Verfahren zur Herstellung neuer Benzothiopyranopyridinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,3,4,1 0a-Tetrahydro-2H - [l]benzothiopyrano[2,3- c]pyridine der Formel 1 (siehe Formelblatt), worin R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, R und R je Wasserstoff, Chlor, Brom, eine niedere Alkyloder Alkoxygruppe bedeuten.
Erfindungsgemäss erhält man die neuen Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in der Weise durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III, in der X insbesondere für Chlor, Brom, Jod oder eine Methyl-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäuregruppe steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels z.B. eines Alkalimetallkarbonats wie Kaliumkarbonat oder Natriumkarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Tri äthylamin, usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Chloroform, Xylol, Dimethylformamid usw., während ca. 1 Stunde bis 25 Stunden vorzugsweise bei erhöhter Temperatur z.B. bei 1000 bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt. Racemische Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls unter Anwendung an sich bekannter Methoden in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die Auftrennung kann beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie z.B. Dibenzoylweinsäure, Di-p-tolylweinsäure, vorgenommen werden.
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man von Verbindungen der Formel IV, worin R und R3 obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet. Dieses Verfahren kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden.
Man behandelt Verbindungen der Formel IV als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze während ca. 1/ bis 24 Stunden bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mit wasserabspaltenden Mitteln. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend zur Trockne eingedampft und die entstandenen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II gegebenenfalls nach bekannten Methoden gereinigt.
Zur Wasserabspaltung verwendet man vorzugsweise starke Säuren. Beispiele geeigneter Säuren sind Mineralsäuren (z.B. in wässeriger oder alkoholischer Lösung) wie Salzsäure (z.B. als 2N Salzsäure, als Gemisch von konz. Salzsäure und Wasser im Verhältnis 3: 1 bis 1: 3 oder als Gemisch von konz. Salzsäure und Eisessig), Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder auch starke organische Säuren, z.B. organische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und insbesondere Naphthalin-l ,5-disulfon- säure.
Die Verbindungen der Formel IV können erhalten werden, indem man Ketone der Formel V, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumborhydrid in einem Lösungsmittel reduziert.
Das Verfahren wird vorzugsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid durchgeführt, wobei z.B. niedere Alkanole wie Äthanol oder deren Gemische mit Wasser als Lösungsmittel angewendet werden.
Die Ketone der Formel V können erhalten werden, indem man aus Verbindungen der Formel VI, worin R und R3 obige Bedeutung besitzen, die Methylgruppe abspaltet. Das Verfahren kann durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der Formel VI mit einem Chlorameisensäureester der Formel VII, worin R4 für eine niedere Alkylgruppe, den Phenyl- oder Benzylrest steht, umsetzt und von den so erhaltenen Urethanen der Formel VIII, worin R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, die -COOR4-Gruppe abspaltet.
Die Herstellung der Urethane der Formel VIII kann z.B. so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel VI in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in wasserfreiem Benzol, mit einem Chlorameisensäureester der Formel VII, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, reagieren lässt. Die so erhaltenen Urethane der Formel VIII können entweder nach an sich bekannten Methoden gereinigt oder direkt bei der folgenden Urethanspaltung eingesetzt werden.
Die Abspaltung der -COOR4-Gruppe von den Urethanen der Formel VIII kann mit Hilfe von Säuren wie Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, oder Basen wie Alkalimetallhydroxiden, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z.B. in einem niederen Alkanol, wie n-Butanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Die Urethane der Formel VIII, worin R4 für die Benzylgruppe steht, können auch durch katalytische Hydrierung gespalten werden. Bei dieser katalytischen Hydrierung werden der Katalysator und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass eine selektive Reaktion mit der Urethangruppierung eintritt. Man verwendet vorzugsweise Palladiumkatalysatoren wie auf Aktivkohle aufgezogenes Palladium und arbeitet unter milden Reaktionsbedingungen (etwa Raumtemperatur und Normaldruck).
