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EP1773801A1 - Method for obtaining pure tetrahydrocannabinol - Google Patents

Method for obtaining pure tetrahydrocannabinol

Info

Publication number
EP1773801A1
EP1773801A1 EP04738098A EP04738098A EP1773801A1 EP 1773801 A1 EP1773801 A1 EP 1773801A1 EP 04738098 A EP04738098 A EP 04738098A EP 04738098 A EP04738098 A EP 04738098A EP 1773801 A1 EP1773801 A1 EP 1773801A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
thc
acid
compounds
tetrahydrocannabinol
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04738098A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Enver Arslantas
Ulrich Weigl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cilag AG
Original Assignee
Cilag AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cilag AG filed Critical Cilag AG
Publication of EP1773801A1 publication Critical patent/EP1773801A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans

Definitions

  • the present invention relates to a process for the recovery of pure tetrahydrocannabinol, in particular of pure ⁇ 8 -tetrahydrocannabinol ( ⁇ 8 -THC) and pure ⁇ 9 -Tertravracannabinol ( ⁇ 9 -THC), in particular stereospezi ⁇ fish (enantiomeric ) pure (-) ⁇ 8 -THC and stereospecific (enantiomerically) pure (-) ⁇ 9 -THC.
  • ⁇ 8 -tetrahydrocannabinol ( ⁇ 8 -THC) and ⁇ 9 -tetrahydrocannabinol ( ⁇ 9 -THC) are known compounds and can be obtained, for example, as extract from the plant Cannabis sativa L. Chemical syntheses for these compounds are also known.
  • No. 3,560,528 describes a process for preparing ⁇ 8 -THC by reacting trans-p-mentha-2,8-dien-1-ol with 3-n-pentyl-resorcinol (olivetol) in the presence of a catalytically active compound , US Pat. No.
  • 3,668,224 describes the preparation of ⁇ 9 -THC by attaching, for example, hydrogen chloride to the ⁇ 8 -double bond of ⁇ 8 -THC, where the chlorine atom binds in the 9-position, and then cleaves off hydrogen chloride , where ⁇ 9 -THC forms.
  • ⁇ 8 -THC and ⁇ 9 -THC are generally carried out by isolating ⁇ 8 -THC and ⁇ 9 -THC from the reaction mixture with a suitable organic solvent and, if appropriate, subsequently dissolving the solution ⁇ medium away.
  • ⁇ 8 -THC or ⁇ 9 -THC is obtained as a "crude product" dissolved in a solvent or in an oily form without a solvent.
  • These crude products containing ⁇ 8 -THC or ⁇ 9 -THC contain impurities as impurities. weighing starting materials and reaction by-products (eg, isomers), from which ⁇ 8 -THC or ⁇ 9 -THC have to be separated.
  • the THC compounds prepared in this way as crude products are purified by means of chromatographic methods and / or distillation. Die ⁇ se methods are generally not suitable for the purification of THC compounds on a technical scale.
  • the chromatographic separation requires a large amount of solvent, the subsequent removal of which is complicated.
  • it is disadvantageous for the distillative separation that the isomeric THC compounds to be separated are very similar both in their boiling points and in their polarities, so that very high demands must be placed on the separation performance of the devices. This requires a reduced material throughput, whereby even at high separation efficiency in larger quantities "Misch ⁇ fractions" incurred, which significantly reduces the yield.
  • these THC compounds have comparatively high boiling points in the range of 150 ° C.
  • the pure tetrahydrocannabinol compounds in particular pure ⁇ 8 -THC or pure ⁇ 9 -THC, can be obtained in very high purity by conventional chemical methods and conventional extractive purification.
  • the recovery of pure tetrahydrocannabinol compounds, such as pure ⁇ 8 -THC or ⁇ 9 -THC, is substantially simplified in this way and complicated chromatographic or distillative separation is not necessary. It is also advantageous that the process according to the invention can be used for all corresponding crude products, independently of the particular synthesis used.
  • the present invention relates to a process for the extraction of pure tetrahydrocannabinol from tetrahydrocannabinol compound-containing reaction mixtures or from Tetrahydrocannabinol compounds containing crude product, characterized in that the tetrahydro rannan benzin compound in the reaction mixture or in Roh ⁇ product, preferably below Use of a suitable solvent, converted into a crystallizable derivatives, this crystallized and isolated, and then the pure tetrahydrocannabinol compound from the crystallized derivative wins.
  • the pure tetrahydrocannabinol compound is obtained as a colorless oil which, when cooled, forms a glass. stares. Further purification steps, eg a distillation or preparative HPLC, are not required.
  • the vorlie ⁇ invention preferably relates to a method for obtaining pure ⁇ 8 -THC or ⁇ 9 -THC from ⁇ 8 -THC and / or ⁇ 9 -THC containing reaction mixture or crude product by the ⁇ 8 - contained therein THC or ⁇ 9 -THC converts into a crystallizable derivatives, this crystallized and isolated, and then the pure ⁇ 8 -THC or the pure ⁇ 9 -THC, wins from the crystallized derivative.
  • Preference is given to obtaining stereospecific (enantiomerically) pure ⁇ 8 -THC and stereospecific (enantiomerically) pure ⁇ 9 -THC.
  • the present invention also relates to the pure tetrahydrocannabinol compounds prepared in this way, in particular the pure compounds ⁇ 8 -THC and ⁇ 9 -THC prepared according to the invention.
  • the present invention also relates to the crystallizable derivatives of the tetrahydrocannabinol compounds used as intermediate product and to the crystallized derivatives of the tetrahydrocanna-binol compounds used as intermediates, in particular those of ⁇ 8 -THC and ⁇ 9 -THC.
  • the present invention further relates to the use of the compounds prepared according to the invention for the production of a medicament for human therapy and the medicaments prepared in this way.
  • tetrahydrocannabinol compounds means compounds of the following formulas (I) and (IA):
  • R 1 hydrogen, chlorine, (Ci_i 0 ) alkyl, preferably nC 5 Hn.
  • Crystallizable derivatives of tetrahydrocannabinol compounds which are prepared in virtually quantitative yield. and can be crystallized from solutions are, for example, the 2-naphthoyl ester of ⁇ 8 -THC of the formula (II) and the 2-naphthoyl ester of ⁇ 9 -THC, the formula (IIA):
  • the naphthoyl radical may be substituted, for example by nitro, bromo or methyl groups, preferably in position 5 or 8.
  • the corresponding substituted 1-naphthoyl compounds may also be present.
  • the amide-bound naphthyl radicals and also polycyclic carboxylic acid derivatives, for example derivatives of 9-anthracenecarboxylic acid or 9-phenanthrenecarboxylic acid, optionally substituted analogously to the naphthoyl derivatives, are crystallizable.
  • esters and amide compounds of ⁇ 8 -THC and ⁇ 9 -THC which contain a salt-capable group in the ester or amide substituent, for example a carboxyl group or an amine moiety.
  • crystallizable tetrahydrocannabinol compounds which can be used in the process according to the invention are encompassed by the following formulas (III) and (IIIA):
  • Ri is hydrogen, chloro, (Ci-io) -alkyl, preferably nC 5 Hii;
  • X is -O- or -NH-, preferably -O- (oxygen); and R 2 is an optionally substituted aliphatic or aromatic radical which optionally carries a substituent capable of forming a salt; or a heterocyclic radical which may itself be capable of salt formation and / or optionally bears a substituent capable of salt formation; or a residue of an aliphatic or aromatic polybasic acid, preferably a dibasic acid, which does not correspond to the
  • THC derivative-bonded acid group preferably forms a salt-capable radical or is connected to such or the compound is a salt.
  • Ri as (Ci-io) -alkyl is preferably methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, preferably nC 5 Hu.
  • R 2 as alifatic radical, which preferably carries a salt-capable radical, preferably denotes optionally substituted corresponding methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl, aminobenzyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • R 2 as an aromatic radical which optionally carries a substituent capable of salt formation preferably denotes phenyl optionally substituted by nitro, halogen, methyl or sulfonyl or naphthyl optionally substituted by nitro, halogen, methyl or sulfonyl, preferably unsubstituted naphthyl.
  • R 2 is a heterocyclic radical which is optionally itself capable of salt formation and / or optionally carries a substituent capable of salt formation, is, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, the corresponding picoline, Pyrazine, pyrazole, pyrrole or indole derivatives, preferably substituents derived from pyridinecarboxylic acid or pyridinedicarboxylic acid.
  • R 2 may also be asparagine [-O (O) C-CH (NH 2 ) -CH 2 CONH 2 ] or aspartic acid [-O (O) C-CH (NH 2 ) CH 2 -C (O) OH] ,
  • R 2 as the radical of an aromatic di- or polycarboxylic acid preferably denotes the radical of phthalic acid or terephthalic acid, wherein the acid group not bonded to the THC derivative is optionally bonded to a salt capable of forming a salt.
  • the acid group not attached to the THC derivative can be linked to a diamine by means of an amide bond.
  • salt formation can take place with the salt capable of forming a salt or with the diamine residue and, for example, the corresponding hydro- chloride or hydrobromide, nitrate, oxalate or salts with methylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or benzenesulfonic acid.
  • the following ⁇ 9 -THC derivative as base or as salt, can be prepared and crystallized in pure form, the pure ⁇ 9 -THC subsequently being able to be recovered from the derivative with per se known hydrolysis.
  • substituents are preferably bromine, nitro, methyl, preferably in the 5- or 8-position.
  • ester derivatives of tetrahydrocannabinol compounds preferably of ⁇ 8 -THC and ⁇ 9 -THC, with polycyclic carboxylic acids, such as 9-anthracenecarboxylic acid or 9-phenanthrenecarboxylic acid, whose anthracene radical or phenanthrene radical is optionally substituted.
  • polycyclic carboxylic acids such as 9-anthracenecarboxylic acid or 9-phenanthrenecarboxylic acid, whose anthracene radical or phenanthrene radical is optionally substituted.
  • salts of ester derivatives of tetrahydrocannabinol compounds preferably of ⁇ 8 -THC and ⁇ 9 -THC, with dicarboxylic acids such as phthalic acid, terephthalic acid or oxalic acid with a suitable counterion as cation, this cation preferably an alkali or Alkaline earth ion, preferably Na + , K + , Ca +2 or Mg +2 or ammonium or a primary secondary or tertiary ammonium ion.
  • Suitable ammonium ions are, for example, the cations of the following amines: dibenzylamine, tert-butylamine, choline, trishydroxymethylamine, ethylenediamine.
  • Salts of ester derivatives of tetrahydrocannabinol compounds preferably of ⁇ 8 -THC and ⁇ 9 -THC, with dicarboxylic acids, such as phthalic acid, terephthalic acid or oxalic acid, which are attached to the free carboxyl group (not bonded to the THC derivative) are also preferred with a diamine, preferably with piperazine or N-methypiperazine, are linked via an amide bond, and the salt vor ⁇ preferably as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, oxalate, tosylate, mesylate, or besylate present.
  • the corresponding N-methylpiperazine derivative of phthalic acid is hydrochloride.
  • Catalyst preferably p-toluenesulfonic acid or BF 3 Et 2 O at elevated temperature, preferably higher than 50 0 C. (> 50 ° C), preferably higher than 80 0 C (> 80 ° C), in a non-reactive organic solvent, for example in toluene, to ⁇ 8 -THC reacted (or ⁇ 9 -THC at BF 3 -Et 2 O. ).
  • crude ⁇ 8 -THC or ⁇ 9 -THC in BF 3 Et 2 O
  • the protection of any reactive groups is not required (Literature: Petrzilka, Helvetica Chimica Acta 1969, 52, 1102; Radzan, J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 5860, cited above).
  • the crude ⁇ 8 -THC naphthoyl ester is dissolved in a water-immiscible aprotic solvent and treated with a desired naphthoic acid chloride using a base, preferably a tertiary amine, at 0-100 0 C, preferably 20-25 0 C reacted to the ester.
  • a base preferably a tertiary amine
  • the reaction mixture is washed with aqueous buffer solution.
  • methanol or another suitable alcohol the ⁇ 8 -THC naphthoyl ester is precipitated from the solvent.
  • the crude ⁇ 8 -THC naphthoyl ester can be recrystallized from a variety of organic solvents (e.g., acetonitrile).
  • ⁇ 8 -THC For the recovery of ⁇ 8 -THC from the ⁇ 8 -THC-naphthoyl ester is the latter at 0-100 0 C, preferably at room temperature, in a mixture of water-miscible solvents (eg, THF and / or alcohols and / or acetone ) and water with a soluble in this solvent mixture strong base (eg sodium hydroxide or diethylamine), preferably hydroxydases, saponified.
