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EP1611127A2 - 4-substitued quinolein derivatives with antimicrobial activity - Google Patents

4-substitued quinolein derivatives with antimicrobial activity

Info

Publication number
EP1611127A2
EP1611127A2 EP04742385A EP04742385A EP1611127A2 EP 1611127 A2 EP1611127 A2 EP 1611127A2 EP 04742385 A EP04742385 A EP 04742385A EP 04742385 A EP04742385 A EP 04742385A EP 1611127 A2 EP1611127 A2 EP 1611127A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methoxy
propyl
fluoro
phenyl
radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04742385A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Antony Bigot
Michel Cheve
Youssef El Ahmad
Jean-Luc Malleron
Jean-Paul Martin
Serge Mignani
Guy Pantel
Baptiste Ronan
Michel Tabart
Fabrice Viviani
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novexel SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Publication of EP1611127A2 publication Critical patent/EP1611127A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to quinoline-4-substituted derivatives of general formula:
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is in position -2 or -3 and represents alkyl (Cl- ⁇ ) which may be optionally substituted by 1 to 3 substituents chosen from thiol, halogen, alkylthio, trifluoromethyl, carboxy, alkyloxycarbonyl, alkylcarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkenylcarbonyl, hydroxy optionally substituted with alkyl
  • R 4 is a group -CH 2 -R 5 for which R5 is selected from alkyl hydroxyalkyl, alkylenyl, alkylenyl, alkenyl substituted, phenylalkenyl optionally substituted, heteroarylalkyl optionally substituted heteroaroyl, optionally substituted ...
  • n is 0 to 2
  • m is 1 or 2 and A and B are in particular oxygen, sulfur, 'sulfinyl, sulfonyl, NR N
  • Ri, R'i, R ' 2 , R' 3 , R ' 4 and R' 5 are identical or different and represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl, cycloalkyl, phenyl, phenylthio, heteroaryl or heteroarylthio radical mono or bicyclic, OH, SH, alkyloxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, alkyloylthio, trifluoromethylthio, cycloalkyloyloxy, cycloalkyloylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxyCarbonyl, cycloalkonRoxy, or cycloalkylcarbonoxy
  • Rb may represent hydrogen, alkyl, cycloalkyl, phenyl, mono or bicyclic heteroaryl or Ra and Rb together with the nitrogen atom to which they are linked form a 5 or 6-membered heterocycle which
  • n 1, 2 or 3;
  • n 0, 1 or 2;
  • Y represents a group CHR, CO, CROH, CRNH 2 , CRF or CF 2 , R being a hydrogen atom or an alkyl radical (C ⁇ - 6 );
  • Z represents a CH 2 group, or Z represents an oxygen atom, a sulfur atom, or an SO group or an SO 2 group and, in this case, n is equal to 2;
  • R 2 represents a radical -C0 2 R, -CH 2 C0 2 R, -CH 2 -CH 2 C0 2 R, -CH 2 OH or -CH 2 -CH 2 0H, R being as defined above;
  • R 3 represents a phenyl, mono or bicyclic heteroaryl radical, alk-R ° 3 for which alk is an alkylene radical and R ° 3 represents hydrogen, halogen, hydroxy, alkyloxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulphonyl, alkylamino, dialkoylino, cycloalkyloxy, cycloalkyloxy , cycloalcoylthio, cycloalkylsulfinyl, cycloalkylsul onyl, cycloalkylamino, N-cycloalkyl N-alkylamino, -N- (cycloalkyl) 2 , acyl, cycloalkylcarbonyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylnifinyl, phenylsuifinyl, phenylsuifinyl, phenylsu
  • heteroaryl represents phenyl, phenylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl in which the heteroaryl part is mono- or bicyclic, phenoxyalkyl, phénylthioalcoyle, phénylsulfinylalcoyle, phénylsuifonylalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alkyl N-phenyl aminoalkyl, heteroaryloxyalkyl, hcieroarylthioalcoyle, hcieroarylsulfinylalcoyle, hcieroarylsulfonylalcoyle, htriroarylaminoalcoyle, N-alkyl N- heteroaryl aminoalkyl, heteroarylthio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonylalcoyle, (the heteroaryl parts mentioned above being mono or bicyclic), phenylthio
  • radicals represent or carry a halogen atom, this is chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, and is preferably fluorine.
  • the radicals represent or carry a mono or bicyclic heteroaryl substituent
  • the latter contains 5 to 10 members and can be chosen (without limitation) from thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl , thiadiazolyle, oxadiazolyle, tetrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, benzothienyle, benzofuranyl indazolyle, benzothiazolyle, naphthyridinyle, quinolyle, isoquinolyle, cinnolyle, quinazolyle, quinoxalyl, benzoxazolyle et benzimidazolyle, optionally substituted by the substituents mentioned above.
  • Ri, R'i, R ' 2 , A? R 'and R's, identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, an alkyl radical, alkyloxy, or a methylene radical substituted by alkyloxy;
  • Y represents a CH 2 , CHOH, CHF, CHNH 2 or C ⁇ O radical;
  • n 1;
  • n is as defined above;
  • Z is a CH 2 group or an oxygen atom and in the latter case, n is 2;
  • R 2 is as defined above, and
  • R 3 represents an alk-R ° 3 radical for which alk is an alkylene radical and R ° 3 represents alkyloxy, alkylthio, alkylamino, dialcoylamino, cycloalkyloxy, cycloalkylthio, cycloalkylamino, N-cycloalkyl N-alkylamino, -N- (cyclo) , phenoxy, phenylthio, phenylamino, N-alkyl N-phenyl amino, N-cycloalkyl N-phenyl amino, phenylalkoyloxy, phenylalkoylthio, phenylalkoylamino,
  • N-alkyl N-heteroaryl aminoalkyl, N-cycloalkyl N-heteroaryl aminoalkyl, (the heteroaryl parts mentioned above being mono or bicyclic), -NRaRb or -CO-NRaRb for which Ra and Rb are defined above, or else R ° 3 represents -CR 'b CR' cR 'a for which R'a represents phenyl, phenylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, phenoxyalkyl, phenylthioalkyl, phenylaminoalkyl, N-alkyl N-phenyl aminoalkyl, heteroaryloxyalkyl, heteroarylthioalkyl, heteroarylaminoalkyl, N-alkyl N-heteroaryl aminoalkyl, heteroarylthio, (the heteroaryl parts mentioned above being mono or bicyclic), or phenylthio, and phenylthio and , alky
  • Xi, X 2 , X 3 , X and X 5 represent respectively>C-R' ⁇ to> C-R ' 5 ,
  • Ri, R'i, R ' 2 , R' 3 , R 'and R' 5 identical or different, represent a hydrogen or halogen atom or an ' alkyl or alkyloxy radical, or a methylene radical substituted by alkyloxy ;
  • Z is a CH 2 group or an oxygen atom and in the latter case, n is 2;
  • R 2 is as defined above, and
  • the products of general formula (I) can be obtained by condensation of the chain R 3 on the quinoline-4-substituted derivative of general formula:
  • X x , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , R x , R 2 , Y, Z, m and n are defined as above, R 2 being protected when it carries a carboxy radical, followed the case optionally removing the protecting group from the carboxy radical, optionally separating the enantiomeric or diastereoisomeric forms and / or optionally syn or anti forms, and optionally transforming the product obtained into a salt.
  • the condensation of the chain R 3 on heterocyclic nitrogen is advantageously carried out by the action of a derivative of general formula:
  • R 3 is defined as above and X represents a halogen atom, an ethylsuifonyl radical, a trifluoromethylsulfonyl radical or p. toluenesulfonyl, operating in an anhydrous, preferably inert, medium in a solvent organic such as an amide (for example dimethylformamide), a ketone (for example acetone) or a nitrile (for example acetonitrile) in the presence of a base such as an organic nitrogenous base (for example triét ylamine) or an inorganic base (alkaline carbonate: potassium carbonate for example) at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a solvent organic such as an amide (for example dimethylformamide), a ketone (for example acetone) or a nitrile (for example acetonitrile) in the presence of a base such as an organic nitrogenous base (for example triét y
  • the nitrogen atom of the pyrrolidine ring of the derivative of general formula (II) is optionally protected according to the usual methods compatible with the rest of the molecule or the reaction; protection is effected for example by a protective radical chosen from t.butoxycarbonyl and benzyloxycarbonyl, and this nitrogen atom is released prior to condensation with the derivative of formula (IIa), in particular by acid hydrolysis.
  • a derivative of general formula (IIa) is made to act for which X is a chlorine, bromine or iod atom.
  • R 3 represents a radical -alk-R ° 3 for which alk is an alkyl radical and R ° 3 represents a phenoxy, phenylthio, phenylamino, heteroaryloxy, heteroarylthio or heteroarylamino radical
  • the chain can also be constructed by first condensing an HO-alk-X chain for which X is a halogen atom, preferably iodine, under the conditions described above for the reaction of the product of general formula (IIa), then, if necessary, by transforming the hydroxyalkyl chain into a halogenoalkyl, methanesulfonylalkyl or p.
  • toluenesulfonylalkyl and finally by acting in basic medium an aromatic derivative of structure R ° 3 H or R ° 3 H 2 .
  • the transformation of the hydroxyl chain into a chain haloalkyl or p. toluenesulfonyl is carried out according to the usual halogenation or sulfonylation methods, in particular a halogenating agent such as thionyl chloride, halogenated phosphorus derivatives (trichloride or phosphorus tribrornide for example) or a sulfonylating agent is made to act for example methanesulfonyl chloride, chloride p.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride, halogenated phosphorus derivatives (trichloride or phosphorus tribrornide for example) or a sulfonylating agent is made to act for example methanesulfonyl chloride, chloride
  • reaction is carried out in an organic solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane or chloroform for example), at a temperature between 0 and 60 ° C.
  • a chlorinated solvent dichloromethane or chloroform for example
  • a base such as pyridine or triethylamine.
  • the reaction of the aromatic derivative R 3 H or R 3 H 2 is advantageously carried out as described above for the action of the derivative of general formula (IIa), in an organic solvent such as an amide (dimethylformamide for example), a ketone (acetone for example), a nitrile (acetonitrile for example), in the presence of a base such as an organic nitrogenous base (for example triethylamine) or a mineral base (alkali carbonate: potassium carbonate for example) at a temperature included between 20 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture. It may be advantageous to operate in the presence of potassium iodide.
  • an organic solvent such as an amide (dimethylformamide for example), a ketone (acetone for example), a nitrile (acetonitrile for example
  • a base such as an organic nitrogenous base (for example triethylamine) or a mineral base (alkali carbonate: potassium carbonate for example) at a temperature included between 20 ° C and the
  • the protected carboxy radical carried by R 2 can be chosen from easily hydrolyzable esters. By way of example, mention may be made of methyl, benzyl, tert-butyl esters, or else phenylpropyl or allyl esters. Optionally, the protection of the carboxy radical takes place simultaneously with the reaction.
  • the protection of the amino radical is carried out by means of the usual protective radicals cited in the references above.
  • the establishment and removal of these protective radicals is carried out according to methods known to those skilled in the art.
  • the derivatives of general formula (I) for which R 2 is hydroxymethyl or hydroxyethyl can be prepared by the action of an appropriate reducing agent on a derivative for which R 2 is carboxy or carboxymethyl or protected carboxy or carboxy methyl protected. Any ketone function that may be present must then be protected.
  • the products of general formula (I) for which R 2 is carboxymethyl or carboxyethyl can also be prepared from the derivatives for which R 2 is hydroxymethyl or hydroxyethyl, by action on the latter of an agent d halogenation or tosylation, then a cyanidation agent and finally hydrolysis of the nitrile.
  • the reduction of the protected carboxy can be carried out according to the usual methods which do not alter the rest of the molecule, in particular by the action of a hydride (aluminum and lithium hydride or diisobutyl aluminum hydride for example) in a solvent.
  • a hydride aluminum and lithium hydride or diisobutyl aluminum hydride for example
  • a solvent such as an ether (tetrahydrofuran for example) at a temperature between 20 and 60 ° C.
  • ether tetrahydrofuran for example
  • the reduction of the free carboxy can be carried out according to methods also known to those skilled in the art, for example by hydrogenation in the presence of a catalyst based on rhodium or ruthenium, by the action of sodium hydroboride in the presence of Lewis or aluminum hydride and lithium in ether.
  • a catalyst based on rhodium or ruthenium for example, by hydrogenation in the presence of a catalyst based on rhodium or ruthenium, by the action of sodium hydroboride in the presence of Lewis or aluminum hydride and lithium in ether.
  • the ketone function is in this case also temporarily protected.
  • the transformation of the hydroxymethyl or hydroxyethyl radical into a carboxymethyl or carboxyethyl radical is carried out according to the usual methods which do not alter the rest of the molecule, in particular by the action of a halogenating agent such as, for example, thionyl chloride or phosphorus trichloride or phosphorus tribromide, or a tosylating agent, then an alkaline cyanide, for example (potassium cyanide or sodium cyanide, to prepare the corresponding cyanomethyl derivative, followed by hydrolysis of the nitrile.
  • a halogenating agent such as, for example, thionyl chloride or phosphorus trichloride or phosphorus tribromide
  • an alkaline cyanide for example (potassium cyanide or sodium cyanide, to prepare the corresponding cyanomethyl derivative, followed by hydrolysis of the nitrile.
  • the halogenation can be carried out in a chlorinated solvent (dichloromethane or chloroform for example), at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • a chlorinated solvent dichloromethane or chloroform for example
  • P is a protective group and R, Z, m, n and R 2 are defined as above or R 2 represents a radical protected if R 2 represents or carries a carboxylic acid function, followed by the elimination of the protective groups and / or followed by the transformation, by subsequent operation, of the substituents of the aromatic bicycle of general formula (II) thus obtained, to lead to the derivative carrying the radical R x , R'i, R ' 2 , RA, R' 4 , A waited, and, if necessary, elimination of the protective radical (s) still present on the molecule.
  • P can be any protective group of the nitrogen atom compatible with the reaction (t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl for example).
  • the groups protecting from the acid functions are chosen from the usual groups, the establishment and elimination of which do not affect the rest of the molecule, in particular those mentioned in the references cited above.
  • the reaction can in particular be carried out by successive action on the derivative of general formula (II) of an organoborane (9-borabicyclo [3, 3, 1] nonane for example) in a solvent such as an ether (tetrahydrofuran, dioxane by example) at a temperature of between -20 and 20 ° C. then of the bicyclic derivative of general formula (III) for which Hal represents a chlorine atom or preferably a bromine or iodine atom, by analogy with the methods described by Suzuki et al. Pure and Appl. Chem. , 5-7, 1749 (1985).
  • the reaction is generally carried out in the presence of a palladium salt (palladium chloride diphenylphosphinoferrocene for example) and a base such as potassium phosphate at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a palladium salt palladium chloride diphenylphosphinoferrocene for example
  • a base such as potassium phosphate
  • the products of general formula (II) for which Y represents a CROH group can be prepared by oxidation in basic medium of the corresponding derivative for which Y is a CHR group. Oxidation takes place by the action of oxygen, preferably within an inert solvent such as dimethyl sulfoxide in the presence of tert-butanol and a base such as potassium or sodium tert-butoxide at a temperature between 0 and 100 ° C.
  • the derivatives of general formula (II) for which Y is a CRF or CF 2 group can be prepared by fluorination respectively from the derivative for which Y is a CROH group and from that for which Y is a carbonyl group.
  • the reaction is carried out in the presence of a sulfur fluoride [for example in the presence of an amino sulfur trifluoride (diethylamino sulfur trifluoride (Tetrahedron, 4A, 2875 (1988), bis (2-methoxyethyl) amino trifluoride) sulfur (Deoxofluor ⁇ ), for example morpholino sulfur trifluoride) or alternatively in the presence of sulfur tetrafluoride (J. Org. Chem., 40_, 3808 (1975)].
  • a sulfur fluoride for example in the presence of an amino sulfur trifluoride (diethylamino sulfur trifluoride (Tetrahedron, 4A, 2875 (1988), bis (2-methoxyethyl) amino
  • the fluorination reaction can also be carried out using a fluorination agent such as hexafluoropropyl diethylamine (JP 2 039 546) or N- (2-chloro trifluoro-1, 1, 2 ethyl) diethylamine.
  • a fluorination agent such as hexafluoropropyl diethylamine (JP 2 039 546) or N- (2-chloro trifluoro-1, 1, 2 ethyl) diethylamine.
  • the procedure is carried out in an organic solvent such as a chlorinated solvent (for example dichloromethane, dichlorethane, chloroform) or in an ether (for example tetrahydrofuran, dioxane) at a temperature between -78 and 40 ° C (preferably between 0 and 30 ° C). It is advantageous to operate in an inert medium (argon or nitrogen in particular).
  • a chlorinated solvent for example dichloromethane, dichlorethane, chloroform
  • an ether for example tetrahydrofuran, dioxane
  • the derivatives of general formula (II) for which Y is a carbonyl group can be prepared by oxidation of the corresponding derivative of general formula (II) for which Y is a CHOH group.
  • This oxidation is carried out for example by means of potassium permanganate, optionally in a sodium hydroxide solution (for example 3N sodium hydroxide), at a temperature between -20 and 20 ° C., or else by the action of oxalyl chloride in the presence of dimethyl sulfoxide, followed by the addition of an amine such as triethylamine, in an inert solvent such as dichloromethane, dimethyl sulfoxide at a temperature between -60 and 20 ° C by analogy with the method described by D.
  • a sodium hydroxide solution for example 3N sodium hydroxide
  • P, R 2 , m and n are defined as in formula (IV) and aie represents an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, followed by the removal of the protective groups and / or followed of the transformation, by subsequent operation, of the substituents of the aromatic bicycle of general formula (II) thus obtained, to lead to the derivative carrying the radical R x , R'i, R ', R' 3 , R ', R' 5 expected , and if necessary elimination of the protective radical (s) still present on the molecule.
  • the lithiated derivative in position 4 of the derivative (III ') is formed using a strong lithiated base such as butyllithium, sec-butyllithium, or preferably lithium diisopropylamide, in a solvent such as an ether. , tetrahydrofuran for example, at a temperature between -78 ° and -40 °.
  • a strong lithiated base such as butyllithium, sec-butyllithium, or preferably lithium diisopropylamide
  • a solvent such as an ether. , tetrahydrofuran for example, at a temperature between -78 ° and -40 °.
  • the condensation of this lithiated derivative on the ester (IV) takes place in the same solvent, at a temperature between -78 ° C and 0 ° C.
  • the derivative of formula (III ′) can be prepared according to a method described in patent application WO 02/40474.
  • the derivative of general formula (II) for which Y is a CRNH 2 group can be prepared from the corresponding CHOH derivative which is converted into its tosylated derivative, on which ammonia is made to act.
  • the operation is carried out in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide and preferably under pressure (2 to 20 atmospheres) at a temperature between 20 and 100 ° C.
  • the tosyloxy derivative is obtained from the product of general formula (II) for which Y is CROH, by the action of tosyl chloride in pyridine, at a temperature between -10 and 20 ° C.
  • Application WO 02/40474 provides methods for accessing the different values of R x , X lf X 2 , X 3 , X 4 and X 5 in the derivatives of general formulas (II) and (III) and of Hal in the derivatives of general formula (III).
  • the derivatives of general formula IV can be prepared by condensation on a derivative of general formula:
  • Hal represents a halogen atom, preferably bromine and m and R are defined as above.
  • Is preferably carried out in the presence of a base • strong, especially an alkali metal amide, for example lithium bis (trimethylsilyl) amide, or lithium compound, for example butyllithium, in an organic solvent which may especially be a ether such as tetrahydrofuran or dioxane.
  • the derivatives of formula (V) are generally known (mention may for example be made of the references EP 405506 or WO 00/37458) and, for some, commercial. Preparations are given below in the experimental part. It is understood that the derivatives of general formula (I) and (II) can exist in enantiomeric or diastereoisomeric forms or in syn or anti form, which of course fall within the scope of the present invention. These forms can be separated according to the usual methods known to those skilled in the art, in particular by chiral chromatography or by High Performance Liquid Chromatography (HPLC).
  • HPLC High Performance Liquid Chromatography
  • the derivatives of general formula (I) can be purified if necessary by physical methods such as crystallization or chromatography.
  • the derivatives of general formula (I) can, where appropriate, be converted into addition salts with acids or with bases, by known methods. It is understood that these salts with acids or bases also fall within the scope of the present invention.
  • salts formed with mineral acids for example hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates or phosphates
  • organic acids e.g. succinates, fumarates, tartrates, acetates, propionates, maleates, citrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, phenylsulfonates, p. toluenesulfonates, isethionates or naphthylsulfonates
  • the derivatives of general formula (I) carrying a carboxy radical can be transformed into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases according to the methods known per se.
  • the salts can be obtained by the action of a metal base (for example alkaline or alkaline-earth), ammonia or an amine, on a product according to the invention, in a suitable solvent such as an alcohol, an ether or water, or by exchange reaction with a salt of an organic acid.
  • a metal base for example alkaline or alkaline-earth
  • ammonia or an amine on a product according to the invention
  • a suitable solvent such as an alcohol, an ether or water
  • the salt formed precipitates after optional concentration of the solution, it is separated by filtration, decantation or lyophilization.
  • salts with alkali metals sodium, potassium, lithium
  • alkaline earth metals magnesium, calcium
  • the ammonium salt the salts of nitrogenous bases (ethanolamine, diethanola ine , trimethylamine, triethylamine, methylamine, propylamine, diisopropylamine, NN- dimethylethanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N- benzyl- ⁇ -phenethylamine, NN '-dibenzylethylenediamine, diphenylenediamine, benzydrylamine, quinine, choline, arginine).
  • nitrogenous bases ethanolamine, diethanola ine , trimethylamine, triethylamine, methylamine, propylamine, diisopropylamine, NN- dimethylethanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N- benzyl- ⁇ -phenethylamine, NN '-dibenzylethylened
  • the derivatives of general formula (I) according to the invention are particularly active antibacterial agents.
  • Certain derivatives have been shown to be active on experimental infections of the mouse with Staphylococcus aureus IP8203 at doses of between 5 and 50 mg / kg subcutaneously or orally.
  • the products according to the invention are particularly advantageous because of their low toxicity. None of the products showed toxicity at a dose of 50 mg / kg subcutaneously or orally in mice (2 administrations / day).
  • the present invention therefore also has as an object, as medicaments and in particular medicaments intended for the treatment of bacterial infections in humans or animals, the compounds of general formula (I) as defined above as well as their salts pharmaceutically acceptable, and in particular the preferred compounds mentioned above.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one quinoline-4-substituted derivative according to the invention, optionally in the form of a salt, in the pure state or in the form of a combination with one or more diluents or compatible and pharmaceutically acceptable adjuvants.
  • compositions according to the invention can be used orally, parenterally, topically, rectally or in aerosols.
  • solid compositions for oral administration tablets, pills, capsules, powders or granules can be used.
  • the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or starch.
  • inert diluents or adjuvants such as sucrose, lactose or starch.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate or a coating intended for controlled release.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil. These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • the compositions for parenteral administration can be sterile solutions or emulsions.
  • the solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents.
  • Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments, lotions or aerosols.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules, which contain, in addition to the active principle, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions can also be aerosols.
  • the compositions can be stable sterile solutions or solid compositions dissolved at the time of use in sterile pyrogen-free water, in serum or any other pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the active principle is finely divided and associated with a diluent or water-soluble solid vehicle with a particle size of 30 to 80 ⁇ xn, for example dextran, mannitol or lactose.
  • the new quinoline-4-substituted derivatives according to the invention are particularly useful in the treatment of infections of bacterial origin.
  • the doses depend on the desired effect and on the duration of the treatment. The doctor will determine the dosage he considers most appropriate based on the treatment, depending on the age, weight, degree of infection and other factors specific to the subject. treat. Generally, the doses are between 750 mg and 3 g of active product in 2 or 3 taken per day by the oral route or between 400 mg and 1.2 g by the intravenous route for an adult.
  • the following examples illustrate compositions according to the invention.
  • a liquid composition intended for parenteral use is prepared according to the usual technique, comprising: "Acid (RS) -1- [(E) -3- (2, 5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [ 3- (3- fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylic .._ 1 g
  • a liquid composition intended for parenteral use comprising: • 2- [3- (3-fluoro-6-methoxyquinolin-4-yl) -propyl] -4- [2- (2 , 5-difluoro-phenylsulfanyl) -ethyl] -morpholine-2-carboxylic 500 mg
  • the orange solid in suspension is filtered, rinsed with 2 times 7 cm 3 of acetonitrile and then dissolved in 55 cm 3 of water.
  • the aqueous phase is then acidified with IN hydrochloric acid to a pH value close to 6-7 and then extracted with 2 times 20 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with 2 times 10 cm 3 of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.55 g of Acid (.
  • the solution of 2- [(IE) -3-chloro-1-propenyl] -1, 4-difluorobenzene (7.34 mmol) in dichloromethane can be prepared as follows: To 1.25 g (7.34 mmol) of 2.5-difluorocinnamyl alcohol dissolved in 130 cm 3 of dichloromethane, a solution of 0 is added at a temperature in the region of 20 ° C. 66 cm 3 (9.07 mmol) of thionyl chloride and 1.08 g (9.07 mmol) of benzotriazole in 70 cm 3 of dichloromethane. After 10 minutes of stirring, the reaction mixture is filtered through sintered glass No.
  • Methyl (. + -.) -3- [3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidinecarboxylate dihydrochloride can be prepared in the following manner:
  • 3-fluoro-4-iodo-6-methoxyquinoline can be prepared according to the method described in patent application WO 02/40474.
  • the organic phase is decanted, washed successively with 15 cm 3 of an aqueous solution of IN hydrochloric acid, 20 cm 3 of water and twice 20 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, dried over sulfate of anhydrous magnesium, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 2.5 g of a yellow oil which is purified by flash chromatography [eluent: cyclohexane / ethyl acetate (7/3 by volume )]. After concentration of the fractions under reduced pressure, 2.23 g of (. + -.) -3- (2-propenyl) -1, 3-pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl are obtained. , in the form of a colorless oil.
  • Mass spectrum IC m / z 287 (MNH 4 + ), 270 (MH + ), 231 (MNH 4 + - C 4 H 8 ).
  • the 1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl 1,3-pyrrolidinedicarboxylate can be prepared as follows:
  • Methyl (. + -.) -3-pyrrolidinecarboxylate can be prepared as follows:
  • Methyl (. + -.) -1- (phenylmethyl) -3-pyrrolidinecarboxylate can be prepared as follows:
  • N-butoxymethyl N-trimethylsilylmethyl benzylamine (Ashiwa dipole) can be prepared according to the method described by Terao, Y., Kotaki, H., Imai, N., Achiwa, K. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 896.
  • the aqueous phase is acidified with 5N hydrochloric acid and then IN to a pH value close to 7.
  • the organic phase is decanted and the aqueous phase is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.067 g d 'a residue which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile (60/20/20 by volume)]. After concentrating the fractions under reduced pressure, 0.059 g of a beige solid is obtained which is taken up in 5 cm 3 of water and 5 cm 3 of dichloromethane. The pH of the aqueous phase is adjusted to 7 with a 0.01N aqueous sodium hydroxide solution.
  • the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is taken up in 2 cm 3 of water and 5 cm 3 of dichloromethane.
  • the aqueous phase is acidified with IN hydrochloric acid and then 0.1 IN to a pH value of 7.
  • the aqueous phase is extracted with 2 times 5 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with 5 cm 3 of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.035 g of the enantiomer B- of the acid.
  • the enantiomer B (dextrorotatory) of 1- [(21?) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl ] -3-methyl pyrrolidinecarboxylate can be prepared as described below.
  • Elution is carried out with a mobile phase [heptane / 2-propanol / methanol (92/5/3 by volume)] at a flow rate of 120 ml / min, detection is carried out by UV at 254 nm.
  • the enantiomer A (levorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated in vacuo to give 0.069 g of a colorless oil.
  • the residue is taken up in 25 cm 3 of dichloromethane and 10 cm 3 of distilled water and then neutralized with 1.2 cm 3 of 5N hydrochloric acid.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature close to 30 ° C.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel
  • the residue is taken up in 25 cm 3 of dichloromethane and 10 cm 3 of distilled water and then neutralized with 1.2 cm 3 of 5N hydrochloric acid and extracted with 25 cm 3 of diethyl ether.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a similar temperature 30 ° C.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (particle size 70-200 ⁇ m; diameter 2 cm), eluting with a mixture of chloroform-methanol-ammonia (28%) (12/3 / 0.5 in volumes) and collecting 10 cm 3 fractions.
  • the fractions containing the expected product are combined and then evaporated according to the conditions described above.
  • the reaction medium After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., the reaction medium is filtered and the insoluble material is washed with 2 times 10 cm 3 of acetonitrile. The filtrate is evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. The evaporation residue is taken up in 50 cm 3 of distilled water and 100 cm 3 of ethyl acetate. The organic phase is washed with 3 times 30 cm 3 of distilled water and 2 times 50 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated according to the conditions described above.
  • the oil obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (particle size 70-200 ⁇ m; diameter 2.5 cm), eluting with a mixture of dichloromethane-ethyl acetate (90/10 by volume) and collecting 10 cm 3 fractions.
  • the fractions containing the expected product are combined and then evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. 0.52 g of (. + -.) -4- [2- [(2, 5-difluorophenyl) thio] ethyl] -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] are obtained.
  • -2-methyl morpholinecarboxylate, in the form of a thick colorless oil (racemic mixture of enantiomers A and B).
  • the separation of each enantiomer is carried out by HPLC.
  • the separation of the 2 enantiomers A and B is carried out on a stationary phase Chiracel OD TM C18 from 0.52 g of the mixture A, B described above, particle size 20 ⁇ m; diameter 80 mm and length 350 mm; phase mass stationary 1200 g), the mobile phase is composed of a mixture of heptane / ethanol / triethylamine (95/05 / 0.05 by volume) having a flow rate of 110 cm 3 per minute and the wavelength of the detector UN is fixed at 265 nm.
  • the fractions containing the first enantiomer (enantiomer A) eluted in the first position, the levorotatory, are combined and evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C to give 0.224 g of a colorless oil.
  • the fractions containing the second enantiomer (enantiomer B) eluted in second position, the dextrorotatory, are combined and evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C to give 0.236 g of a colorless oil.
  • the organic phase is decanted, washed with 3 times 50 cm 3 of distilled water and with 2 times 100 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered, then concentrated under reduced pressure (45 C; 5 kPa).
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel (particle size 70-200 ⁇ ; diameter 2.8 cm), eluting with dichloromethane then with a mixture of dichloromethane-ethyl acetate (90/10 by volume) and collecting fractions of 200 cm 3 .
  • the fractions containing the product are combined, then concentrated under reduced pressure (40 ° C; 5 kPa). 3.22 g of (.
  • the mixture is stirred at this same temperature for 70 minutes.
  • the mixture is then brought back to a temperature in the region of 20 ° C., while stirring is continued for a further 2 hours.
  • 15 cm 3 of a saturated solution of ammonium chloride are added dropwise.
  • the temperature rises to 25 ° C.
  • the organic phase is decanted, washed once with 50 cm 3 of distilled water and with 2 times 100 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered, then concentrated under reduced pressure (45 ° C; 5 kPa).
  • the reaction medium is evaporated under reduced pressure (2 kPa; 45 ° C) to give a whitish crust.
  • the residue is taken up in 25 cm 3 of dichloromethane and 10 cm 3 of distilled water and then neutralized with 1.23 cm 3 of 5N hydrochloric acid.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature close to 30 ° C.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (particle size 70-200 ⁇ m; diameter 2 cm), eluting with a mixture of chloroform-methanol-ammonia (28%) (12/3 / 0.5 in volumes) and collecting.
  • the residue is taken up in 25 cm 3 of dichloromethane and 10 cm 3 of distilled water and then neutralized with 1.2 cm 3 of 5N hydrochloric acid.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature close to 30 ° C.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (particle size 70-200 ⁇ m; diameter 2 cm), eluting with a mixture of chloroform-methanol-ammonia (28%) (12/3 / 0.5 in volumes) and collecting 10 cm 3 fractions.
  • the fractions containing the expected product are combined and then evaporated according to the conditions described above.
  • This solution S is added to a mixture 1.1 g of 2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -2-methyl morpholinecarboxylate, 0.5 g of potassium iodide and 2.1 g of potassium carbonate in 150 cm 3 of acetonitrile then the whole is heated with stirring and under an inert atmosphere for 20 hours at a temperature in the region of 75 ° C. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., the reaction medium is filtered and the insoluble material is washed with 2 times 10 cm 3 of acetonitrile. The filtrate is evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the evaporation residue is taken up in 50 cm 3 of distilled water and 100 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with 3 times 30 cm 3 of distilled water and 2 times 50 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated according to the conditions described above.
  • the oil obtained is purified by chromatography, on a column of silica gel (particle size 70-200 ⁇ m; diameter 2.5 cm), in eluting with a mixture of dichloromethane-ethyl acetate (80/20 by volume) and collecting 10 cm 3 fractions.
  • the separation of the 2 enantiomers A and B is carried out on a stationary phase Chiracel OD TM C18 from 0.52 g of the mixture A, B described above, particle size 20 ⁇ m; diameter 80 mm and length 350 mm; mass of the stationary phase 1200 g, the mobile phase is composed of a mixture of heptane / methanol / propanol (95/01/04 by volume) having a flow rate of 100 cm 3 per minute and the wavelength of the detector UN is fixed at 254 nm.
  • enantiomer A The fractions containing the first enantiomer elected in the first position (called enantiomer A), the levorotatory, are combined and evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature close to 40 ° C to give 0.217 g of a colorless oil.
  • enantiomer B The fractions containing the second enantiomer eluted in second position (called enantiomer B), the dextrorotatory, are combined and evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C to give 0.212 g of a colorless oil.
  • Example 11 1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3- fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 - azetidinecarboxylic acid
  • Methyl 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-azetidinecarboxylate dihydrochloride can be prepared as follows: A 1.325 g (3.06 mmol) 3- 3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] - 1, 3-azetidinedicarboxylate of 1- (1,1-dimethylethyl) and 3-methyl e dissolved in 10 cm 3 of methanol, we add at a temperature in the region of 20 ° C, 10 cm 3 of a 4N hydrochloric acid solution in dioxane.
  • Mass spectrum IC m / z 256 (M + H) + , m / z 273 (M + NH 4 ) + (base peak).
  • the 1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl 1,3-azetidinedicarboxylate can be prepared as follows:
  • Methyl 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) ropyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3 -azetidinecarboxylate can be obtained as follows:
  • Methyl 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- (2-hydroxyethyl) -3-azetidinecarboxylate can be prepared as follows:
  • the sodium salt of the acid is obtained (. + -.) -1- [(2B) -3- (2 , 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic in the form of a solid melting at around 109-112 ° C.
  • Enantiomer A (levorotatory) of 3- [3- (3--3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (absolute configuration no determined)
  • Methyl (. + -.) -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3-pyrrolidinecarboxylate can be prepared as described in Example 2, but using 2- [(2 -bromoethyl) thio] -thiophene. We get a yellow oil, -
  • Enantiomer B (dextrorotatory) of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (absolute configuration no determined)
  • Enantiomer A (dextrorotatory) of the sodium salt of 1- [2- [(2, 5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl acid) ] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • Enantiomer B (levorotatory) of the sodium salt of 1- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl acid ] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • Methyl (. + -.) -1- [2- (2,6-difluorophenoxy) ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidinecarboxylate can be prepared as described in Example 2, but from 2- (2-bromo-ethoxy) -1, 3-difluoro-benzene. A yellow oil is obtained;
  • 2- (2-bromoethoxy) -1, 3-difluorobenzene can be prepared according to the method described in patent WO200240474-A2.
  • Enantiomer B (dextrorotatory) of l- [2- (2,6-difluorophenoxy) ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic acid (configuration absolute not determined)
  • the clear yellow solution is then acidified to pH 5 with 20 cm3 of 2N aqueous hydrochloric acid solution, then extracted with 75 cm3 of dichloromethane, then twice 50 cm3 of dichloromethane.
  • the organic phases are decanted, dried over magnesium sulfate, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.29 g of a residue which is triturated in 5 cm3 of diisopropyl ether, then dried. This operation is repeated twice.
  • the A enantiomer of methyl 1- [3- (2,5-difluorophenyl) -2 -propynyl] -3 - [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate can be prepared as follows:
  • the reaction mixture is diluted with 100 cm3 of ethyl acetate then filtered, the organic phase is washed three times with 50 cm3 of distilled water, then extracted with 100 cm3 of 2N hydrochloric acid solution.
  • the aqueous phase is brought to pH 8-9 by addition of potassium carbonate, then extracted three times with 100 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with 50 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulphate, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 1.83 g of a thick brown oil, which is purified by flash chromatography [eluent: cyclohexane / ethyl acetate (1/1 by volume)]. After concentrating the fractions under reduced pressure, 1.46 g of a thick pale yellow oil are obtained.
  • aqueous phase is extracted three times with 350 cm3 of ethyl ether, the organic phases are combined, washed with 350 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulfate, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 3.2 g of an orange oil.
  • Methyl (. + -.) -1- [2- (2, 5-difluorophenoxy)] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidinecarboxylate can be prepared as described in Example 2, but from 2- (2-bromoethoxy) -1, 4-difluoro-benzene. A yellow oil is obtained;
  • Enantiomer B (dextrorotatory) of 1- [2- (2,5-difluorophenoxy) ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidinecarboxylic acid (configuration absolute not determined)
  • Enantiomer A (dextrorotatory) of the sodium salt of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3-pyrrolidinecarboxylic acid (absolute configuration not determined)
  • [2- (2 -thienylthio) ethyl] -3-methyl pyrrolidinecarboxylate can be prepared as described in Example 2, but starting from 3-chloro-4-bromo-6-methoxyquinoline and from 2 - [(2 - bromoethyl) thio] -thiophene. A colorless oil is obtained; IE mass spectrum: m / z 504 (M +).
  • 3-chloro-4-bromo-6-methoxyquinoline can be prepared as described in patent WO200240474-A2.
  • Enantiomer B (levorotatory) of the sodium salt of 3- [3- (3- (chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1] [2- (2-thienylthio) ethyl] -3-pyrrolidinecarboxylic acid (absolute configuration not determined)
  • Enantiomer B (levorotatory) of 3- [3- (3- (3-chloro-6-methoxy- 4 -quinoline) propyl] -1- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] - 3 - acid pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • Enantiomer B 1- [3- (2,5-diclorophenyl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylic acid (configuration absolute not determined)
  • Enantiomer B (levorotatory) of l- [2 - [(2,6-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 - acid pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • Enantiomer B (levorotatory) l- [2 - [(2,5- dichlorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • Elution is carried out with a mobile phase [H2O / THF / TEA / Acetic acid (80/15 / 0.15 / 0.05 by volume)] at a flow rate of 100 ml / min, the detection is carried out by UN at 254 nm.
  • the diastereoisomer A (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.150 g of a white powder.
  • This powder is then purified on the same column, eluting with a mobile phase [methanol / TEA / Acetic acid (100 / 0.05 / 0.05 by volume)] at a flow rate of 100 ml / min.
  • the diastereoisomer A (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.060 g of a white meringue;
  • the diastereoisomere B (Lévogyre), of absolute configuration not determined, elected in first position is recovered then concentrated in vacuo to give 0.130 g of a white meringue;
  • the diastereoisomer D (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, elected in second position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.100 g of a white meringue;
  • Enantiomers A and B of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1,1-dimethylethyl) and methyl (of absolute configuration not determined) can be prepared as follows:
  • Elution is carried out with a mobile phase [heptane / Mtbe / methanol / ethanol / TEA (76/20/2/2 / 0.1 in volumes)] at a flow rate of 140 ml / min, the detection is carried out by UV at 254 nm.
  • Enantiomer A (levorotatory) of the sodium salt of acid 1- [3- [(2,5-difluorophenyl) thio] propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl ] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • Enantiomer B (dextrorotatory) of the sodium salt of l- [3- [(2, 5-difluorophenyl) thio] propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl) acid ] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • 2- [(2 -bromoethyl) thio] -pyridine can be prepared according to the method described in patent WO200240474-A2.
  • Enantiomer A (dextrorotatory) of l- [2 - [(2,5-difluorophenyl) amino] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 - acid pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • N- (2 -bromoethyl) -N- (2,5-difluorophenyl) -2-nitro-benzenesulfonamide can be prepared according to the process described in patent WO200240474-A2.
  • Enantiomer B (dextrorotatory) of l- [2 - [(2,5- difluorophenyl) amino] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 - acid pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • reaction mixture After 2 hours of stirring at a temperature in the region of 20 ° C, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 1.82 g of a residue which is purified by flash chromatography [eluent: 28% aqueous chloroform / methanol / NH40H (12 / 2.25 / 0.38 by volume) ].
  • the enantiomer A of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1,1-dimethylethyl) (of absolute configuration not determined ) can be prepared as follows: A 2.78 g (6 mmol) of the A enantiomer of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -1,3-pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl (of absolute configuration not determined) dissolved in 230 cm3 of dioxane, 50 cm3 of a 5N aqueous sodium hydroxide solution are added at a temperature close to 20 ° C.
  • reaction mixture After 18 hours of stirring at reflux, the reaction mixture is cooled and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is taken up in 700 cm3 of water.
  • the pH is adjusted to a value close to 4 by addition of citric acid.
  • Enantiomers A and B of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1, 3-pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1,1-dimethylethyl) and 3-methyl (of absolute configuration not determined) can be prepared as follows:
  • the elution is carried out with a mobile phase [heptane / MTBE / methanol / isopropanol / TEA (74/20/1/4 / 0.1 by volume)] at a flow rate of 120 ml / min, the detection is carried out by UV at 254 nm.
  • the enantiomer A (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.46 g of a colorless oil;
  • Diastereoisomers B (Levogyre) and D (Dextrogyre) of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3-hydroxypropyl] -1- [3- (2,5-difluorophenyl) acid ) -2-propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • the diastereoisomer B (Lévogyre), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.192 g of a colorless oil;
  • the diastereoisomer D (Dextrogyre), of absolute configuration not determined, eluted in second position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.198 g of a colorless oil;
  • the elution is carried out with a mobile phase [H20 / THF / TEA / Acetic acid (80/20 / 0.1 / 0.1 by volume)] at a flow rate of 100 ml / min, the detection is carried out by UN at 254 nm.
  • the diastereoisomer A (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.072 g of a white meringue;
  • the diastereoisomer C (levorotatory), of absolute configuration not determined, elected in second position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.052g of a white meringue;
  • reaction medium is purged 5 times with argon and then hydrogenated under pressure of 2 bars of hydrogen at room temperature for 24 hours.
  • the catalyst is filtered through Celite ®, ® Celite was rinsed with 3 times 25 cm3 "of methanol and then the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.26 g of 1- [ 3 - (2,5-difluorophenyl) ropyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic
  • the elution is carried out with a mobile phase [H20 / THF / TEA / Acetic acid (80/20 / 0.1 / 0.1 by volume)] at a flow rate of 100 ml / min, the detection is carried out by UV at 254 nm.
  • the diastereoisomer D (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, elected in second position is recovered then concentrated in vacuo then crystallized in the presence of water to give 0.113 g of a white powder.
  • the elution is carried out with a mobile phase [H20 / THF / TEA / Acetic acid (80/20 / 0.1 / 0.1 by volume)] at a flow rate of 100 ml / min, the detection is carried out by UN at 254 nm.
  • the diastereoisomer A (levorotatory), of undetermined absolute configuration, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum, then crystallized in the presence of water to give 0.057 g of a white meringue;
  • the elution is carried out with a mobile phase [H20 / THF / TEA / Acetic acid (80/20 / 0.1 / 0.1 by volume)] at a flow rate of 100 ml / min, the detection is carried out by UN at 254 nm.
  • the diastereoisomer B (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum, then crystallized in the presence of water to give 0.057 g of a white meringue;
  • the diastereoisomer D (levorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in second position is recovered then concentrated in vacuo then crystallized in the presence of water to give 0.059 g of a white meringue;

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Abstract

The invention concerns 4-substituted quinoline derivatives active as antimicrobial agents, of general formula (I), wherein: X1, X2, X3, X4 and X5 respectively represent >C-R'1 to >C-R'5, or not more than one represents N; Y represents CHR, CO, CROH, CRNH2, CRF or CF2, R being hydrogen or alkyl; m is 1, 2, or 3 and n is 0, 1 or 2; Z is CH2 or Z represents O, S, SO, SO2 and, in that case, n is equal to 2; R2 represents -CO2R, -CH2CO2R, -CH2-CH2CO2R, -CH2OH or -CH2-CH2OH, R being as defined above; R3 represents phenyl, heteroaryl or alk-R°3, wherein alk is an alkyl and R°3 represents various groups, optionally oxygenated, sulphured or aminated, in their enantiomeric or diastereoisomeric forms or mixtures thereof, and optionally in their syn or anti forms or mixtures thereof, as well as their salts.

