MX2007011693A

MX2007011693A - Derivados de oxindoles sustituidos, farmacos que contienen dichos derivados y uso de los mismos.

Info

Publication number: MX2007011693A
Application number: MX2007011693A
Authority: MX
Inventors: Wilfried Lubisch; Wilfried Hornberger; Liliane Unger; Wolfgang Wernet; Thorsten Oost
Original assignee: Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date: 2005-03-24
Filing date: 2006-03-23
Publication date: 2008-03-11
Also published as: US8691815B2; US7803834B2; WO2006100082A2; EP1861392A2; US20110071132A1; US20090163492A1; CA2602194A1; JP2008534461A; WO2006100082A3

Abstract

La presente invencion se refiere a un derivado de oxindol novedoso de la formula general (I), en donde los sustituyentes R1, R2, A, B y Y son tal como se define en la reivindicacion 1. tambien se describen farmacos que contienen dichos derivados y el uso de los mismos para prevenir y/o tratar enfermedades dependientes de vasopresina y/o oxitocina.

Description

DERIVADOS DE OXINDOLES SUSTITUIDOS. FÁRMACOS QUE CONTIENEN DICHOS DERIVADOS Y USO DE LOS MISMOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de oxindol sustituidos novedosos, A medicamentos que los contienen y al uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades. Campo de la Invención La vasopresina es una hormona endógena que ejerce varios efectos en órganos y tejidos. Se espera que el sistema de vasopresina esté implicado en varias condiciones patológicas tales como, por ejemplo, falla cardiaca y alta presión sanguínea. En la actualidad se conocen tres receptores (V1a, V1b o V2 y V2) a través de los cuales la vasopresina transmite sus numerosos efectos. Los antagonistas de estos receptores por consiguiente son investigados como métodos terapéuticos novedosos posibles para el tratamiento de enfermedades (M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 727-740). Se ha descubierto como por ejemplo, que un antagonista selectivo del receptor V1b de vasopresina ejerce efectos antiansiolíticos y antidepresivos en modelos anímales (Griebel et al., PNAS 2002, 99, 6370; Serradeíl-Le Gal et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300, 1122). Ya que los modelos descritos tienen un cierto valor predecible para los efectos clínicos que se esperan, los antagonistas del receptor V1b son de particular interés para el tratamiento de perturbaciones o trastornos emocionales, tales como, por ejemplo, tensión, estados de ansiedad y/o depresión. La presente solicitud describe oxindoles sustituidos novedosos que tienen un grupo (hetero)arilsulfonilo en la posición 1. Las 1 -fenilsulfonil- 1 ,3-dihidro-2H-indol-2-onas han sido descritas previamente como ligandos de los receptores de vasopresina. Los documentos WO 93/15051, WO95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/64668 y WO 01/98295 han descrito derivados, derivados de la estructura de oxindol y tienen grupos ariisulfonilo en la posición 1. Estos compuestos difieren sustancialmente en la sustitución en la posición 3. En particular, los documentos WO 93/15051 y WO 98/25901 describen 1 -fenilsulfonil- 1 ,3-dihidro-2H-indol-2-onas en las cuales la estructura de oxindol es sustituida en la posición 3 por dos radicales alquilo los cuales, de igual manera pueden ser un radical cicloalquilo (espiroenlace) como ligandos de receptores de vasopresina. Las posibilidades alternativas son para que el anillo espiro comprenda heteroátomos tales como oxígeno y nitrógeno (opcionalmente con sustituyentes). El documento WO 95/18105 describe las 1-fenilsulfonil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-onas, las cuales tienen un átomo de nitrógeno en la posición 3 como ligandos de receptores de vasopresina. Además, los radicales que pueden ser alquilo, cicloalq uilo, fenilo o bencilo están enlazados en la posición 3 (en cada caso opcionalmente con sustítuyentes). Otras publicaciones, por ejemplo WO 01/55130, describen compuestos que tienen anillos que contienen nitrógeno (por ejemplo, prolina, homoprolína, morfolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroindol; en cada caso opcionalmente con sustituyente) los cuales están enlazados a través de su átomo de nitrógeno en la posición 3 de la estructura de oxindol pero los cuales son sustituidos por grupos fenilsulfonilo o fenilo (opcionalmente con sustítuyentes) tanto en la posición 1 como en la posición 3 en el anillo de oxindol. El documento WO 03/008407 describe 1-fenilsulfoniloxindoles en las cuales las piridilpiperazinas están enlazadas en la posición 3 a través de un grupo oxicarbonil al oxindol. Breve Descripción de la Invención Es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos adicionales para el tratamiento o profilaxis de varias enfermedades dependientes de vasopresina. Los compuestos están proyectados para mostrar alta actividad, especialmente una actividad antagonista, en el receptor de vasopresina V1b humano. El objeto se logra a través de los compuestos de la fórmula general (I) en donde A es un radical mono o bicíclico aromático, heteroaromático, parcialmente aromático o parcialmente heteroaromátíco el cual consiste en 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono y 0, 1, 3 ó 4 átomos de nitrógeno y/o 0, 1 ó 2 átomos de oxígeno y/o 0, 1 ó 2 átomos de azufre, y el cual está substituido por el radical RA1 y además puede ser sustituido en forma adicional por 1, 2 ó 3 radicales RA11, RA12 y/o RA13 los cuales son seleccionados independientemente de otro e independientemente de su surgimiento respectivo a partir del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, CO-NH2, CO-NH(C1-C4-alquil), CO-N(C1-C4-alquil)(C?-C4-alquil), NH2, NH(C1-C4-alquil), N(d-C4-alquil)(C?-C4-alquil), NHCHO, NH-CO-NH2, NH-CO(C?-C4-alquíl), NO2, OH, O-C1-C4-alquilo, O-C0-C -alquilen-fenilo, fenilo, d-C6-alquilo, d-C6-haloalquílo, C2-C6-alquenilo y C2-C6-alquin¡lo, en donde RA1 es RA2-(C1-C4-alquilen)-RA4, RA2 es seleccionado del grupo que consiste en (C0-C4-alquílen)-O, (C0-C4-alquilen)-NRA5, (C0-C -alquilen)- S, (C0-C -alquilen)-SO, (C0-C4-alquilen)-SO2, (C0-C4-alquilen)- CO, (C0-C4-alquilen)-NRA5-CO, (C0-C4-alquilen)-CO-NRA5, (C0-C4-alquilen)-CO-O, (C0-C -alquílen)-NRA5-SO2, (C0-C4-alquilen)-SO2-NRA5, (C0-C4-alquilen)-NRA5-CO-NRA6, (C0-C4-alquilen)-O-CO-NRA5, (C0-C4-alquilen)-NRA5-CO-O y un enlace simple, RA4 es seleccionado del grupo que consiste en, NH2, NH(d-C4-alquil), N(C1-C4-alquil)(C1-C4-alquil), NH(C?-C4-alquilen-O-C?-C4-alquil), N(d-C4-alquil)(C?-C4-alquilen-O-d-C4-alquil), NH-CHO, N(d-C4-alquil)-CHO, NH-CO-NH2, N(d-C4-alquil)-CO-NH2, NH-CO-C?-C4-alquilo, N(d-C4-alquil)-CO-d-C4-alquilo, NH-SO2-C1-C4-alquílo, N(d-C4-alquil)-SO2-C1-C4-alquilo y el anillo RA8, RA5, RA, RA9 son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo a partir del grupo que consiste en hidrógeno, d-C4-alquilo y C-i-C4-haloalquilo; RA8 es seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos —N G? O — N G? S — N G? NH — N ~ N— RA« B es un radical mono o bicíclico aromático, heteroaromático, parcialmente aromático o parcialmente heteroaromático que consiste en 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono y 0, 1, 2, 3 ó 4átomos de nitrógeno y/o 0, 1 ó 2 átomos de oxígeno y/o 0, 1 ó 2 átomos de azufre, y los cuales pueden ser sustituidos por 1, 2 ó 3 radicales RB1, RB2 y/o RB3, en donde RB1, RB2 y RB3 son seleccionados independientemente de otro e independientemente de su surgimiento respectivo a partir del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, CO-NH2, CO-NH(d-C4-alquil), CO-N(C1-C4-alquil)(C1-C4-alquil), NH2, NH(d-C4-alquil), N(d-C4-alquil)(d-C4-alqu¡l), NH-CHO, NH-CO-NH2, NH-CO- d-C4-alquilo, NO2, OH, O- d-C4-alquilo, O-C0-C -alquilen-fenilo, fenilo, d-d-alquilo, d-Cß-haloalquilo, C2-C6-alquenilo y C2-C6-alquinílo; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, CO-NH2, CO-NH(C?-C4-alquil), CO-N(C1-C4-alquil)(C1-C4-alquil), NH2, NH(d-C4-alquil), N(C1-C4-alquil)(C1-C4-alquil), NH-CHO, NH-CO-NH2, NH-CO-d-C4-alqu¡lo, NO2, OH, O-d-C4-alquilo, O-C0-C -alquilen-fenilo, fenilo, C?-C6-alquilo, C?-C6-haloalquilo, C2-C6-alquenilo y C2-C6-alquinílo, R2 es seleccionado del grupo que consiste en C?-C -alquílo, O-C?-C4-alquilo, cloro y flúor. Y es un radical. en donde R?1 es seleccionado de hidrógeno, C?-C -alquilo y C?-C4-haloalquilo; R?2 es seleccionado del grupo que consiste de un hidrógeno; fenilo; fenilo sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 radicales Rph1, Rph , Rph3, p 4 y/o Rph5 los cuales son seleccionados independientemente de otro del grupo que consiste de un hidrógeno, halógeno, C?-C -alquilo y d-C6-alcoxi; d-C6-alquilo; C3-C7-cicloalquilo y d-C6-haloalquilo; en donde R?1 y R?2 también pueden formar junto con los átomos a los cuales están enlazados, un anillo saturado o insaturado de 4, 5, 6 o 7 miembros el cual puede, en lugar de un átomo de anillo C, incluir también un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y NRY5 como un elemento de anillo adicional, en donde R?5 puede independientemente de su surgimiento respectivo, ser hidrógeno, C1-C -alquilo o CO-C?-C4-alqu¡lo, y en donde el anillo puede tener uno o dos sustituyentes R?6 y R?7 los cuales son seleccionados independientemente del otro e independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en los radicales de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, CO-NH2, CO-NH(d-C4-alquil), CO-N(C?-C4-alquil)(C?-C4-alquil), NH2, NH(C?-C4-alquil), N(d-C4-alquil)(C1-C4-alquil), NH-CHO, NH-CO-NH2, NH-CO-d-C4-alquilo, OH, O-d-C4-alquilo, O-CO-C?-C4-alquilo, O-(CH2)0.2-fenilo, fenilo, d-C6-alquilo, o R?6 y R?7, también independientemente de su surgimiento respectivo, pueden formar junto con los átomos C a los cuales están unidos, un anillo fenilo fusionado o un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros fusionado, el cual, además de los átomos C incluye como miembros de anillo 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos idénticos o diferentes a los miembros de anillo los cuales pueden ser seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. R?3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, C?-C4-alquilo y C?-C4-haloalqu¡lo; R?4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, CO-NR?21R?22, CO-C?-C4-alquilo, COOH y CO-O-d-C4-alquilo, R?21, R?22 son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en hidrógeno, C1-C4-alquilo y C1-C -haloalquilo; o RY21 y RY22 también pueden, independientemente de su surgimiento respectivo, formar junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados un anillo N-heterocíclico saturado o completa o parcialmente insaturado de 4, 5 ó 6 miembros, las formas tautoméricas, enantioméricas y diastereoméricas de los mismos, y los profármacos de los mismos, y las sales fisiológicamente toleradas de los compuestos. RA4 es seleccionado en particular del grupo que consiste en NH2, NH(d-C4-alquil), N(d-C4-alquil)(d-C4-alquil), N(d-d-alquilHd-d-alquilen-O-d-d-alquil), NH-CHO, NH-CO-NH2, NH-CO-d-C4-alquilo y el anillo RA8. Una modalidad preferida se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde las variables tienen independientemente una de la otra los siguientes significados: A es un radical monocíclico aromático o heteroaromátíco que tiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono en la forma de miembros de anillo, los cuales además comprenden adicionalmente 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos idénticos o diferentes independientemente de otro seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, como miembros de anillo, y es sustituido por el radical RA1 y además puede ser sustituido por uno, dos o tres radicales RA11, RA12 y/o RA13, los cuales son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor O-C?-C4-alquilo, C1-C4-alquílo y C?-C -haloalquilo, en donde RA1 es RA2-(d-C4-alqu¡len)-RA4; RA2 es seleccionado del grupo que consiste en (C0-C -alquilen)-O, (C0-C4-alquilen)-NRA5, (C0-C4-alquilen)-S, (C0-C4-alquilen)-SO, (C0-C4-alquilen)-SO2, (C0-C4-alquilen)-CO, (C0-C4-alquilen)-NRA5-CO, (C0-C4-alquilen)-CO-NRA5, (C0-C4-alquilen)-CO-O y un enlace simple; RA4 es seleccionado del grupo que consiste en NH2, NH(d-C4-alquil), N(C?-C4-alquil)(C?-C4-alquil), N(d-C4-alquil)(d-C -alquilen-O-C?-C -alquil) y el anillo RA8; RA5, RA9 son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo, del grupo que consiste en hidrógeno y C1-C -alquilo; RA8 es seleccionado independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos B es un radical mono o bicíclíco aromático o heteroaromático que tiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos C como miembros de anillo, los cuales comprenden además, 1, 2 ó 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembros de anillo, y los cuales pueden ser sustituidos por uno, dos o tres radicales RB1, RB2 y/o RB3, en donde RB1, RB2 y RB3 son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, flúor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, O-d-C4-alquilo, Cid-alquilo y d-C -haloalquilo; R1 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, bromo, cloro, flúor, CN, CF3l OCF3, O-C?-C4-alquilo, d-C -alquilo, C1-C -haloalquilo y C2-C -alquinilo, R2 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-d-alquilo, C1-C -haloalquilo, O-C?-C -alquilo, cloro y flúor, Y es un radical en donde RY1 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y d-C4-alquilo; RY2 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, C?-C6-alquílo y C3-C7-cicloalquilo, en donde RY1 y RY2 pueden formar también junto con los átomos a los cuales están enlazados un anillo saturado o insaturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros, el cual, en lugar de un átomo C como el miembro de anillo, incluye también un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O y NRY5 como el elemento de anillo adicional en donde R?5 puede ser, independientemente de su surgimiento respectivo hidrógeno, C?-C -alquilo, C?-C4-haloalquilo o CO-C?-C4-alquilo, y en donde el anillo puede tener uno o dos sustituyentes R?6 y/o R?7 los cuales son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo, del grupo que consiste en los radicales de hidrógeno, flúor, CN, OH, O-d-C -alquilo, O-CO-C1-C4-alquilo, O-(CH2)0.2-fenilo, fenilo y d-d-alquilo; Ry6 y RY7 pueden, independientemente de su surgimiento respectivo, formar también junto con los átomos C a los cuales están unidos, un anillo fenilo fusionando (anillo benzo); R?3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y metilo, R?4 es seleccionado del grupo que consiste en CO-NRY21RY22, CO-d-C4-alquMo y CO-O-C?-C -alquilo, R?21 y RY21 son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo, del grupo que consiste en hidrógeno y C?-C -alquilo; o R?21 y R?22 pueden, independientemente de su surgimiento respectivo, formar también junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados un anillo N-heterocíclico saturado o insaturado, de 4, 5 ó 6 miembros, las formas tautoméricas, enantioméricas y diastereoméricas de los mismos, y los profármacos de los mismos, y las sales fisiológicamente tolerables de dichos compuestos. Una modalidad preferida adicional se refiere a compuestos de la fórmula general (I) en los cuales las variables tienen independientemente una del otro los siguientes significados: A es un radical cíclico el cual es seleccionado del grupo que consiste en fenilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y pirídazinilo, y es sustituido por el radical RA1 y además puede ser sustituido adicionalmente por uno o dos radicales RA11 y/o RA12, los cuales son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, metoxi, etoxi, propoxi, metilo, etilo y propilo; en donde RA1 es RA2-(d-C4-alqu¡len)-RA4, en donde RA2 es seleccionado del grupo que consiste en O, CH2-O, NRA5, CH2-NRA5, NRA5-CO, CH2-NRA5-CO y un enlace simple; RA4 es seleccionado del grupo que consiste en NH2, NH(d-C -alquil), N(d-C -alquil)(d-C4-alquil), N(d-C4-alquil)(C?-C -alquilen-O-d-C4-alqu¡l) y el anillo RA8; RA , RA son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo, del grupo que consiste en hidrógeno y d-C -alquilo; RA8 es seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos " "O - - °~NO B es un radical mono o bicíclico aromático o heteroaromático que tiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos C como elementos de anillo, los cuales pueden comprender 1, 2 ó 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como un elemento de anillo, y los cuales pueden sustituidos por uno o dos radicales RB1 y/o RB2, en donde RB1 y RB7 son seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, CN, O-d-C4-alqu¡lo y C?-C4-alquilo; R1 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, CN, metoxi y metilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, cloro y metilo; Y es un radical R?2 ^ 3 en donde R?1 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y d-C4-alquilo; R?2 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, fenilo y d-d-alquilo; en donde R?1 y R?2 también pueden formar junto con los átomos a los cuales están enlazados, un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, el cual, en lugar de un átomo C como miembro del anillo, también puede incluir un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O y NRY5 como el miembro de anillo adicional, en donde R?5 puede ser, independientemente de su surgimiento respectivo hidrógeno, C?-C -alquilo o CO-C1-C -alquilo y en donde el anillo puede tener uno o dos sustituyentes R?6 y/o R?7 los cuales son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo, en el grupo que consiste en los radicales hidrógeno, flúor, OH y O-C1-C -alquilo, R?6 y R?7 pueden, independientemente de su surgimiento respectivo, también formar junto con los átomos C a los cuales están enlazados, un anillo fusionado (anillo benzo); R?3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R?4 es CO-NR?21R?22, en donde R?21, R?22 son seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste en hidrógeno y C?-C -alquilo; o R?21 y R?22, pueden independientemente de su surgimiento respectivo, formar también junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, un anillo N-heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5 ó 6 miembros; las formas tautoméricas, enantioméricas y diastereoméricas de los mismos, y los profármacos de los mismos, y las sales fisiológicamente tolerables de dichos compuestos. Una modalidad preferida adicional se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en los cuales las variables tienen independientemente una de la otra, los siguientes significados: A es un radical seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos en donde RA11 es seleccionado independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, metoxi y etoxi; RA1 es un radical seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos v ^C1-C4-Alqul.o .^^v C,-C4-Alquilo B es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, tienilo y quinolilo, el cual en cada caso puede ser sustituido por uno o dos radicales RB1 y/o RB2, en donde RB1 y RB2 son seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, CN, metilo y metoxi; R1 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, CN, metoxi y metilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y cloro; Y es un radical seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos Me = CH- R?4 es CO-NR?21R?22, en donde R?21 y R? 222' son seleccionados independientemente uno del otro, del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; o R?21 y R?22 pueden independientemente de su surgimiento respectivo, formar también junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados un anillo n-heterocíclico saturado o insaturado o parcialmente insaturado de 4, 5 ó 6 miembros; R?5 es seleccionado del grupo que consiste en los radicales hidrógeno, C?-C -alqu¡lo y CO-C?-C -alquilo; R?6 es seleccionado del grupo que consiste en los radicales de hidrógeno, flúor, OH y O-C1-C4-alquilo, las formas tautoméricas, enantioméricas y diastereoméricas de los mismos, los profármacos de los mismos, y las sales bien fisiológicamente toleradas de dichos compuestos. Una modalidad preferida adicional se refiere a compuestos de la fórmula general (I) en donde las variables tienen independientemente una de la otra, los siguientes significados: A es fenilo, el cual además del radical RA1, puede llevar a un radical RA1, adicional el cual es seleccionado de Cl y C?-C -alcoxi, y el cual está enlazado preferentemente en ia posición orto al punto de enlace del anillo fenílo al resto de la molécula, por ejemplo, un radical seleccionado del grupo que consiste de los radicales individuales respectivos RA1 es un radical seleccionado independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos 'C|-C4-Alqullo /C,-C4-Alqullo I N I H C^- Alquilo Alqullo -N N— C.-C.-Alqullo \_^ H C^- Alquilo B es un radical cíclico seleccionado del grupo de fenilo, piridilo, tienilo y quinolilo, cada uno de los cuales puede llevar uno o dos radicales, RB1, RB2 en donde B es uno de los radicales en particular: en donde RB1 y RB2 son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, CN, metilo y metoxi; R1 es seleccionado del grupo que consiste en cloro, metoxi y CN; R2 es hidrógeno; Y es seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos Me = CH3 las formas tautoméricas, enantioméricas y diastereoméricas de los mismos, y los profármacos de los mismos, y las sales fisiológicamente toleradas de dichos compuestos. Una modalidad preferida adicional se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en los cuales, las variables tienen independientemente una de la otra los siguientes significados: A es seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos en donde RA1 es un radical seleccionado independientemente de su surgimiento respectivo, del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos B es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos R1 es cloro; R2 es hidrógeno; Y es un radical seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos Me = CH3 las formas tautoméricas, enantioméricas y diastereoméricas de los mismos y los profármacos de los mismos, y las sales fisiológicamente toleradas de dichos compuestos Una modalidad preferida adicional se refiere a compuestos de la fórmula general (I) en los cuales las variables tienen independientemente una de la otra los siguientes significados: A es un radical seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos RA1 es un radical seleccionado independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos ^ .. ^* ^*^>** /^*.s^^*.s ./^w^^-0 B es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos R1 es cloro; R2 es hidrógeno; Y es un radical seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos Me = CH3 las formas tautomérícas, enantiomérícas y diastereoméricas, y los profármacos de los mismos, y las sales fisiológicamente toleradas de dichos compuestos. Una modalidad preferida adicional se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en los cuales las variables tienen independientemente una de la otra, los siguientes significados: A es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos. en donde RA1 es un radical seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos B es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos * » R1 es cloro, R2 es hidrógeno, Y es seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos Me = CH3 Las formas tautomérícas, enantioméricas y diastereoméricas de los mismos, y los profármacos de los mismos y las sales fisiológicamente tolerable de dichos compuestos. Una modalidad preferida adicional se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde el radical R1 está enlazado en la posición 5 de la estructura de anillo de oxindol. Una modalidad preferida adicional se refiere a compuestos de la fórmula general (I) en donde el compuesto de la fórmula general (I), es un isómero ópticamente activo enriquecido que tiene una pureza óptica mayor de 50% con base en la mezcla ópticamente inactiva de la mezcla isomérica, la cual gira el plano de luz polarizada hacía la izquierda ("rotación negativa").