Eine andere Variante des Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man von den Verbindungen der Formel VI die Methylgruppe abspaltet, indem man sie mit Bromcyan umsetzt und die so erhaltenen Cyanamide mit Säuren behandelt. Diese Verfahrensvariante wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man die Verbindungen der Formel VI bei erhöhter Temperatur gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Bromcyan umsetzt, das so gewonnene Cyanamid nötigenfalls auf an sich bekannte Weise reinigt und durch Erhitzen mit verdünnten Mineralsäuren in die Verbindungen der Formel V überführt.
Die Verbindungen der Formel VI können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IX, worin R. und R3 obige Bedeutung besitzen und R5 für eine niedere Alkylgruppe steht, cyclisiert. Das Verfahren kann z.B. so durchgeführt werden, dass man die Verbindungen der Formel IX gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und/oder Erwärmen mit einem Cyclisierungsmittel behandelt. Als Lösungsmittel sollen vor allem Benzol, Xylol oder Tetralin erwähnt werden, als Cyclisierungsmittel werden vorzugsweise Polyphosphorsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet.
Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens werden die Ester der Formel IX zu den Säuren der Formel X, worin R2 und R5 obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, diese in die Verbindungen der Formel XI, worin R. und R5 obige Bedeutung besitzen und Y für Chlor oder Brom steht, überführt und die Verbindungen der Formel XI cyclisiert. Die Hydrolyse der Ester der Formel IX erfolgt auf an sich bekannte Weise durch Erwärmen in Gegenwart von Säuren oder Basen. Die Säuren der Formel X werden durch Behandeln mit Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln wie z.B.
Thionylchlorid, Phosphortri-, Phosphorpenta- oder Dimethylformiminiumchlorid in die Säurehalogenide der Formel XI umgesetzt, die mit Hilfe von Friedel-Crafts Katalysatoren, wie wasserfreiem Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid oder Zinntetrachlorid, oder von Acetylchlorid in Gegenwart von Schwefelsäure, vorzugsweise unter Erwärmen, zu den Verbindungen der Formel VI cyclisiert werden. Diese Variante des Verfahrens ist insbesondere dann bevorzugt, wenn in der Formel IX R2 und/ oder R für Alkoxygruppen stehen.
Die zur Herstellung der Ketone der Formel VI verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel IX können z.B. wie folgt hergestellt werden:
Man setzt Isonicotinsäureester der Formel XII, worin R5 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel IIIa, worin Y obige Bedeutung besitzt, zu den Pyridinniumhalogeniden der Formel XIII, worin R5 und Y obige Bedeutung besitzen, um, z.B. durch mehrstündiges Erhitzen der Komponenten in Äthanol. Durch Reduktion der Verbindungen der Formel XIII mittels Natriumborhydrid gelangt man zu den Tetrahydroisonicotinsäureestern der Formel XIV, worin R5 obige Bedeutung besitzt, die mit Thiophenolen der Formel XV, worin R2 und R2 obige Bedeutung besitzen, zu den Verbindungen der Formel IX kondensiert werden.
Diese Kondensation wird in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Piperidin, Triäthylamin, Benzyltrimethylammoniumhydr- oxid, und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z.B. in Äthanol, in einer Stickstoffatmosphäre, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Re aktionsgemisches und gegebenenfalls in Anwesenheit geringer Mengen Hydrochinon, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich bei geringer Toxizität durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus. So entfalten sie ausgeprägte analgetische und antiphlogistische Effekte und können bei Schmerzen und Entzündungen verschiedenster Genese Verwendung finden. Ausserdem zeigen sie im Tierexperiment zentraldämpfende und auch stimulierende Effekte, so dass sie therapeutisch zur Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen eingesetzt werden können. Des weiteren können sie zur Leistungssteigerung bei Erdmüdung bzw. bei altersbedingter Schädigung des Gehirns oder als Anorexica Verwendung finden.
