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EP2035387A2 - 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepine, leur préparation, compositions les contenant et utilisation - Google Patents

2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepine, leur préparation, compositions les contenant et utilisation

Info

Publication number
EP2035387A2
EP2035387A2 EP07765942A EP07765942A EP2035387A2 EP 2035387 A2 EP2035387 A2 EP 2035387A2 EP 07765942 A EP07765942 A EP 07765942A EP 07765942 A EP07765942 A EP 07765942A EP 2035387 A2 EP2035387 A2 EP 2035387A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
product
alkyl
general formula
heteroaryl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07765942A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jidong Zhang
Frederico Nardi
Alain Commercon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of EP2035387A2 publication Critical patent/EP2035387A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
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    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates in particular to 2-alkoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepines, their preparation, compositions containing them, and their use as a medicament.
  • the invention relates to 2-alkoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepines useful as anti-cancer agents.
  • the problem to be solved by the present invention is to obtain new products with anticancer activity.
  • some of these new products may also have advantageous properties in relation to their pharmacological activity, such as their pharmacokinetics, bioavailability, solubility, stability, toxicity, absorption or metabolism.
  • R 1 is independently selected from the group consisting of (C 1 -C 12) alkyl, (C 2 -C 12) alkenyl, (C 2 -C 12) alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl (C 1 -C 12) alkyl, cycloalkyl ( C2-C12) alkenyl, cycloalkyl (C2-C12) alkynyl, heterocyclyl (C1-C12) alkyl, heterocydyl (C2-C12) alkenyl, heterocyclyl (C2-C12) alkynyl, aryl (C1-C12) alkyl, aryl (C2- C12) alkenyl, aryl (C2-C12) alkynyl, heteroaryl (C1-C12) alkyl, heteroaryl (C2-C12) alkenyl, heteroaryl (C1-C12) alky
  • R 2 is selected from the group consisting of (C 1 -C 6) alkyl, aryl (C 1 -C 6) alkyl, heteroaryl (C 1 -C 6) alkyl, aryl, heteroaryl, (C 1 -C 6) alkylthio (C 1 -C 6) alkyl , di (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkyl, aryloxy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy (C1-C6) alkyl;
  • R 3 is selected from the group consisting of H, COO (Rs), CONH (R 5 ), CO (R 5 ), O (R 5 ), R 5 ;
  • R 4 is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, N (R 5 ) 2 , NO 2 , CN, COO (R 5 ), CON (Rs) 2 , NHCO (R 5 ), NHCOO ( R 5 ), OCONH (R 5 ), O (R 5 ), R 5 or two substituents R 4 , attached to 2 adjacent carbons of the phenyl, together form a ring selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, optionally substituted by one or more R 4 ;
  • e m is 0, 1, 2, 3, or 4;
  • R 5 is independently selected from non-linking electron pairs, H, (C1-C12) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkynyl, halo (C1-C12) alkyl, aryl (C1 - C12) C12) alkyl, heteroaryl (C1-C12) alkyl, hcieroarylaryl (C1 - C12) alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, wherein each R 5 is optionally substituted by at least one substituent selected from OH, halogen, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, aryl (C 1 -C 4) alkyl, aryl, heteroaryl (C 1 -C 4) alkyl, heteroaryl, -N (CH 3 ) 2 , -NH 2 , CONH 2 ,
  • each of Rz is independently selected from the group consisting of H, COO (R 5 ), CONH (R 5 ), CON (R 5 ) 2 , CO (R 5 ), R 5 , wherein each
  • R 5 is independently selected from (C1-C4) alkyl, halo (C1 -
  • R 5 is optionally substituted with a substituent selected from OH, halogen, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, aryl (C 1 -C 4) alkyl, aryl, heteroaryl (C 1 -C 4) alkyl, heteroaryl;
  • R 1 is independently selected from the group consisting of (C 1 -C 12) alkyl, (C 2 -C 12) alkenyl, (C 2 -C 12) alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, aryl (C1-C12) alkyl, aryl (C2-C12) alkenyl, aryl (C2-C12) alkynyl, heteroaryl (C1-C12) alkyl ) heteroaryl (C2-C12) alkenyl, heteroaryl ( C2-C12) has! cynyle.
  • R 2 is selected from the group consisting of (C 1 -C 6) alkyl, aryl (C 1 -C 6) alkyl, heteroaryl (C 1 -C 6) alkyl , aryl, heteroaryl, (C 2 -C 12) alkenylaryl, (C 2 -C 12) alkenylheteroaryl, (C 1 -C 6) alkylthio (C 1 -C 6) alkyl, di (C 1 -C 6) alkylamino (C 1 -C 6) alkyl, aryloxy (C 1 -C 6) C6) alkyl.
  • R2 is preferably methyl.
  • a first group is characterized in that R 3 is independently chosen from: a methyl group or a (3,5-difluoro-phenyl) -methyl group.
  • a second group is characterized in that R 3 is H.
  • a third group is characterized in that R 4 is independently selected from: F, Cl, Br, phenyl, pyridinyl.
  • a fourth group is characterized in that m is 0.
  • the invention relates to the products exemplified in Table 1.
  • the invention relates to processes for the preparation of the products of general formula (I) or (I ').
  • the products of general formula (I ') are precursors, possibly active, of the products of general formula (I).
  • the products of general formula (I) are obtained from the products of general formula (I ') by described methods or by one or more reactions conventional for those skilled in the art such as, for example, cyclopropanation, oxidation or separation. chiral.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and m are as previously defined.
  • R 1, R 2 are as previously defined.
  • R 1 , R 2 are as previously defined.
  • R 2 is as defined above.
  • the products according to the present invention may exist in the form of bases, addition salts with acids, solvates, hydrates or prodrugs.
  • the products according to the invention may be in non-chiral, or racemic form, or enriched in a stereoisomer, or enriched in an enantiomer; and may possibly be salified.
  • the products for which the carbon bound to the exocyclic amine is of (S) configuration are preferred.
  • a product according to the invention may be used for the manufacture of a medicament useful for preventing or treating a pathological state, in particular a cancer.
  • the products of the present invention can also be used for the manufacture of a medicament useful for preventing or treating a pathological condition in which neovascularization or angiogenesis is inappropriate, that is to say in cancers in general and in specific cancers such as Kaposi's sarcoma or infantile hemangioma, but also in rheumatoid arthritis, osteoarthritis and / or its associated pains, inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis or disease Crohn's, eye pathologies such as age-related macular degeneration, diabetic retinopathies, chronic inflammation, psoriasis.
  • Angiogenesis is a process of generating new capillaries from preexisting vessels.
  • Tumor angiogenesis formation of blood neovessels
  • Tumor angiogenesis formation of blood neovessels
  • the present invention also relates to therapeutic compositions containing a compound according to the invention, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient according to the chosen mode of administration.
  • the pharmaceutical composition may be in solid, liquid or liposome form.
  • solid compositions include powders, capsules, tablets.
  • Oral forms may also include solid forms protected from the acidic environment of the stomach.
  • the supports used for the solid forms consist in particular of mineral supports such as phosphates, carbonates or organic supports such as lactose, celluloses, starch or polymers.
  • the liquid forms consist of solutions of suspensions or dispersions. They contain as dispersive carrier either water, or an organic solvent (ethanol, NMP or others) or mixtures of surfactants and solvents or complexing agents and solvents.
  • the liquid forms will preferably be injectable and, therefore, will have an acceptable formulation for such use.
  • Acceptable injection routes of administration include intravenous, intraperitoneal, intramuscular, and subcutaneous routes, where intravenous is preferred.
  • the administered dose of the compounds of the invention will be adapted by the practitioner according to the route of administration of the patient and the state of the latter.
  • the compounds of the present invention may be administered alone or in admixture with other anticancer agents.
  • anticancer agents we can mention:
  • Platinum derivatives such as cisplatin, carboplatin or oxaliplatin
  • antibiotic agents such as bleomycin, mitomycin, dactinomycin
  • antimicrotubule agents such as vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, taxoids (paclitaxel and docetaxel)
  • Anthracyclines such as doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, losoxantrone
  • topoisomerases of groups I and II such as etoposide, teniposide, amsacrine, irinotecan, topotecan and tomudex
  • Fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil, UFT, floxuridine
  • Cytidine analogues such as 5-azacytidine, cytarabine, gemcitabine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine
  • Adenosine analogues such as pentostatin, cytarabine or fludarabine phosphate
  • Antivascular agents such as derivatives of combretastatin, for example CA4P, chalcones or colchicine, for example ZD6126, and their prodrugs.
  • Kinase inhibitors such as ertonilib or imatinib.
  • Biotherapeutic agents such as antibodies such as rituximab, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab or alemtuzumab.
  • Proteasome inhibitors such as bortesomib.
  • halogen refers to an element selected from F, Cl, Br, and I.
  • alkyl refers to a linear or branched, saturated hydrocarbon substituent having from 1 to 12 carbon atoms.
  • alkenyl refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having one or more unsaturations having from 2 to 12 carbon atoms.
  • the substituents ethylenyl, 1-methylethylenyl, prop-1-enyl, prop-
  • alkylene substituents are 2-enyl, undec-1-enyl and undec-10-enyl.
  • alkynyl refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having at least two unsaturations carried by a pair of vicinal carbon atoms having 2 to 12 carbon atoms. Ethynyl substituents; prop-1-ynyl; prop-2-ynyl; and but-1-ynyl are examples of alkynyl substituents.
  • aryl refers to a mono- or polycyclic aromatic substituent having from 6 to 14 carbon atoms.
  • Phenyl substituents naphth-1-yl; naphth-2-yl; anthracen-9-yl; 1,2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl; and 1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl are examples of aryl substituents.
  • heteroaryl refers to a mono- or polycyclic heteroaromatic substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms.
  • Pyrrol-1-yl substituents; pyrrol-2-yl; pyrrol-3-yl; furyl; thienyl; imidazolyl; oxazolyl; thiazolyl; isoxazolyl; isothiazolyl; 1,2,4-triazolyl; oxadiazolyl; thiadiazolyl; tetrazolyl; pyridyl; pyrimidyl; pyrazinyl; 1,3,5-triazinyl; indolyl; benzo [b] furyl; benzo [b] thienyl; indazolyl; benzimidazolyl; azaindolyl; quinolyl; isoquinolyl; carbazolyl; and acridyl are examples of heteroaryl substituents.
  • heteroatom refers here to at least one divalent atom, different from carbon. NOT; O; S; and are examples of heteroatoms.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having from 3 to 12 carbon atoms. Cyclopropyl substituents; cyclobutyl; cyclopentyl; cyclopentenyl; cyclopentadienyl; cyclohexyl; cyclohexenyl; cycloheptyl; bicyclo [2.2.1] heptyl; cyclooctyl; bicyclo [2.2.2] octyl; adamantyl; and perhydronaphthyl are examples of cycloalkyl substituents.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms.
