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EP1592660A1 - Acylated aminopropanediols and analogues and therapeutic uses thereof - Google Patents

Acylated aminopropanediols and analogues and therapeutic uses thereof

Info

Publication number
EP1592660A1
EP1592660A1 EP04710412A EP04710412A EP1592660A1 EP 1592660 A1 EP1592660 A1 EP 1592660A1 EP 04710412 A EP04710412 A EP 04710412A EP 04710412 A EP04710412 A EP 04710412A EP 1592660 A1 EP1592660 A1 EP 1592660A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
compound
formula
compounds
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04710412A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Rapha[L Darteil
Karine Caumont-Bertrand
Jamila Najib
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genfit SA
Original Assignee
Genfit SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genfit SA filed Critical Genfit SA
Publication of EP1592660A1 publication Critical patent/EP1592660A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/30—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups

Definitions

  • the present invention relates to new acylated aminopropanediols and their nitrogen and sulfur analogues, pharmaceutical compositions comprising them, their therapeutic applications, in particular for the treatment of cerebral ischemia. It also relates to a process for the preparation of these derivatives.
  • the compounds of the invention have advantageous pharmacological, antioxidant and anti-inflammatory properties.
  • the invention also describes the methods of therapeutic treatment using these compounds and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the invention can be used in particular for preventing or treating cerebrovascular accidents.
  • cerebrovascular pathology (150,000 new cases per year) represents the third cause of death and the first cause of disability in adults.
  • Ischemic and hemorrhagic accidents respectively concern 80% and 20% of this pathology.
  • Ischemic strokes are an important therapeutic issue to reduce the morbidity and mortality of this condition. Advances have been made not only in the treatment of the acute phase of ischemia but also in its prevention. It is also important to note that the identification and management of risk factors are essential to the treatment of this pathology.
  • Drug treatments for ischemic strokes are based on different strategies.
  • a first strategy is to prevent the occurrence of ischemic strokes by preventing risk factors (high blood pressure, high cholesterol, diabetes, atrial fibrillation, etc.) or by preventing thrombosis, in particular using anti - platelet aggregators or anticoagulants (Adams 2002) and (Gorelick 2002).
  • a second strategy is to treat the acute phase of ischemia in order to reduce the long-term consequences (Lutsep and Clark 2001).
  • the pathophysiology of cerebral ischemia can be described as follows: the penumbra zone, the intermediate zone between the heart of the ischemia - where the neurons are necrotized - and the intact nervous tissue, is the site of a pathophysiological cascade which leads to neuronal death within a few days if reperfusion is not ensured or if neuroprotection is not effective enough.
  • the first event which occurs within the first few hours, is a massive release of glutamate which results in neuronal depolarization as well as cellular edema.
  • the entry of calcium into the cell induces mitochondrial damage promoting the release of free radicals as well as the induction of enzymes which cause the membrane degradation of neurons.
  • NF-B transcription factors
  • This activation induces inflammatory processes such as the induction of adhesion proteins at the endothelial level, the infiltration of the ischemic focus by neutrophils, microglial activation, induction of enzymes such as nitric oxide (NO) synthase type II or cyclooxygenase type II.
  • NO nitric oxide
  • cyclooxygenase type II enzymes
  • NO or prostanoids which are toxic to the cell. All of these processes result in a phenomenon of apoptosis causing irreversible lesions (Dirnagl, ladecola et al. 1999).
  • prophylactic neuroprotection is based on experimental bases demonstrating resistance to ischemia in animal models. Indeed, various procedures applied prior to the realization of an experimental cerebral ischemia make it possible to make it less severe. Different stimuli make it possible to induce resistance to cerebral ischemia: preconditioning (brief ischemia preceding prolonged ischemia); thermal stress; administration of a low dose of bacterial lipopolysaccharide (Bordet, Deplanque et al. 2000). These stimuli induce resistance mechanisms which activate signals triggering the protective mechanisms. Different triggering mechanisms have been highlighted: cytokines, pathways of inflammation, free radicals, NO, ATP-dependent potassium channels, adenosine.
  • PPARs ( ⁇ , ⁇ , ⁇ ) belong to the family of hormone activated nuclear receptors. When activated by an association with their ligand, they heterodimerize with the Retinoid-X-Re ⁇ ptor (RXR) and then bind to a Peroxisome Proliferator Response Elements ”(PPREs) which are located in the promoter sequence of the target genes. The binding of PPAR to PPRE thus induces the expression of the target gene (Fruchart, Staels et al. 2001).
  • PPARs are distributed in a wide variety of organs, but with a certain specificity for each of them, with the exception of PPAR ⁇ , the expression of which seems ubiquitous.
  • the expression of PPAR ⁇ is particularly important in the liver and along the intestinal wall whereas PPAR ⁇ is mainly expressed in adipose tissue and the spleen.
  • PPAR ⁇ is mainly expressed in adipose tissue and the spleen.
  • ⁇ , ⁇ , ⁇ the three subtypes ( ⁇ , ⁇ , ⁇ ) are expressed!
  • Cells such as oligodendrocytes as well as astrocytes express more particularly the PPAR ⁇ subtype (Kainu, Wikstrom et al. 1994).
  • the target genes of PPARs control the metabolism of lipids and carbohydrates.
  • PPARs participate in other biological processes.
  • PPARs The activation of PPARs by their ligands induces a change in the transcriptional activity of genes which modulate the inflammatory process, antioxidant enzymes, angiogenesis, cell proliferation and differentiation, apoptosis, the activities of iNOS, MMPases and TIMPs. (Smith, Dipreta et al. 2001) and (Clark 2002).
  • Free radicals are involved in a very broad spectrum of pathologies such as allergies, cancer initiation and promotion, cardiovascular pathologies (atherosclerosis, ischemia), genetic and metabolic disorders (diabetes), infectious and degenerative diseases (Prion, etc. .) as well as ophthalmic problems (Mates, Perez-Gomez et al. 1999).
  • ROS Reactive oxygen species
  • the management of ROS is done via an antioxidant system which includes an enzymatic and non-enzymatic component.
  • the enzymatic system consists of several enzymes whose characteristics are as follows: - Superoxide dismutase (SOD) destroys the superoxide radical by converting to peroxide. The latter is itself supported by a other enzyme system.
  • SOD Superoxide dismutase
  • a low level of SOD is constantly generated by aerobic respiration.
  • Three classes of SOD have been identified in humans, each containing Cu, Zn, Fe, Mri, or Ni as a cofactor.
  • the three forms of human SOD are distributed as follows: Cu-Zn SOD at the cytosolic level, Mn-SOD at the mitochondrial level and an extracellular SOD.
  • Catalase is very effective in converting hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) into water and oxygen. Hydrogen peroxide is catabolized enzymatically in aerobic organisms. Catalase also catalyzes the reduction of a variety of hydroperoxides (ROOH).
  • ROOH hydroperoxides
  • Glutathione peroxidase contains selenium as a cofactor and catalyzes the reduction of hydroperoxides (ROOH and H 2 O 2 ) using glutathione, and thus protects cells against oxidative damage.
  • Non-enzymatic antioxidant cell defenses are made up of molecules that are synthesized or provided by food.
  • antioxidant molecules present in different cellular compartments.
  • Detoxifying enzymes are for example responsible for eliminating free radicals and are essential for the life of the cell.
  • the three most important types of antioxidant compounds are carotenoids, vitamin C and vitamin E (Gilgun-Sherki, Melamed et al. 2001).
  • the inventors have developed new compounds capable of preventing the appearance of the risk factors described above and capable of exerting a prophylactic activity in term of neuroprotection, but also to ensure active neuroprotection in the acute phase of ischemic strokes.