Aufgrund von blutdrucksenkenden und amin-verstärkenden oder -hemmenden Eigenschaften in tierexperimentellen I(reislaufuntersuchungen können sie als Antihypertensiva oder als ,8-Sympathicolytica bzw. p- -Sympathicomimetica Verwendung finden. Die Tagesdosis soll 10-500 mg/kg betragen.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel 1 bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren - bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Ver fahren - herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung der Erfindung erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel I
1,3,4, lOa-Tetrahydro-2-isopropyl-2H-[1] benzorfopyrano[2,3-c] pyrsdin
Zu einer Suspension aus 11,9 g l,3,4,10a-Tetrahydro- -2H- [lAbenzothiopyrano[2,3-c]pyridin-hydrochlorid und 10,6 g wasserfreiem Natriumkarbonat in 60 ml Dimethylformamid lässt man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 13.0 g Isopropylbromid in 20 ml Dimethylformamid bei 20-400 zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird sodann 14 Stunden bei 1000 gerührt, auf 200 abgekühlt und in 350 ml Wasser gegossen. Die erhaltene weisse Suspension extrahiert man mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.
Der ölige Rückstand wird in 40 ml Äthanol gelöst und mit 7 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung auf pH 2 gestellt. Das auskristallisierte Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung wird abfiltriert und aus Methanol/Äthanol umkristallisiert. Smp. 261-2630.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l,3,4,10a-Tetra- hydro-2H-[ l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin kann folgendermassen erhalten werden: a) Eine Lösung von 284 g l-Methyl-l,2,5,6-tetrahy- droisonicotinsäureäthylester, 220 g Thiophenol und 20 ml Piperidin in 1200 ml Äthanol wird in Stickstoffatmo- sphäre 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe weiterer 10 ml Piperidin rührt man die Reaktionslösung während 8 Stunden bei Siedetemperatur, dampft hierauf unter veimindertem Druck ein und erwärmt den Rückstand 1 Stunde lang bei 12 Torr auf 120-1400, um das als Nebenprodukt gebildete Diphenyldisulfid zu entfernen.
Der im I(olben verbleibende Rückstand wird nun im Hochvakuum destilliert, wobei der 1-Methyl.3-phe- nylthioisonipecotinsäureäthylester bei ca. 148.1550/0,1 Torr als hellgelbes öl übergeht (Isomerengemisch); Smp.
des Hydrochlorids 175-1780 nach Kristallisation aus Aceton.
b) Zu 500 g Polyphosphorsäure gibt man bei 1500 in Stickstoffatmosphäre innerhalb von 1,5 Stunden 83,0 g l-Methyl-3-phenylthioisonipecotinsäureäthylester (Isomerengemisch), erwärmt das Gemisch unter Rühren während weiterer 30 Minuten auf 1500, lässt hierauf die dunkelbraune Lösung auf ca. 1000 abkühlen und giesst sie in 1500 ml Wasser. Die erhaltene Suspension wird zweimal mit Äther extrahiert, auf 100 abgekühlt und bei 10
150 vorsichtig unter starkem Rühren mit festem Kaliumkarbonat gesättigt. Man extrahiert das Gemisch dreimal mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 1,3,4,4a,5,10a -Hexahydro -2- methyl-2H-[1 ]benzothiopyranof2,3-c]pyri- din-5-on bei 145-1530/0,02 Torr übergeht. Die Verbindung stellt ein rotes, viskoses öl dar, welches rasch durchkristallisiert, und ist als Rohprodukt gegen Sauerstoff empfindlich. Sie wird sofort als Base aus Methanol oder als Hydrochlorid aus Isopropanol umkristallisiert.
Als reines Produkt ist die Verbindung stabil. Smp. der freien Base 95-960; Smp. des Hydrochlorids 304-3050.
c) Zu einer Lösung von 20 g 1,3,4,4a,5,10a-Hexahy- dro - 2 - methyl-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on in 200 ml abs. Benzol lässt man innerhalb von 30 Minuten bei 20-250 eine Lösung von 32 g Chlorameisensäureäthylester in 50 ml abs. Benzol zutropfen. Die erhaltene trübe Lösung wird 3 Stunden zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt, zuerst mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das als dickflüssiges gelbes öl zurückbleibende rohe 2 -Äthoxycarbonyl-1,3,4,4a,5,10a-hexahydro - 2H - [1]benzo- thiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on wird während 3 Stunden bei 1000/12 Torr getrocknet; nD94 = 1,5693. Smp. der erstarrten Substanz 95-960 nach Umkristallisation aus Äthanol.