  • strong base eg sodium hydroxide or diethylamine
  • the organic solvent is distilled off from the reaction mixture, and the aqueous-oily residue is extracted with a non-water-miscible solvent (eg, a hydrocarbon). After evaporation of the organic phase, the ⁇ 8 -THC is obtained.
  • a non-water-miscible solvent eg, a hydrocarbon
  • ⁇ 8 -THC is preferably dissolved in a water-immiscible solvent, for example ethyl acetate.
  • a water-immiscible solvent for example ethyl acetate.
  • HCl gas By introducing HCl gas, the reaction mixture is saturated with HCl.
  • a Lewis acid eg zinc chloride, and stirred the mixture at 0-50 0 C Letsge ⁇ .
  • the reaction mixture is washed first with water and then with aqueous buffer solution.
  • the organic phase is evaporated and the residue is dissolved in a water-immiscible solvent, for example in toluene.
  • an excess of a solution of an alkoxide in the appropriate solvent for example in toluene, is added and the reaction mixture is heated until the elimination of
  • the crude ⁇ 9 -THC naphthoyl ester (containing ⁇ 5% ⁇ 8 -THC naphthoyl ester) is dissolved in a suitable organic solvent, for example THF.
  • a suitable organic solvent for example THF.
  • the enriched ⁇ 9 -THC naphthoyl ester (reduction of the ⁇ 8 -THC naphthoyl ester by 25-90%, as a rule by about 50%) is precipitated by addition of a suitable alcohol.
  • ⁇ 9 -THC is dissolved in a suitable solvent, for example THF, and at least in one equivalent of water, with a strong base soluble in it, for example a diamine and at 0-100 0 C, preferably stirred at room temperature until the ester cleavage is complete. Then, a little water is added and the ⁇ 9 -THC extracted with a unpo ⁇ laren organic solvent, optionally after vor ⁇ usual distilling off the Scheme ⁇ for the ester cleavage set solvent. The organic phase is evaporated and dried under high vacuum.
  • a suitable solvent for example THF
  • a strong base soluble in it for example a diamine and at 0-100 0 C
  • THC compounds The preparation of the THC compounds is known per se from the literature.
  • the ester formation can be carried out by analogous process conditions known per se for the reaction of an alcohol with an acid chloride or, if appropriate, another activated acid derivative (anhydride). chloride, bromide) with base addition.
  • the choice of base is largely arbitrary and known from analogous methods.
  • Suitable solvents are all aprotic solvents. Temperatures in the range of the melting to boiling points of the solvents are prin ciple possible (to at least 100 0 C).
  • the THC esters can be crystallized / recrystallized in suitable solvents or combinations of solvent / anti-solvent.
  • the solvents are substance-dependent.
  • aprotic solvents preferably polar aprotic solvents (for example THF, acetonitrile, acetone) are suitable as solvents.
  • anti-solvents are particularly suitable
  • Alcohols e.g. polar alcohols, such as methanol or ethanol or higher (nonpolar and polar) alcohols, and optionally (if miscible with the solvent) also water.
  • the ester cleavage takes place according to the known method of converting an ester and water with a strong base (pH> 10, preferably at pH> 12).
  • Suitable bases are inorganic bases (if soluble in the solvent chosen) or amines. Due to the required pH, stronger amines such as diamines are preferred.
  • Solvents are all solvents into consideration, in which ester, base and at least small amounts of water dissolve and which are inert in the chosen system. Preference is given to water-miscible solvents, such as alcohols, THF or acetonitrile, or poorly water-miscible solvents having a certain residual polarity (for example ether, dichloromethane, toluene). Temperatures in the range from the melting point to the boiling point of the Engels ⁇ means are in principle possible (to at least 100 0 C).
  • the THC compounds are purified by picking them up in a water-immiscible solvent (either directly from the ester cleavage, or, if the solvent used there is water-soluble, by concentration of the mixture, if appropriate after neutralization, and addition a water-immiscible Wegs ⁇ means) optionally with the addition of water. Then the impurities (base for ester cleavage, acid for neutralization, naphthoic acid anion) are extracted into the aqueous phase. For the purification, a hydrocarbon is preferred as the solvent, since thereby the separation of the impurities is more effective. The organic phase is then concentrated and dried in vacuo from the extraction solvent.
  • THC esters of simple acids In the synthesis of THC esters with diacids or their derivatives, a counterion for the precipitation still has to be added, the conditions being uncritical and known from analogous reactions, and the solvents being optionally adjusted, as mentioned above in the text. It can Alcohols from non-solvents to solvents.
  • aqueous residue is taken up in 140 ml of water and extracted with 100 ml and 50 ml of MTBE (methyl tert-butyl ether), the organic phase is extracted 4-5 times with half-saturated NaHCO 3 solution (100 ml each) and finally with Washed saturated NaCl solution. Drying over MgSO 4 and evaporating the solvent gives about 10.7 g of amber oil (GC:> 95% ⁇ 8 -THC).
  • MTBE methyl tert-butyl ether

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to a method for obtaining pure tetrahydrocannabinol from reaction mixtures containing tetrahydrocannabinol compounds or from raw products containing tetrahydrocannabinol compounds. According to said method, the tetrahydrocannabinol compounds in the reaction mixture or in the raw product are converted into crystallisable derivatives, preferably using a suitable solvent, said derivatives are then crystallised and isolated, and the pure tetrahydrocannabinol compounds are then obtained from the crystallised derivatives. The invention also relates to the use of compounds produced in this way for the production of a medicament for human therapy, and to the medicaments thus produced.

Description

Verfahren zur Gewinnung von reinem TetrahydrocannabinolProcess for recovering pure tetrahydrocannabinol
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Ge- winnung von reinem Tetrahydrocannabinol, insbesondere von reinem Δ8-Tetrahydrocannabinol (Δ8-THC) und reinem Δ9-Te- trahydrocannabinol (Δ9-THC) , insbesondere von stereospezi¬ fisch (enantiomer-)reinem (-)Δ8-THC und stereospezifisch (enantiomer-)reinem (-)Δ9-THC.The present invention relates to a process for the recovery of pure tetrahydrocannabinol, in particular of pure Δ 8 -tetrahydrocannabinol (Δ 8 -THC) and pure Δ 9 -Tertravracannabinol (Δ 9 -THC), in particular stereospezi¬ fish (enantiomeric ) pure (-) Δ 8 -THC and stereospecific (enantiomerically) pure (-) Δ 9 -THC.
Δ8-Tetrahydrocannabinol (Δ8-THC) und Δ9-Tetrahydrocannabi- nol (Δ9-THC) sind bekannte Verbindungen und können zum Beispiel als Extrakt aus der Pflanze Cannabis sativa L. gewonnen werden. Auch chemische Synthesen für diese Ver- bindungen sind bekannt. In US 3,560,528 ist ein Verfahren zur Herstellung von Δ8-THC beschrieben, indem man trans—p- Mentha-2, 8-dien-l-ol mit 3-n-Pentyl-resorcin (Olivetol) in Gegenwart einer katalytisch wirkenden Verbindung umsetzt. In US 3,668,224 ist die Herstellung von Δ9-THC beschrie- ben, indem man an die Δ8-Doppelbindung von Δ8-THC bei¬ spielsweise Chlorwasserstoff anlagert, wobei sich das Chloratom in 9-Position bindet, und anschliessend Chlor¬ wasserstoff abspaltet, wobei sich Δ9-THC bildet.Δ 8 -tetrahydrocannabinol (Δ 8 -THC) and Δ 9 -tetrahydrocannabinol (Δ 9 -THC) are known compounds and can be obtained, for example, as extract from the plant Cannabis sativa L. Chemical syntheses for these compounds are also known. No. 3,560,528 describes a process for preparing Δ 8 -THC by reacting trans-p-mentha-2,8-dien-1-ol with 3-n-pentyl-resorcinol (olivetol) in the presence of a catalytically active compound , US Pat. No. 3,668,224 describes the preparation of Δ 9 -THC by attaching, for example, hydrogen chloride to the Δ 8 -double bond of Δ 8 -THC, where the chlorine atom binds in the 9-position, and then cleaves off hydrogen chloride , where Δ 9 -THC forms.
Bei der Herstellung von Δ8-THC und Δ9-THC geht man in der Regel so vor, dass man Δ8-THC und Δ9-THC aus dem Reak¬ tionsgemisch mit einem geeigneten organischen Lösungsmit¬ tel isoliert und gegebenenfalls anschliessend das Lösungs¬ mittel entfernt. Derart erhält man Δ8-THC bzw. Δ9-THC als „Rohprodukt" in einem Lösungsmittel gelöst oder in öliger Form ohne Lösungsmittel. Diese, Δ8-THC bzw. Δ9-THC enthal¬ tende, Rohprodukte enthalten als Verunreinigungen vor- wiegend Edukte und Reaktions-Nebenprodukte (z. B. Isomere) , von welchen Δ8-THC bzw. Δ9-THC abgetrennt werden müssen.The preparation of Δ 8 -THC and Δ 9 -THC is generally carried out by isolating Δ 8 -THC and Δ 9 -THC from the reaction mixture with a suitable organic solvent and, if appropriate, subsequently dissolving the solution ¬ medium away. Thus, Δ 8 -THC or Δ 9 -THC is obtained as a "crude product" dissolved in a solvent or in an oily form without a solvent.These crude products containing Δ 8 -THC or Δ 9 -THC contain impurities as impurities. weighing starting materials and reaction by-products (eg, isomers), from which Δ 8 -THC or Δ 9 -THC have to be separated.
Gemäss den bekannten Verfahren werden die derart als Roh¬ produkte hergestellten THC-Verbindungen mittels chromato¬ graphischen Methoden und/oder Destillation gereinigt. Die¬ se Methoden sind in der Regel für die Reinigung von THC- Verbindungen im technischen Massstab aber nicht geeignet. Die chromatographische Auftrennung erfordert sehr viel Lö¬ sungsmittel, dessen anschliessende Entfernung aufwändig ist. Für die destillative Auftrennung wiederum, ist nach¬ teilig, dass die zu trennenden isomeren THC-Verbindungen sich sowohl in ihren Siedepunkten als auch in ihren PoIa- ritäten sehr ähnlich sind, so dass an die Trennleistung der Geräte sehr hohe Anforderungen gestellt werden müssen. Dies bedingt einen verminderten Materialdurchsatz, wobei auch bei hoher Trennleistung in grosseren Mengen "Misch¬ fraktionen" anfallen, was die Ausbeute deutlich verrin- gert. Auch haben diese THC-Verbindungen vergleichsweise hohe Siedepunkte im Bereich von 1500C bei 0,02 Torr. Für eine Destillation sind deshalb besondere technische Ein¬ richtungen erforderlich. Bedingt durch die hohen Tempera¬ turen findet zudem eine teilweise Zersetzung und/oder Iso- merisierung der THC-Verbindungen statt, welche im Bereich von 18 Gew.-% im Labormassstab liegt. Bei längeren Auf¬ heizzeiten in grosserem Massstab ist somit eine höhere Zersetzung-/Isomerisierungsrate zu erwarten.According to the known processes, the THC compounds prepared in this way as crude products are purified by means of chromatographic methods and / or distillation. Die¬ se methods are generally not suitable for the purification of THC compounds on a technical scale. The chromatographic separation requires a large amount of solvent, the subsequent removal of which is complicated. In turn, it is disadvantageous for the distillative separation that the isomeric THC compounds to be separated are very similar both in their boiling points and in their polarities, so that very high demands must be placed on the separation performance of the devices. This requires a reduced material throughput, whereby even at high separation efficiency in larger quantities "Misch¬ fractions" incurred, which significantly reduces the yield. Also, these THC compounds have comparatively high boiling points in the range of 150 ° C. at 0.02 Torr. Therefore special technical equipment is required for a distillation. Due to the high temperatures, moreover, partial decomposition and / or isomerization of the THC compounds takes place, which is in the range of 18% by weight in the laboratory scale. For longer heating times on a larger scale, a higher decomposition / isomerization rate is thus to be expected.