  • the compounds according to the invention have at the same time properties of PPAR activators, antioxidants and anti-inflammatory drugs and, as such, the compounds have a high therapeutic or prophylactic potential for ischemic strokes.
  • the present invention thus provides a new family of compounds having advantageous pharmacological properties and usable for the curative or preventive treatment of cerebral ischemia. It also relates to a process for the preparation of these derivatives.
  • G2 and G3 independently represent an oxygen atom, a sulfur atom or an N-R4 group, G2 and G3 cannot simultaneously represent an N-R4 group,
  • R and R4 independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group, saturated or not, optionally substituted, containing from 1 to 5 carbon atoms,
  • R1, R2 and R3, identical or different, represent a hydrogen atom, a CO-R5 group or a group of formula CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, at least one of the groups R1, R2 or R3 being a group of formula CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6,
  • R5 is a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, optionally comprising a cyclic group, the main chain of which contains from 1 to 25 carbon atoms,
  • X is a sulfur atom, a selenium atom, an SO group or an SO 2 group
  • n is an integer between 0 and 11
  • R6 is a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, optionally comprising a cyclic group, the main chain of which contains from 3 to 23 carbon atoms, preferably 10 to 23 carbon atoms and optionally one or more heterogroups chosen from an oxygen atom, a sulfur atom, a selenium atom, an SO group and an S0 group 2)
  • the group or groups R5, identical or different preferably represent a linear or branched, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted alkyl group, the main chain of which comprises from 1 to 20 carbon atoms, even more preferably 7 to 17 carbon atoms, even more preferably 14 to 17.
  • the group or groups R5, identical or different may also represent a group lower alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, such as in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl or hexyl radical.
  • the group or groups R6, which are identical or different, preferably represent a linear or branched, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted alkyl group, the main chain of which comprises from 3 to 23 carbon atoms, preferably 13 to 20 carbon atoms, even more preferably 14 to 17 carbon atoms, and even more preferably 14 carbon atoms.
  • saturated long chain alkyl groups for R5 or R6 are in particular the groups C7H15, C10H21, C11H23, C13H27, C14H29, C15H31, C 16 H 33 , C 17 H 35 .
  • unsaturated long chain alkyl groups for R5 or R6 are in particular the groups C14H27, C14H25, C15H29,
  • Examples of branched long chain alkyl groups are in particular the groups (CH 2 ) n-CH (CH3) C2H 5 , or (CH2) 2 + ⁇ -C (CH 3 ) 2 - (CH2) n "-CH3 (x being an integer equal to or between 1 and 11, n 'being an integer equal to or between 1 and 22, n "being an integer equal to or between 1 and 5, n '" being an integer equal to or between 0 and 22, and (2x + n'") being less than or equal to 22, preferably less than or equal to 20).
  • alkyl groups R5 or R6 may optionally include a cyclic group.
  • cyclic groups are especially cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the alkyl groups R5 or R6 may be optionally substituted by one or more substituents, identical or different.
  • This invention also relates to the optical and geometric isomers of these compounds, their racemates, their salts, their hydrates and their mixtures.
  • the compounds of formula (la) are the compounds of formula (I) according to the invention in which only one of the groups R1, R2 or R3 represents a hydrogen atom.
  • the compounds of formula (Ib) are the compounds of formula (I) according to the invention in which two of the groups R1, R2 or R3 represent a hydrogen atom.
  • the present invention also includes the prodrugs of the compounds of formula (I), which, after administration in a subject, will transform into compounds of formula (I) and or the metabolites of the compounds of formula (I) which exhibit therapeutic activities, especially for the treatment of cerebral ischemia, comparable to the compounds of formula (I).
  • X most preferably represents a sulfur or selenium atom and advantageously a sulfur atom.
  • n is preferably between 0 and 3, more specifically between 0 and 2 and is in particular equal to 0.
  • R6 can comprise one or more heterogroups, preferably 0, 1 or 2, more preferably 0 or 1, chosen from an oxygen atom, a sulfur atom, a selenium atom, an SO group and an SO 2 group.
  • a specific example of a CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group according to the invention is the group CO-CH2-S-C14H 2 9.
  • Preferred compounds within the meaning of the invention are therefore compounds of general formula (I) above in which at least one of the groups R1, R2 and R3 represents a group CO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6 in which X represents a sulfur or selenium atom and preferably a sulfur atom and / or R6 is a saturated and linear alkyl group comprising from 3 to 23 carbon atoms, preferably 13 to 20 carbon atoms, preferably 14 to 17, more preferably 14 to 16, and even more preferably 14 carbon atoms.
  • R1, R2 and R3 are groups CO- (GH2) 2n + - 6, identical or different, in which X represents a sulfur or selenium atom and preferably a sulfur atom.
  • G2 represents an oxygen or sulfur atom, and preferably an oxygen atom.
  • R2 advantageously represents a group of formula CO- (CH2) 2n + -R6 î®l ue defined above.
  • Particularly preferred compounds are the compounds of general formula (I) above in which: * G3 is an N-R4 group in which R4 is a hydrogen atom or a methyl group, and G2 is an oxygen atom; and or
  • R2 represents a group CO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6 as defined above.
  • FIG. 1 Examples of preferred compounds according to the invention are represented in FIG. 1.
  • the present invention more particularly relates to compounds chosen from:
  • the subject of the present invention is also a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound of general formula (I) as described above, including the compounds of formula (I) in which the G2R2 and G3R3 groups simultaneously represent hydroxyl groups, optionally in association with another therapeutic active.
  • This composition is in particular intended to treat a cerebrovascular pathology, such as cerebral ischemia or a hemorrhagic stroke.
  • Another object of the present invention thus relates to any pharmaceutical composition
  • any pharmaceutical composition comprising in a support acceptable on the plan pharmaceutical at least one compound of formula (I) as described above, including the compounds of formula (I) in which the groups G2R2 and G3R3 simultaneously represent hydroxyl groups.
  • the compounds of formula (I), including the compounds of formula (I) in which the groups G2R2 and G3R3 simultaneously represent hydroxyl groups have both PPAR activator properties , antioxidants and anti-inflammatories and have a prophylactic and curative neuroprotective activity for cerebral ischemia.
  • the invention also relates to the use of a compound as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the implementation of a method of treatment or prophylaxis in humans or in animals .
  • the invention also relates to a method of treatment of cerebrovascular pathologies and more particularly of cerebral ischemia, comprising the administration to a subject, in particular human, of an effective dose of a compound of formula (I) or of a pharmaceutical composition as defined above, including the compounds of general formula (I) in which the groups G2R2 and G3R3 simultaneously represent hydroxyl groups.
  • the compounds of formula (I) used are as defined above and also include 3- (tetradecylthioacetylamino) propane-1,2-diol.
  • compositions according to the invention advantageously comprise one or more excipients or vehicles, acceptable on the pharmaceutical plan. Mention may be made, for example, of saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art.
  • the compositions may contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, surfactants, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles usable in formulations are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, etc.
  • compositions may be formulated in the form of an injectable suspension, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, etc., optionally by means of dosage forms or devices ensuring sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms.
  • they can for example be administered systemically, orally, parenterally, by inhalation or by injection, such as for example by intravenous, intramuscular, subcutaneous, trans-dermal, intra-arterial, etc.
  • the compounds are generally packaged in the form of liquid suspensions, which can be injected using syringes or infusions, for example.
  • the compounds are generally dissolved in saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art.
  • compositions can contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, emulsifiers, stabilizers, surfactants, preservatives, buffers, etc.
