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EP1861392A2 - Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung - Google Patents

Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung

Info

Publication number
EP1861392A2
EP1861392A2 EP06723672A EP06723672A EP1861392A2 EP 1861392 A2 EP1861392 A2 EP 1861392A2 EP 06723672 A EP06723672 A EP 06723672A EP 06723672 A EP06723672 A EP 06723672A EP 1861392 A2 EP1861392 A2 EP 1861392A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
general formula
hydrogen
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06723672A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thorsten Oost
Wilfried Lubisch
Wolfgang Wernet
Wilfried Hornberger
Liliane Unger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
Abbott GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE200510014628 external-priority patent/DE102005014628A1/de
Priority claimed from DE200510015957 external-priority patent/DE102005015957A1/de
Application filed by Abbott GmbH and Co KG filed Critical Abbott GmbH and Co KG
Publication of EP1861392A2 publication Critical patent/EP1861392A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • novel substituted oxindoles which carry a (hetero) aryl-sulfonyl group in the 1-position.
  • 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones have already been described as ligands of vasopressin receptors.
  • WO 93/15051 WO95 / 18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO
  • R A 5 , R A ⁇ , R A 9 are independently of one another and independently of their occurrence selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C ⁇ haloalkyl; R A 8 is selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • R Y 3 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 haloalkyl;
  • a preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I), wherein the variables independently of one another have the following meanings:
  • R A 8 is independently of its occurrence selected from the group consisting of the respective individual residues
  • R Y 2 is selected from the group consisting of hydrogen, phenyl, Ci-C ⁇ alkyl, and C 3 -C 7 cycloalkyl,
  • R Y 21 and R Y 22 independently of their respective occurrence, may also together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-, 5- or 6-membered, saturated or unsaturated N-heterocyclic ring,
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) in which the variables independently of one another have the following meanings:
  • A is a cyclic radical selected from the group consisting of phenyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl, which is substituted by the radical RA 1 and additionally lent with one or two radicals R A 11 and / or RA 12 , independently of one another and independently of their occurrence, are selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl and propyl;
  • RA 1 R A 2 is - (C 1 -C 4 -alkylene) -RA 4
  • RA is selected 2 from the group consisting of O, CH 2 -O, NR A 5, CH 2 - NR A 5, A NR 5 -CO, CH 2 -NR 5 -CO and A is a single bond;
  • RA 5 , RA 9 are independently of one another and independently of their occurrence selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 alkyl;
  • RA 8 is selected from the group consisting of the respective individual residues
  • R Y 1 is selected from the group consisting of
  • R Y 2 is selected from the group consisting of hydrogen, phenyl and C 1 -C 4 alkyl;
  • R Y 1 and R Y 2 together with the atoms to which they are attached, can form a 5- or 6-membered, saturated or unsaturated ring, which instead of a C atom as a ring member and a heteroatom selected from Group, consisting of O and NR Y 5 , may have as another ring member, wherein R Y s independently of its respective occurrence of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, or CO-C 1 -C 4 alkyl may stand, and wherein the ring may have one or two substituents R Y 6 and / or R Y 7 which are selected independently of one another and independently of their respective occurrence from the group consisting of the radicals hydrogen,
  • R Y 6 and R Y 7 independently of their occurrence, together with the C atoms to which they are attached, can also form a fused phenyl ring (benzo ring);
  • R Y 3 is selected from the group consisting of hydrogen and methyl
  • R Y 4 is CO-NR Y 21 R Y 22 , wherein
  • R Y 21 , R Y 22 are independently selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 alkyl;
  • R Y 21 and R Y 22, independently of their occurrence, may also form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 4-, 5- or 6-membered, saturated or unsaturated N-heterocyclic ring;
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) in which the variables independently of one another have the following meanings:
  • A is a radical selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • R A 11 is independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, methoxy and ethoxy;
  • R A 1 is a radical selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • R B is a cyclic radical selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thienyl and quinolinyl, each of which may be substituted with 1 or 2 radicals R B 1 and / or R B 2 , wherein R B is 1 and
  • R B 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, CN, methyl and methoxy;
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, CN, methoxy and methyl; is selected from the group consisting of hydrogen and chlorine;
  • R Y 4 is CO-N R Y 21 R Y 22 , wherein R Y 21 and R Y 22 are independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl;
  • R Y 21 and R Y 22, independently of their respective occurrence, may also form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 4-, 5- or 6-membered, saturated or unsaturated or partially unsaturated N-heterocyclic ring;
  • R Y 5 is selected from the group consisting of the radicals hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, and CO-C 1 -C 4 alkyl;
  • R Y 6 is selected from the group consisting of the radicals hydrogen, fluorine, OH and OC 1 -C 4 -alkyl,
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) in which the variables independently of one another have the following meanings:
  • A is phenyl which, in addition to the radical R A 1, has another, among Cl and C 1 -
  • C 4 alkoxy may carry selected radical R A 11 , which is preferably in ortho position to the point of attachment of the phenyl ring to the rest of the
  • Molecule is bound, z. B. a radical selected from the
  • a radical is independent of its respective occurrence selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • cyclic radical selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thienyl and quinolinyl, each of which may carry one or two radicals R B ⁇ RB 2 , where B is in particular one of the radicals:
  • R B 1 and R B 2 are independently and independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, CN, methyl and methoxy;
  • R 1 is selected from the group consisting of chlorine, methoxy and CN;
  • R 2 is hydrogen
  • Me CH 3 their tautomeric, enantiomeric and diastereomeric forms, and their prodrugs, as well as the physiologically acceptable salts of said compounds.
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) in which the variables independently of one another have the following meanings.
  • R A 1 is a radical, regardless of its occurrence, selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • B is a cyclic radical selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • R 1 is chlorine
  • R 2 is hydrogen
  • Y is a radical selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) in which the variables independently of one another have the following meanings:
  • A is a radical selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • R A 1 is a residue, independently of its occurrence, selected from the group consisting of the respective individual residues
  • B is a cyclic radical selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • R 1 is chlorine
  • R 2 is hydrogen
  • Me CH 3 , their tautomeric, enantiomeric and diastereomeric forms, and their prodrugs, as well as the physiologically acceptable salts of said compounds.
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) in which the variables independently of one another have the following meanings:
  • R A 1 is a radical selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • B is a cyclic radical selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • R 1 is chlorine
  • R 2 is hydrogen
  • Y is selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) in which the radical R 1 is bonded to the 5-position of the oxindole ring skeleton.
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I), wherein the compound of the general formula (I) is an enriched optically active isomer having an optical purity of greater than 50% based on the optically inactive mixture of the isomer mixture the plane of polarized light turns to the left ("negative rotation").
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I), where the optically active isomer is an enantiomeric enriched diastereomer.
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) in which the property "negative rotation" is based on the free base.
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than about 100 nM, preferably not more than 10 nM, in particular not more than 1 nM and especially not more than 0.1 nM, e.g. , From 0.01 to less than 100nM, or from 0.1 to less than 100nM or from 1 to less than 100nM, or from 10 to less than 100nM or from 0.01 to 10nM, or from 0.1 to 10nM or from 1 to 10nM.
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) which have a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1b over the vasopressin receptor subtype V1a, the quotient of Ki (VIa) / Ki (V1b) being greater than 1.
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) which have a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1b over the vasopressin receptor subtype V2, the quotient of Ki (V2) / Ki (V1b) being greater than 1.
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) which have a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1b in relation to the oxytocin (OT) receptor, the quotient of Ki (OT) / Ki (V1b) being greater than 1.
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM, preferably not more than 10 nM, in particular not more than 1 nM and especially not more than 0.1 nM, eg. From 0.01 to less than 100nM, or from 0.1 to less than 100nM or from 1 to less than 100nM or from 10 to less than 100nM or from 0.01 to
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM, preferably not more than 10 nM, in particular not more than 1 nM and especially not more than 0.1 nM, eg.
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM, preferably not more than 10 nM, in particular not more than 1 nM and especially not more than 0.1 nM, eg.
  • vasopressin 0.01 to less than 100 nM, or 0.1 to less than 100 nM or 1 to less than 100 nM or 10 to less than 100 nM or 0.01 to 10 nM, or 0.1 to 10 nM or 1 to 10 nM, and a selectivity to vasopressin Have receptor subtype V1b to the oxytocin (OT) receptor, wherein the quotient of Ki (OT) / Ki (V1b) is greater than 1.
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM, preferably not more than 10 nM, in particular not more than 1 nM and especially not more than 0.1 nM, eg.
  • vasopressin receptor subtype V1b 0.01 to less than 100 nM, or 0.1 to less than 100 nM or 1 to less than 100 nM or 10 to less than 100 nM or 0.01 to 10 nM, or 0.1 to 10 nM or 1 to 10 nM, and selectivities to the vasopressin receptor subtype V1b to the vasopressin receptor subtype V1a and the vasopressin receptor subtype V2, wherein the quotients of Ki (VIa) / Ki (V1b) and Ki (V2) / Ki (V1b) are each greater than one.
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM, preferably not more than 10 nM, in particular not more than 1 nM and especially not more than 0.1 nM, eg.
  • vasopressin Receptor subtype V1b 0.01 to less than 100 nM, or 0.1 to less than 100 nM or 1 to less than 100 nM or 10 to less than 100 nM or 0.01 to 10 nM, or 0.1 to 10 nM or 1 to 10 nM, and simultaneous selectivities to vasopressin Receptor subtype V1b to the vasopressin receptor subtype V1a and the oxytocin (OT) receptor, wherein the quotients of Ki (VIa) / Ki (V1b) and Ki (OT) / Ki (V1b) are each greater than 1.
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM, preferably not more than 10 nM, in particular not more than 1 nM and especially not more than 0.1 nM, eg. From 0.01 to less than 100nM, or from 0.1 to less than 100nM or from 1 to less than 100nM or from 10 to less than 100nM or from 0.01 to
  • Ki (V2) / Ki (V1b) and Ki (OT) / Ki (V1b) are each greater than 1 are provided.
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) which have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM, preferably not more than 10 nM, in particular not more than 1 nM and especially not more than 0.1 nM, eg.
  • vasopressin Receptor subtype V1b 0.01 to less than 100 nM, or 0.1 to less than 100 nM or 1 to less than 100 nM or 10 to less than 100 nM or 0.01 to 10 nM, or 0.1 to 10 nM or 1 to 10 nM, and simultaneous selectivities to vasopressin Receptor subtype V1b to the vasopressin receptor subtype V1a, the vasopressin receptor subtype V2 and the oxytocin (OT) receptor, wherein the quotients of Ki (VI a) / Ki (V1b), Ki (V2) / Ki (V1b) and Ki (OT) / Ki (V1b) are each greater than 1.
  • Another aspect of the present invention relates to compounds of general formula (I) for use as pharmaceuticals.
  • Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing at least one compound of general formula (I).
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of the general formula (I) for the treatment and / or prophylaxis of at least one vasopressin-dependent and / or oxytocin-dependent disease and / or for the manufacture of a medicament for the treatment and / or Prophylaxis of at least one of the mentioned diseases.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of the general formula (I) for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease selected from the group consisting of diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases in which blood coagulation disorders occur and / or delay the voiding and / or for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of at least one of said diseases.
  • a disease selected from the group consisting of diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases in which blood coagulation disorders occur and / or delay the voiding and / or for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of at least one of said diseases.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of the general formula (I) for the treatment and / or prophylaxis of mood disorders and / or for the preparation of a medicament for the treatment of mood disorders.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of the general formula (I) for the treatment and / or prophylaxis of anxiety disorders and / or stress-dependent anxiety disorders and / or for the manufacture of a medicament for the treatment of anxiety disorders and / or stress-dependent anxiety disorders.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of general formula (I) for the treatment and / or prophylaxis of insomnia and / or for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of insomnia.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of at least one compound of the general formula (I) for the treatment and / or prophylaxis of depressive disorders and / or for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of depressive disorders.
  • Halogen is, in the sense of the description, unless otherwise stated, a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine, more preferably fluorine or chlorine.
  • radicals and groups in the meaning of the description may preferably be mono- or polysubstituted, more preferably mono-, di- or trisubstituted, most preferably
  • the expression "in each case optionally substituted” is intended to make clear that not only the directly following radical but also all the radicals mentioned in the respective group may be substituted.
  • aromatic, heteroaromatic, partially aromatic or partially heteroaromatic mono- or bicyclic ring in the sense of the description, unless otherwise stated, means a mono- or bicyclic ring of C atoms ("aromatic” or “partially aromatic") or a combination of C and heteroatoms (“heteroaromatic” or “partially heteroaromatic”) is in each case constructed as ring members and an aromatic number of double bonds in the ring ("monocyclic") or in the two rings (“bicyclic") ) (“Aromatic” or "heteroaromatic") or only in one of the rings (“partially aromatic” or “partially heteroaromatic")
  • Aromatic and heteroaromatic rings include in particular 5- or 6-membered monocycles and bicyclic systems of two condensed 5 or 6-membered monocycles.
  • saturated or completely or partially unsaturated carbocyclic ring or “saturated or unsaturated carbocyclic ring” in the sense of the description, unless otherwise stated, mean a ring formed from C atoms or formed ring system which does not have a double bond ( "Saturated") or one or more conjugated or unconjugated or partially conjugated double bonds (“partially or completely unsaturated” or “unsaturated”) .
  • the carbocyclic ring may be a mono-, bi- or tricyclic ring
  • saturated carbocyclic may, unless stated otherwise, be a bicycloalkyl or tricycloalkyl radical having 5 to 10 carbon atoms
  • the ring system may preferably contain 5 to 10, more preferably 6 to 10, carbon atoms
  • Tricycloalkyl radical preferably contains the ring system from 6 to 10 more preferably 7 to 10 carbon atoms. Examples of a bicycloalkyl
  • the compounds according to the invention show good affinity for vasopressin receptors, in particular for the vasopressin receptor subtype V1b. Since the various vasopressin receptors transmit very different effects of the vasopressin (M. Thibonnier, Exp.Opin., Invest Drugs 1998, 7 (5), 729-740; Seradeil-Le GaI, C, et al., Prog Brain Res. 2002; 139: 197-210), it is of particular importance to selectively obtain effects on, for example, a vasopressin receptor so as to obtain the desired effect without at the same time causing significant side effects.
  • the suitable unitary administration forms include forms for oral administration such as tablets, gelatin capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, forms for sublingual, buccal, intratracheal or intranasal administration, aerosols, implants, forms of subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and Forms of rectal administration.
  • the dose of the active principle may vary between 0.01 and 50 mg per kg of body weight per day.
  • a preparation in the form of gelatin capsules is obtained by mixing the active ingredient with an extender and incorporating the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain active ingredients together with a sweetener which is preferably calorie-free, methylparaben or propylparaben as antiseptics, a flavoring agent and a suitable coloring matter.
  • a sweetener which is preferably calorie-free, methylparaben or propylparaben as antiseptics, a flavoring agent and a suitable coloring matter.
  • compositions according to the invention may contain other active principles which may be useful for the treatment of the above-mentioned disorders or diseases.
  • the present invention thus further relates to pharmaceutical compositions in which several active principles are present together, at least one of which is a compound of the invention.
  • the compounds according to the invention are antagonists of the so-called receptors of the vasopressin oxytocin family. Such compounds can be tested in suitable assays which detect the affinity for a receptor, the affinity constant Ki being a measure of the potency of the compounds and a smaller value represents a greater potency.
  • the compounds according to the invention were, for example, tested for affinity for their receptor affinity in the following vasopressin receptor subtype V1b receptor.
  • the 3-hydroxyoxindoles VI can be prepared by adding lithium organic or Grignard compounds to the 3-keto group of the substituted isatin V in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran (THF).
  • THF tetrahydrofuran
  • the lithium species can be obtained from the iodo-aryl compound IV by treatment with organolithium reagents, such as n-butyllithium, in THF at low temperatures.
  • organolithium reagents such as n-butyllithium
  • the corresponding Grignard compound may be prepared by treatment with magnesium in an ethereal solvent such as THF.
  • metallated hetero aromatics carrying a protected formyl group can be prepared in an analogous manner (protecting the formyl function as a cyclic acetal followed by lithium-halogen exchange or insertion of magnesium into the heteroaryl-halogen bond), for example from commercially available 2-bromo 4-formyl-3-methoxypyridine, 6-bromo-2-formylpyridine, 5-bromo-3-formylpyridine, 2-bromo-4-formylpyridine, 2-bromo-5-formylpyridine, 4-Bromo-2-formylthiophene , 3-bromo-2-formylthiophene, 5-bromo-2-formylthiophene or 3-bromo-4-formylthiophene.
  • the compounds VII are then in the presence of a base, such as N, N-diisopropylethylamine, with primary or secondary amines YH, such as (S) -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide (H-PrO-NMe 2 ), (2S, 4R ) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide (H-Hyp-NMe 2 ) or (S) -N, N-dimethyl-2-methylaminopropionamide (H-MeAl-NMe 2 ), in a solvent, such as dichloromethane, converted to the corresponding 3-Aminooxindolen VIII.