Una modalidad preferida adicional se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde el isómero ópticamente activo es un diastereómero enantioméricamente enriquecido. Una modalidad preferida adicional, se refiere a un compuesto de la fórmula general (I) en donde la propiedad de entre "rotación negativa" se refiere a la base libre. Una modalidad preferida adicional se refiere a compuestos de la fórmula general (I), los cuales tienen afinidad de enlace Ki para el subtipo de receptor Vib de vasopresina menor a aproximadamente a 100 nM, preferentemente no mayor a 10 nM, en particular no más de 1 nM y específicamente no más de 0.1 nM, por ejemplo 0.01 hasta menos de 100 nM, o 0.1 hasta menos de 100 nM o 1 hasta menos de 100 nM o 10 hasta menos de 100 nM o de 0.01 a 10 nM, o de 0.1 a 10 nM o de 1 a 10 mM. Una modalidad preferida adicional se refiere a compuestos de la fórmula general (I) los cuales tienen una selectividad del subtipo de receptor V1b de vasopresina bis a bis el subtipo del receptor V1a de vasopresina, en donde el cociente de Ki(V1a)/Ki(V1b) es mayor a 1. Una modalidad preferida adicional se refiere a compuestos de la fórmula general (I), los cuales tienen una selectividad del subtipo de receptor V1b de vasopresíón bis a bis el subtipo de receptor V2 de vasopresina, en donde el cociente de Ki(V2)/Ki(V1b) es mayor a 1. Una modalidad preferida adicional se refiere a compuestos de la fórmula general (I), los cuales tienen una selectividad del subtipo de receptor V1b de vasopresina bis a bis el receptor de oxitocina (OT), en donde el cociente de Ki(OT)/Ki(V1 b) es mayor a 1. Una modalidad preferida adicional, se refiere a compuestos de la fórmula general (I) los cuales tienen una afinidad de enlace Ki para el subtipo de receptor V1b de vasopresina menor a 100 nM, preferentemente no mayor a 10 nM, en particular no mayor a 1 nM y específicamente no mayor a 0.1 nM, por ejemplo 0.01 hasta menos de 100 nM, o 0.1 hasta menos de 100 nM o 1 hasta menos de 100 nM o 10 hasta menos de 100 nM o de 0.01 a 10 nM, de 0.1 a 10 nM o de 1 a 10 nM, y una selectividad del subtipo de receptor V1b de vasopresina bis a bis del subtipo de receptor V1a de vasopresina, en donde el cociente de Ki( V1 a)/Ki(V1 b) es mayor a 1. Una modalidad preferida adicional se refiere a compuestos de la fórmula general (I), los cuales tienen una afinidad de enlace Ki para el subtipo de receptor V1b de vasopresina menor a 100 nM, preferentemente no más de 10 nM, en particular no más de 1 nM y específicamente no más de 0.1 nM, por ejemplo 0.01 hasta menos de 100 nM, o 0.1 hasta menos de 100 nM o 1 hasta menos de 100 nM o 10 hasta menos de 100 nM o de 0.01 a 10 nM o de 0.1 a 10 nM o de 1 a 10 nM, y una selectividad del subtipo de receptor V1b de vasopresina bis a bis el subtipo de receptor V2 de vasopresina, en donde el cociente de Ki(V2)/Ki(V1b) es mayor a 1. Una modalidad preferida adicional se refiere a compuestos de la fórmula general (I), los cuales tienen una afinidad de enlace Ki para el subtipo de receptor Víb de vasopresina menos a 100 nM, preferentemente no mayor a 10 nM, en particular no mayor a 1 nM y específicamente no mayor a 0.1 nM, por ejemplo 0.01 hasta menos de 100 nM, o 0.1 hasta menos de 100 nM o 1 hasta menos de 100 nM o 10 hasta menos de 100 nM o de 0.01 a 10 nM, 0 de 0.1 a 10 nM o de 1 a 10 nM, y una selectividad para el subtipo de receptor V1b de vasopresina bis a bis el receptor de oxitocina (OT), en donde el cociente de Ki(OT)/Ki(V1b) es mayor a 1.

Una modalidad preferida adicional se refiere a compuestos de la fórmula general (I), los cuales tienen una afinidad de enlace Ki para el subtipo de receptor V1b de vasopresina menor a 100 nM, preferentemente no mayor a 10 nM, en particular no mayor a 1 nM y específicamente no mayor a 0.1 nM, por ejemplo, 0.01 hasta menos de 100 nM, o 0.1 hasta menos de 100 nM o 1 hasta menos de 100 nM o 10 hasta menos de 100 nM, o de 0.01 a 10 nM, 0 de 0.1 a 10 nM, o de 1 a 10 nM, y selectividades para el subtipo de receptor V1b de vasopresina bis a bis el subtipo de receptor V1a de vasopresina y el subtipo de receptor V2 de vasopresina, en donde los cocientes de Ki(V1a)/Ki(V1b) y Ki(V2)/Ki(V1 b), en cada caso, son mayores a 1. Una modalidad preferida adicional, se refiere a compuestos de la fórmula general (I) los cuales tienen una afinidad de enlace Ki para el subtipo de receptor V1b de vasopresina menor a 100 nM, preferentemente no mayor a 10 nM, en particular no mayor a 1 nM y específicamente no mayor a 0.1 nM, por ejemplo, 0.01 hasta menos de 100 nM, o 0.1 hasta menos de 100 nM o 1 hasta menos de 100 nM o 10 hasta menos de 100 nM o, de 0.01 a 10 nM, o de 1 a 10 nM, o de 1 a 10 nM, y selectividades simultáneas para el subtipo de receptor V1b de vasopresina bis-a-bis del subtipo de receptor V1a de vasopresina y el receptor de oxitocina (OT), en donde los cocientes de Ki(V1 a)/Ki(V1 b) y Ki(OT)/Ki (V1b) en cada caso con mayores 1. Una modalidad preferida se refiere a compuestos de la fórmula general (I) los cuales tienen afinidad de enlace Ki para el subtipo de receptor V1b de vasopresina menor a 100 nM, preferentemente no mayor a 10 nM, en particular no mayor a 1 nM y específicamente no mayor a 0.1 nM, por ejemplo 0.01 hasta menos de 100 nM o 0.1 hasta menos de 100 nM o 1 hasta menos de 100 nM o 10 hasta menos de 100 nM o, de 0.01 a 10 nM, o de 0.1 a 10 nM o de 1 a 10 nM y selectividades simultáneas para el subtipo de receptor V1b de vasopresina bis-a-bis el subtipo de receptor V2 de vasopresina y el receptor de oxitocina (OT), en donde los cocientes de Ki(V2)/Ki(V1 b) y Ki(OT)/Ki(V1 b) son en cada caso mayores a 1. Una modalidad preferida adicional se refiere a compuestos de la fórmula general (I), los cuales tienen afinidad de enlace Ki para el subtipo de receptor V1b de vasopresina menor a 100 nM, preferentemente no mayor a 10 nM, en particular no mayor a 1 nM y específicamente no mayor a 0.1 nM, por ejemplo 0.01 hasta menos de 100 nM, o 0.1 hasta menos de 100 nM o 1 hasta menos de 100 nM o 10 hasta menos de 100 nM o, de 0.01 a 10 nM, o 0.1 a 10 nM o de 1 a 10 nM, y selectividades simultáneas para el subtipo de receptor V1a de vasopresína bis-a-bis el subtipo de receptor V1a de vasopresina, el subtipo de receptor V2 de vasopresina y el receptor de oxitocina (OT), en donde los cocientes de Ki(V1 a)/Ki(V1 b), Ki(V2)/Ki/(V1 b) y Ki(OT)/Ki(V1 b) son en cada caso mayores a 1. Un aspecto adicional de la presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula general (I) para utilizarse como un medicamento. Un aspecto adicional de la presente invención, se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I). Un aspecto adicional de la presente invención, se refiere al uso de al menos un compuesto de la fórmula general (I) para el tratamiento y/o profilaxis de al menos una enfermedad independiente de vasopresina y/o dependiente de oxitocina y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de al menos una de dichas enfermedades. Un aspecto adicional de la presente invención, se refiere al uso de al menos un compuesto de la fórmula general (I) para el tratamiento y/o profilaxis de al menos un trastorno seleccionado del grupo que consiste en diabetes insipidus, micción involuntaria nocturna, incontinencia, enfermedades en las cuales surgen trastornos de coagulación sanguínea, y/o para retrasar la micción y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de al menos una de dichas enfermedades. Un aspecto adicional de la presente invención, se refiere al uso de al menos un compuesto de la fórmula general (I) para el tratamiento y/o profilaxis de al menos un trastorno seleccionado del grupo que consiste en hipertensión, hipertensión pulmonar, falla cardiaca, infarto al miocardio, espasmo coronario, angina inestable, PTCA (angioplastía coronaria transluminal percutánea), isquemias del corazón, trastornos del sistema renal, edemas, vasoespasmo renal, necrosis de la corteza renal, hiponatremia, hipocalcemia, síndrome de Schwartz-Bartter, trastornos del tracto gastrointestinal, vasoespasmo gástrico, hepatocirrosis, úlcera gástrica e intestinal, emesis, emesis que ocurre durante quimioterapia y/o malestar por viajes y/o para la fabricación de un medicamento para el trastorno y/o profilaxis de al menos una de dichas enfermedades. En un aspecto adicional de la presente invención, se refiere al uso de al menos un compuesto de la fórmula general (I) para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos afectivos y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de la fórmula general (I) para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos de ansiedad y/o trastornos de ansiedad dependiente del estrés y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de ansiedad y/o trastornos de ansiedad dependientes de la tensión. Un aspecto adicional de la presente invención, se refiere al uso de al menos un compuesto de la fórmula general (I) para el tratamiento y/o profilaxis de daños a la memoria y/o enfermedad de Alzheimer y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de daños a la memoria y/o enfermedad de Alzheimer. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de la fórmula general (I), para el tratamiento y/o profilaxis de psicosis y/o trastornos psicóticos y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de psicosis y/o trastornos sicóticos. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de la fórmula general (I) para el tratamiento y/o profilaxis de síndrome de Cushing's y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de síndrome de Cushing's. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de la fórmula general (I) para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos del sueño y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos del sueño. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de la fórmula general (I) para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos depresivos y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos depresivos.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de al menos un trastorno seleccionado del grupo que consiste en diabetes insipidus, micción involuntaria nocturna, incontinencia, enfermedad en la cual ocurren trastornos de coagulación de la sangre y para retardar la micción en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula general (I). Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de al menos un trastorno seleccionado del grupo que consiste en hipertensión, hipertensión pulmonar, falla cardiaca, infarto al miocardio, espasmo coronario, angina inestable, PTCA (angioplastía coronaria transluminal percutánea), isquemias del corazón, trastorno del sistema renal, edemas, vasoespasmo renal, necrosis de la corteza renal, hiponatremia, hipocanemia, síndrome de Schwartz-Bartter, trastornos del tracto gastrointestinal, vasoespasmo gástrico, hepato-cirrosis, úlcera gástrica e intestinal, emesis, emesis que ocurre durante quimioterapia, y malestares por viajas en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula general (I). Un aspecto adicional de la presente invención, se refiere al método para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos afectivos en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula general (I). Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de trastornos de ansiedad y/o trastornos de ansiedad dependientes de tensión en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula general (I). Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de daños a la memoria y/o enfermedad de Alzheimer en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula general (I). Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de psicosis y/o trastornos sicóticos en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula general (I). Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de síndrome de Cushing's en un paciente, caracterizado porque se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula general (I). Un aspecto adicional de la presente invención, se refiere al método para el tratamiento de trastornos del sueño en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula general (I). Un aspecto adicional de la presente invención, se refiere a un método para el tratamiento de trastornos depresivos en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula general (I). Un aspecto adicional de la presente invención, se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos vasomotores en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula general (I). Un aspecto adicional de la presente invención, se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos asociados con retiro de fármacos en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula general (I). En una modalidad preferida, los métodos descritos anteriormente están caracterizados por que el paciente es un mamífero, preferentemente un humano o no humano, o un mamífero transgénico no humano. Un aspecto adicional de la presente invención, se refiere a un método para preparar compuestos de la fórmula general (I), en donde los compuestos de la fórmula general (I), pueden ser preparados llevando a cabo y/o llevando a cabo en forma análoga pasos de un método conocidos por sí mismos para los expertos en la técnica.

Cada una de estas definiciones preferidas de una variable, pueden combinarse con cualesquiera de las definiciones de las variables restantes. Una modalidad adicional proporciona al menos un compuesto de la presente invención con la fórmula general (I), seleccionado del grupo que consiste en los ejemplos 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 , 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 , 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101 y 102, y las formas tautoméricas, enantioméricas y diastereoméricas de los mismos, y los profármacos de los mismos, y formas de no sal y otras sales fisiológicamente toleradas de los compuestos antes mencionados. Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de una mezcla de diastereómeros, una mezcla de diastereómeros en los cuales uno de los diastereómeros está enriquecido, o de compuestos diastereoméricamente puros (de > 90%). Los compuestos están preferentemente en la forma de compuestos diastereoméricamente puros. Los diastereómeros respectivos pueden a su vez estar en la forma de una mezcla de enantiómeros (por ejemplo un racemato) una mezcla de enantiómeros en los cuales uno de los dos enantiómeros está enriquecido o de compuestos enantioméricamente puros (ee > 90%). Los diastereómeros respectivos están preferentemente en la forma de compuestos enantioméricamente puros. Los compuestos que son diastereoméricamente puros y enantioméricamente puros (de > 90%, ee > 90%) son los particularmente preferidos. Las sales fisiológicamente toleradas en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, pueden ser formadas por ejemplo con los siguientes aniones: cloruro, bromuro, fosfato, carbonato, nitrato, perclorato, sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, benzoato, ascorbato, cinamato, glicolato, metansulfonato, formato, malonato, naftalen-2-sulfonato, tosilatos, salicilato, trifluoroacetato y/o acetato. Los ácidos adecuados adicionales se describen, por ejemplo en la publicación de "Fortschritte der Arzneimittelforschung", 1966, Birkháuser Verlag, Vol. 10, S.224-285. En el sentido de la presente descripción, a menos que se indique lo contrario, los términos "alquilo", "cicloalquilo", "alcoxi", "haloalquilo", "alquenilo," "alquinilo" o "alquileno", y los radicales derivados de los mismos, siempre comprenden "alquilo", "cicloalquilo", "alcoxi", "haloalquilo", "alquenilo", "alquinilo" o "alquileno" tanto ramificados como no ramificados.