  • the saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent will be monocyclic and will have 4 or 5 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms.
  • Step 2 Preparation of tert-butyl [1 - (3,5-difluoro-benzyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] carbamate 3)
  • Step 3 Preparation of 3-amino-1- (3,5-difluoro-benzyl) -1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one hydrochloride (4)
  • Step 4 Preparation of N- [1- (3,5-difluoro-benzyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] -2 - [( 4R, 5S, 6R) -6 - ((E) -3,3-dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl] -2- methoxyacetamide (6)
  • Step 5 Preparation of N- [1- (3,5-difluoro-benzyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] - ((E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex1)
  • Step 2 Preparation of 3-amino-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one hydrochloride (8)
  • Step 3 Preparation of (3R, 4R, 5S) -4-Hydroxy-5 - ((E) - (R) -1-hydroxy-4,4-dimethyl-pent-2-enyl) -3-methoxy-dihydro -furan-2-one (9)
  • Step 4 Preparation of N ⁇ [1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] - ((E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex2)
  • Step 3 Preparation of (R) -N- (7-Bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) -2 - [(4R, 5S) 6R) -6 - ((E) -3,3-dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl] -2-methoxy-acetamide ( 12)
  • Step 4 Preparation of N- (7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R ) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex3) and Ex3a & Ex3b
  • ES: m / z 497 (MH)
  • Step 1 Preparation of tert-butyl (7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) carbamate (13)
  • the medium is filtered through celite, washed with 10 ml of dioxane, 10 ml of CH 2 Cl 2 and 10 ml of MeOH. The filtrate is concentrated under vacuum. 25 ml of AcOEt are then added and the mixture is washed twice with 25 ml of water. The organic phase is dried over MgSO 4, filtered and evaporated to dryness. The crude is chromatographed on a silica cartridge (50 g) eluting with CH 2 Cl 2 / MeOH (gradient MeOH: 1 to 10%). 350 mg of expected product 13 (white solid) is collected.
  • Step 3 Preparation of (R) -N- (7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) -2 - [(4R, 5S), 6R) -6 - ((E) -3,3-dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl] -2-methoxy-acetamide ( 15)
  • Step 4 Preparation of N- (7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R ) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex4) and Ex4a & Ex4b
  • Step 1 Preparation of te / 1-butyl [(3S) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] carbamate (2a)
  • Step 2 Preparation of tert-butyl [(3S) -7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] carbamate (10a)
  • Step 3 Preparation of Fe / f-butyl [(3S) -2-oxo-7-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] carbamate (13a)
  • Step 4 Preparation of (2f, 3f, 4S, 5R, 6E) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl- ⁇ - [(3S) -2-oxo] -7- 2,3,4,5-phenyl-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] non-6-enamide (Ex4a)
  • Step 1 Preparation of (4 ⁇ , 4 ⁇ , 7 ⁇ , 7 ⁇ -alfa) -7-methoxy-2,2-dimethyl-4-vinyltetrahydro-6H-furo [3,2-d] [1,3] dioxin-6-one ( 17)
  • the homogeneous medium thus obtained is refluxed for 3 hours. Allowed to return to 20 0 C +/- 5 ° C, then poured 1000 ml of a solution of NaHCO 3 10% (effervescence, athermic) (pH 8.0-8.5). 185.5 g of Na 2 SaO 3 are then added until almost total discoloration (appearance of a mineral precipitate). After stirring at 20 0 C +/- 5 ° C for 30 minutes, the solid is filtered and rinsed with THF. The THF / H 2 O filtrate is partially concentrated on a rotary evaporator at a temperature below 35 ° C. The aqueous concentrate is saturated with NaCl and extracted with 1500 ml of CH 2 Cl 2 .
  • the organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness.
  • the residue is taken up in 2000 ml of an H 2 O / acetone (75/25) mixture, the insolubles are filtered and rinsed with the H 2 O / acetone (75/25) mixture.
  • the filtrates are concentrated on a rotary evaporator at 50 ° C. and 20 mbar and filtered again on a sintered glass (porosity No. 4).
  • the aqueous phase is saturated with NaCl, is extracted 3 times with CH 2 Cl 2 (1000 mL, 500 mL, and 250 mL).
  • Step 2 Preparation of (3fi, 4fi, 5S) -4-hydroxy-5 - [(1 /?) - 1-hydroxyprop-2-en-1-yl] -3-méthoxydihydrofuran-2 (3H) -one (18)
  • Step 3 Preparation of (3H, 4H, 5S) -5 - [(1H, 2E) -3-cyclopentyl-1-hydroxyprop-2-en-1-yl] -4-hydroxy-3-methoxydihydrofuran-2 ( 3 -one (19)
  • Step 4 Preparation of (2R, 3R, 4S, 5R6E) -7-cyclopentyl-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy- ⁇ / - [(3S) -2-oxo-7-phenyl-2,3 4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] hept-6-enamide (Ex5)
  • Step 1 Preparation of tert-butyl [(3S) -1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] carbamate (7a)
  • Step 3 Preparation of (2f, 3 /?) 4S, 5fî J £ 6) -7-cyclopentyl-3,4) 5-trihydroxy-2-methoxy- ⁇ / - [(3S) -1-methyl-2 -oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl] hept-6-enamide (Ex6)
  • the antiproliferative activity of the products of the examples of Table 1 was determined by measuring the inhibition of cell proliferation of HCT116 cells. The cells are seeded in a cell culture medium at a concentration of 10,000 cells per well, in 0.17 ml of medium, and 20 ⁇ l of product to be tested, at different concentrations, and 10 ⁇ l of Thymidine [methyl-14C] (100 ⁇ l).
  • DMEM medium 2 mM L-glutamine, 200 IU / ml penicillin, 200 ⁇ g / ml streptomycin and 10% (WV) Fetal calf serum (Life Technologies).
  • the IC50 values are calculated using equation 205 of the XLFit software (IDBS company, UK) using nonlinear regression analysis using the Marquardt algorithm (Donald W. MARQUARDT, J.Soc.industry.appI, Vol 11, No. 2, June, 1963).
  • the products of Table 1 have an IC50 on HCT116 cells generally less than 30 .mu.M and preferably less than 10 .mu.M.
  • the product of Example 1 has an IC 50 of 14 nM and the product of Example 3 has an IC 50 of 58 nM.
  • Example 2 has an IC 50 of 15 nM
  • the product of Example 3a has an IC 50 of 32 nM
  • the product of Example 4 has an IC 50 of 75 nM
  • the product of Example 4a has an IC50 of 14 nM.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

La présente invention concerne notamment des 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazépines, leur préparation, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicament, en particulier en tant qu'agents anticancéreux.

Description

2-ALCOXY-SAS-TRIHYDROXY-ALKYLAMIDE-BENZAZEPINE. LEUR PREPARATION, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION
La présente invention concerne notamment des 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy- alkylamide-benzazépines, leur préparation, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicament.
Plus particulièrement, et selon un premier aspect, l'invention concerne des 2- alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazépines utiles comme agents anticancéreux.
Des 2-méthoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides ont été décrits dans US 6239127, US 20010044433 A1 , WO 01/85697, WO 00/29382, US 4831135, EP 687673, et US 2002128474 A1. Ces documents divulguent essentiellement des analogues et dérivés de bengamide, un produit naturel isolé d'une éponge marine, Jaspis coriacea.
Ces mêmes produits ont été décrits dans la littérature : J. Org. Chem. (1986), 51 (23), 4494-7 ; J. Org. Chem. (2001), 66(5), 1733-41 ; J. Med. Chem. 2001 , 44, 3692-9.
Le problème que se propose de résoudre la présente invention est d'obtenir de nouveaux produits présentant une activité anticancéreuse. En plus du maintien d'une activité anticancéreuse, certains de ces nouveaux produits peuvent également présenter des propriétés avantageuses en relation avec leur activité pharmacologique, telle que leur pharmacocinétique, biodisponibilité, solubilité, stabilité, toxicité, absorption ou métabolisme.
La présente invention a pour objet les produits répondant à la formule générale (I) suivante :
dans laquelle :
a) Ri est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par (C1 - C12)alkyle, (C2-C12)alcényle, (C2-C12)alcynyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyl(C1 -C12)alkyle, cycloalkyl(C2- C12)alcényle, cycloalkyl(C2-C12)alcynyle, hétérocyclyl(C1-C12)alkyle, hétérocydyl(C2-C12)alcényle, hétérocyclyl(C2-C12)alcynyle, aryl(C1 - C12)alkyle, aryl(C2-C12)alcényle, aryl(C2-C12)alcynyle, hétéroaryl(C1 - C12)alkyle, hétéroaryl(C2-C12)alcényle, hétéroaryl(C2-C12)alcynyle, le groupe aryle de chaque Ri étant éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes ;
b) R2 est sélectionné dans le groupe constitué par (C1-C6)alkyle, aryl(C1- C6)alkyle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, (C1- C6)alkylthio(C1 -C6)alkyle, di(C1 -C6)alkylamino(C1 -C6)alkyle, aryloxy(C1 - C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy(C1 -C6)alkyle ;
c) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(Rs), CONH(R5), CO(R5), 0(R5), R5;
d) R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br, N(R5)2, NO2, CN, COO(R5), CON(Rs)2, NHCO(R5), NHCOO(R5), OCONH(R5), 0(R5), R5 ou bien, deux substituants R4, liés à 2 carbones adjacents du phényle, forment ensemble un cycle choisi parmi cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs R4 ;
e) m a pour valeur 0, 1 , 2, 3, ou 4 ;
f) R5 est indépendamment choisi parmi doublet d'électrons non liant, H, (C1- C12)alkyle, (C2-C12)alcényle, (C2-C12)alcynyle, halogéno(C1 -C12)alkyle, aryl(C1 -C12)alkyle, hétéroaryl(C1-C12)alkyle, hétéroarylaryl(C1 - C12)alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, dans lequel chaque R5 est éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi OH, halogène, (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alkoxy, aryl(C1-C4)alkyle, aryle, hétéroaryl(C1-C4)alkyl, hétéroaryle, -N(CH3)2, -NH2, CONH2,
chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R5), CONH(R5), CON(R5)2, CO(R5), R5, dans lequel chaque
R5 est indépendamment choisi parmi (C1-C4)alkyle, halogéno(C1 -
C4)alkyle, aryl(C1-C4)alkyle, hétéroaryl(C1 -C4)alkyle, dans lequel chaque
R5 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, (C1 -C4)alkyle, (C1-C4)alkoxy, aryl(C1-C4)alkyle, aryle, hétéroaryl(C1 -C4)alkyle, hétéroaryle ;
à la condition que lorsque Ri est (E) -CH=CH-C(CH3)3, R2 est méthyle et R3 est H, alors m est différent de O.