Description

DERIVES DE QUINOLEINES-4-SUBSTITUEES, LEURS PROCEDE ET QUINOLEINS-4-SUBSTITUTED DERIVATIVES, THEIR PROCESS AND
INTERMEDIAIRES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONSPREPARATION INTERMEDIATES AND COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENTPHARMACEUTICALS THAT CONTAIN THEM
La présente invention concerne des dérivés de quinoléines-4-substituées de formule générale :The present invention relates to quinoline-4-substituted derivatives of general formula:
qui sont actifs comme antimicrobiens. L'invention concerne également leurs procédé et intermédiaires de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. Dans les demandes de brevet WO 99/37635 et WO 00/43383 ont été décrits des dérivés de quinolyl propyl pipéridine antimicrobiens, de formule générale : who are active as antimicrobials. The invention also relates to their preparation processes and intermediates and to the pharmaceutical compositions containing them. In patent applications WO 99/37635 and WO 00/43383, quinolyl propyl piperidine antimicrobial derivatives of the general formula have been described:
dans laquelle le radical Ri est notamment alcoxy (Cl-6) , R2 est hydrogène, R3 est en position -2 ou -3 et représente alcoyle (Cl-β) pouvant être éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi thiol, halogène, alcoylthio, trifluorométhyl, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoylcarbonyle, alcènyloxycarbonyle, alcènylcarbonyle, hydroxy éventuellement substitué par alcoyle, R4 est un groupe -CH2-R5 pour lequel R5 est sélectionné parmi alcoyle hydroxyalcoyle, alcènyle, alcynyle, tétrahydrofuryle, phénylalcoyle éventuellement substitué, phénylalcényle éventuellement substitué, hétéroarylalcoyle éventuellement substitué, hétéroaroyle éventuellement substitué ... , n est 0 à 2, m est 1 ou 2 et A et B sont notamment oxygène, soufre,' sulfinyle, sulfonyle, NRn, CReR7 pour lequel R6 et R7 représentent H, thiol, alcoylthio, halo, trifluorométhyle, alcènyle, alcènylcarbonyle, hydroxy, amino, et Z__ à Z5 sont N ou CRia • • .in which the radical Ri is in particular alkoxy (Cl-6), R 2 is hydrogen, R 3 is in position -2 or -3 and represents alkyl (Cl-β) which may be optionally substituted by 1 to 3 substituents chosen from thiol, halogen, alkylthio, trifluoromethyl, carboxy, alkyloxycarbonyl, alkylcarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkenylcarbonyl, hydroxy optionally substituted with alkyl, R 4 is a group -CH 2 -R 5 for which R5 is selected from alkyl hydroxyalkyl, alkylenyl, alkylenyl, alkenyl substituted, phenylalkenyl optionally substituted, heteroarylalkyl optionally substituted heteroaroyl, optionally substituted ..., n is 0 to 2, m is 1 or 2 and A and B are in particular oxygen, sulfur, 'sulfinyl, sulfonyl, NR N, CR e R 7 wherein R 6 and R 7 are H , thiol, alkylthio, halo, trifluoromethyl, alkenyl, alkenylcarbonyl, hydroxy, amino, and Z__ to Z 5 are N or CRia • •.
D'autres demandes, notamment WO 00/21952, WO 00/21948, WO 01/07432, WO 01/07433, WO 03/010138, ou encore WO 02/40474 ou WO 02/072572 décrivent d'autres dérivés de 4—quinolyl propyl) pipéridines, substituées notamment en 3 ou disubstituées en 4, actifs dans le même domaine. La demande européenne EP 30044 décrit par ailleurs des dérivés apparentés, actifs dans le domaine cardiovasculaire . Aucun dérivé de cette nature dont le cycle pipéridine a été modifié comme dans ceux de formule (I) ci-dessus n'a été décrit à ce jour.Other applications, in particular WO 00/21952, WO 00/21948, WO 01/07432, WO 01/07433, WO 03/010138, or also WO 02/40474 or WO 02/072572 describe other derivatives of 4— quinolyl propyl) piperidines, substituted in particular in 3 or disubstituted in 4, active in the same field. European application EP 30044 also describes related derivatives active in the cardiovascular field. No derivative of this nature whose piperidine ring has been modified as in those of formula (I) above has been described to date.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les composés de formule générale (I) dans laquelle : Xi, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'ι àIt has now been found, and this is what is the subject of the present invention, that the compounds of general formula (I) in which: Xi, X 2 , X 3 , X 4 and X 5 represent respectively> C -R'ι to
>C-R'5, ou bien l'un au plus d'entre eux représente un atome d' azote,> C-R ' 5 , or one at most of them represents a nitrogen atom,
Ri, R'i, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, phénylthio, hétéroaryle ou hêtéroarylthio mono ou bicyclique, OH, SH, alcoyloxy, difluo- romêthoxy, trifluorométhoxy, alcoylthio, trifluorométhylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, acyl , acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, nitro, -NRaRb ou -CONRaRb (pour lesquels Ra et Rb peuvent représenter hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi 0, S ou N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou, le cas échéant, dont l'atome de soufre est oxydé à l'état suifinyle ou sulfonyle) , ou représentent un radical méthylène substitué par fluoro, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CONRaRb pour lesquel Ra et Rb sont définis comme précédemment , ou représentent phénoxy, hétérocyclyloxy, benzyloxy, hétérocyclylméthyloxy, ou bien Ri peut également représenter difluorométhoxy, ou un radical de structure -CmF2m+ι, -SCmF2m+ι ou -OCmF2m+ι pour lesquels m est un entier de 1 à 6 ou bien R'5 peut également représenter trifluoracétyle ;Ri, R'i, R ' 2 , R' 3 , R ' 4 and R' 5 are identical or different and represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl, cycloalkyl, phenyl, phenylthio, heteroaryl or heteroarylthio radical mono or bicyclic, OH, SH, alkyloxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, alkyloylthio, trifluoromethylthio, cycloalkyloyloxy, cycloalkyloylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxyCarbonyl, cycloalkonRoxy, or cycloalkylcarbonoxy Rb may represent hydrogen, alkyl, cycloalkyl, phenyl, mono or bicyclic heteroaryl or Ra and Rb together with the nitrogen atom to which they are linked form a 5 or 6-membered heterocycle which may optionally contain another heteroatom chosen from 0, S or N and carrying, where appropriate, a mono or bicyclic alkyl, phenyl or heteroaryl substituent on the nitrogen atom or, where appropriate, of which the sulfur atom is oxidized in the sulfinyl or sulfonyl state), or represent a methylene radical substituted by fluoro, hydroxy, alkyloxy, alkylthio, cycloalkyloxy, cycloalkylthio, phenyl, heteroaryl mono or bicyclic, carboxy, alkyloxycarbonyl, cycloalkylcarbonoxy, cycloalkylcarbonoxy or -CONRaRb for which Ra and Rb are defined as above, or represent phenoxy, heterocyclyloxy, benzyloxy, heterocyclylmethyloxy, or else Ri can also represent difluoromethoxy, or a radical of structure -C m F 2m + ι, -SC m F 2m + ι or -OC m F 2m + ι for which m is an integer from 1 to 6 or else R ' 5 can also represent trifluoroacetyl;
m est égal a l, 2 ou 3 ;m is 1, 2 or 3;
n est égal à 0 , 1 ou 2 ;n is 0, 1 or 2;
Y représente un groupe CHR, CO, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (Cι-6) ;Y represents a group CHR, CO, CROH, CRNH 2 , CRF or CF 2 , R being a hydrogen atom or an alkyl radical (Cι- 6 );
Z représente un groupe CH2, ou bien Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un groupe SO ou un groupe S02 et, dans ce cas, n est égal à 2 ;Z represents a CH 2 group, or Z represents an oxygen atom, a sulfur atom, or an SO group or an SO 2 group and, in this case, n is equal to 2;
R2 représente un radical -C02R, -CH2C02R, -CH2-CH2C02R, -CH2OH ou -CH2-CH20H, R étant tel que défini plus haut ;R 2 represents a radical -C0 2 R, -CH 2 C0 2 R, -CH 2 -CH 2 C0 2 R, -CH 2 OH or -CH 2 -CH 2 0H, R being as defined above;
R3 représente un radical phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyle, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylsulfinyle, cycloalcoylsul onyle, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N- (cycloalcoyle) 2, acyle, cycloalcoylcarbonyle, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsuifinyle, phényl uifonyle, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, -N- (phényle) 2, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylsulfinyle, phénylalcoylsulfonyle, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, benzoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N- cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylsulfinyle, hétéroarylalcoylsulfonyle, hétéroarylalcoylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino-alcoyle, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , carboxy, alcoyloxy-carbonyle, -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquel Ra et Rb représentent respectivement hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, ou l'un de Ra ou Rb représente hydroxy, alcoyloxy, cycloalcoyloxy, ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi O, S et N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou, le cas échéant, dont l'atome de soufre est oxydé à l'état suifinyle ou suifonyle, ou bien R°3 représente -CR' b=CR' c-R' a pour lequel R'a. représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle dont la partie hétéroaryle est mono ou bicyclique, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylsulfinylalcoyle, phénylsuifonylalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle , hétéroarylsulfinylalcoyle, hétéroarylsulfonylalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phênoxyalcoyle , phénylthioalcoyle , N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant aromatiques mono ou bicycliques) , ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués sur le cycle par 1 à 4 substituants choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoyloxyalcoyle, halogénoalcoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, alcoylamino, -NRaRb pour lequel Ra et Rb sont définis comme ci-dessus, phényle, hydroxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonyl- alcoyle, étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et que les radicaux cycloalcoyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leur mélange, ainsi que leurs sels, sont de très puissants agents anti-bactériens.R 3 represents a phenyl, mono or bicyclic heteroaryl radical, alk-R ° 3 for which alk is an alkylene radical and R ° 3 represents hydrogen, halogen, hydroxy, alkyloxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulphonyl, alkylamino, dialkoylino, cycloalkyloxy, cycloalkyloxy , cycloalcoylthio, cycloalkylsulfinyl, cycloalkylsul onyl, cycloalkylamino, N-cycloalkyl N-alkylamino, -N- (cycloalkyl) 2 , acyl, cycloalkylcarbonyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylnifinyl, phenylsuifinyl, phenylsuifinyl, phenylsuifinyl , N-cycloalkyl N-phenyl amino, -N- (phenyl) 2 , phenylalkyloxy, phenylalkylthio, phenylalkylsulfinyl, phenylalkylsulfonyl, phenylalkylamino, N-alkyl N-phenyl aminoalkyl, N-cycloalkyl N-phenylalkylamino, benzoyl, heteroaryl mono or bicyclic, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroaryloyloyloyloyloyloyloyloyloyl heteroaryl amino, heteroarylcarbonyl, heteroarylalkoyloxy, heteroarylalkoylthio, heteroarylalkylsulfinyl, heteroarylalkylsulphonyl, heteroaryloycoyl-n-heteroaryloxy-cycloalkyl -carbonyl, -NRaRb or -CO-NRaRb for which Ra and Rb respectively represent hydrogen, alkyl, cycloalkyl, phenyl, mono or bicyclic heteroaryl, or one of Ra or Rb represents hydroxy, alkyloxy, cycloalkyloxy, or Ra and Rb form together with the nitrogen atom to which they are attached a 5- or 6-membered heterocycle can ant optionally contain another heteroatom chosen from O, S and N and optionally carrying an alkyl, phenyl or heteroaryl substituent mono or bicyclic on the nitrogen atom or, where appropriate, whose sulfur atom is oxidized to the suifinyl or suifonyl state, or else R ° 3 represents -CR 'b = CR' cR 'a for which R'a. represents phenyl, phenylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl in which the heteroaryl part is mono- or bicyclic, phenoxyalkyl, phénylthioalcoyle, phénylsulfinylalcoyle, phénylsuifonylalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alkyl N-phenyl aminoalkyl, heteroaryloxyalkyl, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylsulfinylalcoyle, hétéroarylsulfonylalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alkyl N- heteroaryl aminoalkyl, heteroarylthio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, (the heteroaryl parts mentioned above being mono or bicyclic), phenylthio, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl, and for which R'b and R'c represent hydrogen, alkyl or cyclo, or alkyl or cyclo 3 represents a radical -C≡C-Rd for which Rd is alkyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxyalkyl, phenylthioalkyl, N-alkyl N-phenyl aminoalkyl, mono or bicyclic heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxyalkyl, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alkyl N-heteroaryl aminoalkyl, (parts heteroaryl cited above being aromatic mono- or bicyclic), or alternatively R ° 3 represents a -CF 2 -phenyl or -CF 2 -heteroaryl radical, mono or bicyclic, it being understood that the phenyl, benzyl, benzoyl or heteroaryl radicals or portions mentioned above are optionally substituted on the ring with 1 to 4 substituents chosen from halogen, hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkyloxyalkyl, haloalkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, carboxy, alkyloxycarbonyl, cyano, alkylamino, -NRaRb, for which Ra and Rb are alkyl, alkylalkyl, alkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkyl, alkylacylalkyl, alkyl, alkylalkyl, alkyl, alkylalkyl, alkyl, alkylalkyl, alkyl it being understood that the radicals and alkyl or acyl portions contain (except lied on special) 1 to 10 carbon atoms in a straight or branched chain and that the cycloalkyl radicals contain 3 to 6 carbon atoms, in their enantiomeric or diastereoisomeric forms or mixtures of these forms, and / or if necessary in syn or anti or their mixture, as well as their salts, are very powerful anti-bacterial agents.
Il est entendu que lorsque les radicaux représentent ou portent un atome d'halogène, celui-ci est choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, et est de préférence le fluor.It is understood that when the radicals represent or carry a halogen atom, this is chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, and is preferably fluorine.
Dans la formule générale ci-dessus, lorsque les radicaux représentent ou portent un substituant hétéroaryle mono ou bicyclique, ce dernier contient 5 à 10 chaînons et peut être choisi (à titre non limitatif) parmi thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, benzothiényle, benzofuranyle indazolyle, benzothiazolyle, naphtyridinyle, quinolyle, isoquinolyle, cinnolyle, quinazolyle, quinoxalyle, benzoxazolyle et benzimidazolyle, éventuellement substitués par les substituants cités ci-dessus.In the general formula above, when the radicals represent or carry a mono or bicyclic heteroaryl substituent, the latter contains 5 to 10 members and can be chosen (without limitation) from thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl , thiadiazolyle, oxadiazolyle, tetrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, benzothienyle, benzofuranyl indazolyle, benzothiazolyle, naphthyridinyle, quinolyle, isoquinolyle, cinnolyle, quinazolyle, quinoxalyl, benzoxazolyle et benzimidazolyle, optionally substituted by the substituents mentioned above.
Parmi les composés de formule générale (I) , on peut notamment citer ceux dans lesquels Xi, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis ci-dessus,Among the compounds of general formula (I), mention may in particular be made of those in which Xi, X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are as defined above,
Ri, R'i, R'2, A? R' et R's, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alcoyle, alcoyloxy, ou un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C≈O ;Ri, R'i, R ' 2 , A? R 'and R's, identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, an alkyl radical, alkyloxy, or a methylene radical substituted by alkyloxy; Y represents a CH 2 , CHOH, CHF, CHNH 2 or C≈O radical;
m est égal à 1 ;m is 1;
n est tel que défini précédemment ;n is as defined above;
Z est un groupe CH2 ou un atome d'oxygène et dans ce dernier cas, n est égal à 2 ;Z is a CH 2 group or an oxygen atom and in the latter case, n is 2;
R2 est tel que défini précédemment, etR 2 is as defined above, and
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente alcoyloxy, alcoylthio, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N- (cycloalcoyle) , phénoxy, phénylthio, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylamino,R 3 represents an alk-R ° 3 radical for which alk is an alkylene radical and R ° 3 represents alkyloxy, alkylthio, alkylamino, dialcoylamino, cycloalkyloxy, cycloalkylthio, cycloalkylamino, N-cycloalkyl N-alkylamino, -N- (cyclo) , phenoxy, phenylthio, phenylamino, N-alkyl N-phenyl amino, N-cycloalkyl N-phenyl amino, phenylalkoyloxy, phenylalkoylthio, phenylalkoylamino,
N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoyl, N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétêroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylamino,N-alkyl N-phenyl aminoalkyl, N-cycloalkyl N-phenylalkyl amino, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, N-alkyl N-heteroaryl amino, N-cycloalkyl, N-heteroaryl amino, heteroaryl amino, heteroaryloxy, heteroaryloxy
N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme plus haut, ou bien R°3 représente -CR' b=CR' c-R' a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hêtéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, (les parties heteroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogêne, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, hêtéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthio- alcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties heteroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués comme envisagé plus haut,N-alkyl N-heteroaryl aminoalkyl, N-cycloalkyl N-heteroaryl aminoalkyl, (the heteroaryl parts mentioned above being mono or bicyclic), -NRaRb or -CO-NRaRb for which Ra and Rb are defined above, or else R ° 3 represents -CR 'b = CR' cR 'a for which R'a represents phenyl, phenylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, phenoxyalkyl, phenylthioalkyl, phenylaminoalkyl, N-alkyl N-phenyl aminoalkyl, heteroaryloxyalkyl, heteroarylthioalkyl, heteroarylaminoalkyl, N-alkyl N-heteroaryl aminoalkyl, heteroarylthio, (the heteroaryl parts mentioned above being mono or bicyclic), or phenylthio, and phenylthio and , alkyl or cycloalkyl, or alternatively R ° 3 represents a radical -C≡C-Rd for which Rd is alkyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxyalkyl, phenylthioalkyl, N-alkyl N-phenyl aminoalkyl, heteroaryl, heteroaryloyloyloylaryloxy - alkyl, heteroarylaminoalkyl, N-alkyl N-heteroaryl aminoalkyl, (the heteroaryl parts mentioned above being mono or bicyclic), or else R ° 3 represents a -CF 2 -phenyl or -CF 2 -heteroaryl radical mono or bicyclic, it being understood that the phenyl, benzyl, benzoyl or heteroaryl radicals or portions mentioned above are optionally substituted as envisaged above,
sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels, et plus particulièrement ceux dans lesquelsin their enantiomeric or diastereoisomeric forms or mixtures of these forms, and / or where appropriate in syn or anti form or their mixtures, as well as their salts, and more particularly those in which
Xi, X2, X3, X et X5 représentent respectivement >C-R'ι à >C-R'5,Xi, X 2 , X 3 , X and X 5 represent respectively>C-R'ιto> C-R ' 5 ,
Ri, R'i, R'2, R'3, R' et R'5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical' alcoyle ou alcoyloxy, ou un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=0 ;Ri, R'i, R ' 2 , R' 3 , R 'and R' 5 , identical or different, represent a hydrogen or halogen atom or an ' alkyl or alkyloxy radical, or a methylene radical substituted by alkyloxy ; Y represents a CH 2 , CHOH, CHF, CHNH 2 or C = 0 radical;
m est égal à 1 ; n est tel que défini précédemment;m is 1; n is as defined above;
Z est un groupe CH2 ou un atome d'oxygène et dans ce dernier cas, n est égal à 2 ;Z is a CH 2 group or an oxygen atom and in the latter case, n is 2;
R2 est tel que défini plus haut, etR 2 is as defined above, and
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phénoxy, phenylthio, phênylalcoyloxy, phénylalcoylthio, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, (les parties heteroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) ou bien R3 représente -CR'b=CR' c-R' a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, hêtéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylthio (les parties heteroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , ou phenylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hêtéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, les parties heteroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnées ci-dessus sont éventuellement substitués comme envisagé plus haut, sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels.R 3 represents an alk-R ° 3 radical for which alk is an alkylene radical and R ° 3 represents cycloalkyloyloxy, cycloalkyloylthio, phenoxy, phenylthio, phenylalkoyloxy, phenylalkoylthio, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroaryloyloxyalkyl, heteroaryloxyalkyloxy being mono or bicyclic) or else R 3 represents -CR'b = CR 'cR' a for which R'a represents phenyl, phenylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, phenoxyalkyl, phenylthioalkyl, heteroaryloxyalkyl, heteroarylthioalkylaryl heteroaryliohoyl before being mono or bicyclic), or phenylthio, and for which R'b and R'c represent hydrogen, alkyl or cycloalkyl, or else R ° 3 represents a radical -C≡C-Rd for which Rd is alkyl, phenyl, phenylalkyl , phenoxyalkyl, phenylthioalkyl, N-alkyl N-phenyl aminoalkyl, mono or bicyclic heteroaryl, heteroarylalkoyl, heteroaryloxyalkyl, hetero roarylthioalcoyl, the heteroaryl parts mentioned above being mono or bicyclic, it being understood that the phenyl, benzyl, benzoyl or heteroaryl radicals or portions mentioned above are optionally substituted as envisaged above, in their enantiomeric or diastereoisomeric forms or mixtures of these forms, and / or where appropriate in syn or anti form or their mixtures, as well as their salts.
Parmi les composés de formule générale (I), l'invention a tout particulièrement pour objet l'une quelconque de ceux dont les noms suivent :Among the compounds of general formula (I), the subject of the invention is very particularly any one of those whose names follow:
• l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;• 1- [(E) -3- (2, 5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] acid - pyrrolidin-3- carboxylic;
• l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- hydroxy- (3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 -carboxylique ; o l'acide 1- [2- (2 , 5-difluoro-phénylsuifanyl) -ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 -carboxylique ; o l'acide 1- [2- (2 , 5-difluoro-phenyloxy) -ethyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;• 1- [(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [3- hydroxy- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl acid ] - pyrrolidine-3 -carboxylic; o 1- [2- (2,5-difluoro-phenylsuifanyl) -ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 - acid carboxylic; o 1- [2- (2,5-difluoro-phenyloxy) -ethyl] -3- [3- (3- fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- acid carboxylic;
« l'acide 1- [2- (thiophen-2-yl-sulfanyl) -ethyl] - 3-[3-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;"1- [2- (thiophen-2-yl-sulfanyl) -ethyl] - 3- [3- (3- fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- acid carboxylic;
• l'acide-1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinoléin-4-yl) -propyl] -azêtidine-3- carboxylique ;• acid-1- [(E) -3- (2, 5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -azetidine-3-carboxylic;
• l'acide-1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- hydroxy- (3-fluoro-6-méthoxy-quinoléin-4-yl) -propyl] - azëtidine-3 -carboxylique ; . • l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;• acid-1- [(E) -3- (2, 5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [3- hydroxy- (3-fluoro-6-methoxy-quinoline-4-yl) - propyl] - azetidine-3 -carboxylic; . • 1- [(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [3- (3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] acid - pyrrolidine-3-carboxylic;
• l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- hydroxy- (3-chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 -carboxylique ;• 1- [(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [3- hydroxy- (3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl acid ] - pyrrolidine-3 -carboxylic;
• l'acide 1- [2- (2 , 5-difluoro-phénylsuifanyl) -ethyl] -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3-carboxylique ;• 1- [2- (2,5-difluoro-phenylsuifanyl) -ethyl] -3- [3- (3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3- acid carboxylic;
• l'acide 1- [2- (2 , 5-difluoro-phenyloxy) -ethyl] -3- [3- (3- chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;• 1- [2- (2,5-difluoro-phenyloxy) -ethyl] -3- [3- (3- chloro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- acid carboxylic;
• l'acide 1- [2- (thiophen-2-yl-sulfanyl) -ethyl] - 3-[3-(3- chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ; • l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3- hydroxypropyl] -3-pyrrolidinecarboxylique ;• 1- [2- (thiophen-2-yl-sulfanyl) -ethyl] - 3- [3- (3- chloro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- acid carboxylic; • 1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-methoxy-4-quinolinyl) -3- hydroxypropyl] acid - 3-pyrrolidinecarboxylic;
• A'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 - hydroxypropyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3-pyrrolidine carboxylique ; « l'acide 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) propyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique ; o l'acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique ; sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leur mélange, ainsi que ses sels.• Acid 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3 - hydroxypropyl] -1- [(2E) -3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3-pyrrolidine carboxylic; “1- [3- (2,5-difluorophenyl) propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3-hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid; o 1- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -3-pyrrolidinecarboxylic acid; in its enantiomeric or diastereoisomeric forms or mixtures of these forms, and / or if necessary in syn or anti form or their mixture, as well as its salts.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par condensation de la chaîne R3 sur le dérivé de quinolëine-4-substituée de formule générale :According to the invention, the products of general formula (I) can be obtained by condensation of the chain R 3 on the quinoline-4-substituted derivative of general formula:
dans laquelle Xx, X2, X3, X4, X5, Rx, R2, Y, Z, m et n sont définis comme précédemment, R2 étant protégé lorsqu'il porte un radical carboxy, suivie le cas échéant de l'élimination du groupe protecteur du radical carboxy, éventuellement de la séparation des formes énantiomères ou diastéréoisomères et/ou le cas échéant des formes syn ou anti, et éventuellement de la transformation du produit obtenu en un sel . La condensation de la chaîne R3 sur l'azote hétérocyclique s'effectue avantageusement par action d'un dérivé de formule générale : in which X x , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , R x , R 2 , Y, Z, m and n are defined as above, R 2 being protected when it carries a carboxy radical, followed the case optionally removing the protecting group from the carboxy radical, optionally separating the enantiomeric or diastereoisomeric forms and / or optionally syn or anti forms, and optionally transforming the product obtained into a salt. The condensation of the chain R 3 on heterocyclic nitrogen is advantageously carried out by the action of a derivative of general formula:
R3-X (Ha)R 3 -X (Ha)
dans laquelle R3 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène, un radical éthylsuifonyle, un radical trifluorométhylsulfonyle ou p . toluènesulfonyle, en opérant en milieu anhydre, de préférence inerte, dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple), une cétone (acétone par exemple) ou un nitrile (acétonitrile par exemple) en présence d'une base telle qu'une base organique azotée (par exemple triét ylamine) ou une base minérale (carbonate alcalin : carbonate de potassium par exemple) à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant. L'atome d'azote du cycle pyrrolidine du dérivé de formule générale (II) est éventuellement protégé selon les méthodes habituelles compatibles avec le reste de la molécule ou la réaction ; la protection s ' effectue par exemple par un radical protecteur choisi parmi t .butoxycarbonyle et benzyloxycarbonyle, et cet atome d'azote est libéré préalablement à la condensation avec le dérivé de formule (lia), notamment par hydrolyse acide. De préférence, on fait agir un dérivé de formule générale (lia) pour lequel X est un atome de chlore, de brome ou d' iod .in which R 3 is defined as above and X represents a halogen atom, an ethylsuifonyl radical, a trifluoromethylsulfonyl radical or p. toluenesulfonyl, operating in an anhydrous, preferably inert, medium in a solvent organic such as an amide (for example dimethylformamide), a ketone (for example acetone) or a nitrile (for example acetonitrile) in the presence of a base such as an organic nitrogenous base (for example triét ylamine) or an inorganic base (alkaline carbonate: potassium carbonate for example) at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent. The nitrogen atom of the pyrrolidine ring of the derivative of general formula (II) is optionally protected according to the usual methods compatible with the rest of the molecule or the reaction; protection is effected for example by a protective radical chosen from t.butoxycarbonyl and benzyloxycarbonyl, and this nitrogen atom is released prior to condensation with the derivative of formula (IIa), in particular by acid hydrolysis. Preferably, a derivative of general formula (IIa) is made to act for which X is a chlorine, bromine or iod atom.
Des conditions dans lesquelles peut être effectuée la condensation entre les dérivés de formules générales (II) et (lia) sont également décrites dans la demande WO 02/40474. Lorsque R3 est un radical -alk-R°3 dans lequel R°3 est un groupement -C≡C-Rd, dans lequel Rd est tel que défini plus haut, on condense intermédiairement un halogénure d'alcynyle de formule HC≡C-alk-X, puis on condense le radical Rd approprié sur l'alcyne ainsi obtenu.Conditions under which the condensation between the derivatives of general formulas (II) and (IIa) can be carried out are also described in application WO 02/40474. When R 3 is a radical -alk-R ° 3 in which R ° 3 is a group -C≡C-Rd, in which Rd is as defined above, an alkynyl halide of formula HC≡C is condensed intermediately -alk-X, then the appropriate Rd radical is condensed on the alkyne thus obtained.
Lorsque R3 représente un radical -alk-R°3 pour- lequel alk est un radical alcoyle et R°3 représente un radical phénoxy, phenylthio, phénylamino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio ou hétéroarylamino, on peut également construire la chaîne en condensant d'abord une chaîne HO-alk-X pour laquelle X est un atome d'halogène, de préférence l'iode, dans les conditions décrites ci-dessus pour la réaction du produit de formule générale (lia), puis, le cas échéant, en transformant la chaîne hydroxyalcoyle en une chaîne halogênoalcoyle, methanesulfonylalcoyle ou p . toluènesulfonylalcoyle et enfin en faisant agir en milieu basique un dérivé aromatique de structure R°3H ou R°3H2. La transformation de la chaîne hydroxylée en chaîne halogénoalcoyle ou p . toluènesulfonyle s'effectue selon les méthodes habituelles d'halogénation ou de suifonylation, notamment on fait agir un agent d'halogénation comme le chlorure de thionyle, les dérivés halogènes du phosphore (trichlorure ou tribrornure de phosphore par exemple) ou un agent de suifonylation comme par exemple le chlorure de methanesulfonyle, le chlorure de p . toluènesulfonyle ou l'anhydride trifluorométhanesulfonique . La réaction s'effectue dans un solvant organique comme un solvant chloré (dichlorométhane ou chloroforme par exemple) , à une température comprise entre 0 et 60°C. Dans certains cas il peut être avantageux d'opérer en présence d'une base comme la pyridine ou la triethylamine. La réaction du dérivé aromatique R3H ou R3H2 s'effectue avantageusement comme décrit précédemment pour l'action du dérivé de formule générale (lia) , dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple), une cétone (acétone par exemple) , un nitrile (acétonitrile par exemple) , en présence d'une base telle qu'une base organique azotée (par exemple triethylamine) ou une base minérale (carbonate alcalin : carbonate de potassium par exemple) à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il peut être avantageux d'opérer en présence d'iodure de potassium. On peut encore opérer dans un éther (tétrahydrofuranne par exemple) dans des conditions de déshydratation en présence, par exemple, de diisopropylcarbodiimide et de triphénylphosphine . Il est entendu que, si les radicaux R3 portent des substituants carboxy ou amino, ces derniers sont préalablement protégés, puis libérés après la réaction. On opère selon les méthodes bien connues de l'homme du métier qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment selon les méthodes décrites par T.W. Greene et P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2eme éd.), A. Wiley - Interscience Publication (1991) , ou par Me Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973) . Le radical carboxy protégé porté par R2 peut être choisi parmi les esters facilement hydrolysables . A titre d'exemple peuvent être cités les esters méthyliques, benzyliques, tertiobutyliques, ou bien les esters de phénylpropyle ou d'allyle. Eventuellement la protection du radical carboxy s'effectue simultanément à la réaction.When R 3 represents a radical -alk-R ° 3 for which alk is an alkyl radical and R ° 3 represents a phenoxy, phenylthio, phenylamino, heteroaryloxy, heteroarylthio or heteroarylamino radical, the chain can also be constructed by first condensing an HO-alk-X chain for which X is a halogen atom, preferably iodine, under the conditions described above for the reaction of the product of general formula (IIa), then, if necessary, by transforming the hydroxyalkyl chain into a halogenoalkyl, methanesulfonylalkyl or p. toluenesulfonylalkyl and finally by acting in basic medium an aromatic derivative of structure R ° 3 H or R ° 3 H 2 . The transformation of the hydroxyl chain into a chain haloalkyl or p. toluenesulfonyl is carried out according to the usual halogenation or sulfonylation methods, in particular a halogenating agent such as thionyl chloride, halogenated phosphorus derivatives (trichloride or phosphorus tribrornide for example) or a sulfonylating agent is made to act for example methanesulfonyl chloride, chloride p. toluenesulfonyl or trifluoromethanesulfonic anhydride. The reaction is carried out in an organic solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane or chloroform for example), at a temperature between 0 and 60 ° C. In some cases it may be advantageous to operate in the presence of a base such as pyridine or triethylamine. The reaction of the aromatic derivative R 3 H or R 3 H 2 is advantageously carried out as described above for the action of the derivative of general formula (IIa), in an organic solvent such as an amide (dimethylformamide for example), a ketone (acetone for example), a nitrile (acetonitrile for example), in the presence of a base such as an organic nitrogenous base (for example triethylamine) or a mineral base (alkali carbonate: potassium carbonate for example) at a temperature included between 20 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture. It may be advantageous to operate in the presence of potassium iodide. It is also possible to operate in an ether (tetrahydrofuran for example) under dehydration conditions in the presence, for example, of diisopropylcarbodiimide and triphenylphosphine. It is understood that, if the radicals R 3 carry carboxy or amino substituents, the latter are previously protected, then released after the reaction. We operate according to methods well known to those skilled in the art which do not alter the rest of the molecule, in particular according to the methods described by TW Greene and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2 nd ed.), A. Wiley - Interscience Publication (1991), or by Me Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). The protected carboxy radical carried by R 2 can be chosen from easily hydrolyzable esters. By way of example, mention may be made of methyl, benzyl, tert-butyl esters, or else phenylpropyl or allyl esters. Optionally, the protection of the carboxy radical takes place simultaneously with the reaction.
Le cas échéant, la protection du radical amino s'effectue au moyen des radicaux protecteurs habituels cités dans les références ci-dessus. La mise en place et l'élimination de ces radicaux protecteurs s'effectue selon les méthodes connues de l'homme du métier. Selon l'invention, les dérives de formule générale (I) pour lesquels R2 est hydroxymethyle ou hydroxyethyle peuvent être préparés par action d'un agent de réduction approprié sur un dérivé pour lequel R2 est carboxy ou carboxyméthyl ou carboxy protégé ou carboxy méthyl protégé. Une fonction cétone éventuellement présente doit alors être intermédiairement protégée. Egalement selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lequel R2 est carboxyméthyle ou carboxyéthyle peuvent également être préparés à partir des dérivés pour lesquels R2 est hydroxymethyle ou hydroxyethyle, par action sur celui-ci d'un agent d'halogénation ou de tosylation, puis d'un agent de cyanuration et enfin hydrolyse du nitrile.Where appropriate, the protection of the amino radical is carried out by means of the usual protective radicals cited in the references above. The establishment and removal of these protective radicals is carried out according to methods known to those skilled in the art. According to the invention, the derivatives of general formula (I) for which R 2 is hydroxymethyl or hydroxyethyl can be prepared by the action of an appropriate reducing agent on a derivative for which R 2 is carboxy or carboxymethyl or protected carboxy or carboxy methyl protected. Any ketone function that may be present must then be protected. Also according to the invention, the products of general formula (I) for which R 2 is carboxymethyl or carboxyethyl can also be prepared from the derivatives for which R 2 is hydroxymethyl or hydroxyethyl, by action on the latter of an agent d halogenation or tosylation, then a cyanidation agent and finally hydrolysis of the nitrile.
On peut effectuer la réduction du carboxy protégé selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, en particulier par action d'un hydrure (hydrure d'aluminium et de lithium ou hydrure de diisobutyl aluminium par exemple) dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofurane par exemple) à une température comprise entre 20 et 60°C. On protège intermédiairement puis déprotège une fonction cétone éventuellement présente selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier, notamment via un acétal, cyclique ou non.The reduction of the protected carboxy can be carried out according to the usual methods which do not alter the rest of the molecule, in particular by the action of a hydride (aluminum and lithium hydride or diisobutyl aluminum hydride for example) in a solvent. such as an ether (tetrahydrofuran for example) at a temperature between 20 and 60 ° C. Intermediate protection and then unprotection of a ketone function which may be present according to conventional methods known to those skilled in the art, in particular via an acetal, cyclic or not.
La réduction du carboxy libre peut être effectuée selon des méthodes également connues de l'homme du métier, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de rhodium ou de ruthénium, par action de hydroborure de sodium en présence d'acide de Lewis ou d' hydrure d'aluminium et de lithium dans l' éther. De préférence, la fonction cétone est dans ce cas également intermédiairement protégée. La transformation du radical hydroxymethyle ou hydroxyethyle en un radical carboxyméthyle ou carboxyéthyle s'effectue selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment par action d'un agent d'halogénation comme par exemple le chlorure de thionyle ou le trichlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore, ou d'un agent de tosylation, puis d'un cyanure alcalin, par exemple (cyanure de potassium ou cyanure de sodium, pour préparer le dérivé cyanométhyle correspondant, suivie de l'hydrolyse du nitrile.The reduction of the free carboxy can be carried out according to methods also known to those skilled in the art, for example by hydrogenation in the presence of a catalyst based on rhodium or ruthenium, by the action of sodium hydroboride in the presence of Lewis or aluminum hydride and lithium in ether. Preferably, the ketone function is in this case also temporarily protected. The transformation of the hydroxymethyl or hydroxyethyl radical into a carboxymethyl or carboxyethyl radical is carried out according to the usual methods which do not alter the rest of the molecule, in particular by the action of a halogenating agent such as, for example, thionyl chloride or phosphorus trichloride or phosphorus tribromide, or a tosylating agent, then an alkaline cyanide, for example (potassium cyanide or sodium cyanide, to prepare the corresponding cyanomethyl derivative, followed by hydrolysis of the nitrile.
L'halogénation peut être effectuée dans un solvant chloré (dichlorométhane ou chloroforme par exemple) , à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant .The halogenation can be carried out in a chlorinated solvent (dichloromethane or chloroform for example), at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
Selon l'invention, la préparation des produits de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CHR s'effectue par condensation d'un dérivé hétéroaromatique de formule générale :According to the invention, the preparation of the products of general formula (II) for which Y is a CHR group is carried out by condensation of a heteroaromatic derivative of general formula:
dans laquelle Ri, Xi, X2, X3, X et X5 sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, sur un dérivé de formule générale : in which Ri, Xi, X 2 , X 3 , X and X 5 are defined as above and Hal represents a halogen atom, on a derivative of general formula:
RR
H CH C
(IV)(IV)
dans laquelle P est un groupement protecteur et R, Z, m, n et R2 sont définis comme précédemment ou R2 représente un radical protégé si R2 représente ou porte une fonction acide carboxylique, suivie de l'élimination des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant le radical Rx, R'i, R'2, RA, R'4, A attendu, et, le cas échéant, élimination du ou des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule. P peut être tout groupement protecteur de l'atome d'azote compatible avec la réaction (t-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle par exemple) . Les groupements protecteurs des fonctions acides sont choisis parmi les groupements habituels dont la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule, notamment ceux mentionnés dans les références citées précédemment.in which P is a protective group and R, Z, m, n and R 2 are defined as above or R 2 represents a radical protected if R 2 represents or carries a carboxylic acid function, followed by the elimination of the protective groups and / or followed by the transformation, by subsequent operation, of the substituents of the aromatic bicycle of general formula (II) thus obtained, to lead to the derivative carrying the radical R x , R'i, R ' 2 , RA, R' 4 , A waited, and, if necessary, elimination of the protective radical (s) still present on the molecule. P can be any protective group of the nitrogen atom compatible with the reaction (t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl for example). The groups protecting from the acid functions are chosen from the usual groups, the establishment and elimination of which do not affect the rest of the molecule, in particular those mentioned in the references cited above.
La réaction peut notamment être effectuée par action successive sur le dérivé de formule générale (II) d'un organoborane (9-borabicyclo [3 , 3 , 1] nonane par exemple) dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple) à une température comprise entre -20 et 20°C puis du dérivé bicyclique de formule générale (III) pour lequel Hal représente un atome de chlore ou de préférence un atome de brome ou d'iode, par analogie avec les méthodes décrites par Suzuki et al. Pure and Appl . Chem. , 5_7, 1749 (1985). La réaction s'effectue généralement en présence d'un sel de palladium (chlorure de palladium diphénylphosphinoférrocène par exemple) et d'une base comme le phosphate de potassium à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant . Selon l'invention, les produits de formule générale (II) pour lesquelles Y représente un groupe CROH, peuvent être préparées par oxydation en milieu basique du dérivé correspondant pour lequel Y est un groupe CHR. L'oxydation s'effectue par action de l'oxygène, de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsuifoxyde en présence de tert-butanol et d'une base telle le tert-butylate de potassium ou de sodium à une température comprise entre à 0 et 100°C. Les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CRF ou CF2 peuvent être préparés par fluoration respectivement à partir du dérivé pour lequel Y est un groupe CROH et de celui pour lequel Y est un groupe carbonyle. La réaction est mise en oeuvre en présence d'un fluorure de soufre [par exemple en présence d'un trifluorure d' aminosoufre (trifluorure de diéthylamino soufre (Tetrahedron, 4A , 2875 (1988), trifluorure de bis (2- méthoxyéthyl) amino soufre (Deoxofluor^ ) , trifluorure de morpholino soufre par exemple) ou alternativement en présence de tétrafluorure de soufre (J. Org. Chem. , 40_, 3808 (1975)]. La réaction de fluoration peut encore être effectuée au moyen d'un agent de fluoration comme 1 ' hexafluoropropyl diéthylamine (JP 2 039 546) ou la N- (chloro-2 trifluoro- 1, 1, 2 éthyl) diéthylamine.The reaction can in particular be carried out by successive action on the derivative of general formula (II) of an organoborane (9-borabicyclo [3, 3, 1] nonane for example) in a solvent such as an ether (tetrahydrofuran, dioxane by example) at a temperature of between -20 and 20 ° C. then of the bicyclic derivative of general formula (III) for which Hal represents a chlorine atom or preferably a bromine or iodine atom, by analogy with the methods described by Suzuki et al. Pure and Appl. Chem. , 5-7, 1749 (1985). The reaction is generally carried out in the presence of a palladium salt (palladium chloride diphenylphosphinoferrocene for example) and a base such as potassium phosphate at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent. According to the invention, the products of general formula (II) for which Y represents a CROH group, can be prepared by oxidation in basic medium of the corresponding derivative for which Y is a CHR group. Oxidation takes place by the action of oxygen, preferably within an inert solvent such as dimethyl sulfoxide in the presence of tert-butanol and a base such as potassium or sodium tert-butoxide at a temperature between 0 and 100 ° C. The derivatives of general formula (II) for which Y is a CRF or CF 2 group can be prepared by fluorination respectively from the derivative for which Y is a CROH group and from that for which Y is a carbonyl group. The reaction is carried out in the presence of a sulfur fluoride [for example in the presence of an amino sulfur trifluoride (diethylamino sulfur trifluoride (Tetrahedron, 4A, 2875 (1988), bis (2-methoxyethyl) amino trifluoride) sulfur (Deoxofluor ^), for example morpholino sulfur trifluoride) or alternatively in the presence of sulfur tetrafluoride (J. Org. Chem., 40_, 3808 (1975)]. The fluorination reaction can also be carried out using a fluorination agent such as hexafluoropropyl diethylamine (JP 2 039 546) or N- (2-chloro trifluoro-1, 1, 2 ethyl) diethylamine.
On opère dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple dichlorométhane, dichlorêthane, chloroforme) ou dans un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple) à une température comprise entre -78 et 40°C (de préférence entre 0 et 30°C) . Il est avantageux d'opérer en milieu inerte (argon ou azote notamment) .The procedure is carried out in an organic solvent such as a chlorinated solvent (for example dichloromethane, dichlorethane, chloroform) or in an ether (for example tetrahydrofuran, dioxane) at a temperature between -78 and 40 ° C (preferably between 0 and 30 ° C). It is advantageous to operate in an inert medium (argon or nitrogen in particular).
Les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe carbonyle peuvent être préparés par oxydation du dérivé correspondant de formule générale (II) pour lequel Y est un groupe CHOH. Cette oxydation s'effectue par exemple au moyen de permanganate de potassium, éventuellement dans une solution de soude (par exemple soude 3N) , à une température comprise entre -20 et 20°C, ou bien par action de chlorure d'oxalyle en présence de diméthylsuifoxyde, suivie de l'addition d'une aminé telle la triethylamine, dans un solvant inerte tel le dichlorométhane, le diméthylsulfoxyde à une température comprise entre -60 et 20°C par analogie avec la méthode décrite par D. SWERN et coll., J. Org. Chem., 44, 4148 (1979) . Ces dérivés peuvent encore être préparés par condensation du dérivé lithié en position 4 du dérivé hétéroaromatique de formule générale : dans laquelle Rl t Xl r X2, X3, X et X5 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de formule générale :The derivatives of general formula (II) for which Y is a carbonyl group can be prepared by oxidation of the corresponding derivative of general formula (II) for which Y is a CHOH group. This oxidation is carried out for example by means of potassium permanganate, optionally in a sodium hydroxide solution (for example 3N sodium hydroxide), at a temperature between -20 and 20 ° C., or else by the action of oxalyl chloride in the presence of dimethyl sulfoxide, followed by the addition of an amine such as triethylamine, in an inert solvent such as dichloromethane, dimethyl sulfoxide at a temperature between -60 and 20 ° C by analogy with the method described by D. SWERN et al. , J. Org. Chem., 44, 4148 (1979). These derivatives can also be prepared by condensation of the lithiated derivative in position 4 of the heteroaromatic derivative of general formula: in which R lt X lr X 2 , X 3 , X and X 5 are defined as above, on a derivative of general formula:
dans laquelle P, R2, m et n sont définis comme dans la formule (IV) et aie représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle, suivie de l'élimination des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant le radical Rx, R'i, R' , R'3, R' , R'5 attendu, et le cas échéant élimination du/des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule. La formation du dérivé lithié en position 4 du dérivé (III') se fait à l'aide d'une base lithiée forte comme le butyllithium, le sec-butyllithium, ou de préférence le lithium diisopropylamidure, dans un solvant tel qu'un éther, le tétrahydrofuranne par exemple, à une température comprise entre -78° et -40°. La condensation de ce dérivé lithié sur l'ester (IV) se fait dans le même solvant, à une température comprise entre -78°C et 0°C. in which P, R 2 , m and n are defined as in formula (IV) and aie represents an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, followed by the removal of the protective groups and / or followed of the transformation, by subsequent operation, of the substituents of the aromatic bicycle of general formula (II) thus obtained, to lead to the derivative carrying the radical R x , R'i, R ', R' 3 , R ', R' 5 expected , and if necessary elimination of the protective radical (s) still present on the molecule. The lithiated derivative in position 4 of the derivative (III ') is formed using a strong lithiated base such as butyllithium, sec-butyllithium, or preferably lithium diisopropylamide, in a solvent such as an ether. , tetrahydrofuran for example, at a temperature between -78 ° and -40 °. The condensation of this lithiated derivative on the ester (IV) takes place in the same solvent, at a temperature between -78 ° C and 0 ° C.
Le dérivé de formule (III') peut être préparé selon une méthode décrite dans la demande de brevet WO 02/40474.The derivative of formula (III ′) can be prepared according to a method described in patent application WO 02/40474.
Le dérivé de formule générale (II) pour lequel Y est un groupe CRNH2 peut être préparé à partir du dérivé CHOH correspondant que l'on transforme en son dérivé tosylé, sur lequel on fait agir de l'ammoniac. On opère dans un solvant inerte tel le N,N-diméthylformamide ou le diméthylsuifoxyde et de préférence sous pression (2 à 20 atmosphères) à une température comprise entre 20 et 100°C.The derivative of general formula (II) for which Y is a CRNH 2 group can be prepared from the corresponding CHOH derivative which is converted into its tosylated derivative, on which ammonia is made to act. The operation is carried out in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide and preferably under pressure (2 to 20 atmospheres) at a temperature between 20 and 100 ° C.