d) 20 g rohes 2-Äthoxycarbonyl-1,3,4,4a,5,lOa-hexa- hydro-2H- [1benzothiopyrano[2,3.c]pyridin-5-on werden mit 500 ml 5 N Salzsäure während 20 Stunden in Stick stoffatmosphäre zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 200 dekantiert man die saure wässrige Lösung ab; der ungelöste Teil wird in weiteren 500 ml 5 N Salzsäure aufgenommen und in Stickstoffatmosphäre bis zur vollständigen Lösung (20-30 Stunden) zum Sieden erhitzt.
Die vereinigten Salzsäurelösungen werden mit wenig Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus 1000 bis 1500 ml Methanol erhält man das reine 1,3,4,4a,5,10a-Hexahydro - 2H - [l]benzothiopyrano[2,3 - c]pyridin 5- on-hydrochlorid vom Smp. 3023030.
e) 50 g 1,3,4,4a,5,10a-Hexahydro-2H-[l]benzothiopy- rano[2,3-c]pyridin-5-on werden in 320 ml Äthanol gelöst und tropfenweise bei 35-400 mit einer Lösung von 14,7 g Natriumborhydrid in 45 ml Wasser und 1,5 ml konz. Natronlauge versetzt. Die Reaktionslösung wird 1 Stunde bei 400 und 2 Stunden bei 700 gerührt, mit 35 ml Methanol versetzt und noch 30 Minuten zum Sieden erwärmt. Man dampft sie sodann unter vermindertem Druck zur Trockne ein und verteilt den Rückstand in 1500 ml Chloroform und 1500 ml Wasser. Nach dem Abtrennen der organischen Lösung wird der wässerige Teil noch dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält 1,3,4,4a,5, lOa - Hexahydro - 5(2H) - [l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridi- nol als dickflüssigen Rückstand (Isomerengemisch). Smp.
des Isomeren A: 165-1670 (aus Isopropanol).
f) Man erwärmt eine Lösung von 13 g 1,3,4,4a,5,10a - Hexahydro - 5(2H) - [l]benzothiopyrano [2,3- c] pyridinol (Isomerengemisch) in 26 ml konz. Salzsäure und 52 ml Wasser währen 30 Minuten zum Sieden. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf 100 filtriert man das ausgefallene 1,3,4,1 Oa-Tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]- pyridin-hydrochlorid ab und dampft die Mutterlauge unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens ein, wobei eine zweite Portion des obigen Hydrochlorids ausfällt und abfiltriert werden kann. Smp. des reinen Produktes 256-2590 nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol / Äthanol.
Beispiel 2
2-A llyl-1,3,4,10a-tetrakydro-2H-[l ]benzothiopyrano- [2,3-c]pyridin
Zur Suspension aus 11,9 g 1,3,4,lOa-Tetrahydro-2H- -{l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-hydrochlorid u. 10,6 g wasserfreiem Natriumkarbonat in 70 ml Dimethylformamid lässt man innerhalb von 3 Stunden bei 1000 eine Lösung von 6,2 g Allylbromid in 15 ml Dimethylformamid zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde bei 1000 weitergerührt, auf 150 abgekühlt u. in 300 ml eiskalte gesättigte Natriumchloridlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Das verbleibende öl wird in 40 ml Äthanol gelöst, mit 7 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung auf pH 2 gestellt, das auskristallisierte Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung abfiltriert und aus Me thanol / Isopropanol umkristallisiert. Smp. 232-2340.
Beispiel 3
1,3,4, 10a-Tetrnhydrn-2.prnpargyl-2H-[1 ]benzo- thiopyrano[2,3-c] pyridin
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man aus 10 g 1,3,4,10a-Tetrahydro-2H-[l]benzothio- pyrano[2,3-c]pyridinhydrochlorid, 9,0 g wasserfreiem Natriumkarbonat in 60 ml Dimethylformamid und 5,2 g Propargylbromid in 15 ml Dimethylformamid die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 89-90 (aus Äthanol).