  • Agents or vehicles that can be used in liquid and / or injectable formulations are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, liposomes, etc. .
  • the compounds can thus be administered in the form of gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, aerosols, etc., optionally by means of dosage forms or devices ensuring sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the compounds can be administered orally in which case the agents or vehicles used are preferably chosen from water, gelatin, gums, lactose, starch, magnesium stearate, talc, an oil, polyalkylene glycol, etc. .
  • the compounds are preferably administered in the form of solutions, suspensions or emulsions with in particular water, oil or polyalkylene glycols to which it is possible to add, in addition to preservatives, stabilizers, emulsifiers , etc., salts to adjust the osmotic pressure, buffers, etc.
  • the flow rate and / or the dose injected can be adapted by a person skilled in the art depending on the patient, the pathology concerned, the mode of administration, etc.
  • the compounds are administered in doses which can vary between 1 ⁇ g and 2 g per administration, preferably from 0.1 mg to 1 g per administration.
  • the administrations can be daily or repeated several times a day, if necessary.
  • the compositions according to the invention can also comprise other agents or active principles.
  • the invention also relates to processes for the preparation of the compounds as defined above.
  • the compounds of the invention can be prepared from commercial products, using a combination of chemical reactions known to those skilled in the art.
  • G3 are oxygen or sulfur atoms or an NH group
  • R is a hydrogen atom and
  • the compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms or represent a CO-R5 or CO- (CH2) 2n + rX-R6 group can be obtained according to different methods which allow the synthesis of compounds in which the groups carried by the same heteroatom (nitrogen or oxygen) have the same meaning.
  • a first mode a molecule of 1-aminoglycerol, 1, 3-diaminoglycerol or 1,2-diaminoglycerol (obtained by adapting the protocol described by (Morris, Atassi et al.
  • A1 is a reactive group chosen for example from OH, Cl and OR7, R7 being an alkyl group
  • a ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ⁇ -X- R6 optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • This reaction makes it possible to obtain respective particular forms of compounds of formula (I), called compounds (lla-c), and can be implemented by adapting the protocols described (Urakami and Kakeda 1953), (Shealy, Frye et al . 1984), (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Rahman, Ziering et al. 1988) or (Nazih, Cordier et al. 1999).
  • the groups carried by the same heteroatom, respectively, (R1 and R3) and (R1 and R2) have the same meaning.
  • the compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms or a NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + - 6, can be obtained from a compound of formula (Ia-c) and a compound of formula A ° -CO- A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2 n + ⁇ -X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2 n + X-R5, can be obtained according to following steps :
  • reaction of 1-aminoglycerol, 1, 3-diaminoglycerol or 1,2-diaminoglycerol with a compound (PG) 2 O in which PG is a protective group to give a compound of general formula (IIIa-c).
  • the reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Nazih, Cordier et al. 2000) and (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) in which (PG) 2 ⁇ represents di-tert-butyl dicarbonate;
  • a compound of formula (I) according to the invention is reacted, in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R and R2 are hydrogen atoms and (iii ) R1, R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R and R2 are hydrogen atoms and (iii) R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (GHa iX-R ⁇ ) can be obtained from a compound of formula (IIa) as defined above with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and CI, and A ° is the group R5 or the group (CH2) 2n + - 6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, can be obtained from a compound of formula (I) according to the invention in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R, R2 and R3 represent a hydrogen atom and (iii) R1 is a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6 group (composed of formula (IIa)) according to the following steps (diagram 2): a) reaction of the compound of formula (IIa) with a compound PG-E in which PG is a protective group and E is a reactive group chosen, for example, from OH or a halogen, to give a compound of general formula (V) in which
  • reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Gaffney and Reese 1997) in which PG-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9-ol or also 9-chloro-9-phenylxanthene;
  • a ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • the reaction may advantageously be implemented by adapting the protocols described by (Nazih, Cordier et al., 2000) and (Kotsovolou, Chiou et al., 2001) wherein (PG) 2 0 represents the di-tert-butyl dicarbonate;
  • A2 is a reactive group chosen, for example, between OH and Cl
  • a ° is the group R5 or the group (CH2 1-X-R6, optionally in the presence of coupling agents or known activators of those skilled in the art to obtain a compound of formula (XI) in which R and R4 represent different linear or branched alkyl groups, saturated or unsaturated, optionally substituted, containing from 1 to 5 carbon atoms, R3 represents the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6 and PG is a protective group; f) deprotection of the compound (XI) according to conditions known to those skilled in the art.
  • the reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Gaffney and Reese 1997) in which PG'-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9- ol or also 9-chloro-9-phenylxanthene;
  • LG in which LG a reactive group chosen, for example, from iodine, bromine, etc., in the presence of possible activators known to a person skilled in the art to give a compound of general formula (XVId-f);
  • This reaction scheme allows the synthesis of compounds of general formula (I) in which the groups carried by the same heteroatom (nitrogen or sulfur) respectively (R2 and R3), (R1 and R3) and (R1 and R2) have the same meaning .
  • the compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 and G3 are sulfur atoms or an NH group, (ii) R is a d atom hydrogen and (iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms or represent a CO-R5 or CO- (CH2) 2n + rX-R6 group can be prepared from the compounds of formula (IIIa-c) by a process comprising:
  • This reaction scheme allows the synthesis of compounds of general formula (I) in which the groups carried by the same heteroatom (nitrogen or sulfur) respectively (R2 and R3), (R1 and R3) and (R1 and R2) have the same meaning .
  • the compounds of general formula (I) in which (i) the group G2 and G3 represent sulfur atoms or an N-R4 group, (ii) R and R4 independently represent groups as defined above, (iii) R1 is a hydrogen atom and (iv) R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 group or a GO- (CH 2 ) 2 n + -R6 group, can be obtained according to the following methods:
  • R and R4 independently represent different linear or branched alkyl groups, saturated or unsaturated, optionally substituted, having from 1 to 5 carbon atoms, (iv) R1 is a hydrogen atom and (v) R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 group or a CO- (CH) 2n + ⁇ -X-R6 group are obtained in the following manner (diagram 7):
  • the compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 represents an N-R4 group, (ii) G3 is a sulfur atom, (iii) R and R4 represent independently of the different linear or branched alkyl groups, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms, (iv) R1 is a hydrogen atom and (v) R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or a CO- (GH2) 2n + -R6 group are obtained in the following manner:
  • LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen for example from mesyl, tosyle, etc., to give a compound of general formula (XXVII) in which PG represents a protective group; c) reaction of the compound (XXVII) with a compound of formula R4-NH 2 in which R4 represents a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, containing from 1 to 5 carbon atoms and NH 2 represents the amino function , according to the method described by (Ramalingan, Raju et al. 1995), to obtain a compound of formula (XXVIII) in which R and R4 independently represent different linear or branched alkyl groups, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising 1 to 5 carbon atoms;
  • the compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 is a sulfur atom, (ii) G3 is an oxygen atom, (iii) R is an atom hydrogen, (iv) R1 and R2 represent a group CO-R5 or GO- (GH2) 2n + ⁇ - -R @ e (v) R3 is a hydrogen atom or represents a group CO-R5 or GO- (GH2 ) 2n + - 6, can be prepared from the compounds of formula (V) by the following process (scheme 9B):
  • the reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Gaffney and Reese 1997) in which PG-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-
  • reaction can advantageously be carried out works by adapting the protocols described by (Nazih, Cordier et al. 2000) and (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) in which (PG) 2 ⁇ represents di-tert-butyl dicarbonate;
  • the reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Gaffney and Reese 1997), in which PG-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9- ol or also 9-chloro-9-phenylxanthene;
  • R6 optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art for obtaining a compound of general formula (XLVIII) in which R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO - (CH 2 ) 2n + rX-R6;
  • the reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Gaffney and Reese 1997) in which PG'-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9- ol or also 9-chloro-9-phenylxanthene;
  • the reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Nazih, Cordier et al. 2000) and (Kofsovolou, Ghiou et al. 2001) in which (P) 2 ⁇ represents di-tert-butyl dicarbonate;
  • R2 and R3, identical, are hydrogen atoms or represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6 and (v) R1 represents a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, can be prepared from the compounds of formula (IIIa) according to the following process (diagram 13):
  • FIG. 1 Structure of particular compounds according to the invention, the preparation of which is described in Examples 2, 4, 5, 6, 8, 10 to 14, 16, 18, 19, 21 and 23 noted in FIG. 1A.2 1A.4, 1A.5, 1A.6, 1A.8, 1A.10, 1A.11, 1A.12, 1A.13, 1A.14, 1A.16, 1A.18, 1A.19, 1A. 21 and 1A.23.