La présente invention a pour objet les produits de formule générale (I) ci- dessus dans laquelle R1 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par (C1 -C12)alkyle, (C2-C12)alcényle, (C2-C12)alcynyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle, aryl(C1 -C12)alkyle, aryl(C2- C12)alcényle, aryl(C2-C12)alcynyle, hétéroaryl(C1 -C12)alkyle) hétéroaryl(C2- C12)alcényle, hétéroaryl(C2-C12)a!cynyle. La présente invention a pour objet les produits de formule générale (I) ci- dessus dans laquelle R2 est sélectionné dans le groupe constitué par (C1- C6)alkyle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryl(C1 -C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, (C2- C12)alcénylaryle, (C2-C12)alcénylhétéroaryle, (C1 -C6)alkylthio(C1 -C6)alkyle, di(C1 -C6)alkylamino(C1 -C6)alkyle, aryloxy(C1 -C6)alkyle.
Selon l'invention, Ri est préférentiellement choisi parmi -C(Re)=C(R7)(R8) dans lequel R6, R7, et R8 sont indépendamment sélectionnés parmi H, (C1 - C6)alkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle. Plus préférentiellement, R1 est choisi parmi (E) -CH=CH-CH(CH3)(C2H5), (E) - CH=CH-CH(CHs)2, (E) -CH=CH-C(CHg)3, ou encore parmi (E) -C(CH3)=CH- CH(CH3)(C2H5), (E) -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, et (E) -C(CH3)=CH-C(CH3)3. Plus préférentiellement, R1 est choisi parmi (E) -CH=CH-C5H9.
Selon l'invention, R2 est préférentiellement méthyle.
Parmi les objets de la présente invention, un premier groupe est caractérisé en ce que R3 est indépendamment choisi parmi : un groupe méthyle ou un groupe (3,5-difluoro-phényl)-méthyle. Un second groupe est caractérisé en ce que R3 est H.
Parmi les objets de la présente invention, un troisième groupe est caractérisé en ce que R4 est indépendamment choisi parmi : F, Cl, Br, phényle, pyridinyle. Un quatrième groupe est caractérisé en ce que m est 0.
De manière préférée, l'invention concerne les produits exemplifiés dans le tableau 1.
Selon un autre aspect, l'invention concerne les procédés de préparation des produits de formule générale (I) ou (I'). Les produits de formule générale (I') sont des précurseurs, éventuellement actifs, des produits de formule générale (I). Les produits de formule générale (I) sont obtenus à partir des produits de formule générale (I') par des procédés décrits ou par une ou plusieurs réactions classiques pour l'homme du métier telle que par exemple une cyclopropanation, une oxydation ou une séparation chirale.
Les produits de formule générale (I) ou (I') peuvent être obtenus par hydrolyse d'un produit de formule générale (II) :
, dans lequel R1, R2, R3, R4 et m sont tels que définis précédemment,.
Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus par réaction d'un produit de formule générale (III) : , dans lequel R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, avec un produit de formule générale (IV) :
, dans lequel Ri, R2 sont tels que définis précédemment.
Les produits de formule générale (I) ou (P) peuvent également être obtenus par réaction d'un produit de formule générale (III) tel que défini précédemment, avec un produit de formule générale (V) :
, dans lequel R1, R2 sont tels que définis précédemment.
Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par hydrolyse d'un produit de formule générale (IV) :
, dans lequel R1, R2 sont tels que définis précédemment. Des produits de formule générale (V) pour lesquels R1 représente -CH=CH-R^ peuvent encore être obtenus par hydrolyse d'un produit de formule générale (VII) : , dans lequel R2 est tel que défini précédemment, afin d'obtenir un produit de formule générale (Vl) :
, dans lequel R2 est tel que défini précédemment, qui subit une métathèse afin d'obtenir un produit de formule générale (V) :
représente un groupe (C1-C6)alkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle ou hétéroaryle.
Les produits de formule générale (VII) peuvent être obtenus par double déshydratation d'un produit de formule générale (VIII) :
, dans lequel R2 est tel que défini précédemment.
Les produits de formule générale (I') et (II) tels que définis précédemment, à l'exception de ceux pour lesquels Ri est (E) -CH=CH-C(CH3)3, R2 est méthyle et R3 est H et m est 0, sont un objet de la présente invention.
Les produits de formule générale (III) pour lesquels R3 est H, méthyle ou (3,5-difluorophényI)-méthyle et R4 est un atome de brome, phényle ou bien m a pour valeur 0, à l'exception de ceux pour lesquels R3 est H et m a pour valeur 0, sont un objet de la présente invention. Les produits de formule générale (IV) et (V) pour lesquels R2 est méthyle et R1 est -(E) -CH=CH-C5Hg sont un objet de la présente invention.
Les produits de formule générale (Vl) pour lesquels R2 est méthyle sont un objet de la présente invention. Les produits de formule générale (VII) pour lesquels R2 est méthyle sont un objet de la présente invention.
Les produits selon la présente invention peuvent exister à l'état de bases, de sels d'additions avec des acides, de solvats, d'hydrates ou de prodrogues.
Les produits selon l'invention peuvent être sous forme non chirale, ou racémique, ou enrichie en un stéréo-isomère, ou enrichie en un énantiomère ; et peuvent éventuellement être salifiés. Les produits pour lesquels le carbone lié à l'aminé exocyclique est de configuration (S) sont préférés.
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour prévenir ou traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
Les produits de la présente invention peuvent également être utilisés pour la fabrication d'un médicament utile pour prévenir ou traiter un état pathologique dans lequel une néovascularisation ou angiogenèse se fait de façon inappropriée c'est-à-dire dans les cancers en général et dans des cancers particuliers tels que Ie sarcome de Kaposi ou l'hémoangiome infantile, mais aussi dans l'arthrite rhumatoïde, l'osthéoarthrite et/ou ses douleurs associées, les maladies inflammatoires de l'intestin telle que la recto-colite hémorragique ou la maladie de Crohn's, les pathologies de l'œil telle que la dégénérescence maculaire liée à l'âge, les rétinopathies diabétiques, l'inflammation chronique, le psoriasis. L'angiogenèse est un processus de génération de nouveaux vaisseaux capillaires à partir des vaisseaux pré-existants. L'angiogenèse tumorale (formation de néovaisseaux sanguins), indispensable à la croissance tumorale, est également un des facteurs essentiels de la dissémination métastatique (Oncogene. 2003 May 19;22(20):3172-9 ; Nat Med. 1995 Jan;1 (1):27-31.). La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, là voie intraveineuse étant préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer :
• les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomidθ, la procarbazine et rhexaméthylmélaminθ
• les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou Poxaliplatine
• les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine
• les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel)
• les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone
• les topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex
• les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine
• les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptopurine, la 6-thioguanine
• les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine
• le méthotrexate et l'acide folinique
• les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques
• les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine, par exemple la CA4P, des chalcones ou de la colchicine, par exemple le ZD6126, et leurs prodrogues. • Les inhibiteurs de kinases tels que l'ertonilib ou l'imatinib. • Les agents biothérapeutiques comme les anticorps tels que Ie rituximab, Ie bevacizumab, Ie cetuximab, le trastuzumab ou l'alemtuzumab.
• Les inhibiteurs du protéasome tel que le bortesomib.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Définitions
Le terme « halogène » fait référence à un élément choisi parmi F, Cl, Br, et I.
Le terme « alkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Les substituants méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyl, butyle, 1-méthylpropyl, 2-méthylpropyle, 1 ,1 -diméthyléthyle, pentyle, 1 -méthylbutyle, 2-méthyIbutyle, 3-méthylbutyle, 1 ,1-diméthylpropyIe, 1 ,2-diméthylpropyle, 2,2-diméthyl- propyle, 1 -éthylpropyle, hexyle, 1 -méthylpentyle, 2-méthylpentyle, 1 -éthyl- butyle, 2-éthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, heptyle, 1 -éthylpentyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, et dodécyle sont des exemples de substituant alkyle.
Le terme « alcényle » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant une ou plusieurs insaturations, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthylènyle, 1 -méthyléthylènyle, prop-1 -ènyle, prop-
2-ènyle, Z-1-méthylprop-1 -ènyle, E-1-méthylprop-1 -ènyle, Z-1 ,2-diméthyl- prop-1 -ènyle, E-1 ,2-diméthylprop-1 -ènyle, but-1 ,3-diényle, 1 -méthylidènyl- prop-2-ènyle, Z-2-méthyIbut-1 ,3-diényle, E-2-méthylbut-1 ,3-diényle, 2-méthyl- 1 -méthylidènyIprop-2-ènyle, undéc-1 -ènyle et undéc-10-ènyle sont des exemples de substituant alkylène.
Le terme « alcynyle » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant au moins deux insaturations portées par une paire d'atomes de carbone vicinaux, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthynyle; prop-1-ynyle; prop-2-ynyle; et but-1-ynyle sont des exemples de substituant alkynyle. Le terme « aryle » fait référence à un substituant aromatique mono- ou polycyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Les substituants phényle, napht-1 -yle ; napht-2-yle ; anthracen-9-yl ; 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-5-yle ; et 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle sont des exemples de substituant aryle.
Le terme « hétéroaryle » fait référence à un substituant hétéroaromatique mono- ou polycyclique ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. Les substituants pyrrol-1 -yle ; pyrrol2-yle ; pyrrol3-yle ; furyle ; thienyle ; imidazolyle ; oxazolyle ; thiazolyle ; isoxazolyle ; isothiazolyle ; 1 ,2,4-triazolyle ; oxadiazolyle ; thiadiazolyle ; tétrazolyle ; pyridyle ; pyrimidyle ; pyrazinyle ; 1 ,3,5-triazinyle ; indolyle ; benzo[b]furyle ; benzo[b]thiényle ; indazolyle ; benzimidazolyle ; azaindolyle ; quinoléyle ; isoquinoléyle ; carbazolyle ; et acridyle sont des exemples de substituant hétéroaryle.
Le terme « hétéroatome » fait référence ici à un atome au moins divalent, différent du carbone. N; O; S; et Se sont des exemples d'hétéroatome.
Le terme « cycloalkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 3 à 12 atomes de carbone. Les substituants cyclopropyle; cyclobutyle; cyclopentyle; cyclopentènyle; cyclopentadiényle; cyclohexyle; cyclohexènyle; cycloheptyle; bicyclo[2.2.1]heptyle ; cyclooctyle; bicyclo[2.2.2]octyle ; adamantyle ; et perhydronapthyle sont des exemples de substituant cycloalkyle.