Le dérivé tosyloxy est obtenu à partir du produit de formule générale (II) pour lequel Y est CROH, par action du chlorure de tosyle dans la pyridine, à une température comprise entre -10 et 20°C.The tosyloxy derivative is obtained from the product of general formula (II) for which Y is CROH, by the action of tosyl chloride in pyridine, at a temperature between -10 and 20 ° C.
La demande WO 02/40474 fournit des méthodes pour accéder aux différentes valeurs de Rx, Xl f X2, X3, X4 et X5 dans les dérivés de formules générales (II) et (III) et de Hal dans les dérivés de formule générale (III) . Les dérivés de formule générale IV peuvent être préparés par condensation sur un dérivé de formule générale :Application WO 02/40474 provides methods for accessing the different values of R x , X lf X 2 , X 3 , X 4 and X 5 in the derivatives of general formulas (II) and (III) and of Hal in the derivatives of general formula (III). The derivatives of general formula IV can be prepared by condensation on a derivative of general formula:
dans laquelle n et P sont définis comme précédemment, et R2 est défini comme dans la formule générale (IV) ou (IV), d'un produit de formule générale :in which n and P are defined as above, and R 2 is defined as in the general formula (IV) or (IV), of a product of general formula:
Hal- (CH ) m-i-CH=CHR (VI )Hal- (CH) m-i-CH = CHR (VI)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome et m et R sont définis comme précédemment. On opère de préférence en présence d'une base • forte, notamment un amidure alcalin, par exemple le bis (triméthylsilyl) amidure de lithium, ou un lithien, par exemple le butyllithium, au sein d'un solvant organique qui peut notamment être un éther tel que le tetrahydrofuranne ou le dioxane.in which Hal represents a halogen atom, preferably bromine and m and R are defined as above. Is preferably carried out in the presence of a base • strong, especially an alkali metal amide, for example lithium bis (trimethylsilyl) amide, or lithium compound, for example butyllithium, in an organic solvent which may especially be a ether such as tetrahydrofuran or dioxane.
Dans le cas où m=l, on opère de préférence en condensant un dérivé de formule générale (V) telle que définie plus haut sur un produit de type dibromoéthane de formule générale :In the case where m = l, the operation is preferably carried out by condensing a derivative of general formula (V) as defined above on a dibromoethane type product of general formula:
BrCH2-CHRBr (VI') dans laquelle R est défini comme précédemment, puis débromhydrate le produit obtenu par un procédé connu de l'homme du métier. On peut par exemple se référer à la méthode décrite par R.A. Bunce et al, Organic Préparations Procédure Internationale 1999-31 (1) p. 99-106.BrCH 2 -CHRBr (VI ') in which R is defined as above, then dehydrhydrhydrates the product obtained by a process known to those skilled in the art. One can for example refer to the method described by RA Bunce et al, Organic Preparations International Procedure 1999-31 (1) p. 99-106.
D'autres procédés permettant de préparer les dérivés de formule générale (IV) sont décrits dans la demande WO 02/40474. On opère au départ d'un dérivé hétérocyclique azoté approprié . Des exemples sont fournis ci-après dans la partie expérimentale .Other processes making it possible to prepare the derivatives of general formula (IV) are described in application WO 02/40474. The procedure is carried out starting from an appropriate nitrogen heterocyclic derivative. Examples are provided below in the experimental part.
Les dérivés intermédiaires de formules générales (II) et (IV) obtenus lors de la mise en œuvre de procédé selon l'invention sont nouveaux et, à ce titre, font partie de l'invention.The intermediate derivatives of general formulas (II) and (IV) obtained during the implementation of the process according to the invention are new and, as such, form part of the invention.
Les dérivés de formule (V) sont en général connus (on peut citer par exemple les références EP 405506 ou WO 00/37458) et, pour certains, commerciaux. Des préparations figurent ci-après dans la partie expérimentale. II est entendu que les dérivés de formule générale (I) et (II) , peuvent exister sous des formes énantiomères ou diastéréoisomères ou sous forme syn ou anti, lesquelles entrent bien entendu dans le cadre de la présente invention. Ces formes peuvent être séparés selon les méthodes habituelles, connues de l'homme du métier, notamment par chromatographie chirale ou par Chromatographie Liquide Haute Performance (CLHP) .The derivatives of formula (V) are generally known (mention may for example be made of the references EP 405506 or WO 00/37458) and, for some, commercial. Preparations are given below in the experimental part. It is understood that the derivatives of general formula (I) and (II) can exist in enantiomeric or diastereoisomeric forms or in syn or anti form, which of course fall within the scope of the present invention. These forms can be separated according to the usual methods known to those skilled in the art, in particular by chiral chromatography or by High Performance Liquid Chromatography (HPLC).
Les dérivés de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.The derivatives of general formula (I) can be purified if necessary by physical methods such as crystallization or chromatography.
Les dérivés de formule générale (I) peuvent être le cas échéant transformés en sels d'addition avec les acides ou avec les bases, par les méthodes connues. Il est entendu que ces sels avec les acides ou les bases entrent aussi dans le cadre de la présente invention.The derivatives of general formula (I) can, where appropriate, be converted into addition salts with acids or with bases, by known methods. It is understood that these salts with acids or bases also fall within the scope of the present invention.
Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (par exemple les chlorhydrates, bromhydrates , sulfates, nitrates ou phosphates) ou avec les acides organiques (par exemple les succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, phénylsulfonates, p . toluènesulfonates, iséthionates, naphtylsulfonates ou camphorsulfonates) ou avec des dérivés de substitution de ces acides.As examples of addition salts with pharmaceutically acceptable acids, mention may be made of the salts formed with mineral acids (for example hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates or phosphates) or with organic acids (e.g. succinates, fumarates, tartrates, acetates, propionates, maleates, citrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, phenylsulfonates, p. toluenesulfonates, isethionates or naphthylsulfonates) with substitution derivatives of these acids.
Les dérivés de formule générale (I) portant un radical carboxy peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Les sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino- terreuse) , de l'ammoniac ou d'une aminé, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être notamment cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanola ine, trimëthylaminé, triethylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN- diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N- benzyl-β-phénéthylamine, NN' -dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzydrylaminé, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine) .The derivatives of general formula (I) carrying a carboxy radical can be transformed into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases according to the methods known per se. The salts can be obtained by the action of a metal base (for example alkaline or alkaline-earth), ammonia or an amine, on a product according to the invention, in a suitable solvent such as an alcohol, an ether or water, or by exchange reaction with a salt of an organic acid. The salt formed precipitates after optional concentration of the solution, it is separated by filtration, decantation or lyophilization. Examples of pharmaceutically acceptable salts which may especially be mentioned are the salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium) or with alkaline earth metals (magnesium, calcium), the ammonium salt, the salts of nitrogenous bases (ethanolamine, diethanola ine , trimethylamine, triethylamine, methylamine, propylamine, diisopropylamine, NN- dimethylethanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N- benzyl-β-phenethylamine, NN '-dibenzylethylenediamine, diphenylenediamine, benzydrylamine, quinine, choline, arginine).
Les dérivés de formule générale (I) selon l'invention sont des agents antibactériens particulièrement actifs.The derivatives of general formula (I) according to the invention are particularly active antibacterial agents.
L'étude ci-après le démontre. a) Activité in vitro La méthode des dilutions en milieu agar en accord avec les recommandations NCCLS est utilisée pour la détermination des concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en μg/ml .The study below demonstrates this. a) In vitro activity The method of dilutions in an agar medium in accordance with the NCCLS recommendations is used for the determination of the minimum inhibitory concentrations (C.M.I.) expressed in μg / ml.
Les activités des composés des exemples 1 à 4 sont regroupées dans le tableau suivant : The activities of the compounds of Examples 1 to 4 are grouped in the following table:
In vitro, les composés de l'invention se sont donc montrés tout à fait remarquables sur à la fois germes gram positifs que sur germes négatifs. b) Activité in-vivoIn vitro, the compounds of the invention have therefore been shown to be quite remarkable on both gram positive and negative germs. b) In-vivo activity
Certains dérivés se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus IP8203 à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie sous-cutanée ou par voie orale. c) Les produits selon l'invention sont particulièrement intéressants du fait de leur faible toxicité. Aucun des produits n'a manifesté de toxicité à la dose de 50 mg/kg par voie sous-cutanée ou par voie orale chez la souris (2 administrations/jour) .Certain derivatives have been shown to be active on experimental infections of the mouse with Staphylococcus aureus IP8203 at doses of between 5 and 50 mg / kg subcutaneously or orally. c) The products according to the invention are particularly advantageous because of their low toxicity. None of the products showed toxicity at a dose of 50 mg / kg subcutaneously or orally in mice (2 administrations / day).
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits, ainsi que leurs sels d'acides et de bases pharmaceutiquement acceptables, à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles provoquées par des bactéries à gram -positif et notamment dans celles à staphylococcus, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érysipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, broncho-pneumonies, suppurations pulmonaires, ainsi que dans celles à streptocoques ou enterocoques .These properties make the said products, as well as their pharmaceutically acceptable acid and base salts, suitable for use as medicaments in the treatment of diseases with sensitive germs caused by bacteria with a positive gram, and in particular with those with staphylococcus, such as staphylococcal septicemia, malignant staphylococcal disease of the face or skin, pyoderma, septic or suppurative wounds, carbuncles, phlegmons, erysipelas, acute primary or post-influenza staphylococcal diseases, bronchopneumonia, pulmonary suppurations, as well as those with streptococci or enterococci.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections respiratoires hautes et basses provoquées par des bactéries à gram-négatif telles que Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments destinés au traitement des infections bactériennes chez l'homme ou l'animal, les composés de formule générale (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et notamment les composés préférés mentionnés plus haut.These products can also be used as drugs to treat upper and lower respiratory infections caused by gram-negative bacteria such as Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis. The present invention therefore also has as an object, as medicaments and in particular medicaments intended for the treatment of bacterial infections in humans or animals, the compounds of general formula (I) as defined above as well as their salts pharmaceutically acceptable, and in particular the preferred compounds mentioned above.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un dérivé de quinoléine-4-substituée selon l'invention, le cas échéant sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one quinoline-4-substituted derivative according to the invention, optionally in the form of a salt, in the pure state or in the form of a combination with one or more diluents or compatible and pharmaceutically acceptable adjuvants.
Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique, rectale ou en aérosols . Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon 1 ' invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée.The compositions according to the invention can be used orally, parenterally, topically, rectally or in aerosols. As solid compositions for oral administration, tablets, pills, capsules, powders or granules can be used. In these compositions, the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or starch. These compositions can include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate or a coating intended for controlled release.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, edulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyêthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple 1 'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants .As liquid compositions for oral administration, there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil. These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products. The compositions for parenteral administration can be sterile solutions or emulsions. As the solvent or vehicle, water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate. These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents.
La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions ou des aérosols.The compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments, lotions or aerosols.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols .The compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules, which contain, in addition to the active principle, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
Les compositions peuvent également être des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogene, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 μxn, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose.The compositions can also be aerosols. For use in the form of liquid aerosols, the compositions can be stable sterile solutions or solid compositions dissolved at the time of use in sterile pyrogen-free water, in serum or any other pharmaceutically acceptable vehicle. For use in the form of dry aerosols intended to be directly inhaled, the active principle is finely divided and associated with a diluent or water-soluble solid vehicle with a particle size of 30 to 80 μxn, for example dextran, mannitol or lactose.
En thérapeutique humaine, les nouveaux dérivés de quinolêine-4-substituée selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction du traitement, en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 750 mg et 3 g de produit actif en 2 ou 3 prises par jour par voie orale ou entre 400 mg et 1,2 g par voie intraveineuse pour un adulte. Les exemples suivants illustrent des compositions selon 1 ' invention. a) On prépare selon la technique habituelle une composition liquide destinée a l'usage parentéral comprenant : « Acide (RS) -1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique.._ 1 gIn human therapy, the new quinoline-4-substituted derivatives according to the invention are particularly useful in the treatment of infections of bacterial origin. The doses depend on the desired effect and on the duration of the treatment. The doctor will determine the dosage he considers most appropriate based on the treatment, depending on the age, weight, degree of infection and other factors specific to the subject. treat. Generally, the doses are between 750 mg and 3 g of active product in 2 or 3 taken per day by the oral route or between 400 mg and 1.2 g by the intravenous route for an adult. The following examples illustrate compositions according to the invention. a) A liquid composition intended for parenteral use is prepared according to the usual technique, comprising: "Acid (RS) -1- [(E) -3- (2, 5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [ 3- (3- fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylic .._ 1 g
• Glucose qsp 2,5%• Glucose qs 2.5%
• hydroxyde de sodium qsp pH = 4-4,5 » eau ppi qsp 20 ml• sodium hydroxide qs pH = 4-4.5 ”water ppi qs 20 ml
b) On prépare selon la technique habituelle une composition liquide destinée à l'usage parentéral comprenant : • acide 2- [3- (3-fluoro-6-méthoxyquinolin-4-yl) -propyl] -4- [2- (2 , 5-difluoro-phénylsulfanyl) -éthyl] -morpholine-2- carboxylique 500 mgb) A liquid composition intended for parenteral use comprising: • 2- [3- (3-fluoro-6-methoxyquinolin-4-yl) -propyl] -4- [2- (2 , 5-difluoro-phenylsulfanyl) -ethyl] -morpholine-2-carboxylic 500 mg
• glucose _.. qsp 5%• glucose _ .. qs 5%
• hydroxyde de sodium. qsp pH=4-4,5 • eau ppi qsp 50 ml• sodium hydroxide. qs pH = 4-4.5 • ppi water qs 50 ml
Les exemples suivants illustrent l'invention.The following examples illustrate the invention.
Exemple 1Example 1
Acide (.+-.) 1- [(2 E) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxyliqueAcid (. + -.) 1- [(2 E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylic
A 1,25 g (2,336 mmol) de ( . +- . ) -1- [ (2E) -3- (2 , 5- difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidinecarboxylate de méthyle en solution dans 25 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 14,2 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 16 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 40 cm3 d' acétonitrile . Après 0,5 heure d'agitation à une température voisine de 0°C, le solide orange en suspension est filtré, rincé avec 2 fois 7 cm3 d' acétonitrile puis dissous dans 55 cm3 d'eau. La phase aqueuse est ensuite acidifiée avec de l'acide chlorhydrique IN à une valeur de pH voisine de 6-7 puis extraite par 2 fois 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 2 fois 10 cm3 d'eau, sêchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,55 g d' Acide (.+-.) -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique, sous forme d'un solide jaune fondant à 77°C.A 1.25 g (2.336 mmol) of (. + -.) -1- [(2E) -3- (2, 5- difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6 -methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-methyl pyrrolidinecarboxylate dissolved in 25 cm 3 of dioxane, added at a temperature near 20 ° C, 14.2 cm 3 of an aqueous solution of 5N sodium hydroxide. After 16 hours of stirring at reflux, the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is taken up in 40 cm 3 of acetonitrile. After 0.5 hours of stirring at a temperature in the region of 0 ° C., the orange solid in suspension is filtered, rinsed with 2 times 7 cm 3 of acetonitrile and then dissolved in 55 cm 3 of water. The aqueous phase is then acidified with IN hydrochloric acid to a pH value close to 6-7 and then extracted with 2 times 20 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, washed with 2 times 10 cm 3 of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.55 g of Acid (. + - .) -1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2- propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic, in the form of a yellow solid melting at 77 ° C.
Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,59 (mt : 4H) ; 1,81 (mt : 2H) ; 2,25 (mt : 1H) ; 2,38 (d large,NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm): 1.59 (mt: 4H); 1.81 (mt: 2H); 2.25 (mt: 1H); 2.38 (d wide,
J = 9 Hz : 1H) ; 2,57 (mt : 1H) ; 2,96 (d large, J = 9 Hz :J = 9 Hz: 1H); 2.57 (mt: 1H); 2.96 (d wide, J = 9 Hz:
1H) ; 3,07 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,21 (d large, J = 61H); 3.07 (broad t, J = 7.5 Hz: 2H); 3.21 (d wide, J = 6
Hz : 2H) ; 3,94 (s : 3H) ; 6,47 (dt, J = 16 et 6 Hz : 1H) ;Hz: 2H); 3.94 (s: 3H); 6.47 (dt, J = 16 and 6 Hz: 1H);
6,61 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,12 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 9,5 et 4,5 Hz : 1H) ; 7,35 (d, J = 3 Hz : 1H) ;6.61 (broad d, J = 16 Hz: 1H); 7.12 (mt: 1H); 7.24 (t split, J = 9.5 and 4.5 Hz: 1H); 7.35 (d, J = 3 Hz: 1H);
7,39 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,50 (mt : 1H) ; 7,96 (d, J =7.39 (dd, J = 9 and 3 Hz: 1H); 7.50 (mt: 1H); 7.96 (d, J =
9 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H) ;9 Hz: 1H); 8.68 (broad s: 1H);
Spectre de masse IC : m/z=485 (MH+) .Mass spectrum IC: m / z = 485 (MH + ).
Exemple 2 :Example 2:
(.+-.) -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle :(. + -.) -1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3- fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] - Methyl 3-pyrrolidine carboxylate:
A 2,171 g (5,67 mmol) de dichlorhydrate de (.+-.) -3- [3- (3 - fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylate de méthyle en solution dans 150 cm3 d' acétonitrile, on ajoute à une température voisine de 20 °C, sous atmosphère d'argon, 3,92 g de carbonate de potassium, 1,03 g d'iodure de potassium puis une solution fraîchement préparée de 2- [ (1E) -3 -chloro-1-propenyl] -1 , -difluorobenzêne (7,34 mmol) dans dichlorométhane. Après 20 heures d'agitation à reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris par 200 cm3 de dichlorométhane, lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau puis par 75 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,6 g d'une huile orange qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (1 / 1 en volumes)] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,45 g de (.+-.) -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] - 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle, sous forme d'une huile j aune .A 2,171 g (5.67 mmol) of (. + -.) -3- [3- (3 - fluoro-6-methoxy-4 -quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidine dihydrochloride methyl carboxylate in solution in 150 cm 3 of acetonitrile, 3.92 g of potassium carbonate, 1.03 g of potassium iodide are added at a temperature in the region of 20 ° C. freshly prepared solution of 2- [(1E) -3 -chloro-1-propenyl] -1, -difluorobenzene (7.34 mmol) in dichloromethane. After 20 hours of stirring at reflux, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is taken up in 200 cm 3 of dichloromethane, washed with 3 times 100 cm 3 of water and then per 75 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 2.6 g of an orange oil which is purified by flash chromatography [eluent: cyclohexane / acetate d 'ethyl (1/1 by volume)]. After concentrating the fractions under reduced pressure, 1.45 g of (. + -.) -1- [(2E) -3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] - 3- [3- ( Methyl 3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate, in the form of a yellow oil.
Spectre de R.M.N. ^H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,40 à 1,70 (mt : 3H) ; 1,81 (mt : 2H) ; 2,26 (mt : 1H) ; 2,36 (d, J = 9,5 Hz : 1H) ; de 2,40 à 2,65 (mt : 2H) ; 2,95 (d, J = 9,5 Hz : 1H) ; 3,06 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,18 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 3,53 (s : 3H) ; 3,95 (s : 3H) ; 6,45 (dt, J = 16,5 et 6 Hz : 1H) ; 6,60 (d large, J = 16,5 Hz : 1H) ; 7,12 (mt : 1H) ; 7,23 (t dédoublé, J = 9,5 et 4,5 Hz : 1H) ; 7,34 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,39 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,49 (ddd, J = 9 , 5 - 6 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H) ;1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm): from 1.40 to 1.70 (mt: 3H); 1.81 (mt: 2H); 2.26 (mt: 1H); 2.36 (d, J = 9.5 Hz: 1H); from 2.40 to 2.65 (mt: 2H); 2.95 (d, J = 9.5 Hz: 1H); 3.06 (wide t, J = 7.5 Hz: 2H); 3.18 (d, J = 6 Hz: 2H); 3.53 (s: 3H); 3.95 (s: 3H); 6.45 (dt, J = 16.5 and 6 Hz: 1H); 6.60 (broad d, J = 16.5 Hz: 1H); 7.12 (mt: 1H); 7.23 (t split, J = 9.5 and 4.5 Hz: 1H); 7.34 (d, J = 3 Hz: 1H); 7.39 (dd, J = 9 and 3 Hz: 1H); 7.49 (ddd, J = 9, 5 - 6 and 3 Hz: 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.68 (broad s: 1H);
Spectre de masse IE : m/z=498 (M+) , 439 (M-C02CH3 +) , 153IE mass spectrum: m / z = 498 (M + ), 439 (M-C0 2 CH 3 + ), 153
(CgHF2 ) .(CgHF 2 ).
La solution de 2- [ (IE) -3-chloro-l-propènyl] -1 , 4- difluorobenzêne (7,34 mmol) dans le dichlorométhane peut être préparée de la manière suivante : A 1,25 g (7,34 mmol) d'alcool 2 , 5-difluorocinnamyle en solution dans 130 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, une solution de 0,66 cm3 (9,07 mmol) de chlorure de thionyle et 1,08 g (9,07 mmol) de benzotriazole dans 70 cm3 de dichlorométhane. Après 10 minutes d'agitation, le mélange rêactionnel est filtré sur verre fritte N°3 et le résidu solide rincé par 2 fois 20 cm3 de dichlorométhane. Le filtrat est lavé par 3 fois 75 cm3 d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et filtré pour donner une solution de 2- [ (IE) -3-chloro-l-propènyl] -1, 4- difluorobenzêne (7,34 mmol) qui est aussitôt engagée telle quelle dans l'étape suivante.The solution of 2- [(IE) -3-chloro-1-propenyl] -1, 4-difluorobenzene (7.34 mmol) in dichloromethane can be prepared as follows: To 1.25 g (7.34 mmol) of 2.5-difluorocinnamyl alcohol dissolved in 130 cm 3 of dichloromethane, a solution of 0 is added at a temperature in the region of 20 ° C. 66 cm 3 (9.07 mmol) of thionyl chloride and 1.08 g (9.07 mmol) of benzotriazole in 70 cm 3 of dichloromethane. After 10 minutes of stirring, the reaction mixture is filtered through sintered glass No. 3 and the solid residue rinsed with 2 times 20 cm 3 of dichloromethane. The filtrate is washed with 3 times 75 cm 3 of water. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered to give a solution of 2- [(IE) -3-chloro-1-propenyl] -1, 4-difluorobenzene (7.34 mmol) which is immediately used as it is. in the next step.
Le dichlorhydrate de ( . +- . ) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante :Methyl (. + -.) -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidinecarboxylate dihydrochloride can be prepared in the following manner:
A 2,9 g (6,495 mmol) de ( . +- . ) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et 3 -méthyle en solution dans 20 cm3 de méthanol, on ajoute à une température voisine de 20°C, 8,117 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans de le dioxane . Après 4 heures d'agitation à une température voisine de 20 °C, le mélange rêactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,38 g de dichlorhydrate de ( . +- . ) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle, sous forme d'un solide jaune.A 2.9 g (6.495 mmol) of (. + -.) -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate from 1- (1,1 - dimethylethyl) and 3 -methyl in solution in 20 cm 3 of methanol, 8.117 cm 3 of a solution of 4 N hydrochloric acid in dioxane is added at a temperature close to 20 ° C. After 4 hours of stirring at a temperature in the region of 20 ° C., the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 2.38 g of dihydrochloride (. + -.) -3- [ 3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinoline) propyl] -3-methyl pyrrolidinecarboxylate, in the form of a yellow solid.
Spectre de masse IE : m/z=346 (M+) , 315 (M-OCH3 +) , 304 (M- C2H4N+) , 204 (Cι2HnONF+) .IE mass spectrum: m / z = 346 (M + ), 315 (M-OCH 3 + ), 304 (M- C 2 H 4 N + ), 204 (Cι 2 HnONF + ).
Le (.+-.) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -1,3- pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et 3- méthyle peut être préparé de la manière suivante :1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl (. + -.) -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4 -quinolinyl) propyl] -1,3-pyrrolidinedicarboxylate can be prepared as follows:
A 24,84 cm3 (12,42 mmol) d'une solution de 9-BBN (9- borabicyclo [3.3.1] nonane) 0,5M/THF, on ajoute à une température voisine de 0°C, sous atmosphère d'argon, une solution de 2,23 g (8,279 mmol) de ( . +- . ) -3- (2-propènyl) -1.3- pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1 , 1-diméthyléthyle) et de 3- méthyle dans 30 cm3 de tetrahydrofuranne. Après réchauffement du mélange rêactionnel à une température voisine de 20°C puisAt 24.84 cm 3 (12.42 mmol) of a solution of 9-BBN (9- borabicyclo [3.3.1] nonane) 0.5M / THF, a solution of 2.23 g (8.279 mmol) of (. + -.) - is added at a temperature in the region of 0 ° C. 3- (2-propenyl) -1.3- pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl in 30 cm 3 of tetrahydrofuran. After heating the reaction mixture to a temperature in the region of 20 ° C. and then
3 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, on ajoute successivement 2,509 g (8,279 mmol) de 3-fluoro-4- iodo-6-méthoxyquinoléine en suspension dans 70 cm3 de tetrahydrofuranne puis 5,27 g (24,84 mmol) de phosphate de potassium et 0,182 g (0,248 mmol) de PdCl2dppf (dichlorure de3 hours of stirring at a temperature in the region of 20 ° C, 2.509 g (8.279 mmol) of 3-fluoro-4-iodo-6-methoxyquinoline suspended in 70 cm 3 of tetrahydrofuran and then 5.27 g are added successively , 84 mmol) of potassium phosphate and 0.182 g (0.248 mmol) of PdCl 2 dppf (dichloride of
1 , 1 ' -bis (diphênylphosphino) ferrocenyl de palladium). Après 16 heures d'agitation à la température du reflux, le mélange1, 1 '-bis (diphenylphosphino) ferrocenyl palladium). After 16 hours of stirring at reflux temperature, the mixture
® ® rêactionnel est refroidi puis filtré sur Célite . La Célite est rincée par 3 fois 25 cm3 de tetrahydrofuranne. Le filtrat est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) .® ® reaction is cooled then filtered through Celite. Celite is rinsed with 3 times 25 cm 3 of tetrahydrofuran. The filtrate is then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
Le résidu est repris avec 100 cm3 de dichlorométhane, lavé parThe residue is taken up in 100 cm 3 of dichloromethane, washed with
3 fois 40 cm3 d'eau puis par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 5,7 g d'une huile orange qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (7 / 3 en volumes)] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,9 g de ( . +- . ) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1 , 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et 3 -méthyle, sous forme d'une huile jaune.3 times 40 cm 3 of water then with 50 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 5.7 g of an orange oil which is purified by flash chromatography [eluent: cyclohexane / acetate d 'ethyl (7/3 by volume)]. After concentrating the fractions under reduced pressure, 2.9 g of (. + -.) -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate are obtained. - (1,1-dimethylethyl) and 3 -methyl, in the form of a yellow oil.
Spectre de masse IE : m/z=446 (M+) , 390 (M-C4H8 +) , 345 (390- C02H+) , 204 (Cι2HuONF+) .IE mass spectrum: m / z = 446 (M + ), 390 (MC 4 H 8 + ), 345 (390- C0 2 H + ), 204 (Cι 2 HuONF + ).
La 3-fluoro-4-iodo-6-méthoxyquinoléine peut être préparée selon la méthode décrite dans la demande de brevet WO 02/40474.3-fluoro-4-iodo-6-methoxyquinoline can be prepared according to the method described in patent application WO 02/40474.
Le (.+-.) -3- (2-propènyl) -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 3 -méthyle peut être préparé de la manière suivante : A 2,55 g (11,12 mmol) de 1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 3-méthyle en solution dans 30 cm3 de tetrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à une température voisine de -78°C, sous atmosphère d'argon, 12,23 cm3 (12,23 mmol) de bis (triméthylsilyl) amidure de lithium en solution 1M dans le tetrahydrofuranne. Après 0,25 heure d'agitation à une température voisine de -78°C, on ajoute 1,486 cm3 (16,68 mmol) de bromure d'allyle puis on laisse évoluer la température de -78°C à une température voisine de 20°C en 1,5 heures. Le milieu rêactionnel est alors hydrolyse avec 10 cm3 d'une solution aqueuse d'acide- chlorhydrique IN puis concentré aux trois quarts sous pression réduite (2,7 kPa) . Le concentré est repris avec 50 cm3 de d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée successivement par 15 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN, 20 cm3 d'eau et 2 fois 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,5 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (7 / 3 en volumes)] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,23 g de (.+-.) -3- (2-propènyl) -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 3-méthyle,, sous forme d'une huile incolore.(. + -.) -3- (2-Propenyl) -1, 3-pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl can be prepared in the following way: To 2.55 g (11.12 mmol) of 1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl dissolved in 30 cm 3 of tetrahydrofuran, is added dropwise at a neighboring temperature from -78 ° C, under an argon atmosphere, 12.23 cm 3 (12.23 mmol) of bis (trimethylsilyl) lithium amide in 1M solution in tetrahydrofuran. After 0.25 hours of stirring at a temperature in the region of -78 ° C, 1.486 cm 3 (16.68 mmol) of allyl bromide is added and then the temperature is allowed to vary from -78 ° C to a temperature in the region of 20 ° C in 1.5 hours. The reaction medium is then hydrolyzed with 10 cm 3 of an aqueous solution of IN hydrochloric acid and then concentrated to three quarters under reduced pressure (2.7 kPa). The concentrate is taken up with 50 cm 3 of ethyl acetate. The organic phase is decanted, washed successively with 15 cm 3 of an aqueous solution of IN hydrochloric acid, 20 cm 3 of water and twice 20 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, dried over sulfate of anhydrous magnesium, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 2.5 g of a yellow oil which is purified by flash chromatography [eluent: cyclohexane / ethyl acetate (7/3 by volume )]. After concentration of the fractions under reduced pressure, 2.23 g of (. + -.) -3- (2-propenyl) -1, 3-pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl are obtained. ,, in the form of a colorless oil.
Spectre de masse IC : m/z 287 (MNH4 +) , 270 (MH+) , 231 (MNH4 +- C4H8) .Mass spectrum IC: m / z 287 (MNH 4 + ), 270 (MH + ), 231 (MNH 4 + - C 4 H 8 ).
Le 1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1 , 1-diméthyléthyle) et de 3-méthyle peut être préparé de la manière suivante :The 1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl 1,3-pyrrolidinedicarboxylate can be prepared as follows:
A 2,5 g (19,36 mmol) de 3-pyrrolidinecarboxylate de méthyle en solution dans 50 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, 3 cm3 de triethylamine puis 4,649 g de di- tert-butyl dicarbonate en solution dans 30 cm3 de dichlorométhane. Après 20 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange rêactionnel est lavé successivement par 3 fois 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est sëchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,08 g d'une huile incolore qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (6 / 4 en volumes)] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,55 g de 1.3- pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 3- méthyle, sous forme d'une huile incolore.To 2.5 g (19.36 mmol) of methyl 3-pyrrolidinecarboxylate in solution in 50 cm 3 of dichloromethane, 3 cm 3 of triethylamine are added successively at a temperature in the region of 20 ° C., then 4.649 g of di-tert-butyl dicarbonate in solution in 30 cm 3 of dichloromethane. After 20 hours of stirring at a temperature in the region of 20 ° C., the reaction mixture is washed successively with 3 times 50 cm 3 of water and 50 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 3.08 g of a colorless oil which is purified by flash chromatography [eluent: cyclohexane / acetate d 'ethyl (6/4 by volume)]. After concentrating the fractions under reduced pressure, 2.55 g of 1- (1,1-dimethylethyl) and 3-methyl 1,3-pyrrolidinedicarboxylate are obtained in the form of a colorless oil.
Spectre de masse IC : m/z 247 (MNH4 +) , 230 (MH+) , 191 (MNH4 +- C4H8) , 174 (MH+-C4H8)Mass spectrum IC: m / z 247 (MNH 4 + ), 230 (MH + ), 191 (MNH 4 + - C 4 H 8 ), 174 (MH + -C 4 H 8 )
Le (.+-.) -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante :Methyl (. + -.) -3-pyrrolidinecarboxylate can be prepared as follows:
A 5 g (22,8 mmol) de ((.+-.) -1- (phénylméthyl) -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle en solution dans 100 cm3 de méthanol, on ajoute successivement à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, 0,704 g de palladium sur charbon 10% (Pd/C) puis 11,5 g de formate d'ammonium. Après 3 heures d'agitation à la température du reflux, le mélange5 g (22.8 mmol) of ((. + -.) -1- (phenylmethyl) -3- methyl pyrrolidinecarboxylate dissolved in 100 cm 3 of methanol are added successively at a temperature in the region of 20 ° C, under an argon atmosphere, 0.704 g of palladium on carbon 10% (Pd / C) then 11.5 g of ammonium formate After 3 hours of stirring at reflux temperature, the mixture
® ® rêactionnel est filtré sur Célite . La Célite est rincée par® ® reaction is filtered on Celite. Celite is rinsed by
3 fois 20 cm3 de méthanol. Le filtrat est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,5 g de (.+-.) -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle, sous forme d'une huile incolore.3 times 20 cm 3 of methanol. The filtrate is then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 2.5 g of (. + -.) -3-methyl pyrrolidinecarboxylate, in the form of a colorless oil.
Spectre de masse IC : m/z 130 (MH+) .Mass spectrum IC: m / z 130 (MH + ).
Le (.+-.) -1- (phénylméthyl) -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante :Methyl (. + -.) -1- (phenylmethyl) -3-pyrrolidinecarboxylate can be prepared as follows:
A 9,496 g (110,3 mmol) d'acrylate de méthyle et 32,37 g (115,8 mmol) de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine (dipôle d'Ashiwa) en solution dans 350 cm3 de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, 0,213 cm3 (2,758 mmol) d'acide trifluoroacëtique . La réaction est très exothermique, après 4 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, on ajoute 15 g de carbonate de potassium. Après 15 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange rêactionnel est lavé successivement par 3 fois 150 cm3 d'eau et 150 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 26 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (gradient de 7 / 3 à 6 / 4 en volumes) ] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 24,5 g de (.+-.) -1- (phénylméthyl) -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle, sous forme d'une huile j aune .A 9.496 g (110.3 mmol) of methyl acrylate and 32.37 g (115.8 mmol) of N-butoxymethyl N-trimethylsilylmethyl benzylamine (Ashiwa dipole) dissolved in 350 cm 3 of dichloromethane, added dropwise at a temperature in the region of 20 ° C, under an argon atmosphere, 0.213 cm 3 (2.758 mmol) of trifluoroacetic acid. The reaction is very exothermic, after 4 hours of stirring at a temperature in the region of 20 ° C., 15 g of potassium carbonate are added. After 15 minutes of stirring at a temperature in the region of 20 ° C., the reaction mixture is washed successively with 3 times 150 cm 3 of water and 150 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 26 g of a yellow oil which is purified by flash chromatography [eluent: cyclohexane / ethyl acetate (gradient from 7/3 to 6/4 by volume)]. After concentrating the fractions under reduced pressure, 24.5 g of (. + -.) -1- (phenylmethyl) -3-methyl pyrrolidinecarboxylate are obtained, in the form of a yellow oil.
Spectre de masse IE : m/z 219 (M+) , 188 (M-CH30+) , 142 (M- CSH5 +) , 128 (M-C7H7 +)IE mass spectrum: m / z 219 (M + ), 188 (M-CH 3 0 + ), 142 (M- C S H 5 + ), 128 (MC 7 H 7 + )
Le N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine (dipôle d'Ashiwa) peut être préparé selon la méthode décrite par Terao, Y., Kotaki, H., Imai, N. , Achiwa, K. Chem . Pharm . Bull . 1985, 33, 896.N-butoxymethyl N-trimethylsilylmethyl benzylamine (Ashiwa dipole) can be prepared according to the method described by Terao, Y., Kotaki, H., Imai, N., Achiwa, K. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 896.
Exemple 3 ;Example 3;
Enantiomere A de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxyliqueEnantiomer A of 1- [(2E) -3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 acid - pyrrolidinecarboxylic
A 0,0693 g (0,139 mmol) de l' enantiomere A (lévogyre) du 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro- 6- méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle en solution dans 3 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 1,17 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 48 heures d'agitation au reflux, le milieu rêactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 5 cm3 d'eau et 5 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 5N puis IN à une valeur de pH voisine de 7. La phase organique est décantée puis la phase aqueuse est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,067 g d'un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (60 / 20 / 20 en volumes) ] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,059 g d'un solide beige qui est repris dans 5 cm3 d'eau et 5 cm3 de dichlorométhane. Le pH de la phase aqueuse est ajustée à 7 avec une solution aqueuse de soude 0,01N. La phase aqueuse est extraite par 2 fois 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 5 cm3 d'eau, séchëes sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,04 g de 1 ' enantiomere A de acide l-[(2E)-3-A 0.0693 g (0.139 mmol) of the enantiomer A (levorotatory) of 1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-methoxy-4-quinoline) propyl] -3-methyl pyrrolidinecarboxylate dissolved in 3 cm 3 of dioxane, added to a temperature in the region of 20 ° C, 1.17 cm 3 of an aqueous solution of 5N sodium hydroxide. After 48 hours of stirring at reflux, the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is taken up in 5 cm 3 of water and 5 cm 3 of dichloromethane. The aqueous phase is acidified with 5N hydrochloric acid and then IN to a pH value close to 7. The organic phase is decanted and the aqueous phase is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.067 g d 'a residue which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile (60/20/20 by volume)]. After concentrating the fractions under reduced pressure, 0.059 g of a beige solid is obtained which is taken up in 5 cm 3 of water and 5 cm 3 of dichloromethane. The pH of the aqueous phase is adjusted to 7 with a 0.01N aqueous sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted with 2 times 5 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, washed with 5 cm 3 of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.04 g of the enantiomer A of acid l - [(2E) -3-
(2 , 5-difluorophényl) -2 -propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) , sous forme d'un solide beige fondant à 76-80°C,(2, 5-difluorophenyl) -2 -propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined), in the form of a solid beige melting at 76-80 ° C,
[α]D +7,3 +/- 0,4 [dichlorométhane (c = 0,5), 589 nm][α] D + 7.3 +/- 0.4 [dichloromethane (c = 0.5), 589 nm]
Spectre de R.M.N. 1R (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,66 (mt : 4H) ; 1,79 (mt : 2H) ; 2,24 (mt : 1H) ; 2,35 (d, J = 9 Hz : 1H) ; de 2,40 à 2,60 (mt : 1H) ; 2,94 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 3,06 (t large, J = 7 Hz : 2H) ; 3 , 19 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 3,95 (s : 3H) ; 6,48 (dt, J = 16 et 6 Hz : 1H) ; 6,61 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,14 (mt : 1H) ; 7,25 (t dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : 1H) ; de 7,30 à 7,45 (mt : 2H) ; 7,51 (ddd, J = 9,5 - 6 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,69 (s : 1H) ; 1 R NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm): 1.66 (mt: 4H); 1.79 (mt: 2H); 2.24 (mt: 1H); 2.35 (d, J = 9 Hz: 1H); from 2.40 to 2.60 (mt: 1H); 2.94 (d, J = 9 Hz: 1H); 3.06 (broad t, J = 7 Hz: 2H); 3.19 (d, J = 6 Hz: 2H); 3.95 (s: 3H); 6.48 (dt, J = 16 and 6 Hz: 1H); 6.61 (broad d, J = 16 Hz: 1H); 7.14 (mt: 1H); 7.25 (t split, J = 9.5 and 5 Hz: 1H); from 7.30 to 7.45 (mt: 2H); 7.51 (ddd, J = 9.5 - 6 and 3 Hz: 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.69 (s: 1H);
Spectre de masse IE : m/z 484 (M+) ' 439 (M-C02H+) , 153 (C9H7F2 +) L' enantiomere A (lévogyre) du 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) - 2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit plus loin dans les exemples 5 et 6.IE mass spectrum: m / z 484 (M + ) '439 (M-C0 2 H + ), 153 (C 9 H 7 F 2 + ) The enantiomer A (levorotatory) of 1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) - 2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-methoxy-4 -quinolinyl) propyl] Methyl pyrrolidinecarboxylate can be prepared as described below in Examples 5 and 6.
Exemple 4Example 4
Enantiomere B de l'acide 1- [ (2S) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinolêinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B of 1- [(2S) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinoleinyl) propyl] -3 acid - pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
A 0,0675 g (0,135 mmol) de l' enantiomere B (dextrogyre) 1- [ (2fî) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle en solution dans 3 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 1,137 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 48 heures d'agitation au reflux, le milieu rêactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 2 cm3 d'eau et 5 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique IN puis 0 , IN à une valeur de pH de 7. La phase aqueuse est extraite par 2 fois 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 5 cm3 d'eau, sêchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,035 g de 1 ' enantiomere B- de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propenyl] -3- [3- (3- fluoro- 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique, (configuration absolue non déterminée), sous forme d'un solide beige fondant à 80-84°C,A 0.0675 g (0.135 mmol) of enantiomer B (dextrorotatory) 1- [(2fî) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6 - 4-methoxy-quinolinyl) propyl] -3 -methylpyrrolidinecarboxylate dissolved in 3 cm 3 of dioxane, 1.137 cm 3 of an aqueous solution of 5N sodium hydroxide is added at a temperature close to 20 ° C. After 48 hours of stirring at reflux, the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is taken up in 2 cm 3 of water and 5 cm 3 of dichloromethane. The aqueous phase is acidified with IN hydrochloric acid and then 0.1 IN to a pH value of 7. The aqueous phase is extracted with 2 times 5 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, washed with 5 cm 3 of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.035 g of the enantiomer B- of the acid. 1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3- fluoro- 6-methoxy-4 -quinoline) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic, (absolute configuration not determined), in the form of a beige solid, melting at 80-84 ° C,
[α]D 20 -7,7 +/- 0,4 [dichlorométhane (c = 0,5), 589 nm] ;[α] D 20 -7.7 +/- 0.4 [dichloromethane (c = 0.5), 589 nm];
Spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,58 (mt : 4H) ; 1,80 (mt : 2H) ; 2,25 (mt : 1H) ; 2,36 (d large, J = 9 Hz : 1H) ; de 2,45 à 2,65 (mt : 1H) ; 2,93 (d large, J = 9 Hz : 1H) ; 3,07 (t large, J = 7 Hz : 2H) ; 3,18 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 3,94 (s : 3H) ; 6,47 (dt, J = 16 et 6 Hz : 1H) ; 6,61 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,12 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 9,5 et 4,5 Hz : 1H) ; 7,35 (mt : 1H) ; 7,38 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,50 (ddd, J = 9,5 - 6 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,69 (s large : 1H) ;1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm): 1.58 (mt: 4H); 1.80 (mt: 2H); 2.25 (mt: 1H); 2.36 (broad d, J = 9 Hz: 1H); from 2.45 to 2.65 (mt: 1H); 2.93 (d wide, J = 9 Hz: 1H); 3.07 (wide t, J = 7 Hz: 2H); 3.18 (d, J = 6 Hz: 2H); 3.94 (s: 3H); 6.47 (dt, J = 16 and 6 Hz: 1H); 6.61 (broad d, J = 16 Hz: 1H); 7.12 (mt: 1H); 7.24 (t split, J = 9.5 and 4.5 Hz: 1H); 7.35 (mt: 1H); 7.38 (dd, J = 9 and 3 Hz: 1H); 7.50 (ddd, J = 9.5 - 6 and 3 Hz: 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.69 (broad s: 1H);
Spectre de masse IE : m/z 484 (M+) , 439 (M-C02H+) , 153IE mass spectrum: m / z 484 (M + ), 439 (M-C0 2 H + ), 153
(CgHF2 ) .(CgHF 2 ).
L' enantiomere B (dextrogyre) du 1- [ (21?) -3- (2 , 5- difluorophényl) -2-propênyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit ci-après.The enantiomer B (dextrorotatory) of 1- [(21?) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl ] -3-methyl pyrrolidinecarboxylate can be prepared as described below.
Exemples 5 et 6 ;Examples 5 and 6;
Enantiomères A (lévogyre) et B (dextrogyre) du 1- [(21-0-3- (2, 5-difluorophényl) -2 -propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyleEnantiomers A (levorotatory) and B (dextrorotatory) of 1- [(21-0-3- (2, 5-difluorophenyl) -2 -propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4- quinoline) propyl] -3-methyl pyrrolidinecarboxylate
Le (.+-.)-l-[(2B)-3- (2 , 5-difluorophényl) -2 -propenyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 - pyrrolidinecarboxylate de méthyle (0,155 g) est injecté sur une colonne de 80 cm de diamètre et de 35 cm de longueur contenant 1200 g de phase stationnaire chiral : Chiralpak AD TM d'une granulometrie de 20 μm. L'élution est effectuée avec une phase mobile [heptane / 2-propanol / méthanol (92 / 5 / 3 en volumes) ] à un débit de 120 ml/min, la détection est effectuée par UV à 254 nm. L ' enantiomere A (lévogyre), de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,069 g d'une huile incolore.Le (. + -.) - l - [(2B) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2 -propenyl] -3- [3- (3- fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 - methyl pyrrolidinecarboxylate (0.155 g) is injected onto a column 80 cm in diameter and 35 cm in length containing 1200 g of chiral stationary phase: Chiralpak AD TM with a particle size of 20 μm. Elution is carried out with a mobile phase [heptane / 2-propanol / methanol (92/5/3 by volume)] at a flow rate of 120 ml / min, detection is carried out by UV at 254 nm. The enantiomer A (levorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated in vacuo to give 0.069 g of a colorless oil.
Spectre de masse IE : m/z 498 (M+) , 439 (M-C02CH3 +) , 153 IE mass spectrum: m / z 498 (M + ), 439 (M-C0 2 CH 3 + ), 153
[α]D 20 -11,6 +/- 0,4 [méthanol (c = 0,5), 589 nm] ; L ' enantiomere B (dextrogyre), de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,067g d'une huile incolore.[α] D 20 -11.6 +/- 0.4 [methanol (c = 0.5), 589 nm]; The enantiomer B (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in second position is recovered then concentrated in vacuo to give 0.067 g of a colorless oil.