  • a base such as N, N-diisopropylethylamine
  • primary or secondary amines YH such as (S) -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide (H-PrO-NMe 2 ), (2S, 4R ) -4-hydroxypyrrolidine-2
  • the resulting aldehyde IX may be combined with primary or secondary amines in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride or solid phase-bound triacetoxyborohydride in a solvent such as THF Amines X (Reductive Amination: J.March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition, Wiley, New York, p.411, 898).
  • a reducing agent such as sodium cyanoborohydride or solid phase-bound triacetoxyborohydride in a solvent such as THF Amines X (Reductive Amination: J.March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition, Wiley, New York, p.411, 898).
  • the products of the reductive amination were purified by preparative reversed-phase HPLC (eluent: gradient of 10% to 80% acetonitrile in water, 0.1% trifluoroacetic acid) and fall accordingly as trifluoroacetic acid salts.
  • the dropping rate was slowed down so that the reaction mixture just continued to boil.
  • the reaction mixture was then stirred for a further 20 minutes and then cooled to room temperature.
  • the resulting Grignard solution was added to an ice-cooled solution of the 5-chloroisatin sodium salt [prepared by treating a solution of 5-chloroisatin (13.1 g, 72 mmol) in THF (400 mL) with one equivalent of sodium hydride for one hour 0 ° C] and then stirred for 5 hours at room temperature.
  • the reaction solution was mixed with aqueous ammonium chloride solution while stirring, and the reaction was extracted twice with ethyl acetate.
  • reaction mixture is allowed to warm to room temperature and stirred for a further hour.
  • the reaction solution was added with stirring with aqueous ammonium chloride solution and the batch was extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phase was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Chromatographic purification over silica gel (eluent 10-30% gradient of ethyl acetate in dichloromethane) gave 3.8 g (41%) of the desired addition product.
  • step 34D To a solution of the reaction product according to step 34D (574 mg, 0.76 mmol) in THF (10 mL) at 0 ° C was added a solution of tetra-n-butylammonium fluoride in THF (1.0 M, 10 mL, 10 mmol). After 30 minutes, water was added to the reaction and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phase was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluent gradient 70-100% ethyl acetate in dichloromethane). Yield: 376 mg (83%).
  • Examples 40 to 68 below can be prepared in an analogous manner according to Synthetic Scheme 1.
  • test substances were dissolved in a concentration of 10 -2 M in DMSO (dimethyl sulfoxide) and further diluted in DMSO to 5 ⁇ 10 -4 M to 5 ⁇ 10 -9 M. This DMSO predilution series was diluted 1:10 with assay buffer. In the test mixture, the substance concentration was again diluted 1: 5 (2% DMSO in the batch).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • CHO-K1 cells stably expressed with human vasopressin V1b receptor (clone 3H2) were harvested and homogenized in 50 mM Tris-HCl and in the presence of protease inhibitors (Roche complete Mini # 1836170) with a Polytron homogenizer at medium position 2x10 seconds and then centrifuged for 1 h at 40,000 xg. The membrane pellet was again homogenized as described and centrifuged and then taken up in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, homogenized and stored in aliquots frozen at -190 ° C in liquid nitrogen.
  • protease inhibitors Roche complete Mini # 1836170
  • Binding test The binding test was carried out in accordance with the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)). Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4.
  • membranes 50 ⁇ g / ml protein in incubation buffer
  • CHO-K1 cells with stably expressed human V1b receptors (cell line hV1b_3H2_CHO) with 1.5 nM 3 H-AVP (8-Arg vasopressin, Perkin Elmer # 18479) in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4) (total binding) or additionally incubated with increasing concentrations of test substance (displacement experiment).
  • Non-specific binding was determined with 1 ⁇ M AVP (Bachern # H1780). All determinations were made in triplicate.
  • the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials.
  • the liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)).
  • the Kd value of 3 H-AVP to the recombinant hV2 receptors is 0.4 nM and was used to determine the Ki value.
  • Vasopressin V1a receptor binding test substances:
  • test substances were dissolved in a concentration of 10 -2 M in DMSO.
  • concentration of 10 -2 M in DMSO was carried out in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4).
  • CHO-K1 cells stably expressed with human vasopressin V1a receptor were harvested and homogenized in 50 mM Tris-HCl and in the presence of protease inhibitors (Roche complete Mini # 1836170) with a Polytron homogenizer at a median position of 2x10 seconds and then centrifuged for 1 h at 40,000 xg. The membrane pellet was homogenized again as described and centrifuged and then taken up in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, homogenized and stored in aliquots frozen at -190 ° C in liquid nitrogen.
  • protease inhibitors Roche complete Mini # 1836170
  • the binding test was performed according to the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)).
  • Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4.
  • membranes (20 ⁇ g / ml protein in incubation buffer) of CHO-K1 cells with stably expressed human V1a receptors (cell line hV1a_5_CHO) were incubated with 0.04 nM 125 I-AVP (8-arg-vasopressin, NEX 128).
  • the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials.
  • the liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)).
  • the Kd value of 125 I -AVP to the recombinant hV1a receptors was determined in saturation experiments.
  • a Kd value of 1.33 nM was used to determine the ki value.
  • test substances were dissolved in a concentration of 10 -2 M in DMSO. Further dilution of this DMSO solution was carried out in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4).
  • CHO-K1 cells stably expressed with human vasopressin V2 receptor (clone 23) were harvested and homogenized in 50 mM Tris-HCl and in the presence of protease inhibitors (Roche complete Mini # 1836170) with a Polytron homogenizer at a mean 2x10 sec Centrifuged at 40,000 xg for 1 h. The membrane pellet was homogenized again as described and centrifuged and then taken up in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, homogenized and stored in aliquots frozen at -190 ° C in liquid nitrogen.
  • the binding test was performed according to the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)).
  • Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4.
  • membranes 50 ⁇ g / ml protein in incubation buffer
  • CHO-K1 cells with stably expressed human V2 receptors (cell line hV2_23_CHO) with 1-2 nM 3 H-AVP (8-Arg vasopressin, Perkin Elmer # 18479) in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4) (total binding) or additionally incubated with increasing concentrations of test substance (displacement experiment).
  • total binding 50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4
  • the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials.
  • the liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)).
  • the Kd value of 3 H-AVP to the recombinant hV2 receptors is 2.4 nM and was used to determine the Ki value.
  • the substances were dissolved in DMSO at a concentration of 10 -2 M and diluted with incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4).
  • Confluent HEK-293 cells with transiently expressed recombinant human oxytocin receptors were centrifuged at 750 xg for 5 minutes at room temperature. The residue was taken up in ice-cold lysis buffer (50 mM Tris-HCl, 10% glycerol, pH 7.4 and Roche Complete Protease Inhibitor) and subjected to osmotic shock for 20 minutes at 4 ° C. Thereafter, the lysed cells were centrifuged at 750 xg for 20 minutes at 4 ° C, the residue taken up in incubation buffer and made aliquots of 10 7 cells / ml. The aliquots were frozen at -80 ° C until use.
  • ice-cold lysis buffer 50 mM Tris-HCl, 10% glycerol, pH 7.4 and Roche Complete Protease Inhibitor
  • the binding parameters were calculated by non-linear regression analysis (SAS), analogous to the program LIGAND by Munson and Rodbard (Analytical Biochem 1980, 107: 220-239).
  • SAS non-linear regression analysis
  • the Kd value of 3 H-oxytocin to the recombinant hOT receptors is 7.6 nM and was used to determine the Ki value.
  • the functional activity of the test substances was investigated on CHO-K1 cells stably transfected with the human V1b receptor.
  • CHO-K1 cells stably transfected with the human V1b receptor.
  • 50,000 cells were seeded and incubated overnight at 37 ° C in saturated steam atmosphere with 5% CO 2 in culture medium.
  • the culture medium consisted of DMEM / Nut Mix F12 with Glutamax I (from Invitrogen), 10% fetal calf serum, 100 units / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin and 800 ⁇ g / ml geneticin.
  • the next day, the cells were washed with culture medium and loaded with a fluorescent dye for calcium according to the manufacturer's instructions (Ca ++ Plus Assay Kit, Molecular Devices).
  • the loading of the cells was carried out in the presence of Probenzid (1 vol%).
  • the test substances were diluted with culture medium (final concentration of 10 -10 to 10 -5 M) and at room temperature for 15 minutes with the dye-loaded cells incubated. Thereafter, arg-vasopressin (10 -8 M) was added and the maximum fluorescence signal was determined with a FLIPR-96 meter (Molecular Devices).
  • the affinities for the human vasopressin receptor V1b were measured in accordance with the above tests and the affinity constants (Ki) were determined.
  • Table 1 below shows the V1b receptor affinity of selected compounds (+++ means ⁇ 1 nM, ++ means 1-10 nM and + means 10-100 nM).
  • the affinities for further vasopressin receptors or their subtypes such as e.g. V1a and V2, and the oxytocin (OT) receptor.
  • the available quotients of the corresponding Ki values ie, "Ki (V1a) / Ki (V1b)", “Ki (V2) / Ki (v1b)” and / or "Ki (OT) Ki (VIb ) "can serve as a measure of a possible selectivity of the compounds according to the invention with regard to a particular vasopressin or oxytocin receptor or one of its subtypes, such as, for example, V1b.
  • the compounds of the invention showed a surprisingly high affinity for the human V1b receptor, often less than or equal to 1 nM and in some cases even less than or equal to 0.1 nM.
  • a number of compounds of the invention act as a functional antagonist of the human vasopressin V1b receptor, e.g. B. Example 2. Due to the greatly increased affinity of the compounds according to the invention for the human V1b receptor, they will already cause the therapeutic effects mediated by V1b receptors at lower concentrations / efficacy levels. Low levels of effect are generally desirable because it reduces the likelihood of side effects not caused by interaction with human V1b receptors.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxindol-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin die Substituenten R1, R2, A, B und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Vasopressin-abhängigen und/oder Oxytocin-abhängigen Krankheiten.

Description

Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten.
Vasopressin ist ein endogenes Hormon, das verschiedenste Wirkungen an Organen und Gewebe ausübt. In verschiedenen Krankheitszuständen vermutet man, dass das Vasopressin-System eine Rolle spielt, wie zum Beispiel Herzinsuffizienz und Bluthochdruck. Derzeit sind drei Rezeptoren (V1a, V1b bzw. V3 und V2) bekannt, über die Vasopressin seine zahlreichen Wirkungen vermittelt. Daher werden Antagonisten dieser Rezeptoren als mögliche neue therapeutische Ansätze zur Behandlung von Krankheiten untersucht (M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740). Beispielsweise wurde gefunden, dass ein selektiver Antagonist des Vasopressin V1b-Rezeptors in Tiermodellen anxiolytische und antidepressive Wirkungen ausübt (Griebel et al., PNAS 2002, 99, 6370; Serradeil-Le GaI et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300, 1122). Da die beschriebenen Modelle eine gewisse Vorhersagekraft für die zu erwartenden klinischen Wirkungen haben, sind Antagonisten des V1b-Rezeptors zur Behandlung von emotionalen Störungen oder Erkrankungen, wie z.B. Stress, Angstzuständen und/oder Depression, von besonderem Interesse.
In der vorliegenden Anmeldung werden neue substituierte Oxindole beschrieben, die in 1-Stellung eine (Hetero)Aryl-sulfonyl-Gruppe tragen. 1-Phenylsulfonyl-1 ,3- dihydro-2H-indol-2-one wurden bereits als Liganden der Vasopressin-Rezeptoren beschrieben. In WO 93/15051, WO95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO
01/55134, WO 01/64668 und WO 01/98295 wurden Derivate beschrieben, die vom
Oxindol-Gerüst abgeleitet sind und in 1 -Stellung Arylsulfonlygruppen tragen. Diese Verbindungen unterscheiden sich wesentlich in der Substitution in 3-Stellung.
Insbesondere werden in der WO 93/15051 und WO 98/25901 1-Phenylsulfonyl-1 ,3- dihydro-2H-indol-2-one als Liganden der Vasopressinrezeptoren beschrieben, bei denen das Oxindol-Gerüst in der 3-Stellung durch zwei Alkylradikale substituiert ist, die ebenfalls ein Cycloalkylradikal (Spiroverknüpfung) sein können. Als Alternative kann der Spiroring Heteroatome, wie Sauerstoff und Stickstoff (wahlweise mit Sub- stituenten), enthalten.
Die WO 95/18105 beschreibt 1-PhenylsuIfonyl-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-one als Liganden der Vasopressinrezeptoren, die ein Stickstoffatom in der 3-Stellung besit- zen. Zusätzlich sind in der 3-Stellung Radikale gebunden, die Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Benzylradikale sein können (jeweils wahlweise mit Substituenten).
Andere Veröffentlichungen, zum Beispiel WO 01/55130, beschreiben Verbindungen, die Stickstoff enthaltende Ringe besitzen (z.B. Prolin, Homoprolin, Morpholin, Tetrahydroisochinolin, Dihydroindol; jeweils wahlweise mit Substituenten), die über ihr Stickstoff atom zur 3-Stellung des Oxindol-Gerüsts gebunden sind, die jedoch durch Phenylsulfonyl- oder Phenyl-Gruppen (wahlweise mit Substituenten) sowohl in der 1-Stellung als auch der 3-Stellung am Oxindolring substituiert sind.
In WO 03/008407 sind 1-Phenylsulfonyl-oxindole beschrieben, in denen in 3 Stellung Pyridylpiperazine über eine Oxycarbonyl-Gruppe am Oxindol gebunden sind.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, weitere Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von verschiedenen Vasopressin-abhängigen Krankheiten zur Ver- fügung zu stellen. Die Verbindungen sollen eine hohe Aktivität, insbesondere eine antagonistische Aktivität, gegenüber dem humanen Vasopressin V1b Rezeptor aufweisen.
Die Aufgabe wird gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
A ein aromatischer, heteroaromatischer, teil-aromatischer oder teil- heteroaromatischer mono- oder bicyclischer Rest ist, der aus 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoff-Atomen sowie 0, 1 , 2, 3 oder 4 Stickstoff-Atomen und/oder 0, 1 oder 2 Sauerstoff-Atomen und/oder 0, 1 oder 2 Schwefel-Atomen besteht, und der mit dem Rest RA 1 substituiert ist und außerdem zusätzlich mit 1 , 2 oder 3 Resten RA 11 ,
RA12 und/oder RA 13 substituiert sein kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, lod, Fluor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, CO-NH2, CO-NH(C1-C4-Alkyl), CO-N(C1-C4- Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-
Alkyl), NHCHO, NH-CO-NH2, NH-CO(C1-C4-Alkyl), NO2, OH, O-C1- C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl,
worin
RA1 RA 2-(C1-C4-Alkylen)-RA 4 ist,
RA 2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C0-C4-Alkylen)-O, (C0-C4-Alkylen)-NRA 5, (C0-C4-Alkylen)-S, (C0-C4-
Alkylen)-SO, (C0-C4-Alkylen)-SO2, (C0-C4-Alkylen)-CO, (C0-C4- Alky!en)-NRA 5-CO, (C0-C4-Alkylen)-CO-NRA 5, (C0-C4-Alkylen)-CO-O,
(C0-C4-Alkylen)-NRA 5-SO2, (C0-C4-Alkylen)-SO2-NRA 5, (C0-C4-
Alkylen)-NRA 5-CO-NRA 6, (C0-C4-Alkylen)-O-CO-NRA 5, (C0-C4- Alkylen)-NRA 5-CO-O und Einfachbindung,
RA 4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NH(C1-C4-Alkylen- O-C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkylen-O-C1-C4-Alkyl), NH- CHO, N(C1-C4-Alkyl)-CHO, NH-CO-NH2, N(C1-C4-Alkyl)-CO-NH2,
NH-CO-C1-C4-Alkyl, N(C1-C4-Alkyl)-CO-C1-C4-Alkyl, NH-SO2-C1-C4- Alkyl, N(C1-C4-Alkyl)-SO2-C1-C4-Alkyl und Ring RA 8,
RA 5, RA δ, RA 9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweili- gen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl und C1-C^Halogenalkyl; RA 8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
B ein aromatischer, heteroaromatischer, teil-aromatischer oder teil- heteroaromatischer mono- oder bicyclischer Rest ist, der aus 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoff-Atomen sowie 0, 1 , 2, 3 oder 4 Stickstoff-Atomen und/oder 0, 1 oder 2 Sauerstoff-Atomen und/oder
0, 1 oder 2 Schwefel-Atomen besteht, und der mit 1 , 2 oder 3 Resten RB 1, RB2 und/oder R5 3 substituiert sein kann, wobei RB 1, RB2 und RB 3 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, lod, Fluor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, CO-NH2, CO-
NH(C1-C4-Alkyl), CO-N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NH2, NH(C1-C4- Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NH-CHO, NH-CO-NH2, NH-CO- C1-C4-Alkyl, NO2, OH, O-C1-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phe- nyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl;
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, lod, Fluor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, CO-NH2, CO-NH(C1-C4- Alkyl), CO-N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1- C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NH-CHO, NH-CO-NH2, NH-CO-C1-C4-Alkyl, NO2, OH, O-C1-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, C1-C6-
Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl,
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C4- Alkyl, O-C1-C4-Alkyl, Chlor und Fluor,
einen Rest
bedeutet, worin
RY 1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Halogenalkyl;
RY 2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; Phenyl; Phenyl substituiert mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Resten Rph 1, Rph 2, Rpn3, Rph 4 und/oder RPh 5, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy; C1-C6-Alkyl; C3-C7-Cycloalkyl und C1-C6-Halogenalkyl;
worin RY 1 und RY 2 auch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, der anstelle eines Ring-C-Atoms auch ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S und NRy 5, als weiteres Ringglied aufweisen kann, wobei RY s unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder CO-C1-C4-Alkyl stehen kann, und wo- bei der Ring ein oder zwei Substituenten RY 6 und RY 7 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus den Resten Wasserstoff, Chlor, Brom, lod, Fluor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, CO-NH2, CO-NH(C1-C4- Alkyl), CO-N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4- Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NH-CHO, NH-CO-NH2, NH-CO-C1-C4-Alkyl, OH, O-C1-
C4-Alkyl, O-CO-C1-C4-Alkyl, O-(CH2)0-2-Phenyl, Phenyl, C1-C6-Alkyl, oder
RY 8 und RY 7 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten gemeinsam mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, auch einen kondensierten Phenylring oder einen kondensierten 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus bilden können, der neben C-Atomen als Ringglieder 1 , 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Heteroatome als Ringglieder aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel,
RY 3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Halogenalkyl;
RY 4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, CO- N RY 21RY 22, CO-C1-C4-Alkyl, COOH und CO-O-C1-C4-Alkyl,
RY 21, RY 22 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1- C4-Alkyl und C1-C4-Halogenalkyl;
oder RY 21 und RY 22 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6- gliedrigen, gesättigten oder ganz oder teilweise ungesättigten N- heterocyclischen Ring bilden können,
bedeuten,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und ihre Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Ver- bindungen.