Le terme « hétérocyclyle » fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. De préférence, le substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé sera monocyclique et comportera 4 ou 5 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes.
Concernant le phényle fusionné, lorsque m a pour valeur zéro on entend qu'il s'agit d'un phényle non substitué (ou substitué par 4 atomes d'hydrogène), et lorsque m a pour valeur 1 , 2, 3 ou 4, on entend qu'1 , 2, 3 ou 4 atomes d'hydrogènes sont substitués par un substituant R4.
Les avantages de l'invention seront plus particulièrement illustrés par les exemples suivants : Abréviations :
Ac acétate ; Bn benzyle ; 0C degré Celsius ; cat. catalyseur ; CCM chromatographie sur couche mince ; CCP chromatographie sur colonne préparative ; cm centimètre ; δ déplacement chimique ; d doublet ; dd doublet de doublets ; DMF diméthylformamide ; DMSO-d6 diméthylsulfoxyde deutéré ; dt doublet de triplets ; éq. équivalent ; ES+/- electrospray (modes positif / négatif) ; Et éthyle ; g gramme ; h heure ; Hz hertz ; IC5O constante d'inhibition à 50% d'activité ; îPr isopropyle ; j. jour ; J constante de couplage ; LCMS chromatographie liquide couplée à une spectrométrie de masse; m multiplet ; Me méthyle ; mg milligramme ; MHz mégahertz ; mL millilitre ; μL microlitre ; mm millimètre ; μm micromètre ; mmol millimole ; mn minute ; N mol. L'1 ; PF point de fusion ; Ph phényle ; ppm parties par million ; q quadruplet ; Rdt rendement ; Rf rapport frontal ; RMN 1H résonance magnétique nucléaire du proton ; s singulet ; si singulet large ; t triplet ; TA température ambiante ; tBu tertiobutyle ; TFA acide trifluoroacétique ; THF tétrahydrofuranne ; tR temps de rétention ; U.V. ultraviolet ; V volt.
Ex1 : N-[1 -(3,5-difluoro-benzyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazépin-3- yl]- ((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4I5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6- énamide
Etape 1 : Préparation du (2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro~1 H-1-benzazépin-3~yl)- carbamate de tert-butyle (2)
Dans un ballon de 250 mL contenant 2,0 g de I (11 ,4 mmol) (3-amino- 1 , 3,4,5, -tetrahydo-2H-1-benzazépin-2-one, commercial chez Interchim), 1 ,15 mL de TEA (11 ,4 mmol) et 50 mL de CHCI3, on additionne à 0°C une solution de 2,48 g de tBoc2O (11 ,4 mmol) dans le 50 mL de CHCI3. On agite le milieu pendant 2h à O0C sous argon. On lave le milieu rationnel avec 10 mL de HCI (1 N) et 100 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec, on obtient 3,75 g d'un solide crème qui est trituré dans 20 mL d'éther isopropylique. Après essorage, on obtient 2,3 g de 2 (solide blanc cassé).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1 ,33 (s, 9H) ; 2,06 (m, 1 H) ; 2,18 (m, 1 H) ; de 2,60 à 2,70 (m, 2H) ; 3,87 (m, 1H) ; 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,11 (t large, J =7,5 Hz, 1 H) ; de 7,21 à 7,29 (m, 2H) ; 9,68 (s, 1 H) .
Etape 2: Préparation du [1 -(3,5-difluoro-benzyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- 1 -benzazépin-3-yl]-carbamate de tert-butyle (3)
Dans un ballon de 100 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 20 mL de THF et 0,5 g de 2 (1 ,81 mmol), on introduit à TA 72 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (1 ,81 mmol). On agite le milieu pendant 1 h, puis ajoute 0,75 g (3,62 mmol) de bromure de 3,5- difluorobenzyle. On laisse le milieu sous agitation à TA pendant une nuit. On ajoute 50 mL d'AcOEt, lave la phase organique avec 50 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 1 g d'un solide blanc. Après trituration avec 20 mL d'éther isopropylique et essorage, on obtient 0,62 g de produit 3 (solide blanc).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1 ,35 (s, 9H) ; 2,10 (m, 2H) ; 2,52 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,61 (m, 1 H) ; 3,94 (m, 1 H) ; 4,92 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 5,10 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 6,96 (m, 2H) ; 7,09 (tt, J = 2,5 et 9,5 Hz,
1 H) ; de 7,17 à 7,22 (m, 3H) ; de 7,25 à 7,34 (m, 2H).
Etape 3: Préparation du chlorhydrate de 3-amino-1-(3,5-difluoro-benzyl)- 1 ,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazépin-2-one (4)
On reprend 0,62 g de 3 (1 ,54 mmol) dans un ballon de 25 ml_ et on ajoute 10 ml_ d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite le milieu pendant 5h à TA sous argon. Après évaporation du solvant, on obtient 0,46 g d'aminé 4 sous forme de chlorhydrate qui est utilisé directement pour l'étape suivante.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2,16 (m, 1 H) ; 2,43 (m, 1 H) ; 2,57 (m, 1 H) ; 2,70 (m, 1 H) ; 3,76 (dd, J = 7,5 et 11 ,5 Hz, 1 H) ; 5,04 (d, J = 15,5 Hz, 1 H) ; 5,12 (d, J = 15,5 Hz, 1 H) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,14 (tt, J = 2,5 et 9,5 Hz, 1 H) ; de 7,22 à 7,40 (m, 4H) ; 8,31 (s large, 3H) .
Etape 4 : Préparation de N-[1 -(3,5-difluoro-benzyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-1 -benzazépin-3-yl]-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-diméthyl-but-1 -ényl)-5- hydroxy-2,2-diméthyl-1 ,3-dioxinan-4-yl]-2-méthoxy-acétamide (6)
4 i
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 100 mg de 5 (352 μmol) (qui peut être préparé selon les modes opératoire décrites dans Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865), 239 mg de 4 (0,70 mmol), 146 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,77 mmol) dans 2 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24 h. On ajoute 3 mL d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave successivement avec 3 mL d'une solution de HCI (1 N), puis 3 mL d'une solution saturée de NaHCOe et 3 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 450 mg d'une huile incolore, qui est chromatographié sur une cartouche de silice (20g, éluant CH2CI2/MeOH- en gradient MeOH 1 à 10%). On recueille 122 mg de produit attendu 6. RMN 1H (400 MHz, DMSO-Cl6), δ(ppm): (un mélange 50% - 50% d'isomères) 0,98 (s, 4,5H) ; 0,99 (s, 4,5H) ; 1 ,20 (s, 1 ,5H) ; 1 ,21 (s, 1 ,5H) ; 1 ,26 (s, 1 ,5H) ; 1 ,27 (s, 1 ,5H) ; 2,15 (m, 2H) ; 2,53 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,63 (m, 1 H) ; 3,23 (s, 1 ,5H) ; 3,25 (m masqué, 1 H) ; 3,26 (s, 1 ,5H) ; 3,75 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H) ; 3,80 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H) ; 3,91 (d large, J = 8,5 Hz, 0,5H) ; 3,96 (d large, J = 8,5 Hz, 0,5H) ; de 4,20 à 4,42 (m, 3H) ; de 4,95 à 5,11 (m, 2H) ; 5,44 (dd dédoublé, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,67 (d dédoublé, J = 16,0 Hz, 1 H) ; 6,94 (m, 2H) ; 7,10 (m, 1 H) ; de 7,18 à 7,37 (m, 4H) ; 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H) ; 8,35 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H).
Etape 5: Préparation du N-[1~(3,5-difluoro-benzyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-1 -benzazépin-3-yl]- ((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8- diméthyl-non-6-énamide (Ex1)
Dans un ballon de 10 mL, on mélange 92 mg de 6 (157 μmol) dans 0,8 mL de THF et 1 ,57 mL d'acide chlorhydrique 1 N (1 ,57 mmol), sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 5 h à TA. Il se forme un précipité, qui est essoré sur un verre fritte. Après lavage avec 0,5 ml THF puis 2 mL d'éther isopropylique et séchage sous vide, on obtient 70 mg de Ex1 (solide blanc). ES : m/z = 569 MNa+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): (un mélange 50% - 50% d'isomères) 0,94 (s, 4,5H) ; 0,95 (s, 4,5H) ; 2,18 (m, 2H) ; 2,53 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,63 (m, 1 H) ; 3,22 (s, 1 ,5H) ; 3,24 (s, 1 ,5H) ; de 3,26 à 3,33 (m masqué, 1 H) ; 3,52 (m, 1 H) ; 3,68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 3,94 (m, 1 H) ; de 4,18 à 4,36 (m, 3H) ; 4,54 (d large, J = 4,5 Hz, 1 H) ; de 4,98 à 5,10 (m, 2H) ; 5,28 (dd dédoublé, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,61 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) ; 6,95 (m, 2H) ; 7,10 (tt, J = 2,5 et 10,0 Hz, 1 H) ; de 7,17 à 7,36 (m, 4H) ; 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H) ; 8,24 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H). Ex2: N-[1 -méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazépin-3-yl]-((E)-
(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-climéthyl-non-6-énamide
Etape 1 : Préparation du [1-méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzazépin-
3-yl]-carbamate de tert-butyle (7)
Dans un ballon de 100 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 50 mL de THF et 1 ,2 g de 2 (4,34 mmol), on introduit à TA 174 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (4,34 mmol). On agite le milieu pendant 1 h, et puis ajoute 1 ,23 g (8,69 mmol) d'iodure de méthyle. On laisse le milieu sous agitation pendant une nuit, on ajoute 50 mL d'AcOEt, lave la phase organique avec 100 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 1 ,3 g d'un solide blanc. Après chromatographie sur une cartouche de silice (40 g) (éluant CH2CVMeOH- en gradient MeOH 1 à 10%). On obtient 0,66 g de produit 7 (solide blanc).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1 ,33 (s, 9H) ; 2,05 (m, 2H) ; 2,62 (m, 2H) ; 3,26 (s, 3H) ; 3,86 (m, 1 H) ; 7,00 (d, J = 8,5 Hz1 1 H) ; 7,21 (m, 1 H) ; 7,28 (m, 1 H) ; 7,36 (m, 2H).
Etape 2: Préparation du chlorhydrate de 3-amino-1 -méthyl-1 ,3,4,5-tetrahydro- 1-benzazépin-2-one (8)
On reprend 0,66 g de 7 (2,27 mmol) dans un ballon de 50 mL et on ajoute 15 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite pendant 5h à TA sous argon. Après évaporation du solvant, on obtient 0,53 g d'aminé 8 sous forme de chlorhydrate qui est utilisé directement pour l'étape suivante.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm):: 2,12 (m, 1 H) ; 2,45 (m partiellement masqué, 1 H) ; de 2,68 à 2,79 (m, 2H) ; 3,34 (s, 3H) ; 3,59 (dd, J = 7,5 et 11 ,5 Hz, 1 H) ; 7,25 (m, 1 H) ; 7,35 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,40 (m, 2H) ; 8,38 (s large, 3H).