IE m/z 498 (M+) , 439 (M-C02CH3 +) , 153 (C9H7F2 +) .IE m / z 498 (M + ), 439 (M-C0 2 CH 3 + ), 153 (C 9 H 7 F 2 + ).
[α]D 20 +11,5 +/- 0,4 [méthanol (c = 0,5), 589 nm][α] D 20 +11.5 +/- 0.4 [methanol (c = 0.5), 589 nm]
Le (.+-.) -1- [ (2B) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propênyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2.(. + -.) -1- [(2B) -3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3- fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-methyl pyrrolidine carboxylate can be prepared as described in Example 2.
Exemple 7Example 7
Enantiomere A de l'acide 4- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinόléinyl) propyl] -2- morpholinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer A of 4- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinόleinyl) propyl] -2- morpholinecarboxylic acid (configuration absolute not determined)
Une solution de 0,21 g de 1 ' enantiomere A du 4- [2- [(2,5- difluorophényl) thio] éthyl] -2- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2-morpholinecarboxylate de méthyle dans un mélange de 10 cm3 de 1,4-dioxane, 10 cm3 de méthanol et de 1,18 cm3 de soude 5N est portée à une température voisine de 80 °C sous agitation et atmosphère inerte pendant 12 heures. Après refroidissement aux environs de 20 °C, le milieu rêactionnel est évaporé sous pression réduite (2 kPa ; 45 °C) pour donner une croûte blanchâtre. Le résidu est repris dans 25 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'eau distillée puis neutralisé avec 1,2 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de siliceA solution of 0.21 g of the enantiomer A of 4- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl ] -2-methyl morpholinecarboxylate in a mixture of 10 cm 3 of 1,4-dioxane, 10 cm 3 of methanol and 1.18 cm 3 of 5N sodium hydroxide is brought to a temperature in the region of 80 ° C. with stirring and atmosphere inert for 12 hours. After cooling to around 20 ° C, the reaction medium is evaporated under reduced pressure (2 kPa; 45 ° C) to give a whitish crust. The residue is taken up in 25 cm 3 of dichloromethane and 10 cm 3 of distilled water and then neutralized with 1.2 cm 3 of 5N hydrochloric acid. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature close to 30 ° C. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel
(granulometrie 70-200 μm ; diamètre 2 cm) , en éluant par un mélange de chloroforme-méthanol-ammoniaque (28 %) (12/3/0,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées selon les conditions décrites précédemment . On obtient 0,18 g de l' enantiomere A de l'acide 4- [2- [(2,5- difluorophényl) thio] éthyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2 -morpholinecarboxylique, sous forme d'un solide blanc.(particle size 70-200 μm; diameter 2 cm), eluting with a mixture of chloroform-methanol-ammonia (28%) (12/3 / 0.5 by volume) and collecting 10 cm 3 fractions. The fractions containing the expected product are combined and then evaporated according to the conditions described above. 0.18 g of enantiomer A of 4- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) acid is obtained. ) propyl] -2 -morpholinecarboxylic, in the form of a white solid.
Spectre de R.M.N. XH (300 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4 , . δ en ppm) : de 1,45 à 1,90 (mt : 4H) ; 2,04 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t large, J = 11 Hz : 1H) ; de 2,40 à 2,60 (mt : 2H) ; 2,63 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; de 2,95 à 3,05 (mt : 2H) ; 3,04 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,12 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 3,52 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,77 (t large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,85 (s : 3H) ; 7,20 (mt : 1H) ; de 7,30 à 7,50 (mt : 2H) ; de 7,50 à 7,60 (mt : 2H) ; 8,08 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,73 (s large : 1H) . αD 20= -12,7° +/- 0,6 dans le méthanol à 0,5%NMR spectrum X H (300 MHz, (CD 3) 2 SO d6 with addition of a few drops of CD 3 COOD d4, δ in ppm.): 1.45 to 1.90 (mt: 4H); 2.04 (d, J = 11 Hz: 1H); 2.12 (wide t, J = 11 Hz: 1H); from 2.40 to 2.60 (mt: 2H); 2.63 (broad d, J = 11 Hz: 1H); from 2.95 to 3.05 (mt: 2H); 3.04 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 3.12 (d, J = 11 Hz: 1H); 3.52 (very large d, J = 11 Hz: 1H); 3.77 (broad t, J = 11 Hz: 1H); 3.85 (s: 3H); 7.20 (mt: 1H); from 7.30 to 7.50 (mt: 2H); from 7.50 to 7.60 (mt: 2H); 8.08 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.73 (broad s: 1H). α D 20 = -12.7 ° +/- 0.6 in 0.5% methanol
Exemple 8 :Example 8:
Enantiomere B de l'acide 4- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -2- morpholinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B of 4- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -2- morpholinecarboxylic acid (configuration absolute not determined)
Une solution de 0,22 g de l'énatiomère B du 4- [2- [(2,5- difluorophényl) thio] éthyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinolêinyl) propyl] -2 -morpholinecarboxylate de méthyle dans un mélange de 10 cm3 de 1,4-dioxane, 10 cm3 de méthanol et de 1,23 cm3 de soude 5N est portée à une température voisine de 80°C sous agitation et atmosphère inerte pendant 12 heures. Après refroidissement aux environs de 20°C, le milieu rêactionnel est évaporé sous pression réduite ( 2 kPa ; 45 °C) pour donner une croûte blanchâtre. Le résidu est repris dans 25 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'eau distillée puis neutralisé avec 1,2 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N. et extrait avec 25 cm3 de d' éther diethylique. La phase organique est sëchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30 °C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulometrie 70-200 μm ; diamètre 2 cm) , en éluant par un mélange de chloroforme- méthanol -ammoniaque (28%) (12/3/0,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées selon les conditions décrites précédemment. On obtient 0,2 g de l'énatiomère B de l'acide 4- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -2- morpholinecarboxylique,, sous forme d'un solide blanc.A solution of 0.22 g of enatiomer B of 4- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl ] -2-methyl morpholinecarboxylate in a mixture of 10 cm 3 of 1,4-dioxane, 10 cm 3 of methanol and 1.23 cm 3 of 5N sodium hydroxide is brought to a temperature in the region of 80 ° C. with stirring and atmosphere inert for 12 hours. After cooling to around 20 ° C, the reaction medium is evaporated under reduced pressure (2 kPa; 45 ° C) to give a whitish crust. The residue is taken up in 25 cm 3 of dichloromethane and 10 cm 3 of distilled water and then neutralized with 1.2 cm 3 of 5N hydrochloric acid and extracted with 25 cm 3 of diethyl ether. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a similar temperature 30 ° C. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (particle size 70-200 μm; diameter 2 cm), eluting with a mixture of chloroform-methanol-ammonia (28%) (12/3 / 0.5 in volumes) and collecting 10 cm 3 fractions. The fractions containing the expected product are combined and then evaporated according to the conditions described above. 0.2 g of enatiomer B of 4- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) acid are obtained. ) propyl] -2- morpholinecarboxylic ,, in the form of a white solid.
Spectre de R.M.N. ^ (300 MHz, (CD3)2SO d6 , . δ en ppm) : de 1,50 à 1,85 (mt : 4H) ; 1,96 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,08 (t large, J = 11 Hz : 1H) ; de 2,45 à 2,55 (mt : 2H) ; 2,60 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,07 (mt : 2H) ; 3,10 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 3,10 à 3,20 (mt : 2H) ; 3,54 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,91 (t large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,98 (s : 3H) ; 7,07 (mt : 1H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 2H) ; de 7,35 à 7,45 (mt : 2H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s : 1H) .NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6,. Δ in ppm): from 1.50 to 1.85 (mt: 4H); 1.96 (d, J = 11 Hz: 1H); 2.08 (wide t, J = 11 Hz: 1H); from 2.45 to 2.55 (mt: 2H); 2.60 (broad d, J = 11 Hz: 1H); 3.07 (mt: 2H); 3.10 (t, J = 7.5 Hz: 2H); from 3.10 to 3.20 (mt: 2H); 3.54 (very large d, J = 11 Hz: 1H); 3.91 (wide t, J = 11 Hz: 1H); 3.98 (s: 3H); 7.07 (mt: 1H); from 7.20 to 7.35 (mt: 2H); from 7.35 to 7.45 (mt: 2H); 7.96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.68 (s: 1H).
αD = +16,0° +/- 0,5 dans le méthanol à 0,5%α D = + 16.0 ° +/- 0.5 in 0.5% methanol
Enantiomères A et B du 4- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] 2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -2- morpholinecarboxylate de méthyle:Enantiomers A and B of methyl 4- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] 2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -2-morpholinecarboxylate:
Un mélange de 0,7 g de ( . +- . ) -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2 -morpholinecarboxylate de méthyle (mélange racémique des énantiomères A et B) , 0,59 g de 2-[(2- bromoéthyl) thio] -1 , 4-difluorobenzêne, 0,32 g d' iodure de potassium et 1,33 g de carbonate de potassium dans 45 cm3 d' acétonitrile est chauffé sous agitation et sous atmosphère inerte pendant 20 heures à une température voisine de 75°C . Après refroidissement a une température voisine de 20°C, le milieu rêactionnel est filtré et l'insoluble est lavé par 2 fois 10 cm3 d' acétonitrile . Le filtrat est évaporé sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40 °C. Le résidu d' evaporation est repris par 50 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 3 fois 30 cm3 d'eau distillée et 2 fois 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée selon les conditions décrites précédemment. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie, sur une colonne- de gel de silice (granulometrie 70-200 μm ; diamètre 2.5 cm), en éluant par un mélange de dichlorométhane-acétate d'éthyle (90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient 0.52 g de (.+-.) -4- [2- [ (2 , 5- difluorophényl) thio] éthyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2-morpholinecarboxylate de méthyle, sous forme d'une huile épaisse incolore (mélange racemique des énantiomères A et B) .A mixture of 0.7 g of (. + -.) -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -2-methyl morpholinecarboxylate (racemic mixture of enantiomers A and B) , 0.59 g of 2 - [(2- bromoethyl) thio] -1, 4-difluorobenzene, 0.32 g of potassium iodide and 1.33 g of potassium carbonate in 45 cm 3 of acetonitrile is heated under stirring and under an inert atmosphere for 20 hours at a temperature in the region of 75 ° C. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., the reaction medium is filtered and the insoluble material is washed with 2 times 10 cm 3 of acetonitrile. The filtrate is evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. The evaporation residue is taken up in 50 cm 3 of distilled water and 100 cm 3 of ethyl acetate. The organic phase is washed with 3 times 30 cm 3 of distilled water and 2 times 50 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated according to the conditions described above. The oil obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (particle size 70-200 μm; diameter 2.5 cm), eluting with a mixture of dichloromethane-ethyl acetate (90/10 by volume) and collecting 10 cm 3 fractions. The fractions containing the expected product are combined and then evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. 0.52 g of (. + -.) -4- [2- [(2, 5-difluorophenyl) thio] ethyl] -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] are obtained. -2-methyl morpholinecarboxylate, in the form of a thick colorless oil (racemic mixture of enantiomers A and B).
Spectre de R.M.N. ^ (300 MHz, (CD3)2SO d6, .δ en ppm) : de 1,40 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,73 (mt : 3H) ; 2,01 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; de 2,50 à 2,60 (mt : 2H) ; 2,64 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,06 (mt : 2H) ; 3,10 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,17 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,59 (s : 3H) ; 3,64 (d très large, J = 7 Hz : 1H) ; 3,81 (t dédoublé, J = 11 et 3 Hz : 1H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,65 (mt : 1H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 2H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7 , 96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H) .NMR spectrum ^ (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, .δ in ppm): from 1.40 to 1.60 (mt: 1H); 1.73 (mt: 3H); 2.01 (d, J = 11 Hz: 1H); 2.12 (t split, J = 11 and 3.5 Hz: 1H); 2.50 to 2.60 (mt: 2H); 2.64 (broad d, J = 11 Hz: 1H); 3.06 (mt: 2H); 3.10 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.17 (broad d, J = 11 Hz: 1H); 3.59 (s: 3H); 3.64 (very large d, J = 7 Hz: 1H); 3.81 (t split, J = 11 and 3 Hz: 1H); 3.97 (s: 3H); 7.65 (mt: 1H); from 7.20 to 7.35 (mt: 2H); 7.36 (d, J = 3 Hz: 1H); 7.40 (dd, J = 9 and 3 Hz: 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.68 (broad s: 1H).
Le 1- [ (2-bromoéthyl) thio] -2 , 5-difluoro-benzène est préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet W01- [(2-bromoethyl) thio] -2, 5-difluoro-benzene is prepared according to the method described in patent application WO
02/40474.02/40474.
A partir du mélange racemique d' énantiomères A et B obtenus précédemment, la séparation de chaque enantiomere s'effectue par HPLC. La séparation des 2 énantiomères A et B , est réalisée sur une phase stationnaire Chiracel OD TM C18 à partir de 0,52 g du mélange A, B décrit précédemment, granulometrie 20 μm; diamètre 80 mm et de longueur de 350 mm; masse de la phase stationnaire 1200 g) , la phase mobile est composée d'un mélange de heptane/éthanol/triéthylamine (95/05/0,05 en volumes) ayant un débit de 110 cm3 par minute et la longueur d'onde du détecteur UN est fixée à 265 nm. Les fractions contenant le premier enantiomere (enantiomere A) élue en première position, le lévogyre, sont réunies et évaporées sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40 °C pour donner 0.224 g d'une huile incolore. Les fractions contenant le deuxième enantiomere (enantiomere B) élue en deuxième position, le dextrogyre, sont réunies et évaporées sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C pour donner 0.236 g d'une huile incolore.From the racemic mixture of enantiomers A and B obtained previously, the separation of each enantiomer is carried out by HPLC. The separation of the 2 enantiomers A and B is carried out on a stationary phase Chiracel OD TM C18 from 0.52 g of the mixture A, B described above, particle size 20 μm; diameter 80 mm and length 350 mm; phase mass stationary 1200 g), the mobile phase is composed of a mixture of heptane / ethanol / triethylamine (95/05 / 0.05 by volume) having a flow rate of 110 cm 3 per minute and the wavelength of the detector UN is fixed at 265 nm. The fractions containing the first enantiomer (enantiomer A) eluted in the first position, the levorotatory, are combined and evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C to give 0.224 g of a colorless oil. The fractions containing the second enantiomer (enantiomer B) eluted in second position, the dextrorotatory, are combined and evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C to give 0.236 g of a colorless oil.
Enantiomere AEnantiomer A
Spectre de R.M.Ν. 3-H (300 MHz, (CD3)2SO d6 , δ en ppm) : de 1,40 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,73 (mt : 3H) ; 2,01 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; de 2,50 à 2,60 (mt : 2H) ; 2,64 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,05 (mt : 2H) ; 3,10 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,17 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,59 (s : 3H) ; 3,64 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,81 (t dédoublé, J = 11 et 3 Hz : 1H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,05 (mt : 1H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 2H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H) .RMΝ spectrum. 3-H (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm): from 1.40 to 1.60 (mt: 1H); 1.73 (mt: 3H); 2.01 (d, J = 11 Hz: 1H); 2.12 (t split, J = 11 and 3.5 Hz: 1H); 2.50 to 2.60 (mt: 2H); 2.64 (broad d, J = 11 Hz: 1H); 3.05 (mt: 2H); 3.10 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.17 (broad d, J = 11 Hz: 1H); 3.59 (s: 3H); 3.64 (very large d, J = 11 Hz: 1H); 3.81 (t split, J = 11 and 3 Hz: 1H); 3.97 (s: 3H); 7.05 (mt: 1H); from 7.20 to 7.35 (mt: 2H); 7.36 (d, J = 3 Hz: 1H); 7.40 (dd, J = 9 and 3 Hz: 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.68 (broad s: 1H).
αD 20= -17,5° +/- dans le DMSO à 0,6%α D 20 = -17.5 ° +/- in 0.6% DMSO
Enantiomere BEnantiomer B
Spectre de R.M.Ν. I∑ï (300 MHz, (CD3)2SO d6 , δ en ppm) : de 1,40 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,73 (mt : 3H) ; 2,01 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; de 2,50 à 2,60 (mt : 2H) ; 2,64 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,06 (mt : 2H) ; 3,10 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,17 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,59 (s : 3H) ; 3,64 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,81 (t dédoublé, J = 11 et 3 Hz : 1H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,05 (mt : 1H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 2H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7 , 40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7 , 96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8 , 68 ( s large : 1H) .RMΝ spectrum. I∑ï (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm): from 1.40 to 1.60 (mt: 1H); 1.73 (mt: 3H); 2.01 (d, J = 11 Hz: 1H); 2.12 (t split, J = 11 and 3.5 Hz: 1H); 2.50 to 2.60 (mt: 2H); 2.64 (broad d, J = 11 Hz: 1H); 3.06 (mt: 2H); 3.10 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.17 (broad d, J = 11 Hz: 1H); 3.59 (s: 3H); 3.64 (very large d, J = 11 Hz: 1H); 3.81 (t split, J = 11 and 3 Hz: 1H); 3.97 (s: 3H); 7.05 (mt: 1H); from 7.20 to 7.35 (mt: 2H); 7.36 (d, J = 3 Hz: 1H); 7.40 (dd, J = 9 and 3 Hz: 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8, 68 (broad s: 1H).
αD 20= +24,1° +/- 0,9% dans le DMSO à 0,5%α D 20 = + 24.1 ° +/- 0.9% in DMSO at 0.5%
(.+-.) -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -2- morpholinecarboxylate de méthyle(. + -.) -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -2- methyl morpholinecarboxylate
A une solution de 3,2 g ( . +- . ) -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2 , 4-morpholinedicarboxylate de 4- (1,1- diméthyléthyle) et de 2 -méthyle dans 70 cm3 de dioxane, on ajoute 17,3 cm3 de dioxane chlorhydrique 4N, puis on laisse agiter à 20 °C pendant 16 heures. Le milieu rêactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite (45 °C ; 5 kPa) . Le résidu est repris avec 30 cm3 d'acétate d'éthyle et 20 cm3 d'eau distillée puis neutralisé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40 °C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulometrie 70-200 μm ; diamètre 2,5 cm), en eluant par un mélange de dichlorométhane-méthanol (95/5 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées selon les conditions décrites précédemment. On obtient 1,8 g de ( . +- . ) -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2 -morpholinecarboxylate de méthyle, sous forme d'une huile épaisse brune.To a solution of 3.2 g (. + -.) -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -2, 4-morpholinedicarboxylate of 4- (1,1-dimethylethyl ) and 2-methyl in 70 cm 3 of dioxane, 17.3 cm 3 of 4N hydrochloric dioxane are added, then the mixture is left to stir at 20 ° C. for 16 hours. The reaction medium is then evaporated under reduced pressure (45 ° C; 5 kPa). The residue is taken up in 30 cm 3 of ethyl acetate and 20 cm 3 of distilled water and then neutralized with a saturated solution of sodium bicarbonate. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (particle size 70-200 μm; diameter 2.5 cm), eluting with a mixture of dichloromethane-methanol (95/5 by volume) and collecting fractions of 10 cm 3 . The fractions containing the expected product are combined and then evaporated according to the conditions described above. 1.8 g of (. + -.) -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -2-methyl morpholinecarboxylate are obtained in the form of a thick brown oil.
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm): from
1,35 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,69 (mt : 3H) ; de 2,55 à 2,70 (mt : 1H) ; 3,04 (mt : 2H) ; 3,19 (mt : 2H) ; de 3,30 à 3,35 (mt : 1H) ; 3,55 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,60 (s : 3H) ; 3,70 (mt : 1H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H) .1.35 to 1.60 (mt: 1H); 1.69 (mt: 3H); 2.55 to 2.70 (mt: 1H); 3.04 (mt: 2H); 3.19 (mt: 2H); from 3.30 to 3.35 (mt: 1H); 3.55 (very large d, J = 11 Hz: 1H); 3.60 (s: 3H); 3.70 (mt: 1H); 3.97 (s: 3H); 7.36 (d, J = 3 Hz: 1H); 7.40 (dd, J = 9 and 3 Hz: 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.68 (broad s: 1H).
(.+-.)-2-[3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -2,4- morpholinedicarboxylate de 4- (1, 1-diméthyléthyle) et de 2- méthyle(. + -.) - 2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -2,4- 4- (1,1-dimethylethyl) and 2- methyl morpholinedicarboxylate
A une solution de 3,9 g de (.+-.) -2- (2 -propenyl) -2 , 4- morpholinedicarboxylate de 4- (1, 1-diméthyléthyle) et de 2- méthyle dans 40 cm3 de tétrahydrofurane sous agitation et sous atmosphère inerte et après avoir refroidi à -10 °C, on ajoute, goutte à goutte 32 cm3 d'une solution 0,5 M de 9- borabicyclo [3 , 3 , 1] nonane dans le tetrahydrofuranne. Le mélange est ensuite ramené à une température voisine de 20 °C, tandis que l'agitation est poursuivie pendant encore 4 heures. 4,35 g de 4-iodo-3-chloro-6-méthoxy quinoléine en solution dans 30 cm3 de tetrahydrofuranne sont ajoutés en 45 minutes, puis 260 mg de chlorure de palladium diphénylphosphinoferrocène et enfin 7,54 g de phosphate de potassium tribasique. Le mélange rêactionnel est chauffé pendant 15 heures au reflux puis filtré à chaud sur verre fritte. Le filtrat est repris dans 4 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle et concentré à sec sous pression réduite (40 °C ; 5 kPa) . Le résidu est repris par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée avec 3 fois 50 cm3 d'eau distillée et avec 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite (45 C ; 5 kPa) . Le résidu est purifié par chromatographie, sur une colonne de gel de silice (granulometrie 70-200μ ; diamètre 2.8 cm), en eluant par le dichlorométhane puis par un mélange de dichlorométhane- acétate d'éthyle (90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions contenants le produit sont réunies, puis concentrées sous pression réduites ( 40 °C ; 5 kPa) . On obtient 3,22 g de ( . +- . ) -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2 , 4-morpholinedicarboxylate de 4- (1,1- diméthyléthyle) et de 2-méthyle sous forme d'une huile visqueuse jaune.To a solution of 3.9 g of (. + -.) -2- (2 -propenyl) -2, 4-morpholinedicarboxylate of 4- (1, 1-dimethylethyl) and 2-methyl in 40 cm 3 of tetrahydrofuran with stirring and under an inert atmosphere and after having cooled to -10 ° C., 32 cm 3 of a 0.5 M solution of 9-borabicyclo [3, 3, 1] nonane in tetrahydrofuran are added dropwise. The mixture is then brought to a temperature in the region of 20 ° C., while stirring is continued for a further 4 hours. 4.35 g of 4-iodo-3-chloro-6-methoxy quinoline in solution in 30 cm 3 of tetrahydrofuran are added in 45 minutes, then 260 mg of palladium chloride diphenylphosphinoferrocene and finally 7.54 g of potassium phosphate tribasic . The reaction mixture is heated for 15 hours at reflux then filtered hot on sintered glass. The filtrate is taken up in 4 times 20 cm 3 of ethyl acetate and concentrated to dryness under reduced pressure (40 ° C; 5 kPa). The residue is taken up in 250 cm 3 of ethyl acetate and 200 cm 3 of water. The organic phase is decanted, washed with 3 times 50 cm 3 of distilled water and with 2 times 100 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered, then concentrated under reduced pressure (45 C; 5 kPa). The residue is purified by chromatography on a column of silica gel (particle size 70-200 μ; diameter 2.8 cm), eluting with dichloromethane then with a mixture of dichloromethane-ethyl acetate (90/10 by volume) and collecting fractions of 200 cm 3 . The fractions containing the product are combined, then concentrated under reduced pressure (40 ° C; 5 kPa). 3.22 g of (. + -.) -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -2, 4-morpholinedicarboxylate of 4- (1,1-dimethylethyl) are obtained. and 2-methyl as a viscous yellow oil.
Spectre de R.M.N. ^-H (300 MHz, (CD3)2SO d6 , δ en ppm) : de 1,35 à 1,85 (mt : 4H) ; 1,38 (s : 9H) ; de 2,85 à 3,05 (mt : 1H) ; 3 , 07 (mt : 2H) ; 3 , 61 ( s : 3H) ; 3 , 67 (mt : 4H) ; 3 , 97 ( s : 3H) ; 4 , 17 (d , J = 13 , 5 Hz : 1H) ; de 7 , 35 à 7 , 45 (mt : 2H) ; 7 , 97 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8 , 69 ( s large : 1H) .1 H-NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm): from 1.35 to 1.85 (mt: 4H); 1.38 (s: 9H); from 2.85 to 3.05 (mt: 1H); 3.07 (mt: 2H); 3.61 (s: 3H); 3.67 (mt: 4H); 3.97 (s: 3H); 4.17 (d, J = 13.5 Hz: 1H); from 7.35 to 7.45 (mt: 2H); 7.97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8, 69 (broad s: 1H).
( . +- . ) -2- (2-propènyl) -2 , 4-morpholinedicarboxylate de 4- (1,1- dimêthylêthyle) et de 2- méthyle(. + -.) -2- (2-propenyl) -2, 4-morpholinedicarboxylate of 4- (1,1-dimethylethyl) and 2-methyl
A une solution de 3,7 cm3 de diisopropylaminé dans 50 cm3 de tétrahydrofurane sous agitation et sous atmosphère inerte et après avoir refroidi à -70 °C, on ajoute, goûte à goûte 15 cm3 d'une solution 1,6 M de butyllithium dans 1 ' exane . Le mélange est agité à cette même température pendant 70 minutes. 5 g de 2 , 4-morpholinedicarboxylate de 4- (1,1- di êthyléthyle) et de 2- méthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofurane sont ajoutés, goutte à goutte, en 40 minutes . Le mélange est agité à cette même température pendant 40 minutes. 3,2 g de bromure d'allyle en solution dans 10 cm3 de THF sont ajoutés goutte à goutte pendant 25 minutes . Le mélange est agité à cette même température pendant 70 minutes. Le mélange est ensuite ramené à une température voisine de 20°C, tandis que l'agitation est poursuivie pendant encore 2 heures. 15 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont ajoutés goutte à goutte. La température monte à 25 °C. La phase organique est décantée, lavée avec une fois 50 cm3 d'eau distillée et avec 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite ( 45 °C ; 5 kPa) . Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulometrie 70-200μ ; diamètre 2.8 cm), en eluant par le dichlorométhane et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions contenants le produit sont réunies, puis concentrées sous pression réduites ( 45 °C ; 5 kPa) . On obtient 3,5 g de ( . +- . ) -2- (2-propènyl) -2 , 4- morpholinedicarboxylate de 4- (1, 1-diméthyléthyle) et de 2- méthyle sous forme d'une huile incolore.To a solution of 3.7 cm 3 of diisopropylamine in 50 cm 3 of tetrahydrofuran with stirring and under an inert atmosphere and after having cooled to -70 ° C., 15 cm 3 of a 1.6 M solution are added to taste. butyllithium in exane. The mixture is stirred at this same temperature for 70 minutes. 5 g of 4- (1,1-diethylethyl) and 2-methyl 2,4-morpholinedicarboxylate dissolved in 40 cm 3 of tetrahydrofuran are added dropwise over 40 minutes. The mixture is stirred at this same temperature for 40 minutes. 3.2 g of allyl bromide dissolved in 10 cm 3 of THF are added dropwise for 25 minutes. The mixture is stirred at this same temperature for 70 minutes. The mixture is then brought back to a temperature in the region of 20 ° C., while stirring is continued for a further 2 hours. 15 cm 3 of a saturated solution of ammonium chloride are added dropwise. The temperature rises to 25 ° C. The organic phase is decanted, washed once with 50 cm 3 of distilled water and with 2 times 100 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered, then concentrated under reduced pressure (45 ° C; 5 kPa). The residue is purified by chromatography on a column of silica gel (particle size 70-200 μ; diameter 2.8 cm), eluting with dichloromethane and collecting fractions of 50 cm 3 . The fractions containing the product are combined, then concentrated under reduced pressure (45 ° C; 5 kPa). 3.5 g of (. + -.) -2- (2-propenyl) -2, 4-morpholinedicarboxylate of 4- (1, 1-dimethylethyl) and 2-methyl are obtained in the form of a colorless oil.
Spectre de R.M.N. ^H (300 MHz, (CD3)2SO d6 , . δ en ppm) : 1,40 ( s : 9H) ; 2 , 38 (d, J = 7 , 5 Hz : 2H) ; de 2 , 80 à 3 , 05 (mt : 2H) ; de 3 , 55 à 3 , 80 (mt : 3H) ; 3 , 66 ( s : 3H) ; 4 , 20 (d , J = 13 Hz : 1H) ; de 5 , 00 à 5 , 20 (mt : 2H) ; 5 , 70 (mt : 1H) .1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6,. Δ in ppm): 1.40 (s: 9H); 2.38 (d, J = 7.5 Hz: 2H); from 2.80 to 3.05 (mt: 2H); from 3.55 to 3.80 (mt: 3H); 3.66 (s: 3H); 4.20 (d, J = 13 Hz: 1H); from 5.00 to 5.20 (mt: 2H); 5, 70 (mt: 1H).
( .+- . ) -2 , 4 -morpholinedicarboxylate de 4- (1, 1-dimêthyléthγle) et de 2- méthyle(. + -.) -2, 4 -morpholinedicarboxylate of 4- (1, 1-dimethylethylγ) and 2-methyl
A une solution de 10 g 2 , -morpholinedicarboxylate de 4- (1,1- diméthylêthyle) dans 200 cm3 d' acétonitrile sous agitation et sous atmosphère inerte, à une température voisine de 20 °C, on ajoute, 13,5 cm3 d' iodométhane puis 7 g de carbonate de césium. Le mélange est agité à cette même température pendant 24 heures. Le mélange est ensuite filtré sur célite et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite ( 45 °C ; 5kPa) . Le résidu est repris par 250 cm3 de dichlorométhane et 200 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée avec 3 fois 50 cm3 d'eau distillée et avec 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite (35 C ; 5 kPa) . On obtient 5 g de (2,4- morpholinedicarboxylate de 4- (1 , 1-diméthyléthyle) et de 2- méthyle sous forme d'une huile visqueuse jaune qui cristallise lentement. Point de fusion est de 68 °C.To a solution of 10 g 2, -morpholinedicarboxylate of 4- (1,1-dimethylethyl) in 200 cm 3 of acetonitrile with stirring and under an inert atmosphere, at a temperature in the region of 20 ° C, 13.5 cm are added 3 iodomethane then 7 g of cesium carbonate. The mixture is stirred at this same temperature for 24 hours. The mixture is then filtered through celite and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (45 ° C; 5kPa). The residue is taken up in 250 cm 3 of dichloromethane and 200 cm 3 of water. The organic phase is decanted, washed with 3 times 50 cm 3 of distilled water and with 2 times 100 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered, then concentrated under reduced pressure (35 C; 5 kPa). 5 g of (2,4-morpholinedicarboxylate of 4- (1,1-dimethylethyl) and 2-methyl are obtained in the form of a yellow viscous oil which slowly crystallizes. Melting point is 68 ° C.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 à une température de 373K, .δ en ppm) : 1,45 (s : 9H) ; 3,18 (dd dédoublé, J = 13,5 - 9 et 3 Hz : 1H) ; 3,28 (dd, J = 13 , 5 et 8 Hz : 1H) ; 3,53 (mt : 2H) ; 3,71 (s : 3H) ; 3,80 (dd, J = 13 , 5 et 3 Hz : 1H) ; 3,89 (dt, J = 11 et 4 Hz : 1H) ; 4,17 (dd, J = 8 et 3 Hz : 1H) . 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6 at a temperature of 373K, .δ in ppm): 1.45 (s: 9H); 3.18 (dd split, J = 13.5 - 9 and 3 Hz: 1H); 3.28 (dd, J = 13.5 and 8 Hz: 1H); 3.53 (mt: 2H); 3.71 (s: 3H); 3.80 (dd, J = 13.5 and 3 Hz: 1H); 3.89 (dt, J = 11 and 4 Hz: 1H); 4.17 (dd, J = 8 and 3 Hz: 1H).
Exemple 9 ;Example 9;
Enantiomere A de l'acide 4- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propenyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -2- morpholinecarboxyliqueEnantiomer A of 4- [3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -2- morpholinecarboxylic acid
(configuration absolue non déterminée) Une solution de 0,21 g de 1 ' enantiomere A du 4- [3- (2,5- difluorophényl) -2-propènyl] -2- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2 -morpholinecarboxylate de méthyle dans un mélange de 10 cm3 de 1,4-dioxane, 10 cm3 de méthanol et de 1,22 cm3 de soude 5N est portée à une température voisine de 80°C sous agitation et atmosphère inerte pendant 12 heures. Après refroidissement aux environs de 20°C, le milieu rêactionnel est évaporé sous pression réduite (2 kPa ; 45 °C) pour donner une croûte blanchâtre. Le résidu est repris dans 25 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'eau distillée puis neutralisé avec 1,23 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulometrie 70-200 μm ; diamètre 2 cm) , en eluant par un mélange de chloroforme-méthanol-ammoniaque (28 %) (12/3/0,5 en volumes) et en recueillant des. fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées selon les conditions décrites précédemment . On obtient 0,13 g de l' enantiomere A de l'acide 4- [3- (2,5- difluorophényl) -2-propènyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2 -morpholinecarboxylique, sous forme d'un vernis jaune.(absolute configuration not determined) A solution of 0.21 g of the enantiomer A of 4- [3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl ] -2-methyl morpholinecarboxylate in a mixture of 10 cm 3 of 1,4-dioxane, 10 cm 3 of methanol and 1.22 cm 3 of 5N sodium hydroxide is brought to a temperature in the region of 80 ° C. with stirring and atmosphere inert for 12 hours. After cooling to around 20 ° C, the reaction medium is evaporated under reduced pressure (2 kPa; 45 ° C) to give a whitish crust. The residue is taken up in 25 cm 3 of dichloromethane and 10 cm 3 of distilled water and then neutralized with 1.23 cm 3 of 5N hydrochloric acid. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature close to 30 ° C. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (particle size 70-200 μm; diameter 2 cm), eluting with a mixture of chloroform-methanol-ammonia (28%) (12/3 / 0.5 in volumes) and collecting. fractions of 10 cm 3 . The fractions containing the expected product are combined and then evaporated according to the conditions described above. 0.13 g of enantiomer A of 4- [3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) acid is obtained. ) propyl] -2 -morpholinecarboxylic, in the form of a yellow varnish.
Spectre de R.M.N. ^-U (300 MHz, (CD3)2S0 d6 , δ en ppm) : de 1,45 à 1,60 (mt : 1H) ; de 1,65 à 1,90 (mt : 3H) ; 1,95 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,09 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; 2,63 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; de 2,95 à 3,15 (mt : 4H) ;1 H-NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 S0 d6, δ in ppm): from 1.45 to 1.60 (mt: 1H); from 1.65 to 1.90 (mt: 3H); 1.95 (d, J = 11 Hz: 1H); 2.09 (t split, J = 11 and 3.5 Hz: 1H); 2.63 (broad d, J = 11 Hz: 1H); from 2.95 to 3.15 (mt: 4H);
3,17 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,63 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,90 (t très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,41 (dt, J = 7 et 16,5 Hz : 1H) ; 6,62 (d large, J = 16,5 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 10 et 4,5 Hz : 1H) ; 7,39' (mt : 2H) ; 7,48 (mt : 1H) ; 7,96 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 8,68 (s : 1H) .3.17 (broad d, J = 11 Hz: 1H); 3.63 (very large d, J = 11 Hz: 1H); 3.90 (very large, J = 11 Hz: 1H); 3.96 (s: 3H); 6.41 (dt, J = 7 and 16.5 Hz: 1H); 6.62 (broad d, J = 16.5 Hz: 1H); 7.13 (mt: 1H); 7.24 (t split, J = 10 and 4.5 Hz: 1H); 7.39 '(mt: 2H); 7.48 (mt: 1H); 7.96 (d, J = 10 Hz: 1H); 8.68 (s: 1H).
αD 20= -12,6° +/- 0,7 dans le méthanol à 0,5% Exemple 10 :α D 20 = -12.6 ° +/- 0.7 in 0.5% methanol Example 10:
Enantiomere B de l'acide 4- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -2- morpholinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B of 4- [3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -2- morpholinecarboxylic acid (configuration absolute not determined)
Une solution de 0,21 g de 1 ' enantiomere B du 4- [3- (2,5- difluorophényl) -2-propènyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2-morpholinecarboxylate de méthyle dans un mélange de 10 cm3 de 1,4-dioxane, 10 cm3 de méthanol et de 1,22 cm3 de soude 5N est portée à une température voisine de 80°C sous agitation et atmosphère inerte pendant 12 heures. Après refroidissement aux environs de 20°C, le milieu rêactionnel est évaporé sous pression réduite (2 kPa ; 45 °C) pour donner une croûte blanchâtre. Le résidu est repris dans 25 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'eau distillée puis neutralisé avec 1,2 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulometrie 70-200 μm ; diamètre 2 cm) , en eluant par un mélange de chloroforme-méthanol-ammoniaque (28 %) (12/3/0,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées selon les conditions décrites précédemment . On obtient 0,14 g de l'énatiomère B de l'acide 4- [3- (2,5- difluorophényl) -2-propènyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2-morpholinecarboxylique, sous forme d'une huile épaisse orange.A solution of 0.21 g of the enantiomer B of 4- [3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl ] -2-methyl morpholinecarboxylate in a mixture of 10 cm 3 of 1,4-dioxane, 10 cm 3 of methanol and 1.22 cm 3 of 5N sodium hydroxide is brought to a temperature in the region of 80 ° C. with stirring and atmosphere inert for 12 hours. After cooling to around 20 ° C, the reaction medium is evaporated under reduced pressure (2 kPa; 45 ° C) to give a whitish crust. The residue is taken up in 25 cm 3 of dichloromethane and 10 cm 3 of distilled water and then neutralized with 1.2 cm 3 of 5N hydrochloric acid. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature close to 30 ° C. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (particle size 70-200 μm; diameter 2 cm), eluting with a mixture of chloroform-methanol-ammonia (28%) (12/3 / 0.5 in volumes) and collecting 10 cm 3 fractions. The fractions containing the expected product are combined and then evaporated according to the conditions described above. 0.14 g of enatiomer B of 4- [3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) acid is obtained. ) propyl] -2-morpholinecarboxylic, in the form of a thick orange oil.
Spectre de R.M.N. E (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,45 à 1,60 (mt : 1H) ; de 1,65 à 1,85 (mt : 3H) ; 1,95 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,09 (t dédoublé, J = 11 et 2,5 Hz : 1H) ; 2,62 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; de 2,95 à 3,15 (mt : 4H) ; 3,17 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,62 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,91 (t très large, J =.11 Hz : 1H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,40 (dt, J = 16 et 7 Hz : 1H) ; 6,62 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 10 et 5 Hz : 1H) ; 7,39 (mt : 2H) ; 7,48 (mt : 1H) ; 7,96 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H) .NMR spectrum E (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm): from 1.45 to 1.60 (mt: 1H); from 1.65 to 1.85 (mt: 3H); 1.95 (d, J = 11 Hz: 1H); 2.09 (t split, J = 11 and 2.5 Hz: 1H); 2.62 (broad d, J = 11 Hz: 1H); from 2.95 to 3.15 (mt: 4H); 3.17 (broad d, J = 11 Hz: 1H); 3.62 (broad d, J = 11 Hz: 1H); 3.91 (t very broad, J = 11 Hz: 1H.); 3.96 (s: 3H); 6.40 (dt, J = 16 and 7 Hz: 1H); 6.62 (broad d, J = 16 Hz: 1H); 7.13 (mt: 1H); 7.24 (t split, J = 10 and 5 Hz: 1H); 7.39 (mt: 2H); 7.48 (mt: 1H); 7.96 (d, J = 10 Hz: 1H); 8.68 (broad s: 1H).
αD 20= +12,4° +/- 0,6 dans le méthanol à 0,5%α D 20 = + 12.4 ° +/- 0.6 in 0.5% methanol
Préparation des énantiomères A et B 4- [3- (2,5- difluorophényl) -2-propènyl] -2- [3- (3-fluoro- 6-mëthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2 -morpholinecarboxylate de méthyle:Preparation of enantiomers A and B 4- [3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -2-morpholinecarboxylate :
A 0,7 g de l'alcool 2 , 5-difluorocinnamique solubilisé dans 90 cm3 de chloroforme, sous agitation et sous atmosphère inerte, à une température voisine de 23 °C, on ajoute, goutte à goutte une solution 0,62 g de benzotriazole et 0,62 g de chlorure de thionyle en solution dans 30 cm3 de chloroforme. Le mélange est ensuite agité à cette même température pendant 2 heures. Le mélange rêactionnel est repris avec 75 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 75 cm3 d'eau distillée et enfin séchée sur sulfate de magnésium pour donner une solution jaune S. Cette solution S est ajoutée sur un mélange de 1,1 g de 2- [3- (3 -fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2-morpholinecarboxylate de méthyle, 0,5 g d' iodure de potassium et 2,1 g de carbonate de potassium dans 150 cm3 d' acétonitrile puis l'ensemble est chauffé sous agitation et sous atmosphère inerte pendant 20 heures à une température voisine de 75 °C. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le milieu rêactionnel est filtré et l'insoluble est lavé par 2 fois 10 cm3 d' acétonitrile . Le filtrat est évaporé sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu d' evaporation est repris par 50 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 3 fois 30 cm3 d'eau distillée et 2 fois 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée selon les conditions décrites précédemment. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie, sur une colonne de gel de silice (granulometrie 70-200 μm ; diamètre 2.5 cm), en eluant par un mélange de dichlorométhane-acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient 0.48 g de 4- [3- (2, 5- difluorophényl) -2-propènyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2 -morpholinecarboxylate de méthyle, sous forme d'une gomme brune (mélange racemique des énantiomères A et B) .To 0.7 g of the 2,5-difluorocinnamic alcohol dissolved in 90 cm 3 of chloroform, with stirring and under an inert atmosphere, at a temperature in the region of 23 ° C, a solution of 0.62 g is added dropwise. benzotriazole and 0.62 g of thionyl chloride dissolved in 30 cm 3 of chloroform. The mixture is then stirred at this same temperature for 2 hours. The reaction mixture is taken up with 75 cm 3 of a saturated sodium bicarbonate solution, then with 75 cm 3 of distilled water and finally dried over magnesium sulfate to give a yellow solution S. This solution S is added to a mixture 1.1 g of 2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -2-methyl morpholinecarboxylate, 0.5 g of potassium iodide and 2.1 g of potassium carbonate in 150 cm 3 of acetonitrile then the whole is heated with stirring and under an inert atmosphere for 20 hours at a temperature in the region of 75 ° C. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., the reaction medium is filtered and the insoluble material is washed with 2 times 10 cm 3 of acetonitrile. The filtrate is evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. The evaporation residue is taken up in 50 cm 3 of distilled water and 100 cm 3 of ethyl acetate. The organic phase is washed with 3 times 30 cm 3 of distilled water and 2 times 50 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated according to the conditions described above. The oil obtained is purified by chromatography, on a column of silica gel (particle size 70-200 μm; diameter 2.5 cm), in eluting with a mixture of dichloromethane-ethyl acetate (80/20 by volume) and collecting 10 cm 3 fractions. The fractions containing the expected product are combined and then evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. 0.48 g of methyl 4- [3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -2 -morpholinecarboxylate is obtained, in the form of a brown gum (racemic mixture of enantiomers A and B).
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6 , δ en ppm) : de 1,40 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,73 (mt : 3H) ; 1,99 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; 2,64 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,05 (mt : 2H) ; de 3,05 à 3,15 (mt : 2H) ; 3,18 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,.61 (s : 3H) ; 3,67 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,83 (t dédoublé, J = 11 et 2,5 Hz : 1H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,39 (dt, J = 16,5 et 7 Hz : 1H) ; 6,61 (d large, J = 16,5 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ; 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm): from 1.40 to 1.60 (mt: 1H); 1.73 (mt: 3H); 1.99 (d, J = 11 Hz: 1H); 2.12 (t split, J = 11 and 3.5 Hz: 1H); 2.64 (broad d, J = 11 Hz: 1H); 3.05 (mt: 2H); from 3.05 to 3.15 (mt: 2H); 3.18 (broad d, J = 11 Hz: 1H); 3, .61 (s: 3H); 3.67 (very large d, J = 11 Hz: 1H); 3.83 (t split, J = 11 and 2.5 Hz: 1H); 3.96 (s: 3H); 6.39 (dt, J = 16.5 and 7 Hz: 1H); 6.61 (broad d, J = 16.5 Hz: 1H); 7.13 (mt: 1H);
7,24 (t dédoublé, J = 10 et 5 Hz : 1H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,49 (mt : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H) .7.24 (t split, J = 10 and 5 Hz: 1H); 7.36 (d, J = 3 Hz: 1H); 7.40 (dd, J = 9 and 3 Hz: 1H); 7.49 (mt: 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.68 (broad s: 1H).
A partir du mélange racemique d' énantiomères A et B obtenus précédemment, la séparation de chaque enantiomere s'effectue par HPLC.From the racemic mixture of enantiomers A and B obtained previously, the separation of each enantiomer is carried out by HPLC.
La séparation des 2 énantiomères A et B , est réalisée sur une phase stationnaire Chiracel OD TM C18 à partir de 0,52 g du mélange A, B décrit précédemment, granulometrie 20 μm ; diamètre 80 mm et de longueur de 350 mm; masse de la phase stationnaire 1200 g, la phase mobile est composée d'un -mélange de heptane/méthanol/propanol (95/01/04 en volumes) ayant un débit de 100 cm3 par minute et la longueur d'onde du détecteur UN est fixée à 254 nm.The separation of the 2 enantiomers A and B is carried out on a stationary phase Chiracel OD TM C18 from 0.52 g of the mixture A, B described above, particle size 20 μm; diameter 80 mm and length 350 mm; mass of the stationary phase 1200 g, the mobile phase is composed of a mixture of heptane / methanol / propanol (95/01/04 by volume) having a flow rate of 100 cm 3 per minute and the wavelength of the detector UN is fixed at 254 nm.