  • Figure 2 Evaluation of the antioxidant properties of compounds according to the invention on the oxidation of LDL by copper (Cu).
  • Figure 3 Evaluation of the properties of PPAR ⁇ agonists of compounds according to the invention with the Gal4 / PPAR ⁇ transactivation system.
  • Example 2 the compounds according to the invention used in the examples for measuring or evaluating activity will be abbreviated as "Ex 2" to denote the compound according to the invention, the preparation of which is described in example 2.
  • GGM Thin layer chromatographies
  • the column chromatographies were carried out on silica gel 60 with a particle size 40-63 ⁇ m (reference 9385-5000 MERCK).
  • the melting points (PF) were measured using a BUCHI B 540 device by the capillary method.
  • IR infrared
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • Mass spectra were performed on a PERKIN-ELMER SCIEX API 1 spectrometer (ESI-MS for Electrospray lonization Mass Spectrometry) or on an APPLIED BIOSYSTEMS Voyager DE-STR spectrometer of MALDI-TOF type (Matrix-Assisted Laser Desorption / lonization - Time Of Flight).
  • the product is obtained in the form of a colorless oil which crystallizes slowly.
  • 1,3- (di-fert-butoxycarbonylamino) -propan-2-ql (1 g; 3.45 mmol), tetradecylthioacetic acid (example 1) (0.991 g; 3.45 mmol) and dimethylaminopyridine ( 0.042 g; 0.34 mmol) are dissolved in dichloromethane (40 ml) at 0 ° C before adding dropwise dicyclohexylcarbodiimide (0.709 g; 3.45 mmol), diluted in dichloromethane ,. The reaction medium is left stirring at 0 ° C for 30 min and then brought to room temperature.
  • the 1,3-diamino-2-tetradecylthioacetyloxypropane dihydrochloride (example 10) (0.400 g; 0.92 mmol) and the tetradecylthioacetic acid (example 1) (0.532 g; 1.84 mmol) are dissolved in dichloromethane (50 ml) at 0 ° C before adding triethylamine (0.3 ml; 2.1 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (0.571 g; 2.77 mmol) and f hydroxybenzotriazole (HOBt) (0.249 g; 1.84 mmol).
  • the 2,3-diaminopropionic acid hydrochloride (1 g; 7 mmol) is dissolved in methanol (40 ml). The medium is cooled by an ice bath before adding dropwise the thionyl chloride (2.08 ml; 28 mmol). The medium is brought to room temperature and then brought to reflux for 20 hours. The solvent is evaporated and the residue is triturated in heptane. The resulting precipitate is filtered, rinsed and dried to give a white-yellow solid.
  • Methyl 2,3-diaminopropanoate dihydrochloride (example 13a) (0.500 g; 2.62 mmol) and tetradecylthioacetic acid (example 1) (1.51 g; 5.23 mmol) are dissolved in dichloromethane (80 ml) at 0 ° C before adding triethylamine (0.79 ml), dicyclohexylcarbodiimide (1.62 g; 7.85 mmol) and
  • EXAMPLE 14 Preparation of 2.3-ditetradecylthioacetylamino-1-tetradecylthioacetyloxypropane 2,3-ditetradecylthioacetylaminopropan-1-ol (example 13) (0.200 g; 0.32 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (40 ml) before adding dicycloheimidecarbyl mg; 0.32 mmol), dimethylaminopyridine (39 mg; 0.32 mmol) and tetradecylthioacetic acid (Example 1) (91 mg; 0.32 mmol). The mixture is left stirring at room temperature for 20 hours.
  • the product obtained (0.48 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-ethyl acetate 98-2) and allows the desired product to be obtained in the form of an ocher solid. Efficiency: 84%
  • CHSH-CH 2 -SH CHSH-CH 2 -SH); 3.26-3.35 (m, 2H, BOGNH-CH 2 -GHSH-CH 2 -SH); 3.43-3.52 (m, 2H, BOGNH-GH 2 -GH-CH 2 -SH); 4.91 (m, 2H, SH); 5.08 (s, 1H, -NHBOC).
  • Example 17 This compound is obtained according to the procedure described above (Example 15) from 1- (tert-butyloxycarbonylamino) -2,3-dissetradécylthioacétyl-thiopropane
  • 3-tetradecylthioacetylamino-1-triphenylmethyloxypropan-2-ol (2 g; 3.31 mmol) is dissolved in toluene (100 ml) before adding imidazole (0.564 g; 8.28 mmol), triphenylphosphine ( 2.171 g; 8.28 mmol) and iodine (1.681 g; 6.62 mmol) in this order.
  • the reaction medium is left under stirring at room temperature for 20 hours.
  • a saturated solution of sodium bisulfite is added until complete discoloration of the reaction medium.
  • Hydrated sodium hydrogen sulfate 38 mg; 0.68 mmol is suspended in ethanol (20 ml) before adding 2-iodo-3-tetradecylthioacetylamino-1-triphenylmethyloxypropane (example 20b) (200 mg; 0.28 mmol).
  • the reaction medium is heated to 70 ° G. 238 mg of hydrated sodium hydrogen sulfate are added over several days. After 6.5 days, the solvent is evaporated, the residue taken up in dichloromethane and washed with water. The aqueous phase is reextracted and the combined organic phases are washed with a 0.5N hydrochloric acid solution and then with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate.
  • reaction medium is left under stirring at room temperature for 17 hours and 0.5 equivalents of imidazole, triphenylphosphine and iodine are added. After 21 hours of reaction, a saturated solution of sodium sulfite is added until the reaction medium is completely discolored.
  • the phases are decanted and the aqueous phase is extracted twice with toluene.
  • the combined organic phases are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent evaporated.
  • the residue obtained (11.02 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-ethyl acetate 95-5) to give the desired compound in the form of a yellow paste which is rapidly reacted.
  • the compounds according to the invention were prepared in the form of an emulsion as described below.
  • the emulsion comprising a compound according to the invention and phosphatidylcholine (PC) is prepared according to the protocol of Spooner et al. (Spooner, Clark et al. 1988).
  • the compound according to the invention is mixed with the PC in a 4: 1 ratio (w / w) in chloroform, the mixture is dried under nitrogen, then evaporated overnight under vacuum, the resulting powder is taken up by 0 , 16 M of potassium chloride containing 0.01 M of EDTA then the lipid particles are dispersed by ultrasound for 30 minutes at 37 ° C.