Etape 3: Préparation du (3R,4R,5S)-4-Hydroxy-5-((E)-(R)-1 -hydroxy-4,4- diméthyl-pent-2-ényl)-3-méthoxy-dihydro-furan-2-one (9)
Dans un ballon de 250 mL contenant 40 mL d'eau et 3,6 g de 3 en suspension, on ajoute 17 mL de TFA dans 10 mL d'eau. On agite le milieu pendant 1 ,5 h à TA. On dilue le milieu avec 290 mL d'eau, congèle puis lyophilise. On obtient 4 g d'une huile qui est cristallisé dans 20 mL d'éther isopropylique à TA. Après essorage, lavage à l'éther isopropylique, et séchage sous vide à 400C, on obtient 2,46 g de produit attendu 7 (cristaux blanc). PF : 123°C. IC : m/z = 262 MNH4 +. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1 ,00 (s, 9H) ; 3,41 (s, 3H) ; 3,93 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; de 4,22 à 4,31 (m, 3H) ; 5,19 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 5,42 (dd, J = 5,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,43 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) ; 5,87 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) . IR (KBr): 3239; 2964; 2914; 1701 ; 1499; 1312; 1253; 1047 & 751 cm-1.
Etape 4: Préparation du N~[1-méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1- benzazépin-3-yl]-((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8- diméthyl-non-6-énamide (Ex2)
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 36 mg de 9 (147 μmol), 66,8 mg de 8 (0,30 mmol), 61 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,37 mmol) dans 1 ,0 ml_ de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24 h. On évapore directement le milieu réactionnel à sec. Le brut est chromatographié sur une cartouche de silice (5g, éluant CH2CVMeOH - en gradient MeOH 1 à 10%). On recueille 39 mg de produit attendu Ex2 . ES : m/z = 457 MNa+ ; m/z = 435 MH+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): (un mélange 50% - 50% d'isomères) 0,95 (s, 4,5H) ; 0,96 (s, 4,5H) ; 2,06 (m, 1 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; de 2,60 à 2,75 (m, 2H) ; 3,21 (s, 3H) ; de 3,25 à 3,35 (m masqué, 1 H) ; 3,29 (s large, 3H) ; 3,51 (m large, 1 H) ; 3,66 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 3,67 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 3,93 (m, 1 H) ; 4,21 (m, 1 H) ; de 4,28 à 4,60 (m large, 3H) ; 5,28 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 0,5H) ; 5,30 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 0,5H) ; 5,61 (d, J = 16,0 Hz, 0,5H) ; 5,63 (d, J = 16,0 Hz, 0,5H) ; 7,22 (m, 1 H) ; 7,31 (m, 1 H) ; de 7,37 (m, 2H) ; 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H) ; 8,05 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H).
Ex3: N-(7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazépin-3-yl)-(E)-
(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-énamide et Ex3a & Ex3b
Etape 1 : Préparation du (7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazépin-
3-yl)-carbamate de tert-butyle (10)
Dans un ballon de 100 ml_, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 40 mL d'AcOEt et 0,5 g de 2 (1 ,8 mmol); on introduit à TA 472 mg de N- bromosuccinimide (2,65 mmol). On laisse le milieu sous agitation pendant une nuit, lave avec 40 mL de HCI (1 N), 40 mL d'eau saturée en NaHCO3 et 40 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 1 ,3 g d'une huile, qui cristallise dans 10 mL d'éther isopropylique. Après essorage, on obtient 450 mg de produit 10 (solide blanc).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1 ,34 (s, 9H) ; 2,05 (m, 1 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; de 2,58 à 2,72 (m, 2H) ; 3,86 (m, 1 H) ; 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,44 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 9,7 (s, 1 H).
Etape 2: Préparation du chlorhydrate de 3-amino-7-bromo-1 ,3,4,5-tetrahydro- 1 -benzazépin-2-one (H)
On reprend 0,45 g de 10 (1 ,27 mmol) dans un ballon de 25 mL et on ajoute
10 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite le milieu pendant 5 h à TA sous argon. Un précipité s'est formé, qui est filtré sur un verre fritte, lavé avec 5 mL de dioxane puis 5 mL d'éther isopropylique. On obtient 0,38 g d'aminé H sous forme de chlorhydrate.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2,12 (m, 1 H) ; 2,51 (m partiellement masqué, 1 H) ; de 2,65 à 2,84 (m, 2H) ; 3,72 (dd, J = 8,0 et 11 ,5 Hz, 1 H) ; 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 8,25 (s, 3H) ; 10,35 (s, 1 H) .
Etape 3 : Préparation du (R)-N-(7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1- benzazépin-3-yl)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-diméthyl-but-1 -ényl)-5-hydroxy-2,2- diméthyl-1 ,3-dioxinan-4-yl]-2-méthoxy-acétamide (12)
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 100 mg de 5 (352 μmol), 205 mg de H (0,70 mmol), 146 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,77 mmol) dans 2 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24 h. On évapore à sec puis purifie par chromatographie sur une cartouche de silice (20g) avec un éluant CH2CI2ZMeOH (en gradient MeOH 1 à 10%). On recueille 160 mg de produit attendu 12.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): (un mélange 70% - 30% d'isomères) 0,99 (s, 9H) ; 1 ,23 (s, 0,9H) ; 1 ,25 (s, 2,1 H) ; 1 ,28 (s, 0,9H) ; 1 ,29 (s, 2,1 H) ; 2,08 (m, 1 H) ; 2,27 (m, 1 H) ; de 2,65 à 2,76 (m, 2H) ; de 3,21 à 3,34 (m masqué, 1 H) ; 3,24 (s, 2,1 H) ; 3,26 (s, 0,9H) ; 3,73 (d, J = 8,5 Hz, 0,7H) ; 3,78 (d, J = 8,5 Hz, 0,3H) ; 3,90 (d large, J = 8,5 Hz, 0,3H) ; 3,96 (d large, J = 8,5 Hz, 0,7H) ; de 4,12 à 4,43 (m, 3H) ; 5,43 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 0,3H) ; 5,44 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 0,7H) ; 5,68 (d large, J = 16,0 Hz, 1 H) ; 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,54 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 0,7H) ; 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 0,3H) ; 9,85 (s, 0,3H) ; 9,89 (s, 0,7H).
Etape 4: Préparation du N-(7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H~1 - benzazépin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl- non-6-énamide (Ex3) et Ex3a & Ex3b
Dans un ballon de 25 mL, on introduit 150 mg de 12 (258 μmol) dans 1 ,4 mL de THF et 2,78 mL d'acide chlorhydrique 1 N, sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 4,5 h à TA. On neutralise le milieu avec NaOH (1 N) jusqu'à pH 7, et extrait avec 2 fois 3 mL d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées à sec. Le brut est chromatographié sur une cartouche de silice (10 g) en éluant avec CH2CVMeOH (en gradient MeOH 1 à 10%). On recueille 65 mg de produit attendu Ex3. 40 mg d'Ex3 est séparé par HPLC chiral préparative (Chirapad AD-H 5 μm 250 x 4.6 mm, débit 1 ml/min, phase mobile : Heptane 50%-EtOH 50%, TEA 0,1 %), pour donner 9 mg d'Ex3a (tr = 7,48 min) et 20 mg d'Ex3b (tr = 9,71 min). ES : m/z = 497 (M-H)". Ex3: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): (un mélange 70% - 30% d'isomères) 0,95 (s, 6,3 H) ; 0,96 (s, 2,7H) ; 2,09 (m, 1 H) ; 2,31 (m, 1 H) ; de 2,65 à 2,73 (m, 2H) ; de 3,19 à 3,33 (m masqué, 1 H) ; 3,22 (s, 2,1 H) ; 3,29 (s, 0,9H) ; 3,52 (m, 1 H) ; 3,66 (d, J = 8,0 Hz, 0,3H) ; 3,68 (d, J = 7,5 Hz, 0,7H) ; 3,94 (m, 1 H) ; de 4,16 à 4,41 (m, 3H) ; 4,55 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) ; 5,28 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 0,3H) ; 5,30 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 0,7H) ; 5,61 (d J = 16,0 Hz, 0,3H) ; 5,63 (d, J = 16,0 Hz, 0,7H) ; 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,54 (d, J ≈ 2,5 Hz, 1 H) ; 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 9,91 (s, 0,3H) ; 9,95 (s, 0,7H) .
Ex3a: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 0,96 (s, 9H) ; 2,07 (m, 1 H) ; 2,30 (m, 1 H) ; 2,70 (m, 2H) ; 3,22 (s, 3H) ; de 3,27 à 3,35 (m masqué, 1 H) ; 3,51 (m, 1 H) ; 3,67 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 3,91 (m, 1 H) ; 4,19 (m, 1 H) ; 4,29 (m, 2H) ; 4,54 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) ; 5,29 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,62 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) ; 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,54 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 9,90 (s, 1 H).
Ex4: N-(7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- 1 -benzazépin-3-yl)-(E)- (2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-énamide et Ex4a & Ex4b
Etape 1 : Préparation du (7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazépin- 3-yl)-carbamate de tert-butyle (13)
Dans un ballon de 100 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 22 mL d'eau, 6,5 mL de dioxane et 1 ,08 g de 10 (3,04 mmol), on introduit 371 mg d'acide phenylboronique (3,04 mmol), 62 mg de chlorure de 1 ,1 '- bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium (C35H30CI4FeP2Pd, PM 816,65, 0,025 mmol) et 3,96 g de carbonate de Césium (12,16 mmol). On chauffe à 1000C le milieu sous agitation pendant 1 h. On filtre le milieu sur célite, lave avec 10 mL de dioxane, 10 mL de CHI2CI2 et 10 mL de MeOH. Le filtrat est concentré sous vide. On ajoute ensuite 25 ml d'AcOEt et lave avec 2 fois 25 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporé à sec. Le brut est chromatographié sur une cartouche de silice (50 g) en éluant avec CH2CI2/MeOH {en gradient MeOH : 1 à 10%). On recueille 350 mg de produit attendu 13 (solide blanc).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1 ,34 (s, 9H) ; 2,09 (m, 1 H) ; 2,25 (m, 1 H) ; de 2,63 à 2,79 (m, 2H) ; 3,94 (m, 1 H) ; 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,34 (t, J =7,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,56 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,58 (s large, 1 H) ; 7,66 (d, J =7,5 Hz, 2H) ; 9,77 (s, 1 H) .