RA 4 ist insbesondere ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl)l N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkylen- O-C1-C4-Alkyl), NH-CHO, NH-CO-NH2, NH-CO-C1 -C4-Alkyl und Ring RA 8.
Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Variablen unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
A ist ein aromatischer oder heteroaromatischer monocyclischer Rest mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen als Ringgliedern, der außerdem zusätzlich 0, 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene
Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, als Ringglieder enthalten kann und mit dem Rest RA 1 substituiert ist und außerdem mit ein, zwei oder drei Resten RA 1\ RA12 und/oder RA 13 substituiert sein kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
Wasserstoff, Chlor, Fluor, O-C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyl und C1-C4-
Halogenalkyl,
worin
RA1 RA 2-(C1-C4-Alkylen)-RA 4 ist;
RA2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(C0-C4-Alkylen)-O, (C0-C4-Alkylen)-NRA 5, (C0-C4-Al kylen)-S, (C0-C4- Alkylen)-SO, (C0-C4-Alkylen)-SO2, (C0-C4-Alkylen)-CO, (C0-C4- Alkylen)-NRA 5-CO, (CQ-C4-Alkylen)-CO-NRA 5, (CQ-C4-Alkylen)-CO-O und Einfachbindung;
RA 4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)(Ci-C4-Alkyl)l N(C1-C4-Alkyl)(C1- C4-Alkylen-O-C1-C4-Alkyl) und Ring RA 8;
RA 5, RA9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl;
RA 8 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
B ist ein aromatischer oder heteroaromatischer mono- oder bicyclischer Rest mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen als Ringgliedern, der zusätzlich 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, als Ringglieder enthalten kann und der mit einem, zwei oder drei Resten RB\ RB2 und/oder RB3 sub- stituiert sein kann, wobei R6 1, RB2 und RB 3 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, O-C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyl und C1-C4- Halogenalkyl;
R1 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, O-Ci-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4- Halogenalkyl und C2-C4-Alkinyl,
R2 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-
Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, O-C1-C.pAlkyl, Chlor und Fluor,
Y bedeutet einen Rest
worin RY 1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl;
RY 2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Phenyl, Ci-Cβ-Alkyl, und C3-C7-Cycloalkyl ,
worin RY 1 und RY 2 auch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, der anstelle eines C-Atoms als Ringglied auch ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O und NRY 5, als weiteres Ringglied aufweisen kann, wobei
RY 5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für Wasserstoff, d- C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder CO-C1-C4-Alkyl stehen kann, und wobei der Ring ein oder zwei Substituenten RY 6 und/oder RY 7 aufwei- sen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus den Resten Wasserstoff, Fluor, CN, OH, O-C1-C4-Alkyl, O-CO-C1-C4- Alkyl, O-(CH2)o-2-Phenyl, Phenyl und C1-C4-Alkyl;
oder
RY 6 und RY 7 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten gemeinsam mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, auch einen kondensierten Phenylring (Benzo-Ring) bilden können;
RY 3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl,
RY 4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CO-NRY 21RY 22, CO- C1-C4-Alkyl und CO-O-C1-C4-Alkyl,
RY 21, RY 22 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl;
oder RY 21 und RY 22 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6- gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten N-heterocyclischen Ring bilden können,
bedeuten,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und ihre Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Variablen unabhängig voneinander die folgenden Bedeutun- gen aufweisen:
A ist ein cyclischer Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyrida- zinyl, und der mit dem Rest RA1 substituiert ist und außerdem zusätz- lieh mit einem oder zwei Resten RA 11 und/oder RA12 substituiert sein kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl und Propyl;
worin
RA1 RA 2-(C1-C4-Alkylen)-RA4 ist,
worin
RA2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, CH2-O, NRA 5, CH2- NRA 5, NRA 5-CO, CH2-NRA 5-CO und eine Einfachbindung;
RA4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NH2, NH(C1-C4-Alkyl),
N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkylen-O-C1-C4- Alkyl) und Ring RA ;
RA5, RA9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl;
RA8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
B ist ein aromatischer oder heteroaromatischer mono- oder bicycli- scher Rest mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen als Ringglie- dem, der 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, als Ringglied enthalten kann und der mit ein oder zwei Resten RB 1 und/oder RB 2 substituiert sein kann, wobei RB1 und RB 2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, O-C1-C4-
Alkyl und C1-C4-Alkyl;
R1 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor,
Fluor, CN, Methoxy und Methyl;
R2 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor und Methyl;
Y bedeutet einen Rest
worin
RY 1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
Wasserstoff und C1-C4-Alkyl;
RY 2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Phenyl und C1-C4-Alkyl;
wobei RY 1 und RY 2 auch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, der anstelle eines C-Atoms als Ringglied auch ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O und N RY 5, als weiteres Ringglied aufweisen kann, wobei RY s unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, oder CO-C1 -C4-Alkyl stehen kann, und wobei der Ring ein oder zwei Substituenten RY 6 und/oder RY 7 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausge- wählt sind aus der Gruppe, bestehend aus den Resten Wasserstoff,
Fluor, OH und O-C1-C4-Alkyl,
oder
RY 6 und RY 7 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten gemeinsam mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, auch einen kondensierten Phenylring (Benzo-Ring) bilden können;
RY 3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Me- thyl;
RY 4 CO-NRY 21RY 22 ist, worin
RY 21, RY 22 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl;
oder
RY 21 und RY 22 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6- gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten N-heterocyclischen Ring bilden können;
bedeuten,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und ihre Prodrugs, sowie die physiologisch verträgliche Salze der genannten Verbindungen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Variablen unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
A ist ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweili- gen einzelnen Resten
worin
RA 11 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Methoxy und Ethoxy;
RA 1 ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
B ist ein cyclischer Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Chinolinyl, welche jeweils mit 1 oder 2 Resten RB 1 und/oder RB 2 substituiert sein können, wobei RB 1 und
RB 2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, Methyl und Methoxy;
R1 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, Methoxy und Methyl; ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Chlor;
ist ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
RY 4 CO-N RY 21 RY 22 ist, wobei RY 21 und RY 22 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl;
oder
RY 21 und RY 22 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6- gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten oder teilweise ungesättigten N- heterocyclischen Ring bilden können; RY 5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Resten Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, und CO-C1-C4-AlkyI;
RY 6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Resten Wasserstoff, Fluor, OH und O-C1-C4-Alkyl,
bedeuten,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und ihre Prodrugs, sowie die physiologisch verträgliche Salze der genannten Verbindungen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Variablen unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
A ist Phenyl, das neben dem Rest RA 1 einen weiteren, unter Cl und C1-
C4-Alkoxy ausgewählten Rest RA 11 tragen kann, der vorzugsweise in ortho-Position zur Bindungsstelle des Phenylrings an den Rest des
Moleküls gebunden ist, z. B. ein Rest, der ausgewählt ist aus der
Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
RA1 ein Rest ist unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
ist ein cyclischer Rest, ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Chinolinyl, die jeweils einen oder zwei Reste RB\ RB2 tragen können, wobei B insbesondere für einen der Reste steht:
worin
RB 1 und RB 2 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, Methyl und Methoxy;
R1 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Methoxy und CN;
R2 ist Wasserstoff;
ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Me = CH3 ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und ihre Prodrugs, sowie die physiologisch verträgliche Salze der genannten Verbindungen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Variablen unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen.
ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
, worin
RA 1 ein Rest ist, unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
B ist ein cyclischer Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
R1 ist Chlor;
R2 ist Wasserstoff;
Y ist ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Me = CH3
, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und ihre Prodrugs, sowie die physiologisch verträgliche Salze der genannten Verbindungen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Variablen unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
A ist ein Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
RA 1 ist ein Rest unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
B ist ein cyclischer Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
R1 ist Chlor;
R2 ist Wasserstoff;
ist ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Me = CH3 , ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und ihre Prodrugs, sowie die physiologisch verträgliche Salze der genannten Verbindungen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Variablen unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
ist ein cyclischer Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
worin
RA 1 ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
B ist ein cyclischer Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
R1 ist Chlor,
R2 ist Wasserstoff,
Y ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und ihre Pro- drugs, sowie die physiologisch verträgliche Salze der genannten Verbindungen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen der Rest R1 an die 5-Position des Oxindolringgerüsts gebunden ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel (I) um ein angereichertes optisch aktives Isomer mit einer optischen Reinheit von größer 50 % bezogen auf das optisch inaktive Gemisch der Isomerenmischung handelt, welche die Ebene des polarisierten Lichts nach links dreht („negativer Drehwert").
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei es sich bei dem optisch aktiven Isomer um ein enantiomeren- angereichertes Diastereomer handelt.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei denen die Eigenschaft „negativer Drehwert" auf die freie Base bezogen ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner etwa 100nM, vorzugsweise nicht mehr als 10nM, insbesondere nicht mehr als 1 nM und speziell nicht mehr als 0,1 nM, z. B. 0,01 bis kleiner 100nM, oder 0,1 bis kleiner 100nM oder 1 bis kleiner 100nM oder 10 bis kleiner 100nM oder 0,01 bis 10nM, oder 0,1 bis 10nM oder 1 bis 10nM aufweisen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(VI a)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(V2)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Oxytocin (OT)-Rezeptor aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(OT)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM, vorzugsweise nicht mehr als 10nM, insbesondere nicht mehr als 1 nM und speziell nicht mehr als 0,1 nM, z. B. 0,01 bis kleiner 100nM, oder 0,1 bis kleiner 100nM oder 1 bis kleiner 100nM oder 10 bis kleiner 100nM oder 0,01 bis
10nM, oder 0,1 bis 10nM oder 1 bis 10nM, und eine Selektivität zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(VI a)/Ki(V1b) größer als 1 ist. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM, vorzugsweise nicht mehr als 10nM, insbesondere nicht mehr als 1 nM und speziell nicht mehr als 0,1 nM, z. B. 0,01 bis kleiner 100nM, oder 0,1 bis kleiner 100nM oder 1 bis kleiner 100nM oder 10 bis kleiner 100nM oder 0,01 bis 10nM, oder 0,1 bis 10nM oder 1 bis 10nM, und eine Selektivität zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(V2)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM, vorzugsweise nicht mehr als 10nM, insbesondere nicht mehr als 1 nM und speziell nicht mehr als 0,1 nM, z. B. 0,01 bis kleiner 100nM, oder 0,1 bis kleiner 100nM oder 1 bis kleiner 100nM oder 10 bis kleiner 100nM oder 0,01 bis 10nM, oder 0,1 bis 10nM oder 1 bis 10nM, und eine Selektivität zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(OT)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM, vorzugsweise nicht mehr als 10nM, insbesondere nicht mehr als 1 nM und speziell nicht mehr als 0,1 nM, z. B. 0,01 bis kleiner 100nM, oder 0,1 bis kleiner 100nM oder 1 bis kleiner 100nM oder 10 bis kleiner 100nM oder 0,01 bis 10nM, oder 0,1 bis 10nM oder 1 bis 10nM, und Selektivitäten zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a und dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, wobei die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1b) und Ki(V2)/Ki(V1b) jeweils größer als 1 sind.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM, vorzugsweise nicht mehr als 10nM, insbesondere nicht mehr als 1 nM und speziell nicht mehr als 0,1 nM, z. B. 0,01 bis kleiner 100nM, oder 0,1 bis kleiner 100nM oder 1 bis kleiner 100nM oder 10 bis kleiner 100nM oder 0,01 bis 10nM, oder 0,1 bis 10nM oder 1 bis 10nM, und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, wobei die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1b) und Ki(OT)/Ki(V1b) jeweils größer als 1 sind.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM, vorzugsweise nicht mehr als 10nM, insbesondere nicht mehr als 1 nM und speziell nicht mehr als 0,1 nM, z. B. 0,01 bis kleiner 100nM, oder 0,1 bis kleiner 100nM oder 1 bis kleiner 100nM oder 10 bis kleiner 100nM oder 0,01 bis
10nM, oder 0,1 bis 10nM oder 1 bis 10nM, und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, wobei die Quotienten aus
Ki(V2)/Ki(V1b) und Ki(OT)/Ki(V1b) jeweils größer als 1 sind, bereitgestellt.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM, vorzugsweise nicht mehr als 10nM, insbesondere nicht mehr als 1 nM und speziell nicht mehr als 0,1 nM, z. B. 0,01 bis kleiner 100nM, oder 0,1 bis kleiner 100nM oder 1 bis kleiner 100nM oder 10 bis kleiner 100nM oder 0,01 bis 10nM, oder 0,1 bis 10nM oder 1 bis 10nM, und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a, dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, wobei die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1b), Ki(V2)/Ki(V1b) und Ki(OT)/Ki(V1b) jeweils größer als 1 sind.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Vasopressin-abhängigen und/oder Oxytocin- abhängigen Krankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei de- nen Blutgerinnungsstörungen auftreten und/oder zur Verzögerung der Miktion und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von min- destens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender E- mesis bei der Chemotherapie, und/oder Reisekrankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von affektiven Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von affektiven Störungen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder -Morbus Alzheimer und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Psychosen und/oder psychotischen Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Psychosen und/oder psychotischen Störungen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von min- destens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Cushing-Syndroms und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Cushing-Syndroms.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von min- destens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schlafstörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schlafstörungen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von min- destens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von depressiven Erkrankungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von depressiven Erkrankungen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behand- lung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und zur Verzögerung der Miktion in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verabreicht wird.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myo- cardinfarkt, Koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous translu- minal coronary angioplastie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der all- gemeinen Formel (I) verabreicht wird.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von affektiven Störungen in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verabreicht wird.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verabreicht wird.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verabreicht wird.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemei- nen Formel (I) verabreicht wird.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung des Cushing-Syndroms in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemei- nen Formel (I) verabreicht wird.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Schlafstörungen in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verabreicht wird.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behand- lung von depressiven Erkrankungen in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verabreicht wird.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von vasomotorischen Störungen in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verabreicht wird.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mit einem Drogenentzug verbundenen Störungen in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verabreicht wird.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind die vorstehend beschriebenen Verfahren dadurch charakterisiert, dass es sich bei dem Patienten um ein Säugegetier, vorzugsweise um einen Menschen oder ein nichtmenschliches oder ein nichtmenschliches transgenes Säugetier handelt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Durchführung und/oder in analoger Durchführung von dem zuständigen Fachmann an sich bekannten Verfahrensschritten herstellbar sind.
Jede dieser bevorzugten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen Definitionen der restlichen Variablen kombiniert werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Beispielen 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 , 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 , 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101 und 102, sowie ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und ihre Prodrugs, sowie Nichtsalzformen und andere physiologisch verträgliche Salze der vorstehend genannten Verbindungen, bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als ein Gemisch von Diastereome- ren, ein Gemisch von Diastereomeren, in dem eines der beiden Diastereomere angereichert ist, oder als diastereomerenreine Verbindungen (de > 90 %) vorliegen. Vorzugsweise liegen die Verbindungen als diastereomerenreine Verbindungen vor. Die jeweiligen Diastereomere können ihrerseits als ein Gemisch von Enantiomeren (zum Beispiel als Racemat), als ein Gemisch von Enantiomeren, in dem eines der beiden Enantiomere angereichert ist, oder als enantiomerenreine Verbindungen (ee > 90 %) vorliegen. Vorzugsweise liegen die jeweiligen Diastereomere als enantiomerenreine Verbindungen vor. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die diaste- reomerenrein und enantiomerenrein sind (de > 90 %, ee > 90 %).
Physiologisch verträgliche Salze im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, können beispielsweise mit folgenden Anionen gebildet werden:
Chlorid, Bromid, Phosphat, Carbonat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Glycollat, Me- thansulfonat, Formiat, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat, Tosylate, Salicylat, Trifluora- cetat und/oder Acetat. Weitere geeignete Säuren sind zum Beispiel in „Fortschritte der Arzneimittelforschung", 1966, Birkhäuser Verlag, Bd.10, S.224-285 aufgelistet.