Les fractions contenant le premier enantiomere élue en première position (appelé enantiomere A) , le lévogyre, sont réunies et évaporées sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C pour donner 0,217 g d'une huile incolore .The fractions containing the first enantiomer elected in the first position (called enantiomer A), the levorotatory, are combined and evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature close to 40 ° C to give 0.217 g of a colorless oil.
Les fractions contenant le deuxième enantiomere élue en deuxième position (appelé enantiomere B) , le dextrogyre, sont réunies et évaporées sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C pour donner 0,212 g d'une huile incolore .The fractions containing the second enantiomer eluted in second position (called enantiomer B), the dextrorotatory, are combined and evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C to give 0.212 g of a colorless oil.
Enantiomere AEnantiomer A
Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,40 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,73 (mt : 3H) ; 1,99 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; 2,64 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,05 (mt : 2H) ; de 3,05 à 3,15 (mt : 2H) ; 3,18 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 3,61 (s : 3H) ; 3,67 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,83 (t dédoublé, J = 11 et 2,5 Hz : 1H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,39 (dt, J = 16 et 6 , 5 Hz : 1H) ; 6,61 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 10 et 4 , 5 Hz : 1H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,49 (mt : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s : 1H) .NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm): from 1.40 to 1.60 (mt: 1H); 1.73 (mt: 3H); 1.99 (d, J = 11 Hz: 1H); 2.12 (t split, J = 11 and 3.5 Hz: 1H); 2.64 (broad d, J = 11 Hz: 1H); 3.05 (mt: 2H); from 3.05 to 3.15 (mt: 2H); 3.18 (d, J = 11 Hz: 1H); 3.61 (s: 3H); 3.67 (very large d, J = 11 Hz: 1H); 3.83 (t split, J = 11 and 2.5 Hz: 1H); 3.96 (s: 3H); 6.39 (dt, J = 16.5.5 Hz: 1H); 6.61 (broad d, J = 16 Hz: 1H); 7.13 (mt: 1H); 7.24 (t split, J = 10 and 4.5 Hz: 1H); 7.36 (d, J = 3 Hz: 1H); 7.40 (dd, J = 9 and 3 Hz: 1H); 7.49 (mt: 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.68 (s: 1H).
Enantiomere BEnantiomer B
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm): from
1,40 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,73 (mt : 3H) ; 1,99 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; 2,64 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,05 (mt : 2H) ; de 3,05 à 3,15 (mt : 2H) ; 3,18 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,61 (s : 3H) ; 3,67 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,83 (t dédoublé, J = 11 et 2,5 Hz : 1H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,39 (dt, J = 16 et 7 Hz : 1H) ; 6,61 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 10 et 5 Hz : 1H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,49 (mt : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s : 1H)1.40 to 1.60 (mt: 1H); 1.73 (mt: 3H); 1.99 (d, J = 11 Hz: 1H); 2.12 (t split, J = 11 and 3.5 Hz: 1H); 2.64 (broad d, J = 11 Hz: 1H); 3.05 (mt: 2H); from 3.05 to 3.15 (mt: 2H); 3.18 (broad d, J = 11 Hz: 1H); 3.61 (s: 3H); 3.67 (very large d, J = 11 Hz: 1H); 3.83 (t split, J = 11 and 2.5 Hz: 1H); 3.96 (s: 3H); 6.39 (dt, J = 16 and 7 Hz: 1H); 6.61 (broad d, J = 16 Hz: 1H); 7.13 (mt: 1H); 7.24 (t split, J = 10 and 5 Hz: 1H); 7.36 (d, J = 3 Hz: 1H); 7.40 (dd, J = 9 and 3 Hz: 1H); 7.49 (mt: 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.68 (s: 1H)
Exemple 11 : Acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 - azétidinecarboxyliqueExample 11: 1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3- fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 - azetidinecarboxylic acid
A 614 mg (1.267 mmol) de 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- azétidinecarboxylate de méthyle en solution dans 20 cm de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20 °C, 5 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 1,5 heures d'agitation au reflux, on additionne encore 6 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N, et garde au reflux encore 3 heures ; le milieu rêactionnel est refroidi et additionné de 4,5 cm3 d'acide chlorhydrique à 37 % , puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est flash-chromatographie sur une colonne de 200 cm3 de silice fine [eluant : gradiant de solvants (dichlorométhane - méthanol - ammoniaque aqueuse à 28 % (de 100-0-0 à 72-24-4 en volumes) ] . Les fractions contenant le produit sont jointes et évaporées à sec (2,7 kPa) . Le résidu (530 mg) est repris dans 10 cm3 de dichlorométhane, dilué avec 25 cm3 d' éther diethylique pour donner 445 mg d'acide 1- [ (2B) -3- (2 , 5- difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -azétidinecarboxylique, sous forme d'un solide légèrement rose fondant à 211°C.A 614 mg (1.267 mmol) of 1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2- propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- methyl azetidinecarboxylate in solution in 20 cm of dioxane, 5 cm 3 of an aqueous solution of 5N sodium hydroxide is added at a temperature in the region of 20 ° C. After 1.5 hours of stirring at reflux, a further 6 cm 3 of an aqueous 5N sodium hydroxide solution are added, and the mixture is kept at reflux for another 3 hours; the reaction medium is cooled and added with 4.5 cm 3 of 37% hydrochloric acid, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is flash chromatographed on a 200 cm 3 column of fine silica [eluent: gradient of solvents (dichloromethane - methanol - aqueous ammonia at 28% (from 100-0-0 to 72-24-4 by volume)). The fractions containing the product are combined and evaporated to dryness (2 , 7 kPa) The residue (530 mg) is taken up in 10 cm 3 of dichloromethane, diluted with 25 cm 3 of diethyl ether to give 445 mg of acid 1- [(2B) -3- (2, 5- difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 -azetidinecarboxylic, in the form of a slightly pink solid, melting at 211 ° C.
Spectre de R.M.N XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,60 (mt : 2H) ; 1,99 (mt : 2H) ; de 2,95 à 3,55 (mt : 2H) ; 3,09 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 3,19 (d large, J = 5,5 Hz : 2H) ; 3,37 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,35 (dt, J = 16,5 et 5,5 Hz : 1H) ; 6,57 (d large, J = 16,5 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ; 7,25 (t dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : 1H) ; de 7,35 à 7,45 (mt : 2H) ; 7,49 (ddd, J = 9,5 - 6 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,70 (s large : 1H) .NMR spectrum X H (300 MHz, (CD 3) 2 SO d6, δ in ppm): 1.60 (mt: 2H); 1.99 (mt: 2H); from 2.95 to 3.55 (mt: 2H); 3.09 (d, J = 7 Hz: 2H); 3.19 (broad d, J = 5.5 Hz: 2H); 3.37 (d, J = 7 Hz: 2H); 3.96 (s: 3H); 6.35 (dt, J = 16.5 and 5.5 Hz: 1H); 6.57 (broad d, J = 16.5 Hz: 1H); 7.13 (mt: 1H); 7.25 (t split, J = 9.5 and 5 Hz: 1H); from 7.35 to 7.45 (mt: 2H); 7.49 (ddd, J = 9.5 - 6 and 3 Hz: 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.70 (broad s: 1H).
Spectre de masse IC : m/z 471 (M+H) + (pic de base) .Mass spectrum IC: m / z 471 (M + H) + (base peak).
Le 1- [ (2E) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-mêthoxy-4-quinoléinyl) ropyl] -3-azétidinecarboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 12.1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro- Methyl 6-methoxy-4-quinolinyl) ropyl] -3-azetidinecarboxylate can be prepared as described in Example 12.
Exemple 12 :Example 12:
l-[(2£?)-3-(2, 5-difluorophényl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro- 6- méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3-azétidinecarboxylate de méthylel - [(2 £?) - 3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-methoxy-4 -quinoline) propyl] -3-azetidinecarboxylate
A 1,18 g (2.91 mmol) de dichlorhydrate de 3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3-azétidinecarboxylate de méthyle, on ajoute à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, 2 g de carbonate de potassium, 0,531 g d'iodure de potassium puis une solution fraîchement préparée de 2- [ (IE) -3-chloro-l-propènyl] -1, 4-difluorobenzêne (3,8 mmol) en solution dans 70 cm3 d' acétonitrile Après 3 heures d'agitation à reflux, le mélange rêactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris par 100 cm3 d'eau, extrait par six fois 100 cm3 ' de dichlorométhane que l'on concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,546 g d'une huile brune qui est purifiée par chromatographie-flash sur 240 ml de silice fine [eluant : gradiant de cyclohexane / acétate d'éthyle (de 50-50 à 40-60 en volumes) ] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,799 g de 1- [ (2E) -3- (2 , 5- difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3-azétidinecarboxylate de méthyle, sous forme d'une huile jaune.To 1.18 g (2.91 mmol) of 3- [3- (3- (3-fluoro-6-methoxy-4 -quinolinyl) propyl] -3-methyl azetidinecarboxylate dihydrochloride, added at a temperature in the region of 20 ° C, under an argon atmosphere, 2 g of potassium carbonate, 0.531 g of potassium iodide then a freshly prepared solution of 2- [(IE) -3-chloro-1-propenyl] -1, 4-difluorobenzene (3, 8 mmol) dissolved in 70 cm 3 of acetonitrile After 3 hours of stirring at reflux, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is taken up in 100 cm 3 of water, extracted with six times 100 cm 3 ' of dichloromethane which is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 1.546 g of a brown oil which is purified by flash chromatography on 240 ml of fine silica [eluent: gradient of cyclohexane / ethyl acetate (from 50-50 to 40-60 by volume)]. After concentration of the fractions under reduced pressure, 0.799 g of 1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4) is obtained - quinolinyl) propyl] -3-methyl azetidinecarboxylate, in the form of a yellow oil.
Spectre de R.M.N XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,57 (mt : 2H) ; 2,00 (mt : 2H) ; de 3,00 à 3,15 (mt : 2H) ; 3,10 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,17 (d large, J = 6 Hz : 2H) ; 3,38 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 3,60 (s : 3H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,35 (dt, J = 16,5 et 6 Hz : 1H) ; 6,55 (d large, J = 16,5 Hz : 1H) ; 7,12 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : 1H) ; de 7,30 à 7,45 (mt : 2H) ; 7,48 (ddd, J = 9,5 - 6 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,70 (d, J = 1 Hz : 1H) . Spectre de masse IE : m/z 484 (M+') , m/z 191 (pic de base) .NMR spectrum X H (300 MHz, (CD 3) 2 SO d6, δ in ppm): 1.57 (mt: 2H); 2.00 (mt: 2H); from 3.00 to 3.15 (mt: 2H); 3.10 (d, J = 7.5 Hz: 2H); 3.17 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 3.38 (d, J = 6 Hz: 2H); 3.60 (s: 3H); 3.96 (s: 3H); 6.35 (dt, J = 16.5 and 6 Hz: 1H); 6.55 (broad d, J = 16.5 Hz: 1H); 7.12 (mt: 1H); 7.24 (t split, J = 9.5 and 5 Hz: 1H); from 7.30 to 7.45 (mt: 2H); 7.48 (ddd, J = 9.5 - 6 and 3 Hz: 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.70 (d, J = 1 Hz: 1H). IE mass spectrum: m / z 484 (M + '), m / z 191 (base peak).
La solution de 2- [ (IE) -3 -chloro-1-propenyl] -1, 4- difluorobenzêne (3,8 mmol) dans 1 ' acétonitrile peut être préparée de la manière suivante :The solution of 2- [(IE) -3 -chloro-1-propenyl] -1, 4-difluorobenzene (3.8 mmol) in acetonitrile can be prepared as follows:
A 0,646 g (3,8 mmol) d'alcool 2 , 5-difluorocinnamique en solution dans 40 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, une solution de 0,34 cm3 (4,66 mmol) de chlorure de thionyle et 0,555 g (4,66 mmol) de benzotriazole dans 40 cm3 de dichlorométhane. Après 10 minutes d'agitation, le mélange rêactionnel est filtré sur verre fritte N°3 et le résidu solide rincé par 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane. Le filtrat est lavé 3 fois par 30 cm3 d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et filtrée pour donner une solution de 2- [ (IE) -3-chloro-l-propènyl] -1 , 4-difluorobenzêne (3,8 mmol) qui est alors concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 20 °C, avant dissolution dans l' acétonitrile .To 0.646 g (3.8 mmol) of 2.5-difluorocinnamic alcohol in solution in 40 cm 3 of dichloromethane, a solution of 0.34 cm is added at a temperature in the region of 20 ° C. 3 (4.66 mmol) of thionyl chloride and 0.555 g (4.66 mmol) of benzotriazole in 40 cm 3 of dichloromethane. After 10 minutes of stirring, the reaction mixture is filtered through sintered glass No. 3 and the solid residue rinsed with 2 times 10 cm 3 of dichloromethane. The filtrate is washed 3 times with 30 cm 3 of water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and filtered to give a solution of 2- [(IE) -3-chloro-1-propenyl] -1, 4-difluorobenzene (3.8 mmol) which is then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 20 ° C, before dissolving in acetonitrile.
Le dichlorhydrate de 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -azétidinecarboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante : A 1,325 g (3,06 mmol) de 3- [3- (3-fluoro-6-mêthoxy-4- quinoléinyl) propyl] - 1 , 3-azétidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et de 3-méthyle e en solution dans 10 cm3 de méthanol, on ajoute à une température voisine de 20°C, 10 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane. Après 4 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange rêactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,19 g de dichlorhydrate de 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- azétidinecarboxylate de méthyle, sous forme d'une meringue j aune pâle ;Methyl 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-azetidinecarboxylate dihydrochloride can be prepared as follows: A 1.325 g (3.06 mmol) 3- 3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] - 1, 3-azetidinedicarboxylate of 1- (1,1-dimethylethyl) and 3-methyl e dissolved in 10 cm 3 of methanol, we add at a temperature in the region of 20 ° C, 10 cm 3 of a 4N hydrochloric acid solution in dioxane. After 4 hours of stirring at a temperature in the region of 20 ° C., the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 1.19 g of 3- [3- (3-fluoro-) dihydrochloride 6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-methyl azetidinecarboxylate, in the form of a pale yellow meringue;
Spectre de masse IE : m/z 332 (M+,); m/z 304, 204 (pic de base) , et 191. Le 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1,3- azétidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 3- méthyle peut être préparé de la manière suivante :IE mass spectrum: m / z 332 (M +, ) ; m / z 304, 204 (base peak), and 191. 3- (3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl) -1,3-azetidinedicarboxylate 3- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl can be prepared as follows:
A 12 cm3 (6 mmol) d'une solution de 9-BBN (9- borabicyclo [3.3.1] nonane) 0,5M/THF, on ajoute à une température voisine de 3°C, sous atmosphère d'argon, une solution de 1,021 g (4 mmol) 3- (2-propênyl) -1 , 3- azétidinedicarboxylate de 1- (1 , 1-diméthyléthyle) et de 3- méthyle dans 15 cm3 de tetrahydrofuranne. Après réchauffement du mélange rêactionnel à une température voisine de 20 °C puis 3 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, on ajoute successivement 2,34 g (4,4 mmol) de 3-fluoro-4-iodo-6- méthoxyquinolêine en suspension dans 35 cm3 de tetrahydrofuranne puis 2,55 g (12 mmol) de phosphate de potassium et 0,09 g (0,123 mmol) de PdCl2dppf (dichlorure de 1, 1 ' -bis (diphénylphosphino) ferrocenyl palladium). Après 19 heures d'agitation à la température du reflux, le mélange rêactionnel est refroidi puis filtré sur un verre fritte qui est abondamment rince par du tetrahydrofuranne et de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,09 g d'une huile noire qui est purifiée par chromatographie-flash sur 300 cm3 de silice fine [eluant : gradiant de cyclohexane / acétate d'éthyle (de 75-25 à 60-40 en volumes)] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,334 g de 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] - 1 , 3-azétidinedicarboxylate de 1- (1 , 1-diméthyléthyle) et de 3- méthyle, sous forme d'une huile jaune ;At 12 cm 3 (6 mmol) of a solution of 9-BBN (9-borabicyclo [3.3.1] nonane) 0.5M / THF, added at a temperature in the region of 3 ° C, under an argon atmosphere, a solution of 1.021 g (4 mmol) 3- (2-propenyl) -1, 3-azetidinedicarboxylate of 1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl in 15 cm 3 of tetrahydrofuran. After reheating the reaction mixture to a temperature in the region of 20 ° C and then 3 hours of stirring at a temperature in the region of 20 ° C, 2.34 g (4.4 mmol) of 3-fluoro-4-iodo are successively added 6-methoxyquinoline suspended in 35 cm 3 of tetrahydrofuran then 2.55 g (12 mmol) of potassium phosphate and 0.09 g (0.123 mmol) of PdCl 2 dppf (1,1 '-bichloride (diphenylphosphino) ferrocenyl palladium). After 19 hours of stirring at reflux temperature, the reaction mixture is cooled and then filtered through a fritted glass which is thoroughly rinsed with tetrahydrofuran and ethyl acetate. The filtrate is then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 3.09 g of a black oil which is purified by flash chromatography on 300 cm 3 of fine silica [eluent: gradient of cyclohexane / acetate d 'ethyl (from 75-25 to 60-40 by volume)]. After concentration of the fractions under reduced pressure, 1.334 g of 3- [3- (3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] - 1, 3-azetidinedicarboxylate of 1- (1, 1-dimethylethyl) are obtained and 3-methyl, in the form of a yellow oil;
Spectre de masse IC : m/z 433 (M+H) + (pic de base) .Mass spectrum IC: m / z 433 (M + H) + (base peak).
Le 3- (2-propènyl) -1, 3-azétidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et de 3-méthyle peut être préparé de la manière suivante :The 3- (2-propenyl) -1,3-azetidinedicarboxylate of 1- (1,1-dimethylethyl) and 3-methyl can be prepared as follows:
A 3,601 g (16,73 mmol) de 1, 3-azétidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthylêthyle) et de 3-méthyle en solution dans 40 cm' de tetrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à une température voisine de -78°C, sous atmosphère d'argon, 20 cm3 (20 mmol) de bis (triméthylsilyl) amidure de lithium en solution 1M dans le tetrahydrofuranne. Après 10 minutes d'agitation à une température voisine de -78°C, on ajoute 2,2 cm3 (25,4 mmol) de bromure d'allyle puis on laisse remonter la température de -78°C à une température voisine de 20°C, température à laquelle on agite encore 17 heures. Le milieu rêactionnel est alors concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est repris par 50 cm3 d'eau que l'on extrait par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium anhydre, filtre puis concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,525 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie-flash [eluant : gradiant de cyclohexane / acétate d'éthyle (de 90-10 à 80-20 en volumes) ] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,75 g de 3- (2 -propenyl) -1, 3- azétidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 3- méthyle, sous forme d'une huile incolore ;To 3.601 g (16.73 mmol) of 1, 3-azetidinedicarboxylate of 1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl dissolved in 40 cm ' of tetrahydrofuran, 20 cm 3 (20 mmol) of bis (trimethylsilyl) lithium amide in 1M solution in tetrahydrofuran are added dropwise at a temperature in the region of -78 ° C., under an argon atmosphere. After 10 minutes of stirring at a temperature in the region of -78 ° C, 2.2 cm 3 (25.4 mmol) of allyl bromide are added and then the temperature is allowed to rise from -78 ° C to a temperature in the region of 20 ° C, temperature at which it is stirred for another 17 hours. The reaction medium is then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue is taken up in 50 cm 3 of water which is extracted with three times 50 cm 3 of ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 3.525 g of a yellow oil which is purified by flash chromatography [eluent: gradient of cyclohexane / ethyl acetate (from 90-10 to 80-20 by volume)]. After concentrating the fractions under reduced pressure, 2.75 g of 3- (2 -propenyl) -1, 3-azetidinedicarboxylate of 1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl are obtained, in the form of an oil. colorless;
Spectre de masse IC : m/z 256 (M+H)+, m/z 273 (M+NH4)+ (pic de base) .Mass spectrum IC: m / z 256 (M + H) + , m / z 273 (M + NH 4 ) + (base peak).
Le 1 , 3-azétidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 3-méthyle peut être préparé de la manière suivante :The 1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl 1,3-azetidinedicarboxylate can be prepared as follows:
A une solution de 3,513 g (17,46 mmol) d'acide 1,3- azétidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) en solution dans 30 cm3 de méthanol, on ajoute 0,9 cm3 (0,9 mmol) d'une solution molaire de fluorure de tétrabuthylammonium ; on refroidit à une température voisine de 5°C, et coule alors en cinq minutes 10 cm3 (20 mmol) d'une solution 2M de trimethylsilyldiazomethane dans 1 ' hexane puis après trente minutes, encore 15 cm3 (30 mmol) d'une solution 2M de trimethylsilyldiazomethane dans 1 ' hexane . Après décoloration, les solvants sont évaporés sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 4,205 g d'un liquide brun qui est purifié par chromatographie-flash sur 320 ml de silice fine [eluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (80 / 20 en volumes)] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 3,456 g de 1 , 3 -azétidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et de 3-méthyle, sous forme d'un liquide incolore .To a solution of 3.513 g (17.46 mmol) of 1- (1,1-dimethylethyl) 1,3-azetidinedicarboxylate acid dissolved in 30 cm 3 of methanol, 0.9 cm 3 (0.9 mmol) of a molar solution of tetrabuthylammonium fluoride; cooled to a temperature in the region of 5 ° C., and then flows in five minutes 10 cm 3 (20 mmol) of a 2M solution of trimethylsilyldiazomethane in hexane then after thirty minutes, another 15 cm 3 (30 mmol) of a 2M solution of trimethylsilyldiazomethane in hexane. After discoloration, the solvents are evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) to give 4.205 g of a brown liquid which is purified by flash chromatography on 320 ml of fine silica [eluent: cyclohexane / ethyl acetate (80/20 by volume)]. After concentrating the fractions under reduced pressure, 3,456 g of 1- (1,1-dimethylethyl) and 3-methyl 1,3-azetidinedicarboxylate are obtained in the form of a colorless liquid.
Spectre de masse IC : m/z 216 (M+H)+, m/z 233 (M+NH4)+ (pic de base)Mass spectrum IC: m / z 216 (M + H) + , m / z 233 (M + NH 4 ) + (base peak)
Exemple 13 :Example 13:
Sel de sodium de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2-thiénylthio) éthyl] -3- azétidinecarboxyliqueSodium salt of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3- azetidinecarboxylic acid
On opère comme à l'exemple 11, mais à partir de 512,4 mg (1,08 mmol) dé 3 - [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ropyl] -1- [2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3- azétidinecarboxylate de méthyle, de 20 cm3 de dioxane, et de 10 cm3 de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N , 1,5 heures à reflux. On refroidit puis additionne 5 cm3 d'acide chlorhydrique, puis une solution aqueuse d'ammoniaque de façon à atteindre un pH > 8. On évapore alors les solvants sous pression réduite (2,7 kPa) , sans aller à sec. On reprend dans 20 cm3 d'eau et laisse reposer, avant de filtrer, laver à l'eau et à l' éther diethylique. On obtient ainsi 473 mg de sel de sodium de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2-thiénylthio) éthyl] -3- azétidinecarboxylique, sous la forme d'une poudre blanche fondant vers 67 °C.The procedure is as in Example 11, but starting from 512.4 mg (1.08 mmol) of 3 - [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) ropyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3- methyl azetidinecarboxylate, 20 cm 3 of dioxane, and 10 cm 3 of 5N aqueous sodium hydroxide solution, 1.5 hours at reflux. Cooled and then added 5 cm 3 of hydrochloric acid, then an aqueous ammonia solution so as to reach a pH> 8. The solvents are then evaporated off under reduced pressure (2.7 kPa), without going to dryness. It is taken up in 20 cm 3 of water and left to stand, before filtering, washing with water and with diethyl ether. 473 mg of sodium salt of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3- azetidinecarboxylic acid are thus obtained. , in the form of a white powder melting at around 67 ° C.
Spectre de R.M.N XH (300 MHz, (CD3)2SO d6 , δ en ppm) : 1,57 (mt : 2H) ; 1,96 (mt : 2H) ; 2,57 (t large, J = 7 Hz : 2H) ; 2,74 (t large, J = 7 Hz : 2H) ; de 2,95 à 3,10 (mt : 2H) ; 3,05 (d large, J = 7 Hz : 2H) ; 3,32 (d large, J = 7 Hz : 2H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,04 (dd, J = 5,5 et 3,5 Hz : 1H) ; 7,17 (d large, J = 3 , 5 Hz : 1H) ; 7,38 (mt : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,60 (d large, J = 5 , 5 Hz : 1H) ; 7,97 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8 , 70 ( s large : 1H) .NMR spectrum X H (300 MHz, (CD 3) 2 SO d6, δ in ppm): 1.57 (mt: 2H); 1.96 (mt: 2H); 2.57 (wide t, J = 7 Hz: 2H); 2.74 (wide t, J = 7 Hz: 2H); from 2.95 to 3.10 (mt: 2H); 3.05 (broad d, J = 7 Hz: 2H); 3.32 (broad d, J = 7 Hz: 2H); 3.97 (s: 3H); 7.04 (dd, J = 5.5 and 3.5 Hz: 1H); 7.17 (broad d, J = 3.5 Hz: 1H); 7.38 (mt: 1H); 7.40 (dd, J = 9 and 3 Hz: 1H); 7.60 (broad d, J = 5.5 Hz: 1H); 7.97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8, 70 (broad s: 1H).
Spectre de masse IE : m/z 460 (M+-) , m/z 331 (pic de base) .IE mass spectrum: m / z 460 (M + - ), m / z 331 (base peak).
Exemple 14 :Example 14:
Le 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ropyl] -1- [2- (2- thiénylthio) éthyl] -3 -azétidinecarboxylate de méthyle, peut être obtenu de la manière suivante :Methyl 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) ropyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3 -azetidinecarboxylate can be obtained as follows:
A une solution de 508 mg (1,35 mmol) de 3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -1- (2-hydroxyéthyl) -3- azétidinecarboxylate de méthyle, 314 mg (2,7 mmol) de 2- thiophene thiol, et de 708 mg (2,7 mmol) de triphenylphosphine dans 5 cm3 de tetrahydrofuranne, on additionne à une température voisine de 20°C une solution de 0,53 cm3 (2,7 mmol) de diisopropyl carbodiimide dans 5 cm3 de tetrahydrofuranne et laisse agiter 22 heures à une température voisine de 20°C. On additionne alors au milieu rêactionnel 30 cm3 d' éther diethylique, et extrait deux fois par 30 cm3 d'eau additionnée de 0,5 cm3 d'acide methanesulfonique concentré, puis par deux fois 30 cm3 d'eau. Ces phases aqueuses acides, jointes sont lavées par 30 cm3 d' éther diethylique, puis alcalinisées à pH>ll ; on extrait 5 fois par 50 cm3 de dichlorométhane, avant d'évaporer à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu (693 mg) est purifié par chromatographie-flash sur 150 cm3 de silice fine [eluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (l/l en volumes) ] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 340 mg de 3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2-thiénylthio) éthyl] -3- azétidinecarboxylate de méthyle, sous la forme d'une huile presque incolore.To a solution of 508 mg (1.35 mmol) of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4 -quinolinyl) propyl] -1- (2-hydroxyethyl) -3- methyl azetidinecarboxylate, 314 mg (2.7 mmol) of 2-thiophene thiol, and of 708 mg (2.7 mmol) of triphenylphosphine in 5 cm 3 of tetrahydrofuran, a solution of 0.53 cm 3 is added at a temperature close to 20 ° C. 2.7 mmol) of diisopropyl carbodiimide in 5 cm 3 of tetrahydrofuran and left to stir for 22 hours at a temperature in the region of 20 ° C. 30 cm 3 of diethyl ether are then added to the reaction medium, and twice extracted with 30 cm 3 of water containing 0.5 cm 3 of concentrated methanesulfonic acid, then twice 30 cm 3 of water. These acidic aqueous phases, joined together, are washed with 30 cm 3 of diethyl ether, then basified to pH>11; extracted 5 times with 50 cm 3 of dichloromethane, before evaporating to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue (693 mg) is purified by flash chromatography on 150 cm 3 of fine silica [eluent: cyclohexane / ethyl acetate (l / l by volume)]. After concentrating the fractions under reduced pressure, 340 mg of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3-azetidinecarboxylate are obtained. methyl, in the form of an almost colorless oil.
Spectre de R.M.N XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,53 (mt : 2H) ; 1,97 (mt : 2H) ; 2 , 56 (t , J = 7 Hz : 2H) ; 2,74 (t, J = 7 Hz : 2H) ; de 3,00 à 3,15 (mt : 2H) ; 3,06 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 3,33 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 3,59 (s : 3H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,04 (dd, J = 5,5 et 3,5 Hz : 1H) ; 7,17 (dd, J =NMR spectrum X H (300 MHz, (CD 3) 2 SO d6, δ in ppm): 1.53 (mt: 2H); 1.97 (mt: 2H); 2.56 (t, J = 7 Hz: 2H); 2.74 (t, J = 7 Hz: 2H); from 3.00 to 3.15 (mt: 2H); 3.06 (d, J = 7 Hz: 2H); 3.33 (d, J = 7 Hz: 2H); 3.59 (s: 3H); 3.97 (s: 3H); 7.04 (dd, J = 5.5 and 3.5 Hz: 1H); 7.17 (dd, J =
3,5' et 1 Hz : 1H) ; 7,37 (d large, J = 3 Hz : 1H) ; 7,41 (dd large, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,60 (dd, J = 5 , 5 et 1 Hz :3.5 ' and 1 Hz: 1H); 7.37 (broad d, J = 3 Hz: 1H); 7.41 (broad dd, J = 9 and 3 Hz: 1H); 7.60 (dd, J = 5, 5 and 1 Hz:
1H) ; 7,97 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,70 (d, J = 1 Hz : 1H) .1H); 7.97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.70 (d, J = 1 Hz: 1H).
Spectre de masse IE : m/z 474 (M+') , m/z 345 (pic de base) .IE mass spectrum: m / z 474 (M + '), m / z 345 (base peak).
Le 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- (2- hydroxyéthyl) -3-azétidinecarboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante :Methyl 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- (2-hydroxyethyl) -3-azetidinecarboxylate can be prepared as follows:
A une solution de 2,57 g (6,347 mmol) de dichlorhydrate de 3- [3- (3-fluoro-6-mêthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-azétidine carboxylate de méthyle et de 0,75 cm3 ( 9,6 mmol) de 2-iodo- éthanol dans 100 cm3 d' acétonitrile, on additionne 3,51 g de carbonate de potassium (24,4 mmol), et agite 20 heures à une température voisine de 20°C, avant de porter 1,25 heures à reflux et d'évaporer les solvants sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 cm3 d'eau et extrait par trois fois 100 cm3 de dichlorométhane que l'on évapore sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 2,88 g d'une huile rose qui est purifiée par chromatographie-flash sur 300 ml de silice fine [eluant : gradiant de dichlorométhane/méthanol/ solution aqueuse d'ammoniaque à 28 % (de 100-0-0 à 86-12-2 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,748 g de 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- (2 -hydroxyéthyl) -3-azétidinecarboxylate de méthyle, sous la forme d'une huile rose.To a solution of 2.57 g (6.347 mmol) of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-azetidine carboxylate dihydrochloride and 0.75 cm 3 ( 9.6 mmol) of 2-iodoethanol in 100 cm 3 of acetonitrile, 3.51 g of potassium carbonate (24.4 mmol) are added, and the mixture is stirred for 20 hours at a temperature in the region of 20 ° C, before to bring 1.25 hours to reflux and to evaporate the solvents under reduced pressure. The residue is taken up in 100 cm 3 of water and extracted with three times 100 cm 3 of dichloromethane which is evaporated under reduced pressure (2.7 kPa). 2.88 g of a pink oil are obtained, which is purified by flash chromatography on 300 ml of fine silica [eluent: dichloromethane / methanol gradient / 28% aqueous ammonia solution (from 100-0-0 to 86 -12-2 by volume)]. After concentrating the fractions under reduced pressure, 1.748 g of methyl 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- (2-hydroxyethyl) -3-azetidinecarboxylate are obtained under the form of a pink oil.
Spectre de masse IE : m/z 376 (M+), m/z 345 (pic de base) .IE mass spectrum: m / z 376 (M + ), m / z 345 (base peak).
Exemple 15Example 15
Sel de sodium de l'acide ( . +- . ) -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 1 mais à partir de 4-bromo-3-chloro-6-méthoxyquinoléine (qui peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet W0200240474- A2) on obtient le sel de sodium de l'acide (.+-.) -3- [3- (3- chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5- difluorophényl) -2 -propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique sous la forme d'un solide fondant à 77°C.Sodium salt of acid (. + -.) -3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl ) -2- propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic By operating according to the method described in Example 1 but from 4-bromo-3-chloro-6-methoxyquinoline (which can be prepared according to the method described in patent WO200240474-A2), the sodium salt of l (. + -.) -3- [3- (3- chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [(2E) -3- (2, 5- difluorophenyl) -2 -propenyl ] -3 -pyrrolidinecarboxylic in the form of a solid melting at 77 ° C.
Spectre de masse IE : m/z=500 M+- ; m/z=153 C9H7F2 + pic de base.IE mass spectrum: m / z = 500 M + - ; m / z = 153 C 9 H 7 F 2 + base peak.
Spectre Infra-rouge KBr: 2936; 1621; 1504; 1491; 1230; 1117; 831; 743 et 728 cm"1 Infrared spectrum KBr: 2936; 1621; 1504; 1491; 1230; 1117; 831; 743 and 728 cm "1
Exemple 16Example 16
Sel de sodium de l'acide ( . +- . ) -1- [ (2E) -3- (2 , 5- difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxyliqueSodium salt of acid (. + -.) -1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (6-methoxy-4-quinoline) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 1 mais à partir de 4-bromo-6-méthoxyquinoléine on obtient le sel de sodium de l' acide (.+-.) -1- [ (2B) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique sous la forme d'un solide fondant vers 109-112°C.By operating according to the method described in Example 1 but from 4-bromo-6-methoxyquinoline, the sodium salt of the acid is obtained (. + -.) -1- [(2B) -3- (2 , 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic in the form of a solid melting at around 109-112 ° C.
Spectre de masse IC : m/z=467 MH+ pic de baseMass spectrum IC: m / z = 467 MH + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2941; 1621; 1591; 1509; 1490; 1242; 1228; 1031; 845 et 728 cm"1 Infrared spectrum KBr: 2941; 1621; 1591; 1509; 1490; 1242; 1228; 1031; 845 and 728 cm "1
Exemple 17Example 17
Enantiomere A (lévogyre) de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy- 4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2-thiénylthio) éthyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) En opérant selon le procédé décrit à 1 ' exemple 3 , mais à partir du ( . +'- . ) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere A (lévogyre) de de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant à 160 °C ;Enantiomer A (levorotatory) of 3- [3- (3--3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (absolute configuration no determined) By operating according to the method described in Example 3, but starting from (. + ' -.) -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- (2 -thienylthio) ethyl] -3- methyl pyrrolidinecarboxylate, the enantiomer A (levorotatory) of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1 is obtained - [2- (2 -thienylthio) ethyl] -3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a white solid melting at 160 ° C;
[α]D 20 = - 36,3 +/- 0,8 [dichlorométhane (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = - 36.3 +/- 0.8 [dichloromethane (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) 2937; 1620; 1508; 1228; 1031; 847; 832; 809; 785; 708 et 452 cm-1.IR spectrum (KBr) 2937; 1620; 1508; 1228; 1031; 847; 832; 809; 785; 708 and 452 cm-1.
Spectre de masse IE m/z = 474 (M+) ; 345 (M - C5H5S2 )+ pic de base .Mass spectrum IE m / z = 474 (M +); 345 (M - C5H5S2) + base peak.
Le (.+-.) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir du 2- [ (2 -bromoéthyl) thio] -thiophène. On obtient une huile j aune ,-Methyl (. + -.) -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3-pyrrolidinecarboxylate can be prepared as described in Example 2, but using 2- [(2 -bromoethyl) thio] -thiophene. We get a yellow oil, -
Spectre de masse IE m/z 488 (M+) .Mass spectrum IE m / z 488 (M +).
Le 2- [ (2 -bromoéthyl) thio] -thiophène peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO200240474-A2.2- [(2 -bromoethyl) thio] -thiophene can be prepared according to the method described in patent WO200240474-A2.
Exemple 18Example 18
Enantiomere B (dextrogyre) de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B (dextrorotatory) of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (absolute configuration no determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du ( . +- . ) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinolé'inyl) propyl] -1- [2- (2-thiénylthio)-éthyl] -3-By operating according to the method described in Example 3, but starting from (. + -.) -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolone ' inyl) propyl] -1- [2 - (2-thienylthio) -ethyl] -3-
pyrrolidinecarboxylate de méthyle, on obtient 1 ' enantiomere B (dextrogyre) de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant à 172 °C ;methyl pyrrolidinecarboxylate, 1 enantiomer B (dextrorotatory) of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-) acid is obtained quinoline) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a white solid, melting at 172 ° C .;
[ce] D 20 = + 36,3 +/- 0,8 [dichlorométhane (c = 0,5), 589 nm) ] ;[ce] D 20 = + 36.3 +/- 0.8 [dichloromethane (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) 2937; 1620; 1508; 1228; 1031; 847; 832; 809; 785; 708 et 452 cm-1.IR spectrum (KBr) 2937; 1620; 1508; 1228; 1031; 847; 832; 809; 785; 708 and 452 cm-1.
Spectre de masse IE : m/z = 474 (M+) ; 345 (M - C5H5S2 )+ pic de base .IE mass spectrum: m / z = 474 (M +); 345 (M - C5H5S2) + base peak.
Exemple 19Example 19
Enantiomere A (dextrogyre) du sel de sodium de l'acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer A (dextrorotatory) of the sodium salt of 1- [2- [(2, 5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl acid) ] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (.+-.) -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere A (dextrogyre) du sel de sodium de l'acide l-[2-[(2,5- difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc;By operating according to the method described in Example 3, but starting from (. + -.) -1- [2- [(2, 5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro -6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- methyl pyrrolidinecarboxylate, the enantiomer A (dextrorotatory) of the sodium salt of l- [2 - [(2,5-difluorophenyl) thio] is obtained ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a white solid;
[α]D 20 = + 15,3 +/- 0,8 [dichlorométhane (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = + 15.3 +/- 0.8 [dichloromethane (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) 2934; 1620; 1509; 1483; 1361; 1230; 1187; 1030; 909; 831et 757 cm-1.IR spectrum (KBr) 2934; 1620; 1509; 1483; 1361; 1230; 1187; 1030; 909; 831 and 757 cm-1.
Spectre de masse IC : m/z = 505 (MH) + pic de base.Mass spectrum IC: m / z = 505 (MH) + base peak.
Le (.+-.) -1- [2- [ (2, 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3- fluoro- 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir du 2- [ (2 -bromoéthyl) thio] -1 , 4- difluorobenzêne . On obtient une huile jaune pâle ;(. + -.) -1- [2- [(2, 5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3- fluoro- 6-methoxy-4 -quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidine methyl carboxylate can be prepared as described in example 2, but starting from 2- [(2 -bromoethyl) thio] -1, 4-difluorobenzene. A pale yellow oil is obtained;
Spectre de masse IE : m/z 518 (M+) . Le 2- [ (2 -bromoéthyl) thio] -1, 4-difluorobenzêne peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO200240474- A2.IE mass spectrum: m / z 518 (M +). 2- [(2 -bromoethyl) thio] -1,4-difluorobenzene can be prepared according to the method described in patent WO200240474-A2.
Exemple 20Example 20
Enantiomere B (lévogyre) du sel de sodium de l'acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinolëinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B (levorotatory) of the sodium salt of 1- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl acid ] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (.+-.) -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 - pyrrolidinecarboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere B (lévogyre) du sel de sodium de l'acide l-[2-[(2,5- difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc;By operating according to the method described in Example 3, but starting from (. + -.) -1- [2- [(2, 5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro -6-methoxy-4 -quinolinyl) propyl] -3 - methyl pyrrolidinecarboxylate, the enantiomer B (levorotatory) of the sodium salt of l- [2 - [(2,5-difluorophenyl) thio] is obtained ethyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a white solid;
[α]D 20 = - 17,5 +/- 0,7 [dichlorométhane (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = - 17.5 +/- 0.7 [dichloromethane (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) 2934; 1620; 1509; 1483; 1361; 1230; 1187; 1030; 909; 831et 757 cm-1.IR spectrum (KBr) 2934; 1620; 1509; 1483; 1361; 1230; 1187; 1030; 909; 831 and 757 cm-1.
Spectre de masse IC : m/z = 505 (MH) + pic de base.Mass spectrum IC: m / z = 505 (MH) + base peak.
Exemple 21Example 21
Enantiomere A (lévogyre) de l'acide l-[2-(2,6- difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer A (levorotatory) of 1- [2- (2,6-difluorophenoxy) ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidinecarboxylic acid (configuration absolute not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (.+-.) -1- [2- (2 , 6-difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3- fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient 1 ' enantiomere A (lévogyre) de l'acide l'acide 1- [2- (2 , 6-difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'une laque blanche;By operating according to the method described in Example 3, but starting from (. + -.) -1- [2- (2, 6-difluorophenoxy) ethyl] -3- [3- (3- fluoro- 6- methyl-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidine methyl carboxylate, 1 enantiomer A (levorotatory) is obtained acid 1- [2- (2,6-difluorophenoxy) ethyl] -3- [3- (3- fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (absolute configuration no determined) in the form of a white lacquer;
[α]D 20 = - 18,9 +/- 0,7 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = - 18.9 +/- 0.7 [methanol (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (CC14) cm-1 2929; 1621; 1507;1499; 1477; 1292; 1231; 1031; 1008; 908 et 832 cm-1.IR spectrum (CC14) cm-1 2929; 1621; 1507; 1499; 1477; 1292; 1231; 1031; 1008; 908 and 832 cm-1.
Spectre de masse IC : m/z = 489 (MH) + pic de base .Mass spectrum IC: m / z = 489 (MH) + base peak.
Le (.+-.) -1- [2- (2, 6-difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir du 2- (2-bromo-éthoxy) -1 , 3-difluoro-benzène . On obtient une huile jaune ;Methyl (. + -.) -1- [2- (2,6-difluorophenoxy) ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidinecarboxylate can be prepared as described in Example 2, but from 2- (2-bromo-ethoxy) -1, 3-difluoro-benzene. A yellow oil is obtained;
Spectre de masse IE m/z 502 (M+) .Mass spectrum IE m / z 502 (M +).
Le 2- (2-bromoethoxy) -1, 3-difluorobenzêne peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO200240474-A2.2- (2-bromoethoxy) -1, 3-difluorobenzene can be prepared according to the method described in patent WO200240474-A2.
Exemple 22Example 22
Enantiomere B (dextrogyre) de l'acide l-[2-(2,6- difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B (dextrorotatory) of l- [2- (2,6-difluorophenoxy) ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic acid (configuration absolute not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (.+-.) -1- [2- (2 , 6-difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3- fluoro- 6-méthoxy- -quinoléinyl ) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient 1 ' enantiomere BBy operating according to the method described in Example 3, but starting from (. + -.) -1- [2- (2, 6-difluorophenoxy) ethyl] -3- [3- (3- fluoro- 6- methyl methoxy-quinoline) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylate, 1 enantiomer B is obtained
(dextrogyre) de l'acide 1- [2- (2 , 6-difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl)propyl] -3-pyrrolidine carboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'une laque blanche;(dextrorotatory) 1- [2- (2,6-difluorophenoxy) ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylic acid (absolute configuration not determined) in the form of a white lacquer;
[α]D 20 = + 18,3 +/- 0,7 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ; Spectre IR (CC14) cm-1 2929; 1621; 1507; 1499; 1477; 1292; 1231; 1031; 1008; 908 et 832 cm-1.[α] D 20 = + 18.3 +/- 0.7 [methanol (c = 0.5), 589 nm)]; IR spectrum (CC14) cm-1 2929; 1621; 1507; 1499; 1477; 1292; 1231; 1031; 1008; 908 and 832 cm-1.
Spectre de masse IC m/z = 489 (MH) + pic de base .Mass spectrum IC m / z = 489 (MH) + base peak.
Exemple 23Example 23
Enantiomere A l'acide 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propynyl] - 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer To 1- [3- (2,5-difluorophenyl) -2-propynyl] - 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (absolute configuration not determined)
A 0,49 g (0,987 mmol) de l' enantiomere A du l-[3-(2,5- difluorophényl) -2 -propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle en solution dans 30 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 8,3 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 16 heures d'agitation au reflux, le milieu rêactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) , puis repris par 75 cm3 d'eau distillée. La solution limpide jaune est alors acidifiée jusqu'à pH 5 par 20 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N, puis extraite par 75 cm3 de dichlorométhane, puis deux fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont décantées, séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,29 g d'un résidu qui est trituré dans 5 cm3 d' éther diisopropylique , puis séché. Cette opération est reprise deux fois. On obtient 0.28g d' enantiomere A de 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 - pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée), sous forme d'un solide crème .A 0.49 g (0.987 mmol) of enantiomer A of 1- [3- (2,5-difluorophenyl) -2 -propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinoline) ) propyl] -3-methyl pyrrolidinecarboxylate dissolved in 30 cm3 of dioxane, 8.3 cm3 of an aqueous solution of 5N sodium hydroxide is added at a temperature close to 20 ° C. After 16 hours of stirring at reflux, the reaction medium is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa), then taken up in 75 cm3 of distilled water. The clear yellow solution is then acidified to pH 5 with 20 cm3 of 2N aqueous hydrochloric acid solution, then extracted with 75 cm3 of dichloromethane, then twice 50 cm3 of dichloromethane. The organic phases are decanted, dried over magnesium sulfate, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.29 g of a residue which is triturated in 5 cm3 of diisopropyl ether, then dried. This operation is repeated twice. 0.28 g of enantiomer A of 1- [3- (2,5-difluorophenyl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4 -quinolinyl) propyl] -3 - pyrrolidinecarboxylic acid are obtained (absolute configuration not determined), in the form of a solid cream.
