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan- 1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan- 1 - yloxy]-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazo lin

4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclo hexan- 1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-

7- [(S)-(tetrahydro furan-2-yl)methoxy] -chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazo lin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.

Als Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergu- rid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.

Als Hl -Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofena- din, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsge- maß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.

Als pharmazeutisch wirksame Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen werden alle inhalierbaren Verbindungen eingesetzt, wie z.B. auch inhalierbare Makromoleküle, wie in EP 1 003 478 offenbart. Vorzugsweise werden Substanzen, Sub- Stanzformulierungen oder Substanzmischungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt, die im inhalativen Bereich Verwendung finden.

Weiterhin kann die Verbindung aus der Gruppe der Derivate von Mutterkornalkaloiden, der Triptane, der CGRP-Hemmern, der Phosphodiesterase- V-Hemmer stammen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Als Derivate der Mutterkornalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin.

Claims

Patentansprüche

1. Vorrichtung zur Bestimmung des Feuchtegehalts eines Verpackungsmaterials (20) für pharmazeutische Verpackungen, insbesondere Blister, mittels der elektrischen Leitfähigkeit des Verpackungsmaterials (20), die zur Einleitung eines elektrischen

Stroms in das Verpackungsmaterial (20) zumindest zwei Stromelektroden (11, 16) und zum Abgriff einer elektrischen Spannung von dem Verpackungsmaterial (20) zumindest zwei Messelektroden (13, 14) umfasst.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden Messelektroden (13, 14) zum Abgriff der elektrischen Spannung auf einer Verbindungslinie zwischen den Stromelektroden (11, 16) zur Einleitung des elektrischen Stroms angeordnet sind.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Messelektroden (13,14) im selben Maß zueinender beabstandet sind, wie zu der jeweils nächstliegenden Stromelektrode (11, 16).

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Messelektroden (13, 14) zwischen den Stromelektroden (11, 16) angeordnet sind.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl die Stromelektroden (11, 16) als auch die Messelektroden (13, 14) in Form konzentrischer Ringe ausgeführt sind.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass auf beiden Seiten des flächigen Verpackungsmaterials (20) sowohl Stromelektroden (11, 16) als auch Messelektroden (13, 14) angeordnet sind.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Stromelektroden (11, 16) und die Messelektroden (13, 14) in einer Messphase an das Verpackungsmaterial (20) angedrückt und sonst zu dem Verpackungsmaterial (20) beabstandet angeordnet sind.

8. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Stromelektroden (11, 16) und die Messelektroden (13,14) als Rollen ausgeführt sind.

5 9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass ein Isoliergehäuse (10) eines Feuchtemesskopfs (1) ein Isolationselement (17) zur Isolierung der Stromelektroden (11, 16) sowie der Messelektroden (13,14) lagert.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Isolationselement (17)0 mit Federelementen (12, 15) in Richtung des Verpackungsmaterials (20) belastet ist.

11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, gekennzeichnet durch eine Auswerteeinheit, die die elektrische Leitfähigkeit des Verpackungsmaterials (20) ermit- 5 telt, eine Anzeige- und/oder Druckeinrichtung, die die ermittelten Werte darstellt, und eine Speichereinheit zur Erfassung der Werte.

12. Verfahren zur Bestimmung des Feuchtegehalts eines Verpackungsmaterials (20) für ein pharmazeutisches Produkt, insbesondere Blister, mittels der elektrischen Leitfä- o higkeit des Verpackungsmaterials (20), wobei über zumindest zweie Stromelektroden (11, 16) ein elektrischer Strom durch das Verpackungsmaterial (20) geleitet und mittels zumindest zwei Messelektroden (13,14) eine elektrische Spannung an dem Verpackungsmaterial (20) abgegriffen wird.

5 13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass an die Stromelektroden (11, 16) zur Erzeugung des elektrischen Stroms eine Gleichspannung und/oder eine Wechselspannung angelegt wird und/oder die Gleichspannung und die Wechselspannung in zeitlicher Folge nacheinander angelegt werden. 0 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Gleichspannung und/oder die Wechselspannung angelegt wird, wenn die Stromelektroden (11, 16) an dem Verpackungsmaterial (20) anliegen.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Kalibrierschritt an Verpackungsmaterial (20) mit einem bekannten Feuchtegehalt die elektrische Spannung zwischen der ersten Messelektrode (13) und der zweiten Messelektrode (14) bestimmt wird.

16. Verwendung einer Vorrichtung und/oder eines Verfahrens nach einem der vorgenannten Ansprüche zur Bestimmung des Feuchtegehalts von Verpackungsmaterial (20) für Blisterverpackungen.

17. Verwendung einer Vorrichtung und/oder eines Verfahrens nach einem der vorgenannten Ansprüche zur Steuerung einer Folientrocknungsvorrichtung zur Trocknung von Verpackungsmaterial (20) für Blisterverpackungen.