EMI4.1
EMI4.2
Process for the preparation of new benzothiopyranopyridine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new 1,3,4,1 0a-tetrahydro-2H - [l] benzothiopyrano [2,3- c] pyridines of the formula 1 (see formula sheet), in which R1 is a lower alkyl, alkenyl or alkynyl group, R and R each represent hydrogen, chlorine, bromine, a lower alkyl or alkoxy group.
According to the invention, the new compounds of the formula I are obtained by combining compounds of the formula II in which R2 and R3 have the above meaning with compounds of the formula III in which R1 has the above meaning and X stands for the acid radical of a reactive ester, in the presence of a basic one Reacts condensation agent.
The inventive method can be carried out in such a way that a compound of the formula II with a compound of the formula III, in which X is in particular chlorine, bromine, iodine or a methyl, benzene or p-toluenesulfonic acid group, in the presence of a basic condensing agent, for example an alkali metal carbonate such as potassium carbonate or sodium carbonate or a tertiary organic base such as triethylamine, etc. in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as ethanol, chloroform, xylene, dimethylformamide, etc., for about 1 hour to 25 hours, preferably at elevated temperature, e.g. at 1000 to the boiling point of the reaction mixture. Racemic compounds of the formula I can, if desired, be separated into the optical antipodes using methods known per se.
The separation can be carried out, for example, with the aid of an optically active acid, e.g. Dibenzoyltartaric acid, di-p-tolyltartaric acid, can be made.
The compounds of the formula II can be obtained by splitting off water from compounds of the formula IV in which R and R3 have the above meanings. This method can be carried out, for example, as follows.
Compounds of the formula IV are treated as free bases or in the form of their acid addition salts for about 1 / to 24 hours at room temperature to the boiling point of the reaction mixture with dehydrating agents. The reaction mixture is then evaporated to dryness and the resulting acid addition salts of the compounds of the formula II are purified, if appropriate, by known methods.
Strong acids are preferably used to split off water. Examples of suitable acids are mineral acids (e.g. in aqueous or alcoholic solution) such as hydrochloric acid (e.g. as 2N hydrochloric acid, as a mixture of concentrated hydrochloric acid and water in a ratio of 3: 1 to 1: 3 or as a mixture of concentrated hydrochloric acid and glacial acetic acid), hydrogen bromide , Hydrogen iodide, sulfuric acid, phosphoric acid or strong organic acids, e.g. organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and, in particular, naphthalene-1,5-disulfonic acid.
The compounds of the formula IV can be obtained by reducing ketones of the formula V, in which R2 and R3 have the above meanings, with sodium borohydride, potassium borohydride or lithium borohydride in a solvent.
The process is preferably carried out using sodium borohydride, e.g. lower alkanols such as ethanol or their mixtures with water are used as solvents.
The ketones of the formula V can be obtained by splitting off the methyl group from compounds of the formula VI in which R and R3 have the above meanings. The process can be carried out by reacting the compounds of the formula VI with a chloroformic acid ester of the formula VII, in which R4 is a lower alkyl group, the phenyl or benzyl radical, and of the urethanes of the formula VIII in which R2, R3 and R4 have the above meaning, splitting off the -COOR4 group.
The preparation of the urethanes of formula VIII can e.g. be carried out in such a way that a compound of the formula VI is dissolved in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in anhydrous benzene, with a chloroformic acid ester of the formula VII, preferably at the boiling point of the reaction mixture. The urethanes of the formula VIII obtained in this way can either be purified by methods known per se or used directly in the subsequent urethane cleavage.
The cleavage of the -COOR4 group from the urethanes of the formula VIII can be carried out with the aid of acids such as mineral acids, e.g. Hydrochloric acid, or bases such as alkali metal hydroxides, e.g. Sodium or potassium hydroxide, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a lower alkanol, such as n-butanol, preferably at the boiling point of the reaction mixture.