Es wurde nun gefunden, dass sich Tetrahydrocannabinol- Verbindungen, insbesondere Δ8-THC und Δ9-THC, direkt im Reaktionsgemisch oder bereits als „Rohprodukt" vorliegend, - ό -It has now been found that tetrahydrocannabinol compounds, in particular Δ 8 -THC and Δ 9 -THC, are present directly in the reaction mixture or already present as "crude product", - ό -
vorzugsweise unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmit¬ tels, in kristallisierbare Derivate umwandeln lassen, wel¬ che in sehr reiner Form auskristallisieren, wobei deren Kristallisation und Reinigung technisch einfach durchführ- bar ist. Aus den derart kristallisierten Verbindungen lassen sich die reinen Tetrahydrocannabinol-Verbindungen, insbesondere reines Δ8-THC bzw. reines Δ9-THC, mit an sich bekannten chemischen Methoden sowie üblicher extraktiver Aufreinigung in sehr hoher Reinheit gewinnen. Die Gewinnung von reinen Tetrahydrocannabinol-Verbindungen, wie reines Δ8-THC bzw. Δ9-THC, ist derart wesentlich ver¬ einfacht und eine aufwändige chromatographische oder destillative Trennung nicht nötig. Von Vorteil ist auch, dass das erfindungsgemässe Verfahren auf alle entsprechen- den Rohprodukte, unabhängig von der jeweils angewendeten Synthese, einsetzbar ist.preferably by using a suitable solvent, can be converted into crystallizable derivatives, which crystallize out in very pure form, their crystallization and purification being technically easy to carry out. From the thus crystallized compounds, the pure tetrahydrocannabinol compounds, in particular pure Δ 8 -THC or pure Δ 9 -THC, can be obtained in very high purity by conventional chemical methods and conventional extractive purification. The recovery of pure tetrahydrocannabinol compounds, such as pure Δ 8 -THC or Δ 9 -THC, is substantially simplified in this way and complicated chromatographic or distillative separation is not necessary. It is also advantageous that the process according to the invention can be used for all corresponding crude products, independently of the particular synthesis used.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Ge¬ winnung von reinem Tetrahydrocannabinol aus Tetrahydro- cannabinol-Verbindungen enthaltenden Reaktionsgemischen oder aus Tetrahydrocannabinol-Verbindungen enthaltendem Rohprodukt, dadurch gekennzeichnet, dass man die Tetrahyd¬ rocannabinol-Verbindung im Reaktionsgemisch oder im Roh¬ produkt, vorzugsweise unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, in ein kristallisierbares Derivate umwan¬ delt, dieses auskristallisiert und isoliert, und an- schliessend die reine Tetrahydrocannabinol-Verbindung aus dem kristallisierten Derivat gewinnt.The present invention relates to a process for the extraction of pure tetrahydrocannabinol from tetrahydrocannabinol compound-containing reaction mixtures or from Tetrahydrocannabinol compounds containing crude product, characterized in that the tetrahydro rannan benzin compound in the reaction mixture or in Roh¬ product, preferably below Use of a suitable solvent, converted into a crystallizable derivatives, this crystallized and isolated, and then the pure tetrahydrocannabinol compound from the crystallized derivative wins.
Die reine Tetrahydrocannabinol-Verbindung fällt dabei als farbloses Öl an, dass beim Erkalten zu einem Glass er- starrt. Weitere Reinigungsschritte, z.B. eine Destillation oder präparative HPLC, sind nicht erforderlich.The pure tetrahydrocannabinol compound is obtained as a colorless oil which, when cooled, forms a glass. stares. Further purification steps, eg a distillation or preparative HPLC, are not required.
Vorzugsweise bedeutet die Tetrahydrocannabinol-Verbindung Δ8-THC oder Δ9-THC. In diesem Sinne betrifft die vorlie¬ gende Erfindung vorzugsweise ein Verfahren zur Gewinnung von reinem Δ8-THC oder Δ9-THC aus Δ8-THC und/oder Δ9-THC enthaltendem Reaktionsgemisch oder Rohprodukt, indem man das darin enthaltene Δ8-THC oder Δ9-THC in ein kristalli- sierbares Derivate umwandelt, dieses auskristallisiert und isoliert, und anschliessend das reine Δ8-THC bzw. das reine Δ9-THC, aus dem kristallisierten Derivat gewinnt. Bevorzugt ist die Gewinnung von stereospezifisch (enantio- mer-)reinem Δ8-THC und stereospezifisch (enantiomer-)rei- nem Δ9-THC.Preferably, the tetrahydrocannabinol compound Δ 8 represents -THC or Δ 9 -THC. In this sense, the vorlie¬ invention preferably relates to a method for obtaining pure Δ 8 -THC or Δ 9 -THC from Δ 8 -THC and / or Δ 9 -THC containing reaction mixture or crude product by the Δ 8 - contained therein THC or Δ 9 -THC converts into a crystallizable derivatives, this crystallized and isolated, and then the pure Δ 8 -THC or the pure Δ 9 -THC, wins from the crystallized derivative. Preference is given to obtaining stereospecific (enantiomerically) pure Δ 8 -THC and stereospecific (enantiomerically) pure Δ 9 -THC.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die derart herge¬ stellten reinen Tetrahydrocannabinol-Verbindungen, insbe¬ sondere die erfindungsgemäss hergestellten reinen Verbin- düngen Δ8-THC und Δ9-THC.The present invention also relates to the pure tetrahydrocannabinol compounds prepared in this way, in particular the pure compounds Δ 8 -THC and Δ 9 -THC prepared according to the invention.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die als Zwischen¬ produkt verwendeten kristallisierbaren Derivate der Tetra¬ hydrocannabinol-Verbindungen sowie die als Zwischenprodukt verwendeten kristallisierten Derivate der Tetrahydrocanna¬ binol-Verbindungen, insbesondere solche von Δ8-THC und Δ9- THC.The present invention also relates to the crystallizable derivatives of the tetrahydrocannabinol compounds used as intermediate product and to the crystallized derivatives of the tetrahydrocanna-binol compounds used as intermediates, in particular those of Δ 8 -THC and Δ 9 -THC.
Die vorliegende Erfindung betrifft im weiteren auch die Verwendung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen für die Herstellung eines Medikaments für die Humanthera¬ pie und die derart hergestellten Medikamente. Unter der Bezeichnung „Tetrahydrocannabinol-Verbindungen" sind Verbindungen der folgenden Formeln (I) und (IA) zu verstehen:The present invention further relates to the use of the compounds prepared according to the invention for the production of a medicament for human therapy and the medicaments prepared in this way. The term "tetrahydrocannabinol compounds" means compounds of the following formulas (I) and (IA):
Δ8-THC-Verbindungen ( I ) Δ9-THC-Verbindungen ( IA)Δ 8 -THC compounds (I) Δ 9 -THC compounds (IA)
worin R1 Wasserstof f , Chlor , (Ci_i0 ) -Alkyl , vorzugsweise n-C5Hn bedeutet .wherein R 1 hydrogen, chlorine, (Ci_i 0 ) alkyl, preferably nC 5 Hn.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formeln (I') und (I'A) :Preference is given to compounds of the formulas (I ') and (I'A):
Δ8-THC-Verbindungen (I' Δ -THC-Verbindungen (I'A)Δ 8 -THC compounds (I 'Δ -THC compounds (I'A)
worin Ri die vorgehend angegebenen Bedeutungen hat.wherein Ri has the meanings given above.
Die Synthese von kristallisierbaren Derivaten von Tetra- hydrocannabinol-Verbindungen ist im Folgenden am Beispiel von Δ8-THC und Δ9-THC beschrieben. Die Beschreibung bein¬ haltet aber analogerweise andere bekannte Tetrahydro¬ cannabinol-Verbindungen.The synthesis of crystallizable derivatives of tetrahydrocannabinol compounds is described below using the example of Δ 8 -THC and Δ 9 -THC. The description, however, analogously includes other known tetrahydrocannabinol compounds.
Kristallisierbare Derivate von Tetrahydrocannabinol-Ver- bindungen, welche in nahezu quantitativer Ausbeute herge- stellt und aus Lösungen kristallisiert werden können, sind beispielsweise der 2-Naphthoyl-Ester von Δ8-THC der Formel (II) und der 2-Naphthoyl-Ester von Δ9-THC, der Formel (IIA) :Crystallizable derivatives of tetrahydrocannabinol compounds which are prepared in virtually quantitative yield. and can be crystallized from solutions are, for example, the 2-naphthoyl ester of Δ 8 -THC of the formula (II) and the 2-naphthoyl ester of Δ 9 -THC, the formula (IIA):
Δ -THC :Δ -THC:
( II )(II)
Δ -THC :Δ -THC:
( IIA)(IIA)
Dabei kann der Naphthoylrest substituiert sein, beispiels- weise durch Nitro-, Brom oder Methylgruppen, vorzugsweise in Position 5 oder 8. Gegebenenfalls können auch die entsprechenden substituierten 1-Naphtoyl-Verbindungen vorliegen. Entsprechend sind auch die als Amid gebundene Naphthylreste sowie polyzyklische Carbonsäurederivate, beispielsweise Derivate der 9-Anthracencarbonsäure oder 9- Phenanthrencarbonsäure, gegebenenfalls analog zu den Naphthoylderivaten substituiert, kristallisierbar. Geeignet für die Ausführung des erfindungsgemässen Verfah¬ rens sind auch Ester und Amidverbindungen von Δ8-THC und Δ9-THC, welche im Ester- bzw. Amidsubstituent eine zur Salzbildung befähigte Gruppe enthalten, wie beispielsweise eine Carboxylgruppe oder eine Amingruppierung.In this case, the naphthoyl radical may be substituted, for example by nitro, bromo or methyl groups, preferably in position 5 or 8. Optionally, the corresponding substituted 1-naphthoyl compounds may also be present. Correspondingly, the amide-bound naphthyl radicals and also polycyclic carboxylic acid derivatives, for example derivatives of 9-anthracenecarboxylic acid or 9-phenanthrenecarboxylic acid, optionally substituted analogously to the naphthoyl derivatives, are crystallizable. Also suitable for carrying out the process according to the invention are esters and amide compounds of Δ 8 -THC and Δ 9 -THC which contain a salt-capable group in the ester or amide substituent, for example a carboxyl group or an amine moiety.
Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren kristal¬ lisierbaren Tetrahydrocannabinol-Verbindungen werden durch die folgenden Formeln (III) und (IIIA) umfasst:The crystallizable tetrahydrocannabinol compounds which can be used in the process according to the invention are encompassed by the following formulas (III) and (IIIA):
Δ8-Verbindung (III) Δ9-Verbindung (IIIA)Δ 8 -compound (III) Δ 9 -compound (IIIA)
worin Ri Wasserstoff, Chlor, (Ci-io) -Alkyl, vorzugsweise n-C5Hii;wherein Ri is hydrogen, chloro, (Ci-io) -alkyl, preferably nC 5 Hii;
X -O- oder -NH-, vorzugsweise -0- (Sauerstoff); und R2 einen gegebenenfalls substituierten alifatischen oder aromatischen Rest, welcher gegebenenfalls einen zur SaIz- bildung befähigten Substituenten trägt; oder einen hetero- cyclischen Rest, der gegebenenfalls selbst zur Salzbildung befähigt ist und/oder gegebenenfalls einen zur Salzbildung befähigten Substituenten trägt; oder einen Rest einer ali¬ fatischen oder aromatischen mehrbasischen Säure, vorzugs- weise eine zweibasischen Säure, wobei die nicht an dasX is -O- or -NH-, preferably -O- (oxygen); and R 2 is an optionally substituted aliphatic or aromatic radical which optionally carries a substituent capable of forming a salt; or a heterocyclic radical which may itself be capable of salt formation and / or optionally bears a substituent capable of salt formation; or a residue of an aliphatic or aromatic polybasic acid, preferably a dibasic acid, which does not correspond to the
THC-Derivat gebundene Säuregruppe vorzugsweise einen zur Salzbildung befähigten Rest bildet oder mit einem solchen verbunden ist oder die Verbindung ein Salz darstellt. Bevorzugt sind Verbindungen der Formeln (III') und (III'A) :THC derivative-bonded acid group preferably forms a salt-capable radical or is connected to such or the compound is a salt. Preference is given to compounds of the formulas (III ') and (III'A):
Δ -Verbindung (III') Δ -Verbindung (III'A)Δ-compound (III ') Δ-compound (III'A)
worin die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen haben.wherein the substituents have the meanings given above.
Ri als (Ci-io) -Alkyl, bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, vorzugsweise n-C5Hu .Ri as (Ci-io) -alkyl, is preferably methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, preferably nC 5 Hu.