Co-alquileno o (CH2)0 o expresiones similares, designan en el sentido de la descripción, a menos que se indique lo contrarío, un enlace simple o hidrógeno. Los términos d-C6-alquilo y C1-C4-alquilo significan en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, una cadena de hidrocarburos saturada recta o ramificada con el número indicado en cada caso de átomos de carbono respectivamente de 1 a 6 y de 1 a 4 átomos de carbono, tales como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1 -metilpropílo, 2-metilpropilo, 1 ,1 -dimetiletilo, pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1 ,1 -dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetílbutilo, 1 ,1 ,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1-etilbutilo, 2-eti I buti lo o 1 -etil-2-metilpropilo, preferentemente metilo, etilo, propilo, n-butilo, n-butilo o ¡-butilo. C?-C -alquilo es en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, preferentemente metilo, etilo, n-propilo, ¡-propilo, n-butilo, sec-butílo o t-butilo. El término "d-C6-alcox¡" significa en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, un grupo C?-C6-alqu¡lo el cual tal como se definió anteriormente y está enlazado a través de oxígeno. Los términos d-C6-alquileno y C0-C -alquileno (con C0-C6-alquíleno = enlace simple) significa en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, un grupo alquilo que tiene respectivamente de 1 a 6 o de 0 a 4 átomos de carbono, el cual es como se definió anteriormente y en el cual un átomo de hidrógeno es reemplazado por un enlace. Los ejemplos que deben ser mencionados particularmente son metileno, et-1 ,2-ileno, prop-1 ,2-ileno, pro-1 ,3-ileno, but-1, 2-ileno, but-1 ,3-ileno, but-2,3-ileno, but-1 ,4-ileno, 2-metilprop-1,3-ileno, pent-1 ,2-ileno, pent-1 ,3-ileno, pent-1 ,4-ileno, pent-1,5-ileno, pent-2,3-ileno, pent-2,4-ileno, 1 -metilbut-1 ,4-ileno, 2-metilbut-1 ,4-ileno, 2-metilbut-1 ,3-ileno, 2-etilprop-1 ,3-ileno, hex-3,4-ileno, 3-metilpent-2,4-ileno, hept-3,5-ileno, 2-etilpent-1,3-ileno, 3-etilhept-3,5-íleno, etc., preferentemente metileno, et-1,2-ileno y prop-1 ,2-ileno. El término C3-C7-cicloalquilo significa en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, un anillo de hidrocarburo saturado, teniendo el anillo de 3 a 7 miembros de anillo de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. C?-C6-haloalquilo o C?-C -haloalquilo son en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, d-C6-alquilo o C?-C -alqu¡lo tal como se definió anteriormente en donde uno, más de uno o todos los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de hidrógeno idénticos o diferentes tal como se define a continuación. El término C2-Cß-alquenilo significa en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, una cadena de hidrocarburo ramificada o no ramificada que comprende al menos un enlace doble y que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. C2-C6-alquenílo comprende preferentemente uno o dos enlaces dobles, o preferentemente un enlace doble. Los ejemplos de los grupos alquenilo son los mencionados anteriormente para alquilo, en donde sus grupos comprenden uno dos enlaces dobles, tales como, por ejemplo, vinilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 -metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1 -metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metíl-2-butenilo, 1 -metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenílo, 3-metil-3-butenilo, 1 , 1-dimetil-2-propenilo, 1 ,2-dimetil-2-propenílo, 1 -etil-2-propenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-he?enilo, 5-hexenilo, 1 -metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1 -metil-4-pentenílo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1 , 1 -dimetil-2-butenilo, 1,1-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1 ,3-dimetil-2-butenilo, 1 ,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1 ,1 ,2-trimetil-2-propenílo, 1 -etil-1 -metil-2-propenilo y 1 -eti I-2-metil-2-propenilo, en particular 2-propenilo, 2-butenilo, 3-metil-2-butenilo o 3-metil-2-pentenilo. El término C2-C6-alquinilo significa en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, una cadena de hidrocarburo ramificada o no ramificada que contiene al menos un enlace triple y que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. C2-C6-alquinílo comprende preferentemente uno o dos enlaces triples, más preferentemente un enlace triple. Los ejemplos de grupos alquinilo son los mencionados anteriormente para alquilo, en donde estos grupos comprenden uno o dos enlaces triples, tales como por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1 -butinilo, 1 -metil-2-propinilo, 2-pentinílo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metíl-2-buti nilo, 1 -metil-3-butinilo, 2-metil-3-butínilo, 1-metil-2-butinilo, 1 , 1 -dimetil-2-propinilo, 1 -etil-2-propínilo, 2- hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinílo, 1 -metil-2-pentinilo, 1-metil-2-pentinilo, 1 -metil-3-pentinilo, 1 -metíl-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinílo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1 , 1 -dimetil-2-butinilo, 1 , 1 -dímetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetíl-3-butinilo, 1 -etil-2-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo y 1 -etil-1 -metil-2-propinilo, preferentemente etinilo, 1-propinilo, 1 -butinilo, 1-metil-2-propinilo o 1 -metil-2-butínilo. Los términos "carbociclo de 3 a 10 miembros" o "anillo carbocíclíco de 4 a 7 miembros" o "anillo carbocíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbonos", significa en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, un anillo de hidrocarburo saturado o completa o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono o de 4 a 7 átomos en la forma de átomos de anillo, tales como, por ejemplo, cíclopropilo, cíclobutilo, cíclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecanilo. Cuando se menciona de manera explícita, el anillo carbocíclico también puede comprender heteroátomos en la forma de átomos de anillo y posteriormente es referido como un anillo heterociclo o heterocíclico. El anillo heterocíclico tiene de 2 a 10 átomos de carbono y el número indicado en cada caso de heteroátomos en la forma de miembros del anillo. El anillo heterocíclico puede ser saturado o parcialmente insaturado o aromático (también referido en lo sucesivo como heteroaromático). Los anillos heteroaromáticos monocíclicos normalmente tienen 5 ó 6 átomos de anillo. El halógeno es en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, un átomo de halógeno seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor, cloro o bromo, más preferentemente flúor o cloro. Las expresiones "C?-C6-haloalquilo" o "C?-C -haloalquilo" designan en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, un radical alquilo tal como se definió anteriormente, el cual es parcial o completamente sustituido por uno o más radicales idénticos o diferentes seleccionados independientemente de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo, por lo tanto, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo. Cuando se describe en forma adecuada a través de uso de la expresión "substituido", los radicales y grupos pueden en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, ser sustituidos, independientemente una o más veces, más preferentemente una vez, dos veces o tres veces, lo más preferentemente una o dos veces. La expresión "en cada caso sustituidos en forma opcional" pretende dejar claro que no únicamente el radical inmediatamente posterior, sino también todos los radicales mencionados en el grupo respectivo, pueden ser sustituidos. Los ejemplos de sustituyentes adecuados en el sentido de la descripción, incluyen a menos que se manifieste lo contrario: halógeno, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NO2, NH2, OH, COOH, en cada caso d-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C?-C6-alquilen-O-d-C6-alquilo o d-d-tioalquilo, O-C1-C -alquilo, N(C?-C -alqui l)2. NH(d-C -alquil), arílo, -O-arilo, C?-C4-alquilen-O-arilo, NHCO-d-C4-alquilo, NH-SO2-d-C4-alquilo, CO-d-C -alquilo, SO2-C?-C -alquilo opcionalmente sustituido ramificado o no ramificado, y opcionalmente sustituido en el radical arilo, NHCO-arilo, NHSO2-arilo, CONH2, SO2NH2, SO2-arilo, SO-C?-C4-alquilo, SO-arilo, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo y N-morfolino.

Los sustituyentes preferidos son F, Cl, CF3, OCF3, NH2, NO2, OH, COOH, C?-C -alquílo, metoxi, acetilo, NH-acetilo y SO2NH2.

Las expresiones en los paréntesis con enteros en subíndice, se entenderán en el sentido de la descripción, a menos que se indique lo contrario, de tal forma que los significados de los radicales en los paréntesis puedan en cada ser idénticos o diferentes. Por ejemplo, N(C?-C4-alquM)2, permanece en el sentido de la presente descripción para N(C?-C -alquil)-(C?-C -alquil), en donde dos radicales (C1-C4-alquil) pueden ser idénticos o diferentes. El símbolo(*) en las fórmulas químicas de R1, R2, A, B y Y en la fórmula general (I), describe en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, los puntos de enlace de los radicales a la estructura de anillo de oxindol o un grupo conectado a la estructura de anillo de oxindol. El símbolo ( ) describe en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, un enlace simple, el cual - si se enlaza a un centro de quiralidad - está proyectado para significar que el compuesto correspondiente está en la forma ya sea de una mezcla de aproximadamente 1:1 (forma de racemato, (R/S)) o de las dos formas enantioméricas en relación con el centro de quiralidad, o además de los enantiómeros separados (R) y/o (S) en relación con el centro de quiralidad. El símbolo -SO-, significa en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, un grupo sulfó?ido (-S( = O)-). El símbolo -SO2- significa en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, alternativamente un radical seleccionado del grupo que consiste en sulfona (- (O = S = O)-) y el grupo de ácido succínico (-(S = O)-O-), siendo el significado del grupo sulfona en significado preferido. Cuando dos radicales forman un anillo junto con los átomos a los cuales están enlazados, por ejemplo los radicales R?1 y R?2 o los radicales R?21 y R?22, los átomos de anillo definidos por los radicales son átomos de carbono a menos que se indique lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, los radicales R?1 y R?2 pueden formar junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al cual están adheridos, un heterociclo de nitrógeno de 4, 5, 6 ó 7 miembros, al cual, además del átomo de nitrógeno al cual está enlazado R?1, incluyen 3,4, 5 ó 6 átomos de carbono como miembros de anillo o 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono y un heteroátomo adicional el cual es seleccionado de O, S y NR?5, como miembros de anillo. Por lo tanto, por ejemplo, los radicales R?21 y R?22 pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados un heterociclo de nitrógeno de 4, 5 ó 6 miembros el cual es saturado o completa o parcialmente insaturado, además del átomo de nitrógeno, comprende 3, 4 ó 5 átomos de carbono como los miembros del anillo. La expresión "anillo mono o bicíclico aromático, heteroaromático, parcialmente aromático o parcialmente heteroaromático" significa en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, un anillo mono o bicíclico el cual está compuesto de átomos C ("aromático" o "parcialmente aromático") o de una combinación de átomos C y heteroátomos ("heteroaromático" o "parcialmente heteroaromático") en cada caso como miembros de anillo, e incluye un número aromático de enlaces dobles en el anillo ("monocíclico") o en los dos anillos ("bícíclico") ("aromático" o "heteroaromático") o únicamente uno de los anillos ("parcialmente aromático" o "parcialmente heteroaromátíco"). Los anillos aromáticos y heteroaromáticos comprenden en particular monociclos de 5 ó 6 miembros, y sistemas bicíclicos de dos monociclos de 5 ó 6 miembros fusionados. Los ejemplos de anillos aromáticos son fenilo, naftilo, fluorenilo, indenílo y fenantrenilo, más preferentemente fenílo y naftilo, tal como 1-naftilo o 2-naftilo. Fenílo es el más preferido.

Los ejemplos de anillos heteroaromáticos son 2-furílo, 3-furilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirídilo, 3-piridilo, 4-pirídilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 6-pirimídilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pírazolilo, 3-ísotiazolílo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-piridazinilo, 4-pirídazinilo, 5-píridazinilo, 6-piridazinílo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolílo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazinilo, indolinilo, benzotienilo, naftotienílo, benzofuranilo, cromenilo, indolilo, isoindolílo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo y benzoxazolilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo-, 2,1,3-benzotiadiazolilo. Las expresiones "anillo carbocíclico saturado o completa o parcialmente insaturado" o "anillo carbocíclico saturado o insaturado" significa en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, un anillo o sistema de anillo el cual está en cada caso, formado de átomos C y no tiene un enlace doble localizado en el anillo ("saturado") o tiene uno o más enlaces dobles los cuales están conjugados o no conjugados o únicamente conjugados en parte con otro ("parcial o completamente insaturado" o "insaturado"). El anillo carbocíclico puede ser un anillo mono, bis o tricíclico. Un carbociclo bi o tricíclico, saturado, en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, puede ser un radical bicicloalquilo o tricicloalquilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono. En el caso de un radical de bicicloalquilo, el sistema de anillo puede comprender preferentemente 5 a 10, más preferentemente 6 a 10 átomos de carbono. En el caso de un radical tricicloalquilo, el sistema de anillo comprende preferentemente de 6 a 10, más preferentemente de 7 a 10, átomos de carbono. Los ejemplos de un radical bicicloalquilo incluyen canfilo y norbornilo. Los ejemplos de un radical tricícloalquilo incluyen adamantilo. Las expresiones "anillo heterocíclico saturado o completa o parcialmente saturado" o "anillo heterocíclico saturado o ¡nsaturado" significa en el sentido de la descripción, a menos que se manifieste lo contrario, un anillo o sistema de anillo el cual es formado en cada caso de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono y el número indicado de heteroátomos y el cual no tiene un enlace doble localizado en el anillo ("saturado") o tiene uno o más enlaces dobles los cuales son conjugados o no conjugados únicamente en parte con otro ("parcial o completamente insaturado o "¡nsaturado"). El anillo heterocíclico puede ser un anillo mono, b¡ o tricíclico. Un heterociclo saturado bi o tricíclico, puede en el sentido de la descripción a menos que se manifieste lo contrario, a menos que se manifieste lo contrario, un bicíclo o triciclo que tiene de 5 a 10 átomos de anillo. En el caso de un anillo bicíclico, el sistema de anillo puede comprender preferentemente 5 a 10, más preferentemente de 6 a 10 átomos de anillo. En el caso de un triciclo, el sistema de anillo comprende preferentemente 6 a 10, más preferentemente 7 a 10 átomos de anillo. Un ejemplo de un biciclo que comprende átomos de carbono y un átomo de nitrógeno como los miembros de anillo, es indolilo. La expresión "en el sentido de la descripción" incluye la presente solicitud en todas sus partes, esto es en particular la descripción, las reivindicaciones, los dibujos y el resumen. Los compuestos de la presente invención son efectivos después de la administración a través de diversas rutas (por ejemplo intravenosa, intramuscular, oral) especialmente oral. Los compuestos de la presente invención muestran buena afinidad a los receptores de vasopresina, especialmente el cultivo de subtipo de receptor V1b de vasopresina. Ya que los diversos receptores de vasopresina transmiten efectos de vasopresina muy diferentes (M. Thibonnier, E?p.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740; Serradeil-Le Gal, C, et al.; Prog Brain Res. 2002; 139:197-210), es particularmente importante obtener los efectos en forma selectiva, por ejemplo, en un receptor de vasopresina, con el objeto de alcanzar el efecto sin originar en forma simultánea efectos secundarios considerados. Por lo tanto, vasopresina transmite por ejemplo, efectos en el riñon y su función a través de receptor V2, y esto puede no ser deseado durante un posible tratamiento de trastornos al CNS. Por consiguiente, además de la afinidad real para el receptor objetivo, también es particularmente importante la selectividad bis-a-bis de los otros receptores de vasopresina. Una alta afinidad para el receptor de vasopresina puede ser igualmente conveniente debido a que el efecto deseado posteriormente se logra incluso con bajos niveles en suero, de modo que los efectos secundarios pueden ser reducidos o incluso evitados en esta forma. Los compuestos de la presente invención muestran la ventaja de tener muy buenas afinidades para el receptor V1b de vasopresina en particular, y simultáneamente desplegar de manera general una selectividad mejorada bis-a-bis los otros receptores, tales como V2. La presente invención también proporciona el uso en los compuestos de la misma para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades en las cuales el curso de la enfermedad es al menos parcialmente dependiente de vasopresina, es decir, enfermedades que muestran un nivel elevado de vasopresina u oxítocina, lo cual puede contribuir directa o directamente al estado patológico. La presente invención proporciona además el uso de los compuestos de la misma para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tales como, por ejemplo, diabetes insipidus, micción involuntaria nocturna, incontinencia, enfermedad en la cual ocurren trastornos de coagulación de la sangre y/o para retraso de micción. La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención para el tratamiento y/o profilaxis de las siguientes enfermedades: hipertensión, hipertensión pulmonar, falla cardiaca, infarto al miocardio, espasmo coronario, angina inestable, PTCA (angioplastía coronaria transluminal percutánea), isquemia del corazón, trastornos del sistema renal, edemas, vasoespasmo renal, necrosis de la corteza renal, hiponatremia, hipocalemia, síndrome de Schwartz-Bartter, trastornos del tracto gastrointestinal, vasoespasmo gástrico, hepatocirrosís, úlcera gástrica e intestinal, emesis, emesis que ocurre durante quimioterapia y malestar por viaje. Los compuestos de la presente invención también pueden ser utilizados para el tratamiento de varios trastornos dependientes de vasopresina o dependientes de oxitocinaa los cuales tienen causas o alteraciones nerviosas centrales en el eje HPA (eje adrenal de pituitaria hipotalámica), por ejemplo para trastornos afectivos tales como trastornos depresivos y trastornos bipolares. Estos incluyen por ejemplo, trastornos ditímicos, fobias, padecimientos de tensión post-traumática, trastornos de ansiedad general, trastornos de pánico, depresiones temporales y trastornos del sueño. Los trastornos que pueden ser tratados de acuerdo con la presente invención, los cuales están asociados con alteraciones en el eje HPA, también incluyen los trastornos asociados con retiro fármaco, especialmente retiro de fármacos opioídes o cocaína, incluyendo la tendencia incrementada a recurrencía de los individuos dependientes en el pasado. Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados de igual manera para tratamiento en casos de trastornos de ansiedad y trastornos de ansiedad dependientes de estrés tales como, por ejemplo, trastornos de ansiedad generalizada, fobias, trastornos de ansiedad post-traumática, trastornos de ansiedad de pánico, trastornos de ansiedad obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad dependiente de tensión aguda y fobia social. Los compuestos de la presente invención además pueden emplearse también para el tratamiento de daños a la memoria, enfermedad de Alzheimer, psicosis, trastornos sicóticos trastornos del sueño y/o síndrome de Cushing's. Los compuestos de la presente invención son adecuados además para el tratamiento de trastornos/daños sicóticos tales como esquizofrenia. Los compuestos de la presente invención son adecuados además para el tratamiento de trastornos vasomotores (síntomas vasomotores VMS) tales como bochornos o sudores nocturnos y también para la profilaxis o las secuelas asociadas con los mismos, tales como falta de sueño y trastornos y daños que resultan de los mismos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas las cuales comprenden una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y vehículo farmacéuticos adecuados. Estos vehículos farmacéuticos son elegidos de acuerdo con la forma farmacéutica y el modo de administración deseado.