The urethanes of the formula VIII in which R4 represents the benzyl group can also be cleaved by catalytic hydrogenation. In this catalytic hydrogenation, the catalyst and the reaction conditions are chosen so that a selective reaction with the urethane group occurs. Palladium catalysts are preferably used, such as palladium absorbed on activated carbon, and the reaction is carried out under mild reaction conditions (about room temperature and normal pressure).
Another variant of the process is characterized in that the methyl group is split off from the compounds of the formula VI by reacting them with cyanogen bromide and treating the cyanamides thus obtained with acids. This process variant is preferably carried out in such a way that the compounds of the formula VI are reacted with cyanogen bromide, if necessary in a solvent which is inert under the reaction conditions, at elevated temperature, the cyanamide obtained in this way is purified in a manner known per se and converted into the compounds of the by heating with dilute mineral acids Formula V transferred.
The compounds of the formula VI can be obtained by cyclizing compounds of the formula IX in which R. and R3 have the above meanings and R5 is a lower alkyl group. The method can e.g. be carried out in such a way that the compounds of the formula IX are optionally treated in a solvent which is inert under the reaction conditions and / or with heating with a cyclizing agent. Benzene, xylene or tetralin should be mentioned as solvents, and polyphosphoric acid, phosphoric acid or sulfuric acid are preferably used as cyclizing agents.
According to a further embodiment of the process, the esters of the formula IX are hydrolyzed to the acids of the formula X, in which R2 and R5 have the above meaning, and these are hydrolyzed into the compounds of the formula XI in which R. and R5 have the above meaning and Y is chlorine or Bromine is, converted and the compounds of the formula XI are cyclized. The hydrolysis of the esters of the formula IX is carried out in a manner known per se by heating in the presence of acids or bases. The acids of formula X are prepared by treatment with chlorinating or brominating agents such as e.g.
Thionyl chloride, phosphorus tri-, phosphorus penta- or dimethylformiminium chloride converted into the acid halides of the formula XI, which with the aid of Friedel-Crafts catalysts, such as anhydrous aluminum chloride, aluminum bromide or tin tetrachloride, or acetyl chloride in the presence of sulfuric acid, preferably with heating, to the compounds of Formula VI are cyclized. This variant of the process is particularly preferred when R2 and / or R in formula IX are alkoxy groups.
The starting compounds of the formula IX used to prepare the ketones of the formula VI can e.g. can be produced as follows:
Isonicotinic esters of the formula XII, in which R5 has the above meaning, are reacted with compounds of the formula IIIa, in which Y has the above meaning, to give the pyridinnium halides of the formula XIII, in which R5 and Y have the above meaning, e.g. by heating the components in ethanol for several hours. Reduction of the compounds of the formula XIII using sodium borohydride gives the tetrahydroisonicotinic acid esters of the formula XIV, in which R5 has the above meaning, which are condensed with thiophenols of the formula XV, in which R2 and R2 have the above meaning, to give the compounds of the formula IX.
This condensation is carried out in the presence of a basic catalyst such as piperidine, triethylamine, benzyltrimethylammonium hydroxide, and in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in ethanol, in a nitrogen atmosphere, preferably at the boiling point of the reaction mixture and optionally in the presence of small amounts of hydroquinone.
The compounds of the formula I and their acid addition salts are distinguished by valuable pharmacodynamic properties with low toxicity. They develop pronounced analgesic and anti-inflammatory effects and can be used for pain and inflammation of various origins. In addition, they show central damping and also stimulating effects in animal experiments, so that they can be used therapeutically for the treatment of neurotic and psychotic disorders. Furthermore, they can be used to increase performance in the case of earth fatigue or age-related damage to the brain or as anorexic.
Due to antihypertensive and amine-increasing or inhibiting properties in animal experiments, they can be used as antihypertensive agents or as, 8-sympathicolytics or p- sympathicomimetics. The daily dose should be 10-500 mg / kg.
The new compounds of the formula 1 or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically inert adjuvants.