Etape 2: Préparation du chlorhydrate de 3-amino-7-phenyl-1 ,3,4,5-tetrahydro- 1 -benzazapin-2-one (14)
On reprend 0,35 g de 13 (0,99 mmol) dans un ballon de 20 mL et on ajoute 5 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite le milieu pendant 5h à TA sous argon. Il se forme un précipité que l'on essore et lave avec 5 mL de dioxane puis 5 mL d'éther isopropylique. Après séchage, on obtient 0,23 g d'aminé 14 sous forme de chlorhydrate. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm):: 2,18 (m, 1 H) ; 2,55 (m partiellement masqué, 1 H) ; de 2,74 à 2,90 (m, 2H) ; 3,76 (dd, J = 8,5 et 12,0 Hz, 1 H) ; 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,60 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,64 à 7,69 (m, 3H) ; 8,19 (s large, 3H) ; 10,35 (s, 1 H) .
Etape 3: Préparation du (R)-N-(7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 - benzazépin-3-yl)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-diméthyl-but-1 -ényl)-5-hydroxy-2,2- diméthyl-1 ,3-dioxinan-4-yl]-2-méthoxy~acétamide (15)
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 100 mg de 5 (352 μmol), 203 mg de 14 (0,70 mmol), 146 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,77 mmol) dans 2 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24 h. On évapore à sec puis purifie par chromatographie sur une cartouche de silice (20g) en éluant avec CH2CI2/MeOH (en gradient MeOH : 1 à 10%). On recueille 150 mg de produit attendu 15.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): (un mélange 60% - 40% d'isomères): 0,99 (s, 9H) ; 1 ,23 (s, 1 ,2H) ; 1 ,25 (s, 1 ,8H) ; 1 ,28 (s, 1 ,2H) ; 1 ,30 (s, 1 ,8H) ; 2,11 (m, 1 H) ; 2,32 (m, 1 H) ; 2,78 (m, 2H) ; de 3,22 à 3,35 (m masqué, 1 H) ; 3,25 (s, 1 ,8H) ; 3,27 (s, 1 ,2H) ; 3,74 (d, J = 8,5 Hz, 0,6H) ; 3,77 (d, J = 8,5 Hz, 0,4H) ; 3,91 (d large, J = 8,5 Hz, 0,4H) ; 3,96 (d large, J = 8,5 Hz, 0,6H) ; de 4,20 à 4,44 (m, 3H) ; 5,44 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,68 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) ; 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,57 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,62 (s large, 1 H) ; 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 0,6H) ; 8,15 (d, J = 7,5 Hz1 0,4H) ; 9,87 (s, 0,4H) ; 9,92 (s, 0,6H). Etape 4: Préparation du N-(7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1- benzazépin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl- non-6-énamide (Ex4) et Ex4a & Ex4b
Dans un ballon de 2OmL, on introduit 150 mg de 15 (280 μmol) dans 1 ,4 ml_ de THF et 2,78 ml_ d'acide chlorhydrique 1 N, sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 4 h à TA. On neutralise le milieu avec NaOH (1 N) jusqu'à pH 7, et extrait avec 2 fois 5 mL d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées à sec. Le brut est chromatographié sur une cartouche de silice (10 g) avec un éluant CH2CVMeOH (en gradient MeOH 1 à 10%). On recueille 85 mg de produit attendu Ex4. 58 mg d'Ex4 est séparé par HPLC chiral préparative (Chirapad AD-H 5 μm 250 x 4.6 mm, débit 1 ml/min, phase mobile : Heptane 70%-EtOH 30%, TEA 0,1 %), pour donner 16 mg d'Ex4a (tr = 13,42 min) et 40 mg d'Ex4b (tr = 18,96 min). ES : 497 MH+ .
Ex4: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): (un mélange 70% - 30% d'isomères) 0,95 (s, 2,7H) ; 0,99 (s, 6,3H) ; 2,11 (m, 1 H) ; 2,35 (m, 1 H) ; 2,79 (m, 2H) ; 3,23 (s, 3H) ; de 3,25 à 3,35 (m masqué, 1 H) ; 3,53 (m, 1 H) ; 3,68 (d, J = 8,5 Hz, 0,3H) ; 3,70 (d, J = 8,5 Hz, 0,7H) ; 3,95 (m, 1 H) ; de 4,22 à 4,33 (m, 2,3H) ; 4,41 (d, J = 6,0 Hz, 0,7H) ; 4,55 (m, 1 H) ; 5,30 (m, 1 H) ; 5,61 (d, J = 16,0 Hz, 0,3H) ; 5,63 (d, J = 16,0 Hz, 0,7H) ; 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,57 (dd, J = 2,5et 8,5 Hz, 1 H) ; 762 (s large, 1 H) ; 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ; 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 9,93 (s, 03H) ; 9,99 (s, 0,7H) .
Ex4a : RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 0,95 (s, 9H) ; 2,10 (m, 1 H) ; 2,37 (m, 1 H) ; 2,79 (m, 2H) ; 3,24 (s, 3H) ; de 3,27 à 3,33 (m masqué, 1 H) ; 3,51 (m, 1 H) ; 3,68 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 3,93 (m, 1 H) ; de 4,22 à 4,32 (m, 3H) ; 4,54 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) ; 5,29 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,61 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) ; 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,56 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 7,67 (m, 2H) ; 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 9,93 (s, 1 H) .
Ex4a: (2fî,3fî,4S,5f?,6£)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-Λ/-[(3S)-2- oxo-7-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1-benzazépin-3-yl]non-6-énamide
Etape 1 : Préparation du [(3S)-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro~1 H-1-benzazépin-3- yl]carbamate de te/1-butyle (2a)
Dans un ballon de 2 L contenant 20,0 g de Ia (113,5 mmol) ((s)-3-amino- 1 , 3,4,5, -tetrahydo-2H-1 -benzazépin-2-one, préparé selon les modes opératoires décrites dans J. Org. Chem. 1997, 62, 8271 ), et 500 mL de CHCI3, on additionne à 00C, 16 mL de TEA (113,5 mmol), une solution de 24,77g de tBoc2O (113,5 mmol) dans le 500 mL de CHCI3. On agite le milieu pendant 1 nuit. On lave le milieu rationnel avec 500 mL de HCI (0.5N) et 500 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec, on délite les solides avec 200 mL d'éther isopropylique. Après essorage, on obtient 30.02 g de 2a (solide blanc cassé). [α]D : -229,0 +/- 2,5 (c=1 ,852 mg/0,5 mL MeOH)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1 ,33 (s, 9H) ; de 1 ,98 à 2,25 (m, 2H) ; de 2,59 à 2,71 (m, 2H) ; 3,89 (m, 1 H) ; 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,20 à 7,30 (m, 2H) ; 9,68 (s, 1 H).
Etape 2: Préparation du [(3S)-7-bromo-2-oxo~2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1- benzazépin-3-yl]carbamate de te/t-butyle (10a)
Dans un tricol de 2 L, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 1 ,5 L d'AcOEt et 8,47 g de 2a (103,0 mmol), on introduit à TA 23,5 g de N- bromosuccinimide (136 mmol) en 4 fois pendant 3 jours. On laisse le milieu sous agitation une nuit supplémentaire, lave avec 500 mL de HCI (0,5N), 500 ml_ d'eau saturée en NaHCO3 et 500 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 38 g de meringue marron. On purifie par chromatographie sur une cartouche de silice (600g) en éluant avec Heptane/AcOEt (70/30). On recueille 20,46 g de produit attendu 10a (solide blanc).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1 ,34 (s, 9H) ; 2,05 (m, 1 H) ; 2,20 (m, 1 H) ; de 2,56 à 2,73 (m, 2H) ; 3,87 (m, 1 H) ; 6,97 (m, 2H) ; 7,45 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 9,75 (s, 1 H).
Etape 3: Préparation du [(3S)-2-oxo-7-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1- benzazépin-3-yI]carbamate de fe/f-butyle (13a)
Dans un ballon de 500 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 142 mL d'eau, 42 mL de dioxane et 7,0 g de 10a (19,71 mmol), on introduit 2,643 g d'acide phenylboronique (21 ,68 mmol), 402 mg de chlorure de 1 ,1 '- bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium (C35H30CI4FeP2Pd, PM 816,65, 0,493 mmol) et 25,69 g de carbonate de césium (78,84 mmol). On chauffe à 1000C le milieu sous agitation pendant 4 h. On concentre sous vide , le dioxane, ajoute 100 mL d'eau distillée, puis extrait par 2x200 mL d'AcOEt. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporé à sec. On obtient 7 g d'un solide marron qui est cristallisé dans 55 mL de toluène à chaud. Après avoir laissé reposer pendant 1 nuit à TA, on essore les aiguilles, et lave avec 5 ml_ de toluène, et 5 mL d'éther isopropylique. On obtient après séchage sous vide 5,63 g de produit attendu 13a. PF= 198,6 + /- 1 °C
[α]D : -157,0 +/- 2,1 (c=2,332 mg/0.5 mL MeOH) MS : m/z = 353 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1 ,34 (s, 9H) ; 2,09 (m, 1 H) ; 2,25 (m, 1 H) ; de 2,65 à 2,80 (m, 2H) ; 3,94 (m, 1 H) ; 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,54 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 9,76 (s, 1 H).
Etape 3 Préparation du (3S)-3-amino-7-phényl-1 ,3,4,5-tétrahydro-2H-1- benzazépin-2-one chlorhydrate (14a)
On reprend 5,63 g de 13a (15,97 mmol) dans un ballon de 250 mL et on ajoute 140 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite le milieu pendant 4h à TA sous argon. Il se forme un précipité que l'on essore et lave avec 5 mL de dioxane puis 5 mL d'éther isopropylique. Après séchage, on obtient 5,7 g d'aminé 14a sous forme de chlorhydrate. PF=198,6 + /- 1°C [α]D : -292,0 +/- 3,2 (c=1 ,894 mg/0.5 mL MeOH)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2,19 (m, 1 H) ; 2,57 (m, 1 H) ; de 2,72 à 2,91 (m, 2H) ; 3,78 (m, 1 H) ; 7,13 (d, J ≈ 8,5 Hz, 1 H) ; 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,60 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,69 (m, 3H) ; 8,29 (s large, 3H) ; 10,35 (s, 1 H).