R2 als alifatischer Rest, welcher vorzugsweise einen zur Salzbildung befähigten Rest trägt, bedeutet vorzugsweise gegebenenfalls entsprechend substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Benzyl, Aminobenzyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl .R 2 as alifatic radical, which preferably carries a salt-capable radical, preferably denotes optionally substituted corresponding methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl, aminobenzyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
R2 als aromatischer Rest, welcher gegebenenfalls einen zur Salzbildung befähigten Substituenten trägt, bedeutet vor¬ zugsweise gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Methyl oder Sulfonyl substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Methyl oder Sulfonyl substituiertes Naph- thyl, vorzugsweise unsubstituiertes Naphthyl. R2 als heterocyclischer Rest, der gegebenenfalls selbst zur Salzbildung befähigt ist und/oder gegebenenfalls einen zur Salzbildung befähigten Substituenten trägt, ist bei¬ spielsweise 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, die ent- sprechenden Picolin-, Pyrazin-, Pyrazol-, Pyrrol- oder Indolderivate, vorzugsweise Substituenten, die sich von Pyridincarbonsäure oder Pyridindicarbonsäure ableiten.R 2 as an aromatic radical which optionally carries a substituent capable of salt formation preferably denotes phenyl optionally substituted by nitro, halogen, methyl or sulfonyl or naphthyl optionally substituted by nitro, halogen, methyl or sulfonyl, preferably unsubstituted naphthyl. R 2 is a heterocyclic radical which is optionally itself capable of salt formation and / or optionally carries a substituent capable of salt formation, is, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, the corresponding picoline, Pyrazine, pyrazole, pyrrole or indole derivatives, preferably substituents derived from pyridinecarboxylic acid or pyridinedicarboxylic acid.
R2 als Rest einer alifatischen mehrbasischen Säure, vor- zugsweise einer zweibasischen gesättigten oder ungesättig¬ ten Säure, bedeutet vorzugsweise einen Rest einer Säure der Formel -0(O)C- (CH2)n-C(O)OH, oder -0(O)C-CH=CH-C(O)OH, z.B. den Rest von Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Äpfelsäure und analo- ger Säuren, wobei die nicht an das THC-Derivat gebundene Säuregruppe gegebenenfalls mit einen zur Salzbildung befähigten Rest bildet oder mit einem solchen verbunden ist. R2 kann beispielsweise auch Asparagin [-0(O)C-CH(NH2)- CH2CONH2] oder Asparaginsäure [-0(O)C-CH(NH2)CH2-C(O)OH] bedeuten.R 2 as the radical of an aliphatic polybasic acid, preferably a dibasic saturated or unsaturated acid, preferably denotes a radical of an acid of the formula -O (O) C- (CH 2 ) n -C (O) OH, or 0 (O) C-CH = CH-C (O) OH, for example the radical of oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, malic acid and analogous acids, where the acid group not attached to the THC derivative is optionally forms with a salt-capable radical or is connected to such. For example, R 2 may also be asparagine [-O (O) C-CH (NH 2 ) -CH 2 CONH 2 ] or aspartic acid [-O (O) C-CH (NH 2 ) CH 2 -C (O) OH] ,
R2 als Rest einer aromatischen Di- oder Polycarbonsäure, bedeutet vorzugsweise den Rest von Phthalsäure oder Terephthalsäure, wobei die nicht an das THC-Derivat gebundene Säuregruppe gegebenenfalls mit einem zur Salzbildung befähigten Rest verbunden ist.R 2 as the radical of an aromatic di- or polycarboxylic acid, preferably denotes the radical of phthalic acid or terephthalic acid, wherein the acid group not bonded to the THC derivative is optionally bonded to a salt capable of forming a salt.
So kann die nicht an das THC-Derivat gebundene Säuregruppe beispielsweise mit einem Diamin mittels einer amidischen Bindung verknüpft sein. Derart kann eine Salzbildung mit dem zur Salzbildung befähigten Rest bzw. mit dem Diamin¬ rest erfolgen und beispielsweise das entsprechende Hydro- chlorid oder Hydrobromid, Nitrat, Oxalat oder Salze mit Methylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfon- säure, gebildet werden.For example, the acid group not attached to the THC derivative can be linked to a diamine by means of an amide bond. In this way, salt formation can take place with the salt capable of forming a salt or with the diamine residue and, for example, the corresponding hydro- chloride or hydrobromide, nitrate, oxalate or salts with methylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or benzenesulfonic acid.
So kann beispielsweise das folgende Δ9-THC-Derivat, als Base oder als Salz, hergestellt und in reiner Form kri¬ stallisiert werden, wobei anschliessend mit an sich be¬ kannter Hydrolyse das reine Δ9-THC aus dem Derivat zurück gewonnen kann:Thus, for example, the following Δ 9 -THC derivative, as base or as salt, can be prepared and crystallized in pure form, the pure Δ 9 -THC subsequently being able to be recovered from the derivative with per se known hydrolysis.
In diesem Sinne sind die folgenden Derivate von Tetra- hydrocannabinol-Verbindungen, vorzugsweise von Δ8-THC und Δ9-THC, bevorzugt: Ester mit 1-Naphthoesäure, 2-Naphthoe- säure, mit 1-Naphthylessigsäure oder mit 2-Naphthylessig- säure, wobei deren Naphthalinrest gegebenenfalls substi¬ tuiert ist. Solche Substituenten sind vorzugsweise Brom, Nitro, Methyl, vorzugsweise in 5- oder 8-Stellung.In this sense, the following derivatives of tetrahydrocannabinol compounds, preferably of Δ 8 -THC and Δ 9 -THC, are preferred: esters with 1-naphthoic acid, 2-naphthoic acid, with 1-naphthylacetic acid or with 2-Naphthylessig- acid, wherein the naphthalene radical is optionally substu¬ tuiert. Such substituents are preferably bromine, nitro, methyl, preferably in the 5- or 8-position.
Bevorzugt sind auch Esterderivate von Tetrahydrocannabi- nol-Verbindungen, vorzugsweise von Δ8-THC und Δ9-THC, mit polycyclischen Carbonsäuren, wie 9-Anthracencarbonsäure oder 9-Phenanthrencarbonsäure, deren Anthracenrest bzw. Phenanthrenrest gegebenenfalls substituiert ist. Insbeson- dere bevorzugt sind Esterderivate mit 1-Naphthoesäure oder 2-Naphthoesäureester, besonders 2-Naphthoesäureester.Preference is also given to ester derivatives of tetrahydrocannabinol compounds, preferably of Δ 8 -THC and Δ 9 -THC, with polycyclic carboxylic acids, such as 9-anthracenecarboxylic acid or 9-phenanthrenecarboxylic acid, whose anthracene radical or phenanthrene radical is optionally substituted. par- Preferred are ester derivatives with 1-naphthoic acid or 2-Naphthoesäureester, especially 2-Naphthoesäureester.
Bevorzugt sind auch Salze von Esterderivaten von Tetra- hydrocannabinol-Verbindungen, vorzugsweise von Δ8-THC und Δ9-THC, mit Dicarbonsäuren wie Phthalsäure, Terephthal- säure oder Oxalsäure mit einem geeigneten Gegenion als Kation, wobei dieses Kation vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkaliion, vorzugsweise Na+, K+, Ca+2 oder Mg+2 oder Am- monium oder ein primäres sekundäres oder tertiäres Ammoni¬ umion, darstellt. Geeignete Ammoniumionen sind beispiels¬ weise die Kationen der folgenden Amine: Dibenzylamin, tert-Butylamin, Cholin, Trishydroxymethylamin, Ethylen- diamin.Also preferred are salts of ester derivatives of tetrahydrocannabinol compounds, preferably of Δ 8 -THC and Δ 9 -THC, with dicarboxylic acids such as phthalic acid, terephthalic acid or oxalic acid with a suitable counterion as cation, this cation preferably an alkali or Alkaline earth ion, preferably Na + , K + , Ca +2 or Mg +2 or ammonium or a primary secondary or tertiary ammonium ion. Suitable ammonium ions are, for example, the cations of the following amines: dibenzylamine, tert-butylamine, choline, trishydroxymethylamine, ethylenediamine.
Bevorzugt sind auch Salze von Esterderivaten von Tetra- hydrocannabinol-Verbindungen, vorzugsweise von Δ8-THC und Δ9-THC, mit Dicarbonsäuren wie Phthalsäure, Terephthal- säure oder Oxalsäure, welche an der freien (nicht an das THC-Derivat gebundenen) Carboxylgruppe mit einem Diamin, vorzugsweise mit Piperazin oder N-Methypiperazin, über eine amidische Bindung verknüpft sind, sowie das Salz vor¬ zugsweise als Hydrochlorid, Hydrobromid, Nitrat, Oxalat, Tosylat, Mesylat, oder Besylat, vorliegt. Bevorzugt ist das entsprechende N-Methylpiperazinderivat der Phthalsäure als Hydrochlorid.Salts of ester derivatives of tetrahydrocannabinol compounds, preferably of Δ 8 -THC and Δ 9 -THC, with dicarboxylic acids, such as phthalic acid, terephthalic acid or oxalic acid, which are attached to the free carboxyl group (not bonded to the THC derivative) are also preferred with a diamine, preferably with piperazine or N-methypiperazine, are linked via an amide bond, and the salt vor¬ preferably as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, oxalate, tosylate, mesylate, or besylate present. Preferably, the corresponding N-methylpiperazine derivative of phthalic acid is hydrochloride.
Für die Herstellung der Tetrahydrocannabinol-Verbindungen geht man z.B. so vor, dass man Olivetol mit Menthadienol [ (+) -p-Mentha-2, 8-dien-l-ol] in Gegenwart eines saurenFor the preparation of the tetrahydrocannabinol compounds, e.g. so before adding olivetol with menthadienol [(+) - p-mentha-2, 8-dien-l-ol] in the presence of an acidic
Katalysators, bevorzugt p-Toluolsulfonsäure oder BF3 Et2O bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise höher als 500C (>50°C) , vorzugsweise höher als 800C (>80°C) , in einem nicht reaktiven organischen Lösungsmittel, z.B. in Toluol, zu Δ8-THC umgesetzt (oder Δ9-THC bei BF3-Et2O) . Nach dem Waschen des Reaktionsgemisches mit wässriger Puffer-Lösung und Aufkonzentrieren der Toluolphase wird rohes Δ8-THC (oder Δ9-THC bei BF3 Et2O) mit 50-55% Reinheit erhalten. Der Schutz von allfälligen reaktiven Gruppen ist nicht erforderlich (Literatur: Petrzilka, Helvetica Chimica Acta 1969, 52, 1102; Radzan, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5860, oben zitierte Patentliteratur) .Catalyst, preferably p-toluenesulfonic acid or BF 3 Et 2 O at elevated temperature, preferably higher than 50 0 C. (> 50 ° C), preferably higher than 80 0 C (> 80 ° C), in a non-reactive organic solvent, for example in toluene, to Δ 8 -THC reacted (or Δ 9 -THC at BF 3 -Et 2 O. ). After washing the reaction mixture with aqueous buffer solution and concentrating the toluene phase, crude Δ 8 -THC (or Δ 9 -THC in BF 3 Et 2 O) with 50-55% purity is obtained. The protection of any reactive groups is not required (Literature: Petrzilka, Helvetica Chimica Acta 1969, 52, 1102; Radzan, J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 5860, cited above).
Für die Herstellung des Derivats, beispielsweise des Δ8- THC-Naphthoylesters, wird das rohe Δ8-THC in einem mit Wasser nicht mischbaren aprotischen Lösungsmittel gelöst und mit einem gewünschten Naphthoylsäurechlorid unter Verwendung einer Base, bevorzugt eines tertiären Amins, bei 0-1000C, bevorzugt 20-250C zum Ester umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit wässriger Puffer-Lösung gewa¬ schen. Durch Zugabe von Methanol oder eines anderen geeig- neten Alkohols wird der Δ8-THC-Naphthoylester aus dem Lö¬ sungsmittel ausgefällt. Der rohe Δ8-THC-Naphthoylester kann aus einer Auswahl von organischem Lösungsmitteln umkristallisiert werden (z. B. Acetonitril) .For the preparation of the derivative, for example the Δ 8 -THC naphthoyl ester, the crude Δ 8 -THC is dissolved in a water-immiscible aprotic solvent and treated with a desired naphthoic acid chloride using a base, preferably a tertiary amine, at 0-100 0 C, preferably 20-25 0 C reacted to the ester. The reaction mixture is washed with aqueous buffer solution. By adding methanol or another suitable alcohol, the Δ 8 -THC naphthoyl ester is precipitated from the solvent. The crude Δ 8 -THC naphthoyl ester can be recrystallized from a variety of organic solvents (e.g., acetonitrile).