Insofar as the production of the required starting products is not described, they are known or can be produced by processes known per se - or can be produced analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which illustrate the implementation of the invention but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example I.
1,3,4,1Oa-tetrahydro-2-isopropyl-2H- [1] benzorfopyrano [2,3-c] pyrsdine
To a suspension of 11.9 g of, 3,4,10a-tetrahydro-2H- [lAbenzothiopyrano [2,3-c] pyridine hydrochloride and 10.6 g of anhydrous sodium carbonate in 60 ml of dimethylformamide is allowed within 30 minutes Add dropwise a solution of 13.0 g of isopropyl bromide in 20 ml of dimethylformamide at 20-400. The reaction mixture is then stirred for 14 hours at 1000, cooled to 200 and poured into 350 ml of water. The white suspension obtained is extracted several times with methylene chloride, the extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
The oily residue is dissolved in 40 ml of ethanol and adjusted to pH 2 with 7N isopropanolic hydrogen chloride solution. The crystallized hydrochloride of the compound mentioned in the title is filtered off and recrystallized from methanol / ethanol. M.p. 261-2630.
The 1,3,4,10a-tetrahydro-2H- [l] benzothiopyrano [2,3-c] pyridine used as starting material can be obtained as follows: a) A solution of 284 g of l-methyl-1,2, Ethyl 5,6-tetrahydroisonicotinate, 220 g of thiophenol and 20 ml of piperidine in 1200 ml of ethanol are heated to boiling in a nitrogen atmosphere for 10 hours. After adding a further 10 ml of piperidine, the reaction solution is stirred for 8 hours at boiling temperature, then evaporated under reduced pressure and the residue is heated to 120-1400 at 12 torr for 1 hour in order to remove the diphenyl disulfide formed as a by-product.
The residue remaining in the I (olbene) is now distilled in a high vacuum, the 1-methyl.3-phenylthioisonipecotinic acid ethyl ester passing over as a light yellow oil at approx. 148.1550 / 0.1 Torr (mixture of isomers);
of the hydrochloride 175-1780 after crystallization from acetone.
b) 83.0 g of ethyl 1-methyl-3-phenylthioisonipecotinate (mixture of isomers) are added to 500 g of polyphosphoric acid at 1500 in a nitrogen atmosphere over the course of 1.5 hours, the mixture is heated to 1500 while stirring for a further 30 minutes, and the dark brown solution is then left Cool to about 1000 and pour it into 1500 ml of water. The suspension obtained is extracted twice with ether, cooled to 100 and at 10
150 carefully saturated with solid potassium carbonate while stirring vigorously. The mixture is extracted three times with methylene chloride, the combined organic phases are washed with water and dried over sodium sulfate.
After evaporation of the solvent, the residue is distilled in a high vacuum, the 1,3,4,4a, 5,10a-hexahydro -2-methyl-2H- [1] benzothiopyranof2,3-c] pyridine-5-one being added 145-1530 / 0.02 Torr. The compound is a red, viscous oil which quickly crystallizes through and, as a crude product, is sensitive to oxygen. It is immediately recrystallized as a base from methanol or as the hydrochloride from isopropanol.
As a pure product, the connection is stable. M.p. of the free base 95-960; M.p. of the hydrochloride 304-3050.
c) To a solution of 20 g of 1,3,4,4a, 5,10a-hexahydro-2-methyl-2H- [l] benzothiopyrano [2,3-c] pyridin-5-one in 200 ml of abs . Benzene is left within 30 minutes at 20-250, a solution of 32 g of ethyl chloroformate in 50 ml of abs. Add benzene dropwise. The cloudy solution obtained is heated to boiling for 3 hours, then cooled, washed first with dilute hydrochloric acid and then with water, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure.