Spectre de masse IE : m/z=482 M+ . ; m/z=151 C9H5F2+ pic de baseIE mass spectrum: m / z = 482 M +. ; m / z = 151 C9H5F2 + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2943; 1621; 1509; 1496; 1231; 1170; 1031; 830; 767 et 595 cm-1 [α]D 20 = -37,5 +/-1 [dichlorométhane, (c = 0,3), 589 nm] ;Infrared spectrum KBr: 2943; 1621; 1509; 1496; 1231; 1170; 1031; 830; 767 and 595 cm-1 [α] D 20 = -37.5 +/- 1 [dichloromethane, (c = 0.3), 589 nm];
L' enantiomere A du 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2 -propynyl] -3 - [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl)propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé de la façon suivante :The A enantiomer of methyl 1- [3- (2,5-difluorophenyl) -2 -propynyl] -3 - [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate can be prepared as follows:
Une solution de 1,68g de ( . +- . ) -1- (2-propynyl) -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle (racemique) , 75 mg diiodure cuivreux, 0,67g de 2 , 5-difluorobromobenzène et 0.24g de tetrakis triphenylphosphine dans 17 cm3 de triethylamine est chauffée à 80°C pendant une heure, puis agitée à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange rêactionnel est dilué par 100 cm3 d'acétate d'éthyle puis fliltré, la phase organique est lavée trois fois par 50 cm3 d'eau distillée, puis extraite par 100 cm3 de solution d'acide chlorhydrique 2N. La phase aqueuse est amenée à pH 8-9 par addition de carbonate de potassium, puis extraite trois fois par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,83 g d'une huile épaisse brune, qui est purifiée par chromatographie-flash [eluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (1 / 1 en volumes)] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,46g d'une huile épaisse jaune pâle.A solution of 1.68 g of (. + -.) -1- (2-propynyl) -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- methyl pyrrolidinecarboxylate (racemic ), 75 mg cuprous diiodide, 0.67 g of 2,5-difluorobromobenzene and 0.24 g of tetrakis triphenylphosphine in 17 cm 3 of triethylamine is heated to 80 ° C for one hour, then stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is diluted with 100 cm3 of ethyl acetate then filtered, the organic phase is washed three times with 50 cm3 of distilled water, then extracted with 100 cm3 of 2N hydrochloric acid solution. The aqueous phase is brought to pH 8-9 by addition of potassium carbonate, then extracted three times with 100 cm 3 of ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with 50 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulphate, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 1.83 g of a thick brown oil, which is purified by flash chromatography [eluent: cyclohexane / ethyl acetate (1/1 by volume)]. After concentrating the fractions under reduced pressure, 1.46 g of a thick pale yellow oil are obtained.
La séparation par clhp chirale des deux énantiomères A et B du 1- [3- (2, 5-difluorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle est effectuée selon le procédé décrit à l'exemple 5 et 6.Separation by chiral HPLC of the two enantiomers A and B of 1- [3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-methyl pyrrolidinecarboxylate is carried out according to the process described in Example 5 and 6.
Pour l' enantiomere A [D] D20 =-21.4 +/- 0,5 [méthanol (c = 0,5), 589 nm] ; Spectre de masse IE m/z= 496 (M+)For the enantiomer A [D] D20 = -21.4 +/- 0.5 [methanol (c = 0.5), 589 nm]; Mass spectrum IE m / z = 496 (M +)
Pour l' enantiomere B [D] D20 =+ 19,2 +/- 0,7 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ; Spectre de masse IE m/z= 496 (M+) Le (.+-.) -1- (2-propynyl) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle (racemique) peut être préparé de la façon suivante :For the enantiomer B [D] D20 = + 19.2 +/- 0.7 [methanol (c = 0.5), 589 nm)]; Mass spectrum IE m / z = 496 (M +) (. + -.) -1- (2-propynyl) -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-methyl (pyrrolidinecarboxylate) can be prepared from as follows:
A une solution de 6,23 g de dichlorhydrate de (.+-.) -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle dans 62 cm3 de diméthyl formamide on ajoute goutte à goutte à température ambiante 6,7 cm3 de triethylamine , puis goutte à goutte 2,4 cm3 de bromure de propargyle La solution est agitée à température ambiante 1 h, puis le mélange rêactionnel est coulé sur 180g de glace pilée et 350 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est extraite trois fois par 350 cm3 d' éther éthylique, les phases organiques sont réunies, lavées par 350 cm3 d'eau distillées, séchëes sur sulfate de magnésium, puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,2g d'une huile orangée.To a solution of 6.23 g of (. + -.) -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] dihydrochloride in methyl pyrrolidinecarboxylate in 62 cm3 of dimethyl formamide 6.7 cm3 of triethylamine are added dropwise at room temperature, then 2.4 cm3 of propargyl bromide dropwise. The solution is stirred at room temperature for 1 hour, then the reaction mixture is poured onto 180g of crushed ice and 350 cm3 of distilled water. The aqueous phase is extracted three times with 350 cm3 of ethyl ether, the organic phases are combined, washed with 350 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulfate, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 3.2 g of an orange oil.
Spectre de masse IE m/z= 384 (M+)Mass spectrum IE m / z = 384 (M +)
Exemple 24Example 24
Enantiomere B de l'acide 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B of 1- [3- (2,5-difluorophenyl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (configuration absolute not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 1 ' enantiomere B du 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle on obtient 1 ' enantiomere B de l'acide l'acide 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide. Spectre de masse IE : m/z=482 M+ . ; m/z=151 C9H5F2+ pic de baseBy operating according to the method described in Example 23 but starting from the enantiomer B of 1- [3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6- 4-methoxy -quinoline) propyl] -3- methyl pyrrolidinecarboxylate 1 enantiomer B of acid acid 1- [3- (2,5-difluorophenyl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a solid. IE mass spectrum: m / z = 482 M +. ; m / z = 151 C9H5F2 + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2943; 1621; 1509; 1496; 1231; 1170; 1031; 830; 767 et 595 cm-1Infrared spectrum KBr: 2943; 1621; 1509; 1496; 1231; 1170; 1031; 830; 767 and 595 cm-1
[α]D 20 = +24.7 +/0.7 [méthanol, (c = 0,3), 589 nm) ][α] D 20 = +24.7 + / 0.7 [methanol, (c = 0.3), 589 nm)]
Exemple 25Example 25
Enantiomere A de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ropyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer A of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) ropyl] -1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3 acid -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de ( . +- . ) -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propênyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle on obtient 1 ' enantiomere A de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique sous la forme d'un solide .By operating according to the method described in Example 3 but starting from (. + -.) -3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [(2E) - 3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate methyl enantiomer A of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] is obtained -1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic as a solid.
Spectre de masse IE : m/z=500 M+ . ; m/z=153 C9H7F2+ pic de baseIE mass spectrum: m / z = 500 M +. ; m / z = 153 C9H7F2 + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2965; 2936; 1621; 1591; 1504; 1491; 1423; 1230; 1117; 831; 743 et 728 cm-1Infrared spectrum KBr: 2965; 2936; 1621; 1591; 1504; 1491; 1423; 1230; 1117; 831; 743 and 728 cm-1
[OC]D = -7.4 +/-0.6 [dichlorométhane, (c = 0,5), 589 nm) ][OC] D = -7.4 +/- 0.6 [dichloromethane, (c = 0.5), 589 nm)]
Le (.+-.) -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2 -propenyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 1 mais à partir de 4-bromo-3-chloro-6- méthoxyquinoléine . Spectre de masse : IE m/z=515 (M+)(. + -.) -3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2 -propenyl] -3-methyl pyrrolidine carboxylate is prepared according to the process described in Example 1 but from 4-bromo-3-chloro-6-methoxyquinoline. Mass spectrum: IE m / z = 515 (M +)
Exemple 26Example 26
Enantiomere B de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -l-[(2E)-3-(2, 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -l - [- (2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3 acid -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de ( . +- . ) -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle on obtient l' enantiomere B de l'acide 3- [3- (3 -chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- pyrrolidinecarboxylique sous la forme d'un solide.By operating according to the method described in Example 3 but starting from (. + -.) -3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [(2E) - 3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- methyl pyrrolidinecarboxylate the enantiomer B of 3- [3- (3 -chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] acid is obtained -1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- pyrrolidinecarboxylic in the form of a solid.
Spectre de masse IE : m/z=500 M+ . ; m/z=153 C9H7F2+ pic de baseIE mass spectrum: m / z = 500 M +. ; m / z = 153 C9H7F2 + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2965; 2936; 1621; 1591; 1504; 1491; 1423; 1230; 1117; 831; 743 et 728 cm-1Infrared spectrum KBr: 2965; 2936; 1621; 1591; 1504; 1491; 1423; 1230; 1117; 831; 743 and 728 cm-1
[ ]D 20 = +5.5 +/-0.5 [dichlorométhane, (c = 0,5), 589 nm][] D 20 = +5.5 +/- 0.5 [dichloromethane, (c = 0.5), 589 nm]
Exemple 27Example 27
Enantiomere A de l'acide 1- [3- (2 , 6-difluorophényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer A of 1- [3- (2,6-difluorophenyl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4 -quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (configuration absolute not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 2 , 6-difluorobromobenzène on obtient l' enantiomere A de l'acide 1- [3- (2 , 6-difluorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.By operating according to the method described in Example 23, but starting with 2,6-difluorobromobenzene, the enantiomer A of 1- [3- (2,6-difluorophenyl) -2-propynyl] -3- is obtained. [3- (3- fluoro-6-methoxy-4-quinoline) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a solid.
Spectre de masse IE m/z=482 M+ . ; m/z=151 C9H5F2+ pic de baseMass spectrum IE m / z = 482 M +. ; m / z = 151 C9H5F2 + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2941; 1707; 1622; 1509; 1469; 1231; 1145; 1030; 1004; 830; 785 et 719 cm-1Infrared spectrum KBr: 2941; 1707; 1622; 1509; 1469; 1231; 1145; 1030; 1004; 830; 785 and 719 cm-1
[α]D 20 = -31 +/-0.7 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ][α] D 20 = -31 +/- 0.7 [methanol, (c = 0.5), 589 nm)]
Exemple 28Example 28
Enantiomere B de l'acide 1- [3- (2 , 6-difluorophényl) -2- propynyl] -3- [3- (3 -fluoro- 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B of 1- [3- (2,6-difluorophenyl) -2-propynyl] -3- [3- (3 -fluoro- 6-methoxy-4 -quinolineinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (configuration absolute not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 2 , 6-difluorobromobenzène on obtient l' enantiomere B de l'acide 1- [3- (2 , 6-difluorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylique (configuration absolue non .déterminée) sous la forme d'un solide.By operating according to the method described in Example 23 but starting from 2,6-difluorobromobenzene, the enantiomer B of 1- [3- (2,6-difluorophenyl) -2-propynyl] -3- acid is obtained. [3- (3- fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a solid.
Spectre de masse IE : m/z=482M+. ; m/z=151 C9H5F2+ pic de baseIE mass spectrum: m / z = 482M +. ; m / z = 151 C9H5F2 + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2941; 1707; 1622; 1509; 1469; 1231; 1145; 1030; 1004; 830; 785 et 719 cm-1Infrared spectrum KBr: 2941; 1707; 1622; 1509; 1469; 1231; 1145; 1030; 1004; 830; 785 and 719 cm-1
[α]D 20= +31.7 +/-0.9 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm][α] D 20 = +31.7 +/- 0.9 [methanol, (c = 0.5), 589 nm]
Exemple 29Example 29
Enantiomere A (lévogyre) de l ' acide l - [2 - ( 2 , 5 - dif luorophénoxy) éthyl ] -3 - [3 - (3 - f luoro- 6-méthoxy-4 - quinoléinyl ) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (.+-.) -1- [2- (2, 5-difluorophénoxy) éthyl] -.3- [3- (3 - fluoro- 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere A (lévogyre) de l'acide 1- [2- (2 , 5-difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3 -fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'une meringue blanche;Enantiomer A (levorotatory) of l - [2 - (2, 5 - dif luorophenoxy) ethyl] -3 - [3 - (3 - f luoro- 6-methoxy-4 - quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) By operating according to the method described in Example 3, but starting from (. + -.) -1- [2- (2, 5-difluorophenoxy) ethyl] -.3- [3- (3 - fluoro- 6 -methoxy-4 -quinolinyl) propyl] -3- methyl pyrrolidinecarboxylate, the enantiomer A (levorotatory) of 1- [2- (2,5-difluorophenoxy) ethyl] -3- [3- ( 3 -fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a white meringue;
[α]D 20 = - 17,5 +/- 0,7 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = - 17.5 +/- 0.7 [methanol (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) cm-1 2930; 1709; 1622; 1514; 1231; 1205; 1159; 1029; 832 et 793 cm-1.IR spectrum (KBr) cm-1 2930; 1709 1622; 1514; 1231; 1205; 1159; 1029; 832 and 793 cm-1.
Spectre de masse IC m/z = 489 (MH) + pic de base.Mass spectrum IC m / z = 489 (MH) + base peak.
Le (.+-.) -1- [2- (2 , 5-difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir du 2- (2-bromoethoxy) -1 , 4-difluoro-benzène. On obtient une huile jaune ;Methyl (. + -.) -1- [2- (2, 5-difluorophenoxy)] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidinecarboxylate can be prepared as described in Example 2, but from 2- (2-bromoethoxy) -1, 4-difluoro-benzene. A yellow oil is obtained;
Spectre de masse IE : m/z 502 (M+) .IE mass spectrum: m / z 502 (M +).
Le 2- (2 -bromoethoxy) -1, 4-difluoro-benzène peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO200240474-A2.2- (2 -bromoethoxy) -1,4-difluoro-benzene can be prepared according to the process described in patent WO200240474-A2.
Exemple 30Example 30
Enantiomere B (dextrogyre) de l'acide l-[2-(2,5- difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B (dextrorotatory) of 1- [2- (2,5-difluorophenoxy) ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidinecarboxylic acid (configuration absolute not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à. partir du de (.+-.) -1- [2- (2 , 5-difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient 1 ' enantiomere BBy operating according to the method described in Example 3, but at . from (. + -.) -1- [2- (2,5-difluorophenoxy) ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylate of methyl, one obtains the enantiomer B
(dextrogyre) de l'acide 1- [2- (2 , 5-difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant à 157°C ;(dextrorotatory) of 1- [2- (2,5-difluorophenoxy) ethyl] -3- acid [3- (3-fluoro- 6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a white solid, melting at 157 ° C .;
[α]D 20 = + 22,6 +/- 0,7 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = + 22.6 +/- 0.7 [methanol (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) cm-1 2930; 1709; 1622; 1514; 1231; 1205; 1159; 1029; 832 et 793 cm-1.IR spectrum (KBr) cm-1 2930; 1709 1622; 1514; 1231; 1205; 1159; 1029; 832 and 793 cm-1.
Spectre de masse IE : m/z = 488 (M+) ; 345 (M - C7H50F2)+ pic de base.IE mass spectrum: m / z = 488 (M +); 345 (M - C7H50F2) + base peak.
Exemple 31Example 31
Enantiomere A (dextrogyre) du sel de sodium de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl)propyl] -1- [2- (2- thiénylthio) éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer A (dextrorotatory) of the sodium salt of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3-pyrrolidinecarboxylic acid (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du ( . +- . ) -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere A (dextrogyre) du sel de sodium de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant entre 265°C et 270°C ;By operating according to the method described in Example 3, but starting from (. + -.) -3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- ( Methyl 2 -thienylthio) -3-pyrrolidinecarboxylate, the enantiomer A (dextrorotatory) of the sodium salt of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-methoxy-4-quinolinyl) propyl] is obtained -1- [2- (2 -thienylthio) ethyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a white solid melting between 265 ° C and 270 ° C;
[OC]D ° = + 7,1 +/- 0,6 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;[OC] D ° = + 7.1 +/- 0.6 [methanol (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) cm-1 2952; 2815; 1621; 1558; 1506; 1412; 1229; 1125; 1028; 828; 744 et 705 cm-1.IR spectrum (KBr) cm-1 2952; 2815; 1621; 1558 1506; 1412; 1229; 1125; 1028; 828; 744 and 705 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 491 (MH) + pic de base.ES mass spectrum: m / z = 491 (MH) + base peak.
Le (.+-.) -3- [3- (3 -chloro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1-(. + -.) -3- [3- (3 -chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1-
[2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir de la 3-chloro-4-bromo-6-méthoxyquinoléine et du 2-[(2- bromoéthyl) thio] -thiophène . On obtient une huile incolore ; Spectre de masse IE : m/z 504 (M+) .[2- (2 -thienylthio) ethyl] -3-methyl pyrrolidinecarboxylate can be prepared as described in Example 2, but starting from 3-chloro-4-bromo-6-methoxyquinoline and from 2 - [(2 - bromoethyl) thio] -thiophene. A colorless oil is obtained; IE mass spectrum: m / z 504 (M +).
La 3-chloro-4-bromo-6-méthoxyquinoléine peut être préparée comme décrit dans le brevet WO200240474-A2.3-chloro-4-bromo-6-methoxyquinoline can be prepared as described in patent WO200240474-A2.
Exemple 32Example 32
Enantiomere B (lévogyre) du sel de sodium de l'acide 3- [3- (3- chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2-thiénylthio) éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B (levorotatory) of the sodium salt of 3- [3- (3- (chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1] [2- (2-thienylthio) ethyl] -3-pyrrolidinecarboxylic acid (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du ( . +- . ) -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere B (lévogyre) du sel de sodium de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2-thiênylthio) éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant entre 269°C et 271°C ;By operating according to the method described in Example 3, but starting from (. + -.) -3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- ( 2-thienylthio) ethyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate, the enantiomer B (levorotatory) of the sodium salt of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] acid is obtained -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a white solid melting between 269 ° C and 271 ° C;
[ ]D 20 = - 3,3 +/- 0,5 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;[] D 20 = - 3.3 +/- 0.5 [methanol (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) cm-1 2952; 2815; 1621; 1558; 1506; 1412; 1229; 1125; 1028; 828; 744 et 705 cm-1.IR spectrum (KBr) cm-1 2952; 2815; 1621; 1558 1506; 1412; 1229; 1125; 1028; 828; 744 and 705 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 491 (MH) + pic de base.ES mass spectrum: m / z = 491 (MH) + base peak.
Exemple 33Example 33
Enantiomere A (dextrogyre) de l'acide 3- [3- (3-chloro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxyliqueEnantiomer A (dextrorotatory) of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3 - acid pyrrolidinecarboxylic
(configuration absolue non déterminée)(absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du ( . +- . ) -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient 1 ' enantiomere A (dextrogyre) l'acide 3- .[3 - (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- [ (2, 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant à 146°C ;By operating according to the method described in Example 3, but starting from (. + -.) -3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- [ (2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3-pyrrolidine methyl carboxylate, 1 enantiomer A is obtained (dextrorotatory) 3-. [3 - (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- [(2, 5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid ( absolute configuration not determined) in the form of a white solid melting at 146 ° C;
[α]D 20 = + 25,8 +/- 0,8 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = + 25.8 +/- 0.8 [methanol (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (CH2C12) cm-1 2940; 1732; 1622; 1504; 1484; 1230; 1188; 1119 et 834 cm-1.IR spectrum (CH2C12) cm-1 2940; 1732 1622; 1504; 1484; 1230; 1188; 1119 and 834 cm-1.
Spectre de masse IC : m/z = 521 (MH) + pic de base.Mass spectrum IC: m / z = 521 (MH) + base peak.
Le (.+-.) -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ropyl] -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir de la 3-chloro-4-bromo-6-méthoxyquinoléine et du 2- [ (2 -bromoéthyl) thio] -1, 4-difluoro-benzène . On obtient une huile ocre ;Le (. + -.) -3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) ropyl] -1- [2- [(2, 5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate methyl can be prepared as described in Example 2, but starting from 3-chloro-4-bromo-6-methoxyquinoline and 2- [(2 -bromoethyl) thio] -1, 4-difluoro-benzene. An ocher oil is obtained;
Spectre de masse IE : m/z 534 (M+)IE mass spectrum: m / z 534 (M +)
Exemple 34Example 34
Enantiomere B (lévogyre) de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy- 4 -quinoléinyl) propyl] -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] - 3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B (levorotatory) of 3- [3- (3- (3-chloro-6-methoxy- 4 -quinoline) propyl] -1- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] - 3 - acid pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du ( . +- . ) -3- [3- (3 -chloro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere B (lévogyre) de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant à 146°C ;By operating according to the method described in Example 3, but starting from (. + -.) -3- [3- (3 -chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- [ (2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3-pyrrolidine methyl carboxylate, the enantiomer B (levorotatory) of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) acid is obtained propyl] -1- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a white solid melting at 146 ° C;
[α]D 20 = - 20,4 +/- 0,8. [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ; Spectre IR (KBr) cm-1 2953; 1707; 1620; 1504; 1483; 1231; 1188; 1118; 829 et 744 cm-1.[α] D 20 = - 20.4 +/- 0.8. [methanol (c = 0.5), 589 nm)]; IR spectrum (KBr) cm-1 2953; 1707; 1620; 1504; 1483; 1231; 1188; 1118; 829 and 744 cm-1.
Spectre de masse IC : m/z = 521 (MH) + pic de base.Mass spectrum IC: m / z = 521 (MH) + base peak.
Exemple 35Example 35
Enantiomere A l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-dichlorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer A Acid 1- [(2E) -3- (2,5-dichlorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -1, 4-dichlorobenzène on obtient 1 ' enantiomere A de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5- dichlorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4 - quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide .By operating according to the method described in Example 3 but starting from 2- ((2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -1, 4-dichlorobenzene, the enantiomer A of acid 1- [( 2E) -3- (2, 5- dichlorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) under the form of a solid.
Spectre de masse IE : m/z=516 M+ . ; m/z=481 (M - Cl)+pic de baseIE mass spectrum: m / z = 516 M +. ; m / z = 481 (M - Cl) + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2938; 1709; 1621; 1508; 1464; 1360; 1230; 1097; 1030; 969; 830; 811 et 785 cm-1Infrared spectrum KBr: 2938; 1709 1621; 1508; 1464; 1360; 1230; 1097; 1030; 969; 830; 811 and 785 cm-1
[α]D 20 = -21.2 +/-0.6 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm][α] D 20 = -21.2 +/- 0.6 [methanol, (c = 0.5), 589 nm]
Exemple 36Example 36
Enantiomere B de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-dichlorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B of 1- [(2E) -3- (2, 5-dichlorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 acid - pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -1, 4-dichlorobenzène on obtient 1 ' enantiomere B de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5- dichlorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide fondant à 102°C.By operating according to the method described in Example 3 but starting from 2- ((2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -1, 4-dichlorobenzene, 1 enantiomer B of acid 1- is obtained ( 2E) -3- (2, 5-dichlorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (configuration absolute not determined) in the form of a solid melting at 102 ° C.
Spectre de masse IE :m/z=516 M+ . ; m/z=481 (M - Cl)+pic de baseIE mass spectrum: m / z = 516 M +. ; m / z = 481 (M - Cl) + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2938; 1709; 1621; 1508; 1464; 1360; 1230; 1097; 1030; 969; 830; 811 et 785 cm-1Infrared spectrum KBr: 2938; 1709 1621; 1508; 1464; 1360; 1230; 1097; 1030; 969; 830; 811 and 785 cm-1
[α]Dou = +22 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm][α] D o u = +22 [methanol, (c = 0.5), 589 nm]
Exemple 37Example 37
L' enantiomere A du sel de sodium de l'acide 1- [ (2E) -3- (3 , 5- difluorophényl) -2 -propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer A of the sodium salt of 1- [(2E) -3- (3, 5-difluorophenyl) -2 -propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4- quinoline) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3-chloro-2-propènyl) -3 , 5-difluorobenzêne on obtient le sel de sodium de l' enantiomere A du sel de sodium de l'acide 1- [ (2E) -3- (3 , 5-difluorophényl) -2 -propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinolêinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide .By operating according to the method described in Example 3 but from 2- ((2E) -3-chloro-2-propenyl) -3, 5-difluorobenzene, the sodium salt of enantiomer A of the salt of salt is obtained. acid sodium 1- [(2E) -3- (3, 5-difluorophenyl) -2 -propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolein) propyl] -3- carboxylic pyrrolidine (absolute configuration not determined) in the form of a solid.
Spectre de masse IE : m/z=484 M+ . ; m/z=153 C9H7F2 + pic de baseIE mass spectrum: m / z = 484 M +. ; m / z = 153 C9H7F2 + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2928; 1706; 1621; 1591; 1509; 1469; 1322; 1231; 1119; 1030; 984 et 831 cm-1Infrared spectrum KBr: 2928; 1706; 1621; 1591; 1509; 1469; 1322; 1231; 1119; 1030; 984 and 831 cm-1
[α]D 20 = -25.6 +/-0.8 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm] Exemple 38[α] D 20 = -25.6 +/- 0.8 [methanol, (c = 0.5), 589 nm] Example 38
Enantiomere B de l'acide 1- [ (2E) -3- (3 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-mét oxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B of 1- [(2E) -3- (3,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-met oxy-4 -quinolinyl) propyl] - acid 3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3-chloro-2-propènyl) -3 , 5-difluorobenzêne on obtient 1 ' enantiomere B de l'acide 1- [ (2E) -3- (3 , 5- difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.By operating according to the method described in Example 3 but starting from 2- ((2E) -3-chloro-2-propenyl) -3, 5-difluorobenzene, the enantiomer B of acid 1- [( 2E) -3- (3, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) under the form of a solid.
Spectre de masse IE : m/z=484 M+ . ; m/z=153 C9H7F2+pic de baseIE mass spectrum: m / z = 484 M +. ; m / z = 153 C9H7F2 + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2928; 1706; 1621; 1591; 1509; 1469; 1322; 1231; 1119; 1030; 984 et 831 cm-1Infrared spectrum KBr: 2928; 1706; 1621; 1591; 1509; 1469; 1322; 1231; 1119; 1030; 984 and 831 cm-1
[α]D 2° = +28.2 +/-0.8 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm][α] D 2 ° = +28.2 +/- 0.8 [methanol, (c = 0.5), 589 nm]
Exemple 39Example 39
Enantiomere A de l'acide 1- [3- (5-chloro-2-fluoro-phényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer A of 1- [3- (5-chloro-2-fluoro-phenyl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 acid - pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 2-fluoro-5-chloro-bromobenzène on obtient l' enantiomere A de l'acide 1- [3- (5-chloro-2-fluoro-phényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.By operating according to the method described in Example 23 but from 2-fluoro-5-chloro-bromobenzene, the enantiomer A of 1- [3- (5-chloro-2-fluoro-phenyl) acid is obtained. -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a solid.
Spectre de masse IC : m/z=499 MH+ pic de base Spectre Infra-rouge CC14 : 2936; 1704; 1622; 1508; 1487; 1469; 1259; 1232; 1218 et 832 cm-1Mass spectrum IC: m / z = 499 MH + base peak Infrared spectrum CC14: 2936; 1704; 1622; 1508; 1487; 1469; 1259; 1232; 1218 and 832 cm-1
[α]D 20 = -27.3 +/-0.9 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm][α] D 20 = -27.3 +/- 0.9 [methanol, (c = 0.5), 589 nm]
Exemple 40Example 40
Enantiomere B de l'acide 1- [3- (5-chloro-2-fluoro-phényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B of 1- [3- (5-chloro-2-fluoro-phenyl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 acid - pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 2-fluoro-5-chloro-bromobenzène on obtient l' enantiomere B de l'acide 1- [3- (5-chloro-2-fluoro-phényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue . non déterminée) sous la forme d'un solide.By operating according to the method described in Example 23 but from 2-fluoro-5-chloro-bromobenzene, the enantiomer B of 1- [3- (5-chloro-2-fluoro-phenyl) acid is obtained. -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration. Not determined) in the form of a solid.
Spectre de masse IC : m/z=499 MH+ pic de baseMass spectrum IC: m / z = 499 MH + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2942; 1707; 1621; 1509; 1486; 1469; 1260; 1231; 1145; 1085; 1030 et 830 cm-1Infrared spectrum KBr: 2942; 1707; 1621; 1509; 1486; 1469; 1260; 1231; 1145; 1085; 1030 and 830 cm-1
[α]D 20 = +29.6 +/-1 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm][α] D 20 = +29.6 +/- 1 [methanol, (c = 0.5), 589 nm]
Exemple 41Example 41
L' enantiomere A du chlorhydrate de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [ (.2E) -3- (2 , 6-difluorophényl) - 2 -propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer A of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1 hydrochloride -1- [(.2E) -3- (2, 6-difluorophenyl) - 2 -propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -2 , 6-difluorobenzêne on l' enantiomere A du chlorhydrate de l'acide 3- [3- (3 -fluoro-6- méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 6-difluorophényl) - 2 -propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide fondant à 96 °C.By operating according to the method described in Example 3 but starting from 2- ((2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -2, 6-difluorobenzene, the enantiomer A of acid hydrochloride 3- [ 3- (3 -fluoro-6-methoxy-4 -quinoline) propyl] -1- [(2E) -3- (2, 6-difluorophenyl) - 2 -propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a solid melting at 96 ° C.
Spectre de masse IE : m/z=484 M+ . ; m/z=153 C9H7F2+ pic de baseIE mass spectrum: m / z = 484 M +. ; m / z = 153 C9H7F2 + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2942; 2459; 1715; 1621; 1509; 1468; 1361; 1266; 1232; 990; 830 et 782 cm-1Infrared spectrum KBr: 2942; 2459; 1715; 1621; 1509; 1468; 1361; 1266; 1232; 990; 830 and 782 cm-1
[α]D 20 = -22.3 +/-0.8 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm][α] D 20 = -22.3 +/- 0.8 [methanol, (c = 0.5), 589 nm]
Exemple 42Example 42
Enantiomere B de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -l-[(2E)-3-(2, 6-difluorophényl) -2- propènyl] -3-pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -l - [- (2E) -3- (2, 6-difluorophenyl) -2-propenyl] -3 acid -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -2 , 6-difluorobenzêne on obtient 1 ' enantiomere B de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy- 4-quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (2, 6-difluorophényl) -2- propènyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide fondant à 88°C.By operating according to the method described in Example 3 but starting from 2- ((2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -2, 6-difluorobenzene, 1 enantiomer B of 3- [3] acid is obtained. - (3-fluoro-6-methoxy- 4-quinolinyl) propyl] -1- [(2E) -3- (2, 6-difluorophenyl) -2- propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) under the as a solid, melting at 88 ° C.
Spectre de masse IC : m/z=485 MH+ pic de baseMass spectrum IC: m / z = 485 MH + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2941; 1710; 1621; 1508; 1467; 1360; 1266; 1231; 1144; 989; 830 et 782 cm-1Infrared spectrum KBr: 2941; 1710 1621; 1508; 1467; 1360; 1266; 1231; 1144; 989; 830 and 782 cm-1
[α]D 20 = +23.7 +/-0.7 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm][α] D 20 = +23.7 +/- 0.7 [methanol, (c = 0.5), 589 nm]
Exemple 43Example 43
Enantiomere. A de l'acide l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [3- (3 , 4 , 5-trifluorophényl) -2-propynyl] - 3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 3 , 4 , 5-trifluoro-bromobenzène on obtient l' enantiomere A de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ropyl] -1- [3- (3 , 4 , 5-trifluorophényl) -2-propynyl] - 3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.Enantiomer. To acid 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) -2-propynyl] - 3 acid -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) By operating according to the method described in Example 23 but from 3,4,5-trifluoro-bromobenzene, the enantiomer A of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-) acid is obtained. quinoline) ropyl] -1- [3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) -2-propynyl] - 3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a solid.
Spectre de masse IE : m/z=500 M+ . ; m/z=169 C9H4F3+ pic de baseIE mass spectrum: m / z = 500 M +. ; m / z = 169 C9H4F3 + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2944; 1709; 1621; 1612; 1528; 1429; 1232; 1048; 858 et 830 cm-1Infrared spectrum KBr: 2944; 1709 1621; 1612 1528; 1429; 1232; 1048; 858 and 830 cm-1
[ ]D 20 = -17.5 +/-0.5 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm][] D 20 = -17.5 +/- 0.5 [methanol, (c = 0.5), 589 nm]
Exemple 44Example 44
Enantiomere B de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [3- (3 , 4 , 5-trifluorophényl) -2-propynyl] - 3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) -2-propynyl] - 3 -pyrrolidinecarboxylic acid (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 3 , 4 , 5-trifluoro-bromobenzène on obtient l' enantiomere B de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [3- (3 , 4, 5-trifluorophényl) -2-propynyl] - 3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.By operating according to the method described in Example 23 but from 3,4,5-trifluoro-bromobenzene, the enantiomer B of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4- acid) is obtained. quinoline) propyl] -1- [3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) -2-propynyl] - 3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a solid.
Spectre de masse IE : m/z=500 M+ . ; m/z=169 C9H4F3+ pic de baseIE mass spectrum: m / z = 500 M +. ; m / z = 169 C9H4F3 + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2944; 1709; 1621; 1612; 1528; 1429; 1232; 1048; 858 et 830 cm-1Infrared spectrum KBr: 2944; 1709 1621; 1612 1528; 1429; 1232; 1048; 858 and 830 cm-1
[α]D 20 = +16.8 +/-0.6 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm] Exemple 45[α] D 20 = +16.8 +/- 0.6 [methanol, (c = 0.5), 589 nm] Example 45
Enantiomere A de l'acide 1- [ (2E) -3- (5-chloro2-fluoro-phényl) - 2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer A of 1- [(2E) -3- (5-chloro2-fluoro-phenyl) - 2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] acid] -3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -2-fluoro-5-chloro- benzène on obtient 1 ' enantiomere A de l'acide l'acide 1-By operating according to the method described in Example 3 but starting from 2- ((2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -2-fluoro-5-chlorobenzene, the enantiomer A of the acid is obtained acid 1-
[ (2E) -3- (5-chloro2-fluoro-phényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique[(2E) -3- (5-chloro2-fluoro-phenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-methoxy-4 -quinoline) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic
(configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide .(absolute configuration not determined) in the form of a solid.
Spectre de masse IC : m/z=501 MH+ pic de baseMass spectrum IC: m / z = 501 MH + base peak
Spectre Infra-rouge KBrCCl4 : 2936; 1707; 1621; 1508; 1482; 1231; 1033; 972; 832 et 649 cm-1Infrared spectrum KBrCCl4: 2936; 1707; 1621; 1508; 1482; 1231; 1033; 972; 832 and 649 cm-1
[OC]D 2° = -17.4 +/-0.6 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm][OC] D 2 ° = -17.4 +/- 0.6 [methanol, (c = 0.5), 589 nm]
Exemple 46Example 46
Enantiomere B de l'acide 1- [ (2E) 3- (5-chloro-2-fluoro-phényl) - 2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-mêthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B of 1- [(2E) 3- (5-chloro-2-fluoro-phenyl) - 2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl) acid ] -3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -2-fluoro-5-chloro- benzène on obtient 1 ' enantiomere B de l'acide l-[(2E)3-(5- chloro-2-fluoro-phényl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy- 4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide . Spectre de masse IE : m/z=500 M+ . ; m/z=169 C9H7C1F+ pic de baseBy operating according to the method described in Example 3 but starting from 2- ((2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -2-fluoro-5-chlorobenzene, the enantiomer B of the acid is obtained l - [(2E) 3- (5-chloro-2-fluoro-phenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy- 4-quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic ( absolute configuration not determined) in the form of a solid. IE mass spectrum: m / z = 500 M +. ; m / z = 169 C9H7C1F + base peak
Spectre Infra-rouge CC14 : 2936; 1707; 1621; 1508; 1482; 1231; 1033; 972; 832 et 649 cm-1Infrared spectrum CC14: 2936; 1707; 1621; 1508; 1482; 1231; 1033; 972; 832 and 649 cm-1
[α]D 20 = +18.3 +/-0.6 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm][α] D 20 = +18.3 +/- 0.6 [methanol, (c = 0.5), 589 nm]
Exemple 47Example 47
Enantiomere A de l'acide 1- [ (2E) 3- (2 , 3-difluoro-phényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer A of 1- [(2E) 3- (2, 3-difluoro-phenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] - - 3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -2 , 3-difluoro-benzène on obtient 1 ' enantiomere A de l'acide 1- [ (2E) 3- (2 , 3-difluoro- phényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide .By operating according to the method described in Example 3 but starting from 2- ((2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -2, 3-difluoro-benzene, the enantiomer A of acid 1- is obtained. [(2E) 3- (2, 3-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) ropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined ) as a solid.
Spectre de masse IC : m/z=485 MH+ pic de baseMass spectrum IC: m / z = 485 MH + base peak
Spectre Infra-rouge CC14 : 2936; 1706; 1622; 1508; 1484; 1264; 1231; 1032; 973; 832 et 713 cm-1Infrared spectrum CC14: 2936; 1706; 1622; 1508; 1484; 1264; 1231; 1032; 973; 832 and 713 cm-1
[ ]D 20 = -21.1 +/-0.6 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm][] D 20 = -21.1 +/- 0.6 [methanol, (c = 0.5), 589 nm]
Exemple 48Example 48
Enantiomere B de l'acide 1- [ (2E) 3- (2 , 3-difluoro-phényl) -2- propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B of acid 1- [(2E) 3- (2, 3-difluoro-phenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] - 3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -2 , 3 -difluoro-benzène on obtient 1 ' enantiomere B de l'acide 1- [ (2E) 3- (2 , 3-difluorophényl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide .By operating according to the method described in Example 3 but starting from 2- ((2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -2, 3 -difluoro-benzene 1 enantiomer of acid 1- [(2E) 3- (2,3-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl is obtained ] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a solid.
Spectre de masse IE : m/z=484 M+ . pic de base ; m/z=153 C9H7F2+IE mass spectrum: m / z = 484 M +. base peak; m / z = 153 C9H7F2 +
Spectre Infra-rouge CC14 : 2936; 1706; 1622; 1508; 1484; 1264; 1231; 1032; 973; 832 et 713 cm-1Infrared spectrum CC14: 2936; 1706; 1622; 1508; 1484; 1264; 1231; 1032; 973; 832 and 713 cm-1
[α]D 20 = +21.5 +/-0.7 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm][α] D 20 = +21.5 +/- 0.7 [methanol, (c = 0.5), 589 nm]
Exemple 49Example 49
Enantiomere A de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (3,4, 5-trifluorophényl) -2- propènyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer A of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] acid -1 -1 [(2E) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) -2-propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3-chloro-2-propènyl) -3 , 4, 5-trifluoro- benzène on obtient 1 ' enantiomere A de l'acide 3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (3,4,5- trifluorophényl) -2 -propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide fondant à 110 °C .By operating according to the method described in Example 3 but starting from 2- ((2E) -3-chloro-2-propenyl) -3, 4, 5-trifluorobenzene, the enantiomer A of the acid is obtained. 3- [3- (3-fluoro- 6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [(2E) -3- (3,4,5- trifluorophenyl) -2 -propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (configuration absolute not determined) in the form of a solid melting at 110 ° C.
Spectre de masse IE :m/z=502 M+ . ; m/z=171 C9H6F3+ pic de baseIE mass spectrum: m / z = 502 M +. ; m / z = 171 C9H6F3 + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2940; 1620; 1529; 1509; 1442; 1359; 1232; 1042; 970; 831 et 790 cm-1Infrared spectrum KBr: 2940; 1620; 1529; 1509; 1442; 1359; 1232; 1042; 970; 831 and 790 cm-1
[ ]D 20 = +28.1 +/-0.8 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm] Exemple 50[] D 20 = +28.1 +/- 0.8 [methanol, (c = 0.5), 589 nm] Example 50
Enantiomere B de de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ropyl] -1- [ (2E) -3- (3,4, 5-trifluorophényl) -2- propènyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) ropyl] -1- [(2E) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) -2-propenyl acid ] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -3 , 4 , 5-trifluoro- benzène on obtient l' enantiomere B de de l'acide 3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (3,4,5- trifluorophényl) -2-propènyl] -3 -pyrrolidinecarboxyliqueBy operating according to the method described in Example 3 but starting from 2- ((2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -3, 4, 5-trifluorobenzene, the enantiomer B of is obtained. 3- [3- (3- fluoro-6-methoxy-4 -quinolinyl) propyl] -1- [(2E) -3- (3,4,5- trifluorophenyl) -2-propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic acid
(configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide fondant à 148°C .(absolute configuration not determined) in the form of a solid melting at 148 ° C.
Spectre de masse IE : m/z=502 M+ . ; m/z=171 C9H6F3+ pic de baseIE mass spectrum: m / z = 502 M +. ; m / z = 171 C9H6F3 + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2940; 1620; 1529; 1509; 1442; 1359; 1232; 1042; 970; 831 et 790 cm-1Infrared spectrum KBr: 2940; 1620; 1529; 1509; 1442; 1359; 1232; 1042; 970; 831 and 790 cm-1
[ ]D 20 = -19.4 +/-0.6 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm][] D 20 = -19.4 +/- 0.6 [methanol, (c = 0.5), 589 nm]
Exemple 51Example 51
Enantiomere A l'acide 1- [3- (2 , 3-difluorophényl) -2-propynyl] - 3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer A 1- (3- (2,3-difluorophenyl) -2-propynyl) - 3- [3- (3-fluoro- 6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (absolute configuration) not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 2 , 3-difluorobromobenzène on obtient l' enantiomere A de l'acide 1- [3- (2 , 3-difluorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3- fluoro- 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide. Spectre de masse IC : m/z=483 MH+ pic de baseBy operating according to the method described in Example 23 but starting with 2,3-difluorobromobenzene, the enantiomer A of 1- [3- (2,3-difluorophenyl) -2-propynyl] -3- is obtained. [3- (3- fluoro- 6-methoxy-4 -quinoline) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a solid. Mass spectrum IC: m / z = 483 MH + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2941; 1706; 1621; 1584; 1509; 1489; 1473; 1231; 1146; 1030; 831; 784 et 716 cm-1Infrared spectrum KBr: 2941; 1706; 1621; 1584; 1509; 1489; 1473; 1231; 1146; 1030; 831; 784 and 716 cm-1
[ ]D 20 = -25.1 +/-0.8 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm][] D 20 = -25.1 +/- 0.8 [methanol, (c = 0.5), 589 nm]
Exemple 52Example 52
Enantiomere B de l'acide 1- [3- (2 , 3-difluorophényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B of 1- [3- (2, 3-difluorophenyl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4 -quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (configuration absolute not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 2 , 3-difluorobromobenzène on obtient l' enantiomere B de l'acide 1- [3- (2 , 3-difluorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 - pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.By operating according to the method described in Example 23 but starting from 2,3-difluorobromobenzene, the enantiomer B of 1- [3- (2,3-difluorophenyl) -2-propynyl] -2 [3- (3- fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 - pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a solid.
Spectre de masse IE : m/z=482 M+ . ; m/z=151 C9H5F2+ pic de baseIE mass spectrum: m / z = 482 M +. ; m / z = 151 C9H5F2 + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2941; 1706; 1621; 1584; 1509; 1489; 1473; 1231; 1146; 1030; 831; 784 et 716 cm-1Infrared spectrum KBr: 2941; 1706; 1621; 1584; 1509; 1489; 1473; 1231; 1146; 1030; 831; 784 and 716 cm-1
[α]D 20 = +27.2 +/-0.9 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm][α] D 20 = +27.2 +/- 0.9 [methanol, (c = 0.5), 589 nm]
Exemple 53Example 53
Enantiomere A de l'acide 1- [3- (3 , 5-difluorophényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthpxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 3 , 5-difluorobromobenzène on obtient l' enantiomere A de l'acide 1- [3- (3 , 5-difluorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.Enantiomer A of 1- [3- (3,5-difluorophenyl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methpxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (configuration absolute not determined) By operating according to the process described in Example 23 but starting from 3,5-difluorobromobenzene, the enantiomer A of 1- [3- (3,5-difluorophenyl) -2-propynyl] -2 [3- (3- fluoro-6-methoxy-4 -quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a solid.
Spectre de masse IE :m/z=482 M+ . ; m/z=151 C9H5F2+ pic de base |IE mass spectrum: m / z = 482 M +. ; m / z = 151 C9H5F2 + base peak |
Spectre Infra-rouge KBr: 2937; 1708; 1619; 1586; 1509; 1470; 1430; 1231; 1122; 1030; 990; 857; 831 et 672 cm-1Infrared spectrum KBr: 2937; 1708 1619; 1586; 1509; 1470; 1430; 1231; 1122; 1030; 990; 857; 831 and 672 cm-1
[α]D 20 = -19.4 +/-0.7 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm][α] D 20 = -19.4 +/- 0.7 [methanol, (c = 0.5), 589 nm]
Exemple 54Example 54
Enantiomere B de l'acide 1- [3- (3 , 5-difluorophényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B of 1- [3- (3,5-difluorophenyl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (configuration absolute not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 3 , 5-difluorobromobenzène on obtient l' enantiomere B de l'acide 1- [3- (3 , 5-difluorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl ) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.By operating according to the method described in Example 23 but starting from 3,5-difluorobromobenzene, the enantiomer B of 1- [3- (3,5-difluorophenyl) -2-propynyl] -3- acid is obtained. [3- (3- fluoro-6-methoxy-4 -quinoline) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a solid.
Spectre de masse IE : m/z=482 M+ . ; m/z=151 C9H5F2+ pic de baseIE mass spectrum: m / z = 482 M +. ; m / z = 151 C9H5F2 + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2937; 1708; 1619; 1586; 1509; 1470; 1430; 1231; 1122; 1030; 990; 857; 831 et 672 cm-1Infrared spectrum KBr: 2937; 1708 1619; 1586; 1509; 1470; 1430; 1231; 1122; 1030; 990; 857; 831 and 672 cm-1
[ ]D 2° = +27.7 +/-1 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm] Exemple 55[] D 2 ° = +27.7 +/- 1 [methanol, (c = 0.5), 589 nm] Example 55
Enantiomere A de l'acide 1- [3- (2 , 5-dif luorophényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-f luoro- 6 -méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer A of 1- [3- (2,5-dif luorophenyl) -2-propynyl] -3- [3- (3-f luoro- 6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 2 , 5-dichlorobromobenzène on obtient l' enantiomere A de l'acide 1- [3- (2 , 5-dif luorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3- f luoro -6 -méthoxy- 4 -quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.By operating according to the method described in Example 23 but from 2,5-dichlorobromobenzene, the enantiomer A of 1- [3- (2,5-difluorophenyl) -2-propynyl] -3 acid is obtained. - [3- (3- f luoro -6 -methoxy- 4 -quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a solid.