  • the liposomes formed are then separated by ultracentrifugation (ultracentrifuge XL 80, Beckman Coulter, Villepinte, France) at 25,000 rpm for 45 minutes to recover liposomes whose size is greater than 100 nm and approaches that of chylomicrons.
  • Liposomes consisting solely of PC are prepared in parallel to serve as a negative control.
  • the composition of the liposomes in compounds according to the invention is estimated using the enzymocolorimetric assay kit for triglycerides. The assay is performed against a standard range, prepared using the CFAS lipid calibrator (Ref. No. 759350, Boehringer Mannheim GmbH, Germany). The standard range was built from 16 to 500 ⁇ g / ml.
  • liposomes containing the compounds according to the invention, thus prepared are used in the in vitro experiments described in Examples 26, 27 and 28.
  • the LDLs are prepared according to the method described by Lebeau et al. (The beautiful,
  • test compounds are prepared at 10 "2 M in ethanol and diluted in PBS to have final concentrations ranging from 0.1 to 100 ⁇ M for a total ethanol concentration of 1% (v / v ).
  • EDTA is removed from the LDL preparation by dialysis.
  • the oxidation then takes place at 30 ° C. by adding 100 ⁇ l of a solution with 16.6 ⁇ M of copper sulphate to 800 ⁇ L of LDL (125 ⁇ g of proteins per ml) and 100 ⁇ L of a solution of the compound to test.
  • the formation of dienes, the species to be observed, is measured by optical density at 234 nm in the samples treated with the compounds in the presence or absence of copper.
  • the measurement of the optical density at 234 nm is carried out every 10 minutes for 8 hours using a thermostated spectrophotometer (Kontron Uvikon 930). The analyzes are carried out in triplicate.
  • FIG. 2 shows that the compounds according to the invention Ex 2, 4, 5, 6 and 11 have intrinsic antioxidant properties.
  • FIG. 2a shows that the compounds according to the invention induce a lag lag phase of more than 13% for the compound Ex 2 up to 34.3% for the compound Ex 4.
  • the compounds according to the invention do not seem modify the oxidation rate (see Figure 2b) or the quantity of dienes formed (see Figure 2c).
  • the compounds according to the invention, tested are the compounds whose preparation is described in Examples 2 to 23.
  • the measurement of the oxidation of LDL is carried out by the method of TBARS (Thiobarbituric Acid Reactive Substances).
  • the LDLs are oxidized with copper sulphate and the lipid peroxidation is determined as follows:
  • the TBARS are measured using a spectrophotometric method, the lipid hydroperoxidation is measured in using peroxide-lipid oxidation dependent on iodide iodine.
  • the results are expressed in nmol of malonodialdehyde (MDA) or in nmol of hydroperoxide per mg of proteins.
  • MDA malonodialdehyde
  • the results obtained previously, by measuring the inhibition of the formation of conjugated dienes, are confirmed by the experiments of measurement of lipid peroxidation of LDL.
  • the compounds according to the invention therefore also effectively protect LDL against lipid peroxidation induced by copper (oxidizing agent).
  • Example 26 Measurement of the antioxidant properties of the compounds according to the invention on cell cultures
  • the cell lines used for this type of experiment are of the neuronal, neuroblastoma (human) and PC12 (rat) cells type.
  • PC12 cells were prepared from a rat pheochromocytoma and are characterized by Greene and Tischler (Greene and Tischler 1976). These cells are commonly used for studies of neuronal differentiation, signal transduction and neuronal death.
  • the PC12 cells are cultured as previously described (Farinelli, Park et al. 1996), in complete RPMI medium (Invitrogen) supplemented with 10% horse serum and 5% fetal calf serum.
  • the mRNAs are extracted from the cells in culture treated or not with the compounds according to the invention. The extraction is carried out using reagents from the Absolutely RNA RT-PCR miniprep Kit (Stratagene, France) according to the supplier's instructions. The mRNAs are then assayed by spectrometry and quantified by quantitative RT-PCR using the Light Cycler Fast start DNA Master Sybr Green I kit (Roche) on a Light Cycler System device (Roche, France). Pairs of primers specific for Super Oxide Dismutase (SOD), Catalase and Glutathione Peroxidase (GPx) genes, antioxidant enzymes, are used as probes.
  • SOD Super Oxide Dismutase
  • GPx Glutathione Peroxidase
  • Pairs of primers specific for the ⁇ -actin and cyclophilin genes are used as control probes.
  • the increase in the expression of mRNAs, measured by quantitative RT-PCR, of the genes of the antioxidant enzymes is demonstrated in the different cell types used, when the cells are treated with the compounds according to the invention.
  • the antioxidant properties of the compounds are also evaluated using a fluorescent indicator, the oxidation of which is followed by the appearance of a fluorescent signal.
  • the reduction in intensity of the fluorescent signal emitted is measured in the cells treated with the compounds as follows: the PC12 cells cultured as previously described (black plate 96 wells transparent background, Falcon) are incubated with increasing doses of peroxide hydrogen (0.25 mM - 1 mM) in serum-free medium for 2 and 24 hours.
  • DCFDA dichlorodihydrofluorescein diacetate
  • the different cell lines (cell models mentioned above) as well as the cells in primary culture are treated as above.
  • the cell supernatant is recovered after the treatment and the cells are lysed and recovered for the determination of the protein concentration.
  • the detection of lipid peroxidation is determined as follows: lipid peroxidation is measured using thiobarbituric acid (TBA) which reacts with lipoperoxidation of aldehydes such as malonodialdehyde (MDA).
  • TSA thiobarbituric acid
  • MDA malonodialdehyde
  • the supernatant from cells is collected (900 ⁇ l) and 90 ⁇ l of butylated hydroxytoluene are added thereto (Moriiere, Moysan et al. 1991).
  • the compounds according to the invention advantageously have intrinsic antioxidant properties which make it possible to slow down and / or inhibit the effects of oxidative stress.
  • the inventors also show that the compounds according to the invention are capable of inducing the expression of the genes of antioxidant enzymes. These particular characteristics of the compounds according to the invention allow the cells to fight more effectively against oxidative stress and therefore to be protected from damage caused by free radicals.
  • Example 27 Evaluation of the activation of PPARs in vitro by the compounds according to the invention
  • the nuclear receptors belonging to the PPAR subfamily which are activated by two major classes of pharmaceutical compounds, fibrates and glitazones, which are widely used in human clinics for the treatment of dyslipidemias and diabetes, play an important role in homeostasis lipid and carbohydrate.
  • the following experimental data show that the compounds according to the invention activate PPAR ⁇ in vitro.
  • PPARs The activation of PPARs is evaluated in vitro in lines of fibroblastic type RK13 or in a hepatocyte line HepG2, by measuring the transcriptional activity of chimeras consisting of the DNA binding domain of the yeast transcription factor Gal4 and of the ligand binding domain of the different PPARs.
  • the example presented below is given for HepG2 cells.
  • the HepG2 cells come from EGAGG (Porton Down, UK) and are cultured in DMEM medium supplemented with 10% vol / vol fetal calf serum, 100 U / ml penicillin (Gibco, Paisley, UK) and 2 mM L- Glutamine (Gibco,
  • the culture medium is changed every two days.
  • the cells are stored at 37 ° C. in a humid atmosphere containing 5% carbonic acid and 95% air.
  • the plasmids pG5TkpGL3, pRL-CMV, pGal4-hPPAR ⁇ , pGal4-hPPAR ⁇ and pGal4-f have been described by Rascourt et al. (Raspe, Madsen et al. 1999).