Etape 4: Préparation du (2f?,3ft,4S,5R,6E)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8- diméthyl-Λ/-[(3S)-2-oxo-7-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1-benzazépin-3- yl]non-6-énamide (Ex4a )
On introduit successivement dans un ballon de 150 mL, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 2,3 g de 9 (9,42 mmol), 2,72 g de 14a (9,42 mmol), 3,63 g de 2-éthylhexanoate de sodium (21 ,84 mmol) dans 50,0 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 48 h. On évapore directement le milieu réactionnel à sec. Le brut est chromatographié sur une cartouche de silice (300g, éluant AcOEt), on obtient 3,7 g d'un solide blanc qui est repurifié sur une cartouche de silice (240g, éluant CH2CI2/MeOH - en gradient MeOH : 1 à 5%). On recueille 3,23 g de produit attendu Ex4a (solide blanc). [α]D : -54,6 +/- 0,9 (c=2,989 mg/0.5 mL MeOH) MS : m/z = 497 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 0,95 (s, 9H) ; 2,11 (m, 1 H) ; 2,38 (m, 1 H) ; 2,79 (m, 2H) ; 3,24 (s, 3H) ; 3,30 (m masqué, 1 H) ; 3,52 (m, 1 H) ; 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 3,93 (m, 1 H) ; de 4,20 à 4,32 (m, 3H) ; 4,53 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 5,30 (dd, J = 7,5 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,62 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) ; 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,57 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 9,92 (s, 1 H).
Ex5: (2fî,3fî,4S,5R,6Ê)-7-cyclopentyI-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-Λ/-[(3S)-2- oxo-7-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1 H- 1 -benzazépin-3-yl]hept-6-énamide
Etape 1 : Préparation du (4fî,4aS,7fî,7afî)-7-méthoxy-2,2-diméthyl-4- vinyltétrahydro-6H-furo[3,2-d][1 ,3]dioxin-6-one (17)
Dans un ballon de 4000 mL, équipé d'une agitation mécanique, on charge sous azote 178,2 g de PPh3 (0,679 mol), 84,1 g d'imidazole (1 ,235 mol), et 2430 mL de THF anhydre, On additionne avec précaution 156,8 g d'Iode bisublimé (0,618 mol) en maintenant la température du mélange réactionnel à 300C. On porte ce milieu au reflux (66°C) durant 1 h, puis on ajoute progressivement 81 g de 16 (0,309 mol) (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrits dans Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865) à 66°C +/- 2°C. Le milieu homogène ainsi obtenu est chauffé au reflux pendant 3 h. On laisse revenir à 200C +/- 5°C, puis on coule 1000 mL d'une solution de NaHCO3 à 10% (effervescence, athermique) (pH 8,0-8,5). Ensuite on additionne 185,5 g de Na2SaO3 jusqu'à la décoloration quasi totale (apparition d'un précipité minéral). Après agitation à 200C +/- 5°C pendant 30 minutes, on filtre et rince avec du THF le solide. Le filtrat THF/H2O est concentré partiellement à l'évaporateur rotatif à une température inférieure à 35°C. Le concentrât aqueux est saturé avec NaCI et extrait avec 1500ml de CH2CI2. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est repris dans 2000 mL d'un mélange H2O/Acétone (75/25), les insolubles sont filtrés, et rincés avec le mélange H2O/Acétone (75/25). Les filtrats sont concentrés à l'évaporateur rotatif à 500C et 20 mbars, et filtrés de nouveau sur un verre fritte (porosité N°4). La phase aqueuse est saturée avec NaCI, est extraite 3 fois avec CH2CI2 (1000 mL, 500 mL, et 250 mL). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées à sec pour donner 60 g de produit brut, qui est dissout dans 250 mL de CH2CI2. On ajoute ensuite dans la solution 30 g de silice. Après agitation pendant 15 min, on filtre la silice, rince 2 fois avec de CH2CI2 (250 mL et 100 mL). Le filtrat est concentré à sec et séché sous 1 mbar à 200C pour donner 54,8 g de produit attendu 17 (solide blanc) RMN 1H (300 MHz, DMSO-Cl6), δ(ppm): 5.85 (m, 1 H) ; 5.35 (d, 1 H) ; 5.25 (d, 1 H) ; 4.80 (m, 1 H) ; 4.69 (m, 1 H) ; 4.43 (d, 1 H) ; 4.22 (m, 1 H) ; 3.40 (s, 3 H) ; 1.49 (s, 3 H) ; 1.30 (s, 3 H).
Etape 2: Préparation du (3fî,4fî,5S)-4-hydroxy-5-[(1 /:?)-1-hydroxyprop-2-én-1- yl]-3-méthoxydihydrofuran-2(3H)-one (18)
Dans un ballon de 100 ml_ contenant 1 ,0 g de 17 (4,38 mmol), 10 mL d'eau et 14 mL de THF, on ajoute à 0°C goutte à goutte 10 mL de TFA. On laisse le milieu revenir à TA et agite pendant 1 nuit. On concentre ensuite le milieu à pression réduite à TA et ajoute 50 mL d'eau, congèle et lyophilise. Le lyophilisât est empâté dans de l'heptane en présence d'un minimum de méthanol, après évaporation des solvants, on obtient 778 mg de 18 attendu (solide blanc). MS : m/z = 211 [M+Na]+, 189 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 3,42 (s, 3H) ; 3,98 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; de 4,25 à 4,34 (m, 3H) ; 5,22 (dm, J = 10,5 Hz, 1 H) ; 5,29 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 5,44 (d partiellement masqué, J = 16,5 Hz, 1 H); 5,46 (m, 1 H) ; 5,97 (m, 1 H).
Etape 3: Préparation du (3fî,4fî,5S)-5-[(1 fî,2E)-3-cyclopentyl-1 -hydroxyprop- 2-én-1-yl]-4-hydroxy-3-méthoxydihydrofuran-2(3^-one (19)
iS. 19
Dans un vial de 5 mL, introduire 100 mg (0,53 mmol) de 18, 4 mL de CH2CI2,
726 μL (5,3 mmol) de vinylcyclopentane puis 90,2 mg (106 μmol) de catalyseur de Grubbs de seconde génération. Chauffer la solution 10 min à 60 0C au micro-ondes. Le solvant est ensuite évaporé à sec sous pression réduite puis le résidu est purifié sur colonne de silice Biotage 12-M (éluant : Hept/AcOEt 40/60). Le produit 19 (76,3 mg, Rf = 0.35 dans les conditions d'élution utilisées) est obtenu sous forme d'un solide marron. MS : m/z = 279 [M+Na]+, 257 [M+H]+ RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 5.82 (dd, 1 H, J=8 Hz et 16 Hz,), 5.50 (dd, 1 H, J=6 Hz et 16 Hz), 5.39 (d, 1 H, J=4.5 Hz), 5.15 (d, 1 H, J=6 Hz), 4.27 (m, 3H), 3.95 (dd, 1 H, J=3 Hz et 8 Hz), 3.41 (s, 3H), 2.43 (m, 1 H)1 1.73 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.26 (m, 2H)
Etape 4: Préparation du (2R,3R,4S,5R6E)-7-cyclopentyl-3,4,5-trihydroxy-2- méthoxy-Λ/-[(3S)-2-oxo-7-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1-benzazépin-3- yl]hept-6-énamide (Ex5)
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 100 mg de 19 (0,39 mmol), 112,6 mg de 14a (0,39 mmol), 162 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,98 mmol) dans 2,0 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24 h. On évapore directement le milieu réactionnel à sec. Le brut est chromatographié sur une cartouche de silice (12g, éluant AcOEt), on obtient 92 mg de produit attendu Ex5 (solide blanc). ES: m/z = 531 MNa+= m/z = 509 MH+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): De 1 ,13 à 1 ,73 (m, 8H) ; 2,11 (m, 1 H) ; de 2,29 à 2,45 (m, 2H) ; de 2,70 à 2,85 (m, 2H) ; 3,23 (s, 3H) ; 3,30 (m masqué, 1 H) ; 3,50 (m, 1 H) ; 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 3,92 (m, 1 H) ; de 4,19 à 4,38 (m, 3H) ; 4,52 (s large, 1 H) ; 5,36 (dd, J = 7,5 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,58 (dd, J = 8,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,58 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,62 (s large, 1 H) ; 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 9,92 (s, 1 H). Ex6: (2R,3f?)4S,5Rl6£)-7-cyclopentyl-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-Λ/-[(3S-1- méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1/-/-1-benzazépin-3-yl]hept-6-énamide
Etape 1 : Préparation du [(3S)-1-méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1 - benzazépin-3-yl]carbamate de te/t-butyle (7a)
Dans un ballon de 500 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 260 mL de THF et 6,2 g de 2a (22,44 mmol), on introduit à TA 0,898 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (22,44 mmol). On agite le milieu pendant 1 h, et puis ajoute 3,823 g (26,94 mmol) d'iodure de méthyle. On laisse le milieu sous agitation pendant une nuit, on ajoute 500 mL d'AcOEt, lave 2 fois la phase organique avec 500 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 6,85 g de produit brut. Après chromatographie sur une cartouche de silice (250 g, éluant Heptane/AcOEt- en gradient AcOEt : 10 à 50%). On obtient 4,47 g de produit 7_a (solide blanc). PF= 133,2 +/- 1 °C [α]D : -204,8 +/- 2,2 (c=2,484 mg/0.5 mL MeOH)
Etape 2: Préparation du (3S)-3-amino-1-méthyl-1 ,3,4,5-tétrahydro-2H-1- benzazépin-2-one chlorhydrate (8a)
On reprend 4,36 g de 7a (15,01 mmol) dans un ballon de 250 mL et on ajoute
110 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4M). On agite pendant 4h à TA sous argon. Après évaporation du solvant, on délite le solide avec 25 mL d'éther isopropylique, et essore sur frite. On obtient après séchage 3,1 g d'aminé 8a sous forme de chlorhydrate qui est utilisé directement pour l'étape suivante.
PF= 221 ,7 +/- 10C
[α]D : -257,1 +/- 2,8 (c=2,696 mg/0.5 mL MeOH)
Etape 3: Préparation du (2fî,3/:?)4S,5fîJ6£)-7-cyclopentyl-3,4)5-trihydroxy-2- méthoxy-Λ/-[(3S)-1 -méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1 H- 1 -benzazépin-3- yl]hept-6-énamide (Ex6)
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 100 mg de 19 (0,39 mmol), 88,42 mg de 8a (0,39 mmol), 162 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,98 mmol) dans 2,0 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24 h. On évapore directement le milieu réactionnel à sec. Le brut est chromatographié sur une cartouche de silice (12g, éluant AcOEt), on obtient 60 mg de produit attendu Ex6 (solide blanc).
ES : m/z = 447 MH+.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1,21 (m, 2H) ; de 1 ,41 à 1,73 (m, 6H) ; 2,03 (m, .1 H) ; 2,20 (m, 1 H) ; 2,37 (m, 1 H) ; de 2,60 à 2,75 (m, 2H) ; 3,21 (s, 3H) ; de 3,25 à 3,35 (m masqué, 1 H) ; 3,30 (s, 3H) ; 3,48 (m, 1 H) ; 3,66 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 3,91 (m, 1 H) ; 4,20 (m, 1 H) ; 4,29 (m, 2H) ; 4,53 (d, J = 4,0 Hz, 1 H) ; 5,35 (dd, J = 7,5 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,57 (dd, J = 8,5 et 16,0 Hz, 1 H) ; 7,23 (m, 1 H) ; 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,39 (m, 2H) ; 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1 H).