Für die Zurückgewinnung von Δ8-THC aus dem Δ8-THC-Naphtho- ylester wird Letzterer bei 0-1000C, bevorzugt bei Raumtemperatur, in einem Gemisch von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln (z.B. THF und/oder Alkoholen und/oder Aceton) und Wasser mit einer in diesem Lösungs- mittelgemisch löslichen starken Base (z.B. Natriumhydroxid oder Diethylamin) , bevorzugt Hydroxydbasen, verseift. Nach dem Neutralisieren mit Säure wird das organische Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der wässrig-ölige Rückstand wird mit einem nicht wassermischbaren Lösungsmittel (z.B. einem Kohlenwasserstoff) extrahiert. Nach dem Eindampfen der or¬ ganischen Phase wird das Δ8-THC erhalten.For the recovery of Δ 8 -THC from the Δ 8 -THC-naphthoyl ester is the latter at 0-100 0 C, preferably at room temperature, in a mixture of water-miscible solvents (eg, THF and / or alcohols and / or acetone ) and water with a soluble in this solvent mixture strong base (eg sodium hydroxide or diethylamine), preferably hydroxydases, saponified. To neutralizing with acid, the organic solvent is distilled off from the reaction mixture, and the aqueous-oily residue is extracted with a non-water-miscible solvent (eg, a hydrocarbon). After evaporation of the organic phase, the Δ 8 -THC is obtained.
Für die Herstellung von rohem Δ9-THC wird vorzugsweise Δ8- THC in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Ethylacetat, gelöst. Durch Einleiten von HCl-Gas wird die Reaktionsmischung mit HCl gesättigt. Dazu wird eine Lewissäure, z.B. Zinkchlorid, gegeben und das Reaktionsge¬ misch bei 0-500C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch zuerst mit Wasser und dann mit wässriger Puffer-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand wird in einem mit Wasser nicht mischbaren Lö¬ sungsmittel, z.B. in Toluol, gelöst. Dazu wird ein Über- schuss einer Lösung eines Alkoholates im entsprechenden Lösungsmittel, z.B. in Toluol, hinzu gegeben und das Reaktionsgemisch wird erwärmt, bis die Eliminierung vonFor the preparation of crude Δ 9 -THC, Δ 8 -THC is preferably dissolved in a water-immiscible solvent, for example ethyl acetate. By introducing HCl gas, the reaction mixture is saturated with HCl. For this, a Lewis acid, eg zinc chloride, and stirred the mixture at 0-50 0 C Reaktionsge¬. Then the reaction mixture is washed first with water and then with aqueous buffer solution. The organic phase is evaporated and the residue is dissolved in a water-immiscible solvent, for example in toluene. For this purpose, an excess of a solution of an alkoxide in the appropriate solvent, for example in toluene, is added and the reaction mixture is heated until the elimination of
HCl vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird abgepuffert und wässrig aufgearbeitet. Nach dem Eindampfen der organischen Phase wird das rohe Δ9-THC erhalten (Literatur: Petrzilka, Helvetica Chimica Acta 1969, 52, 1102) .HCl is complete. The reaction mixture is buffered and worked up with water. After evaporation of the organic phase, the crude Δ 9 -THC is obtained (literature: Petrzilka, Helvetica Chimica Acta 1969, 52, 1102).
Für die Herstellung von rohem Δ9-THC-Naphthoylester wird das rohe Δ9-THC in einem unpolarem aprotischen organischen Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart von Aminbasen mit den entsprechenden Naphthoylsäurechlorid-Derivaten bei 0-1000C, bevorzugt bei Raumtemperatur, verestert. Nach vollständigem Umsatz wird der entstandene Niederschlag abfiltriert und das FiItrat mit Puffer-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel unter Erwärmen, z.B. inFor the preparation of crude Δ 9 -THC-Naphthoylester the crude Δ 9 -THC is dissolved in a nonpolar aprotic organic solvent and esterified in the presence of amine bases with the corresponding Naphthoylsäurechlorid derivatives at 0-100 0 C, preferably at room temperature. After complete conversion, the resulting precipitate filtered off and the filtrate washed with buffer solution. The organic phase is evaporated and the residue in a suitable solvent with heating, for example in
Acetonitril, gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert der Δ9- THC-Naphthoylester und wird abfiltriert.Acetonitrile, dissolved. Upon cooling, the Δ 9 -THC naphthoyl ester crystallizes and is filtered off.
Zur Anreicherung von Δ9-THC-Naphthoylester wird der rohe Δ9-THC-Naphthoylester (enthält <5% Δ8-THC-Naphthoylester) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. THF, gelöst. Durch Zugabe eines geeigneten Alkohols wird der angereicherte Δ9-THC-Naphthoylester (Reduktion des Δ8-THC- Naphthoylester um 25-90%, in der Regel um ca. 50%) ausge¬ fällt.For the enrichment of Δ 9 -THC naphthoyl ester, the crude Δ 9 -THC naphthoyl ester (containing <5% Δ 8 -THC naphthoyl ester) is dissolved in a suitable organic solvent, for example THF. The enriched Δ 9 -THC naphthoyl ester (reduction of the Δ 8 -THC naphthoyl ester by 25-90%, as a rule by about 50%) is precipitated by addition of a suitable alcohol.
Zur Zurückgewinnung von Δ9-THC aus dem Δ9-THC-Naphthoyl- ester wird Letzterer in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. THF, sowie zumindest in einem Äquivalent Wasser, ge¬ löst, mit einer darin löslichen starken Base, z.B. einem Diamin, versetzt und bei 0-1000C, bevorzugt bei Raumtempe- ratur gerührt, bis die Esterspaltung vollständig ist. Dann wird wenig Wasser zugegeben und das Δ9-THC mit einem unpo¬ laren organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls nach vor¬ gängiger Abdestillation des für die Esterspaltung einge¬ setzten Lösungsmittels, extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und am Hochvakuum getrocknet .To recover Δ 9 -THC from the Δ 9 -THC-naphthoyl ester, the latter is dissolved in a suitable solvent, for example THF, and at least in one equivalent of water, with a strong base soluble in it, for example a diamine and at 0-100 0 C, preferably stirred at room temperature until the ester cleavage is complete. Then, a little water is added and the Δ 9 -THC extracted with a unpo¬ laren organic solvent, optionally after vor¬ usual distilling off the einge¬ for the ester cleavage set solvent. The organic phase is evaporated and dried under high vacuum.
Die Herstellung der THC-Verbindungen ist an sich weitge¬ hend aus der Literatur bekannt. Die Esterbildung kann nach an sich bekannten analogen Verfahrensbedingungen für die Umsetzung eines Alkohols mit einem Säurechlorid oder gege¬ benenfalls einem anderen aktivierten Säurederivat (Anhyd- rid, Bromid) unter Basenzugabe vorgenommen werden. Die Basenwahl ist weitgehend beliebig und aus anlogen Verfah¬ ren bekannt. Als Lösungsmittel kommen alle aprotischen Lösungsmittel in Betracht. Temperaturen im Bereich der Schmelz- bis Siedepunkte der Lösungsmittel sind prinzi¬ piell möglich (bis mindestens 1000C) .The preparation of the THC compounds is known per se from the literature. The ester formation can be carried out by analogous process conditions known per se for the reaction of an alcohol with an acid chloride or, if appropriate, another activated acid derivative (anhydride). chloride, bromide) with base addition. The choice of base is largely arbitrary and known from analogous methods. Suitable solvents are all aprotic solvents. Temperatures in the range of the melting to boiling points of the solvents are prin ciple possible (to at least 100 0 C).
Die THC-Ester können in geeigneten Lösungsmitteln oder Kombinationen von Lösungsmittel/Antilösungsmittel kristal- lisiert/umkristallisiert werden. Die Lösungsmittel sind Substanz-abhängig. Grundsätzlich eignen sich als Lösungs¬ mittel aprotische Lösungsmittel, bevorzugt polare aproti- sche Lösungsmittel (z.B. THF, Acetonitril, Aceton) .The THC esters can be crystallized / recrystallized in suitable solvents or combinations of solvent / anti-solvent. The solvents are substance-dependent. In principle, aprotic solvents, preferably polar aprotic solvents (for example THF, acetonitrile, acetone) are suitable as solvents.
Als Antilösungsmittel eignen sich insbesondereAs anti-solvents are particularly suitable
Alkohole, z.B. polare Alkohole, wie Methanol oder Ethanol oder höhere (unpolare und polare) Alkohole, und gegebenenfalls (sofern mit dem Lösungsmittel mischbar) auch Wasser.Alcohols, e.g. polar alcohols, such as methanol or ethanol or higher (nonpolar and polar) alcohols, and optionally (if miscible with the solvent) also water.
Zum Lösen der Verbindungen sind höhere Temperaturen bevor¬ zugt, beispielsweise die Siedetemperatur des Lösungsmit¬ tels. Für die Kristallisation bevorzugt sind Temperaturen unter 300C (<30°C) . Isomere können durch die Kristalli- sation und Umkristallisation angereichert werden.To dissolve the compounds, higher temperatures are preferred, for example the boiling point of the solvent. Are preferred for crystallization temperatures below 30 0 C (<30 ° C). Isomers can be enriched by crystallization and recrystallization.
Die Esterspaltung erfolgt nach dem an sich bekannten Ver¬ fahren des Umsatzes eines Esters und Wasser mit einer starken Base (pH>10, bevorzugt bei pH>12) . Als Basen eig- nen sich anorganische Basen (sofern im gewählten Lösungs¬ mittel löslich) oder Amine. Aufgrund des erforderlichen pH-Wertes sind stärkere Amine wie Diamine bevorzugt. Als - Ib -The ester cleavage takes place according to the known method of converting an ester and water with a strong base (pH> 10, preferably at pH> 12). Suitable bases are inorganic bases (if soluble in the solvent chosen) or amines. Due to the required pH, stronger amines such as diamines are preferred. When - Ib -
Lösungsmittel kommen alle Lösungsmittel in Betracht, in denen sich Ester, Base und zumindest geringe Mengen an Wasser lösen und die sich im gewählten System inert verhalten. Bevorzugt sind mit Wasser mischbare Lösungs- mittel, wie Alkohole, THF oder Acetonitril oder schlecht wassermischbare Lösungsmittel mit gewisser Restpolarität (z.B. Ether, Dichlormethan, Toluol) . Temperaturen im Bereich vom Schmelzpunkt bis zum Siedepunkt des Lösungs¬ mittels sind prinzipiell möglich (bis mindestens 1000C) .Solvents are all solvents into consideration, in which ester, base and at least small amounts of water dissolve and which are inert in the chosen system. Preference is given to water-miscible solvents, such as alcohols, THF or acetonitrile, or poorly water-miscible solvents having a certain residual polarity (for example ether, dichloromethane, toluene). Temperatures in the range from the melting point to the boiling point of the Lösungs¬ means are in principle possible (to at least 100 0 C).
Die THC-Verbindungen werden aufgereinigt, indem diese in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenom¬ men werden (entweder direkt aus der Esterspaltung, oder, falls das dort verwendete Lösungsmittel wasserlöslich ist, durch Einengen des Ansatzes, gegebenenfalls nach Neutrali¬ sieren, und Zugabe eines nicht wassermischbaren Lösungs¬ mittels) gegebenenfalls unter Zugabe von Wasser. Dann werden die Verunreinigungen (Base für Esterspaltung, Säure für Neutralisation, Naphthoesäureanion) in die wässrige Phase extrahiert. Für die Aufreinigung wird ein Kohlenwas¬ serstoff als Lösungsmittel bevorzugt, da dadurch die Ab¬ trennung der Verunreinigungen effektiver ist. Die organi¬ sche Phase wird dann eingeengt und im Vakuum vom Extrak¬ tionslösungsmittel getrocknet.The THC compounds are purified by picking them up in a water-immiscible solvent (either directly from the ester cleavage, or, if the solvent used there is water-soluble, by concentration of the mixture, if appropriate after neutralization, and addition a water-immiscible Lösungs¬ means) optionally with the addition of water. Then the impurities (base for ester cleavage, acid for neutralization, naphthoic acid anion) are extracted into the aqueous phase. For the purification, a hydrocarbon is preferred as the solvent, since thereby the separation of the impurities is more effective. The organic phase is then concentrated and dried in vacuo from the extraction solvent.