  • the constructs pGal4-mPPAR ⁇ and pGal4-hPPAR ⁇ were obtained by cloning into the vector pGal4-f DNA fragments amplified by PCR corresponding to the DEF domains of the mouse PPAR ⁇ and human PPAR ⁇ nuclear receptors respectively.
  • the HepG2 cells are seeded in 24-well culture dishes at the rate of 5 ⁇ 10 4 cells / well, are transfected for 2 hours with the reporter plasmid pG5TkpGL3 (50 ng / well), the expression vectors pGal4-f, pGal4- mPPAR ⁇ , pGal4-hPPAR ⁇ , pGal4-hPPAR ⁇ or pGal4-hPPAR ⁇ (100 ng / well) and the vector for controlling the transfection efficiency pRL-CMV (1 ng / well) according to the protocol described above (Raspe, Madsen et al . 1999) and incubated for 36 hours with the test compounds.
  • the cells are lysed (Gibco, Paisley, UK) and the luciferase activities are determined using the Dual-Luciferase TM Reporter Assay System assay kit (Promega, Madison, Wl, USA) according to the supplier's instructions.
  • the protein content of the cell extracts is then evaluated using the Bio-Rad Protein Assay assay kit (Bio-Rad, M ⁇ nchen, Germany) according to the supplier's instructions.
  • the inventors demonstrate an increase in luciferase activity in cells treated with the compounds according to the invention and transfected with the plasmid pGal4-hPPAR ⁇ . This induction of luciferase activity indicates that the compounds according to the invention are activators of PPAR ⁇ .
  • An example of results obtained with compounds according to the invention is presented in FIG. 3.
  • FIG. 3 HepG2 cells, transfected with the plasmids of the Gal4 / PPAR ⁇ system, are incubated with different concentrations (5, 15, 50 and 100 ⁇ M) of the compounds according to the invention (Ex 2, Ex 4, Ex 5, Ex 6 , Ex 11) for 24 h and with different vehicle concentrations (PC) noted 1, 2, 3, 4 as controls respectively for the concentrations 5, 15, 50 and 100 ⁇ M of the compounds according to the invention (according to 4: 1 ratio w / w described in Example 24 (Method for preparing the compounds of formula (I) according to the invention)).
  • the results are represented by the induction factor (luminescent signal of the treated cells divided by the luminescent signal of the untreated cells) according to the different treatments.
  • the compound according to the invention Ex 5 also induces an increase in the induction factor with a dose effect of 10.5 to 100 ⁇ M, 7 to 50 ⁇ M, 2.5 to 15 ⁇ M and 1.2 to 5 ⁇ M.
  • the compound according to the invention Ex 6 also induces an increase in the luminescent signal, revealing an activity on the nuclear receptor PPAR ⁇ .
  • the induction factors for compound Ex 6 are 14.5 to 100 ⁇ M, 9.6 to 50 ⁇ M, 2.2 to 15 ⁇ M and 1.1 to 5 ⁇ M.
  • the vehicle PC liposome
  • cytokines and free radicals The inflammatory response appears in many neurological disorders, such as cerebral ischemia, and inflammation is one of the important factors in neurodegeneration.
  • One of the first reactions of glia cells to stroke is to release cytokines and free radicals.
  • cytokines and free radicals The consequence of this release of cytokines and free radicals is an inflammatory response in the brain which can lead to the death of neurons (Rothwell 1997).
  • Cell lines and primary cells are grown as described above.
  • the lipopolysaccharide (LPS), bacterial endotoxin (Escherichia coli 0111: B4) (Sigma, France) is reconstituted in distilled water and stored at 4 ° C.
  • the cells are treated with an LPS concentration of 1 ⁇ g / ml for 24 hours.
  • the cell culture medium is completely changed.
  • TNF- ⁇ is an important factor in the inflammatory response to stress (oxidant for example).
  • the culture medium of the stimulated cells is removed and the amount of TNF- ⁇ is evaluated with an ELISA-TNF- ⁇ kit (Immunotech, France ).
  • the samples are diluted 50 times in order to be in line with the standard range (Chang, Hudson et al. 2000).
  • the anti-inflammatory property of the compounds according to the invention is characterized in the following manner: the culture medium of the cells is completely changed and the cells are incubated with the compounds to be tested for 2 hours. After this incubation, LPS is added to the culture medium at a final concentration of 1 ⁇ g / ml. After 24 hours of incubation, the cell supernatant is recovered and stored at -80 ° C when it is not treated directly. The cells are lysed and the amount of protein is measured, using the Bio-Rad Protein Assay assay kit (Bio-Rad, Kunststoff, Germany) according to the supplier's instructions.
  • the measurement of the decrease in TNF- ⁇ secretion favored by the treatment with the test compounds is expressed in pg / ml / ⁇ g of protein and reported as a percentage relative to the control. This shows that the compounds according to the invention have anti-inflammatory properties.
  • A- / Prophylactic model 1 / Treatment of animals
  • Wistar rats weighing 200 to 350 g were used for this experiment.
  • the animals are kept under a 12 hr light / dark cycle at a temperature of 20 ⁇ 3 ° C. Animals have free access to water and food. Food gain and weight gain are recorded.
  • the animals are treated by gavage with the compounds according to the invention.
  • CMC carboxymethylcellulose
  • Tween 0.16% a sodium salt of carboxymethylcellulose of medium viscosity (Ref. C4888, Sigma-aldrich, France).
  • the Tween used is Polyoxyethylenesorbitan Monooleate (Tween 80, Ref. P8074, Sigma-aldrich, France).
  • Brains are quickly frozen and sectioned.
  • the sections are colored in Cresyl purple.
  • the non-colored areas of the brain sections were considered to be injured by the infarction.
  • Analysis of the brain sections of animals treated with the compounds according to the invention reveals a marked reduction in the volume of the infarction compared to the untreated animals.
  • the compounds according to the invention are administered to animals before ischemia (prophylactic effect), they are capable of inducing neuroprotection.
  • the brains of rats are frozen, crushed and reduced to powder and then resuspended in saline.
  • the different enzymatic activities are then measured as described by the following authors: superoxide dismutase (Flohe and Otting 1984); glutathione peroxidase (Paglia and Valentine 1967); glutathione reductase (Spooner, Delides et al. 1981); glutathione-S-transferase (Habig and Jakoby 1981); catalase (Aebi 1984).
  • superoxide dismutase Flohe and Otting 1984
  • glutathione peroxidase Paglia and Valentine 1967
  • glutathione reductase Spooner, Delides et al. 1981
  • glutathione-S-transferase Habig and Jakoby 1981
  • catalase Aebi 1984.
  • the various enzymatic activities mentioned above are increased in the preparations of brains of animals treated with the compounds
  • Animals as described above are used for this experiment.
  • the animals are anesthetized using an intraperitoneal injection of 300 mg / kg of chloral hydrate.
  • a rectal probe is placed and the body temperature is maintained at 37 ⁇ 0.5 ° C. Blood pressure is measured during the whole experiment.
  • the right carotid is updated using a medial cervical incision.
  • the pterygopalatine artery was ligated at its origin and an arteriotomy is performed in the external carotid artery in order to slip a nylon monofilament into it.
  • This filament is then gently advanced into the common carotid artery and then into the internal carotid artery in order to close off the origin of the middle cerebral artery. After 1 hour, the filament is removed to allow reperfusion. 2 / Treatment of animals:
  • Animals having undergone prior ischemia-reperfusion are treated with the compounds according to the invention by the oral route (as already described in a CMC + Tween vehicle) one or more times after the reperfusion (600 mg / kg / d or 2 administrations of 300mg / kg / d).
  • the animals previously treated or not treated with the compounds according to the invention are killed by an overdose of pentobarbital.