Los compuestos de la presente invención de la fórmula general I o sales opcionalmente adecuadas de estos compuestos, pueden ser utilizadas para producir composiciones farmacéuticas para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratecal, intranasal, transdérmica o rectal y se pueden administrar animales o humanos en formas de administración estándar, mezclados con vehículos farmacéuticos convencionales, para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores. Las formas de administración estándar adecuadas comprenden formas para administración oral, tales como tabletas, cápsulas de gelatina, polvos, granulos y soluciones de suspensiones para infección oral, formas para administración sublingual, bucal, intratecal o intranasal, aerosoles, implantes, formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa y formas de administración rectal. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en cremas, ungüentos o lociones para administración tópica. Con el objeto de lograr el efecto profiláctico o terapéutico deseado, la dosis del ingrediente básico activo puede variar entre 0.01 y 50 mg por kg de peso corporal y por día. Cada dosis unitaria puede comprender de 0.05 a 5000 mg, preferentemente de 1 a 100 mg, del ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéutico. Esta dosis unitaria también puede ser administrada de 1 a 5 veces al día, de modo que la dosis diaria desde 0.5 hasta 25 000 mg, preferentemente 1 hasta 5000, sea la administrada. Si una composición sólida se prepara en la forma de tabletas, el ingrediente principal es mezclado con un vehículo farmacéutico, tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicón o similares. Las tabletas pueden ser recubiertas con sacarosa, un derivado de celulosa u otra sustancia adecuada, pueden ser tratadas de otra forma con el objeto de desplegar una actividad sostenida o retardada y con el objeto de liberar una cantidad determinada previamente en forma continua del ingrediente básico activo. Una preparación y una forma de cápsulas de gelatina, se obtiene mezclando el ingrediente activo con un extensor e incluyendo la mezcla resultante en cápsulas de gelatina suave dura. Una preparación de una forma de un jarabe o elíxir o para administración en la forma de gotas, puede comprender ingredientes activos junto con un edulcorante, el cual está preferentemente libre de calorías, metilparaben o propilparaben como antisépticos, un agente de saborización y un color adecuado. Los polvos o granulos dispersibles en agua pueden comprender los ingredientes activos mezclados con dispersantes, agentes de humectación o agente de suspensión, tales como polívinil-pirrolidonas y edulcorantes o máscaras de sabor. La administración rectal se logra utilizando supositorios los cuales se preparan con enlazadores que se funden a la temperatura del recto, por ejemplo manteca de cocoa o polietílenglicoles. La administración parenteral se efectúa utilizando suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables las cuales comprenden dispersantes farmacológicamente aceptables y/o agentes de humectación, por ejemplo propilenglicol o polietilenglicol. El ingrediente básico activo también puede ser formulado como microcápsulas o centrosomas, cuando está adaptado con uno o más vehículos o aditivos. Además de los compuestos de la fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, las composiciones de la presente invención pueden comprender otros ingredientes activos los cuales pueden ser benéficos para el tratamiento de los trastornos o enfermedades indicados anteriormente. La presente invención se refiere en forma adicional a composiciones farmacéuticas en las cuales se encuentran juntas una pluralidad de ingredientes básicos activos, al menos uno de estos siendo un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención representan antagonistas de los denominados receptores de la familia de vasopresina/oxitocina. Dichos compuestos pueden ser investigados en ensayos adecuados que confirman la afinidad para un receptor, en donde la constante de afinidad Ki representa una medida de la potencia de los compuestos y un valor más pequeño representa una potencia mayor. Los compuestos de la presente invención han sido probados, por ejemplo, con respecto a su afinidad receptora en el siguiente receptor V1b del subtipo de receptor de vasopresina con respecto a su afinidad. Preparación de los Compuestos de la Presente invención Los ejemplos de rutas sintéticas para preparar los compuestos de la presente invención, se describen a continuación. Los oxindoles de la presente invención se pueden preparar por ejemplo a través de la ruta señalada en el esquema de síntesis 1. Las variables en los esquemas de síntesis 1, tienen los mismos significados que en la fórmula general (I). Esquema de síntesis (R?11 = OCHt. R2 = H) ) XI Me = CH3; Bu = C4H9 Los compuestos en los cuales un grupo amino RA4 está enlazado a través de un grupo metileno al anillo A, pueden ser sintetizados en la forma mostrada en el esquema síntesis 1. Los 3-hidroxi-oxindoles VI pueden prepararse mediante la adición de organolitio o compuestos de Grignard en el grupo 3-ceto de las isatins sustituidas V en un solvente etéreo tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF). Por ejemplo (RA11 = OCH3) las especies de litio pueden ser obtenidas del compuesto de yodoarilo IV mediante el tratamiento con reactivos de organolitio tales como, por ejemplo, n-butil litio en THF a bajas temperaturas. Como alternativa, el compuesto de Grignard correspondiente puede prepararse a partir de IV mediante tratamiento con magnesio en un solvente etéreo tal como, por ejemplo, THF. El acetal cíclico IV puede prepararse en dos etapas (metilación del oxígeno de fenol seguido de protección del aldehido de la forma de acetal) procedente de 3-hidroxi-4-yodobenzaldehído (II) comercialmente disponible. El bloque de construcción isomérica (función de aldehido protegida para al grupo metoxi) se puede obtener en una forma análoga a partir de 3-bromo-4-metoxibenzaldehído, el cual puede ser adquirido. Los compuestos con RA11 = H pueden ser sintetizados haciendo reaccionar los compuestos de Grignard los cuales pueden ser adquiridos, por ejemplo, bromuro de (3-(1-pirrolidinilmetil)fenil)magnesio o bromuro de (4-(1-pirrolidínilmetil)-fenil) con isatins V. En el caso en donde A es un heterociclo aromático, los compuestos heteroaromáticos metílados que tienen un grupo formilo protegido, pueden ser preparados en una forma análoga (protección de la función formilo como acetal cíclico seguido de intercambio de litio-halógeno o inserción de magnesio en el enlace de heteroarilo-halógeno), por ejemplo, de 2-bromo-4-formil-3-metoxipiridina, 6-bromo-2-formilpiridina, 5-bromo-3-formilpiridina, 2-bromo-4-formilpiridina, 2-bromo-5-formilpiridina, 4-bromo-2-formiltiofeno, 3-bromo-2-formiltiofeno, 5-bromo-2-formiltiofeno o 3-bromo-4-formiltiofeno comercialmente disponible. Los 3-hidroxioxindoles VI pueden convertirse en los compuestos Vil, teniendo un grupo de partida LG en la posición 3, siendo posible que el grupo de partida LG sea grupos de partida usuales tales como, por ejemplo, haluros, mesilato o tosilato. Por lo tanto, por ejemplo (LG = cloro), el intermediario Vil puede prepararse tratando el alcohol VI con cloruro de tionilo en la presencia de una base tal como, por ejemplo, pirídina, en un solvente tal como, por ejemplo, diclorometano. Posteriormente los compuestos Vil se hacen reaccionar en la presencia de una base tal como, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina con aminas primarias y secundarias Y-H, tales como, por ejemplo, (S)-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida (H-Pro-NMe2), (2S, 4R)-4-hidroxi-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida (H-Hyp-NMe2) o (S)-N,N-dimetil-2-metílaminopropionamida (H-MeAla-NMe2), en un solvente tal como, por ejemplo, diclorometano, para proporcionar los 3-aminooxindoles Vlll correspondientes. Después de la disociación del grupo protector acetal, por ejemplo, medíante tratamiento con ácido clorhídrico acuoso en acetona, el aldehido resultante IX, puede hacerse reaccionar con aminas primarias o secundarias en la presencia de un agente de reducción tal como, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro enlazado por fase sólida, en un solvente tal como, por ejemplo, THF, para proporcionar las aminas X (aminación reductiva: J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, cuarta edición, Wiley, Nueva York, p. 411; 898). La sulfonílación del nitrógeno oxindol puede tener lugar a través del tratamiento de X con cloruro de sulfonilo B-SO2CI después de la desprotonación con una base fuerte tal como, por ejemplo, ter-butóxido de potasio o hidruro de sodio, en un solvente tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida (DMF) o THF. El grupo ciano como el radical R1, puede ser introducido comenzando de los compuestos correspondientes con R = yodo, por ejemplo calentando el compuesto X o XI (con R1 = l) con cianuro de zinc en DMF en la presencia de cantidades catalíticas de tetraquis-(trifenilfosfina) de paladio o calentando con cianuro de potasio y cantidades catalíticas de tetraquis (trifenilfosfina) en THF (J. Med. Chem. 1996, 39, 5072-5082).