Im Sinne der vorliegenden Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, um- fassen die Begriffe "Alkyl", „Cycloalkyl", „Alkoxy", „Halogenalkyl" „Alkenyl", „Alkinyl" oder "Alkylen" sowie davon abgeleitete Reste stets sowohl unverzweigtes als auch verzweigtes "Alkyl", „Cycloalkyl", „Alkoxy", „Halogenalkyl" „Alkenyl", „Alkinyl" oder "Alkylen".
C0-Alkylen oder (CH2)o oder ähnliche Ausrücke bezeichnen im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, eine Einfachbindung oder Wasserstoff.
Die Begriffe Ci-C6-Alkyl und C1-C4-Alkyl bedeuten im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit der jeweils angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen von 1 bis 6 bzw. von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1- Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1 ,2-Dimethylρropyi, 1 ,1- Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2- Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2- Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1- Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl oder i-Butyl. C1-C4-Alkyl ist im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n- Butyl, sec-Butyl oder t-Butyl.
Der Begriff ,,C1-C6-AIkOXy" bedeutet im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, eine über Sauerstoff gebundene C1-C6-Alkyl-Gruppe, die wie oben definiert ist.
Die Begriffe C1-C6-Alkylen und C0-C4-Alkylen (mit C0-Alkylen = Einfachbindung) bedeuten im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 bzw. 0 bis 4 C-Atomen, die wie vorstehend definiert ist, bei der ein Wasserstoffatom durch eine Bindung ersetzt ist. Insbesondere sind Methylen, Eth-1 ,2-ylen, Prop-1 ,2-ylen, Prop-1 ,3-ylen, But-1,2-ylen, But-1,3-ylen, But-2,3- ylen, But-1 ,4-ylen, 2-Methylprop-1 ,3-ylen, Pent-1 ,2-ylen, Pent-1,3-ylen, Pent-1,4- ylen, Pent-1 ,5-ylen, Pent-2,3-ylen, Pent-2,4-ylen, 1-Methylbut-1,4-ylen, 2- Methylbut-1 ,4-ylen, 2-Methylbut-1 ,3-ylen, 2-Ethylprop-1 ,3-ylen, Hex-3,4-ylen, 3- Methylpent-2,4-ylen, Hept-3,5-ylen, 2-Ethylpent-1,3-ylen, 3-Ethylhept-3,5-ylen, etc., vorzugsweise Methylen, Eth-1 ,2-ylen und Prop-1 ,2-ylen, beispielhaft zu nennen
Der Begriff C3-C7-Cycloalkyl bedeutet im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffringgliedern, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclo- heptyl.
C1-C6-Halogenalkyl oder C1-C4-Halogenalkyl ist im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, ein C1-C6-Alkyl bzw. C1-C4-Alkyl, wie oben definiert, in dem ein, mehrere oder alle Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Halogenatome, wie unten definiert, ersetzt worden sind.
Der Begriff C2-C6-Alkenyl bedeutet im Sinne der Beschreibung, soweit nichts ande- res ausgeführt ist, eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette, enthaltend mindestens eine Doppelbindung, mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthält C2-C6-Alkenyl eine oder zwei Doppelbindungen, am meisten bevorzugt eine Doppelbindung. Beispiele der Alkenylgruppen sind jene, wie sie vorste- hend für Alkyl genannt werden, wobei diese Gruppen eine oder zwei Doppelbindungen enthalten, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1- Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1- Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2- Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethy!-2- propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1- Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4- pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,1- Dimethyl-3-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-2- butenyl, 1 ,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2- Ethyl-3-butenyl, 1 ,1 ,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl und 1- Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl.
Der Begriff C2-C6-Alkinyl bedeutet im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette, enthaltend mindestens eine Dreifachbindung mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthält C2-C6-Alkinyl eine oder zwei Dreifachbindungen, am meisten bevor- zugt eine Dreifachbindung. Beispiele der Alkinylgruppen sind jene, wie sie vorstehend für Alkyl genannt werden, wobei diese Gruppen eine oder zwei Dreifachbindungen enthalten, wie beispielsweise Ethinyl, 1-Propinyl, 1-Butinyl, 1-Methyl-2- propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2- Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl, 1 -Ethyl-2-propinyl, 2- Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1- Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3- Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1,1-Dimethyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-3- butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3- butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl, vorzugsweise Ethinyl, 1- Propinyl, IButinyl, 1-Methyl-2-propinyl oder 1-Methyl-2-butinyl. Die Begriffe "3- bis 10-gliedriger Carbocyclus" oder „4 bis 7 gliedriger carbocycli- scher Ring" oder "carbocyclischer Ring mit 3 bis 10 C-Atomen" bedeuten im Sinne der Beschreibung, soweit nichts Anderes ausgeführt ist, einen gesättigten oder ganz oder teilweise ungesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 10 Kohlenstoff- atomen bzw. 4 bis 7 C-Atomen als Ringatomen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyc- lodecanyl. Soweit explizit genannt, kann der carbocyclische Ring auch Heteroato- me als Ringatome enthalten und wird dann als Heterocyclus oder heterocyclischer Ring bezeichnet. Der heterocyclische Ring weist 2 bis 10 Kohlenstoffatome und die jeweils angegebene Anzahl an Heteroatomen als Ringglieder auf. Der heterocyclische Ring kann gesättigt oder teilweise ungesättigt oder aromatisch (im Folgenden auch als heteroaromatisch bezeichnet) sein. Monocyclische heteroaromatische Ringe weisen typischerweise 5 oder 6 Ringatome auf.
Halogen ist im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, ein Halogenatom ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, noch bevorzugter Fluor oder Chlor.
Die Ausdrücke „C1-C6-Halogenalkyl" oder „C1-C4-Halogenalkyl" bezeichnen im Sin- ne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, der partiell oder vollständig durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und lod substituiert ist, also z.B. CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl.
Sofern dies durch Verwendung des Ausdrucks „substituiert" entsprechend so beschrieben ist, können die Reste und Gruppen im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, vorzugsweise ein- oder mehrfach, noch bevorzugter ein-, zwei- oder dreifach, am meisten bevorzugt ein- oder zweifach substituiert sein. Der Ausdruck "jeweils gegebenenfalls substituiert" soll verdeutlichen, dass nicht nur der direkt darauf folgende Rest sondern alle in der jeweiligen Gruppe genannten Reste substituiert sein können.
Beispiele von geeigneten Substituenten im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, beinhalten: Halogen, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NO2, NH2, OH, COOH, jeweils verzweigtes oder unverzweigtes, gegebenenfalls substitu- iertes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6 -Alkylen-O- C1-C6 -Alkyl oder C1-C6- Thioalkyl, O-C1-C4-Alkyl, N(C1-C4-Alkyl)2, NH(C1-C4-Alkyl), Aryl, -O-Aryl, C1-C4- Alkylen-O-Aryl, NHCO-C1-C4-Alkyl, NH-SO2-C1-C4-Alkyl, CO-C1-4-Alkyl, SO2-C1-C4- Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes NHCO-Aryl, NHSO2-Aryl, CONH2, SO2NH2, SO2-Aryl, SO-C1-C4-Alkyl, SO-Aryl, N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, und N- Morpholinyl. Bevorzugte Substituenten sind F, Cl, CF3, OCF3, NH2, NO2, OH, COOH, C1-C4-Alkyl, Methoxy, Acetyl, NH-Acetyl und SO2NH2.
Klammerausdrücke mit tiefgestellten ganzen Zahlen sind im Sinne der Beschrei- bung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, so zu verstehen, dass die Bedeutungen der in Klammern stehenden Reste jeweils gleich oder verschieden sein können. Beispielsweise steht N(C1-C4-Alkyl)2 im Sinne der Beschreibung für N(C1-C4- Alkyl)(C1-C4-Alkyl), wobei die beiden Reste (C1-C4-Alkyl) gleich oder verschieden sein können.
Durch das Symbol (*) in den chemischen Formeln von R1, R2, A, B und Y in der allgemeinen Formel (I) werden im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, die Verknüpfungsstellen der genannten Reste mit dem Oxindol- Ringgerüsts oder einer mit dem Oxindol-Ringgerüst verbundenen Gruppe darge- stellt.
Durch das Symbol ( ) wird im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, eine Einfachbindung dargestellt, die -falls an ein Chiralitätszentrum gebunden -, bedeuten soll, dass die entsprechende Verbindung entweder als etwa 1:1-Gemisch (Racemat, (R/S)-Form) der beiden enantiomeren Formen in Bezug auf das Chiralitätszentrum vorliegen oder aber als getrennte Enantiomere (R) und/oder (S) in Bezug auf das Chiralitätszentrum.
Das Symbol -SO- bedeutet im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes aus- geführt ist, eine Sulfoxidgruppe (-S(=O)-).
Das Symbol -SO2- bedeutet im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, wahlweise einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Sulfon- (-(O=S=O)-) und der Sulfinsäure-Gruppe (-(S=O)-O-), wobei die Bedeu- tung der Sulfongruppe bevorzugt gemeint ist. Sofern zwei Reste gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring bilden, beispielsweise die Reste RY 1 und RY 2 oder die Reste Ry21 und RY 2Z, so handelt es sich bei den durch die Reste definierten Ringatome um Kohlenstoffatome, soweit nichts Anderes angegeben ist. So können beispielsweise die Reste RY 1 und RY 2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom und dem Kohlenstoffatom, an die sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Stickstoffheterocyclus bilden, der neben dem Stickstoffatom, an das RY 1 gebunden ist, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome als Ringglieder oder 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatome und ein weiteres Hetero- atom, das unter O, S und NRY 5 ausgewählt ist, als Ringglieder aufweist. So können beispielsweise die Reste RY 21 und RY 22 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Stickstoffheterocyclus bilden, der gesättigt oder ganz oder teilweise ungesättigt ist und neben dem Stickstoffatom 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatome als Ringglieder enthält.
Der Ausdruck „aromatischer, heteroaromatischer, teilaromatischer oder teilhetero- aromatischer mono- oder bicyclischer Ring" bedeutet im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, einen mono -oder bicyclischen Ring der aus C-Atomen („aromatisch" oder „teilaromatisch") oder einer Kombination aus C- und Heteroatomen („heteroaromatisch" oder „teil-heteroaromatisch") jeweils als Ring- glieder aufgebaut ist und eine aromatische Anzahl von Doppelbindungen in dem Ring („monocyclisch") bzw. in den beiden Ringen („bicyclisch") („aromatisch" oder „heteroaromatisch") oder nur in einem der Ringe („teil-aromatisch" oder „teil- heteroaromatisch") aufweist. Aromatische und heteroaromatische Ringe umfassen insbesondere 5- oder 6-giiedrige Monocyclen sowie bicyclische Systeme zweier kondensierter 5- oder 6-gliedriger Monocyclen.
Beispiele für aromatische Ringe sind Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, Indenyl und Phe- nanthrenyl, noch bevorzugter Phenyl und Naphthyl, wie 1 -Naphthyl oder 2- Naphthyl. Am meisten bevorzugt ist Phenyl.
Beispiele für heteroaromatische Ringe sind 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5- Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-lsothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 2-lmidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-lsoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazinyl, Indolinyl, Benzothienyl, Naphthothienyl, Benzofuranyl, Chro- menyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Benzimidazolyl und Benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-1 ,4-benzodioxinyl, 1,3-Benzo- dioxolyl-, 2, 1 ,3-Benzothiadiazolyl.
Die Ausdrücke „gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter carbocyclischer Ring" oder „gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer Ring" bedeuten im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, ein aus C-Atomen gebildeten Ring oder gebildetes Ringsystem, das keine im Ring liegende Doppelbindung („gesättigt") oder eine oder mehrere konjugierte oder nicht oder nur teilweise miteinander konjugierte Doppelbindungen („teilweise oder ganz ungesättigt" oder „ungesättigt") aufweist. Der carbocyclische Ring kann ein mono-, bi oder tricyclischer Ring sein. Ein bi- oder tricyclischer, gesättigter Carbocyclus kann im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, ein Bicycloalkyl- oder Tricycloal- kylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen sein. Bei einem Bicycloalkylrest kann das Ringsystem vorzugsweise 5 bis 10, noch bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten. Bei einem Tricycloalkylrest enthält das Ringsystem vorzugsweise 6 bis 10, noch bevorzugter 7 bis 10 Kohlenstoffatome. Beispiele eines Bicycloalkylrestes beinhalten, Camphyl und Norbomyl. Beispiele eines Tricycloalkylrestes beinhalten Adamantyl.
Die Ausdrücke „gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter heterocyclischer Ring" oder „gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring" bedeuten im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, ein aus 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoff-Atomen sowie der angegebenen Anzahl an Heteroatomen gebildeter Ring oder gebildetes Ringsystem, das keine im Ring liegende Doppelbindung („gesättigt") oder eine oder mehrere konjugierte oder nicht oder nur teilweise miteinander konjugierte Doppelbindungen („teilweise oder ganz ungesättigt" oder „ungesättigt") aufweist. Der heterocyclische Ring kann ein mono-, bi- oder tricycli- scher Ring sein. Ein bi- oder tricyclischer, gesättigter Heterocyclus kann im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, ein Bicyclus oder Tricyclus mit 5 bis 10 Ringatomen sein. Bei einem bicyclischen Ring kann das Ringsystem vorzugsweise 5 bis 10, noch bevorzugter 6 bis 10 Ringatome enthalten. Bei einem Tricyclus enthält das Ringsystem vorzugsweise 6 bis 10, noch bevorzugter 7 bis 10 Ringatome. Ein Beispiel für einen Bicyclus, der Kohlenstoffatome und ein Stickstoffatom als Ringglieder enthält, ist Indanyl. Der Ausdruck „im Sinne der Beschreibung" umfasst die vorliegende Anmeldung in allen ihren Teilen, also insbesondere die Beschreibung, die Ansprüche, die Zeichnungen und die Zusammenfassung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach Verabreichung auf verschiedenen Wegen (beispielsweise intravenös, intramuskulär, oral), insbesondere oral, wirksam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gute Affinität zu Vasopressin- Rezeptoren, insbesondere zu dem Vasopressin-Rezeptor-Subtyp V1b. Da die verschiedenen Vasopressin-Rezeptoren sehr unterschiedliche Effekte des Vasopressins übermitteln (M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740; Ser- radeil-Le GaI, C, et al.; Prog Brain Res. 2002; 139:197-210), ist es von besonderer Bedeutung, Wirkungen selektiv auf zum Beispiel einen Vasopressin-Rezeptor zu erhalten, um so den gewünschten Effekt zu erzielen, ohne gleichzeitig erhebliche Nebenwirkungen zu verursachen. So vermittelt Vasopressin zum Beispiel über den Rezeptor V2, Wirkungen auf die Niere und deren Funktion und dies wäre bei einer möglichen Behandlung von CNS-Erkrankungen unerwünscht. Besondere Bedeutung hat also neben der eigentlichen Affinität am Zielrezeptor auch die Selektivität gegenüber den anderen Vasopressin-Rezeptoren. Eine hohe Affinität zu einem Vasopressin-Rezeptor kann gleichermaßen von Vorteil sein, da dann die gewünschte Wirkung bereits bei geringen Serumspiegeln erreicht wird, so dass auf diese Weise Nebenwirkungen verringert oder gar vermieden werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen den Vorteil, sehr gute Affinitäten insbesondere zu dem Vasopressin-Rezeptor V1b zu haben und haben in der Regel gleichzeitig eine verbesserte Selektivität gegenüber den anderen Rezeptoren wie V2.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bereit, bei denen der Krankheitsverlauf zumindest teilweise von Vasopressin abhängt, d.h. Krankheiten, die einen erhöhten Vasopressin- oder Oxytocin-Spiegel zeigen, der mittelbar oder indirekt zum Krankheitsbild beitragen kann. Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bereit, wie zum Beispiel Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und/oder zur Verzögerung der Miktion.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von folgenden Krankheiten zur Verfügung: Hypertonie, pulmonare Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarer Spasmus, instabile Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renaler Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischer Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretende Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von verschiedenen Vasopressin-abhängigen oder Oxytocin-abhängigen Beschwerden, die zentralnervöse Ursachen oder Veränderungen in der HPA-Achse (hypothalamic pituita- ry adrenal axis) aufweisen, verwendet werden, zum Beispiel bei affektiven Störun- gen, wie depressiven Störungen und bipolaren Störungen. Dazu gehören zum Beispiel dythyme Störungen, Phobien, posttraumatische Belastungsstörungen, generelle Angsstörungen, Panikstörungen, saisonale Depressionen und Schlafstörungen. Zu den mit den erfindungsgemäß behandelbaren Störungen, die mit Veränderungen der HPA-Achse einhergehen, zählen auch die mit einem Drogenentzug, insbesondere einem Entzug opioider Drogen oder Kokain verbundenen Störungen, einschließlich der erhöhten Rückfallneigung ehemals abhängiger Individuen.
Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bei Angststörungen und stressabhängigen Angststörungen eingesetzt werden, wie zum Bei- spiel generalisierten Angststörungen, Phobien, posttraumatischen Angststörungen, panischen Angststörungen, obsessiv-zwanghaften Angststörungen, akuten stressabhängigen Angststörungen und Sozialphobie. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Gedächnisleistungsstörungen, Morbus Alzheimer, Psychosen, psychotischen Störungen, Schlafstörungen und/oder dem Cushing Syndrom eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von psychotischen Erkrankungen/Störungen wie Schizophrenie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von vasomotorischen Störungen (Vasomotorische Symptome VMS) wie Hitzewalllungen oder Nachtschweiß, und somit auch zur Prophylaxe der damit verbundenen Folgestörungen wie Schlafmangel und daraus resultierende Erkrankungen bzw. Störungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und geeignete Arzneiträger enthalten.
Diese Arzneiträger werden entsprechend der pharmazeutischen Form und der ge- wünschten Applikationsart gewählt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder gegebenenfalls geeignete Salze dieser Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulä- ren, intravenösen, topischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen oder rektalen Verabreichung verwendet werden und Tieren oder Menschen in einheitlichen Verabreichungsformen, gemischt mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern, zur Prophylaxe oder Behandlung der obigen Störungen oder Krankheiten verabreicht werden.
Die geeigneten einheitlichen Verabreichungsformen beinhalten Formen zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Körnchen und Lösungen oder Suspensionen zur oralen Einnahme, Formen zur sublingualen, bukkalen, intratrachealen oder intranasealen Verabreichung, Aerosole, Implantate, Formen der subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung und Formen der rektalen Verabreichung.
Zur topischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Salben oder Lotionen verwendet werden.
Um den gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen Effekt zu erzielen, kann die Dosis des aktiven Grundbestandteils zwischen 0.01 und 50 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag variieren.
Jede Einheitsdosis kann 0.05 bis 5000 mg, vorzugsweise 1 bis 1000 mg, des akti- ven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Einheitsdosis kann 1- bis 5-mal am Tag verabreicht werden, so dass eine tägliche Dosis von 0.5 bis 25000 mg, vorzugsweise 1 bis 5000 mg, verabreicht wird.
Falls eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten zubereitet wird, wird der Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen Träger, wie Gelatine, Stärke, Laktose, Magnesiumstearat, Talk, Siliziumdioxid oder ähnlichem, gemischt.
Die Tabletten können mit Saccharose, einem Cellulosederivat oder einer anderen geeigneten Substanz beschichtet werden oder anders behandelt werden, um eine anhaltende oder verzögerte Aktivität aufzuweisen und um eine vorbestimmte Menge des aktiven Grundbestandteils kontinuierlich freizugeben.
Eine Zubereitung in Form von Gelatinekapseln wird durch Mischen des aktiven Be- Standteils mit einem Streckmittel und Aufnehmen der resultierenden Mischung in weiche oder harte Gelatinekapseln erhalten.
Eine Zubereitung in Form eines Sirups oder Elixirs oder zur Verabreichung in Form von Tropfen kann aktive Bestandteile zusammen mit einem Süßstoff, der vorzugs- weise kalorienfrei ist, Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptika, einen Aromastoff und einen geeigneten Farbstoff enthalten.
Die wasser-dispersiblen Pulver oder Körnchen können die aktiven Bestandteile, gemischt mit Dispergiermitteln, Benetzungsmitteln oder Suspensionsmitteln, wie Polyvinylpyrrolidone, sowie Süßstoffe oder Geschmackskorrigentien, enthalten.
Eine rektale Verabreichung wird durch Verwendung von Zäpfchen erreicht, die mit Bindemitteln zubereitet werden, die bei rektaler Temperatur schmelzen, zum Beispiel Kakaobutter oder Polyethylenglykole. Eine parenterale Verabreichung wird bewirkt unter Verwendung von wässrigen Suspensionen, isotonischen Salzlösungen oder sterilen und injizierbaren Lösungen, die pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Benetzungsmittel, zum Beispiel Propylenglykol oder Po- lyethylenglykol, enthalten.
Der aktive Grundbestandteil kann auch als Mikrokapseln oder Zentrosome, falls geeignet mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven, formuliert werden.
Zusätzlich zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen andere aktive Grundbestandteile enthalten, die zur Behandlung der oben angege- benen Störungen oder Krankheiten nützlich sein können.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen mehrere aktive Grundbestandteile zusammen anwesend sind, wobei mindestens einer von diesen eine erfindungsgemäße Verbindung ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Antagonisten der sogenannten Rezeptoren der Vasopressin-Oxytocin-Familie dar. Derartige Verbindungen kann man in geeigneten Tests, die die Affinität zu einem Rezeptor feststellen, untersuchen, wobei die Affinitätskonstante Ki ein Maß für die Potenz der Verbindungen darstellt und ein kleinerer Wert eine größere Potenz darstellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden zum Beispiel auf ihre Rezeptoraffinität im folgenden Vasopres- sin-Rezeptor-Subtyp V1b-Rezeptor auf ihre Affinität geprüft.
HERSTELLUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
Im folgenden werden beispielhafte Synthesewege zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Oxindole kann beispielsweise auf dem in Syntheseschema 1 skizzierten Weg erfolgen. Im Syntheseschemata 1 besitzen die Variablen die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (I)
SYNTHESESCHEMA 1 (RA 11 = OCH3, R2=H)
Verbindungen, in denen eine Aminogruppe RA 4 über eine Methylengruppe an den Ring A gebunden ist, können in der in Syntheseschema 1 gezeigten Weise synthetisiert werden. Die 3-Hydroxy-oxindole VI können durch Addition von Lithium- organischen oder Grignard-Verbindungen an die 3-Ketogruppe der substituierten lsatine V in einem etherischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran (THF), hergestellt werden. Zum Beispiel (RA 11 = OCH3) lässt sich die Lithium- Spezies aus der lod-aryl-Verbindung IV durch Behandlung mit Organolithium- Reagenzien, wie z.B. n-Butyllithium, in THF bei tiefen Temperaturen erhalten. Alternativ kann aus IV die entsprechende Grignard-Verbindung durch Behandlung mit Magnesium in einem etherischen Lösungsmittel, wie z.B. THF, hergestellt werden. Das cydische Acetal IV kann in zwei Stufen (Methylierung des Phenol-Sauerstoffs gefolgt von Schützung des Aldehyds als Acetal) aus kommerziell verfügbarem 3- Hydroxy-4-iodbenzaldehyd (II) hergestellt werden. In analoger Weise lässt sich aus käuflichem 3-Brom-4-methoxybenzaldehyd der isomere Baustein (geschützte Aldehyd-Funktion para zur Methoxygruppe) gewinnen. Für die Synthese der Verbindungen mit RA 11 = H kann man käufliche Grignard-Verbindungen, z.B. (3-(1-Pyrroli- dinyimethyl)phenyl)magnesiumbromid oder (4-(1-Pyrrolidinylmethyl)phenyl)mag- nesiumbromid mit den lsatinen V umsetzen.
Für den Fall, dass A ein aromatischer Heterocyclus ist, können metallierte Hetero- aromaten, die eine geschützte Formylgruppe tragen, in analoger Weise (Schützen der Formyl-Funktion als cyclisches Acetal gefolgt von Lithium-Halogen-Austausch bzw. Insertion von Magnesium in die Heteroaryl-Halogen-Bindung) hergestellt werden, z.B. aus kommerziell verfügbarem 2-Brom-4-formyl-3-methoxypyridin, 6-Brom- 2-formylpyridin, 5-Brom-3-formylpyridin, 2-Brom-4-formylpyridin, 2-Brom-5-formyl- pyridin, 4-Brorn-2-formylthiophen, 3-Brom-2-formylthiophen, 5-Brom-2-formyl- thiophen oder 3-Brom-4-formylthiophen.
Die 3-Hydroxy-oxindole VI können in die Verbindungen VII, welche eine Flucht- grüppe LG in 3-Stellung tragen, überführt werden, wobei die Fluchtgruppe LG übliche Abgangsgruppen, wie zum Beispiel Halogenide, Mesylat oder Tosylat, sein können. So kann zum Beispiel (LG = Chlor) das Zwischenprodukt VII durch Behandlung des Alkohols VI mit Thionylchlorid in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Pyridin, in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, hergestellt werden. Die Verbindungen VII werden anschließend in Gegenwart einer Base, wie z.B. N,N-Diisopropylethylamin, mit primären oder sekundären Aminen Y-H, wie zum Beispiel (S)-Pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid (H-PrO-NMe2), (2S,4R)-4-Hyd- roxy-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid (H-Hyp-NMe2) oder (S)-N, N-Dimethyl-2- methylamino-propionamid (H-MeAIa-NMe2), in einem Lösungsmittel, wie zum Bei- spiel Dichlormethan, zu den entsprechenden 3-Aminooxindolen VIII umgesetzt. Nach Spaltung der Acetai-Schutzgruppe, z.B. durch Behandlung mit wässriger Salzsäure in Aceton, kann der erhaltene Aldehyd IX mit primären oder sekundären Aminen in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumcyanoborhydrid oder Festphasen-gebundenem Triacetoxyborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, zu den Aminen X umgesetzt werden (Reduktive Aminierung: J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition., Wiley, New York, p. 411; 898). Die Sulfonylierung des Oxindol-Stickstoffs kann durch Behandlung von X mit Sulfonsäurechloriden B-SO2CI nach Deprotonierung mit einer starken Base, wie zum Beispiel Kalium-tert-butylat oder Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid (DMF) oder THF, erfolgen.
Die Cyanogruppe als Rest R1 kann ausgehend von den entsprechenden Verbindungen mit R1 = lod eingeführt werden, zum Beispiel durch Erhitzen von Verbindung X oder Xl (mit R1 = I) mit Zinkcyanid in DMF in Gegenwart von katalytischen Mengen Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin) oder durch Erhitzen mit Kaliumcya- nid und katalytischen Mengen Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin) in THF (J. Med. Chem. 1996, 39, 5072-5082).
In der in Syntheseschema 2 gezeigten Weise können Verbindungen synthetisiert werden, in denen eine Aminogruppe RA 4 über eine O-Alkylen-Gruppe an den Ring A gebunden ist. Die 3-Hydroxy-oxindole XII können durch Addition von Lithiumorganischen oder Grignard-Verbindungen an die 3-Ketogruppe der substituierten lsatine V hergestellt werden. Zum Beispiel (RA 11 = OCH3) lässt sich aus 4-Brom-3- methoxyphenol nach Schützung der phenolischen Sauerstoff-Funktion mit einer geeigneten Schutzgruppe PG, wie z.B. Triisopropylsilyl, durch Behandlung mit Or- ganolithium-Reagenzien, wie z.B. n-Butyllithium, in einem etherischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, bei tiefen Temperaturen die entsprechende Lithium- Spezies erhalten. Einführung der Fluchtgruppe LG, Substitution der Fluchtgruppe LG mit Aminen Y-H und Sulfonylierung des Oxindol-Stickstoffes erfolgte wie zuvor (Syntheseschema 1) beschrieben und lieferte die geschützte Verbindung XV. Nach Entfernung der Schutzgruppe PG, im Falle von PG = Triisopropylsilyl zum Beispiel mit Tetrabutylammoniumfluorid in THF, kann die phenolische Sauerstofffunktion mit Alkylhalogeniden, die substituierte Aminogruppen RA 4 enthalten, alkyliert werden, z.B. durch Erhitzen des Phenols XVI mit dem Aikylierungsmittel RA 4-(C2-C4-Alkyl)-CI in DMF in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat in der Mikrowelle.
Die Erfindung ist nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert, ohne auf die Beispiele beschränkt zu sein. EXPERIMENTELLER TEIL
BEISPIEL 1 (S)-1 -[5-ChIor-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin- 2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz
A) 2-(4-lod-3-methoxy-phenyl)-5,5-dimethyl-[1 ,3]dioxan
Zu einer eisgekühlten Lösung von 3-Hydroxy-4-iodbenzaldehyd (5.00 g, 20.2 mmol) in DMF (20 mL) wurde Natriumhydrid (887 mg, 60% Dispersion in Mineralöl, 22.2 mmol) gegeben und 60 min bei 0°C gerührt. Zu der Lösung des Phenolats wurde lodmethan (3.15 mL, 22.2 mmol) getropft und das Reaktionsgemisch 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Eiswasser sowie gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat wurde die organische Phase bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand (6.32 g) wurde in Toluol (150 mL) gelöst und nach Zugabe von Ne- opentylglycol (2.76 g, 26.5 mmol) und Amberlyst-15 (400 mg) wurde das Reakti- onsgemisch am Wasserabscheider 3 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach Filtration wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel-Gradient 10-25% E- thylacetat in Dichlormethan). Ausbeute: 6.83 g (77%) eines gelblichen Öls. MS (A- PI-ES, pos) m/z = 349 [M+H]+
B) 5-Chlor-3-{4-(5,5-dimethyl-[1 ,3]dioxan-2-yl)-2-methoxy-phenyl]-3-hydroxy-1 ,3- dihydro-indol-2-on
Zu einer Lösung von 2-(4-lod-3-methoxy-phenyl)-5,5-dimethyl-[1 ,3]dioxan (3.00 g, 8.62 mmol) in THF (100 mL) wurde bei -78°C langsam eine Lösung von n-Butyl- lithium in Hexan (1.6 M, 5.52 mL, 8.83 mmol) getropft. Nach 15 min wurde eine Lösung des 5-Chlorisatin Natriumsalzes [hergestellt durch Behandlung einer Lösung von 5-Chlorisatin (1.21 g, 6.64 mmol) in THF mit einem Äquivalent Natriumhydrid für eine Std. bei 0°C] zu der Lösung der Organo-Lithiumspezies getropft. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und rührt noch eine weitere Stunde. Die Reaktionslösung wurde unter Rühren mit wässriger Am- moniumchlorid-Lösung versetzt und der Ansatz mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das gewünschte Produkt kristallisiert beim Stehen in der Kälte aus. Ausbeute: 1.42 g (53 %) eines weißen Feststoffs. MS (API-ES, pos) m/z = 404 [M+H]+
C) (S)-1 -{5-Chlor-3-[4-(5,5-dimethyl-[1 ,3]dioxan-2-yl)~2-methoxy-phenyl]-2-oxo-2,3- dihydro-1H-indol-3-yl}-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid, Gemisch von Diaste- reomeren
Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Stufe 1B (2.84 g, 7.02 mmol) in Dich- lormethan (20 mL) wurde unter Eiskühlung mit Pyridin (0.68 ml_, 8.43 mmol) und Thionylchlorid (0.61 mL, 8.43 mmol) versetzt und 15 min bei 0°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Rühren mit Wasser gequencht und der Ansatz mit Dichlor- methan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu einer Lösung des so erhaltenen 3-Chlor-oxindol-lntermediates in Dichlormethan (20 mL) wurden N,N-Diisopropylethylamin (3.32 mL, 19.1 mmol) sowie (S)-Pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid (1.00 g, 7.01 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wurde der Ansatz mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel- Gradient 1-5% Methanol in Dichlormethan). Ausbeute: 3.08 g (79 %) eines Gemi- sches der Diastereomeren. MS (API-ES, pos) m/z = 528 [M+H]+
D) (S)-1-[5-Chlor-3-(4-formyl-2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]- pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid, Gemisch von Diastereomeren
Eine Lösung des Reaktionsproduktes gemäß Stufe 1C (1.00 g, 1.89 mmol) in einem Gemisch aus Aceton (15 mL), Dichlormethan (2 mL) und 2 N wässriger Salzsäure (10 mL) wurde 72 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde 45 Min. auf 50°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ausbeute: 650 mg (78 %) eines weißen Feststoffes. MS (API-ES, pos) m/z = 442 [M+H]+
E) (S)-1 -[5-Chlor-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid, linksdrehendes Diastereomer
Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Stufe 1D (650 mg, 1.47 mmol) in THF (5 ml_) wurde mit Pyrrolidin (0.15 ml_, 1.77 mmol) sowie MP-Triacetoxyborohydrid- Harz (Argonaut, 2.04 g, f = 1.8 mmol/g, 3.68 mmol) versetzt und 16 Std. bei Raum- temperatur geschüttelt. Das Festphasen-Reagenz wurde abfiltriert, mit THF gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel-Gradient 5-25% Methanol in Dichlormethan). Ausbeute: 156 mg (21 %) des früher eluierenden linksdrehenden Diastereomers, MS (API-ES, pos) m/z = 497 [M+H]+, [α]D -124 (c 0.1, CHCI3, 20°C); 87 mg des später eluierenden Diastereomers, MS (API-ES, pos) m/z = 497 [M+H]+.
F) (S)-1-[5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin- 2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz (Beispiel 1)
Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Stufe 1 E (30 mg des früher eluierenden linksdrehenden Diastereomers, 0.06 mmol) in DMF (2 mL) wurde bei 0°C mit Natriumhydrid (3 mg, 60 % Dispersion in Mineralöl, 0.08 mmol) versetzt. Nach 30 Min. wurde 2,4-Dimethoxybenzolsulfonsäurechlorid (15 mg, 0.06 mmol) zu der Reaktionslösung gegeben und weitere 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes erfolgte durch präparative HPLC (Laufmittel-Gradient 10-100% Acetonitril in Wasser + 0.1% Trifluoressigsäure). Ausbeute: 20 mg (48 %), MS (API-ES, pos) m/z = 697 [M+H]+.