The crude 2-ethoxycarbonyl-1,3,4,4a, 5,10a-hexahydro-2H - [1] benzothiopyrano [2,3-c] pyridin-5-one remaining as a viscous yellow oil becomes for 3 hours Dried 1000/12 torr; nD94 = 1.5693. Mp of the solidified substance 95-960 after recrystallization from ethanol.
d) 20 g of crude 2-ethoxycarbonyl-1,3,4,4a, 5, 10a-hexa-hydro-2H- [1benzothiopyrano [2,3.c] pyridin-5-one with 500 ml of 5N hydrochloric acid for 20 Heated to the boil in a nitrogen atmosphere for hours. After cooling to 200, the acidic aqueous solution is decanted off; the undissolved part is taken up in a further 500 ml of 5N hydrochloric acid and heated to the boil in a nitrogen atmosphere until it has completely dissolved (20-30 hours).
The combined hydrochloric acid solutions are treated with a little activated charcoal, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. After the residue has been recrystallized twice from 1000 to 1500 ml of methanol, the pure 1,3,4,4a, 5,10a-hexahydro-2H - [l] benzothiopyrano [2,3-c] pyridin 5-one hydrochloride of mp 3023030.
e) 50 g of 1,3,4,4a, 5,10a-hexahydro-2H- [l] benzothiopyrano [2,3-c] pyridin-5-one are dissolved in 320 ml of ethanol and added dropwise at 35-400 with a solution of 14.7 g of sodium borohydride in 45 ml of water and 1.5 ml of conc. Sodium hydroxide solution added. The reaction solution is stirred for 1 hour at 400 and 2 hours at 700, mixed with 35 ml of methanol and heated to boiling for a further 30 minutes. It is then evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is distributed in 1500 ml of chloroform and 1500 ml of water. After the organic solution has been separated off, the aqueous part is extracted three times with chloroform. The combined chloroform solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
1,3,4,4a, 5, 10a-hexahydro-5 (2H) - [1] benzothiopyrano [2,3-c] pyridinol is obtained as a viscous residue (mixture of isomers). M.p.
of isomer A: 165-1670 (from isopropanol).
f) A solution of 13 g of 1,3,4,4a, 5,10a-hexahydro-5 (2H) - [l] benzothiopyrano [2,3-c] pyridinol (mixture of isomers) in 26 ml of conc. Hydrochloric acid and 52 ml of water are boiled for 30 minutes. After the mixture has cooled to 100, the precipitated 1,3,4,1 Oa-tetrahydro-2H- [1] benzothiopyrano [2,3-c] -pyridine hydrochloride is filtered off and the mother liquor is evaporated to half under reduced pressure their volume, a second portion of the above hydrochloride precipitates and can be filtered off. Mp. Of the pure product 256-2590 after recrystallizing twice from methanol / ethanol.
Example 2
2-A llyl-1,3,4,10a-tetrakydro-2H- [1] benzothiopyrano- [2,3-c] pyridine
For the suspension of 11.9 g of 1,3,4,1Oa-tetrahydro-2H- - {1] benzothiopyrano [2,3-c] pyridine hydrochloride u. 10.6 g of anhydrous sodium carbonate in 70 ml of dimethylformamide are allowed to drop in at 1000 a solution of 6.2 g of allyl bromide in 15 ml of dimethylformamide over the course of 3 hours. The reaction mixture is stirred for a further 1 hour at 1000, cooled to 150 and. Poured into 300 ml of ice-cold saturated sodium chloride solution. The solution obtained is extracted with methylene chloride, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
The remaining oil is dissolved in 40 ml of ethanol, adjusted to pH 2 with 7N isopropanolic hydrogen chloride solution, the crystallized hydrochloride of the compound mentioned in the title is filtered off and recrystallized from methanol / isopropanol. 232-2340.
Example 3
1,3,4,10a-tetrahydrofuran-2.prpargyl-2H- [1] benzothiopyrano [2,3-c] pyridine
According to the method described in Example 2, 9.0 g of anhydrous sodium carbonate in 60 ml of dimethylformamide are obtained from 10 g of 1,3,4,10a-tetrahydro-2H- [1] benzothiopyrano [2,3-c] pyridine hydrochloride 5.2 g of propargyl bromide in 15 ml of dimethylformamide the compound mentioned in the title with a melting point of 89-90 (from ethanol).
EMI4.1
EMI4.2