Die vorgehend Angaben gelten für die Synthese von THC- Estern einfacher Säuren. Bei der Synthese von THC-Estern mit Disäuren oder deren Derivaten muss noch ein Gegenion für die Fällung zugegeben werden, wobei die Bedingungen unkritisch und aus analogen Reaktionen bekannt sind, sowie die Lösungsmittel gegebenenfalls angepasst werden, wie solche vorgehend im Text erwähnt sind. Dabei können Alkohole von Nichtlösungsmitteln zu Lösungsmitteln werden.The above information applies to the synthesis of THC esters of simple acids. In the synthesis of THC esters with diacids or their derivatives, a counterion for the precipitation still has to be added, the conditions being uncritical and known from analogous reactions, and the solvents being optionally adjusted, as mentioned above in the text. It can Alcohols from non-solvents to solvents.
Erfindungsgemäss müssen nicht alle Rohprodukte, wie vorge- hend beschrieben, isoliert werden. Manche der Verfahrens¬ schritte lassen sich (abhängig vom Esterderivat und vom Lösungsmittel) als "one-pot"-Stufen durchführen. So bei¬ spielsweise entfällt die Destillation des Lösungsmittels nach der EsterSpaltung, wenn für diese ein nicht wasser- mischbares Lösungsmittel verwendet wird. Die Mutterlaugen können rezykliert werden, beispielsweise durch eine erneu¬ te Sequenz der Addition von HCl und Eliminierung wie vor¬ gehend beschrieben.According to the invention, not all of the crude products have to be isolated as described above. Some of the process steps can be carried out as "one-pot" stages (depending on the ester derivative and on the solvent). Thus, for example, the distillation of the solvent after the ester cleavage is omitted if a water-immiscible solvent is used for this. The mother liquors can be recycled, for example by a renewed sequence of addition of HCl and elimination as described above.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
Beispiel 1 [Herstellung von (-) -Δ8-6a, 10a-trans-Tetra- hydrocannabinol- (2-naphthoyl)ester (Δ8-2-Napht. ) ]Example 1 [Preparation of (-) - Δ 8 -6a, 10a-trans-tetra-hydrocannabinol (2-naphthoyl) ester (Δ 8 -2 -naphth.)]
A) Herstellung von Δ8-THC:A) Preparation of Δ 8 -THC:
Zu einer gerührten Mischung aus 26,5 g (0,140 mol) Oli- vetol und 4,0 g (0,02 mol) p-Toluolsulfonsäure Monohydrat in 650 g Toluol werden bei 850C Innentemperatur 24,2 g (0,154 mol) trans-p-Mentha- (2, 8) -dien-1-ol zugetropft. Nach insgesamt 2,5 Stunden lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, die Reaktionsmischung wird mit 300 ml halbgesät¬ tigter NaHCθ3-Lösung, dann mit 150 ml Wasser und mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält ein bräunliches Öl (49,8 g) , welches gaschromatographisch zu 52% aus Δ8-THC besteht. B) Herstellung von kristallinem Δ8-2-Napht. : 22,8 g des unter Abschnitt A) hergestelltem Rohprodukt (0,038 mol Δ8-THC) werden in 300 ml Essigester gelöst und unter Rühren mit 19,2 g (0,10 mol) 2-Naphtoylchlorid sowie 16 ml (0,12 mol) Triethylamin versetzt. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur (RT) gibt man 300 ml Wasser dazu und wäscht die separierte organische Phase mit 400 ml verdünnter NaHCO3-Lösung und schließlich mit 200 ml Wasser. Die organische Phase wird auf ein Drittel ihres Volumens eingeengt und unter Rühren mit 200 ml Methanol versetzt. Es setzt sofort eine Kristallisation ein. Nach 16 Stunden Rühren bei RT wird der Niederschlag abgesaugt und mit Methanol nachgeschlämmt. Nach der Filtration erhält man (-) -Δ8-6a, 10a-trans-Tetrahydrocannabinol- (2- naphthoyl)ester (15,1 g, 32,2 mmol; 43% bezogen auf Olivetol) als farbloses Kristallpulver.To a stirred mixture of 26.5 g (0.140 mol) of olivetol and 4.0 g (0.02 mol) of p-toluenesulfonic monohydrate in 650 g of toluene at 85 0 C internal temperature 24.2 g (0.154 mol) of trans -p-mentha (2, 8) -dien-1-ol added dropwise. After a total of 2.5 hours, the mixture is allowed to cool to room temperature, the reaction mixture is washed with 300 ml of semisaturated NaHCO 3 solution, then with 150 ml of water and with 150 ml of saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. This gives a brownish oil (49.8 g), which consists of 52% Δ 8 -THC by gas chromatography. B) Preparation of crystalline Δ 8 -2-naphtha. 22.8 g of the crude product prepared under section A) (0.038 mol of Δ 8 -THC) are dissolved in 300 ml of ethyl acetate and stirred with 19.2 g (0.10 mol) of 2-naphthoyl chloride and 16 ml (0.12 mol) of triethylamine. After two hours of stirring at room temperature (RT) are added to 300 ml of water and the separated organic phase is washed with 400 ml of dilute NaHCO 3 solution and finally with 200 ml of water. The organic phase is concentrated to one third of its volume and mixed with 200 ml of methanol with stirring. It immediately starts a crystallization. After stirring at RT for 16 hours, the precipitate is filtered off with suction and subsequently slurried with methanol. After filtration, (-) - Δ 8 -6a, 10a-trans-tetrahydrocannabinol (2-naphthoyl) ester (15.1 g, 32.2 mmol, 43% based on olivetol) is obtained as a colorless crystal powder.
Beispiel 2 [Herstellung von(-) -Δ8-6a, 10a-trans-Tetra- hydrocannabinol (Δ8-THC) ] :Example 2 [Preparation of (-) - Δ 8 -6a, 10a-trans-tetrahydrocannabinol (Δ 8 -THC)]
Zu 15,43 g (33 mmol) von in Beispiel 1 hergestelltem (-) -Δ8-6a, 10a-trarJS-Tetrahydrocannabinol- (2-naphthoyl) - ester in 150 ml THF und 25 ml Methanol werden unter Argon 22 ml einer 2 N wässrigen NaOH-Lösung zugegeben. Nach einigen Stunden kräftigem Rühren werden weitere 25 ml 1 N NaOH zugegeben. Nach insgesamt 24 Stunden wird zur Aufarbeitung mit 2,0 g (33 mmol) Eisessig versetzt und die Reaktionsmischung wird eingeengt. Der wässrige Rückstand wird mit 140 ml Wasser aufgenommen und mit 100 ml und 50 ml MTBE (Methyl tert. -butylether) extrahiert, die organische Phase wird mit halbgesättigter NaHCθ3-Lösung (je 100 ml) 4-5 mal extrahiert und zum Schluss mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Trocknen über MgSO4 und Evaporieren des Lösungsmittels ergeben ca. 10,7 g bernsteinfarbenes Öl (GC: > 95% Δ8-THC) .To 15.43 g (33 mmol) of (-) - Δ 8 -6a, 10a-tris-J-tetrahydrocannabinol (2-naphthoyl) ester prepared in Example 1 in 150 ml of THF and 25 ml of methanol are added under argon 22 ml of a 2N aqueous NaOH solution added. After a few hours of vigorous stirring, another 25 ml of 1 N NaOH are added. After a total of 24 hours, 2.0 g (33 mmol) of glacial acetic acid are added to work-up and the reaction mixture is concentrated. The aqueous residue is taken up in 140 ml of water and extracted with 100 ml and 50 ml of MTBE (methyl tert-butyl ether), the organic phase is extracted 4-5 times with half-saturated NaHCO 3 solution (100 ml each) and finally with Washed saturated NaCl solution. Drying over MgSO 4 and evaporating the solvent gives about 10.7 g of amber oil (GC:> 95% Δ 8 -THC).
Beispiel 3 [Herstellung von (-) -Δ9-6a, 10a-trans-Tetra- hydrocannabinol (Δ9-THC) ] :Example 3 [Preparation of (-) - Δ 9 -6a, 10a-trans-tetrahydrocannabinol (Δ 9 -THC)]:
A) Herstellung von (-) -9-Chlor-6a, 10a-trans-hexahydro- cannabinol (THC-HCl) :A) Preparation of (-) - 9-chloro-6a, 10a-trans-hexahydro-cannabinol (THC-HCl):
10,7 g des in Beispiel 2 hergestellten (-) -Δ8-6a, 10a- fcrans-Tetrahydrocannabinol werden mit 2,90 g Zinkchlorid und 95 g kaltem 30% HCl in Essigester versetzt und unter kräftigem Rühren auf RT aufgewärmt. Nach 36 Stunden werden 100 ml Essigester und 200 ml Eiswasser hinzugegeben, die organische Phase mit 200 ml Wasser und 7 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung sowie 100 ml Wasser und gesättig¬ ter NaCl-Lösung gewaschen. Trocknen (Na2SO4) und Ein- engen/Koevaporieren mit 3 mal 15 ml MTBE (Methyl tert. - butylether) ergibt THC-HCl (12,42 g) als dunkles Öl.10.7 g of the (-) -Δ 8 -6a, 10a-fcrane-tetrahydrocannabinol prepared in Example 2 are mixed with 2.90 g of zinc chloride and 95 g of cold 30% HCl in ethyl acetate and warmed to RT with vigorous stirring. After 36 hours, 100 ml of ethyl acetate and 200 ml of ice water are added, and the organic phase is washed with 200 ml of water and 7 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 100 ml of water and saturated NaCl solution. Drying (Na 2 SO 4 ) and condensing with 3 times 15 mL MTBE (methyl tert-butyl ether) gives THC-HCl (12.42 g) as a dark oil.
B) Herstellung von (-) -Δ9-6a, 10a-trans-Tetrahydrocanna- binol (Δ8-THC) : 5,74 g des in Abschnitt A) hergestellten Produkts (-)-9- Chlor-6a, 10a-trans-hexahydrocannabinol (THC-HCl) in 50 ml MTBE (Methyl tert. -butylether) werden unter Argon und bei RT zu 25 ml einer 1,7 N K-tert. -Pentylat-Lösung (in Toluol) in 30 ml MTBE zugetropft. Nach insgesamt einer Stunde wird für 20-25 Minuten auf Rückfluss erhitzt, danach abgekühlt, mit 100 ml MTBE versetzt und mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und 2 ml Eisessig ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit 100 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Es werden 4,85 g eines bernsteinfarbenen Öls mit folgender Zusammensetzung [gaschromatische Analyse (GC)] erhalten: Δ9-THC: 87,6%, A8THC: 4,7%, iso-THC: 5,4%B) Preparation of (-) - Δ 9 -6a, 10a-trans-tetrahydrocannabinol (Δ 8 -THC): 5.74 g of the product prepared in section A) (-) - 9-chloro-6a, 10a Trans-hexahydrocannabinol (THC-HCl) in 50 ml of MTBE (methyl tert-butyl ether) under argon and at RT to 25 ml of a 1.7 N K-tert. Pentylate solution (in toluene) in 30 ml of MTBE. After a total of one hour is heated to reflux for 20-25 minutes, then cooled, treated with 100 ml of MTBE and with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 2 ml of glacial acetic acid shaken. The organic phase is washed with 100 ml of saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. There are obtained 4.85 g of an amber-colored oil having the following composition [gas chromatographic analysis (GC)]: Δ 9 -THC: 87.6%, A 8 THC: 4.7%, iso-THC: 5.4%
Beispiel 4 [Herstellung von(-) -Δ9-6a, 10a-trans-Tetra- hydrocannabinol- (2-naphthoyl)ester (Δ9-2-Napht. )]:Example 4 Preparation of (-) - Δ 9 -6a, 10a-trans-tetra-hydrocannabinol- (2-naphthoyl) ester (Δ 9 -2-naphtha)]:
Zu 5,90 g des in Beispiel 3 hergestellten Δ9-THC (86%ig / 16,1 mmol) und 3 , 0 ml Triethylamin (22 mmol) in 50 ml Essigester werden unter Argon 3,95 g (21 mmol) 2-Naph- thoylchlorid in 30 ml Essigester zugetropft. Nach 8 Stun¬ den Rühren bei RT wird mit 50 ml Wasser, mit 50 ml halbge- sättigter NaHCO3-Lösung und mit 50 ml Wasser gewaschen.To 5.90 g of the prepared in Example 3 Δ 9 -THC (86% / 16.1 mmol) and 3, 0 ml of triethylamine (22 mmol) in 50 ml of ethyl acetate under argon 3.95 g (21 mmol) 2 Added dropwise naphthoyl chloride in 30 ml of ethyl acetate. After stirring for 8 hours at RT, it is washed with 50 ml of water, with 50 ml of semisaturated NaHCO 3 solution and with 50 ml of water.
Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand aus 20 ml Aceton und 40 ml Methanol kristallisiert. Es bilden sich 5,66 g farblose Kristalle, die aus Aceton und Metha¬ nol umkristallisiert werden, so dass 4,47 g (9,5 mmol, 59%) (-) -Δ9-6a, 10a-trans-Tetrahydrocannabinol- (2-naphtho¬ yl) ester als weisses Kristallpulver erhalten wird.The organic phase is concentrated and the residue is crystallized from 20 ml of acetone and 40 ml of methanol. 5.66 g of colorless crystals are formed which are recrystallised from acetone and methanol to give 4.47 g (9.5 mmol, 59%) of (-) - Δ 9 -6a, 10a-trans-tetrahydrocannabinol- (2-Naphtho¬ yl) ester is obtained as a white crystalline powder.
Beispiel 5 [Herstellung von (-) -Δ9-6a, 10a-trans-Tetra- hydrocannabinol (Δ9-THC) ] :Example 5 [Preparation of (-) - Δ 9 -6a, 10a-trans-tetrahydrocannabinol (Δ 9 -THC)]:
0,50 g (1.07 mmol) des in Beispiel 4 hergestellten (-)-Δ9- 6a, 10a-trans-Tetrahydrocannabinol- (2-naphthoyl)ester werden in 5 ml THF und 0,7 ml MeOH gelöst, und 0,7 ml 2 N NaOH werden unter Argon zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren werden weitere 0,7 ml 1 N NaOH zugegeben. Nach insgesamt 9 Stunden wird mit 20 ml MTBE und mit 20 ml halbgesättig¬ ter NaHCO3-Lösung sowie 0.18 ml Eisessig versetzt. Die organische Phase wird 4-5 mal mit NaHCθ3-Lösung und einmal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrock¬ net und eingeengt. Man erhält 0,305 g (0,97 mmol) (-)-Δ9- 6a, 10a-trans-Tetrahydrocannabinol als ein gelbliches Öl; GC: Δ9-THC > 99%, Δ8-THC < 1,0%.0.50 g (1.07 mmol) of the (-) - Δ 9 - 6a, 10a-trans-tetrahydrocannabinol (2-naphthoyl) ester prepared in Example 4 are dissolved in 5 ml of THF and 0.7 ml of MeOH, and 0, 7 ml of 2N NaOH are added under argon. After stirring for 2 hours, another 0.7 ml of 1N NaOH are added. After a total of 9 hours, 20 ml of MTBE and 20 ml of semi-saturated NaHCO 3 solution and 0.18 ml of glacial acetic acid are added. The organic phase is washed 4-5 times with NaHCO 3 solution and once with saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and dried by evaporation. 0.305 g (0.97 mmol) of (-) - Δ 9 - 6a, 10a-trans-tetrahydrocannabinol are obtained as a yellowish oil; GC: Δ 9 -THC> 99%, Δ 8 -THC <1.0%.
ERSATZBLATT SUBSTITUTE SHEET

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Gewinnung von reinem Tetrahydrocanna- binol aus Tetrahydrocannabinol-Verbindungen enthaltenden Reaktionsgemischen oder aus Tetrahydrocannabinol-Verbin- dungen enthaltendem Rohprodukt, dadurch gekennzeichnet, dass man die Tetrahydrocannabinol-Verbindung im Reaktions¬ gemisch oder im Rohprodukt, vorzugsweise unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, in ein kristallisierbares Derivat umwandelt, dieses auskristallisiert und isoliert, und anschliessend die reine Tetrahydrocannabinol-Verbin- dung aus dem kristallisierten Derivat gewinnt.1. Process for obtaining pure tetrahydrocannabinol from reaction mixtures containing tetrahydrocannabinol compounds or crude product comprising tetrahydrocannabinol compounds, which comprises reacting the tetrahydrocannabinol compound in the reaction mixture or in the crude product, preferably using a suitable solvent, converted into a crystallizable derivative, this crystallized and isolated, and then the pure tetrahydrocannabinol compound from the crystallized derivative wins.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man reines Δ8-THC oder Δ9-THC aus Δ8-THC und/oder Δ9- THC enthaltendem Reaktionsgemisch oder Rohprodukt, ge¬ winnt, vorzugsweise stereospezifisch (enantiomer-) reines Δ8-THC und stereospezifisch (enantiomer-) reines Δ9-THC.2. The method according to claim 1, characterized in that pure Δ 8 -THC or Δ 9 -THC from Δ 8 -THC and / or Δ 9 - containing THC reaction mixture or crude product, ge wins, preferably stereospecific (enantiomer) pure Δ 8 -THC and stereospecific (enantiomerically) pure Δ 9 -THC.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der folgenden Formeln (I) und (IA) herstellt:3. The method according to any one of claims 1 or 2, characterized in that one produces compounds of the following formulas (I) and (IA):
Δ8-THC-Verbindungen ( I ) Δ9-THC-Verbindungen ( IA) Δ 8 -THC compounds (I) Δ 9 -THC compounds (IA)
worin Ri Wasserstof f , Chlor, (Ci_io) -Alkyl , vorzugsweise n-C5Hu bedeutet .wherein Ri is hydrogen, chlorine, (Ci_io) alkyl, preferably nC 5 Hu.
ERSATZBLATT SUBSTITUTE SHEET
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln (I') und (I'A) :4. The method according to claim 3, characterized in that compounds of the formulas (I ') and (I'A):
Δ8-THC-Verbindungen (I') Δ9-THC-Verbindungen (I'A)Δ 8 -THC compounds (I ') Δ 9 -THC compounds (I'A)
herstellt, worin Ri die Bedeutungen nach Anspruch 3 hat.in which Ri has the meanings according to claim 3.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die Tetrahydrocannabinol-Verbindung im Reaktionsgemisch oder im Rohprodukt in ein kristalli¬ sierbares Derivat der Formel (III) und (IIIA) :5. Process according to one of claims 1-4, characterized in that the tetrahydrocannabinol compound in the reaction mixture or in the crude product is converted into a crystallizable derivative of the formula (III) and (IIIA):
Δ8-Verbindung (III) Δ9-Verbindung (IIIA)Δ 8 -compound (III) Δ 9 -compound (IIIA)
umwandelt, worinconverts into what
Ri Wasserstoff, Chlor, (Ci-io) -Alkyl, vorzugsweise n-CsHn; X -O- oder -NH-, vorzugsweise -O- (Sauerstoff) ; undRi is hydrogen, chloro, (Ci-io) -alkyl, preferably n-CsHn; X is -O- or -NH-, preferably -O- (oxygen); and
R2 einen gegebenenfalls substituierten alifatischen oder aromatischen Rest, welcher gegebenenfalls einen zur Salz¬ bildung befähigten Substituenten trägt; oder einen hetero- cyclischen Rest, der gegebenenfalls selbst zur Salzbildung befähigt ist und/oder gegebenenfalls einen zur Salzbildung befähigten Substituenten trägt; oder einen Rest einer ali-R 2 is an optionally substituted aliphatic or aromatic radical which optionally carries a substituent capable of salt formation; or a heterocyclic radical which may itself be capable of salt formation and / or optionally bears a substituent capable of salt formation; or a remainder of an ali-
ERSATZBLATT fatischen oder aromatischen mehrbasischen Säure, vorzugs¬ weise eine zweibasischen Säure, wobei die nicht an das THC-Derivat gebundene Säuregruppe vorzugsweise einen zur Salzbildung befähigten Rest bildet oder mit einem solchen verbunden ist oder die Verbindung ein Salz darstellt.SUBSTITUTE SHEET fatty or aromatic polybasic acid, preferably a dibasic acid, wherein the non-attached to the THC derivative acid group preferably forms a salt-capable radical capable of or is connected to such or the compound is a salt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Tetrahydrocannabinol-Verbindung im Reaktions¬ gemisch oder im Rohprodukt in ein kristallisierbares Derivat der Formel (III') und (III'A) :6. The method according to claim 5, characterized in that the tetrahydrocannabinol compound in Reaktions¬ or in the crude product in a crystallizable derivative of the formula (III ') and (III'A):
Δ8-Verbindung (III') Δ -Verbindung (III'A)Δ 8 -compound (III ') Δ-compound (III'A)
umwandelt, worin die Substituenten die in Anspruch 5 ange¬ gebenen Bedeutungen haben.in which the substituents have the meanings given in claim 5.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-6, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass Ri (Ci-io) -Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, n-CsHn, vorzugsweise n-C5Hn, bedeutet.7. The method according to any one of claims 3-6, characterized ge denotes that Ri is (Ci-io) alkyl, preferably methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, n-CsHn, preferably nC 5 Hn means.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-7, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass R2 die folgenden Bedeutungen hat: - R2 bedeutet einen alifatischen Rest, welcher vorzugsweise einen zur Salzbildung befähigten Rest trägt, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes8. The method according to any one of claims 5-7, characterized ge indicates that R2 has the following meanings: - R 2 represents a aliphatic radical which preferably carries a salt capable of capable radical, preferably optionally substituted
ERSATZBLATT Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Benzyl, Aminobenzyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; oderSUBSTITUTE SHEET Methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl, aminobenzyl, cyclopentyl or cyclohexyl; or
R2 bedeutet einen aromatischen Rest, welcher gege¬ benenfalls einen zur Salzbildung befähigten Sub- stituenten trägt, vorzugsweise gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Methyl oder Sulfonyl substituiertes Phenyl, oder gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Methyl oder Sulfonyl substituiertes Naphthyl, vor¬ zugsweise unsubstituiertes Naphthyl.R 2 represents an aromatic radical which optionally bears a substituent capable of salt formation, preferably phenyl optionally substituted by nitro, halogen, methyl or sulfonyl, or naphthyl optionally substituted by nitro, halogen, methyl or sulfonyl, preferably unsubstituted naphthyl.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-7, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass R2 die folgenden Bedeutungen hat:9. The method according to any one of claims 5-7, characterized ge denotes that R 2 has the following meanings:
- R2 bedeutet einen heterocyclischen Rest, der gegebe¬ nenfalls selbst zur Salzbildung befähigt ist und/oder gegebenenfalls einen zur Salzbildung befähigten Sub- stituenten trägt,vorzugsweise 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, die entsprechenden Picolin-, Pyrazin-, Pyrazol-, Pyrrol- oder Indolderivate, vorzugsweise Substituenten, die sich von Pyridincarbonsäure oder Pyridindicarbonsäure ableiten.R 2 represents a heterocyclic radical which may itself be capable of salt formation and / or optionally carries a substituent capable of salt formation, preferably 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, the corresponding picoline , Pyrazine, pyrazole, pyrrole or indole derivatives, preferably substituents derived from pyridinecarboxylic acid or pyridinedicarboxylic acid.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-7, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass R2 die folgenden Bedeutungen hat:10. The method according to any one of claims 5-7, characterized ge denotes that R 2 has the following meanings:
R2 bedeutet eine alifatischen mehrbasischen Säure, vorzugsweise eine zweibasische gesättigte oder unge¬ sättigte Säure, vorzugsweise einen Rest einer Säure der Formel -O(O) C- (CH2) n-C (O) OH, oder -0(O)C-CH=CH- C(O)OH, vorzugsweise den Rest von Oxalsäure, Malon- säure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Äpfelsäure und analoger Säuren, wobei die nicht an das THC-Derivat gebundene Säuregruppe gegebenenfalls mit einen zur Salzbildung befähigtenR 2 is an aliphatic polybasic acid, preferably a dibasic saturated or unsaturated acid, preferably a radical of an acid of the formula -O (O) C- (CH 2 ) n -C (O) OH, or -O (O) C-CH = CH- C (O) OH, preferably the radical of oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, malic acid and analogous acids, wherein the acid group not bound to the THC derivative optionally with one for salt formation enabled
ERSATZBLATT Rest bildet oder mit einem solchen verbunden ist oder Asparagin oder Asparaginsäure; oder R.2 bedeutet eine aromatische Di- oder Polycarbon- säure, vorzugsweise den Rest von Phthalsäure oder Terephthalsäure, wobei die nicht an das THC-Derivat gebundene Säuregruppe gegebenenfalls mit einem zur Salzbildung befähigten Rest verbunden ist.SUBSTITUTE SHEET Rest or is associated with such or asparagine or aspartic acid; or R.2 is an aromatic di- or polycarboxylic acid, preferably the radical of phthalic acid or terephthalic acid, wherein the acid group not bonded to the THC derivative is optionally linked to a salt capable of forming a salt.