BEISPIEL 2 (S)-1-[5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidiπ-1-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-
2-carbonsäuredimethylamid
A) (S)-1-[5-Chlor-3-[4-(5,5-dimethyl-[1 ,3]dioxan-2-yl)-2-methoxy-phenyl]-1-(4- methoxy-benzensulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid, Gemisch von Diastereomeren
Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Stufe 1C (1500 mg, 2.84 mmol) in DMF (10 ml_) wurde bei 0°C mit Natriumhydrid (136 mg, 60 % Dispersion in Mineralöl, 3.41 mmol) versetzt. Nach 30 Min. wurde 4-Methoxybenzensulfonsäurechlorid (616 mg, 2.98 mmol) zu der Reaktionslösung gegeben und weitere 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Chromatographische Reinigung über Kieselgel (Laufmittel-Gradient 2-10 % CH3OH in Dichlormethan) ergaben 1.71 g (86 %) des gewünschten Produktes als Diastereomerengemisch. MS (API-ES, pos) m/z = 698 [M+H]+.
B) (S)-1-[5-Chlor-3-(4-formyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-2- oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid, linksdrehendes Diastereomer
Eine Lösung des Reaktionsproduktes gemäß Stufe 2A (1.71 g, 2.45 mmol) in einem Gemisch aus Aceton (25 mL) und 2 N wässriger Salzsäure (20 mL) wurde 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel-Gradient 10-20% Ethylacetat in Dichlormethan). Ausbeute: 634 mg (42 %) des linksdrehenden Diastereomers. MS (API-ES, pos) m/z = 612 [M+H]+; [α]D -180 (c 0.1, CHCI3, 20°C) C) (S)-1-[5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidiπ-1- ylmethyl-phenyl)-2-oκo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-
2-carbonsäuredimethylamid
Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Stufe 2B (350 mg, 0.57 mmol) in THF (4 ml_) wurde mit Pyrrolidin (0.06 ml_, 0.7 mmol) sowie MP-Triacetoxyborohydrid- Harz (Argonaut, 560 mg, f = 2.6 mmol/g, 1.5 mmol) versetzt und 16 Std. bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Festphasen-Reagenz wurde abfiltriert, mit THF gewaschen und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel-Gradient 2-10 % Methanol in Dichlormethan). Ausbeute: 289 mg (76 %). MS (API-ES, pos) m/z = 667 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8.10 (d, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.10 (br m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.40 (m, 7H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (m, 4H), 1.45 (m, 2H).
In zahlreichen Fällen wurden die Produkte der reduktiven Aminierung durch präpa- rative Reversed-Phase HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von 10 % bis 80 % Acetonitril in Wasser, 0.1 % Trifluoressigsäure) und fallen dementsprechend als Trifluoressigsäure Salze an.
Die folgenden Verbindungen 3 bis 16 wurden auf analoge Weise wie für die Beispiele 1 und 2 beschrieben hergestellt (Syntheseschema 1). (2S,4R)- 4-Hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid (H-Hyp-NMe2) und (S)-N, N-Dimethyl-2- methylamino-propionamid (H-MeAIa-NMe2) wurden wie in WO05030755 beschrieben hergestellt.
BEISPIEL 3 (S)-1-[5-Chlor-1-(4-fluoro-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 655 [M+H]+.
BEISPIEL 4 (S)-1-[5-Chlor-1-(4-chlor-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 671 [M+H]+.
BEISPIEL 5
(S)-1-[5-Chlor-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 662 [M+H]+.
BEISPIEL 6 (2S,4R)-1-[5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-2-oxo-3-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid MS (API-ES, pos) m/z = 683 [M+H]+.
BEISPIEL 7
(S)-1-[5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(4-dimethylaminomethyl-2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid MS (API-ES, pos) m/z = 671 [M+H]+.
BEISPIEL 8
(S)-1-[5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-piperidin-1- ylmethyl-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid MS (API-ES, pos) m/z = 711 [M+H]+.
BEISPIEL 9
(S)-1-{5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-4-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
MS (API-ES, pos) m/z = 726 [M+H]+.
BEISPIEL 10
(S)-1-[5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-morpholin-4- ylmethyl-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid MS (API-ES, pos) m/z = 713 [M+H]+.
BEISPIEL 11
(S)-1-[3-[4-(4-Acetyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-methoxy-phenyl]-5-chlor-1-(2,4- dimethoxy-benzensulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid MS (API-ES, pos) m/z = 754 [M+H]+.
BEISPIEL 12
(S)-1-[5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(4-{[(2-dimethylamino-ethyl)- methyl-amino]-methyl}-2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]- pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid
MS (API-ES, pos) m/z = 728 [M+H]+.
BEISPIEL 13
(S)-2-{[5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(4-dimethylaminomethyl-2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-methyl-amino}-N,N-dimethyl- propionamide
MS (API-ES, pos) m/z = 65? [M+H]+.
BEISPIEL 14 (S)-2-{[5-Chlor-1 -(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-iπdol-3-yl]-methyl-amino}-N,N-dimethyl- propionamide
MS (API-ES, pos) m/z = 685 [M+H]+.
BEISPIEL 15
(S)-2-({5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-4-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-methyl-amino)-N,N- dimethyl-propionamide MS (API-ES, pos) m/z = 714 [M+H]+.
BEISPIEL 16
(2S,4R)-1-[5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(3-dimethylaminomethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroxy-pyrrolidiπ-2- carbonsäuredimethylamid
MS (API-ES, pos) m/z = 657 [M+H]+.
BEISPIEL 17 (S)-1-[5-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydrσ-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz
A) 2-(3-Brom-4-methoxy-phenyl)-5,5-dimethyl-[1 ,3]dioxan
3-Brom-4-methoxybenzaldehyd (60.0 g, 279 mmol) wurde in Toluol (600 mL) gelöst und nach Zugabe von Neopentylglycol (32.0 g, 306 mmol) und Amberlyst-15 (3.6 g) wurde das Reaktionsgemisch am Wasserabscheider 2 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, zweimal mit Wasser gewa- sehen und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde mit Heptan versetzt, woraufhin das Produkt ausfällt, welches abfiltriert und mit Heptan gewaschen wurde. Ausbeute: 57.3 g (68 % der Theorie). MS (API-ES, pos) m/z = 301, 303 [M+H]+
B) 5-Chlor-3-[5-(5,5-dimethyl-[1 ,3]dioxan-2-yl)-2-methoxy-phenyl]-3-hydroxy-1 ,3- dihydro-indol-2-on Magnesium-Späne (2.2 g, 89 mmol) wurden in THF (30 mL) vorgelegt und mit einigen lod-Kristallen angeätzt. Dazu wurde unter Rühren eine Lösung von 2-(3-Brσm- 4-methoxy-phenyl)-5,5-dimethyl-[1,3]dioxan (26.0 g, 86 mmol) in THF (80 mL) ge- geben. Nach Anspringend der Reaktion (erkennbar an der Exothermie), wurde die Zutropfgeschwindigkeit so verlangsamt, dass die Reaktionsmischung gerade weiter siedete. Anschließend wurde die Reaktionsmischung noch 20 min nachgerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Die so erhaltene Grignard-Lösung wurde zu einer Eis-gekühlten Lösung des 5-Chlorisatin Natriumsalzes [hergestellt durch Behandlung einer Lösung von 5-Chlorisatin (13.1 g, 72 mmol) in THF (400 mL) mit einem Äquivalent Natriumhydrid für eine Std. bei 0°C] gepumpt und dann 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Rühren mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und der Ansatz zweimal mit Ethylace- tat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Beim Behandeln des Rückstandes mit Diethylether kristallisiert das gewünschte Produkt aus. Ausbeute: 19.2 g (66 %) eines weissen Feststoffs. MS (API-ES, pos) m/z = 386 [M+H-H2O]+
C) (S)-1-{5-Chlor-3-[5-(5,5-dimethy!-[1 ,3]dioxan-2-yl)-2-methoxy-phenyl]-2-oxo-2,3- dihydro-1H-indol-3-yl}-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid, Gemisch von Diaste- reomeren
Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Stufe 17B (1.00 g, 2.5 mmol) in Dich- lormethan (10 mL) wurde unter Eiskühlung mit Pyridin (0.24 mL, 3.0 mmol) und Thionylchlorid (0.22 mL, 3.0 mmol) versetzt und 15 min bei 0°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Rühren mit Wasser gequencht und der Ansatz mit Dich- lormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermin- dertem Druck eingeengt. Zu einer Lösung des so erhaltenen 3-Chlor-oxindol-
Intermediates in Dichlormethan (5 mL) wurden N,N-Diisopropylethylamin (1.14 mL, 6.5 mmol) sowie H-PrO-NMe2 (0.34 g, 2.4 mmol, Bachern) gegeben und das Reaktionsgemisch 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mehrmals mit Dichlormethan ext- rahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck einge- engt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel- Gradient 1-5% MeOH in Dichlormethan). Ausbeute: 0.55 g (44 %) des gewünschten Produktes als Diastereomerengemisch. MS (API-ES, pos) m/z = 528 [M+H]+.
D) (S)-1-[5-Chlor-3-[5-(5,5-dimethyl-[1 ,3]dioxan-2-yl)-2-methoxy-phenyl]-1-(4- methoxy-benzensulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid, Gemisch von Diastereomeren
Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Stufe 17C (200 mg, 0.38 mmol) in DMF (5 mL) wurde bei 0°C mit Natriumhydrid (18 mg, 60 % Dispersion in Mineralöl, 0.45 mmol) versetzt. Nach 30 Min. wurde 4-Methoxybenzensulfonsäurechlorid (82 mg, 0.40 mmol) unter Eiskühlung zu der Reaktionslösung gegeben und weitere 45 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde vorsichtig mit Natriumhydro- gencarbonatlösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel-Gradient 15-30% Ethylacetat in Dichlormethan). Ausbeute: 150 mg (57 %). MS (API-ES, pos) m/z = 698 [M+H]+.
E) (S)-1 -[5-Chlor-3-(5-formyl-2-methoxy-phenyl)-1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-2- oxσ-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid, linksdrehendes Diastereomer
Eine Lösung des Reaktionsproduktes gemäß Stufe 17D (150 mg, 0.22 mmol) in einem Gemisch aus Aceton (3 mL) und 2 N wässriger Salzsäure (3 mL) wurde 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieseigel chromatographisch gereinigt (Laufmittel-Gradient 10-30% Ethylacetat in Dichlormethan). Ausbeute: 63 mg (47 %) des früher eluierenden linksdrehenden Diastereomers. MS (API-ES, pos) m/z = 612 [M+H]+.
F) (S)-1-[5-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-ethox y-benzensulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid, Trifluoressigsäure Salz
Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Stufe 17E (50 mg, 0.08 mmol) in THF (1 mL) wurde mit einer 2M Lösung von Dimethylamin in THF (0.05 mL, 0.1 mmol) sowie MP-Triacetoxyborohydrid-Harz (Argonaut, 89 mg, f = 2.3 mmol/g, 0.20 mmol) versetzt und 16 Std. bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Festphasen-Reagenz wurde abfiltriert, mit THF gewaschen und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Reversed-Phase HPLC gerei- nigt (Laufmittel: Gradient von 10 % bis 80 % Acetonitril in Wasser, 0.1 % Trifluoressigsäure). Ausbeute: 37 mg (61 %); MS (API-ES, pos) m/z = 641 [M+H]+.
Die folgenden Beispiele 18 bis 33 wurden in analoger Weise wie für Beispiel 17 beschrieben hergestellt (siehe Syntheseschema 1):
BEISPIEL 18
(S)-1 -[5-Chlor-1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid ,
Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 667 [M+H]+.
BEISPIEL 19
(S)-1-[5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-piperidin-1-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 681 [M+H]+.
BEISPIEL 20
(S)-1-{5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-phenyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 696 [M+H]+. BEISPIEL 21
(S)-1-[5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-morpholin-4-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2 -carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 683 [M+H]+.
BEISPIEL 22
(S)-1-[5-Chlor-3-(5-{[(2-dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-2-methoxy- phenyl)-1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1
H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 698 [M+H]+.
BEISPIEL 23
(S)-1-[5-Chlor-3-(5-{[(3-dimethylamino-propyl)-methyl-amino]-methyl}-2-methoxy- phenyl)-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 712 [M+H]+.
BEISPIEL 24
(S)-1-[5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(5-dimethylaminomethyl-2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 671 [M+H]+.
BEISPIEL 25 (S)-1-[5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 697 [M+H]+.
BEISPIEL 26 (S)-1-[5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-ben2ensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-piperidin-1- ylmethyl-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 711 [M+H]+.
BEISPIEL 27
(S)-1-{5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-pyrrolidin-2- carboπsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 726 [M+H]+.
BEISPIEL 28 (S)-1-[5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-morpholin-4- ylmethyl-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 713 [M+H]+.
BEISPIEL 29
(S)-1-[5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-beπzensulfonyl)-3-(5-{[(2-dimethylamino-ethyl)- methyl-amino]-methyl}-2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]- pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 728 [M+H]+.
BEISPIEL 30
(S)-1-[5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(5-{[(3-dimethylamino-propyl)- methyl-amino]-methyl}-2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]- pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 742 [M+H]+.
BEISPIEL 31 (S)-1-[5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-{[(2-methoxy- ethyl)-methyl-amino]-methyl}-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid MS (API-ES, pos) m/z = 715 [M+H]\
BEISPIEL 32
(S)-1-[5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-{[(2-methoxy-ethyl)- methyl-amino]-methyl}-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 685 [M+H]+.
BEISPIEL 33 (S)-1-[5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-{[(2-methoxy- ethyl)-methy l-amino]-methyl}-phenyl)-2-oxo-2, 3-dihydro- 1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 715 [M+H]+.
BEISPIEL 34
(S)-1-{5-Chlor-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl- ethoxy)-phenyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid, Trifluoressigsäure Salz
A) (4-Brom-3-methoxy-phenoxy)-triisopropyl-silan
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (1.08 g, 60% Dispersion in Mineralöl, 27 mmol) in THF (100 mL) wurde unter Eiskühlung innerhalb von 10 min eine Lösung von 4-Brom-3-methoxyphenol (5.00 g, 24.6 mmol, Chontech) in THF (50 mL) ge- tropft. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0°C und anschliessend 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Phenolat-Lösung wurde Triisopropylsilylchlorid getropft und das Reaktionsgemisch 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde unter Eiskühlung mit Wasser versetzt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Chromatographische Reinigung über Kieselgel (Laufmittel: 2-10% Gradient von Ethylacetat in Dichlormethan) ergaben 8.67 g (98 %) des gewünschten Produktes.
B) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxy-4-triisopropylsilanyloxy-phenyl)-1,3-dihy dro-indol-2-on
Zu einer Lösung von (4-Brom-3-methoxy-phenoxy)-triisopropyl-silan (8.67 g, 24.1 mmol) in THF (100 ml_) wurde bei -15°C langsam eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1.6 M, 19.6 mL, 31.4 mmol) getropft. Nach 15 min wurde eine Lösung des 5-Chlorisatin Natriumsalzes [hergestellt durch Behandlung einer Lösung von 5- Chlorisatin (3.65 g, 20.1 mmol) in THF mit einem Äquivalent Natriumhydrid für eine Std. bei 0°C] zu der Lösung der Organo-Lithiumspezies getropft. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und rührt noch eine weitere Stunde. Die Reaktionslösung wurde unter Rühren mit wässriger Ammoniumchlorid- Lösung versetzt und der Ansatz mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Chromatographische Reinigung über Kieselgel (Laufmittel 10-30% Gradient von Ethylacetat in Dichlormethan) ergaben 3.8 g (41 %) des gewünschten Additionsproduktes.
C) (S)-1-[5-Chlor-3-(2-methoxy-4-triisopropylsilanyloxy-phenyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid, linksdrehendes Di- astereomer
Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Stufe 34B (2.50 g, 5.4 mmol) in Dichlormethan (20 mL) wurde unter Eiskühlung mit Pyridin (0.53 mL, 6.5 mmol) und Thionylchlorid (0.47 mL, 6.5 mmol) versetzt und 15 min bei 0°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Rühren mit Wasser gequencht und der Ansatz mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu einer Lösung des so erhaltenen 3-Chlor-oxindol- Intermediates in Dichlormethan (10 mL) wurden N,N-Diisopropylethylamin (30 mL, 17.0 mmol) sowie (S)-Pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid (0.89 g, 6.2 mmol, Bachern) gegeben und das Reaktionsgemisch 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalz- lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel-Gradient 20-50% Ethylacetat in Dichlormethan). Ausbeute: 0.83 g (22 %) des früher eluierenden linksdrehenden Diastereomers. MS (API-ES, pos) m/z = 586 [M+H]+; [α]D -150 (c 0.1 , CHCI3, 20°C)
D) (S)-1 -[5-ChIoM -(4-cyano-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-triisopropyl- silanyloxy~phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Stufe 34C (160 mg, 0.27 mmol) in DMF (2 mL) wurde bei 0°C mit Natriumhydrid (13 mg, 60 % Dispersion in Mineralöl, 0.33 mmol) versetzt. Nach 30 Min. wurde 4-Cyanobenzensulfonsäurechlorid (66 mg, 0.33 mmol) unter Eiskühlung zu der Reaktionslösung gegeben und weitere 45 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde vorsichtig mit Natriumhydro- gencarbonatlösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel-Gradient 40-100 % Ethylacetat in Dichlormethan). Ausbeute: 148 mg (72 %).