XV XVI XVII Los compuestos en donde un grupo amino RA4 está enlazado a través de un grupo de alquileno-O al anillo A, pueden ser sintetizados en la forma mostrada en el esquema de síntesis 2. Los 3-hidroxioxiindoles Xll pueden prepararse mediante la adición de organolitio o compuestos Grignard en el grupo 3-ceto de las isatins sustituidas V. Por ejemplo (RA 1 = OCH3), las especies de litio correspondientes pueden obtenerse a partir de 3-bromo-3-metoxifenol después de la protección de la función de oxígeno fenólica con un grupo protector adecuado PG, tal como, por ejemplo, triisopropilsililo, a través del tratamiento con reactivos de organolitio tales como, por ejemplo, n-butil litio, en un solvente etéreo tal como, por ejemplo, THF, a bajas temperaturas. La introducción del grupo de partida LG, el reemplazo del grupo de partida LG a través de aminas Y-H y sulfonilación de nitrógeno de oxindol, tiene lugar tal como se describió anteriormente (esquema de síntesis 1) y produjo el compuesto protegido XV. Después de la eliminación del grupo protector PG, en el caso de PG = triisopropílsililo, por ejemplo con fluoruro de tetrabutilamonio en THF, la función de oxígeno fenólico puede alquilarse con haluros de alquilo que comprenden grupos amino sustituidos RA4, por ejemplo, calentando el fenol XVI con el agente de alquilacíón RA4-(C2-C4-alquil )-C I en DMF en la presencia de una base tal como carbonato de potasio en un microondas. La presente invención se explicará con mayor detalle por medio de los ejemplos sin restringirse a los mismos. Sección de Experimentos Ejemplo 1 (S)-1-[5-Cloro-1-(2,4-dimetoxibencensulfonil)-3-(2-metoxi-4-pirrolidin-1-il-metílfenil)-2-oxo-2,3-d¡hidro-1H-indol-3-il]pirrolídin-2-dimetílcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético A) 2-(4-Yodo-3-metoxifenil)-5,5-dimetíl[1,3]dioxano Se agregó hidruro de sodio (887 mg, 60% dispersión en aceite mineral 22.2 mmoles) a una solución enfriada con hielo de 3-hidroxi-4-yodobenzaldehído (5.00 g, 20.2 mmoles) en DMF (20 ml) y se agitó a una temperatura de 0°C durante 60 minutos. Se agregó en forma de gotas yodometano (3.15 ml, 22.2 mmoles) a la solución del fenolato, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua de hielo y una solución de cloruro de sodio saturada. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo (6.32 g) se disolvió en tolueno (150 ml) y, después de la adición de neopentil glicol (2.76 g, 26.5 mmoles) y Amberlyst-15 (400 mg), la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo con una trampa de agua durante 3 horas. Después de la filtración, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (gradiente de fase móvil 10-25% de acetato de etilo en diclorometano). Rendimiento: 6.83 g (77%) de un aceite amarillento. (API-ES, pos) m/z = 349[M + H] + . B) 5-Cloro-3-[4-(5,5,-dimetil[1,3]dioxan-2-il)-2-metoxífenil]-3-hidroxi-1,3-dihidroindol-2-ona Se agregó lentamente en forma de gotas una solución de n-butil litio en hexano (1.6 mg, 5.52 ml, 8.83 mmoles) a una solución de 2-(4-yodo-3-metoxifenil)-5,5-dimetil[1 ,3]dio?ano (3.00 g, 8.62 mmoles) en THF (100 ml) a una temperatura de -78°C. Después de 15 minutos, se agregó en forma de gotas una solución de sal de sodio de 5-cloroisatín [preparada tratando una solución de 5-cloroisatin (1.21 g, 6.64 mmoles) en THF con un equivalente de hidruro de sodio a una temperatura de 0°C durante una hora], a la solución de las especies de organolitío. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y posteriormente se agitó durante una hora adicional. Se agregó una solución acuosa de cloruro de amonio a la solución de reacción con agitación, y la mezcla se trató con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto deseado se cristaliza al asentarse en el frío. Rendimiento: 1.42 g (53%) de un sólido color blanco. MS (API-ES, pos) m/z = 404 [M + H] + . C) (S)-1-{5-Cloro-3-[4-(5,5-dimetil-[1,3]dioxan-2-il)-2-metoxifenil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il}-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, mezcla de diastereómeros Se agregaron piridína (0.68 ml, 8.43 mmoles) y cloruro de tionilo (0.61 ml, 8.43 mmoles) a una solución del producto de reacción de la etapa 1B (2.84 g, 7.02 mmoles) en diclorometano (20 ml) enfriando al mismo tiempo en hielo, y la mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 15 minutos. La solución de reacción se extinguió con agua mientas se agitaba, y la mezcla se trató con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Se agregaron N, N-diisopropiletilamina (3.32 ml, 19.1 mmoles) y (S)-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida (1.00 g, 7.01 mmoles) a una solución del intermediario de 3-clorooxindol obtenido en esta forma en diclorometano (20 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la dilución con diclorometano, la mezcla se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de fase móvil 1-5% en diclorometano). Rendimiento: 3.08 g (79%) de una mezcla de diastereómeros. MS (API-ES, pos) m/z = 528 [M + H] + . D) (S)-1-[5-Cloro-3-(4-formil-2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, mezcla de diastereómeros Una solución del producto de reacción de la etapa 1C (1.00 g, 1.89 mmoles) en una mezcla de acetona (15 ml), diclorometano (2 ml) y ácido clorhídrico acuoso 2N (10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se completó calentando a una temperatura de 50°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se neutralizó agregando una solución de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Rendimiento: 650 mg (78%) de un sólido color blanco. MS (API-ES, pos) m/z = 442 [M + H] + . E) (S )-1 -[5-C lo ro-3-(2-metoxi-4-pirrol idin- 1-ilmetilf enil )-2-oxo-2,3-dihidro1H-indol-3-il]-pirrolid¡n-2-dimetilcarbo?am¡da, diastereómero levorrotatorio Se agregó pirrolidina (0.15 ml, 1.77 mmoles) y resina MP-triacetoxiborohidruro (Argonaut, 2.04 g, f = 1.8 mmol/g, 3.68 mmoles) a una solución del producto de reacción de la etapa 1D (650 mg, 1.47 mmoles) en THF (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El reactivo de fase sólida se filtró y se lavó con THF y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de fase móvil 5-25% metanol en diclorometano). Rendimiento: 156 mg (21%) del diastereómero levorrotatorio el cual se eluyó anteriormente MS (API-ES, pos) m/z = 497 [M + H] + , [a]D-124 (c 0.1, CHCI3, 20°C); 87 mg del diastereómero al cual se eluyó posteriormente, MS (API-ES, pos) m/z = 497 [M + H] + . F) (S)-1-[5-Cloro-1-(2,4-dimetoxí-bencensulfonil)-3-(2-metoxi-4-pirrolidin-1 -ilmetil fe nil)-2-oxo-2,3-dihídro-1H-indol-3-¡l]-pírrolidin-2-dimetílcarboxamida, sal de ácido trifluoroacétíco (ejemplo 1 ) Se agregó hidruro de sodio (3 mg, 60% de dispersión en aceite mineral, 0.08 mmoles) a una solución del producto de reacción de la etapa 1E (30 mg del diastereómero levorrotatorio al cual se eluye en forma temprana, 0.06 mmoles) en DMF (12 ml) a una temperatura de 0°C. Después de 30 minutos, se agregó cloruro de 2,4-dimetoxibencensulfonilo (15 mg, 0.06 mmoles) a la solución de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio a la mezcla, la cual posteriormente se trató con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (gradiente de fase móvil 10-100% acetonitrilo en agua +0.1% de ácido trifluoroacético). Rendimiento: 20 mg (48%), MS (API-ES, pos) m/z = 697 [M + H] + . Ejemplo 2 (S)-1-[5-Cloro-1-(4-metoxibencensulfonil)-3-(2-metoxi-4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidín-2-dimetilcarboxamida A) (S)-1-[5-cloro-3-[4-(5,5-dímetil[1,3]díoxan-2-il)-2-metoxifenil]-1-(4-metoxibencen-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, mezcla de diaestereómeros. Se agregó hidruro de sodio (136 mg, 60% dispersión en aceite mineral, 3.41 mmol) a una solución del producto de reacción de la etapa 1C (1500 mg, 2.84 mmol) en DMF (10 ml) a una temperatura de 0°C. Después de 30 minutos, se agregó cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (616 mg, 2.98 mmol) a la solución de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio a la mezcla, la cual posteriormente se extractó con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de fase móvil de 2-10% CH3OH en diclorometano) produjo 1.71 g (86%) del producto deseado en la forma de una mezcla de diaestereómeros. MS (API-ES, pos) m/z = 698 [M + H] + . B) (S)-1-[5-cloro-3-(4-formil-2-metoxifenil)-1-(4-metoxibencensulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-¡l]pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, diaestereómero levorrotatorio. Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una solución del producto de reacción de la etapa 2A (1.71 g, 2.45 mmol) en una mezcla de acetona (25 ml) y ácido clorhídrico acuoso 2N (20 ml). La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se neutralizó agregando una solución de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extractó dos veces con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de fase móvil 10-20% acetato de etilo en diclorometano). Rendimiento: 634 mg (42%) del diaestereómero levorrotatorio. MS (API-ES, pos) m/z = 612 [M + H] + ; [a]D -180 (c 0.1, CHCI3, 20°C). C) (S)-1-[5-cloro-1-(4-metoxibencensulfonil)-3-(2-metox¡-4-pirrolidin-1 -il-metil fe nil)-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-il]pírrolidin-2-dimetilcarboxamida. Se mezcló una solución del producto de reacción de la etapa 2B (350 mg, 0.57 mmol) en THF (4 ml) con pirrolidína (0.06 ml, 0.7 mmol) y MP-triacetoxidoborohidruro-resina (Argonaut, 560 mg, f = 2.6 mmol/g, 1.5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El reactivo de fase sólida se filtró y se lavó con THF, y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de fase móvil 2-10% metanol en diclorometano). Rendimiento: 289 mg (76 %). MS (API-ES, pos) m/z = 667 [M + H] + ; 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8.10 (d, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.10 (br m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.40 (m, 7H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (m, 4H), 1.45 (m, 2H). En muchos casos, los productos de laminación reductiva se purificaron mediante HPLC de fase inversa de preparación (fase móvil: gradiente de 10% a 80% de acetonitrílo en agua, ácido trifluoroacético al 0.1%) y por consiguiente se obtiene como resultado sales de ácido trifluoroacético. Los siguientes compuestos del 3 al 16, se prepararon en una forma análoga a la que se describe en los ejemplos 1 y 2 (esquema de síntesis 1). (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida (H-Hyp-NMe2) y (S)-N, N-dimetil-2-metil-aminopropionamida (H-MeAla-NMe2) se prepararon tal como se describe en la publicación WO05030755. EJEMPLO 3 (S)-1-[5-cloro-1-(4-fluoro bencensul fo nil)-3-(2-metoxi-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]pirrolidin-2-d¡metilcarboxam¡da, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 655 [M + H] + . EJEMPLO 4 (S)-1-[5-cloro-1-(4-clorobencensulfonil)-3-(2-meto?i-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 671 [M + H] + . EJEMPLO 5 (S)-1-[5-cloro-1-(4-cianobencensulfonil)-3-(2-metoxi-4-pirrolidin-1 -ilmetil -fe nil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 662 [M + H] + . EJEMPLO 6 (S)-1-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencensulfoníl)-2-oxo-3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil fe nil)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il] -4-hidroxipirrolidin-2-dimetilcarboxamida. MS (API-ES, pos) m/z = 683 [M + H] + . EJEMPLO 7 (S)-1-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencensulfonil)-3-(4-dimetilaminometil-2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihi ro-1H-indol-3-il]-pírrolidin-2-dimetil-carboxamida. MS (API-ES, pos) m/z = 671 [M + H] + . EJEMPLO 8 (S)-1-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencensulfonil)-3-(2-metox¡-4-piperidin-1 -il-metil fe nil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]pirrolidin-2-dimetilcarboxamida. MS (API-ES, pos) m/z = 711 [M + H] + . EJEMPLO 9 (S)-1-[5-cloro-1-(2,4-dímetoxibencensulfoníl)-3-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3- ¡ljpírrolidin-2-dimetil-carbo?amida. MS (API-ES, pos) m/z = 726 [M + H] + . EJEMPLO 10 (S)-1-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencensulfonil)-3-(2-metox¡-4-morfolin-4-il-metílfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]pirrolidin-2-dimetilcarbo?amida. MS (API-ES, pos) m/z = 713 [M + H] + . EJEMPLO 11 (S)-1-[3-[4-(4-acetílpiperazin-1-ilmetil)-2-metoxifenil]-5-cloro-1 (2,4-dimetoxibencensulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]pirrolidin-2-dimetilcarboxamida. MS (API-ES, pos) m/z = 754 [M + H] + . EJEMPLO 12 (S)-1-[5-cloro-1-(2, 4-dime toxíbencensulfo nil)-3- (4-{[(2-dimetilaminoetil)-metilamino]metil}-2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]pirrolidin-2-dimetilcarboxamida. MS (API-ES, pos) m/z = 728 [M + H] + . EJEMPLO 13 (S )-2-{[5-cloro-1-(2,4-d i metoxi bencen sulfon i I )-3-(4-dimetilaminometil-2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]metilamino}-N,N-dimetil-propionamida. MS (API-ES, pos) m/z = 659 [M + H] + . EJEMPLO 14 (S)-2-{[5-cloro-1-(2,4-dimetoxíbencensulfonil)-3-(2-metoxi-4-pirrolidin-1 -il-metil fe nil)-2-oxo-2, 3-dihidro- 1 H-indol-3-il]metilamino}-N,N-dimet¡l-propionam¡da. MS (API-ES, pos) m/z = 685 [M + H] + . EJEMPLO 15 (S)-2-({5-clo ro-1-(2, 4-dimet oxibencensulfonil)-3-[2-me toxi -4 -(4 -metil-píperazin-1-ílmetil)fen¡l]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il}metilamino)-N,N-dimetilpropionamida. MS (API-ES, pos) m/z = 714 [M + H]\ EJEMPLO 16 (2S,4R)-1-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencensulfonil)-3-(3-dimetilaminometil-fenil)-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-3-il]-4-hidroxipirrolidin-2-dimetil-carboxamida. MS (API-ES, pos) m/z = 657 [M + H]\ EJEMPLO 17 (S)-1-[5-cloro-3-(5-dimetilaminometíl-2-metoxifenil)-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]pirrolidin-2-dimetil-carboxamida, sal de ácido trifluoroacético. A) 2-(3-bromo-4-metoxifenil)-5,5-dimetil[1,3]dio?ano. Se disolvió 3-bromo-4-metoxibenzaldehído (60.0 g, 279 mmol) en tolueno (600 ml), y después de la adición de neopentilglicol (32.0 g, 306 mmol) y Amberlyst 15 (3.6 g), la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo con una trampa de agua durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se filtró, se lavó dos veces con agua y posteriormente se concentró bajo presión reducida. El aceite restante se mezcló con heptano, mediante lo cual el producto se precipitó y se filtró y lavó con heptano. Rendimiento: 57.3 g (68% de teoría). MS (API-ES, pos) m/z = 301, 303 [M + H] + . B) 5-cloro-3-[5-(5,5-dimetil-[1 ,3]dioxan-2-il)-2-metoxifenil]-3-hídroxi-1,3-dihidro¡ndol-2-ona. Se introdujeron vueltas de magnesio (2.2 g, 89 mmol) en THF (30 ml) y se grabaron con algunos cristales de yodo. Mientras se agitaba, se agregó al mismo una solución de 2-(3-bromo-4-metoxi-fenil)-5,5-dimetil-[1 ,3]dioxano (26.0 g, 86 mmol) en THF (80 ml). Después de que inició la reacción (se puede identificar mediante la evolución de calor), el rango de adición de gotas se disminuyó de modo que la mezcla de reacción solo continuara hasta la ebullición. La mezcla de reacción se agitó posteriormente durante 20 minutos y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. La solución Grignard obtenida en esta forma se bombeó en una solución enfriada con hielo de sal de sodio de 5-cloroisatín [preparada tratando una solución de 5-cloroestaño (13.1 g, 72 mmol) en THF (400 ml) con un equivalente de hidruro de sodio a una temperatura de 0°C durante 1 hora] y posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó una solución de cloruro de amonio acuosa a la solución de reacción mientras se agitaba, y la mezcla se extractó dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto deseado se cristalizó en el tratamiento del residuo con éter dietílico. Rendimiento: 19.2 g (66%) de un sólido color blanco. MS (API-ES, pos) m/z = 386 [M + H-H2O] + . C) (S)-1-{5-cloro-3-[5-(5,5-dimetil[1,3]dioxan-2-il)-2-metoxifenil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-¡l}pirrol¡din-2-dímetilcarboxamída, mezcla de diaestereómeros. Se agregaron piridina (0.24 ml, 3.0 mmol) y cloruro de tionilo (0.22 ml, 3.0 mmol) a una solución del producto de reacción de la etapa 17B (1.00 g, 2.5 mmol) en diclorometano (10 ml), enfriando al mismo tiempo en hielo y la mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 15 minutos. La solución de reacción se extinguió con agua mientras se agitaba, y la mezcla se extractó con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Se agregaron N,N-düsoprop¡letilamina (1.14 ml, 6.5 mmol) y H-Pro-NMe2 (0.34 g, 2.4 mmol, Bachem) a una solución del intermediario de 3-cloro-oxindol obtenido en esta forma en diclorometano (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, la cual posteriormente se extractó varias veces con diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de fase móvil 1-5% MeOH en diclorometano). Rendimiento: 0.55 g (44%) del producto deseado en la forma de una mezcla de diaestereómeros. MS (API-ES, pos) m/z = 528 [M + H] + D) (S)-1-[5-cloro-3-[5-(5,5-dimetil-[1,3]dioxan-2-il)-2-meto?ifenil]-1-(4-metoxibencensulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidín-2-dimetilcarboxamida, mezcla de diaestereómeros. Se agregó hidruro de sodio (18 mg, 60% de dispersión en aceite mineral, 0.45 mmol) a una solución del producto de reacción de la etapa 17C (200 mg, 0.38 mmol) en DMF (5 ml) a una temperatura de 0°C. Después de 30 minutos, se agregó cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (82 mg, 0.40 mmol) a la solución de reacción, enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos adicionales. Se agregó cuidadosamente a la mezcla una solución de bicarbonato de sodio, la cual posteriormente se extractó dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de fase móvil 15-30% acetato de etilo en diclorometano). Rendimiento: 150 mg (57%). MS (API-ES, pos) m/z = 698 [M + H] + . E) (S)-1-[5-cloro-3-(5-formil-2-metoxifenil)-1-(4-metoxibencensulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]pírrolidin-2-dimetilcarboxamida. diaestereómero levorrotatorio. Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, una solución del producto de reacción de la etapa 17D (150 mg, 0.22 mmol) en una mezcla de acetona (3 ml) y ácido clorhídrico acuoso 2N (3 ml). La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se neutralizó agregando una solución de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extractó dos veces con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de fase móvil 10-30% acetato de etilo en diclorometano). Rendimiento: 63 mg (47%) del diaestereómero levorrotatorio el cual se eluye antes. MS (API-ES, pos) m/z = 612 [M + H] + . F) (S)-1-'5-cloro-3-(5-dímetilaminometil-2-metoxifeníl)-1-(4-etoxi-bencensulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]pirrolidin-2-dimetil-carboxamida, sal de ácido trifluoroacético.

Una solución del producto de reacción de la etapa 17E (50 mg, 0.08 mmol) en THF (1 ml) se mezcló con una solución 2M de dimetilamina en THF (0.05 ml, 0.1 mmol) y MP-triacetoxiborohidruro-resina (Argonaut, 89 mg, f = 2.3 mmol/g, 0.20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El reactivo de fase sólida se filtró y se lavó con THF, y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa de preparación (fase móvil: gradiente de 10% a 80% de acetonitrilo en agua, 0.1% ácido trífluoroacético). Rendimiento: 37 mg (61%); MS (API-ES, pos) m/z = 641 [M + H] + . Los ejemplos 18 a 33 que se encuentran a continuación se prepararon en una forma análoga a la que se describe en el ejemplo 17 (ver esquema de síntesis 1): EJEMPLO 18 (S)-1-[5-cloro-1-(4-metoxibencensulfonil)-3-(2-metox¡-5-pirrolidin-1 -il-metil fe nil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-índol-3-il]pirrolidín-2-dimet¡lcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 667 [M + H] + . EJEMPLO 19 (S)-1-[5-cloro-1-(4-metoxibencensulfonil)-3-(2-metoxi-5-piperid¡n-1-il-met¡lfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]pirrolid¡n-2-dimet¡lcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 681 [M + H] + . EJEMPLO 20 (S)-1-[5-cloro-1-(4-metoxibencensulfonil)-3-[2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil) fe nil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il}pirrolid¡n-2-d¡met¡l-carboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 696 [M + H] + . EJEMPLO 21 (S)-1-[5-cloro-1-(4-metoxibencensulfoníl)-3-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 683 [M + H] + . EJEMPLO 22 (S)-1-[5-cloro-3-(5-{[(2-dimetilaminoetil)metilamino]metil}-2-metoxi-fenil)-1-(4-metoxíbencensulfonil)-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-3-il]pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 698 [M + H]\ EJEMPLO 23 (S)-1-[5-cloro-3-(5-{[(3-dimetilaminopropil)metilamino]met¡l}-2-metoxi-fenil)-1-(4-metoxibencensulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-3-il]pírrolidin-2-dimetilcarboxamída, sal de ácido trifluoroacétíco. MS (API-ES, pos) m/z = 712 [M + H] + . EJEMPLO 24 (S)-1-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencensulfonil)-3-(5-dimetilaminometíl-2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]pirrolidin-2-dimet¡l-carboxamida, sal de ácido trífluoroacético.

MS (API-ES, pos) m/z = 671 [M + H] + . EJEMPLO 25 (S)-1-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencensulfonil)-3-(2-metoxi-5-pirrolidin-1 -il-metil fe nil)-2-oxo-2,3-dih i dro-1H-indol-3-il]pírrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético.

MS (API-ES, pos) m/z = 697 [M + H]\ EJEMPLO 26 (S)-1-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencensulfonil)-3-(2-metoxi-5-piperidin-1 -il-metil feni l)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético.

MS (API-ES, pos) m/z = 711 [M + H] + . EJEMPLO 27 (S)-1-{5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencensulfonil)-3-[2-metox¡-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)fenil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il}pirrolidin-2-dimetil-carboxamida, sal de ácido trifluoroacético.

MS (API-ES, pos) m/z = 726 [M + H] + . EJEMPLO 28 (S)-1-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencensulfonil)-3-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-metilfenil)-2-oxo-2,3-di i ro-1 H-indol-3-¡l]pirrolidin-2-dimetilcarboxamída, sal de ácido trifluoroacético.

MS (API-ES, pos) m/z = 713 [M + H] + . EJEMPLO 29 (S )-1-[5-cloro-1 -(2,4-d i metoxi bencensulf onil )-3-(5-{[(2-dimetilaminoetil)-metilam¡no]-metil}-2-metoxifeníl)-2-oxo-2,3-dihídro-1 H-indol-3-il]pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 728 [M + H] + . EJEMPLO 30 (S)-1-[5-cloro-1-(2, 4-dime toxibencensulfo nil)-3-(5-{[(3-dimetilaminopropil)-metilamino]metil}-2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]pirrolidin-2-dimetilcarboxamída, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 742 [M + H]\ EJEMPLO 31 (S )-1-[5-cloro-1 -(2, 4-di metoxi bencensulf onil )-3-(2-m etoxi -4-{[(2-metoxi-etil)-metilamino]metil}fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]p¡rrolid¡n-2-dimetilcarboxamida. MS (API-ES, pos) m/z = 715 [M + H] + . EJEMPLO 32 (S)-1-[5-cloro-1-(4-metoxibencensulfonil)-3-(2-metoxi-5-{[(2-metoxietil)-metilamino]metil}fenil)-2-oxo-2,3-dihídro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético.

MS (API-ES, pos) m/z = 685 [M + H] + . EJEMPLO 33 (S )-1-[5-cloro-1 -(2, 4-d i metoxi bencen sulf onil )-3-(2-m etoxi -5-{[(2-metoxi-etil)metilamino]metil}fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético.

MS (API-ES, pos) m/z = 715 [M + H] + . EJEMPLO 34 (S)-1-[5-cloro-1-(4-cianobencensulfonil)-3-[2-meto?i-4-(2- pirrolidin-1 -il-etoxi)fenil]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il}pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético.