Activité biologique des produits préparés:
Au jour du dépôt de la demande, il a été mesuré que le Caco2-TC7 du produit de l'exemple 4a (Papp single point = 48.10"7 cm. sec"1) est meilleur que celui du produit de l'exemple 22a (Papp single point = 6.10"7 cm.sec'1) décrit dans la demande de brevet WO2006/056696. L'activité antiproliférative des produits des exemples du tableau 1 a été déterminée par mesure de l'inhibition de la prolifération cellulaire de cellules HCT116. Les cellules sont ensemencées dans un milieu de culture cellulaire à une concentration de 10 000 cellules par puits, dans 0.17 mL de milieu, et 20 μL de produit à tester, à différentes concentrations, et 10 μL de Thymidine [methyl-14C] (100 μCi/ml - activité spécifique 47.90 mCi/mmol; NEN Technologies référence NEC568 batch 3550-001) sont ajoutés, puis les cellules sont incubées à 37°C et 5% de CO2.
Milieu utilisé pour la culture de cellules HCT116 : milieu DMEM 2 mM L- glutamine, 200 Ul/ml pénicilline, 200 μg/ml streptomycine and 10% (WV) Sérum de veau fœtal (Life Technologies).
Après 96 heures, l'incorporation de 14C-thymidine est comptée dans un compteur à scintillation liquide 1450 Microbeta Wallac Trilux. Les résultats R sont exprimés en cpm (coups par minute) et convertis en pourcentage d'inhibition de croissance Gl% en faisant premièrement la soustraction de la moyenne du nombre de cpm des puits sans cellules B et en divisant ensuite par le nombre de cpm des puits des cellules non traitées C comprenant 20μL de milieu de dilution du produit contentant 1% d'éthanol. (Gl % = (R - B) x 100 / C %).
Les valeurs d'IC50 sont calculées à l'aide de l'équation 205 du logiciel XLFit (IDBS company, UK) par analyse de régression non linéaire utilisant l'algorithme Marquardt (Donald W. MARQUARDT, J.Soc.industry.appI, vol 11 , No. 2, June, 1963). Les produits du tableau 1 présentent une IC50 sur les cellules HCT116 généralement inférieure à 30μM et de préférence inférieure à 10OnM. Par exemple, le produit de l'exemple 1 a une IC50 de 14 nM et le produit de l'exemple 3 a une IC50 de 58 nM. Le produit de l'exemple 2 a une IC50 de 15 nM, le produit de l'exemple 3a a une IC50 de 32 nM, le produit de l'exemple 4 a une IC50 de 75 nM et le produit de l'exemple 4a a une IC50 de 14 nM. - Tableau 1 -

Claims

REVENDICATIONS
1. Produit de formule générale (I) suivante :
dans laquelle :
a) Ri est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par
(C1-C12)alkyle, (C2-C12)alcényle, (C2-C12)alcynyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyl(C1-C12)alkyle, cycloalkyl(C2-C12)alcényle, cycloalkyl(C2-C12)alcynyle, hétérocyclyl(C1 -C12)alkyle, hétérocyclyl(C2-C12)alcényle, hétérocyclyl(C2-C12)alcynyle, aryl(C1-C12)alkyle, aryl(C2-
C12)alcényle, aryl(C2-C12)alcynyle, hétéroaryl(C1-C12)alkyle, hétéroaryl(C2-C12)alcényle, hétéroaryl(C2-C12)alcynyle, le groupe aryle de chaque Ri étant éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes ;
b) R≥ est sélectionné dans le groupe constitué par (C1 -C6)alkyle, aryl(C1 -C6)alkyle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, (C1 - C6)alkylthio(C1 -C6)alkyle, di(C1 -C6)alkylamino(C1 -C6)alkyle, aryloxy(C1 -C6)alkyle, (C1 -C6)alkoxy(C1 -C6)alkyle;
c) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R5), CONH(R5), CO(R5), 0(R5), R5;
d) R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, N(Rs)2, NO2, CN, COO(R5), CON(R5)2, NHCO(R5), NHCOO(R5), OCONH(R5), 0(R5), R5 ou bien, deux substituants R4, liés à 2 carbones adjacents du phényle, forment ensemble un cycle choisi parmi cycloalkyle, hétérocyclyle, atyle ou hétéroarylθ, éventuellement substitué par un ou plusieurs R4 ;
e) m a pour valeur 0, 1 , 2, 3, ou 4 ;
f) R5 est indépendamment choisi parmi doublet d'électrons non liant, H, (C1 -C12)alkyle, (C2-C12)alcényle, (C2-C12)alcynyle, halogéno(C1-
C12)alkyle, aryl(C1 -C12)alkyle, hétéroaryl(C1-C12)alkyle, hétéroarylaryl(C1-C12)alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, dans lequel chaque R5 est éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi OH, halogène, (C1-C4)alkyle, (C1 - C4)alkoxy, aryl(C1 -C4)alkyle, aryle, hétéroaryl(C1 -C4)alkyl, hétéroaryle, -N(CH3)2, -NH2, CONH2,
chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(R5), CONH(R5), CON(R5)2, CO(R5), R5, dans lequel chaque R5 est indépendamment choisi parmi (C1 -C4)alkyle, halogéno(C1 -C4)alkyle, aryl(C1 -C4)alkyle, hétéroaryl(C1 -C4)alkyle, dans lequel chaque R5 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, (C1 -C4)alkyle, (C1- C4)alkoxy, aryl(C1 -C4)alkyle, aryle, hétéroaryl(C1 -C4)alkyle, hétéroaryle ;
à la condition que lorsque Ri est (E) -CH=CH-C(CH3)3, R2 est méthyle et R3 est H, alors m est différent de O.
2. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R1 est choisi parmi -C(R6)=C(R7)(R8) dans lequel R6, R7, et R8 sont indépendamment sélectionnés parmi H, (C1 -C6)alkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle, hétéroaryle.
3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que Ri est choisi parmi (E) -CH=CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -CH=CH-CH(CH3)2, et (E) - CH=CH-C(CH3)3.
4. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi (E) -C(CHs)=CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, et
(E) -C(CH3)=CH-C(CH3)3.
5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R2 est méthyle.
6. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R3 est indépendamment choisi parmi : un groupe méthyle ou un groupe (3,5-difluoro-phényl)-méthyle.
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R3 est H.
8. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R4 est indépendamment choisi parmi: F, Cl, Br, phényle, pyridinyle.
9. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que m est 0.
10. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi:
N-[1 -(3,5-difluoro-benzyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazépin-3- yl]-((E)-(2R,3R,4S,5R)-3)4J5-trihydroxy-2-méhoxy-8,8-diméthyl-non-6- énamide ;
N-[1 -méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazépin-3-yl]-((E)- (2R)3RJ4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-énamide ;
N-((3S)-7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazépin-3-yl)-(E)- (2R,3R,4S)5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-énamide ; N-((3S)-7-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzazépin-3-yl)-(E)- (2RJ3R,4S,5R)-3)4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8J8-diméthyl-non-6-énamide.
11. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: (2R,3R,4S,5R,6E)-7-cyclopentyl-3,4)5-trihydroxy-2-méthoxy-N-[(3S)-1 - méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1 -benzazépin-3-yl]hept-6-énamide ; (2R>3R,4S,5R,6E)-7-cyclopentyl-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-N-[(3S)-2- oxo-7-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1-benzazépin-3-yl]hept-6-énamide.
12. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous forme : a) non chirale, ou b) racémique, ou c) enrichie en un stéréo-isomère, ou d) enrichie en un énantiomère ;
et en ce qu'il est éventuellement salifié.
13. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un produit de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un sel d'addition de ce produit à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du produit de formule (I).
14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un produit de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce produit, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
15. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour la fabrication d'un médicament utile pour prévenir ou traiter un état pathologique.
16. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée en ce que l'état pathologique est le cancer.
17. Procédé de préparation des produits de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 12, ou (I1), caractérisé en ce qu'un produit de formule générale (II) :
, dans lequel Ri, R2, R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, subit une hydrolyse pour obtenir un produit de formule générale (I) ou (I').
18. Procédé de préparation, selon la revendication 17, d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 12, ou (I'), caractérisé en que l'on fait réagir un produit de formule générale (III) :
, dans lequel R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, avec un produit de formule générale (IV) :
, dans lequel R1, R2 sont tels que définis précédemment, pour obtenir un produit de formule générale (II).
19. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 12, ou (I'), caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale (III) : , dans lequel R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, et un produit de formule générale (V) :
, dans lequel Ri, R2 sont tels que définis précédemment, pour obtenir un produit de formule générale (I) ou (I1).
20. Procédé de préparation, selon la revendication 19, d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 11 , ou (I'), caractérisé en ce qu'un produit de formule générale (IV) :
, dans lequel R-i, R2 sont tels que définis précédemment, subit une hydrolyse pour obtenir un produit formule générale (V) :
, dans lequel R1, R2 sont tels que définis précédemment.
21. Procédé de préparation, selon la revendication 19, d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 12, ou (I1), caractérisé en ce qu'un produit de formule générale (VII) :
, dans lequel R2 est tel que défini précédemment, subit une hydrolyse afin d'obtenir un produit de formule générale (Vl) :
, dans lequel R2 est tel que défini précédemment,
qui subit une métathèse afin d'obtenir un produit de formule générale (V) :
représente un groupe (C1 -C6)alkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle ou hétéroaryle.
22. Procédé de préparation, selon la revendication 21 , d'un produit de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 12, ou (I'), caractérisé en ce qu'un produit de formule (VII) :
, dans lequel R2 est tel que défini précédemment, est obtenu par double déshydratation d'un produit de formule générale (VIII) :
, dans lequel R2 est tel que défini précédemment.
23. Produits de formule générale (I') et (II) tels que définis dans les revendications M à 22, a l'exception de ceux pour lesquels R1 est (E) - CH=CH-C(CH3)3J R2 est méthyle et R3 est H et m est O.
24. Produits de formule générale (III), caractérisé en ce que R3 est H, méthyle ou (3,5-difluorophényl)-méthyle et R4 est un atome de brome, ou un phényle ou bien m a pour valeur 0, à l'exception de ceux pour lesquels R3 est H et m a pour valeur 0.
25. Produits de formule générale (IV) et (V) caractérisés en ce que R2 est méthyle et R1 est -(E) -CH=CH-C5H9.
26. Produits de formule générale (Vl) caractérisés en ce que R2 est méthyle.
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