E) (S)-1-[5-Chlor-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-(4-hydroxy-2-methoxy-phenyl)-2- oxo-2, 3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid
Zu einer Lösung des Reaktionsproduktes gemäss Stufe 34D (574 mg, 0.76 mmol) in THF (10 mL) wurde bei 0°C eine Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF (1.0 M, 10 mL, 10 mmol) gegeben. Nach 30 min wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock- net und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel-Gradient 70-100 % Ethylacetat in Dichlormethan). Ausbeute: 376 mg (83 %). MS (API-ES, pos) m/z = 595 [M+H]+. F) (S)-1-{5-Chlor-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl- ethoxy)-phenyl]-2~oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid, Trifluoressigsäure Salz
Das Reaktionsprodukt gemäß Stufe 34E (35 mg, 0.06 mmol) wurde zusammen mit 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidin-hydrochlorid (19 mg, 0.12 mmol) und fein gepulvertem Kaliumcarbonat (24 mg, 0.18 mmol) in DMF (0.5 ml_) in der Mikrowelle (100°C, 150 W) erhitzt. Nach Filtration wurde das Filtrat eingeengt und durch präparative Rever- sed-Phase HPLC gereinigt. Ausbeute: 13 mg; MS (API-ES, pos) m/z = 692 [M+H]+. Die folgenden Beispiele 35 bis 39 wurden in analoger Weise wie für Beispiel 34 beschrieben hergestellt (siehe Syntheseschema 2):
BEISPIEL 35
(S)-1-{5-Chlor-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-2- methoxy-phenyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-pyrrolidin-2- carbonsäuredi- methylamid, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 666 [M+H]+.
BEISPIEL 36 (S)-1 -{5-Chlor-1 -(4-cyano-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)-phenyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethy- lamid, Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 708 [M+H]+.
BEISPIEL 37
(S)-1 -{5-Chlor-1 -(4-cyano-benzensuifonyl)-3-[2-methoxy-4-(3-piperidin- 1 -yl- propoxy)-phenyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-pyrrolidin-2- carbonsäuredi- methylamid, Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 720 [M+H]+.
BEISPIEL 38
(S)-1-{5-Chlor-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-[4-(3-dimethylamino-propoxy)-2- methoxy-phenyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-pyrrolidin-2- carbonsäuredi- methylamid, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 680 [M+H]+. BEISPIEL 39
(S)-1-(5-Chlor-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-{2-methoxy-4-[3-(4-methyl-piperazin-1- yl)-propoxyl-phenyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-pyrrolidin-2- carbonsäuredi- methylamid MS (API-ES, pos) m/z = 735 [M+H]+.
Weiterhin können die nachstehend genannten Beispiele 40 bis 68 in analoger Weise gemäß Syntheseschema 1 hergestellt werden.
BEISPIEL 40
(S)-1-[5-Chlor-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-2-oxo-1-(pyridin-2- sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 41 (S)-1-[5-Chlor-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-1-(5-methyl-pyridin-2- sulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 42
(S)-1-[5-Chlor-1-(5-chlor-pyridin-2-sulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 43
(S)-1 -[5-Chlor-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-2-oxo-1 -(thiophen-2- sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 44
(S)-1-[(5-Chlor-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-2-oxo-1-(thiophen-3- sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 45
(S)-1 -[5-Chlor-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-2-oxo-1 -(chinolin-8- sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 46 (2S,4R)-1-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 47
(2S,4R)-1-[5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-fluoro-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 48
(S)-1-[5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-piperidin-2-carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 49 (S)-2-[5-Chlor-1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ylamino]-N,N-dimethyl-propionamid
BEISPIEL 50 (S)-1-[5-Cyano-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-2-oxo-1-(pyridin-2- sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 51
(S)- 1 -[5-Cyano-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin- 1 -ylmethyl-phenyl)- 1 -(5-methyl-pyridin-2- sulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 52
(S)-1-[5-Cyano-1-(5-chlor-pyridin-2-sulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidiπ-1-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 53
(S)-1-[5-Cyano-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-2-oxo-1-(thiophen-2- sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 54 (S)-1-[(5-Cyano-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-2-oxo-1-(thiophen-3- sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 55 (S)-1-[5-Cyano-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-2-oxo-1-(chinolin-8- sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 56
(S)-1-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 57
(2S,4R)-1-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 58
(2S,4R)-1-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-fluoro-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 59
(S)-1-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-piperidin-2-carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 60
(S)-2-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ylamino]-N,N-dimethyl-propionamid
BEISPIEL 61
(S)-1-[5-Cyano-3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 62
(S)-1-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 63
(S)-1 -[5-Cyano-1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-piperidin-1 -ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 64
(S)-1-{5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin- 1-ylmethyl)-phenyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 65
(S)-1-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-morpholin-4- ylmethyl-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2 -carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 66
(S)-1-[5-Cyano-3-(5-{[(2-dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-2-methoxy- phenyl)-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 67
(S)-1-[5-Cyano-3-(5-{[(3-dimethylarnino-propyl)-methyl-amino]-methyl}-2-methoxy- phenyl)-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid
BEISPIEL 68
(S)- 1 -[5-Cyano- 1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-{[(2-methoxy-ethyl)- methyl-amino]-methyl}-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid
Weiterhin können die folgenden Beispiele 69 bis 102 in analoger Weise wie für die Beispiele 2 und 17 beschrieben hergestellt werden (Syntheseschema 1):
BEISPIEL 69 (S)-1-{5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-4-(4-methyl-pipera2in-1- ylmethyl)-phenyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 696 [M+H]+.
BEISPIEL 70
(S)-1-[5-Chlor-3-(4-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 641 [M+H]+.
BEISPIEL 71
(S)-1-[5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-morpholin-4-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 683 [M+H]+.
BEISPIEL 72
(S)-1-[5-Chlor-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-(4-dimethylaminomethyl-2-methoxy- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 636 [M+H]+.
BEISPIEL 73 (S)-1-[5-Chlor-3-(4-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-fluor- benzensulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 629 [M+H]+.
BEISPIEL 74
(S)-1-{5-Chlor-1-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-4-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-phenyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 684 [M+H]+.
BEISPIEL 75 (S)-1-[3-(4-Aminomethyl-2-methoxy-phenyl)-5-chlor-1-(4-fluor-benzensulfonyl)-2- oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yi]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressig- säure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 602 [M+H]+.
BEISPIEL 76
(S)-1-[3-(4-Aminomethyl-2-methoxy-phenyl)-5-chlor-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-2- oxo-2, 3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressig- säure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 609 [M+H]+.
BEISPIEL 77
(S)-1-[5-Chlor-1-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-morpholin-4-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 671 [M+H]+.
BEISPIEL 78
(S)-1-[5-Chlor-1-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-piperazin-1-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 670 [M+H]+.
BEISPIEL 79 (S)- 1 -[5-Chlor- 1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-piperazin-1 -ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 682 [M+H]+.
BEISPIEL 80
(S)-1 -{5-Chlor-1 -(4-cyano-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-4-(4-methyl-piperazin-1 - ylmethyl)-phenyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-pyrrolidin-2-carboxylic acid di- methylamid , Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 691 [M+H]+.
BEISPIEL 81 (S)-1-[5-Chlor-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-morpholin-4-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 678 [M+H]+.
BEISPIEL 82
(S)- 1 -[5-Chlor- 1 -(4-cyano-benzensulfony l)-3-(2-methoxy-4-piperazin- 1 -ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 677 [M+H]+.
BEISPIEL 83
(S)-1-[5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-piperidin-1-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin- 2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 681 [M+H]+.
BEISPIEL 84 (S)-1-[5-Chlor-3-{4-[(ethyl-methyl-amino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 655 [M+H]+.
BEISPIEL 85
(S)-1-[5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-propylaminomethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid ,
Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 655 [M+H]+.
BEISPIEL 86
(S)-1-[5-Chlor-3-(4-diethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 669 [M+H]+. BEISPIEL 87
(S)-1-[3-(4-Azetidin-1-ylmethyl-2-methoxy-phenyl)-5-chlor-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 653 [M+H]+.
BEISPIEL 88
(S)-1-[5-Chlor-3-{4-[(isopropyl-methyl-amino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-1-(4- methoxy-benzensulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 669 [M+H]+.
BEISPIEL 89
(S)-1-[5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-{[(2-methoxy-ethyl)- methyl-amino]-methyl}-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 685 [M+H]+.
BEISPIEL 90 (S)-1-[3-(4-Dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)- 2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 607 [M+H]+.
BEISPIEL 91
(S)-1-[1-(4-Methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-
2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-
2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 633 [M+H]+.
BEISPIEL 92
(S)-1-{1-(4-Methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-4-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-phenyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-pyrrolidin-2-carboxylic acid di- methylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 662 [M+H]+. BEISPIEL 93
(S)-1-[5-Chlor-3-(4-ethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 641 [M+H]+.
BEISPIEL 94
(S)-1-[5-Chlor-3-[4-(isopropylamino-methyl)-2-methoxy-phenyl]-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 655 [M+H]+.
BEISPIEL 95
(S)-1-[5-Chlor-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid MS (API-ES, pos) m/z = 636 [M+H]+.
BEISPIEL 96
(S)-1-[5-Chlor-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid MS (API-ES, pos) m/z = 662 [M+H]+.
BEISPIEL 97
(S)-1-{5-Chlor-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-phenyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl}-pyrrolidin-2-carboxylic acid di- methylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 691 [M+H]+.
BEISPIEL 98 (S)-1-[5-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-fluor- benzensulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 629 [M+H]+.
BEISPIEL 99 (S)-1-[5-Chlor-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-piperazin-1-ylmethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 677 [M+H]+.
BEISPIEL 100
(S)-1-[5-Chlor-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-propylaminomethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 650 [M+H]+.
BEISPIEL 101
(S)-1-[5-Chlor-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-(5-isopropylaminomethyl-2-methoxy- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethyiamid , Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 650 [M+H]+.
BEISPIEL 102
(S)-1-[5-Chlor-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-methylaminomethyl- phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid , Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 622 [M+H]+.
Methoden zur Bestimmung der biologischen Aktivität
Vasopressin V1b Rezeptorbindungstest:
Substanzen: Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10-2 M in DMSO (Dimethyl- sulfoxid) gelöst und in DMSO auf 5x10-4 M bis 5x10-9 M weiter verdünnt. Diese DMSO-Vorverdünnungsreihe wurde mit Testpuffer 1:10 verdünnt. Im Testansatz wurde die Substanzkonzentration nochmals 1:5 verdünnt (2% DMSO im Ansatz).
Membran Präparation:
CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V1b Rezeptor (Klon 3H2) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteasein- hibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1h bei 40.000 x g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogeni- siert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots eingefroren bei -190°C in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
Bindungstest: Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4.
Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (50 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V1b Rezeptoren (Zelllinie hV1b_3H2_CHO) mit 1,5 nM 3H-AVP (8-Arg-Vasopressin, PerkinElmer #18479) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 uM AVP (Bachern # H1780) bestimmt. Alle Bestimmungen wurden als Dreifachbestimmungen durchgeführt. Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur) wurde der freie Radioli- gand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
Auswertung:
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd- Wert von 3H-AVP zu den rekombinanten hV2-Rezeptoren beträgt 0,4 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
Vasopressin V1a Rezeptorbindungstest: Substanzen:
Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10-2 M in DMSO gelöst. Die weitere Verdünnung dieser DMSO-Lösungen erfolgte in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7,4).
Membran Präparation:
CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V1a Rezeptor (Klon 5) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteaseinhibi- toren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittle- rer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1h bei 40.000 x g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots eingefroren bei -190°C in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
Bindungstest:
Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7.4. Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (20 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V1a Rezeptoren (Zelllinie hV1a_5_CHO) mit 0.04 nM 125I-AVP (8-Arg-Vasopressin, NEX 128) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachern # H 1780) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt.
Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfa- serfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüs- sigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
Auswertung:
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd- Wert von 125I -AVP zu den recombinanten hV1a-Rezeptoren wurde in Sättigungsexperimenten bestimmt. Ein Kd-Wert von 1 ,33 nM wurde zur Bestimmung des Ki- Wertes herangezogen.
Vasopressin V2 Rezeptorbindungstest:
Substanzen:
Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10-2 M in DMSO gelöst. Die weitere Verdünnung dieser DMSO-Lösung erfolgte in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7,4).
Membran Präparation:
CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V2 Rezeptor (Klon 23) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteaseinhi- bitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1h bei 40.000 x g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots eingefroren bei -190°C in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
Bindungstest:
Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4. Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (50 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V2 Rezeptoren (Zelllinie hV2_23_CHO) mit 1-2 nM 3H-AVP (8-Arg-Vasopressin, PerkinElmer #18479) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachern # H1780) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt. Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
Auswertung:
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd- Wert von 3H-AVP zu den rekombinanten hV2-Rezeptoren beträgt 2,4 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
Oxytozin-Rezeptorbindungstest
Substanzen:
Die Substanzen wurden in einer Konzentration von 10-2 M in DMSO gelöst und mit Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7,4) verdünnt.
Zellpräparation:
Konfluente HEK-293 Zellen mit transient exprimierenden rekombinanten humanen Oxytozinrezeptoren wurden bei 750 x g für 5 Minuten bei Raumtemperatur zentri- fugiert. Der Rückstand wurde in eiskaltem Lysispuffer (50 mM Tris-HCI, 10 % GIy- cerin, pH7,4 und Roche Complete Protease-Inhibitor) aufgenommen und 20 Minuten bei 4 °C einem osmotischen Schock unterworfen. Danach wurden die lysierten Zellen bei 750 x g für 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert, der Rückstand in Inkubationspuffer aufgenommen und Aliquots von 107 Zellen/ml hergestellt. Die Aliquots wurden bis zur Verwendung bei -80°C eingefroren.
Bindungstest:
Am Tag des Versuches wurden die Zellen aufgetaut, mit Inkubationspuffer verdünnt und mit einer Multipette Combitip (Eppendorf, Hamburg) homogenisiert. Der Reak- tionsansatz von 0,250 ml setzte sich zusammen aus 2 bis 5x104 rekombinante Zellen, 3-4 nM 3H-Oxytozin (PerkinElmer, NET 858) in Anwesenheit von Testsub- stanz (Hemmkurve) oder nur Inkubationspuffer (totale Bindung). Die unspezifische Bindung wurde mit 10-6 M Oxytozin (Bachern AG, H2510) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden angesetzt. Gebundener und freier Radioligand wurden getrennt durch Filtration unter Vakuum mit Whatman GF/B Glasfaserfilter mit Hilfe eines Skatron Cell Harvester 7000. Die gebundene Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitszintillationsmessung in einem Tricarb Beta-Zählgerät, Modell 2000 oder 2200CA (Packard) bestimmt.
Auswertung: Die Bindungsparameter wurden durch nicht-lineare Regressionsanalyse berechnet (SAS), Analog zum Programm LIGAND von Munson und Rodbard (Analytical Bio- chem 1980; 107: 220-239). Der Kd-Wert von 3H-Oxytozin zu den recombinanten hOT-Rezeptoren beträgt 7.6 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
Wirkung auf Vasopressin-induzierten Calcium-Anstieg in Zellen, die einen geklonten humanen Vasopressin-Rezeptor tragen
Die funktionelle Aktivität der Testsubstanzen wurde an CHO-K1 Zellen untersucht, die stabil mit dem humanen V1b Rezeptor transfiziert wurden. Je Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurden 50.000 Zellen ausgesät und über Nacht bei 37°C in gesättigter Wasserdampfatmosphäre mit 5% CO2 in Kulturmedium inkubiert. Das Kulturmedium bestand aus DMEM/Nut Mix F12 mit Glutamax I (Fa. Invitrogen), 10% fötalem Kälberserum, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Strep- tomyzin und 800 μg/ml Geneticin. Am nächsten Tag wurden die Zellen mit Kulturmedium gewaschen und mit einem Fluoreszenzfarbstoff für Calcium nach den Angeben des Herstellers beladen (Ca++-Plus-Assay Kit, Molecular Devices). Die Beladung der Zellen erfolgte in Gegenwart von Probenzid (1 Vol%). Die Testsubstanzen wurden mit Kulturmedium verdünnt (Endkonzentration 10-10 bis 10'5M) und bei Raumtemperatur für 15 Minuten mit den mit Farbstoff beladenen Zellen inkubiert. Danach wurde Arg-Vasopressin (10-8M) zugegeben und das maximale Fluoreszenzsignal mit einem FLIPR-96 Messgerät (Molecular Devices) bestimmt. Konzeπt- rationswirkungskurven wurden mit nichtlinearen Regressionsalgorithmen erstellt (GraphPad Prism 3.0). Kb Werte wurden aus IC50 Werten nach Cheng und Prusoff berechnet (Kb = IC50 / 1 + L / EC50). Für die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) wurden gemäß den obigen Tests die Affinitäten zu dem humanen Vasopressin-Rezeptor V1b gemessen und die Affinitätskonstanten (Ki) bestimmt. In der nachfolgenden Tabelle 1 ist die V1b Rezeptoraffinität ausgewählter Verbindungen aufgeführt (+++ bedeutet < 1 nM, ++ bedeutet 1-10 nM und + bedeutet 10-100 nM).