A) (4-bromo-3-metoxifenoxi)triisopropilsilano. Se agregó en forma de gotas una solución de 4-bromo-3-metoxifenol (5.00 g, 24.6 mmol, Chontech) en THF (50 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (1.08 g, 60% dispersión en aceite mineral, 27 mmol) en THF (100 ml) durante 10 minutos enfriando en hielo al mismo tiempo. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 30 minutos y posteriormente a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se agregó en forma de gotas cloruro de triísopropilsililo a la solución de fenolato, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se agregó agua a la mezcla enfriando al mismo tiempo con hielo, y posteriormente se extractó varías veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil: 2-10% gradiente de acetato de etilo en díclorometano) produjo 8.67 g (98%) del producto deseado. B) 5-cloro-3-hidroxi-3-(2-metoxi-4-triisopropilsilaniloxifenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona. Se agregó lentamente una solución de n-butil-litio en he?ano (1.6 m, 19.6 ml, 31.4 mmol) en forma de gotas a una solución de (4-bromo-3-meto?ifeno?i)tri¡sopropilsilano (8.67 g, 24.1 mmol) en THF (100 ml) a una temperatura de -15°C. Después de 15 minutos, se agregó en forma de gotas a la solución de las especies de organolitio una solución de sal de sodio de 5-cloroestaño [preparada tratando una solución de 5-cloroestaño (3.65 g, 20.1 mmol) en THF con un equivalente de hidruro de sodio a una temperatura de 0°C durante 1 hora]. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se filtró durante 1 hora adicional. Se agregó una solución acuosa de cloruro de amonio a la solución de reacción mientras se agitaba, y la mezcla se extractó con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil 10-30% gradiente de acetato de etilo en diclorometano) produjo 3.8 g (41%) del aducto deseado. C) (S)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-4-triisopropilsilaniloxífenil)-2-oxo-2,3-dihídro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, diaestereómero levorrotatorio. Se agregaron piridina (0.53 ml, 6.5 mmol) y cloruro de tionilo (0.47 ml, 6.5 mmol) a una solución del producto de reacción de la etapa 34B (2.50 g, 5.4 mmol) en diclorometano (20 ml) enfriamiento al mismo tiempo con hielo, y la mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 15 minutos. La solución de reacción se extinguió con agua mientras se agitó, y la mezcla se agitó con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Se agregaron N, N-diisopropiletilamina (3.0 ml, 17.0 mmol) y (S)-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida (0.89 g, 6.2 mmol, Bachem) a una solución del intermediario de 3-cloro-o?i-indol obtenido en esta forma en diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se mezcló con agua y se extractó varias veces con diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de fase móvil 20-50% acetato de etilo en diclorometano). Rendimiento: 0.83 g (22%) del diaestereómero levorrotatorio el cual se eluye antes. MS (API-ES, pos) m/z = 586 [M + H] + ; [a]D -150 (c 0.1 , CHCI3, 20°C). D) (S)-1-[5-cloro-1-(4-cianobencensulfonil)-3-(2-meto?i-4-tr i isoprop ¡Isilanil-oxi fe nil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-3-¡l]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida. Se agregó hidruro de sodio (13 mg, 60% dispersión en aceite mineral, 0.33 mmol) a una solución del producto de reacción de la etapa 34C (160 mg, 0.27 mmol) en DMF (2 ml) a una temperatura de 0°C. Después de 30 minutos, se agregó cloruro de 4-cianobencensulfonilo (66 mg, 0.33 mmol) a la solución de reacción enfriamiento al mismo tiempo en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos adicionales. La solución de bicarbonato de sodio se agregó cuidadosamente a la mezcla, la cual posteriormente se extractó dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de fase móvil 40-100% acetato de etilo en diclorometano). Rendimiento: 148 mg (72%). E) (S)-1-[5-cloro-1-(4-cianobencensulfonil)-3-(4-hidroxi-3-metoxífenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-íl]-pirrolidin-2-dimetilcarbo?amida. Se agregó una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (1.0 m, 10 ml, 10 mmol) a una solución del producto de reacción de la etapa 34D (574mg, 0.76 mmol) en THF (10 ml) a una temperatura de 0°C. Después de 30 minutos, se agregó agua a la mezcla, la cual posteriormente se extractó varias veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de fase móvil 70-100% acetato de etilo en diclorometano). Rendimiento: 376 mg (83 %). MS (API-ES, pos) m/z = 595 [M + H]\ F) (S)-1-{5-cloro-1-(4-cianobencensulfonil)-3-[2-meto?i-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il}-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético. El producto de reacción de la etapa 34E (35 mg, 0.06 mmol) se calentó junto con clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (19 mg, 0.12 mmol) y carbonato de potasio finamente pulverizado (24 mg, 0.18 mmol) en DMF (0.5 ml) en un microondas (100°C, 150 W). El filtrado después de la filtración, se concentró y purificó mediante HPLC de fase inversa de preparación. Rendimiento: 13 mg; MS (API-ES, pos) m/z = 692 [M + H] + . Los ejemplos 35 a 39 que se encuentran a continuación se prepararon en una forma análoga a la que se describe en el ejemplo 34 (ver esquema de síntesis 2): EJEMPLO 35 (S)-1-{5-cloro-1-(4-cianobencensulfonil)-3-[4-(2-dimetilaminoetoxi)-2-metoxifenil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pírrolidin-2-dimetil-carboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 666 [M + H] + . EJEMPLO 36 (S)-1-{5-cloro-1-(4-cianobencensulfonil)-3-[2-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-eto?i)-fenil]-2-o?o-2,3-dihidro-1H-indol-3-il}-pirrolídin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 708 [M + H] + .

EJEMPLO 37 (S)-1-{5-cloro-1-(4-cianobencensulfonil)-3-[2-metoxi-4-(3-píperidin-1 -il-propoxi)-feníl]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il}-pirrolidin-2-dimetil-carbo?amida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 720 [M + H] + . EJEMPLO 38 (S)-1-{5-cloro-1-(4-cianobencensulfonil)-3-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-2-metoxifenil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol- 3-il}-pirrolidin-2-dimetil-carboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 680 [M + H] + . EJEMPLO 39 (S)-1-(5-cloro-1-(4-cianobencensulfonil)-3-{2-metoxi-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-índol-3-il)pirrolidin-2-dimetilcarboxamida. MS (API-ES, pos) m/z = 735 [M + H] + . Además, los ejemplos 40 a 68 que se describen a continuación, se pueden preparar en una forma análoga a la que se muestra en el esquema de síntesis 1. EJEMPLO 40 (S)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-2-oxo-1- (piridin-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-¡ndol-3-il]-pirrol¡din-2-dímetilcarboxamida. EJEMPLO 41 (S)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-4-pirrolid i n- 1-il metil-f enil )-1-(5-metil- pírid¡n-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-díhidro-1 H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida. EJEMPLO 42 (S)-1-[5-cloro-1-(5-cloro-piridin-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-4-pirro lidin-1-ilmetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida. EJEMPLO 43 (S)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-2-oxo-1 - (tiofen-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida. EJEMPLO 44 (S)-1-[(5-loro-3-(2-metoxi-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-2-o?o-1- (tiofen-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida. EJEMPLO 45 (S)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-2-o?o-1- (cinolin-8-sulfonil)-2,3-dih¡dro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida. EJEMPLO 46 (2S,4R)-1-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-3-(2-metox¡-4-pirrolídin-1-ilmetil-fenil)-2-o?o-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolídin-2-dimetilcarboxamida. EJEMPLO 47 (2S,4R)-1-[5-cloro-1-(4-metoxi-bencen sulf onil )-3-(2-metoxi-4-pirrolídin-1-ilmetil-fen¡l)-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-3-il]-4- fluoro-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida. EJEMPLO 48 (S)-1-[5-cloro-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-3-(2-metoxi-4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-piperidin-2-dimetilcarboxamida. EJEMPLO 49 (S)-2-[5-cloro-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-3-(2-metox¡-4-pírrolidin-1-ilmetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]- N,N-dimetil-propionamida EJEMPLO 50 (S)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi-4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-2-o?o-1 - (piridin-2-sulfonil)-2,3-d¡hidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida. EJEMPLO 51 (S)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi-4-pírrolidin-1 -ilmetil-fenil)-1-(5-metil-piridin-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-íl]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida. EJEMPLO 52 (S)-1-[5-ciano-1-(5-cloro-piridin-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida. EJEMPLO 53 (S)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi-4-pirrol¡din-1-ilmetil-fen¡l)-2-oxo-1- (tiofen-2-sulfonil)-2,3-dihídro-1 H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida.

EJEMPLO 54 (S)-1-[(5-ciano-3-(2-metoxi-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-2-o?o-1 (tiofen-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarbo?amida. EJEMPLO 55 (S)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-2-o?o-1- (quínolin-8-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidín-2-dimetilcarbo?amida. EJEMPLO 56 (S)-1-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-3-(2-metoxi-4-pírrolidin-1-ilmetil-fenil)-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarbo?amida. EJEMPLO 57 (2S,4R)-1-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-3-(2-meto?¡-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidín-2-dimetilcarboxamída. EJEMPLO 58 (2S,4R)-1-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-3-(2-metox¡-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-2-o?o-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida. EJEMPLO 59 (S)-1-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-3-(2-metox¡-4-pirrolidin-1-ílmetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-piperídin-2-dimetilcarbo?amida. EJEMPLO 60 (S)-2-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-3-(2-metox¡-4-pirrolídin-1-¡lmetil-fenil)-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-3-ílamino]- N,N-d¡metilprop¡onamida. EJEMPLO 61 (S)-1-[5-ciano-3-(5-dimetílaminometil-2-metoxi-fen¡l)-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamída. EJEMPLO 62 (S)-1-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-3-(2-metoxi-5-pirro lidin-1-ilmetil-fenil)-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarbo?amida. EJEMPLO 63 (S)-1-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-3-(2-metoxi-5-piperidin-1-ilmetil-fenil)-2-o?o-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida. EJEMPLO 64 (S)-1-{5-ciano-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-3-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-índol-3-il}-pirrolidín-2-dimetilcarboxamida. EJEMPLO 65 (S)-1-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-3-(2-metoxi-5-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-o?o-2,3-dihídro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamída. EJEMPLO 66 (S)-1-[5-ciano-3-(5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-2- metoxi-fenil)-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrol¡din-2-dimetilcarboxamida. EJEMPLO 67 (S)-1-[5-ciano-3-(5-{[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-metil}-2-metoxi-fenil)-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-2-oxo-2,3-dih¡dro- 1H-indol-3-íl]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida. EJEMPLO 68 (S)-1-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-3-(2-metox¡-5-{[(2-metoxí-etil)-metíl-amino]-metil}-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida. Además, los ejemplos del 69 al 102 se pueden preparar en una forma análoga a la que se describe en los ejemplos 2 y 17 (esquema de síntesis 1): EJEMPLO 69 (S)-1-{5-cloro-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-3-[2-metox¡-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-3-il}-pirrolidin-2-dimetílcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético.

MS (API-ES, pos) m/z = 696 [M + H] + . EJEMPLO 70 (S)-1-[5-cloro-3-(4-dimetilaminometil-2-metoxi-fenil)-1-(4-metoxi-bencensulfoníl)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético.

MS (API-ES, pos) m/z = 641 [M + H] + . EJEMPLO 71 (S)-1-[5-cloro-1-(4-metoxi-bencensulfoníl)-3-(2-metoxi-4- morfolin-4-ilmetil-feníl)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético.

MS (API-ES, pos) m/z = 683 [M + H] + . EJEMPLO 72 (S)-1-[5-cloro-1-(4-ciano-bencensulfonil)-3-(4-dimetilaminometíl- 2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-3-il]-p¡rrolidín-2-dimetilcarbo?amida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 636 [M + H] + . EJEMPLO 73 (S)-1-[5-cloro-3-(4-dimetilaminometil-2-meto?i-fenil)-1-(4-fluoro-bencensulfonil)-2-oxo-2,3-díhidro-1H-indol-3-il]-pirrolid¡n-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 629 [M + H] + . EJEMPLO 74 (S)-1-{5-cloro-1-(4-fluoro-bencensulfonil)-3-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il}-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético.

MS (API-ES, pos) m/z = 684 [M + H] + . EJEMPLO 75 (S)-1-[3-(4-aminometil-2-metoxi-fenil)-5-cloro-1-(4-fluoro-bencensulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarbo?amida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 602 [M + H] + . EJEMPLO 76 (S)-1-[3-(4-aminometil-2-metoxi-fenil)-5-cloro-1-(4-ciano- bencensul fonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-índol-3-il]-pirrolidin-2-dímetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 609 [M + H] + . EJEMPLO 77 (S)-1-[5-cloro-1-(4-fluoro-bencensulfonil)-3-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-pírrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético.

MS (API-ES, pos) m/z = 671 [M + H] + . EJEMPLO 78 (S)-1-[5-cloro-1-(4-fluoro-bencensulfonil)-3-(2-metoxi-4-piperazin-1-ilmetíl-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetílcarboxamida, sal de ácido trífluoroacético.

MS (API-ES, pos) m/z = 670 [M + H] + . EJEMPLO 79 (S)-1-[5-cloro-1-(4-metoxi-bencensulfoníl)-3-(2-metox¡-4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético.

MS (API-ES, pos) m/z = 682 [M + H] + . EJEMPLO 80 dimetilamida de ácido (S)-1 -{5-cloro-1 -(4-ciano-bencensulfonil)- 3-[2-metoxi-4-(4-metil-píperaz¡n-1-ilmetil)-fenil]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il}-pírrolidin-2-carboxílíco, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 691 [M + H] + . EJEMPLO 81 (S)-1-[5-cloro-1-(4-ciano-bencensulfonil)-3-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 678 [M + H] + . EJEMPLO 82 (S)-1-[5-cloro-1-(4-ciano-bencensulfonil)-3-(2-metoxi-4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacétíco. MS (API-ES, pos) m/z = 677 [M + H] + . EJEMPLO 83 (S)-1-[5-cloro-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-3-(2-meto?¡-4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-2-o?o-2,3-díhidro-1H-indol-3-íl]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 681 [M + H] + . EJEMPLO 84 (S)-1-[5-cloro-3-{4-[(etil-metil-amino)-metil]-2-metoxi-fenil}-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 655 [M + H] + . EJEMPLO 85 (S)-1-[5-cloro-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-3-(2-metox¡-4-propilaminomet¡l-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarbo?amida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 655 [M + H] + . EJEMPLO 86 (S)-1-[5-cloro-3-(4-dietilaminometíl-2-metoxi-fenil)-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarbo?amida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 669 [M + H] + . EJEMPLO 87 (S)-1-[3-(4-azetidin-1-ilmetil-2-metoxi-fenil)-5-cloro-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-2-o?o-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarbo?amida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 653 [M + H] + . EJEMPLO 88 (S)-1-[5-cloro-3-{4-[(i sopropi l-meti I-a mino )-metil]-2-metoxi-fenil}-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-¡l]-pirrolid¡n-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacétíco. MS (API-ES, pos) m/z = 669 [M + H] + . EJEMPLO 89 (S)-1-[5-cloro-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-3-(2-metoxi-4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 685 [M + H] + . EJEMPLO 90 (S)-1-[3-(4-dimetilaminometil-2-metoxi-fenil)-1-(4-metoxi-bencensulfoníl)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidín-2-dímetilcarbo?amida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 607 [M + H] + .

EJEMPLO 91 (S)-1-[1-(4-metoxi-bencensulfonil)-3-(2-meto?i-4-pirrolidin-1-i Imetil-f en i I )- 2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-d¡metilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 633 [M + H] + . EJEMPLO 92 dimetilamida de ácido (S)-1 -{1 -(4-metoxi-bencensulfonil)-3-[2-metoxi-4-(4-metil-píperazin-1- ilmetil)-fenil]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il}-pirrolidin-2-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 662 [M + H] + . EJEMPLO 93 (S)-1-[5-cloro-3-(4-etilaminometil-2-meto?i-fenil)-1-(4-metox¡-bencensul fonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetílcarbo?amida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 641 [M + H] + . EJEMPLO 94 (S)-1-[5-cloro-3-[4-(isopropilamino-metil)-2-meto?í-fenil]-1-(4-metoxi-bencensulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarbo?amida, sal de ácido trifluoroacético.

MS (API-ES, pos) m/z = 655 [M + H] + . EJEMPLO 95 (S)-1-[5-cloro-1-(4-ciano-bencensulfonil)-3-(5-dimetilaminometil-2-meto?i-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2- dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 636 [M + H] + . EJEMPLO 96 (S)-1-[5-cloro-1-(4-ciano-bencensulfonil)-3-(2-metoxi-5-pírrolidin-1-ilmet¡l-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético.

MS (API-ES, pos) m/z = 662 [M + H] + . EJEMPLO 97 dimetilamida de ácido (S)-1 -{5-cloro-1 -(4-ciano-bencensulfonil)-3-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazín-1 -ilmetil)- feni l]-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-il}-pirrolidin-2-carbo?ílico, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 691 [M + H] + . EJEMPLO 98 (S)-1 -[5-cloro-3-(5-dimetilaminometil-2-meto?i-fen¡l)-1 -(4-fluoro-bencensulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-¡l]-pirrol¡din-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 629 [M + H] + . EJEMPLO 99 (S)-1-[5-cloro-1-(4-ciano-bencensulfonil)-3-(2-metoxi-4-piperazin-1-ilmetil-feníl)-2-o?o-2,3-dihidro-1H-indol-3-¡l]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético.