Spectre de masse IC : m/z=515 MH+ pic de baseMass spectrum IC: m / z = 515 MH + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2928; 1709; 1621; 1509; 1468; 1231; 1096; 1031; 830; 786 et 600 cm-1Infrared spectrum KBr: 2928; 1709 1621; 1509; 1468; 1231; 1096; 1031; 830; 786 and 600 cm-1
[α]D 20 = -22.5 +/-0.9 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm][α] D 20 = -22.5 +/- 0.9 [methanol, (c = 0.5), 589 nm]
Exemple 56Example 56
Enantiomere B l'acide 1- [3- (2 , 5-diclorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl)propyl] -3-pyrrolidine carboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B 1- [3- (2,5-diclorophenyl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylic acid (configuration absolute not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 2 , 5-dichlorobromobenzène on obtient l' enantiomere B de l'acide 1- [3- (2 , 5-dichlorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.By operating according to the method described in Example 23 but starting from 2,5-dichlorobromobenzene, the enantiomer B of 1- [3- (2,5-dichlorophenyl) -2-propynyl] -3- is obtained. [3- (3-fluoro-6-methoxy-4 -quinoline) propyl] -3-pyrrolidine carboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a solid.
Spectre de masse IC : m/z=515 MH+ ; m/z=287 C17H20N2OF+ pic de baseMass spectrum IC: m / z = 515 MH +; m / z = 287 C17H20N2OF + base peak
Spectre Infra-rouge KBr: 2928; 1709; 1621; 1509; 1468; 1231; 1096; 1031; 830; 786 et 600 cm-1 [α] D 20 = +27 . 5 +/ - 0 . 9 [méthanol , (c = 0 ,-5 ) , 589 nm]Infrared spectrum KBr: 2928; 1709 1621; 1509; 1468; 1231; 1096; 1031; 830; 786 and 600 cm-1 [α] D 20 = +27. 5 + / - 0. 9 [methanol, (c = 0, -5), 589 nm]
Exemple 57Example 57
Enantiomere A (dextrogyre) de l'acide l-[2-[(2,6- difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- - quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer A (dextrorotatory) of l- [2 - [(2,6-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4- - quinolinyl) propyl] -3 acid -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (. + .-) -1- [2- [ (2 , 6-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere A (dextrogyre) de l'acide 1- [2- [ (2 , 6-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant à 106°C ;By operating according to the method described in Example 3, but starting from (. + .-) -1- [2- [(2, 6-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro -6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-methyl pyrrolidine carboxylate, the enantiomer A (dextrorotatory) of 1- [2- [(2, 6-difluorophenyl) thio] ethyl] acid is obtained] - 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a white solid, melting at 106 ° C .;
[ ]D 20 = + 29,1 +/- 0,7 [méthanol (c = 0,5), 589 "nm) ] ;[] D 20 = + 29.1 +/- 0.7 [methanol (c = 0.5), 589 " nm)];
Spectre IR (KBr) cm-1 2940; 1704; 1621; 1606; 1509; 1463; 1233; 1144; 990; 830 et 785 cm-1.IR spectrum (KBr) cm-1 2940; 1704; 1621; 1606; 1509; 1463; 1233; 1144; 990; 830 and 785 cm-1.
Spectre de masse IE : m/z = 504 (M+) ; 345 (M - C7H5F2S)+ pic de base .IE mass spectrum: m / z = 504 (M +); 345 (M - C7H5F2S) + base peak.
Le (. + .-) -1- [2- [ (2 , 6-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir du 2- [ (2-bromo-éthyl) thio] -1, 3- difluoro-benzène . On obtient une huile jaune pâle ;(. + .-) -1- [2- [(2, 6-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3- fluoro-6-methoxy-4 -quinoline) propyl] -3 -pyrrolidine methyl carboxylate can be prepared as described in example 2, but starting from 2- [(2-bromo-ethyl) thio] -1, 3-difluoro-benzene. A pale yellow oil is obtained;
Spectre de masse IE m/z 518 (M+) .Mass spectrum IE m / z 518 (M +).
Le 2- [ (2 -bromo-éthyl) thio] -1, 3-difluoro-benzène peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet W0200240474- A2. Exemple 582- [(2 -bromo-ethyl) thio] -1, 3-difluoro-benzene can be prepared according to the process described in patent WO200240474-A2. Example 58
Enantiomere B (lévogyre) de l'acide l-[2-[(2,6- difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B (levorotatory) of l- [2 - [(2,6-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 - acid pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (.+.-) -1- [2- [ (2 , 6-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3 -fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) ropyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere B (lévogyre) l'acide 1- [2- [ (2, 6-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant à 86 °C ;By operating according to the method described in Example 3, but starting from (. + .-) -1- [2- [(2, 6-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3 -fluoro - 6-methoxy-4-quinolinyl) ropyl] -3-pyrrolidine methyl carboxylate, the enantiomer B (levorotatory) is obtained 1- [2- [(2, 6-difluorophenyl) thio] ethyl] -3 acid - [3- (3-fluoro- 6-methoxy-4 -quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a white solid, melting at 86 ° C .;
[α]D 20 = - 29,3 +/- 0,8 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = - 29.3 +/- 0.8 [methanol (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) cm-1 2940; 1704; 1621; 1606; 1509; 1463; 1233; 1144; 990; 830IR spectrum (KBr) cm-1 2940; 1704; 1621; 1606; 1509; 1463; 1233; 1144; 990; 830
et 785 cm-1.and 785 cm-1.
Spectre de masse IC : m/z = 505 (MH+) pic de base.Mass spectrum IC: m / z = 505 (MH +) base peak.
Exemple 59Example 59
Enantiomere A (dextrogyre) de ) l'acide l-[2-[(2,5- dichlorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration ' absolue non déterminée)Enantiomer A (dextrorotatory) of) l- [2 - [(2,5- dichlorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 acid -pyrrolidinecarboxylic (configuration 'absolute not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du ( . +- . ) -1- [2- [ (2 , 5-dichlorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3 -fluoro-6-methoxy-4-quinoléinyl ) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient 1 ' enantiomere A (dextrogyre) de l'acide 1- [2- [ (2 , 5-dichlorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy- -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant à 79°C ;By operating according to the method described in Example 3, but starting from (. + -.) -1- [2- [(2, 5-dichlorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3 -fluoro -6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidine methyl carboxylate, the enantiomer A (dextrorotatory) of 1- [2- [(2,5-dichlorophenyl) thio] ethyl] acid is obtained - 3- [3- (3-fluoro- 6-methoxy- -quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a white solid, melting at 79 ° C .;
[α]D 20 = + 22,3 +/- 0,7 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = + 22.3 +/- 0.7 [methanol (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) cm-1 2939; 1706; 1621; 1569; 1509; 1450; 1362; 1230; 1141; 1095; 1034; 830; 806; et 575 cm-1.IR spectrum (KBr) cm-1 2939; 1706; 1621; 1569; 1509; 1450; 1362; 1230; 1141; 1095; 1034; 830; 806; and 575 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 537 (MH+) pic de base.ES mass spectrum: m / z = 537 (MH +) base peak.
Le (.+-.) -1- [2- [ (2 , 5-dichlorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3- fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir du 2- [ (2-bromo-éthyl) thio] -1, 4- dichloro-benzène . On obtient une huile jaune pâle ;(. + -.) -1- [2- [(2,5-dichlorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidine methyl carboxylate can be prepared as described in example 2, but starting from 2- [(2-bromo-ethyl) thio] -1, 4-dichloro-benzene. A pale yellow oil is obtained;
Spectre de masse IE m/z 550 (M+)Mass spectrum IE m / z 550 (M +)
Le 2- [ (2-bromo-éthyl) thio] -1, 4-dichloro-benzène peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO200240474- A2.2- [(2-bromo-ethyl) thio] -1, 4-dichloro-benzene can be prepared according to the method described in patent WO200240474-A2.
Exemple 60Example 60
Enantiomere B (lévogyre) l'acide l-[2-[(2,5- dichlorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B (levorotatory) l- [2 - [(2,5- dichlorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du ( . +- . ) -1- [2- [ (2 , 5-dichlorophényl) thio] éthyl] -3- [3-By operating according to the method described in Example 3, but starting from (. + -.) -1- [2- [(2, 5-dichlorophenyl) thio] ethyl] -3- [3-
(3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient 1 ' enantiomere B (lévogyre) l'acide 1- [2- [ (2 , 5-dichlorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro- 6 -méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique(3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidine methyl carboxylate, 1 enantiomer B (levorotatory) 1- [2- [(2, 5-dichlorophenyl) thio] acid is obtained ethyl] -3- [3- (3-fluoro- 6 -methoxy-4 -quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic
(configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant à 67°C ;(absolute configuration not determined) in the form of a white solid melting at 67 ° C;
[α]D 20 = - 22,6 +/- 0,7 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = - 22.6 +/- 0.7 [methanol (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) cm-1 2939; 1706; 1621; 1569; 1509; 1450; 1362; 1230; 1141; 1095; 1034; 830; 806; et 575 cm-1. Spectre de masse IC : m/z = 537 (MH+) pic de base.IR spectrum (KBr) cm-1 2939; 1706; 1621; 1569; 1509; 1450; 1362; 1230; 1141; 1095; 1034; 830; 806; and 575 cm-1. Mass spectrum IC: m / z = 537 (MH +) base peak.
Exemples 61 et 62Examples 61 and 62
Diastéréoisomères A (dextrogyre) et C (lévogyre) du sel de sodium de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] - 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Diastereoisomers A (dextrorotatory) and C (levorotatory) of the sodium salt of acid 1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] - 3- [3- (3-fluoro- 6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
L'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3 - [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) (0,370 g) est injecté sur une colonne de 6 cm de diamètre et de 30 cm de longueur contenant 600 g de phase stationnaire chirale: CHIROBIOTIC TM d'une granulometrie de 10 μm. L'élution est effectuée avec une phase mobile [H20 / THF / TEA/ acide Acétique (80 / 15 / 0.15/ 0.05 en volumes)] à un débit de 100 ml/min, la détection est effectuée par UN à 254 nm.Acid 1- [(2E) -3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3 - [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -3 - pyrrolidinecarboxylic (mixture of the 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined) (0.370 g) is injected into a column 6 cm in diameter and 30 cm in length containing 600 g of chiral stationary phase: CHIROBIOTIC TM with a particle size 10 μm. Elution is carried out with a mobile phase [H2O / THF / TEA / Acetic acid (80/15 / 0.15 / 0.05 by volume)] at a flow rate of 100 ml / min, the detection is carried out by UN at 254 nm.
Le diastereoisomere A (dextrogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,150 g d'une poudre blanche. Cette poudre est ensuite purifiée sur la même colonne en eluant avec une phase mobile [méthanol/TEA/acide Acétique (100/0.05/0.05 en volumes)] à un débit de 100 ml/min. Le diastereoisomere A (dextrogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,060 g d'une meringue blanche ;The diastereoisomer A (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.150 g of a white powder. This powder is then purified on the same column, eluting with a mobile phase [methanol / TEA / Acetic acid (100 / 0.05 / 0.05 by volume)] at a flow rate of 100 ml / min. The diastereoisomer A (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.060 g of a white meringue;
[α]D 20 = +54,5 +/- 1,2 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = +54.5 +/- 1.2 [methanol, (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) 3428; 2959; 1622; 1591; 1509; 1491; 1429; 1355; 1231; 1148; 1029; 975; 830 et 728 cm-1.IR spectrum (KBr) 3428; 2959; 1622; 1591; 1509; 1491; 1429; 1355; 1231; 1148; 1029; 975; 830 and 728 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 501 (MH)+. Le diastereoisomere C (lévogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,080 g d'une meringue blanche ;ES mass spectrum: m / z = 501 (MH) +. The diastereoisomer C (levorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in second position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.080 g of a white meringue;
[α]D 20 = -24,6 +/- 0,8 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ][α] D 20 = -24.6 +/- 0.8 [methanol, (c = 0.5), 589 nm)]
Spectre IR (KBr) 3415; 2955; 1622; 1591; 1509; 1491; 1429; 1355; 1231; 1199; 1030; 975; 830 et 728 cm-1.IR spectrum (KBr) 3415; 2955; 1622; 1591; 1509; 1491; 1429; 1355; 1231; 1199; 1030; 975; 830 and 728 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 501 (MH) + .ES mass spectrum: m / z = 501 (MH) +.
L' acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) peut être préparé comme décrit aux exemples 64 et 65, mais à partir de 1' enantiomere A du 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et de méthyle (de configuration absolue non déterminée) , on obtient une huile jaune;1- [(2E) -3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -3 acid - pyrrolidinecarboxylic (mixture of the 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined) can be prepared as described in Examples 64 and 65, but starting from the enantiomer A of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy- 4- (quinolinyl) propyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1,1-dimethylethyl) and methyl (of absolute configuration not determined), a yellow oil is obtained;
Spectre de masse IE : m/z = 500 (M+) ,IE mass spectrum: m / z = 500 (M +),
Exemples 63 et 64Examples 63 and 64
Diastéréoisomères B (Lévogyre) et D (dextrogyre) du sel de sodium de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] - 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Diastereoisomers B (Levogyre) and D (dextrogyre) of the sodium salt of 1- ((2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] - 3- [3- (3-fluoro-) acid 6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit aux exemples 62 et 63, mais à partir- du sel de sodium de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5- difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) -3-hydroxypropyl] -3-pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) , on obtient :By operating according to the method described in Examples 62 and 63, but starting from the sodium salt of the acid 1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3 - (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -3-pyrrolidinecarboxylic (mixture of the 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined), we obtain:
Le diastereoisomere B (Lévogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,130 g d'une meringue blanche ;The diastereoisomere B (Lévogyre), of absolute configuration not determined, elected in first position is recovered then concentrated in vacuo to give 0.130 g of a white meringue;
[α]D 20 = -53.1 +/-1.0 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = -53.1 +/- 1.0 [methanol, (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) 3414; 2938; 1622; 1591; 1509; 1491; 1429; 1354; 1230; 1198; 1029; 974; 830 et 728 cm-1.IR spectrum (KBr) 3414; 2938; 1622; 1591; 1509; 1491; 1429; 1354; 1230; 1198; 1029; 974; 830 and 728 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 501 (MH) + .ES mass spectrum: m / z = 501 (MH) +.
Le diastereoisomere D (dextrogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,100 g d'une meringue blanche ;The diastereoisomer D (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, elected in second position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.100 g of a white meringue;
[α]D 20 = + 24,8 +/- 0,7 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = + 24.8 +/- 0.7 [methanol, (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) 3397; 2958; 1622; 1591; 1509; 1491; 1429; 1355; 1230: 1199; 1029; 975; 831 et 728 cm-1.IR spectrum (KBr) 3397; 2958; 1622; 1591; 1509; 1491; 1429; 1355; 1230: 1199; 1029; 975; 831 and 728 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 501 (MH) + .ES mass spectrum: m / z = 501 (MH) +.
Le sel de sodium de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3- hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) peut être préparé de la manière suivante :The sodium salt of 1- [(2E) -3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) -3 acid - hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (mixture of the 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined) can be prepared as follows:
A 0,56 g (1,088 mmol) de 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3- hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) en solution dans 120 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 9,14 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5 N. Après 16 heures d'agitation au reflux, le mélange rêactionnel est. refroidi puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris avec 50 cm3 d'eau. On ajuste le pH à une valeur voisine de 7 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. La phase aqueuse est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 7 g d'un résidu qui est repris avec 50 cm3 de méthanol. Le NaCl en suspension est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,2 g d'un solide jaune pâle qui est purifié par chromatographie-flash [eluant : dichlorométhane / méthanol (80 / 20 en volumes) + 0,5 % de NH40H] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,464 g de sel de sodium de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3- hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) , sous forme d'une meringue jaune pâle;A 0.56 g (1.088 mmol) of 1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2- propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) -3- hydroxypropyl] -3 -methyl pyrrolidinecarboxylate (mixture of the 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined) in solution in 120 cm3 of dioxane, 9.14 cm3 of is added at a temperature close to 20 ° C. a 5N aqueous sodium hydroxide solution. After 16 hours of stirring at reflux, the reaction mixture is. cooled and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is taken up in 50 cm3 of water. The pH is adjusted to a value close to 7 by adding an aqueous solution of IN hydrochloric acid. The aqueous phase is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 7 g of a residue which is taken up in 50 cm3 of methanol. The NaCl in suspension is removed by filtration. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 1.2 g of a pale yellow solid which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (80/20 by volume) + 0, 5% NH40H]. After concentrating the fractions under reduced pressure, 0.464 g of sodium salt of 1- [(2E) -3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3- fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (mixture of the 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined), in the form of a pale yellow meringue;
Spectre de masse IE : m/z = 522 (M+) ,Mass spectrum IE: m / z = 522 (M +),
Le 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) peut être préparé comme décrit aux exemples 71 et 72, mais à partir de 1' enantiomere B du 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et de méthyle (de configuration absolue non déterminée), on obtient une huile jaune qui se solidifie;1- [(2E) -3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -3-pyrrolidine methyl carboxylate (mixture of the 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined) can be prepared as described in Examples 71 and 72, but starting from the enantiomer B of 3- [3- (3--fluoro-6-methoxy -4-quinolinyl) propyl] -1,3-pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1,1-dimethylethyl) and methyl (of absolute configuration not determined), a yellow oil is obtained which solidifies;
Spectre de masse IE : m/z = 500 (M+) ,IE mass spectrum: m / z = 500 (M +),
Les énantiomères A et B du 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et de méthyle (de configuration absolue non déterminée) peuvent être préparés de la manière suivante :Enantiomers A and B of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1,1-dimethylethyl) and methyl (of absolute configuration not determined) can be prepared as follows:
Le (.+-.) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1,3- pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1 , 1-diméthylêthyle) et de méthyle (2,55 g) est injecté sur une colonne de 8 cm de diamètre et de 30 cm de longueur contenant 1200 g de phase stationnaire chirale: WHELK 01 , SS TM d'une granulometrie de 10 μm. L'élution est effectuée avec une phase mobile [heptane / Mtbe/méthanol /éthanol/ TEA (76 / 20 / 2 /2 / 0.1 en volumes) ] à un débit de 140 ml/min, la détection est effectuée par UV à 254 nm.(. + -.) -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1,3-methyl (2-, 1-dimethylethyl) and pyrrolidinedicarboxylate (2, 55 g) is injected into a column 8 cm in diameter and 30 cm in length containing 1200 g of chiral stationary phase: WHELK 01, SS TM with a particle size of 10 μm. Elution is carried out with a mobile phase [heptane / Mtbe / methanol / ethanol / TEA (76/20/2/2 / 0.1 in volumes)] at a flow rate of 140 ml / min, the detection is carried out by UV at 254 nm.
L' enantiomere A (dextrogyre), de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 1,15 g d'une huile incolore ;The enantiomer A (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum to give 1.15 g of a colorless oil;
[α]D 20 = + 23,6 +/- 0,9 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = + 23.6 +/- 0.9 [methanol, (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre de masse IE : m/z = 460 (M+) , 359 (M - C5H902)+, 57 (C4H9+) .IE mass spectrum: m / z = 460 (M +), 359 (M - C5H902) +, 57 (C4H9 +).
L' enantiomere B (lévogyre), de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 1,25 g d'une huile incolore ;The enantiomer B (levorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in second position is recovered then concentrated under vacuum to give 1.25 g of a colorless oil;
[α]D 20 = - 21,4 +/- 0,8 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ][α] D 20 = - 21.4 +/- 0.8 [methanol, (c = 0.5), 589 nm)]
Spectre de masse IE : m/z = 460 (M+) , 359 (M - C5H902)+, 57 (C4H9+) .IE mass spectrum: m / z = 460 (M +), 359 (M - C5H902) +, 57 (C4H9 +).
Exemple 65Example 65
Enantiomere A (lévogyre) du sel de sodium de l'acide 1- [3- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer A (levorotatory) of the sodium salt of acid 1- [3- [(2,5-difluorophenyl) thio] propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl ] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (.+-.) -1- [3- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere A (lévogyre) du sel de sodium de 1.' acide 1- [3- [ (2 , 5-difluorophényl) thio]propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] - 3-pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant entre 110 °C et 113°C ;By operating according to the method described in Example 3, but starting from (. + -.) -1- [3- [(2, 5-difluorophenyl) thio] propyl] -3- [3- (3-fluoro -6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-methyl pyrrolidine carboxylate, the enantiomer A (levorotatory) of the sodium salt of 1. 'is obtained 1- [3- [(2,5-difluorophenyl) thio] propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4 -quinolinyl) propyl] - 3-pyrrolidinecarboxylic acid (absolute configuration not determined) under form of a white solid melting between 110 ° C and 113 ° C;
[α]D 2° = - 17,8 +/- 0,6 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 2 ° = - 17.8 +/- 0.6 [methanol (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) cm-1 2955; 1620; 1509; 1483; 1230; 1188; 1032; 908; 825; 810; 785 et 757 cm-1. Spectre de masse IC : m/z = 519 (MH+) pic de base.IR spectrum (KBr) cm-1 2955; 1620; 1509; 1483; 1230; 1188; 1032; 908; 825; 810; 785 and 757 cm-1. Mass spectrum IC: m / z = 519 (MH +) base peak.
Le (.+-.) -1- [3- [ (2, 5-difluorophényl) thio] propyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir du 2- [ (3-bromopropyl) thio] -1, 4- difluoro-benzène . On obtient une huile orange ;Le (. + -.) -1- [3- [(2, 5-difluorophenyl) thio] propyl] -3- [3- (3- fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidine methyl carboxylate can be prepared as described in example 2, but starting from 2- [(3-bromopropyl) thio] -1, 4-difluoro-benzene. An orange oil is obtained;
Spectre de masse IE : m/z 532 (M+) .IE mass spectrum: m / z 532 (M +).
Le 2- [ (3-bromopropyl) thio] -1 , 4-difluoro-benzène peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet W0200240474- A2.2- [(3-bromopropyl) thio] -1,4-difluoro-benzene can be prepared according to the process described in patent WO200240474-A2.
Exemple 66Example 66
Enantiomere B (dextrogyre) du sel de sodium de l'acide l-[3- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B (dextrorotatory) of the sodium salt of l- [3- [(2, 5-difluorophenyl) thio] propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl) acid ] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (.+-.) -1- [3- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] ropyl] -3- [3- (3 - fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl ) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient 1 ' enantiomere B (dextrogyre) du sel de sodium de l'acide l-[3-[(2,5- difluorophényl) thio] propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant entre 121°C et 123°C ;By operating according to the method described in Example 3, but starting from (. + -.) -1- [3- [(2, 5-difluorophenyl) thio] ropyl] -3- [3- (3 - fluoro - 6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidine methyl carboxylate, 1 enantiomer B (dextrorotatory) of the sodium salt of l- [3 - [(2,5-difluorophenyl) thio is obtained ] propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a white solid melting between 121 ° C and 123 ° C ;
[α]D 2° = + 18,8 +/- 0,8 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 2 ° = + 18.8 +/- 0.8 [methanol (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) cm-1 2955; 1620; 1509; 1483; 1230; 1188; 1032; 908; 825; 810; 785 et 757 cm-1.IR spectrum (KBr) cm-1 2955; 1620; 1509; 1483; 1230; 1188; 1032; 908; 825; 810; 785 and 757 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 519 (MH+) pic de base. Exemple 67ES mass spectrum: m / z = 519 (MH +) base peak. Example 67
L' acide 1- [2- [ (2-pyridinyl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)1- [2- [(2-pyridinyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic acid (absolute configuration not determined)
En opérant selon les procédés décrit aux exemples 1 et 2 , mais à partir du 2- [ (2 -bromoéthyl) thio] -pyridine, on obtient une huile orange ;By operating according to the methods described in Examples 1 and 2, but starting from 2- [(2 -bromoethyl) thio] -pyridine, an orange oil is obtained;
Spectre de masse ES : m/z = 470 (MH+) pic de base.ES mass spectrum: m / z = 470 (MH +) base peak.
Le 2- [ (2 -bromoéthyl) thio] -pyridine peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO200240474-A2.2- [(2 -bromoethyl) thio] -pyridine can be prepared according to the method described in patent WO200240474-A2.
Exemple 68Example 68
Enantiomere A (dextrogyre) de l'acide l-[2-[(2,5- difluorophényl) amino] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer A (dextrorotatory) of l- [2 - [(2,5-difluorophenyl) amino] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 - acid pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir de (.+-.) -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) amino] éthyl] -3- [3- (3 -fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere A (dextrogyre) de l'acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) amino] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc;By operating according to the method described in Example 3, but starting from (. + -.) -1- [2- [(2, 5-difluorophenyl) amino] ethyl] -3- [3- (3 -fluoro -6-methoxy-4 -quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidine methyl carboxylate, the enantiomer A (dextrorotatory) of 1- [2- [(2, 5-difluorophenyl) amino] ethyl] acid is obtained] - 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a white solid;
[α]D 20 = + 28,5 +/- 0,7 [dichlorométhane (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = + 28.5 +/- 0.7 [dichloromethane (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) cm-1 2929; 1635; 1621; 1531; 1510; 1231; 1187; 1030; 830 et 786 cm-1.IR spectrum (KBr) cm-1 2929; 1635 1621; 1531; 1510; 1231; 1187; 1030; 830 and 786 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 488 (MH+) pic de base.ES mass spectrum: m / z = 488 (MH +) base peak.
Le (.+-.) -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) amino] éthyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante : A 1,9 g (2,77 mmol) 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) [ (2- nitrophényl) sulfonyl] amino] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle en solution dans 60 cm3 de diméthylformamide, on ajoute à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, 1,65 cm3 de 1 , 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) et 1,16 cm3 de mercaptoéthanol . Après 5 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange rêactionnel est coulé sur 600 cm3 d'eau puis extrait par 4 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 200 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,67 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie- flash [eluant : dichlorométhane / méthanol (95 / 5 en volumes) ] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,58 g d'une huile jaune qui est à nouveau purifiée par chromatographie-flash [eluant : dichlorométhane / acétate d'éthyle (9 / 1 en volumes)] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,76 g de (.+-.) -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) amino] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle sous forme d'une huile jaune pâle ;(. + -.) -1- [2- [(2,5-difluorophenyl) amino] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4 -quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate methyl can be prepared in the following way: A 1.9 g (2.77 mmol) 1- [2- [(2, 5-difluorophenyl) [(2-nitrophenyl) sulfonyl] amino] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy -4- quinolinyl) propyl] -3 -methyl pyrrolidinecarboxylate dissolved in 60 cm3 of dimethylformamide, 1.65 cm3 of 1.8-diazabicyclo is added at a temperature in the region of 20 ° C. [5.4 .0] undec-7-ene (DBU) and 1.16 cm3 of mercaptoethanol. After 5 hours of stirring at a temperature in the region of 20 ° C, the reaction mixture is poured into 600 cm3 of water and then extracted with 4 times 200 cm3 of dichloromethane. The organic phases are combined, washed with 200 cm3 of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 1.67 g of a yellow oil which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)]. After concentrating the fractions under reduced pressure, 1.58 g of a yellow oil are obtained which is again purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / ethyl acetate (9/1 by volume)]. After concentrating the fractions under reduced pressure, 0.76 g of (. + -.) -1- [2- [(2, 5-difluorophenyl) amino] ethyl] -3- [3- (3-fluoro- Methyl 6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidinecarboxylate in the form of a pale yellow oil;
Spectre de masse IE : m/z 501 (M+) .IE mass spectrum: m / z 501 (M +).
Le 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) [ (2-nitrophényl) sulfonyl] amino] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir du N- (2-bromo-éthyl) -N- (2 , 5-difluoro-phényl) -2 -nitro-benzènesulfonamide . On obtient une huile jaune pâle ;1- [2- [(2,5-difluorophenyl) [(2-nitrophenyl) sulfonyl] amino] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4 -quinolinyl) propyl] -3- methyl pyrrolidinecarboxylate can be prepared as described in Example 2, but starting from N- (2-bromo-ethyl) -N- (2,5-difluoro-phenyl) -2 -nitro-benzenesulfonamide. A pale yellow oil is obtained;
Spectre de masse IC : m/z 687 (MH+) . Le N- (2 -bromoéthyl) -N- (2 , 5-difluorophényl) -2-nitro- benzénesulfonamide peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO200240474-A2. Exemple 69Mass spectrum IC: m / z 687 (MH +). N- (2 -bromoethyl) -N- (2,5-difluorophenyl) -2-nitro-benzenesulfonamide can be prepared according to the process described in patent WO200240474-A2. Example 69
Enantiomere B (dextrogyre) de l'acide l-[2-[(2,5- difluorophényl) amino] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Enantiomer B (dextrorotatory) of l- [2 - [(2,5- difluorophenyl) amino] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 - acid pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (.+-.) -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) amino] éthyl] -3- [3- (3 -fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylate de méthyle on obtient 1 ' enantiomere B (dextrogyre) de l'acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) amino] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc;By operating according to the method described in Example 3, but starting from (. + -.) -1- [2- [(2, 5-difluorophenyl) amino] ethyl] -3- [3- (3 -fluoro -6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidine methyl carboxylate, 1 enantiomer B (dextrorotatory) of 1- [2- [(2, 5-difluorophenyl) amino] ethyl] -3 is obtained - [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined) in the form of a white solid;
[α]D 20 = - 40,5 +/- 0,9 [dichlorométhane (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = - 40.5 +/- 0.9 [dichloromethane (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) cm-1 2929; 1635; 1621; 1531; 1510; 1231; 1187; 1030; 830 et 786 cm-1.IR spectrum (KBr) cm-1 2929; 1635 1621; 1531; 1510; 1231; 1187; 1030; 830 and 786 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 488 (MH+) pic de base.ES mass spectrum: m / z = 488 (MH +) base peak.
Exemples 70 et 71Examples 70 and 71
Diastéréoisomères A (dextrogyre) et C (lévogyre) de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3 -pyrrolidine carboxylique (configuration absolue non déterminée)Diastereoisomers A (dextrorotatory) and C (levorotatory) of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3-hydroxypropyl] -1- [(2E) -3- (2 , 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3 -pyrrolidine carboxylic (absolute configuration not determined)
L' acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3- hydroxypropyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) (0,367 g) est injecté sur une colonne de 6 cm de diamètre et de 30 cm de longueur contenant 600 g de phase stationnaire chirale: CHIROBIOTIC TM d'une granulometrie de 10 μm. L'élution est effectuée avec une phase mobile [H20 / THF / TEA/ acide3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3- hydroxypropyl] -1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] - acid 3- pyrrolidinecarboxylic (mixture of the 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined) (0.367 g) is injected onto a column 6 cm in diameter and 30 cm in length containing 600 g of chiral stationary phase: CHIROBIOTIC TM of particle size of 10 μm. Elution is carried out with a mobile phase [H20 / THF / TEA / acid
Acétique (85 / 15 / 0.1/ 0.1 en volumes)] à un débit de 90 ml/min, la détection est effectuée par UN à 254 nm. Le diastereoisomere A (dextrogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,161 g d'une huile incolore ;Acetic (85/15 / 0.1 / 0.1 by volume)] at a flow rate of 90 ml / min, detection is carried out by UN at 254 nm. The diastereoisomer A (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.161 g of a colorless oil;
[ ]D 20 = + 63,7 +/- 1,7 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;[] D 20 = + 63.7 +/- 1.7 [methanol, (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (CH2C12) 3593; 1718; 1621; 1503; 1491; 1421; 1355; 1231; 1185; 1117; 1068; 1036; 975 et 835 cm-1.IR spectrum (CH2Cl2) 3593; 1718 1621; 1503; 1491; 1421; 1355; 1231; 1185; 1117; 1068; 1036; 975 and 835 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 517 (MH)+.ES mass spectrum: m / z = 517 (MH) +.
Le diastereoisomere C (lévogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,0137 g d'une huile incolore ;The diastereoisomer C (levorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in second position is recovered and then concentrated under vacuum to give 0.0137 g of a colorless oil;
[α] D 2G de signe négatif dans le méthanol [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 2G of negative sign in methanol (methanol, (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (CH2C12) 3587; 1723; 1621; 1503; 1491; 1421; 1355; 1231; 1117; 975; 897 et 836 cm-1.IR spectrum (CH2Cl2) 3587; 1723; 1621; 1503; 1491; 1421; 1355; 1231; 1117; 975; 897 and 836 cm-1.
Spectre de masse ES m/z = 517 (MH)+.Mass spectrum ES m / z = 517 (MH) +.
L' acide 3- [3- (3 -chloro- 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) ] -3- hydroxypropyl] -1- [3- (2, 5-difluorophényl) -2 -propenyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) peut être préparé de la manière suivante :3- [3- (3 -chloro-6-methoxy-4 -quinolineinyl)] -3- hydroxypropyl] -1- [3- (2,5-difluorophenyl) -2 -propenyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid ( mixture of the 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined) can be prepared as follows:
A 0,51 g (1,165 mmol) de dichlorhydrate de l'acide 3- [3- (3- chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) en solution dans 25 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, 0,354 g de triethylamine, 0,74 g de triacétoxyborohydrure de sodium et une solution de 0,294 g de (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) - propènal . Après 2 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange rêactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,82 g d'un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [eluant : chloroforme / méthanol / NH40H aqueux 28% (12 / 2,25 / 0,38 en volumes) ] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,42 g l'acide 3- [3- (3 -chloro- 6-méthoxy- 4 -quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -1- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propênyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée), sous forme d'une huile jaune;A 0.51 g (1.165 mmol) of 3- [3- (3- chloro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3-hydroxypropyl] -3-pyrrolidinecarboxylic acid dihydrochloride (mixture of the 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined) dissolved in 25 cm3 of dichloromethane, 0.354 g of triethylamine, 0.74 g of sodium triacetoxyborohydride and a solution of 0.294 are added at a temperature in the region of 20 ° C., under an argon atmosphere. g of (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -propenal. After 2 hours of stirring at a temperature in the region of 20 ° C, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 1.82 g of a residue which is purified by flash chromatography [eluent: 28% aqueous chloroform / methanol / NH40H (12 / 2.25 / 0.38 by volume) ]. After concentrating the fractions under reduced pressure, 0.42 g of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3-hydroxypropyl] -1- [3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (mixture of the 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined), in the form of a yellow oil;
Spectre de masse IE : m/z 516 (M+) .IE mass spectrum: m / z 516 (M +).
Le dichlorhydrate de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) peut être préparé de la manière suivante :3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3-hydroxypropyl] -3-pyrrolidinecarboxylic acid dihydrochloride (mixture of the 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined) may be prepared as follows:
A 0,604 g (1,3 mmol) 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) - 3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1,1- diméthyléthyle (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) en solution dans 20 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 16 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane. Après 48 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange rêactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,64 g d'un solide jaune qui est trituré avec 10 cm3 de diethyle éther. Après filtration, le solide est lavé avec 10 cm3 de diethyle éther puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,6 g de dichlorhydrate de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée), sous forme d'un solide jaune;A 0.604 g (1.3 mmol) 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) - 3-hydroxypropyl] -3-1,1-dimethylethylpyrrolidinedicarboxylate (mixture of the 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined) in solution in 20 cm3 of dioxane, 16 cm3 of a 4N hydrochloric acid solution in dioxane is added at a temperature in the region of 20 ° C. After 48 hours of stirring at a temperature in the region of 20 ° C., the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.64 g of a yellow solid which is triturated with 10 cm 3 of diethyl ether. After filtration, the solid is washed with 10 cm3 of diethyl ether and then dried under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.6 g of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-) acid dihydrochloride. 4-quinolinyl)] -3-hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (mixture of the 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined), in the form of a yellow solid;
Spectre de masse IE m/z 437 (M+) .Mass spectrum IE m / z 437 (M +).
Le 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] - 1 / 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) peut être préparé de la manière suivante :3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] - 1/3 -pyrrolidinedicarboxylate 1- (1, 1-dimethylethyl) (mixture of the 2 diastereoisomers A and C of configuration absolute not determined) can be prepared as follows:
A 2,3 g (5,12 mmol) de 1 ' enantiomere A de 3- [3- (3-chloro-6- méthoxy-4 -quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -1, 3-pyrrolidinedi carboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) (de configuration absolue non déterminée) en solution dans 185 cm3 de diméthylsuifoxyde, on fait buller à une température voisine de 20°C, de l'oxygène jusqu'à saturation pendant 20 minutes. On ajoute ensuite 1,32 g (11,78 mmol) de tert-butylate de potassium en solution dans 84 ml de tert-butanol. On fait à nouveau buller l'oxygène pendant 5 heures. Le mélange rêactionnel est refroidi à une température voisine de 0°C. On ajoute goutte à goutte 540 cm3 d'eau en maintenant la température voisine de 20°C, on ajuste le pH à une valeur comprise entre 5 et 6 par addition de 1,5 cm3 d'acide acétique puis on ajoute 250 cm3 d'eau. Le mélange rêactionnel est extrait avec 4 fois 250 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 250 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,14 g d'une huile jaune qui est reprise avec 40 cm3 de diethyle éther. La phase éthérée est lavée avec 2 fois 20 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,27 g de 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3- hydroxypropyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée), sous forme d'une meringue jaune pâle;A 2.3 g (5.12 mmol) of 1 'enantiomer A of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4 -quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -1, 3-pyrrolidinedi carboxylate of 1- (1, 1-dimethylethyl) (of absolute configuration not determined) dissolved in 185 cm3 of dimethyl sulfide, bubbled at a temperature in the region of 20 ° C, oxygen until saturation for 20 minutes. Then added 1.32 g (11.78 mmol) of potassium tert-butoxide in solution in 84 ml of tert-butanol. The oxygen is again bubbled for 5 hours. The reaction mixture is cooled to a temperature close to 0 ° C. 540 cm3 of water are added dropwise while maintaining the temperature in the region of 20 ° C., the pH is adjusted to a value between 5 and 6 by the addition of 1.5 cm3 of acetic acid and then 250 cm3 of water. The reaction mixture is extracted with 4 times 250 cm3 of dichloromethane. The organic phases are combined, washed with 250 cm3 of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 3.14 g of a yellow oil which is taken up with 40 cm3 of diethyl ether. The ethereal phase is washed with 2 times 20 cm3 of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 1.27 g of 3- [3- (3- chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) -3- hydroxypropyl] -1,3-pyrrolidinedicarboxylate from 1- (1,1-dimethylethyl) (mixture of the 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined), in the form of a pale yellow meringue;
Spectre de masse IE : m/z 464 (M+) .IE mass spectrum: m / z 464 (M +).
L' enantiomere A de 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3- hydroxypropyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1-(1,1- dimêthyléthyle) (de configuration absolue non déterminée) peut être préparé de la manière suivante : A 2,78 g (6 mmol) de 1 ' enantiomere A du 3- [3- (3-chloro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -1,3- pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1 , 1-diméthyléthyle) et de 3- mêthyle (de configuration absolue non déterminée) en solution dans 230 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 50 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5 N. Après 18 heures d'agitation au reflux, le mélange rêactionnel est refroidi puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris avec 700 cm3 d'eau. On ajuste le pH à une valeur voisine de 4 par addition d'acide citrique. Après 4 heures à une température voisine de 20°C, la suspension est filtrée, le solide est lavé avec 3 fois 50 cm3 d' éther isopropylique puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 43 °C pour donner 2,3 g de 1 ' enantiomere A de 3- [3- (3-chloro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -1,3- pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) (de configuration absolue non déterminée) , sous forme d'un solide blanc;The enantiomer A of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1,1-dimethylethyl) (of absolute configuration not determined ) can be prepared as follows: A 2.78 g (6 mmol) of the A enantiomer of 3- [3- (3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -1,3-pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl (of absolute configuration not determined) dissolved in 230 cm3 of dioxane, 50 cm3 of a 5N aqueous sodium hydroxide solution are added at a temperature close to 20 ° C. After 18 hours of stirring at reflux, the reaction mixture is cooled and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is taken up in 700 cm3 of water. The pH is adjusted to a value close to 4 by addition of citric acid. After 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C, the suspension is filtered, the solid is washed with 3 times 50 cm3 of isopropyl ether and then dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 43 ° C to give 2.3 g of the enantiomer A of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -1,3-pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1, 1-dimethylethyl) (of absolute configuration not determined), in the form of a white solid;
Spectre de masse IE : m/z 448 (M+) .IE mass spectrum: m / z 448 (M +).
Les énantiomères A et B du du 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1, 3-pyrrolidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et de 3-méthyle (de configuration absolue non déterminée) peuvent être préparés de la manière suivante :Enantiomers A and B of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1, 3-pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1,1-dimethylethyl) and 3-methyl (of absolute configuration not determined) can be prepared as follows:
Le du (.+-.) -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] - 1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 3-méthyle (2,55 g) est injecté sur une colonne de 6 cm de diamètre et de 30 cm de longueur contenant 800 g de phase stationnaire chirale: WHELK 01, SS TM d'une granulometrie de 10 μm. L'elution est effectuée avec une phase mobile [heptane / MTBE/méthanol /isopropanol/ TEA (74 / 20 / 1 /4 / 0.1 en volumes) ] à un débit de 120 ml/min, la détection est effectuée par UV à 254 nm. L' enantiomere A (dextrogyre), de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,46 g d'une huile incolore ;Le du (. + -.) -3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinoline) propyl] - 1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl (2.55 g) is injected into a column 6 cm in diameter and 30 cm in length containing 800 g of chiral stationary phase: WHELK 01, SS TM with a particle size of 10 μm. The elution is carried out with a mobile phase [heptane / MTBE / methanol / isopropanol / TEA (74/20/1/4 / 0.1 by volume)] at a flow rate of 120 ml / min, the detection is carried out by UV at 254 nm. The enantiomer A (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.46 g of a colorless oil;
Spectre de masse IE m/z = 462 (M+) , 361 (M - C5H902)+, 57 (C4H9+) .IE mass spectrum m / z = 462 (M +), 361 (M - C5H902) +, 57 (C4H9 +).
[α]D 2° = +18,8 +/- 0,6 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 2 ° = +18.8 +/- 0.6 [methanol, (c = 0.5), 589 nm)];
L' enantiomere B (lévogyre), de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,217 g d'une huile incolore ;The enantiomer B (levorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in second position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.217 g of a colorless oil;
[ ]D 20 = -18,4 +/- 0,8 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ][] D 20 = -18.4 +/- 0.8 [methanol, (c = 0.5), 589 nm)]
Spectre de masse : IE m/z = 462 (M+) , 361 (M - C5H902)+, 57 (C4H9+) .Mass spectrum: IE m / z = 462 (M +), 361 (M - C5H902) +, 57 (C4H9 +).
Exemples 72 et 73Examples 72 and 73
Diastéréoisomères B (Lévogyre) et D (Dextrogyre) de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -1- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Diastereoisomers B (Levogyre) and D (Dextrogyre) of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3-hydroxypropyl] -1- [3- (2,5-difluorophenyl) acid ) -2-propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
En opérant selon le procédé décrit aux exemples 70 et 71, mais à partir de l'acide l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -1- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères B et D de configuration absolue non déterminée) , on obtient :By operating according to the method described in Examples 70 and 71, but starting from the acid 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3-hydroxypropyl] -1- [ 3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (mixture of the 2 diastereoisomers B and D of absolute configuration not determined), we obtain:
Le diastereoisomere B (Lévogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,192 g d'une huile incolore ;The diastereoisomer B (Lévogyre), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.192 g of a colorless oil;
[α]D 20 = -68,3 +/- 0,9 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = -68.3 +/- 0.9 [methanol, (c = 0.5), 589 nm)];
[α]D 2° =-48,3 +/- 0,9 [DMSO, (c = 0,5), 589 nm) ] ; Spectre IR (KBr) 3431; 1621; 1503; 1491; 1231; 1117; 977 et 728 cm-1.[α] D 2 ° = -48.3 +/- 0.9 [DMSO, (c = 0.5), 589 nm)]; IR spectrum (KBr) 3431; 1621; 1503; 1491; 1231; 1117; 977 and 728 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 517 (MH) + .ES mass spectrum: m / z = 517 (MH) +.
Le diastereoisomere D (Dextrogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,198 g d'une huile incolore ;The diastereoisomer D (Dextrogyre), of absolute configuration not determined, eluted in second position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.198 g of a colorless oil;
[ ]D 20 = +11,8 +/- 0,8 [DMSO, (c = 0,5), 589 nm) ][] D 20 = +11.8 +/- 0.8 [DMSO, (c = 0.5), 589 nm)]
Spectre IR (KBr) 3401; 1715; 1621; 1503; 1491; 1456; 1231; 1116; 973; 832 et 728 cm-1.IR spectrum (KBr) 3401; 1715; 1621; 1503; 1491; 1456; 1231; 1116; 973; 832 and 728 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 517 (MH) + .ES mass spectrum: m / z = 517 (MH) +.
l'acide 3- [3- (3 -chloro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) ] -3- hydroxypropyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères B et D de configuration absolue non déterminée) peut être préparé comme décrit aux exemples 71 et 72, mais à partir de 1' enantiomere B du 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et de 3-méthyle (de configuration absolue non déterminée) , on obtient une meringue beige ;3- [3- (3 -chloro-6-methoxy-4 -quinolinyl)] -3- hydroxypropyl] -1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] - 3-pyrrolidinecarboxylic (mixture of the 2 diastereoisomers B and D of absolute configuration not determined) can be prepared as described in examples 71 and 72, but starting from the enantiomer B of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy -4-quinolinyl) propyl] -1,3-pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1,1-dimethylethyl) and 3-methyl (of absolute configuration not determined), a beige meringue is obtained;
Spectre de masse IE m/z = 516 (M+) .Mass spectrum IE m / z = 516 (M +).