11. Verfahren nach Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, dass die nicht an das THC-Derivat gebundene Säuregruppe mit einem Diamin mittels einer amidischen Bindung ver¬ knüpft ist und der Diaminrest ein Salz bildet, vorzugs¬ weise ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Nitrat, Oxalat oder ein Salz mit Methylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure.11. The method according to claim 10, characterized in that the not bound to the THC derivative acid group is linked ver¬ with a diamine by means of an amide bond and the diamine residue forms a salt, preferably a hydrochloride, hydrobromide, nitrate, oxalate or a Salt with methylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or benzenesulfonic acid.
12. Kristallisierbare Verbindungen der Formeln (III) und (IIIA) nach Anspruch 5 sowie die kristallisierbaren Ver¬ bindungen der Formeln (III') und (III'A) nach Anspruch 6, worin Ri eine der Bedeutungen nach Anspruch 5 oder 7; und R2 eine der Bedeutungen nach einem der Ansprüche 5 und 8- 11, haben, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.12. Crystallisable compounds of the formulas (III) and (IIIA) according to claim 5 and the crystallizable Ver¬ compounds of formulas (III ') and (III'A) according to claim 6, wherein Ri has one of the meanings of claim 5 or 7; and R 2 have one of the meanings of any one of claims 5 and 8-11, as well as pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
13. Kristallisierbare Verbindungen der Formeln (III') und (III'A) nach Anspruch 6, worin Ri n-CsHn; X Sauerstoff und R2 gegebenenfalls substituiertes Naphthyl, vorzugsweise Naphthyl, bedeuten.13. Crystallizable compounds of the formulas (III ') and (III'A) according to claim 6, wherein Ri n-CsHn; X is oxygen and R 2 is optionally substituted naphthyl, preferably naphthyl.
ERSATZBLATT SUBSTITUTE SHEET
14. Kristallisierbare Verbindungen nach Anspruch 12, als Base und in Salzform, der Formel:14. Crystallizable compounds according to claim 12, as base and in salt form, of the formula:
15. Kristallisierbare Δ8-THC und Δ9-THC-Verbindungen nach Anspruch 12, welche die folgenden Verbindungen darstellen: Ester mit 1-Naphthoesäure, 2-Naphthoesäure, 1-Naphthyl- essigsaure oder 2-Naphthylessigsäure, wobei deren15. Crystallizable Δ 8 -THC and Δ 9 -THC compounds according to claim 12, which are the following compounds: esters with 1-naphthoic acid, 2-naphthoic acid, 1-naphthyl-acetic acid or 2-naphthylacetic acid, wherein the
Naphthalinrest gegebenenfalls mit Brom, Nitro, Methyl, vorzugsweise in 5- oder 8-Stellung substituiert ist.Naphthalene optionally substituted with bromine, nitro, methyl, preferably in the 5- or 8-position.
16. Kristallisierbare Δ8-THC und Δ9-THC-Verbindungen nach Anspruch 12, welche die folgende Verbindungen darstellen:16. Crystallizable Δ 8 -THC and Δ 9 -THC compounds according to claim 12, which represent the following compounds:
Esterderivate von Δ8-THC und Δ9-THC mit polycyclischen Carbonsäuren, vorzugsweise mit 9-Anthracencarbonsäure oder 9-Phenanthrencarbonsäure, deren Anthracenrest bzw. Phenan- threnrest gegebenenfalls substituiert ist, vorzugsweise Esterderivate mit 1-Naphthoesäure oder 2-Naphthoesäure- ester, insbesondere mit 2-Naphthoesäureester.Ester derivatives of Δ 8 -THC and Δ 9 -THC with polycyclic carboxylic acids, preferably with 9-anthracenecarboxylic acid or 9-phenanthrencarboxylic acid whose anthracene radical or phenanthrene radical is optionally substituted, preferably ester derivatives with 1-naphthoic acid or 2-naphthoic acid ester, in particular with 2-naphthoic acid ester.
17. Kristallisierbare Δ8-THC und Δ9-THC-Verbindungen nach Anspruch 12, welche die folgende Verbindungen darstellen: Salze von Esterderivaten von Δ8-THC und Δ9-THC-Verbindun- gen, vorzugsweise mit Dicarbonsäuren, vorzugsweise mit Phthalsäure, Terephthalsäure oder Oxalsäure, mit einem geeigneten Gegenion als Kation, wobei dieses Kation17. Crystallizable Δ 8 -THC and Δ 9 -THC compounds according to claim 12, which are the following compounds: salts of ester derivatives of Δ 8 -THC and Δ 9 -THC compounds, preferably with dicarboxylic acids, preferably with phthalic acid, Terephthalic acid or oxalic acid, with a suitable counterion as cation, this cation
ERSATZBLATT vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkaliion, vorzugsweise Na+, K+, Ca+2 oder Mg+2 oder Ammonium oder ein primäres sekundäres oder tertiäres Ammoniumion; vorzugsweise ein Kation von Dibenzylamin, tert-Butylamin, Cholin, Tris- hydroxymethylamin oder Ethylendiamin.SUBSTITUTE SHEET preferably an alkali or alkaline earth ion, preferably Na + , K + , Ca + 2 or Mg + 2 or ammonium or a primary secondary or tertiary ammonium ion; preferably a cation of dibenzylamine, tert-butylamine, choline, tris-hydroxymethylamine or ethylenediamine.
18. Kristallisierbare Δ8-THC und Δ9-THC-Verbindungen nach Anspruch 12, welche die folgende Verbindungen darstellen: Salze von Esterderivaten von Δ8-THC und Δ9-THC, mit Dicar- bonsäuren, vorzugsweise Phthalsäure, Terephthalsäure oder Oxalsäure, welche an der freien, nicht an das THC-Derivat gebundenen, Carboxylgruppe mit einem Diamin, vorzugsweise mit Piperazin oder N-Methypiperazin, über eine amidische Bindung verknüpft sind, sowie das Salz vorzugsweise als Hydrochlorid, Hydrobromid, Nitrat, Oxalat, Tosylat, Mesy- lat, oder Besylat, vorliegt, vorzugswesleise als N-Methyl- piperazinderivat der Phthalsäure als Hydrochlorid.18. Crystallizable Δ 8 -THC and Δ 9 -THC compounds according to claim 12, which are the following compounds: salts of ester derivatives of Δ 8 -THC and Δ 9 -THC, with dicarboxylic acids, preferably phthalic acid, terephthalic acid or oxalic acid, which are linked to the free, not to the THC derivative, bound carboxyl group with a diamine, preferably with piperazine or N-methypiperazine, via an amide bond, and the salt preferably as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, oxalate, tosylate, mesyl lat, or besylate, is present, preferably as the N-methylpiperazine derivative of phthalic acid as the hydrochloride.
19. Die reinen kristallisierbaren sowie die kristalli- sierten Tetrahydrocannabinol-Verbindungen, vorzugsweise die reinen Δ8-THC und Δ9-THC-Verbindungen, hergestellt nach einem der Ansprüche 1-11.19. The pure crystallisable and the crystallized tetrahydrocannabinol compounds, preferably the pure Δ 8 -THC and Δ 9 -THC compounds, prepared according to any one of claims 1-11.
20. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4 für die Herstellung eines Medikaments für die Human¬ therapie.20. Use of the compounds according to any one of claims 1-4 for the preparation of a medicament for human therapy.
21. Die nach Anspruch 20 hergestellten Medikamente.21. The medicaments prepared according to claim 20.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI369203B (en) * 2004-11-22 2012-08-01 Euro Celtique Sa Methods for purifying trans-(-)-△9-tetrahydrocannabinol and trans-(+)-△9-tetrahydrocannabinol
TWI366460B (en) * 2005-06-16 2012-06-21 Euro Celtique Sa Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms
CN101316832A (en) 2005-09-29 2008-12-03 Amr科技公司 Method for producing delta-9-tetrahydrocannabinol
SI2215071T1 (en) 2007-11-30 2015-12-31 Zynerba Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of tetrahydrocannabinol, compositions comprising prodrugs of tetrahydrocannabinol and methods of using the same
US9380813B2 (en) 2014-02-11 2016-07-05 Timothy McCullough Drug delivery system and method
US9220294B2 (en) 2014-02-11 2015-12-29 Timothy McCullough Methods and devices using cannabis vapors
US10821240B2 (en) 2014-02-11 2020-11-03 Vapor Cartridge Technology Llc Methods and drug delivery devices using cannabis
US9539295B2 (en) 2014-12-05 2017-01-10 Bradley Michael Bohus Cannabidiol (CBD) enriched alcohol
CN107567435B (en) * 2015-01-22 2019-08-09 植物研究公司 Method for purifying cannabinoids, cannabinoid compositions and kits
WO2017194173A1 (en) 2016-05-13 2017-11-16 Symrise Ag Method for purifying cannabinoid compounds
US10239808B1 (en) 2016-12-07 2019-03-26 Canopy Holdings, LLC Cannabis extracts
EP3745884A1 (en) 2018-01-31 2020-12-09 Canopy Holdings, Llc Hemp powder
WO2019173582A1 (en) * 2018-03-07 2019-09-12 Socati Technologies Continuous isolation of cannabidiol and conversion of cannabidiol to delta 8-tetrahydrocannabinol and delta 9-tetrahydrocannabinol
US11851415B2 (en) 2018-03-07 2023-12-26 Cleen Technology Inc. Continuous isolation of cannabidiol and cannabinoids and conversion of cannabidiol to delta 8-tetrahydrocannabinol and delta 9-tetrahydrocannabinol
US11192870B2 (en) 2018-03-07 2021-12-07 Socati Technologies—Oregon, Llc Continuous isolation of cannabidiol and conversion of cannabidiol to delta 8-tetrahydrocannabinol and delta 9-tetrahydrocannabinol
US11040932B2 (en) 2018-10-10 2021-06-22 Treehouse Biotech, Inc. Synthesis of cannabigerol
WO2020248057A1 (en) * 2019-06-11 2020-12-17 Canopy Growth Corporation Methods for preparing cannabinoids by heterogeneous-acid-promoted double-bond migration
WO2020248058A1 (en) 2019-06-11 2020-12-17 Canopy Growth Corporation Improved methods for converting cannabidiol into delta 8-tetrahydrocannabinol
CN110229135A (en) * 2019-07-10 2019-09-13 朱法科 Method for producing high-purity tetrahydrocannabinol by chromatography
EP4030941A1 (en) 2019-09-16 2022-07-27 Vapor Cartridge Technology LLC Drug delivery system with stackable substrates
WO2021076633A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Purisys Llc Polymorphs of d9-thc naphthoylester
US11746113B2 (en) 2020-03-19 2023-09-05 Alexandros Makriyannis Labelled cannabinergic ligands and related analogs
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol
CN115583933B (en) * 2022-10-31 2024-02-06 暨明医药科技（苏州）有限公司 Preparation method of high-purity tetrahydrocannabinoid homolog

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH481911A (en) 1967-05-19 1969-11-30 Theodor Dr Petrzilka Process for the preparation of tricyclic compounds
JPS5518709B2 (en) 1970-02-13 1980-05-21
US3668224A (en) 1970-07-02 1972-06-06 Theodor Petrzilka PROCESS OF PRODUCING 6a, 10a-TRANS-6a,7,8,10a-TETRAHYDRODIBENZO (b,d)-PYRANS
US3941782A (en) * 1972-04-27 1976-03-02 Sharps Associates Heterocyclic esters of benzopyrans
US4025630A (en) * 1973-09-19 1977-05-24 Abbott Laboratories Anesthesia methods using benzopyrans and esters thereof as pre-anesthesia medication
IL48824A (en) 1976-01-12 1980-05-30 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing (3s,js) tetrahydrocanabinol derivatives and some novel compounds of this type
US4381399A (en) 1981-12-21 1983-04-26 Aerojet-General Corporation Purification of tetrahydrodibenzo[b,d]pyrans from crude synthetic mixtures
US4933363A (en) 1988-08-16 1990-06-12 Elsohly Mahmoud A Method for effecting systemic delivery of delta-9-tetrahydrocannabinol
US5389375A (en) 1993-05-21 1995-02-14 University Of Mississippi Stable suppository formulations effecting bioavailability of Δ9 -thc
CA2504743C (en) 2002-11-12 2012-04-24 Mallinckrodt Inc. Cannabinoid crystalline derivatives and process of cannabinoid purification

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2006007734A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1997636A (en) 2007-07-11
US7923558B2 (en) 2011-04-12
CA2573859A1 (en) 2006-01-26
CN1997636B (en) 2011-09-28
US20080275237A1 (en) 2008-11-06
WO2006007734A1 (en) 2006-01-26

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