MS (API-ES, pos) m/z = 677 [M + H] + . EJEMPLO 100 (S)-1-[5-cloro-1-(4-ciano-bencensulfonil)-3-(2-metox¡-5- propilaminometil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolídin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 650 [M + H] + . EJEMPLO 101 (S)-1-[5-cloro-1-(4-ciano-bencensulfonil)-3-(5-isopropilaminometil-2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol- 3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarboxamida, sal de ácido trífluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 650 [M + H] + . EJEMPLO 102 (S)-1-[5-cloro-1-(4-ciano-bencensulfonil)-3-(2-metoxi-5-metilaminometil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-dimetilcarbo?amida, sal de ácido trifluoroacético. MS (API-ES, pos) m/z = 622 [M + H] + . Métodos para determinar la actividad biológica. Ensayo de enlace de receptor V1b de vasopresina: Substancias: Se disolvieron las substancias de prueba en una concentración de 10~2 M en DMSO (sulfóxido de dimetilo) y se diluyeron en forma adicional a 5x10"4 M a 5x10"9 M en DMSO. Estas series de diluciones previas DMSO se diluyeron 1:10 con amortiguador de ensayo. La concentración de la substancia se diluyó nuevamente 1:5 en la mezcla de ensayo (2% DMSO en la mezcla). Preparación de membrana: Las células CHO-K1 con receptor V1b de vasopresina humano expresados en forma estable (clon 3H2) se recolectaron y homogeneizaron en 50 mM Tris-HCl y en la presencia de inhibidores de proteasa (Roche completo Mini # 1836170) con un homogeneizador politron en una configuración del medio de 2x10 segundos y se centrifugaron en forma subsecuente en 40,000 x g durante 1 hora. El pellet de la membrana se homogeneizó nuevamente y se centrifugó tal como se describe y posteriormente se captó en 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, se homogeneizó y almacenó en alícuotas congeladas en nitrógeno líquido a una temperatura de -190°C. Ensayo de enlace: El ensayo de enlace se llevó a cabo a través de un método basado en el de Tahara y Asociados (Tahara A. y Asociados, Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)). El amortiguador de incubación fue: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4. En la mezcla de ensayo (250 µl), se incubaron membranas (50 µg/ml de proteína en amortiguador de incubación) a partir de células CHO-K1 con receptores V1b de humano expresados en forma estable (línea celular hV1b, 3H2 CHO) con 1.5 nM 3H-AVP (8-Arg-vasopresina, Perkin-Elmer #18479) en amortiguador de incubación (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4) (enlace total) o adicionalmente con concentraciones en incremento de la substancia de prueba (experimento de desplazamiento). El enlace no específico se determinó con 1 µM AVP (Bachem # H1780). Todas las determinaciones se llevaron a cabo como determinaciones por triplicado. Después de la incubación (60 minutos a temperatura ambiente) se eliminó el radioligando libre mediante filtración al vacío (recolector de célula Skatron 7000) a través de esteras de filtro de fibra de vidrio Whatman, y los filtros se transfirieron en frascos de centelleo. La medida de centelleo líquido tuvo lugar en un instrumento Tricarb modelo 2000 ó 2200CA (Packard). La conversión del cpm medido en dpm se llevó a cabo con la ayuda de series de extinción estándar. Evaluación: Los parámetros de enlace se calcularon mediante regresión no lineal en SAS. Los algoritmos del programa operan en analogía con el programa de análisis LIGAND (Munson P. J. y Rodbard D., Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). El kd de 3I-AVP para los receptores hV2 recombinantes es de 0.4 nM y se utilizó para determinar el valor Ki. Ensayo de enlace de receptor V1a de vasopresina: Substancias: Se disolvieron las substancias de prueba en una concentración de 10'2 M en DMSO. Estas soluciones DMSO se diluyeron adicíonalmente en un amortiguador de incubación (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4). Preparación de membrana: Las células CHO-K1 con receptor V1a de vasopresina humano expresadas en forma estable (clon 5) se recolectaron y homogeneizaron en 50 mM Tris-HCl y en la presencia de inhibidores de proteasa (Roche completo Mini #1836170) con un homogeneizador Polytron en una configuración del medio de 2x10 segundos y subsecuentemente se centrifugaron en 40,000 x g durante 1 hora. El pellet de la membrana se homogeneizó nuevamente y se centrifugó tal como se describe y se captó en 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, se homogeneizó y se almacenó en alícuotas congeladas en nitrógeno líquido a una temperatura de -190°C. Ensayo de enlace: El ensayo de enlace se llevó a cabo a través de un método basado en el de Tahara y Asociados (Tahara A. y Asociados, Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)). El amortiguador de incubación fue: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4. En la mezcla de ensayo (250 µl), membranas (20 µg/ml de proteína en amortiguador de incubación) procedente de células CHO-K1 con receptores V1a humano expresados en forma estable (línea celular hV1a-5-CHO) se incubaron con 0.04 nM 125I-AVP (8-Arg-vasopresina, NEX 128) en amortiguador de incubación (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4) (enlace total) o adicionalmente con concentraciones en incremento de la substancia de prueba (experimento de desplazamiento). Se determinó el enlace no específico con 1 µM AVP (Bachem #H1780). Se llevaron a cabo determinaciones por triplicado. Después de la incubación (60 minutos a temperatura ambiente), el radioligando libre se eliminó mediante filtración al vacío (recolector de célula Skatron 7000) a través de esteras de de piso de fibra de vidrio Whatman, y los filtros se transfirieron en frascos de centelleo. La medida de centelleo líquido tuvo lugar en un instrumento Tricarb modelo 2000 ó 2200CA (Packard). La conversión del cpm medido en dpm se llevó a cabo con la ayuda de una serie de extinción estándar. Evaluación: Los parámetros de enlace se calcularon mediante regresión no lineal en SAS. Los algoritmos del programa operan en analogía con el programa de análisis LIGAND (Munson P. J. y Rodbard D., Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). El kd de 3I-AVP para los receptores hV1a recombinantes se determinó en experimentos de saturación. Se utilizó un Kd de 1.33 para determinar el valor Ki. Ensayo de enlace de receptor V2 de vasopresina: Substancias: Se disolvieron las substancias de prueba en una concentración de 10"2 M en DMSO. Estas soluciones DMSO se diluyeron adicíonalmente en un amortiguador de incubación (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4). Preparación de membrana: Las células CHO-K1 con receptor V2 de vasopresina humano expresadas en forma estable (clon 23) se recolectaron y homogeneizaron en 50 mM Tris-HCl y en la presencia de inhibidores de proteasa (Roche completo Mini #1836170) con un homogeneizador Polytron en una configuración del medio de 2x10 segundos y subsecuentemente se centrifugaron en 40,000 x g durante 1 hora. El pellet de la membrana se homogeneizó nuevamente y se centrifugó tal como se describe y se captó en 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, se homogeneizó y se almacenó en alícuotas congeladas en nitrógeno líquido a una temperatura de -190°C. Ensayo de enlace: El ensayo de enlace se llevó a cabo a través de un método basado en el de Tahara y Asociados (Tahara A. y Asociados, Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)). El amortiguador de incubación fue: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4. En la mezcla de ensayo (250 µl), membranas (50 µg/ml de proteína en amortiguador de incubación) procedente de células CHO-K1 con receptores V2 humano expresados en forma estable (línea celular hV2-23-CHO), se incubaron con 1-2 nM 3H-AVP (8-Arg-vasopresina, Perkin-Elmer) en amortiguador de incubación (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4) (enlace total) o adicionalmente con concentraciones en incremento de la substancia de prueba (experimento de desplazamiento). Se determinó el enlace no específico con 1 µM AVP (Bachem #H1780). Se llevaron a cabo determinaciones por triplicado. Después de la incubación (60 minutos a temperatura ambiente), el radioligando libre se eliminó mediante filtración al vacío (recolector de célula Skatron 7000) a través de esteras de piso de fibra de vidrio Whatman, y los filtros se transfirieron en frascos de centelleo. La medida de centelleo líquido tuvo lugar en un instrumento Tricarb modelo 2000 ó 2200CA (Packard). La conversión del cpm medido en dpm se llevó a cabo con la ayuda de una serie de extinción estándar. Evaluación: Los parámetros de enlace se calcularon mediante regresión no lineal en SAS. Los algoritmos del programa operan en analogía con el programa de análisis LIGAND (Munson P. J. y Rodbard D., Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). El kd de 3H-AVP para los receptores hV2 recombinantes es de 2.4 nM, y se para determinar el valor Ki. Ensayo de enlace de receptor de oxitocina: Substancias: Se disolvieron las substancias en una concentración de 10~2 M en DMSO y se diluyeron con amortiguador de incubación (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4). Preparación celular: Se centrifugaron en 450 x g y a temperatura ambiente durante 5 minutos, células HEK-293 confluentes con receptores de oxitocina humano recombinante de expresión temporal. El residuo se tomó en amortiguador de lisis empleado con hielo (50 mM Tris-HCl, 10% glicerol, pH 7.4, e inhibidor de proteasa completo Roche) y se sometió a un choque osmótico a una temperatura de 4°C durante 20 minutos. Las células Usadas se centrifugaron posteriormente en 750 x g y a una temperatura de 4°C durante 20 minutos. El residuo se captó en amortiguador de incubación, y se prepararon las alícuotas de 107 células/ml. Las alícuotas se congelaron a una temperatura de -80°C hasta que se utilizaron. Ensayo de enlace: El día del experimento, las células fueron descongeladas, diluidas con amortiguador de incubación y homogeneizadas utilizando un Multipette Combitip (Eppendorf, Hamburgo). La mezcla de reacción de 0.250 ml se compuso de células recombinantes de 2 a 5x104, 3-4 nM 3H-oxitocina (Perkin-Elmer, NET 858) en la presencia de una substancia de prueba (trazo de inhibición) ó únicamente amortiguador de inhibición (enlace total). El enlace no específico se determinó con 106 M o?itocina (Bachem AG, H2510). Se establecieron determinaciones por triplicado. Se separó el radioligando enlazado y libre medíante filtración bajo vacío con filtros de fibra de vidrio Whatmann GF/B utilizando un recolector de célula Skatron 7000. Se determinó la radioactividad enlazada mediante medida de centelleo líquido en un contador beta Tricarb, modelo 2000 ó 2200CA (Packard).

Evaluación: Se calcularon parámetros de enlace mediante análisis de regresión no lineal (SAS), en analogía con el programa LIGAND de Munson y Rodbard (Analytícal Biochem 1980; 107:220-239). El Kd de 3H-oxitocina para los receptores hOT recombinantes es de 7.6 nM y se utilizó para determinar el valor Ki. Efecto en incremento de calcio inducido por vasopresina en células que tienen un receptor de vasopresina humano clonado. La actividad funcional de las substancias de prueba fue investigada en células CHO-K1, las cuales fueron transfectadas en forma estable con el receptor V1b humano. Se sembraron 50,000 células en cada depósito de una placa de microtitulación con 96 depósitos y se incubaron en un medio de cultivo en una atmósfera de vapor de agua saturada con 5% CO2 a una temperatura de 37°C durante la noche. El medio de cultivo consistió en DMEM/Nut Mix F12 con Glutamax I (de Invitrogen), 10% de suero de becerro fetal, 100 unidades/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina, y 800 µg/ml de geneticina. Al siguiente día, las células fueron lavadas con medio de cultivo y cargadas con una tinta fluorescente para calcio de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Ca + + -Plus-Assay Kit, Molecular Devices). Las células se cargaron en la presencia de probenzída (1 vol%). Las substancias de prueba se diluyeron con medio de cultivo (concentración final 10"10 a 10"5 M) y se incubaron con las células cargadas con tinta a temperatura ambiente durante 15 minutos. Posteriormente se agregó Arg-vasopresina (10~8 M), y se determinó la señal de fluorescencia máxima utilizando un instrumento de medición FLIPR-96 (Molecular Devices). Se construyeron trazos de concentración-efecto utilizando algoritmos de regresión no lineal (GraphPad Prism 3.0). Se calcularon los valores Kb a partir de los valores IC50 a través del método de Cheng y Prusoff (Kb = IC50/1 + L/EC50). Las afinidades de los compuestos (I) de la presente invención para el receptor V1b de vasopresina humano se midieron de acuerdo con los ensayos anteriores, y se determinaron las constantes de afinidad (Ki). La tabla 1 muestra los detalles de la afinidad del receptor V1b de los compuestos seleccionados ( + + + significa <1 nM, ++ significa 1-10 nM, y + significa 10-100 nM).

Tabla 1 Ejemplo V1bKi 1 +++ 2 +++ 3 ++ 4 +++ 5 +++ 6 + 7 ++ 8 ++ 9 ++ 10 + 11 + 12 ++ 13 ++ 14 ++ 15 +++ 16 ++ 17 +++ 18 +++ 19 +++ 20 +++ 21 +++ Ejemplo V1b i 22 +++ 23 +++ 24 +++ 25 +++ 26 +++ 27 +++ 28 ++ 29 +++ 10 30 +++ 31 ++ 32 +++ 33 +++ 69 +++ 15 70 +++ 71 +++ 72 ++ 73 ++ 74 +++ 20 75 + 76 ++ 77 + 78 +++ 79 +++ 25 Ejemplo V1b Ki 80 +++ 81 ++ 82 +++ 83 +++ 84 +++ 85 +++ 86 +++ 87 +++ 10 88 +++ 89 +++ 90 + 91 ++ 92 ++ 15 93 +++ 94 +++ 95 ++ 96 +++ 97 +++ 20 98 ++ 99 +++ 100 +++ 101 +++ 102 ++ 25 Es posible además de acuerdo con los ensayos anteriores, determinar las afinidades para los receptores de vasopresina adicionales o sus subtipos, tales como, por ejemplo, receptor V1a y V2, y el receptor de oxitocina (OT). Los cocientes que se pueden obtener a través de los valores Ki correspondientes, por ejemplo "Kí(V1 a)/Ki(V1 b)", "Kí(V2)/Ki(V1 b)" y/o "Ki(OT)Ki(V1 b)", pueden servir como una medida de una selectividad posible de los compuestos de la presente invención en relación con un receptor de vasopresina u oxitocina particular o uno de sus subtipos, tales como, por ejemplo, V1b. Los compuestos de la presente invención mostraron una afinidad sorpresivamente alta para el receptor V1b humano, frecuentemente menor o igual a 1 nM y en algunos casos, incluso menor o igual a 0.1 nM. Un número de compuestos de ia presente invención actúa como un antagonista funcional del receptor V1b de vasopresina humano, por ejemplo, ejemplo 2. Debido a la afinidad altamente elevada de los compuestos de la presente invención con el receptor V1b humano, provocarán incluso en niveles de concentración/efectivos relativamente bajos los efectos terapéuticos consentidos por los receptores V1b. Los bajos niveles efectivos generalmente son deseados debido a la probabilidad de que se disminuyan de esta forma los efectos secundarios los cuales no son provocados por la interacción con los receptores V1b humanos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I), en donde ' ' A es un radical mono o bicíclíco aromático, heteroaromático, parcialmente aromático o parcialmente heteroaromático el cual consiste en 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono y 0, 1, 3 ó 4 átomos de nitrógeno y/o 0, 1 ó 2 átomos de oxígeno y/o 0, 1 ó 2 átomos de azufre, y el cual está substituido por el radical RA1 y además puede ser sustituido en forma adicional por 1, 2 ó 3 radicales RA11, RA12 y/o RA13 los cuales son seleccionados independientemente de otro e independientemente de su surgimiento respectivo a partir del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, CO-NH2, CO-NH(d-C4-alquil), CO-N(C?-C4-alquil)(C?-C4-alquil), NH2, NH(d-C4-alquil), N(C?-C4-alquíl)(C?-C4-alquil), NHCHO, NH-CO-NH2, N H-CO(d -C4-alquil), NO2, OH, O-d-C4-alquilo, O-C0-C4-alquilen-fenilo, fenilo, d-C6-alquilo, d-C6-haloalqu¡lo, C2-C6-alquenilo y C2-C6-alquinilo, en donde RA1 es RA2-(C1-C4-alquilen)-RA4, RA2 es seleccionado del grupo que consiste en (C0-C4-alquilen)-O, (C0-C4-alquilen)-NRA5, (C0-C -alquilen)-S, (C0-C4-alquilen)-SO, (C0-C4-alquilen)-SO2, (C0-C4-alquilen)-CO, (C0-C4-alquilen)-NRA5-CO, (C0-C4-alquilen)-CO-NRA5, (C0-C4-alquilen)-CO-O, (C0-C4-alquilen)-NRA5-SO2, (C0-C4-alquilen)-SO2-NRA5, (C0-C4-alquilen)-NRA5-CO-NRA6, (C0-C4-alquilen)-O-CO-NRA5, (C0-C4-alquilen)-NRA5-CO-O y un enlace simple, RA4 es seleccionado del grupo que consiste en, NH2, NH(d-C4-alquil), N(C?-C4-alquil)(d-C4-alquil), NH(d-C4-alquilen-O-d-C4-alquil), N(C?-C4-alquil)(C?-C4-alquilen-O-C1-C4-alquil), NH-CHO, N(d-C4-alquil)-CHO, NH-CO-NH2, N(C?-C4-alquil)-CO-NH2, NH-CO-C1-C4-alquilo, N(d-C4-alquil)-CO-C?-C4-alquilo, NH-SO2-C?-C4-alquilo, N(d-C4-alquil)-SO2-C?-C -alquilo y el anillo RA8, RA5, RA, RA9 son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo a partir del grupo que consiste en hidrógeno, C?-C -alquilo y d-d-haloalquilo; RA8 es seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos B es un radical mono o bicíclico aromático, heteroaromático, parcialmente aromático o parcialmente heteroaromático que consiste en 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono y 0, 1, 2, 3 ó 4átomos de nitrógeno y/o 0, 1 ó 2 átomos de oxígeno y/o 0, 1 ó 2 átomos de azufre, y los cuales pueden ser sustituidos por 1, 2 ó 3 radicales RB1, RB2 y/o RB3, en donde RB1, B2 y RB3 son seleccionados independientemente de otro e independientemente de su surgimiento respectivo a partir del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, CO-NH2, CO-NH(C?-d-alquil), CO-N(d-C4-alquil)(d-C4-alquil), NH2, NH(d-C4-alquil), N(d-C4-alquil)(d-C4-alquil), NH-CHO, NH-CO-NH2, NH-CO- d-C4-alquilo, NO2, OH, O- d-C4-alquílo, O-C0-C4-alquilen-fenilo, fenilo, C?-C6-alquilo, d-Ce-haloalquilo, C2-C6-alquenilo y C2-C6-alquinilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, CO-NH2, CO-NH(d-C4-alquil), CO-N(d-C4-alquil)(C?-C4-alquil), NH2, NH(d-C4-alquil), N(C?-C4-alqu¡l)(d-C4-alquil), NH-CHO, NH-CO-NH2, NH-CO-C1-C4-alquilo, NO2, OH, O-C1-C4-alquilo, O-C0-C4-alquilen-fenilo, fenilo, C?-C6-alquilo, d-d-haloalquílo, C2-C6-alquenilo y C2-C6-alquinilo, R2 es seleccionado del grupo que consiste en Ci-d-alquilo, O-C?-C4-alquilo, cloro y flúor. Y es un radical. en donde RY1 es seleccionado de hidrógeno, C?-C -alquilo y d-C4-haloalquilo; RY2 es seleccionado del grupo que consiste de un hidrógeno; fenilo; fenilo sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 radicales Rp 1- Rph2, Rph3, Rp 4 y/o Rph5 los cuales son seleccionados independientemente de otro del grupo que consiste de un hidrógeno, halógeno, C?-C -alquilo y d-C6-alcox¡; d-C6-alquilo; C3-C7-cicloalquilo y d-Cß-haloalquilo; en donde RY1 y RY2 también pueden formar junto con los átomos a los cuales están enlazados, un anillo saturado o insaturado de 4, 5, 6 o 7 miembros el cual puede, en lugar de un átomo de anillo C, incluir también un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y NRY5 como un elemento de anillo adicional, en donde RY5 puede independientemente de su surgimiento respectivo, ser hidrógeno, C?-C4-alquilo o CO-d-C -alquilo, y en donde el anillo puede tener uno o dos sustituyentes RY6 y RY7 los cuales son seleccionados independientemente del otro e independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en los radicales de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, CO-NH2, CO-NH(d-C4-alquil), CO-N(C?-C4-alquil)(d-C4-alquil), NH2, NH(d-C4-alquil), N(d-C4-alquil)(C?-C4-alquil), NH-CHO, NH-CO-NH2, NH-CO-d-C4-alquilo, OH, O-d-C4-alquilo, O-CO-d-C4-alquilo, O-(CH2)0-2-fenilo, fenílo, d-C6-alquilo, o R?6 y R?7. también independientemente de su surgimiento respectivo, pueden formar junto con los átomos C a los cuales están unidos, un anillo fenilo fusionado o un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros fusionado, el cual, además de los átomos C incluye como miembros de anillo 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos idénticos o diferentes a los miembros de anillo los cuales pueden ser seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. R?3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, C?-C4-alquilo y d-C -haloalquilo; R?4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, CO-NR?21R?22, CO-d-C4-alqu¡lo, COOH y CO-O-C?-C4-alquilo, R?21, R?22 son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en hidrógeno, C?-C -alquilo y C1-C4-haloalquilo; o R?21 y RY22 también pueden, independientemente de su surgimiento respectivo, formar junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados un anillo N-heterocíclico saturado o completa o parcialmente insaturado de 4, 5 ó 6 miembros, las formas tautomérícas, enantioméricas y diastereoméricas de los mismos, y los profármacos de los mismos, y las sales fisiológicamente toleradas de los compuestos.