Exemples 74 et 75Examples 74 and 75
Diastéréoisomères A (dextrogyre) et C (lévogyre) de l'acide 1- [3- (2, 5-difluorophényl) propyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4- quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Diastereoisomers A (dextrorotatory) and C (levorotatory) of 1- [3- (2, 5-difluorophenyl) propyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-methoxy-4-quinolinyl)] -3 acid -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
de l'acide 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) propyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) (0,230 g) est injecté sur une colonne de 6 cm de diamètre et de 30 cm de longueur contenant 600 g de phase stationnaire chirale: CHIROBIOTIC TM d'une granulometrie de 10 μm. L'elution est effectuée avec une phase mobile [H20 / THF / TEA/ acide Acétique (80 / 20 / 0.1/ 0.1 en volumes)] à un débit de 100 ml/min, la détection est effectuée par UN à 254 nm.1- [3- (2,5-difluorophenyl) propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3-hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (mixture of 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined) (0.230 g) is injected onto a column 6 cm in diameter and 30 cm in length containing 600 g of chiral stationary phase: CHIROBIOTIC TM with a particle size of 10 μm. The elution is carried out with a mobile phase [H20 / THF / TEA / Acetic acid (80/20 / 0.1 / 0.1 by volume)] at a flow rate of 100 ml / min, the detection is carried out by UN at 254 nm.
Le diastereoisomere A (dextrogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,072 g d'une meringue blanche ;The diastereoisomer A (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.072 g of a white meringue;
[α]D 20 = +48,9 +/- 1,0 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = +48.9 +/- 1.0 [methanol, (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) 3414; 2927; 2856; 1715; 1622; 1598; 1497; 1427; 1355; 1263; 1231; 1198; 1142; 1030; 831; 813 et 789 cm-IR spectrum (KBr) 3414; 2927; 2856; 1715; 1622; 1598; 1497; 1427; 1355; 1263; 1231; 1198; 1142; 1030; 831; 813 and 789 cm-
1.1.
Spectre de masse IE : m/z = 502 (M+) , 361 (M - C8H7F2)+, 343 (361 - H20)+.IE mass spectrum: m / z = 502 (M +), 361 (M - C8H7F2) +, 343 (361 - H2O) +.
Le diastereoisomere C (lévogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,052g d'une meringue blanche ;The diastereoisomer C (levorotatory), of absolute configuration not determined, elected in second position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.052g of a white meringue;
[α]D 20 = -24,0 +/- 0,8 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = -24.0 +/- 0.8 [methanol, (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) 3420; 2958; 1717; 1622; 1598; 1497; 1427; 1355; 1263; 1231; 1198; 1142; 1031; 831; 812 et 789 cm-1.IR spectrum (KBr) 3420; 2958; 1717; 1622; 1598; 1497; 1427; 1355; 1263; 1231; 1198; 1142; 1031; 831; 812 and 789 cm-1.
Spectre de masse IE : m/z = 502 (M+) , 361 (M - C8H7F2)+, 343 (361 - H20) + .IE mass spectrum: m / z = 502 (M +), 361 (M - C8H7F2) +, 343 (361 - H2O) +.
de l'acide 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) propyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidine carboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) peut être préparé de la manière suivante :1- [3- (2,5-difluorophenyl) propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3-hydroxypropyl] -3-pyrrolidine carboxylic acid (mixture of the 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined) can be prepared as follows:
A 0,03 g de Palladium sur charbon à 10%, on ajoute à température ambiante, sous atmosphère d'argon, 25 cm3 de méthanol et 0,3 g (0,6 mmol) d'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5- difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxyliqueTo 0.03 g of 10% palladium on charcoal, 25 cm 3 of methanol and 0.3 g (0.6 mmol) of 1- [(2E) -3- (2, 5- difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy) acid -4- quinolinyl)] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic
(mélange- des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) . Le milieu rêactionnel est purgé 5 fois à l'argon puis hydrogéné sous pression de 2 bars d'hydrogène à température ambiante pendant 24 heures. Le catalyseur est filtré sur Célite®, la Célite® est rincée par 3 fois 25 cm3 "de méthanol puis le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,26 g de l'acide 1- [3 - (2 , 5-difluorophényl) ropyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique(mixture of the 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined). The reaction medium is purged 5 times with argon and then hydrogenated under pressure of 2 bars of hydrogen at room temperature for 24 hours. The catalyst is filtered through Celite ®, ® Celite was rinsed with 3 times 25 cm3 "of methanol and then the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.26 g of 1- [ 3 - (2,5-difluorophenyl) ropyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic
(mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée), s'ous forme d'une laque jaune;(mixture of the 2 diastereoisomers A and C of undetermined absolute configuration), s' e as a yellow lacquer;
Spectre de masse IE : m/z = 502 (M+) .IE mass spectrum: m / z = 502 (M +).
Exemples 76 et 77Examples 76 and 77
Diastéréoisomères B (lévogyre) et D (dextrogyre) de l'acide 1- [3- (2, 5-difluorophényl) propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Diastereoisomers B (levorotatory) and D (dextrorotatory) of 1- [3- (2, 5-difluorophenyl) propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3 acid -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
L' acide l-[3-(2, 5-difluorophényl) propyl] -3- [3- (3 -fluoro- 6- méthoxy-4 -quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidine carboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères B et D de configuration absolue non déterminée) (0,600 g) est injecté sur une colonne de 6 cm de diamètre et de 30 cm de longueur contenant 600 g de phase stationnaire chirale: CHIROBIOTIC TM d'une granulometrie de 10 μm. L'elution est effectuée avec une phase mobile [H20 / THF / TEA/ acide Acétique (80 / 20 / 0.1/ 0.1 en volumes)] à un débit de 100 ml/min, la détection est effectuée par UV à 254 nm.1 - [3- (2,5-difluorophenyl) propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3-hydroxypropyl] -3-pyrrolidine carboxylic acid (mixture of 2 diastereoisomers B and D of absolute configuration not determined) (0.600 g) is injected onto a column 6 cm in diameter and 30 cm in length containing 600 g of chiral stationary phase: CHIROBIOTIC TM with a particle size of 10 μm. The elution is carried out with a mobile phase [H20 / THF / TEA / Acetic acid (80/20 / 0.1 / 0.1 by volume)] at a flow rate of 100 ml / min, the detection is carried out by UV at 254 nm.
Le diastereoisomere B (lévogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide, puis cristallisé en présence d'eau pour donner 0,472 g d'une poudre blanche ; [ ]D 20 de signe négatif dans le DMSO [DMSO, (c = 0,5), 589 nm) ] ;The diastereoisomer B (levorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum, then crystallized in the presence of water to give 0.472 g of a white powder; [] D 20 of negative sign in DMSO [DMSO, (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) 3431; 2950; 1622; 1510; 1497; 1459; 1427; 1355; 1266; 1242; 1230; 1187; 1144; 1080; 1031; 832 et 817 cm-1.IR spectrum (KBr) 3431; 2950; 1622; 1510; 1497; 1459; 1427; 1355; 1266; 1242; 1230; 1187; 1144; 1080; 1031; 832 and 817 cm-1.
Spectre de masse IE : m/z = 502 (M+) , 361 (M - C8H7F2)+, 343 (361 - H20) + .IE mass spectrum: m / z = 502 (M +), 361 (M - C8H7F2) +, 343 (361 - H2O) +.
Le diastereoisomere D (dextrogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide puis cristallisé en présence d'eau pour donner 0,113 g d'une poudre blanche.The diastereoisomer D (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, elected in second position is recovered then concentrated in vacuo then crystallized in the presence of water to give 0.113 g of a white powder.
[α]D 20 de signe positif dans le DMSO [DMSO, (c = 0,5), 589 nm) ][α] D 20 of positive sign in DMSO [DMSO, (c = 0.5), 589 nm)]
Spectre IR (KBr) 3418; 2953; 1622; 1593; 1509; 1497; 1467; 1427; 1384; 1355; 1266; 1231; 1197; 1142; 1069; 831 et 813 cm-1.IR spectrum (KBr) 3418; 2953; 1622; 1593; 1509; 1497; 1467; 1427; 1384; 1355; 1266; 1231; 1197; 1142; 1069; 831 and 813 cm-1.
Spectre de masse IE : m/z = 502 (M+) , 361 (M - C8H7F2)+, 343 (361 - H20) + .IE mass spectrum: m / z = 502 (M +), 361 (M - C8H7F2) +, 343 (361 - H2O) +.
L'acide 1- [3- (2, 5-difluorophényl) propyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères B et D de configuration absolue non déterminée) peut être préparé de la manière suivante :1- [3- (2,5-difluorophenyl) propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3-hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (mixture of the 2 diastereoisomers B and D of absolute configuration not determined) can be prepared as follows:
A 0,15 g de Palladium sur charbon à 10%, on ajoute à température ambiante, sous atmosphère d'argon, 125 cm3 de méthanol et 1,5 g (3 mmol) d'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5- difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxyliqueTo 0.15 g of 10% palladium on carbon, 125 cm3 of methanol and 1.5 g (3 mmol) of 1- [(2E) -3- acid are added at room temperature, under an argon atmosphere. (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic
(mélange des 2 diastéréoisomères B et D de configuration absolue non déterminée) . Le milieu rêactionnel est purgé 5 fois à l'argon puis hydrogéné sous pression de 2 bars d'hydrogène à température ambiante pendant 24 heures. Le catalyseur est filtré sur Célite®, la Célite® est rincée par 3 fois 100 cm3 de méthanol puis le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,31 g d' acide 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) propyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères B et D de configuration absolue non déterminée), sous forme d'une meringue beige;(mixture of the 2 diastereoisomers B and D of absolute configuration not determined). The reaction medium is purged 5 times with argon and then hydrogenated under pressure of 2 bars of hydrogen at room temperature for 24 hours. The catalyst is filtered on Celite ® , the Celite ® is rinsed with 3 times 100 cm3 of methanol then the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 1.31 g of 1- [3- (2, 5-difluorophenyl) propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylic (mixture of the 2 diastereoisomers B and D of absolute configuration not determined), in the form of a beige meringue;
Spectre de masse IE m/z = 502 (M+) .Mass spectrum IE m / z = 502 (M +).
Exemples 78 et 79Examples 78 and 79
Diastéréoisomères A (lévogyre) et C (dextrogyre) de l'acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Diastereoisomers A (levorotatory) and C (dextrorotatory) of 1- [2- [(2, 5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) acid) -3-hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
L' acide 1- [2- [ (2, 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3-hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) (0,170 g) est injecté sur une colonne de 6 cm de diamètre et de 30 cm de longueur contenant 600 g de phase stationnaire chirale: CHIROBIOTIC TM d'une granulometrie de 10 μm. L'elution est effectuée avec une phase mobile [H20 / THF / TEA/ acide Acétique (80 / 20 / 0.1/ 0.1 en volumes)] à un débit de 100 ml/min, la détection est effectuée par UN à 254 nm.1- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (mixture of the 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined) (0.170 g) is injected onto a column 6 cm in diameter and 30 cm in length containing 600 g of chiral stationary phase: CHIROBIOTIC TM with a particle size of 10 μm. The elution is carried out with a mobile phase [H20 / THF / TEA / Acetic acid (80/20 / 0.1 / 0.1 by volume)] at a flow rate of 100 ml / min, the detection is carried out by UN at 254 nm.
Le diastereoisomere A (lévogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide, puis cristallisé en présence d'eau pour donner 0,057 g d'une meringue blanche ;The diastereoisomer A (levorotatory), of undetermined absolute configuration, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum, then crystallized in the presence of water to give 0.057 g of a white meringue;
[α]D 20 = - 45,6 +/- 0 , 9 [méthanol , (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = - 45.6 +/- 0.9 (methanol, (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) 3415; 1717; 1622; 1509; 1484; 1355; 1262; 1231; 1187; 1082; 1060; 1030; 908; 830; 804 et 757 cm-1.IR spectrum (KBr) 3415; 1717; 1622; 1509; 1484; 1355; 1262; 1231; 1187; 1082; 1060; 1030; 908; 830; 804 and 757 cm-1.
Spectre de masse IC m/z = 521 (MH)+, 503 (MH+ - H20) . Le diastereoisomere C (dextrogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide puis cristallisé en présence d'eau pour donner 0,059 g d'une meringue blanche ;Mass spectrum IC m / z = 521 (MH) +, 503 (MH + - H2O). The diastereoisomer C (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in second position is recovered then concentrated in vacuo then crystallized in the presence of water to give 0.059 g of a white meringue;
[α]D 20 ≈ + 19,9 +/- 0,7 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 ≈ + 19.9 +/- 0.7 [methanol, (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) 3409; 1716; 1622; 1509; 1484; 1355; 1262; 1231; 1188; 1081; 1060; 1030; 908; 830; 805 et 757 cm-1.IR spectrum (KBr) 3409; 1716 1622; 1509; 1484; 1355; 1262; 1231; 1188; 1081; 1060; 1030; 908; 830; 805 and 757 cm-1.
Spectre de masse IC : m/z = 521 (MH)+, 503 (MH+ - H20) .Mass spectrum IC: m / z = 521 (MH) +, 503 (MH + - H2O).
L' acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) peut être préparé comme décrit aux exemples 70 et 71, mais à partir de 1 ' enantiomere B de l'acide l-[2-[(2,5- difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique, on obtient un solide beige;1- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (mixture of the 2 diastereoisomers A and C of absolute configuration not determined) can be prepared as described in Examples 70 and 71, but starting from 1 enantiomer B of the acid l- [2 - [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic, a beige solid is obtained;
Spectre de masse IE : m/z = 520 (M+) ,IE mass spectrum: m / z = 520 (M +),
Exemples 80 et 81Examples 80 and 81
Diastereoisomere B (dextrogyre) et D (lévogyre) de l'acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy- -quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)Diastereoisomer B (dextrorotatory) and D (levorotatory) of 1- [2- [(2, 5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy- -quinolinyl) acid - 3-hydroxypropyl] -3-pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
L' acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères B et D de configuration absolue non déterminée) (0,100 g) est injecté sur une colonne de 6 cm de diamètre et de 30 cm de longueur contenant 600 g de phase stationnaire chirale: CHIROBIOTIC TM d'une granulometrie de 10 μm. L'elution est effectuée avec une phase mobile [H20 / THF / TEA/ acide Acétique (80 / 20 / 0.1/ 0.1 en volumes)] à un débit de 100 ml/min, la détection est effectuée par UN à 254 nm. Le diastereoisomere B (dextrogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide, puis cristallisé en présence d'eau pour donner 0,057 g d'une meringue blanche ;1- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (mixture of the 2 diastereoisomers B and D of absolute configuration not determined) (0.100 g) is injected onto a column 6 cm in diameter and 30 cm in length containing 600 g of chiral stationary phase: CHIROBIOTIC TM with a particle size of 10 μm. The elution is carried out with a mobile phase [H20 / THF / TEA / Acetic acid (80/20 / 0.1 / 0.1 by volume)] at a flow rate of 100 ml / min, the detection is carried out by UN at 254 nm. The diastereoisomer B (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum, then crystallized in the presence of water to give 0.057 g of a white meringue;
[α]D 20 = + 42,3 +/- 0 , 9 [méthanol , (c = 0,5), 589 nm) ] ;[α] D 20 = + 42.3 +/- 0.9 (methanol, (c = 0.5), 589 nm)];
Spectre IR (KBr) 3414; 1717; 1622; 1509; 1484; 1356; 1261; 1231; 1188; 1082; 1060; 1027; 908; 861; 805 et 757 cm-1.IR spectrum (KBr) 3414; 1717; 1622; 1509; 1484; 1356; 1261; 1231; 1188; 1082; 1060; 1027; 908; 861; 805 and 757 cm-1.
Spectre de masse IE : m/z = 520 (M)+, 361 (M - C7H5SF2)+. 343 (361 - H20) + .IE mass spectrum: m / z = 520 (M) +, 361 (M - C7H5SF2) +. 343 (361 - H2O) +.
Le diastereoisomere D (lévogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide puis cristallisé en présence d'eau pour donner 0,059 g d'une meringue blanche ;The diastereoisomer D (levorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in second position is recovered then concentrated in vacuo then crystallized in the presence of water to give 0.059 g of a white meringue;
[α]D 20 = - 20,5 +/- 0,7 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ][α] D 20 = - 20.5 +/- 0.7 [methanol, (c = 0.5), 589 nm)]
Spectre IR (KBr) 3414; 1717; 1622; 1509; 1484; 1355; 1261; 1231; 1188; 1082; 1028; 908; 804 et 757 cm-1.IR spectrum (KBr) 3414; 1717; 1622; 1509; 1484; 1355; 1261; 1231; 1188; 1082; 1028; 908; 804 and 757 cm-1.
Spectre de masse IE : m/z = 520 (M)+, 361 (M - C7H5SF2)+. 343 (361 - H20) + .IE mass spectrum: m / z = 520 (M) +, 361 (M - C7H5SF2) +. 343 (361 - H2O) +.
L' acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3-hydroxypropyl] - 3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères B et D de configuration absolue non déterminée) peut être préparé comme décrit aux exemples 70 et 71, mais à partir de l'énantiomère A du l'acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique, on obtient un solide beige;1- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] - 3- pyrrolidinecarboxylic acid (mixture of the 2 diastereoisomers B and D of absolute configuration not determined) can be prepared as described in Examples 70 and 71, but starting from enantiomer A of 1- [2- [(2, 5-difluorophenyl) thio] acid] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4 -quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic, a beige solid is obtained;
Spectre de masse IE m/z = 520 (M+) . Mass spectrum IE m / z = 520 (M + ).

Claims

REVENDICATIONS
1) Un dérivé de quinoléine-4-substituée, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale1) A derivative of quinoline-4-substituted, characterized in that it corresponds to the general formula
dans laquellein which
Xi, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'X à >C-R'5, ou bien l'un au plus d'entre eux représente un atome d' azote, Ri, R'i, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, phenylthio, hétéroaryle ou hétéroarylthio mono ou bicyclique, OH, SH, alcoyloxy, difluorométhoxy, trifluorométhoxy, alcoylthio, trifluoro- methylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, nitro, -NRaRb ou -CONRaRb (pour lesquels Ra et Rb peuvent représenter hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi O, S ou N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou le cas échéant dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfinyle ou sulfonyle) , ou représentent un radical méthylène substitué par fluoro, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CONRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme précédemment , < ou représentent phénoxy, hétérocyclyloxy, benzyloxy, heterocyclylmethyloxy, ou bien Rλ peut également représenter difluorométhoxy, ou un radical de structure -CmF2m+i/ -SCmF2m+ι ou -OCmF2m+ι pour lesquels m est un entier de 1 à 6 ou bien R'5 peut également représenter trifluoracétyle ;Xi, X 2 , X 3 , X 4 and X 5 respectively represent> C-R ' X to>C-R' 5 , or one at most of them represents a nitrogen atom, Ri, R'i, R ' 2 , R' 3 , R ' 4 and R' 5 are identical or different and represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl, cycloalkyl, phenyl, phenylthio, heteroaryl or heteroarylthio mono or bicyclic radical, OH, SH , alkyloxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, alkoylthio, trifluoromethylthio, cycloalkyloyloxy, cycloalcoylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alkyloxycarbonyl, cycloalkyloyloxycarbonyl, nitro, RON, RON, RON, RON cycloalkyl, phenyl, mono or bicyclic heteroaryl or Ra and Rb form together with the nitrogen atom to which they are linked a 5 or 6-membered heterocycle which may optionally contain another heteroatom chosen from O, S or N and carrying where appropriate an alkyl, phenyl or heteroaryl substituent mono or bicyclic on the nitrogen atom or, where appropriate, the sulfur atom is oxidized in the sulfinyl or sulphonyl state), or represent a methylene radical substituted by fluoro, hydroxy, alkyloyloxy, alkylthio, cycloalkoyloxy, cycloalkoylthio, phenyl, mono or bicyclic heteroaryl, carboxyl, alkyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, -NRaRb or -CONRaRb for which Ra and Rb are defined as above, <or represent phenoxy, heterocyclyloxy, benzyloxy, heterocyclylmethyloxy or R λ may also represent difluoromethoxy, or a radical of the structure -C m F 2m + i / -SC m F 2m + ι or -OC m F 2m + ι for which m is an integer from 1 to 6 or else R ' 5 can also represent trifluoroacetyl;
m est égal à 1 , 2 ou 3 ;m is 1, 2 or 3;
n est égal à 0 , 1 ou 2 ;n is 0, 1 or 2;
Y représente un groupe CHR, CO, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (Cι-6) ;Y represents a group CHR, CO, CROH, CRNH 2 , CRF or CF 2 , R being a hydrogen atom or an alkyl radical (Cι- 6 );
Z représente un groupe CH2, ou bien Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe SO ou un groupe S0 et, dans ce cas, n est égal à 2 ;Z represents a CH 2 group, or Z represents an oxygen atom, a sulfur atom, an SO group or an S0 group and, in this case, n is equal to 2;
R2 représente un radical -C02R, -CH2C02R, -CH2-CH2C02R, -CH2OH ou -CH2-CH2OH ; R étant tel que défini plus haut ;R 2 represents a radical -C0 2 R, -CH 2 C0 2 R, -CH 2 -CH 2 C0 2 R, -CH 2 OH or -CH 2 -CH 2 OH; R being as defined above;
R3 représente un radical phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylene et R°3 représente hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyle, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylsulfinyle, cycloalcoylsulfonyle, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N- (cycloalcoyle) 2, acyle, cycloalcoylcarbonyle, phényle, phénoxy, phenylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, -N- (phényle) 2, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylsulfinyle, phénylalcoylsulfonyle, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, benzoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N- cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylsulfinyle, hétéroarylalcoylsulfonyle, hétéroarylalcoyl mino, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, N- cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , carboxy, alcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb représentent respectivement hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, ou l'un de Ra ou Rb représente hydroxy, alcoyloxy, cycloalcoyloxy, ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi 0, S et N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou le cas échéant dont l'atome de soufre est oxydé à l'état suifinyle ou sulfonyle) , ou bien R°3 représente -CR'b=CR' c-R' a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle dont la partie hétéroaryle est mono ou bicyclique, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylsulfinylalcoyle, phénylsuifonylalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hêtéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylsulfinylalcoyle, hétéroarylsulfonylalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , phenylthio, phénylsulfinyle, phénylsuifonyle, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R3 réprésente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hêtéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués sur le cycle par 1 à 4 substituants choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoyl- oxyalcoyle, halogénoalcoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, alcoylamino, -NRaRb pour lequel Ra et Rb sont définis comme ci-dessus, phényle, hydroxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle, étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et que les radicaux cycloalcoyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.R 3 represents a phenyl, mono or bicyclic heteroaryl radical, alk-R ° 3 for which alk is an alkylene radical and R ° 3 represents hydrogen, halogen, hydroxy, alkyloxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyloxy, cycloalkyloxy , cycloalcoylthio, cycloalkylsulfinyl, cycloalkylsulfonyl, cycloalkylamino, N-cycloalkyl N-alkylamino, -N- (cycloalkyl) 2 , acyl, cycloalkylcarbonyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulonyl, phenylsulfinyl, phenylsulfinyl -cycloalkyl N-phenyl amino, -N- (phenyl) 2 , phenylalkoyloxy, phenylalkoylthio, phenylalkylsulfinyl, phenylalkylsulfonyl, phenylalkylamino, N-alkyl N-phenyl aminoalkyl, N-cycloalkyl, mono-cycloalkyl, amino-cycloalkyl heteroarylthio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylamino, N-alkyl N-heteroaryl amino, N-N-cycloalkyl amino heteroaryl, heteroarylcarbonyl, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylsulfinyle, hétéroarylalcoylsulfonyle, hétéroarylalcoyl mino, N-alkyl N-heteroaryl aminoalkyl, N-cycloalkyl-N aminoalkyl heteroaryl, (parts heteroaryl mentioned above being mono or bicyclic), carboxy, alkyloxycarbonyl, -NRaRb or -CO-NRaRb for which Ra and Rb represent respectively hydrogen, alkyl, cycloalkyl, phenyl, mono or bicyclic heteroaryl, or one of Ra or Rb represents hydroxy, alkyloxy, cycloalkoyloxy, or Ra and Rb together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5 or 6-membered heterocycle which may optionally contain another heteroatom chosen from 0, S and N and optionally carrying a substituent alkyl, phenyl or heteroaryl mono or bicyclic on the nitrogen atom or if necessary whose sulfur atom is oxidized in the sulfinyl or sulfonyl state), or else R ° 3 represents -CR'b = CR 'cR' a for which R'a represents phenyl, phenylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl in which the heteroaryl part is mono or bicyclic, phenoxyalkyl, phénylthioalcoyle, phénylsulfinylalcoyle, phénylsuifonylalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alkyl N-phenyl aminoalkyl, heteroaryloxyalkyl, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylsulfinylalcoyle, hétéroarylsulfonylalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alkyl N-heteroaryl aminoalkyl, heteroarylthio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, (the heteroaryl parts mentioned above being mono- or bicyclic), phenylthio, phenylsulfinyl, phenylsuifonyl, and for which R'b and R'c represent hydrogen, alkyl or cycloalkyl, or else R 3 represents a radical -C≡C-Rd for which Rd is alkyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxyalkyl, phenylthioalkyl, N-alkyl N-phenyl aminoalkyl, heteroaryl mono or bicyc lique, heteroarylalkyl, heteroaryloxyalkyl, heteroarylthioalkyl, heteroarylaminoalkyl, N-alkyl N-heteroaryl aminoalkyl, (the heteroaryl parts mentioned above being mono or bicyclic), or alternatively R ° 3 represents a -CF 2 -phenyl or -CF 2 -heteroaryl radical, mono or bicyclic, it being understood that the phenyl, benzyl, benzoyl or heteroaryl radicals or portions mentioned above are optionally substituted on the ring with 1 to 4 substituents chosen from halogen , hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkyloxyalkyl, haloalkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, carboxy, alkylcarbonyl, cyano, alkyllamino, -NRaRoyloyloyloyloyloyloyloyloyloyloyloyloyloyl, , it being understood that the alkyl and acyl radicals and portions contain (unless special mention) 1 to 10 carbon atoms in a straight or branched chain and that the cycloalkyl radicals contain 3 to 6 carbon atoms, in its enantiomeric or diastereoisomeric forms or mixtures of these forms, and / or where appropriate in syn or anti form or their mixtures, as well than its salts.
2) Un dérivé de formule générale (I) , telle que définie à la revendication 1, caractérisée en ce que :2) A derivative of general formula (I), as defined in claim 1, characterized in that:
Xi, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis à la revendicationXi, X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are as defined in claim
1 ;1;
i/ A '2 RA/ RA et R'5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alcoyle, alcoyloxy, ou un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=0 ;i / A ' 2 RA / RA and R' 5 , identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, an alkyl radical, alkyloxy, or a methylene radical substituted by alkyloxy; Y represents a CH 2 , CHOH, CHF, CHNH 2 or C = 0 radical;
m est égal à 1 ;m is 1;
n est tel que défini à la revendication 1 ;n is as defined in claim 1;
Z est un groupe CH2 ou un atome d'oxygène et dans ce dernier cas, n est égal à 2 ; R2 est tel que défini à la revendication 1, etZ is a CH 2 group or an oxygen atom and in the latter case, n is 2; R 2 is as defined in claim 1, and
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylene et R°3 représente alcoyloxy, alcoylthio, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N- (cycloalcoyle) 2, phénoxy, phenylthio, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, hétéroaryleoxy, hétéroarylthio, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoylR 3 represents an alk-R ° 3 radical for which alk is an alkylene radical and R ° 3 represents alkyloxy, alkylthio, alkylamino, dialkoylamino, cycloalkyloyloxy, cycloalkylthio, cycloalkylamino, N-cycloalkyl N-alkylamino, -N- (cyclo) 2 , phenoxy, phenylthio, phenylamino, N-alkyl N-phenyl amino, N-cycloalkyl N-phenyl amino, phenylalkoyloxy, phenylalcoylthio, phenylalkoylamino, N-alkyl N-phenyl aminoalkyl, N-cycloalkyl, amino-hydroxyethyl heteroarylamino, N-alkyl N-heteroaryl amino, N-cycloalkyl
N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétêroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, N-cycloalcoylN-heteroaryl amino, heteroarylcarbonyl, heteroarylalkoyloxy, heteroarylalkoylthio, heteroarylalkoylamino, N-alkyl N-heteroaryl aminoalkyl, N-cycloalkyl
N-hétéroaryl aminoalcoyle, -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme dans la revendication 1, ou bien R°3 représente -CR'b=CR' c-R' a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylaminoalcoyle,N-heteroaryl aminoalkyl, -NRaRb or -CO-NRaRb for which Ra and Rb are defined as in claim 1, or else R ° 3 represents -CR'b = CR 'cR' a for which R'a represents phenyl, phenylalkyl , heteroaryl or heteroarylalkyl, phenoxyalkyl, phenylthioalkyl, phenylaminoalkyl,
N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hêtéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle , hétéroarylaminoalcoyle , N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, ou phenylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hêtéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués comme envisagé dans la revendication 1,N-alkyl N-phenyl aminoalkyl, heteroaryloxyalkyl, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alkyl N-aminoalkyl heteroaryl, heteroarylthio, or phenylthio, and for which R'b and R'c represent hydrogen, alkyl or cycloalkyl, or R 3 represents a radical -C≡C-Rd for which Rd is alkyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxyalkyl, phenylthioalkyl, N-alkyl N-phenyl aminoalkyl, heteroaryl mono or bicyclic, heteroarylalkyl, heteroaryloyloyloyloyloyloyloyloyloyloyloyloyloyloyloyloyloyloyloyloyloyloyloyloyl , or alternatively R ° 3 represents a -CF 2 -phenyl or -CF 2 -heteroaryl radical, it being understood that the phenyl, benzyl, benzoyl or heteroaryl radicals or portions mentioned above are optionally substituted as envisaged in claim 1,
sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.in its enantiomeric or diastereoisomeric forms or mixtures of these forms, and / or if necessary in syn or anti form or their mixtures, as well as its salts.
3) Un dérivé de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que :3) A derivative of general formula (I) as defined in claim 1, characterized in that:
Xi, X2, X3, X et X5 représentent respectivement >C-R'ι à >C-R'5,Xi, X 2 , X 3 , X and X 5 represent respectively>C-R'ιto> C-R ' 5 ,
Ri, R'i, R'2, R'3/ R' et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, ou un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=0 ;Ri, R'i, R ' 2 , R' 3 / R 'and R' 5 are the same or different and represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl, alkyloxy, or a methylene radical substituted by alkyloxy; Y represents a CH 2 , CHOH, CHF, CHNH 2 or C = 0 radical;
m est égal à 1 ;m is 1;
n est tel que défini à la revendication 1 ;n is as defined in claim 1;
Z est un groupe CH2 ou un atome d'oxygène et dans ce dernier cas, n est égal à 2 ,-Z is a CH 2 group or an oxygen atom and in the latter case, n is equal to 2, -
R2 est tel que défini à la revendication 1, etR 2 is as defined in claim 1, and
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylene et R°3 représente cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phénoxy, phenylthio, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, ou bien R°3 représente -CR'b=CR' c-R' a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, phénylthioalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle, phênoxyalcoyle, , hêtéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylthio, ou phenylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hêtéroaryloxyalcoyle , hétéroarylthioalcoyle , les parties hétéroaryle citées plus haut étant mono ou bicycliques, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués comme envisagé dans la revendication 1,R 3 represents a radical alk-R ° 3 for which alk is an alkylene radical and R ° 3 represents cycloalkyloxy, cycloalkylthio, phenoxy, phenylthio, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, heteroaryloxy, heteroarylthio, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, or R 3 is -CR 'b = CR' cR 'a for which R'a represents phenyl, phenylalkyl, phenylthioalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, phenoxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, heteroarylthioalkyl, heteroarylthio, and phenylthio, or phenylthio and or cycloalkyl, or else R ° 3 represents a radical -C≡C-Rd for which Rd is alkyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxyalkyl, phenylthioalkyl, N-alkyl N-phenyl aminoalkyl, mono or bicyclic heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxyalkyl, heteroarylthioalkyl, the heteroaryl parts mentioned above being mono or bicyclic, it being understood that the phenyl, benzyl, benzoyl or heteroaryl radicals or portions mentioned above are optionally substituted as envisaged in claim 1,
sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.in its enantiomeric or diastereoisomeric forms or mixtures of these forms, and / or if necessary in syn or anti form or their mixtures, as well as its salts.
4) L'un quelconque des dérivés de formule générale (I) selon la revendication 1, dont les noms suivent :4) Any one of the derivatives of general formula (I) according to claim 1, the names of which follow:
• l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;• 1- [(E) -3- (2, 5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] acid - pyrrolidine-3-carboxylic;
• l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- hydroxy- (3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 -carboxylique ;• 1- [(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [3- hydroxy- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl acid ] - pyrrolidine-3 -carboxylic;
• l'acide 1- [2- (2 , 5-difluoro-phenylsulfanyl) -éthyl] -3-• 1- [2- (2,5-difluoro-phenylsulfanyl) -ethyl] -3- acid
[3- (3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 -carboxylique ; • l'acide 1- [2- (2 , 5-difluoro-phenyloxy) -éthyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;[3- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 -carboxylic; • 1- [2- (2,5-difluoro-phenyloxy) -ethyl] -3- [3- (3- fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- acid carboxylic;
• l'acide 1- [2- (thiophen-2-yl-sulfanyl) -éthyl] - 3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;• 1- [2- (thiophen-2-yl-sulfanyl) -ethyl] - 3- [3- (3- fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- acid carboxylic;
• l'acide-1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinoléin-4-yl) -propyl] -azétidine-3- carboxylique ; o l' acide-1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- hydroxy- (3-fluoro-6 -méthoxy-quinoléin-4-yl) -propyl] - azétidine-3 -carboxylique ;• acid-1- [(E) -3- (2, 5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -azetidine-3-carboxylic; ol 'acid-1- [(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [3- hydroxy- (3-fluoro-6-methoxy-quinoline-4-yl) -propyl ] - azetidine-3 -carboxylic;
• l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;• 1- [(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [3- (3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] acid - pyrrolidin-3- carboxylic;
• l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- hydroxy- (3-chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 -carboxylique ; o l'acide 1- [2- (2 , 5-difluoro-phénylsuifanyl) -éthyl] -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 -carboxylique ;• 1- [(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [3- hydroxy- (3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl acid ] - pyrrolidine-3 -carboxylic; o 1- [2- (2,5-difluoro-phenylsuifanyl) -ethyl] -3- [3- (3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 - acid carboxylic;
• l'acide 1- [2- (2 , 5-difluoro-phenyloxy) -éthyl] -3- [3- (3- chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;• 1- [2- (2,5-difluoro-phenyloxy) -ethyl] -3- [3- (3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- acid carboxylic;
• l'acide 1- [2- (thiophen-2-yl-sulfanyl) -éthyl] - 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 -carboxylique ;• 1- [2- (thiophen-2-yl-sulfanyl) -ethyl] - 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 - acid carboxylic;
• l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3- hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique ;• 1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) -3- hydroxypropyl] acid - 3 -pyrrolidinecarboxylic;
• l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3- hydroxypropyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3 -pyrrolidine carboxylique ; • l'acide 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) propyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique ;• 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3- hydroxypropyl] -1- [(2E) -3- (2,5-difluorophenyl) -2-propenyl] acid -3 -pyrrolidine carboxylic; • 1- [3- (2,5-difluorophenyl) propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3-hydroxypropyl] -3-pyrrolidinecarboxylic acid;
• l'acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique ;• 1- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4 -quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -3-pyrrolidinecarboxylic acid;
sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.in its enantiomeric or diastereoisomeric forms or mixtures of these forms, and / or if necessary in syn or anti form or their mixtures, as well as its salts.
5) Procédé de préparation des dérivés de formule générale (I) telle que défini à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense la chaîne R3 définie dans la revendication 1, sur le dérivé de quinolêine 4- substituée de formule générale : 5) Process for the preparation of the derivatives of general formula (I) as defined in claim 1, characterized in that the R 3 chain defined in claim 1 is condensed on the substituted 4- quinoline derivative of general formula :
dans laquelle Xi, X2, X3, X , X5, Rx, R2, Y, Z, m et n sont définis comme à la revendication 1, R2 étant protégé lorsqu'il porte un radical carboxy, suivie le cas échéant de l'élimination du groupe protecteur du radical carboxy, éventuellement de la séparation des formes énantiomères ou diastéréoisomères et/ou le cas échéant des formes syn ou anti, et éventuellement de la transformation du produit obtenu en un sel.in which Xi, X 2 , X 3 , X, X 5 , R x , R 2 , Y, Z, m and n are defined as in claim 1, R 2 being protected when it carries a carboxy radical, followed by where appropriate, the elimination of the protecting group from the carboxy radical, optionally the separation of the enantiomeric or diastereoisomeric forms and / or, where appropriate, the syn or anti forms, and optionally the transformation of the product obtained into a salt.
6) Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la condensation de la chaîne R3 sur l'azote hétérocyclique s'effectue par action d'un dérivé de formule générale :6) A process according to claim 5, characterized in that the condensation of the chain R 3 on heterocyclic nitrogen is carried out by the action of a derivative of general formula:
R3- (Ha)R 3 - ( Ha)
dans laquelle R3 est défini -comme à la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, un radical méthylsuifonyle, un radical trifluorométhylsulfonyle ou p . toluènesulfonyle .wherein R 3 is defined -as in claim 1 and X represents a halogen atom, a methylsuifonyl radical, a trifluoromethylsulfonyl radical or p. toluenesulfonyl.
7) Un procédé selon l'une des revendications 5 et 6 , caractérisé en ce que lorsque R°3 représente un radical -alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R°3 représente un radical -C≡C-Rd dans lequel Rd est tel que défini à la revendication 1, la réaction s'effectue par condensation d'un halogenure d'alcynyle de formule HC≡C-alk-X pour lequel alk est défini comme ci-dessus et X est un atome d'halogène, puis substitution de la chaîne par un radical Rd approprié.7) A method according to one of claims 5 and 6, characterized in that when R ° 3 represents a radical -alk-R ° 3 for which alk is an alkyl radical and R ° 3 represents a radical -C≡C- Rd in which Rd is as defined in claim 1, the reaction is carried out by condensation of an alkynyl halide of formula HC≡C-alk-X for which alk is defined as above and X is an atom of halogen, then substitution of the chain by an appropriate Rd radical.
8) Un procédé selon l'une des revendications 5 et 6 , caractérisé en ce que lorsque R3 représente un radical -alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R°3 représente -un radical phénoxy, phenylthio, phénylamino, hetéroaryloxy, hétéroarylthio ou heteroarylamino, on effectue la réaction par construction de la chaîne en condensant d'abord une chaîne HO-alk-X pour laquelle X est un atome d'halogène, puis soit en transformant la chaîne hydroxyalcoyle obtenue en une chaîne halogénoalcoyle, methanesulfonylalcoyle ou p. toluènesulfonylalcoyle et enfin en faisant agir en milieu basique un dérivé aromatique de structure R°3H ou R°3H2, soit en faisant agir directement le dérivé aromatique dans des conditions de déshydratation.8) A method according to one of claims 5 and 6, characterized in that when R 3 represents a radical -alk-R ° 3 for which alk is an alkyl radical and R ° 3 represents -a phenoxy, phenylthio, phenylamino, heteroaryloxy, heteroarylthio or heteroarylamino radical, the reaction is carried out by construction of the chain by first condensing a chain HO -alk-X for which X is a halogen atom, then either by transforming the hydroxyalkyl chain obtained into a haloalkyl chain, methanesulfonylalkyl or p. toluenesulfonylalkyl and finally by causing an aromatic derivative of structure R ° 3 H or R ° 3 H 2 to act in basic medium, or by causing the aromatic derivative to act directly under dehydration conditions.
9) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que les dérivés de formule générale (I) dans laquelle R2 est hydroxymethyle ou hydroxyethyle sont préparés par action d'un agent de réduction approprié sur un dérivé pour lequel R2 est carboxy ou carboxyméthyl ou carboxy protégé ou carboxyméthyl protégé .9) Process according to claim 5, characterized in that the derivatives of general formula (I) in which R 2 is hydroxymethyl or hydroxyethyl are prepared by the action of an appropriate reducing agent on a derivative for which R 2 is carboxy or carboxymethyl or protected carboxy or protected carboxymethyl.
10) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare les dérivés de formule générale (II) pour lesquels- Y est un groupe CHR par condensation d'un dérivé hétéroaromatique de formule générale :10) Process according to claim 5, characterized in that the derivatives of general formula (II) are prepared for which- Y is a CHR group by condensation of a heteroaromatic derivative of general formula:
dans laquelle Rlf Xl7 X2, X3, X et X5 sont définis comme à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, sur un dérivé de formule générale : in which R lf X l7 X 2 , X 3 , X and X 5 are defined as in claim 1 and Hal represents a halogen atom, on a derivative of general formula:
RR
dans laquelle P est un groupement protecteur et R, Z, m, n et R sont définis comme à la revendication 1 ou R2 représente un radical protégé si R2 représente ou porte une fonction acide carboxylique, suivie de l'élimination des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant le radical Ri, R'i, R'2, R'3/ R' f RA attendu, et, le cas échéant, élimination du ou des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule. in which P is a protective group and R, Z, m, n and R are defined as in claim 1 or R 2 represents a protected radical if R 2 represents or carries a carboxylic acid function, followed by the elimination of the protective groups and / or followed by the transformation, by subsequent operation, of the substituents of the aromatic bicycle of general formula (II) thus obtained, to lead to the derivative carrying the radical Ri, R'i, R ' 2 , R' 3 / R ' f Expected RA, and, if necessary, elimination of the protective radical (s) still present on the molecule.
11) Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on prépare les dérivés de formule générale (IV) dans laquelle R, Z, P, R2 et n sont définis comme à la revendication 10 et m est égal à 2 ou 3, par condensation sur un dérivé de formule générale :11) Process according to claim 10, characterized in that the derivatives of general formula (IV) are prepared in which R, Z, P, R 2 and n are defined as in claim 10 and m is equal to 2 or 3, by condensation on a derivative of general formula:
dans laquelle n, z et R2 sont définis comme à la revendication 1 et P défini comme à la revendication 5, d'un produit de formule générale :in which n, z and R 2 are defined as in claim 1 and P defined as in claim 5, of a product of general formula:
Hal- (CH2)m-ι-CH=CHR (VI)Hal- (CH 2 ) m -ι-CH = CHR (VI)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et n et R sont définis comme à la revendication 1.in which Hal represents a halogen atom and n and R are defined as in claim 1.
12) Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on prépare les dérivés de formule générale (IV) dans laquelle R, Z, P, R2 et n sont définis comme à la revendication 10 et m est égal à 1, en condensant un dérivé de formule générale (V) telle que définie à la revendication 11 sur un produit de type dibromoéthane de formule générale : BrCH2-CHRBr (VI')12) Process according to claim 10, characterized in that the derivatives of general formula (IV) are prepared in which R, Z, P, R 2 and n are defined as in claim 10 and m is equal to 1, by condensing a derivative of general formula (V) as defined in claim 11 on a dibromoethane type product of general formula: BrCH 2 -CHRBr (VI ')
dans laquelle R est défini comme précédemment, puis débromhydrate le produit obtenu.wherein R is defined as above, then dehydrhydrhydrates the product obtained.
13) Les dérivés de formule générale (II) telle que définie à la revendication 5.13) The derivatives of general formula (II) as defined in claim 5.
14) Les dérivés de formule générale (IV) telle que définie à la revendication 10.14) The derivatives of general formula (IV) as defined in claim 10.
15) A titre de médicaments, les dérivés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1.15) As medicaments, the derivatives of general formula (I) as defined in claim 1.
16) A titre de médicaments, les dérivés de formule générale (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 2 à 4.16) As medicaments, the derivatives of general formula (I) as defined in any one of claims 2 to 4.
17) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables . 17) Pharmaceutical composition characterized in that it contains at least one derivative according to claim 1, in the pure state or in combination with one or more diluents and / or adjuvants compatible and pharmaceutically acceptable.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2816618B1 (en) * 2000-11-15 2002-12-27 Aventis Pharma Sa HETEROCYCLYLALCOYL PIPERIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM
TW200406413A (en) 2002-06-26 2004-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
AR040336A1 (en) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd PIPERIDINE COMPOUND, USE OF THE SAME FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICINAL PRODUCT, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT INCLUDES IT AND PROCEDURE TO PREPARE SUCH COMPOUND
EP1560488B1 (en) 2002-11-05 2010-09-01 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
ES2340484T3 (en) 2002-11-05 2010-06-04 Glaxo Group Limited ANTIBACTERIAL AGENTS.
WO2004050036A2 (en) 2002-12-04 2004-06-17 Glaxo Group Limited Quinolines and nitrogenated derivatives thereof and their use as antibacterial agents
GB0326148D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
US7691850B2 (en) 2004-06-15 2010-04-06 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
DE602007009205D1 (en) 2006-04-06 2010-10-28 Glaxo Group Ltd PYRROLOCHINOXALINONE DERIVATIVES AS ANTIBACTERIAL AGENTS
EP1992628A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of N-ethylquinolones and N-ethylazaquinolones
EP2080761A1 (en) 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Compounds
PL2254887T3 (en) * 2008-02-22 2013-05-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone derivatives
JP2012505866A (en) 2008-10-17 2012-03-08 グラクソ グループ リミテッド Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterial agents
JP5653935B2 (en) 2009-01-15 2015-01-14 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Naphthyridin-2 (1H) -one compounds useful as antibacterial agents
AR089929A1 (en) 2012-02-10 2014-10-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd PROCESS TO MANUFACTURE A NAFTIRIDINE DERIVATIVE
AR101674A1 (en) 2014-08-22 2017-01-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd USE OF A TRICYCLIC COMPOUND CONTAINING NITROGEN
UY36851A (en) 2015-08-16 2017-03-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd COMPOUNDS FOR USE IN ANTIBACTERIAL APPLICATIONS

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9917408D0 (en) * 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0012240D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2816618B1 (en) * 2000-11-15 2002-12-27 Aventis Pharma Sa HETEROCYCLYLALCOYL PIPERIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM
EP1355901A2 (en) * 2001-01-11 2003-10-29 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1,1-DISUBSTITUTED CYCLIC INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEASE AND TNF-$g(a)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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