Tabelle 1:
Darüber hinaus können gemäß den obigen Tests die Affinitäten zu weiteren Va- sopressin-Rezeptoren oder deren Subtypen wie z.B. V1a und V2, und dem Oxytocin (OT)-Rezeptor bestimmt werden. Die dabei erhältlichen Quotienten der entspre- chenden Ki-Werte, also ,,Ki(V1a)/Ki(V1b)", ,,Ki(V2)/Ki(v1b)" und/oder ,,Ki(OT)Ki(VIb)", können als ein Maß für eine mögliche Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in Bezug auf einen bestimmten Vasopressin- oder Oxyto- cin-Rezeptor oder einem deren Subtypen, wie z.B. V1b, dienen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine überraschend hohe Affinität zum humanen V1b Rezeptor, von häufig kleiner gleich 1nM und in einigen Fällen sogar kleiner gleich 0,1nM. Eine Reihe erfindungsgemäßer Verbindungen wirken als funktioneller Antagonist des humanen Vasopressin V1b Rezeptor, z. B. Beispiel 2. Aufgrund der stark erhöhten Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zum humanen V1b Rezeptor werden sie schon bei geringeren Konzentrationen / Wirkspiegeln die durch V1b Rezeptoren mediierten therapeutischen Effekte hervorrufen. Geringe Wirkspiegel sind generell erwünscht, da dadurch die Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen, die nicht durch die Wechselwirkung mit humanen V1b Rezeptoren hervorgerufen werden, geringer wird.

Claims

Ansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
ein aromatischer, heteroaromatischer, teil-aromatischer oder teil- heteroaromatischer mono- oder bicyclischer Rest ist, der aus 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoff-Atomen sowie 0, 1 , 2, 3 oder 4 Stickstoff-Atomen und/oder 0, 1 oder 2 Sauerstoff-Atomen und/oder 0, 1 oder 2 Schwefel-Atomen besteht, und der mit dem Rest RA 1 substituiert ist und außerdem zusätzlich mit 1, 2 oder 3 Resten RA 11, RA 12 und/oder RA 13 substituiert sein kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, lod, Fluor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, CO-NH2, CO-NH(C1-C4-Alkyl), CO-N(C1-C4- Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4- Alkyl), NHCHO, NH-CO-NH2, NH-CO(C1-C4-Alkyl), NO2, OH, O-C1- C4-Alkyl, O-CQ-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl,
worin
RA 1 RA 2-(C1-C4-Alkylen)-RA 4 ist,
R. ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(C0-C4-Alkylen)-O, (C0-C4-Alkylen)-NRA 5, (C0-C4-Alkylen)-S, (C0-C4-
Alkylen)-SO, (C0-C4-Alkylen)-SO2, (C0-C4-Alkylen)-CO, (C0-C4- Alkylen)-NRA 5-CO, (C0-C4-Alkylen)-CO-NRA 5, (C0-C4-Alkylen)-CO-O, (C0-C4-Alkylen)-NRA 5-SO2, (C0-C4-Alkylen)-SO2-NRA 5, (C0-C4- Alkylen)-NRA 5-CO-NRA 6, (C0-C4-Alkylen)-O-CO-NRA 5, (C0-C4- Alkylen)-NRA 5-CO-O und Einfachbindung,
RA 4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NH(C1-C4-Alkylen- O-C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkylen-O-C1-C4-Alkyl), NH- CHO, N(C1-C4-Alkyl)-CHO, NH-CO-NH2, N(C1-C4-Alkyl)-CO-NH2, NH-CO-C1-C4-Alkyl, N(C1-C4-Alkyl)-CO-C1-C4-Alkyl, NH-SO2-C1-C4-
Alkyl, N(C1-C4-Alkyl)-SO2-C1-C4-Alkyl und Ring RA 8,
RA 5, RA 6, RA 9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Halogenalkyl;
RA 8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
B ein aromatischer, heteroaromatischer, teil-aromatischer oder teil- heteroarom atischer mono- oder bicyclischer Rest ist, der aus 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoff-Atomen sowie 0, 1, 2, 3 oder 4 Stickstoff-Atomen und/oder 0, 1 oder 2 Sauerstoff-Atomen und/oder 0, 1 oder 2 Schwefel-Atomen besteht, und der mit 1 , 2 oder 3 Resten
RB 1, RB2 und/oder RB3 substituiert sein kann, wobei RB1 , RB2 und RB 3 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, lod, Fluor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, CO-NH2, CO- NH(C1-C4-Alkyl), CO-N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NH2, NH(C1-C4- Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NH-CHO, NH-CO-NH2, NH-CO- C1-C4-Alkyl, NO2, OH, O-C1-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phe- nyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl;
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, lod, Fluor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, CO-NH2, CO-NH(C1-C4- Alkyl), CO-N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl)> NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1- C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NH-CHO, NH-CO-NH2, NH-CO-C1 -C4-Alkyl,
NO2, OH, O-C1-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl,
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C4- Alkyl, O-C1-C4-Alkyl, Chlor und Fluor,
Y einen Rest
bedeutet, worin
RY 1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Halogenalkyl;
RY 2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; Phenyl; Phenyl substituiert mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Resten Rph 1, Rph 2, Rph 3, Rph 4 und/oder RPh 5, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, HaIo- gen, C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy; C1-C6-Alkyl; C3-C7-Cycloalkyl und C1-C6-Halogenalkyl; worin RY 1 und RY 2 auch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, der anstelle eines Ring-C-Atoms auch ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S und NRY 5, als weiteres Ring- glied aufweisen kann, wobei RY 5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder CO-C1-C4-Alkyl stehen kann, und wobei der Ring ein oder zwei Substituenten RY β und RY 7 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus den Resten Wasserstoff, Chlor, Brom, lod, Fluor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, CO-NH2, CO-NH(C1-C4-
Alkyl), CO-N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4- Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NH-CHO, NH-CO-NH2, NH-CO-C1-C4-Alkyl, OH, O-C1- OrAlkyl, O-CO-C1-C4-Alkyl, O-(CH2)0-2-Phenyl, Phenyl, C1-C6-Alkyl,
oder
RY 6 und RY 7 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten gemeinsam mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, auch einen kondensierten Phenylring oder einen kondensierten 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus bilden können, der neben C-Atomen als Ringglieder 1 , 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Heteroatome als Ringglieder aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel,
RY 3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Halogenalkyl;
RY 4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, CO-
NRY 21RY 22, CO-C1-C4-Alkyl, COOH und CO-O-C1-C4-Alkyl,
RY 21, RY 22 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1- C4-Alkyl und C1-C4-Halogenalkyl;
oder RY 21 und RY 22 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6- gliedrigen, gesättigten oder ganz oder teilweise ungesättigten N- heterocyclischen Ring bilden können,
bedeuten,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , worin
A ein aromatischer oder heteroaromatischer monocyclischer Rest mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen als Ringgliedern ist, der außerdem zusätzlich 0, 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, als Ringglieder enthalten kann und mit dem Rest RA 1 substituiert ist und außerdem mit ein, zwei oder drei Resten RA 11, RA 12 und/oder RA 13 substituiert sein kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
Wasserstoff, Chlor, Fluor, O-C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyl und C1-C4- Halogenalkyl,
worin
RA 1 RA 2-(C1-C4-Alkylen)-RA 4 ist;
RA 2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(C0-C4-Alkylen)-O, (C0-C4-Alkylen)-NRA 5, (C0-C4-Alkylen)-S, (C0-C4- Alkylen)-SO, (C0-C4-Alkylen)-SO2, (C0-C4-Alkylen)-CO, (C0-C4-
Alkylen)-NRA 5-CO, (C0-C4-Alkylen)-CO-NRA 5, (C0-C4-Alkylen)-CO-O und Einfachbindung;
RA 4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)(C1-
C4-Alkylen-O-C1-C4-Alkyl) und Ring RA 8; RA5, RA9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl;
RA a unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
B ein aromatischer oder heteroaromatischer mono- oder bicyclischer Rest mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen als Ringgliedern ist, der zusätzlich 1 ,
2 oder 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, als Ringglieder enthalten kann und der mit einem, zwei oder drei Resten RB\ RB 2 und/oder RB 3 substituiert sein kann, wobei RB\ RB 2 und RB 3 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, O-C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyl und C1-C4- Halogenalkyl;
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, O-C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-
Halogenalkyl und C2-C4-Alkinyl,
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-
Alkyl, C1-C4-Halogenaikyl, O-C1-C4-Alkyl, Chlor und Fluor,
Y einen Rest
bedeutet, worin
RY 1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff undC1-C4-Alkyl;
RY 2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Phenyl, C1-C6-Alkyl, und C3-C7-Cycloalkyl ,
worin RY 1 und RY 2 auch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen A-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, der anstelle eines C-Atoms als Ringglied auch ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O und NRY 5, als weiteres Ringglied aufweisen kann, wobei RY 5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für Wasserstoff, C1- C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder CO-C1-C4-Alkyl stehen kann, und wobei der Ring ein oder zwei Substituenten RY 6 und/oder RY 7 aufwei- sen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus den Resten Wasserstoff, Fluor, CN, OH, O-C1-C4-Alkyl) O-CO-C1-C4- Alkyl, O-(CH2)0-2-Phenyl, Phenyl und C1-C4-Alkyl;
oder
RY 6 und RY 7 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten gemeinsam mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, auch einen kondensierten Phenylring (Benzo-Ring) bilden können;
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl, RY 4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CO-NRy21 RY 22, CO- C1-C4-Alkyl und CO-O-C1-C4-Alkyl,
RY 21, RY 22 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen
Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff undC1-C4-Alkyl;
oder
RY 21 und RY 22 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6- gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten N-heterocyclischen Ring bilden können,
bedeuten,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Ver- bindungen.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin
A ein cyclischer Rest ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, beste- hend aus Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyrida- zinyl, und der mit dem Rest RA 1 substituiert ist und außerdem zusätzlich mit einem oder zwei Resten RA 11 und/oder RA 12 substituiert sein kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl und
Propyl;
worin
RA1 RA 2-(C1-C4-Alkylen)-RA 4 ist, worin
RA2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, CH2-O, NRA 5, CH2-
NRA5, NRA 5-CO, CH2-NRA 5-CO und eine Einfachbindung;
RA 4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkylen-O-C1-C4- Alkyl) und Ring RA 8;
RA5, RA9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl;
RA 8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen ein- zelnen Resten
B ein aromatischer oder heteroaromatischer mono- oder bicyclischer
Rest mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen als Ringgliedern ist, der 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, als Ringglied enthalten kann und der mit ein oder zwei Resten RB 1 und/oder RB 2 substituiert sein kann, wobei
RB 1 und RB 2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, O-Ci-C4-Alkyl und C1-C4-Alkyl;
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor,
Fluor, CN, Methoxy und Methyl; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor und Methyl;
Y einen Rest
bedeutet, worin
RY 1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl;
RY 2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Phenyl und C1-C4-Alkyl;
wobei RY 1 und RY 2 auch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, der anstelle eines C-Atoms als Ringglied auch ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O und NRY 5, als weiteres Ringglied aufweisen kann, wobei RY 5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, oder CO-C1-C4-Alkyl stehen kann, und wobei der Ring ein oder zwei Substituenten RY 6 und/oder RY 7 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus den Resten Wasserstoff, Fluor, OH und O-Ci-C4-Alkyl,
oder
RY 6 und RY 7 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten gemeinsam mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, auch einen konden- sierten Phenylring (Benzo-Ring) bilden können;
RY 3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl;
RY 4 CO-N RY 21 RY 22 ist,
worin
RY 21, RY 22 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl;
oder
RY 21 und RY 22 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6- gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten N-heterocyclischen Ring bilden können;
bedeuten,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträgliche Salze der genannten Verbindungen.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
A ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweili- gen einzelnen Resten
worin
RA 11 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Methoxy und Ethoxy;
RA 1 ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
yI
B ein cyclischer Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Chinolinyl, welche jeweils mit 1 oder 2 Resten RB 1 und/oder RB 2 substituiert sein können, wobei RB 1 und RB 2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, Methyl und Methoxy;
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, Methoxy und Methyl; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Chlor;
Y ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
RY 4 CO-N RY 21 RY 22 ist, wobei RY 21 und RY 22 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl;
oder
RY 21 und RY 22 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6- gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten oder teilweise ungesättigten N- heterocyclischen Ring bilden können; RY 5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Resten Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, und CO-C1-C4-Alkyl;
RY 6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Resten
Wasserstoff, Fluor, OH und O-C1-C4-Alkyl,
bedeuten,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren
Prodrugs, sowie die physiologisch verträgliche Salze der genannten Verbindungen.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
RA 1 ein Rest ist unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
B ein cyclischer Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
worin
RB 1 und RB2 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, Methyl und Methoxy;
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Methoxy und CN;
R2 Wasserstoff ist,
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Me = CH3 ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomereπ Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträgliche Salze der genannten Verbindungen.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
, worin
RA 1 ein Rest ist, unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
B ein cyclischer Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
R1 Chlor ist;
R2 Wasserstoff ist;
Y ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträgliche Salze der genannten Verbin- düngen.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin
ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
RA 1 ein Rest ist, unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
B ein cyclischer Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
R1 Chlor ist;
R2 Wasserstoff ist;
ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträgliche Salze der genannten Verbindungen.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin
A ein cyclischer Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
worin
RA 1 ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
B ein cyclischer Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
R1 Chlor ist,
R2 Wasserstoff ist,
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträgliche Salze der genannten Verbindungen.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R1 an die 5-Position des Oxindol- ringgerüsts gebunden ist.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel (I) um ein angereichertes optisch aktives Isomer mit einer optischen Reinheit von größer 50 % bezogen auf das optisch inaktive Gemisch der Isomerenmischung handelt, welche die Ebene des polarisierten Lichts nach links dreht („negativer Drehwert").
11. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei es sich bei dem optisch aktiven Isomer um ein enantiomeren- angereichertes Diastereomer handelt.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 11 , wobei die Eigenschaft „negativer Drehwert" auf die freie Base bezogen ist.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12 mit einer Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner etwa 100nM.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(VI a)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(V2)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
16. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Oxytocin (OT)-Rezeptor aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(OT)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
17. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a aufweisen, wobei der
Quotient aus Ki(V1a)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
18. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM, und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, wobei der Quo- tient aus Ki(V2)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
19. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, wobei der Quotient aus Ki(OT)/Ki(V1b) größer als 1 ist.
20. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM und Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a und dem Vasopressin- Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, wobei die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1b) und Ki(V2)/Ki(V1b) jeweils größer als 1 sind.
21. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, wobei die Quotienten aus
Ki(VI a)/Ki(V1b) und Ki(OT)/Ki(V1b) jeweils größer als 1 sind.
22. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin-
Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, wobei die Quotienten aus Ki(V2)/Ki(V1b) und Ki(OT)/Ki(V1b) jeweils mindestens größer als 1 sind.
23. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a, dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxytocin (OT)-Rezeptor auf- weisen, wobei die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1b), Ki(V2)/Ki(V1b) und
Ki(OT)/Ki(V1b) jeweils größer als 1 sind.
24. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Verwendung als Arzneimittel.
25. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 23.
26. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Vasopressin-abhängigen und/oder Oxytocin- abhängigen Krankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten.
27. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und/oder zur Verzögerung der Miktion und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten.
28. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hypo- naträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des
Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und/oder Reisekrankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten.
29. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Behandlung von affektiven Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von affektiven Störungen.
30. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängi- gen Angststörungen.
31. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder
Morbus Alzheimer.
32. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen.
33. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Behandlung des Cushing- Syndroms und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des
Cushing-Syndroms.
34. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Behandlung von Schlafstörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen.
35. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Behandlung von depressiven Er- krankungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von depressiven Erkrankungen.
36. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe vasomotorischer Störungen.
37. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mit einem Drogenentzug verbundenen Störungen.
38. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schizophrenie.
39. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und zur Verzögerung der Miktion in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der all- gemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 verabreicht wird.
40. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarem Spasmus, in- stabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie),
Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastriti- schem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit in einem
Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 verabreicht wird.
41. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von affektiven Störungen in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 verabreicht wird.
42. Verfahren zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame
Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 verabreicht wird.
43. Verfahren zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame
Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 verabreicht wird.
44. Verfahren zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störun- gen in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 verabreicht wird.
45. Verfahren zur Behandlung des Cushing-Syndroms in einem Patienten, wo- bei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 verabreicht wird.
46. Verfahren zur Behandlung von Schlafstörungen in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 verabreicht wird.
47 Verfahren zur Behandlung von depressiven Erkrankungen in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbin- düng der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 verabreicht wird.
48. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von vasomotorischen Störungen in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 23 verabreicht wird.
49. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mit einem Drogenentzug verbundenen Störungen in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 verabreicht wird.
50. Verfahren zur Behandlung von Schizophrenie in einem Patienten, wobei dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 verabreicht wird.
51. Verfahren nach einem der Ansprüche 39 bis 50, wobei es sich bei dem Patienten um ein Säugegetier, vorzugsweise um einen Menschen oder ein nichtmenschliches oder ein nichtmenschliches transgenes Säugetier handelt.
52. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Durchführung und/oder in analoger Durchführung von dem zuständigen Fachmann an sich bekannten Verfahrensschritten her- stellbar sind.
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