2. Un compuesto de la formula (I) tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque, A es un radical monocíclico aromático o heteroaromático que tiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono en la forma de miembros de anillo, los cuales además comprenden adicionalmente 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos idénticos o diferentes independientemente de otro seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, como miembros de anillo, y es sustituido por el radical RA1 y además puede ser sustituido por uno, dos o tres radicales RA11, RA12 y/o RA13, los cuales son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor O-C?-C4-alquilo, C?-C -alquilo y d-C -haloalquilo, en donde RA1 es RA2-(C?-C -alquilen)-RA4; RA2 es seleccionado del grupo que consiste en (C0-d-alquilen)-O, (C0-C4-alquilen)-NRA5, (C0-C4-alquilen)-S, (C0-C4-alquilen)-SO, (C0-C -alquilen)-SO2, (C0-C4-alquilen)-CO, (C0-d-alquílen)-NRA5-CO, (C0-C4-alquilen)-CO-NRA5, (C0-C4-alquílen)- CO-O y un enlace simple; RA4 es seleccionado del grupo que consiste en NH2, NH(d-C4-alquil), N(C?-C4-alquil)(C1-C4-alquil), N(d-C4-alquil)(C?-C4-alquilen-O-C1-C -alquil) y el anillo RA8; RA5, RA9 son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo, del grupo que consiste en hidrógeno y d-d-alquilo; R, es seleccionado independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos B es un radical mono o bicíclíco aromático o heteroaromático que tiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos C como miembros de anillo, los cuales comprenden además, 1, 2 ó 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembros de anillo, y los cuales pueden ser sustituidos por uno, dos o tres radicales RB1, RB2 y/o RB3, en donde RB1, RB2 y RB3 son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, flúor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, O-d-C4-alquilo, d-C -alquilo y C?-C -haloalquilo; R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, bromo, cloro, flúor, CN, CF3, OCF3, O-C1-C -alquilo, C?-C -alquilo, C1-C4-haloalquilo y C2-C -alquinilo, R2 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, C?-C4-alquilo, C?-C4-haloalqu¡lo, O-C1-C -alquilo, cloro y flúor, Y es un radical R K?Y2 R 3 en donde R?1 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y C?-C -alquilo; R?2 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, C?-C6-alquilo y C3-C7-cicloalquilo, en donde R?1 y R?2 pueden formar también junto con los átomos a los cuales están enlazados un anillo saturado o insaturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros, el cual, en lugar de un átomo C como el miembro de anillo, incluye también un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O y NRY5 como el elemento de anillo adicional en donde R?5 puede ser, independientemente de su surgimiento respectivo hidrógeno, C?-C -alquilo, C1-C4-haloalquilo o CO-C1-C4-alquilo, y en donde el anillo puede tener uno o dos sustituyentes R?6 y/o R?7 los cuales son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo, del grupo que consiste en los radicales de hidrógeno, flúor, CN, OH, O-d-C4-alqu¡lo, O-CO-d-C4-alquilo, O-(CH2)0-2-fenilo, fenilo y Cid-alquilo; R?6 y R?7 pueden, independientemente de su surgimiento respectivo, formar también junto con los átomos C a los cuales están unidos, un anillo fenilo fusionando (anillo benzo); R?3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y metilo, R?4 es seleccionado del grupo que consiste en CO-NR?21R?22, CO-C?-C4-alquilo y CO-O-C1-C4-alquilo, R?21 y R?22 son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo, del grupo que consiste en hidrógeno y C1-C -alquilo; R?21 y R?22 pueden, independientemente de su surgimiento respectivo, formar también junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados un anillo N-heterocíclico saturado o insaturado, de 4, 5 ó 6 miembros, las formas tautoméricas, enantioméricas y diastereoméricas de los mismos, y los profármacos de los mismos, y las sales fisiológicamente tolerables de dichos compuestos.

3. Un compuesto de la formula (I) tal como se describe en cualesquiera de la reivindicaciones de la 1 ó 2, caracterizado porque, A es un radical cíclico el cual es seleccionado del grupo que consiste en fenilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, y es sustituido por el radical RA1 y además puede ser sustituido adicionalmente por uno o dos radicales RA11 y/o RA12, los cuales son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, metoxi, etoxi, propoxi, metilo, etilo y propilo; en donde RA1 es RA2-(C?-C4-alquilen)-RA4, en donde RA2 es seleccionado del grupo que consiste en O, CH2-O, NRA5, CH2-NRA5, NRA5-CO, CH2-NRA5-CO y un enlace simple; RA4 es seleccionado del grupo que consiste en NH2, NH(C?-C4-alquíl), N(C?-C4-alquil)(C1-C4-alquil), N(C?-C4-alquil)(C?-C4-alquilen-O-C?-C4-alquil) y el anillo RA8; RA5, RA9 son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo, del grupo que consiste en hidrógeno y C1-C4-alquilo; RA8 es seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos B es un radical mono o bicíclíco aromático o heteroaromático que tiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos C como elementos de anillo, los cuales pueden comprender 1, 2 ó 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como un elemento de anillo, y los cuales pueden sustituidos por uno o dos radicales RB1 y/o RB2, en donde RB y RB7 son seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, CN, O-C?-C -alqu¡lo y C1-C4-alquilo; R1 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, CN, metoxi y metilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, cloro y metilo; Y es un radical en donde RY1 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y d-C4-alquilo; R?2 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, fenilo y C?-C -alquilo; en donde R?1 y R?2 también pueden formar junto con los átomos a los cuales están enlazados, un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, el cual, en lugar de un átomo C como miembro del anillo, también puede incluir un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O y NRY5 como el miembro de anillo adicional, en donde R?5 puede ser, independientemente de su surgimiento respectivo hidrógeno, C?-C4-alqu¡lo o CO-C?-C -alquilo y en donde el anillo puede tener uno o dos sustituyentes R?6 y/o R?7 los cuales son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo, en el grupo que consiste en los radicales hidrógeno, flúor, OH y O-d-C4-alquilo, R?6 y R?7 pueden, independientemente de su surgimiento respectivo, también formar junto con los átomos C a los cuales están enlazados, un anillo fusionado (anillo benzo); R?3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; en donde 21 22 son seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste en hidrógeno y C?-C4-alquilo; o R?21 y R?22, pueden independientemente de su surgimiento respectivo, formar también junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, un anillo N-heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5 ó 6 miembros; las formas tautomérícas, enantioméricas y diastereoméricas de los mismos, y los profármacos de los mismos, y las sales fisiológicamente tolerables de dichos compuestos.

4. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de la reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque, A es un radical seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos en donde RA es seleccionado independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, metoxi y etoxi; RA1 es un radical seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos -C^-Alquilo C,-C4-Alquilo i N H I C1-C4-.AIquilo Alquilo N— CrC4-Alquilo \ / \ / -i CrC4-Alquilo B es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, tienilo y quinolilo, el cual en cada caso puede ser sustituido por uno o dos radicales RB1 y/o RB2, en donde RB1 y RB2 son seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, CN, metilo y meto?i; R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, CN, metoxi y metilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y cloro; Y es un radical seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos seleccionados independientemente uno del otro, del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; o R?21 y R?22 pueden independientemente de su surgimiento respectivo, formar también junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados un anillo n-heterocíclico saturado o insaturado o parcialmente insaturado de 4, 5 ó 6 miembros; R?5 es seleccionado del grupo que consiste en los radicales hidrógeno, C1-C4-alquilo y CO-C?-C -alquilo; R?6 es seleccionado del grupo que consiste en los radicales de hidrógeno, flúor, OH y O-d-C -alqu¡lo, las formas tautoméricas, enantioméricas y diastereoméricas de los mismos, los profármacos de los mismos, y las sales bien fisiológicamente toleradas de dichos compuestos.

5. Un compuesto de la formula (I) tal como se describe en cualesquiera de la reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque, A es seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos RA1 es un radical seleccionado independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos ilo •^ " Cl"C4"Alqu"° ^^ 0,-0,,- Alquilo B es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste de los radicales individuales en donde RB1 y RB2 son seleccionados independientemente uno del otro e independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, CN, metilo y metoxi; R1 es seleccionado del grupo que consiste en cloro, metoxí y CN; R2 es hidrógeno; Y es seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos Me = CH3 las formas tautoméricas, enantioméricas y diastereoméricas de los mismos, y los profármacos de los mismos, y las sales fisiológicamente toleradas de dichos compuestos.

6. Un compuesto de la formula (I) tal como se describe en cualesquiera de la reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque, A es seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos en donde RA1 es un radical seleccionado independientemente de su surgimiento respectivo, del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos B es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos R1 es cloro; R2 es hidrógeno; Y es un radical seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos Me = CH3 las formas tautoméricas, enantioméricas y diastereoméricas de los mismos y los profármacos de los mismos, y las sales fisiológicamente toleradas de dichos compuestos.

7. Un compuesto de la formula (I) tal como se describe en cualesquiera de la reivindicaciones de la 1 a la 6, caracterizado porque, A es un radical seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos RA1 es un radical seleccionado independientemente de su surgimiento respectivo del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos ~ü O rO- ^ B es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos R es hidrógeno; Y es un radical seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos Me = CH3 las formas tautoméricas, enantioméricas y diastereoméricas, y los profármacos de los mismos, y las sales fisiológicamente toleradas de dichos compuestos.

8. Un compuesto de la formula (I) tal como se describe en cualesquiera de la reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque, A es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos. en donde RA1 es un radical seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos B es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos R1 es cloro, R2 es hidrógeno, Y es seleccionado del grupo que consiste en los radicales individuales respectivos Me = CH3 Las formas tautoméricas, enantioméricas y diastereoméricas de los mismos, y los profármacos de los mismos y las sales fisiológicamente tolerable de dichos compuestos.

9. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizado porque R1 está enlazado en la posición 5 de la estructura de anillo de oxíndol.

10. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) es un isómero ópticamente activo enriquecido que tiene una pureza óptica mayor a 50% con base en la mezcla ópticamente inactiva de la mezcla isomérica que gira el plano de luz polarizada hacia la izquierda ("rotación negativa").

11. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque el isómero ópticamente activo es un diaestereómero enantioméricamente enriquecido.

12. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, caracterizado porque la propiedad de "rotación negativa" se refiere a la base libre.

13. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, caracterizado porque la afinidad de enlace Ki para el subtipo de receptor V1b de vasopresina es menor a aproximadamente 100 nM.

14. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, caracterizado porque tiene la selectividad para el subtipo de receptor V1b de vasopresina relacionada con el subtipo de receptor V1a de vasopresina, en donde el cociente de Ki(V1a)/Ki(V1b) es mayor a 1.

15. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, caracterizado porque tiene una selectividad del subtipo de receptor V1b de vasopresina relacionada con el subtipo de receptor V2 de vasopresina, en donde el cociente de Ki(V2)/Ki(V1b) es mayor a 1.

16. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, caracterizado porque tiene una selectividad para el subtipo de receptor V1b de vasopresina relacionada con el receptor de oxitocina (OT), en donde el cociente de Ki(OT)/Ki(V1 b) es mayor a 1.

17. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, caracterizado porque tiene una afinidad de enlace Ki para el subtipo de receptor V1b de vasopresina menor a 100 nM y una selectividad para el subtipo de receptor V1b de vasopresina relacionada con el subtipo de receptor V1a de vasopresina, en donde el cociente de Kí(V1 a)/Ki(V1 b) es mayor a 1.

18. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, caracterizado porque tiene una afinidad de enlace Ki para el subtipo de receptor V1b de vasopresina menor a 100 nM y una selectividad para el subtipo de receptor V1b de vasopresina relacionada con el subtipo de receptor V2 de vasopresina, en donde el cociente de Ki(V2)/Ki(V1 b) es mayor a 1.

19. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, caracterizado porque tiene una afinidad de enlace Ki para el subtipo de receptor V1b de vasopresina menor a 100 nM y una selectividad para el subtipo de receptor V1b de vasopresina relacionada con el receptor de oxitocina (OT), en donde el cociente de Ki(OT)/Ki(V1 b) es mayor a 1.

20. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, caracterizado porque tiene una afinidad de enlace Ki para el subtipo de receptor V1b de vasopresina menor a 100 nM y selectividades para el subtipo de receptor V1b de vasopresina relacionada con el subtipo de receptor de V1a de vasopresina y el subtipo de receptor V2 de vasopresina, en donde los cocientes de Ki(V1a)/Ki(V1 b) y Ki(V2)/Ki(V1 b) son en cada caso mayores a 1.

21. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, caracterizado porque tiene una afinidad de enlace Ki para el subtipo de receptor V1b de vasopresina menor a 100 nM y selectividades simultáneas para el subtipo de receptor V1b de vasopresina relacionada con el subtipo de receptor V1a de vasopresina y el receptor de oxitocina (OT), en donde los cocientes de Ki(V1 a)/Ki(V1 b) y Ki(OT)/Ki(V1 b) son en cada caso mayores a 1.

22. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, caracterizado porque tiene una afinidad de enlace Ki para el subtipo de receptor V1b de vasopresina menor a 100 nM y selectividades simultáneas para el subtipo de receptor V1b de vasopresina relacionada con el subtipo de receptor V2 de vasopresina y el receptor de oxitocina (OT), en donde los cocientes de Ki(V2)/Ki(V1 b) y Ki(OT)/Ki(V1 b) son en cada caso mayores a .

23. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, caracterizado porque tiene una afinidad de enlace Ki para el subtipo de receptor V1b de vasopresina menor a 100 nM y selectividades simultáneas para el subtipo de receptor V1b de vasopresina relacionada con el subtipo de receptor V1a de vasopresina, el receptor V2 de vasopresina, y el receptor de oxitocina (OT), en donde los cocientes de Ki(V1 a)/Ki(V1 b) y Ki(V2)/Ki(V1 b) son en cada caso mayores a 1.

24. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23, para utilizarse como un medicamento.

25. Un medicamento que comprende al menos un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23.

26. El uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23 para el tratamiento y/o profilaxis de al menos una enfermedad dependiente de vasopresina y/o oxitocina y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de al menos una de las enfermedades.

27. El uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23 para el tratamiento y/o profilaxis de al menos un trastorno seleccionado del grupo que consiste en diabetes ¡nsipidus, micción involuntaria nocturna, incontinencia, enfermedad en la cual ocurren trastornos de coagulación de la sangre y/o para retrasar la micción y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de al menos una de dichas enfermedades.

28. El uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23 para el tratamiento y/o profilaxis de al menos un trastorno seleccionado del grupo que consiste en hipertensión, hipertensión pulmonar, falla cardíaca, infarto al miocardio, espasmo coronario, angina inestable, PTCA (angioplastía coronaria transluminal percutánea), isquemias del corazón, trastornos del sistema renal, edemas, vasoespasmo renal, necrosis de la corteza renal, hiponatremia, hipocalcemía, síndrome de Schwartz-Bartter, trastornos del tracto gastrointestinal, vasoespasmo gástrico, hepatocirrosis, úlcera gástrica e intestinal, emesis, emesis que ocurre durante quimioterapia, y/o malestares por viaje, y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de al menos una de las enfermedades.

29. El uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23 para el tratamiento de trastornos afectivos y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos.

30. El uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23 para el tratamiento de trastornos de ansiedad y/o trastornos de ansiedad dependientes de tensión y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de ansiedad y/o trastornos de ansiedad dependientes de tensión.

31. El uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23 para el tratamiento de daños a la memoria y/o enfermedad de Alzheimer y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de daño a la memoria y/o enfermedad de Alzheimer.

32. El uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23 para el tratamiento de psicosis y/o trastornos psicóticos y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de psicosis y/o trastornos psicótícos.

33. El uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23 para el tratamiento de síndrome de Cushing y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de síndrome de Cushing.

34. El uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23 para el tratamiento de trastornos del sueño y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sueño.

35. El uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23 para el tratamiento de trastornos depresivos y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos depresivos.

36. El uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos vasomotores.

37. El uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos asociados con el retiro de fármacos.

38. El uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia.

39. Un método para el tratamiento y/o profilaxis de al menos un trastorno seleccionado del grupo que consiste en diabetes insipidus, eneuresis nocturna, incontinencia, enfermedad en la cual ocurren trastornos de coagulación de la sangre, y para el retardo de micción en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23.

40. Un método para el tratamiento y/o profilaxis de al menos un trastorno seleccionado del grupo que consiste en hipertensión, hipertensión pulmonar, falla cardíaca, infarto al miocardio, espasmo coronario, angina inestable, PTCA (angioplastía coronaria transluminal percutánea), isquemias del corazón, trastornos del sistema renal, edemas, vasoespasmo renal, necrosis de la corteza renal, hiponatremia, hipocalcemia, síndrome de Schwartz-Bartter, trastornos del tracto gastrointestinal, vasoespasmo gástrico, hepatocirrosis, úlcera gástrica e intestinal, emesis, emesis que ocurre durante quimioterapia, y malestares por viaje en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe en las reivindicaciones de la 1 a la 23.

41. Un método para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos afectivos en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en las reivindicaciones de la 1 a la 23.

42. Un método para el tratamiento de trastornos de ansiedad y/o trastornos de ansiedad dependientes de tensión en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23.

43. Un método para el tratamiento de daños a la memoria y/o enfermedad de Alzheimer en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23.

44. Un método para el tratamiento de psicosis y/o trastornos psicóticos en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23.

45. Un método para el tratamiento de síndrome de Cushing en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23.

46. Un método para el tratamiento de trastornos del sueño en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23.

47. Un método para el tratamiento de trastornos depresivos en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23.

48. Un método para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos vasomotores en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23.

49. Un método para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos asociados con retiro en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23.

50. Un método para el tratamiento de esquizofrenia en un paciente, en donde se administra al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23.

51. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 39 a la 50, caracterizada porque el paciente es un mamífero, preferentemente un mamífero humano o no humano, o un mamífero transgéníco no humano.

52. Un método para preparar compuestos de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23, caracterizado porque los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados llevando a cabo y/o llevando a cabo en forma análoga pasos del método conocidos para el experto en la técnica relevante.