  • Brains are quickly frozen and sectioned.
  • the sections are colored in Cresyl purple.
  • the non-colored areas of the brain sections are considered to be injured by the infarction.
  • a curative treatment treatment of the acute phase
  • the animals treated with the compounds according to the invention have reduced damage to the brain level compared to the untreated animals.
  • the volume of the infarction is reduced when the compounds according to the invention are administered for 24, 48 or 72 hours after ischemia-reperfusion.
  • the compounds according to the invention therefore have neuroprotective activity during treatment subsequent to acute ischemia.
  • the use of the compounds according to the invention shows that these new compounds have an intrinsic antioxidant activity, capable of delaying and reducing the effects of oxidative stress.
  • they induce the expression of the genes of antioxidant enzymes, which combined with their antioxidant nature makes it possible to strengthen anti-radical protections.
  • the compounds according to the invention have an anti-inflammatory power and the property of activating the nuclear receptor PPAR ⁇ .

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Abstract

The invention relates to acylated aminopropanediols and the nitrogen and sulphur analogues thereof, having general formula (I), wherein R, R1, R2, R3, G2 and G3 are defined as in the claims. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising same and the applications thereof in therapeutics, such as for the treatment of cerebral ischaemia.

Description

AMINOPROPANEDIOLS ACYLES ET ANALOGUES ET LEURS UTILISATIONS THERAPEUTIQUES ACYLATED AMINOPROPANEDIOLS AND THE LIKE AND THERAPEUTIC USES THEREOF
La présente invention concerne de nouveaux aminopropanediols acylés et leurs analogues azotés et sulfurés, des compositions pharmaceutiques les comprenant, leurs applications en thérapeutique, notamment pour le traitement de l'ischémie cérébrale. Elle a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.The present invention relates to new acylated aminopropanediols and their nitrogen and sulfur analogues, pharmaceutical compositions comprising them, their therapeutic applications, in particular for the treatment of cerebral ischemia. It also relates to a process for the preparation of these derivatives.
Les composés de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques, anti-oxydantes et anti-inflammatoires avantageuses. L'invention décrit également les procédés de traitement thérapeutique utilisant ces composés et des compositions pharmaceutiques les contenant. Les composés de l'invention sont utilisables en particulier pour prévenir ou traiter les accidents vasculaires cérébraux. En. France, la pathologie vasculaire cérébrale (150000 nouveaux cas par an) représente la troisième cause de mortalité et la première cause de handicap chez l'adulte. Les accidents ischémiques et hémorragiques concernent respectivement 80% et 20% de cette pathologie. Les accidents ischémiques cérébraux constituent un enjeu thérapeutique important pour diminuer la morbidité et la mortalité de cette affection. Des avancées ont été faites non seulement dans le traitement de la phase aiguë de l'ischémie mais également dans sa prévention. Il est aussi important de noter que l'identification et la prise en charge des facteurs de risque sont essentielles au traitement de cette pathologie. Les traitements médicamenteux des accidents ischémiques cérébraux sont fondés sur différentes stratégies. Une première stratégie consiste à prévenir la survenue des accidents ischémiques cérébraux par la prévention des facteurs de risque (hypertension artérielle, hypercholestérolémie, diabète, fibrillation auriculaire, etc.) ou par la prévention de la thrombose, en particulier à l'aide d'anti-aggrégants plaquettaires ou d'anticoagulants (Adams 2002) et (Gorelick 2002). Une deuxième stratégie consiste à traiter la phase aiguë de l'ischémie, afin d'en diminuer les conséquences à long terme (Lutsep and Clark 2001 ).The compounds of the invention have advantageous pharmacological, antioxidant and anti-inflammatory properties. The invention also describes the methods of therapeutic treatment using these compounds and pharmaceutical compositions containing them. The compounds of the invention can be used in particular for preventing or treating cerebrovascular accidents. In. France, cerebrovascular pathology (150,000 new cases per year) represents the third cause of death and the first cause of disability in adults. Ischemic and hemorrhagic accidents respectively concern 80% and 20% of this pathology. Ischemic strokes are an important therapeutic issue to reduce the morbidity and mortality of this condition. Advances have been made not only in the treatment of the acute phase of ischemia but also in its prevention. It is also important to note that the identification and management of risk factors are essential to the treatment of this pathology. Drug treatments for ischemic strokes are based on different strategies. A first strategy is to prevent the occurrence of ischemic strokes by preventing risk factors (high blood pressure, high cholesterol, diabetes, atrial fibrillation, etc.) or by preventing thrombosis, in particular using anti - platelet aggregators or anticoagulants (Adams 2002) and (Gorelick 2002). A second strategy is to treat the acute phase of ischemia in order to reduce the long-term consequences (Lutsep and Clark 2001).
La physiopathologie de l'ischémie cérébrale peut être décrite de la façon suivante : la zone de pénombre, zone intermédiaire entre le coeur de l'ischémie — où les neurones sont nécrosés — et le tissu nerveux intact, est le siège d'une cascade physiopathologique qui aboutit en quelques jours à la mort neuronale si la reperfusion n'est pas assurée ou si la neuroprotection n'est pas assez efficace. Le premier événement, qui survient dans les premières heures, est une libération massive de glutamate qui aboutit à une dépolarisation neuronale ainsi qu'à un œdème cellulaire. L'entrée de calcium dans la cellule induit des dégâts mitochondriaux favorisant la libération de radicaux libres ainsi que l'induction d'enzymes qui provoquent la dégradation membranaire des neurones. L'entrée de calcium et la production de radicaux libres activent à leur tour certains facteurs de transcription, comme NF- B. Cette activation induit des processus inflammatoires comme l'induction de protéines d'adhésion au niveau endothélial, l'infiltration du foyer ischémique par les polynucléaires neutrophiles, l'activation microgliale, l'induction d'enzymes comme l'oxyde nitrique (NO) synthase de type Il ou la cyclooxygénase de type II. Ces processus inflammatoires conduisent à la libération de NO ou de prostanoïdes qui sont toxiques pour la cellule. L'ensemble de ces processus aboutit à un phénomène d'apoptose provoquant des lésions irréversibles (Dirnagl, ladecola et al. 1999).The pathophysiology of cerebral ischemia can be described as follows: the penumbra zone, the intermediate zone between the heart of the ischemia - where the neurons are necrotized - and the intact nervous tissue, is the site of a pathophysiological cascade which leads to neuronal death within a few days if reperfusion is not ensured or if neuroprotection is not effective enough. The first event, which occurs within the first few hours, is a massive release of glutamate which results in neuronal depolarization as well as cellular edema. The entry of calcium into the cell induces mitochondrial damage promoting the release of free radicals as well as the induction of enzymes which cause the membrane degradation of neurons. The entry of calcium and the production of free radicals in turn activate certain transcription factors, such as NF-B. This activation induces inflammatory processes such as the induction of adhesion proteins at the endothelial level, the infiltration of the ischemic focus by neutrophils, microglial activation, induction of enzymes such as nitric oxide (NO) synthase type II or cyclooxygenase type II. These inflammatory processes lead to the release of NO or prostanoids which are toxic to the cell. All of these processes result in a phenomenon of apoptosis causing irreversible lesions (Dirnagl, ladecola et al. 1999).
Le concept de neuroprotection prophylactique s'appuie sur des bases expérimentales mettant en évidence une résistance vis-à-vis de l'ischémie dans des modèles animaux. En effet, différentes procédures appliquées préalablement à la réalisation d'une ischémie cérébrale expérimentale permettent de rendre celle-ci moins sévère. Différents stimuli permettent d'induire une résistance à l'ischémie cérébrale : le préconditionnement (ischémie brève précédant une ischémie prolongée) ; un stress thermique ; l'administration d'une faible dose de lipopolysaccharide bactérien (Bordet, Deplanque et al. 2000). Ces stimuli induisent des mécanismes de résistance qui activent des signaux déclenchant les mécanismes de protection. Différents mécanismes de déclenchement ont été mis en évidence : cytokines, voies de l'inflammation, radicaux libres, NO, canaux potassique ATP dépendant, adénosine. Le délai observé entre le déclenchement des événements précoces et la résistance à l'ischémie provient de la nécessité d'une synthèse protéique. Différents types de protéines ont été décrits comme induisant la résistance à l'ischémie : les protéines du choc thermique, les enzymes anti-oxydantes et les protéines anti- apoptotiques (Nandagopal, Dawson et al. 2001).The concept of prophylactic neuroprotection is based on experimental bases demonstrating resistance to ischemia in animal models. Indeed, various procedures applied prior to the realization of an experimental cerebral ischemia make it possible to make it less severe. Different stimuli make it possible to induce resistance to cerebral ischemia: preconditioning (brief ischemia preceding prolonged ischemia); thermal stress; administration of a low dose of bacterial lipopolysaccharide (Bordet, Deplanque et al. 2000). These stimuli induce resistance mechanisms which activate signals triggering the protective mechanisms. Different triggering mechanisms have been highlighted: cytokines, pathways of inflammation, free radicals, NO, ATP-dependent potassium channels, adenosine. The delay observed between the onset of early events and resistance to ischemia stems from the need for protein synthesis. Different types of proteins have been described as inducing resistance to ischemia: heat shock proteins, antioxidant enzymes and anti-apoptotic proteins (Nandagopal, Dawson et al. 2001).
Il existe donc un réel besoin de composés capables de prévenir l'apparition des facteurs de risque de l'accident vasculaire cérébral tels que l'athérosclérose, le diabète, l'obésité, etc., capables d'exercer une activité prophylactique en terme de neuroprotection mais également d'assurer une neuroprotection active dans la phase aiguë des accidents ischémiques cérébraux.There is therefore a real need for compounds capable of preventing the appearance of risk factors for stroke such as atherosclerosis, diabetes, obesity, etc., capable of exerting a prophylactic activity in terms of neuroprotection but also to ensure active neuroprotection in the acute phase of ischemic strokes.
Les PPARs (α,β,γ) appartiennent à la famille des récepteurs nucléaires activés par les hormones. Lorsqu'ils sont activés par une association avec leur ligand, ils s'hétérodimérisent avec le Retinoïd-X-Reœptor (RXR) et se fixent alors sur des a Peroxisome Proliferator Response Eléments » (PPREs) qui sont localisés dans la séquence des promoteurs des gènes cibles. La fixation de PPAR sur le PPRE induit ainsi l'expression du gène cible (Fruchart, Staels et al. 2001).PPARs (α, β, γ) belong to the family of hormone activated nuclear receptors. When activated by an association with their ligand, they heterodimerize with the Retinoid-X-Reœptor (RXR) and then bind to a Peroxisome Proliferator Response Elements ”(PPREs) which are located in the promoter sequence of the target genes. The binding of PPAR to PPRE thus induces the expression of the target gene (Fruchart, Staels et al. 2001).
Les PPARs sont distribués dans une grande variété d'organes, mais avec une certaine tissu-spécificité pour chacun d'entre eux à l'exception de PPARβ dont l'expression semble ubiquitaire. L'expression de PPARα est particulièrement importante au niveau du foie et le long de la paroi intestinale alors que PPARγ s'exprime principalement dans le tissu adipeux et la rate. Au niveau du système nerveux central les trois sous types (α, β, γ) sont exprimés! Les cellules telles que les oligodendrocytes ainsi que les astrocytes expriment plus particulièrement le sous-type PPARα (Kainu, Wikstrom et al. 1994). Les gènes cibles des PPARs contrôlent le métabolisme des lipides et des glucides. Cependant, des découvertes récentes suggèrent que les PPARs participent à d'autres processus biologiques. L'àctivation des PPARs par leurs ligands induit un changement d'activité transcriptionnelle de gènes qui modulent le processus inflammatoire, les enzymes antioxydantes, l'angiogénèse, la prolifération et la différenciation cellulaire, l'apoptose, les activités des iNOS, MMPases et TIMPs (Smith, Dipreta et al. 2001 ) et (Clark 2002).PPARs are distributed in a wide variety of organs, but with a certain specificity for each of them, with the exception of PPARβ, the expression of which seems ubiquitous. The expression of PPARα is particularly important in the liver and along the intestinal wall whereas PPARγ is mainly expressed in adipose tissue and the spleen. At the level of the central nervous system the three subtypes (α, β, γ) are expressed! Cells such as oligodendrocytes as well as astrocytes express more particularly the PPARα subtype (Kainu, Wikstrom et al. 1994). The target genes of PPARs control the metabolism of lipids and carbohydrates. However, recent discoveries suggest that PPARs participate in other biological processes. The activation of PPARs by their ligands induces a change in the transcriptional activity of genes which modulate the inflammatory process, antioxidant enzymes, angiogenesis, cell proliferation and differentiation, apoptosis, the activities of iNOS, MMPases and TIMPs. (Smith, Dipreta et al. 2001) and (Clark 2002).
Les radicaux libres interviennent dans un spectre très large de pathologies comme les allergies, l'initiation et la promotion cancéreuse, les pathologies cardiovasculaires (athérosclérose, ischémie), les désordres génétiques et métaboliques (diabètes), les maladies infectieuses et dégénératives (Prion, etc.) ainsi que les problèmes ophtalmiques (Mates, Perez-Gomez et al. 1999).Free radicals are involved in a very broad spectrum of pathologies such as allergies, cancer initiation and promotion, cardiovascular pathologies (atherosclerosis, ischemia), genetic and metabolic disorders (diabetes), infectious and degenerative diseases (Prion, etc. .) as well as ophthalmic problems (Mates, Perez-Gomez et al. 1999).
Les espèces réactives oxygénées (ROS) sont produites pendant le fonctionnement normal de la cellule. Les ROS sont constituées de radicaux hydroxyle (OH), de l'anion superoxyde (Oa"), du peroxyde d'hydrogène (H2O2) et de l'oxyde nitrique (NO). Ces espèces sont très labiles et, du fait de leur grande réactivité chimique, constituent un danger pour les fonctions biologiques des cellules. Elles provoquent des réactions de peroxydation lipidique, l'oxydation de certaines enzymes et des oxydations très importantes des protéines qui mènent à leur dégradation. La protection vis-à-vis de la peroxydation lipidique est un processus essentiel chez les organismes aérobies, car les produits de peroxydation peuvent causer des dommages à l'ADN. Ainsi un dérèglement ou une modification de l'équilibre entre la production, la prise en charge et l'élimination des espèces radicalaires par les défenses antioxydantes naturelles conduisent à la mise en place de processus délétères pour la cellule ou l'organisme.Reactive oxygen species (ROS) are produced during normal cell functioning. ROS consist of hydroxyl radicals (OH), superoxide anion (Oa " ), hydrogen peroxide (H2O2) and nitric oxide (NO). These species are very labile and, because of their high chemical reactivity, constitute a danger for the biological functions of cells. They provoke lipid peroxidation reactions, the oxidation of certain enzymes and very important oxidations of proteins which lead to their degradation. Lipid peroxidation is an essential process in aerobic organisms, as peroxidation products can cause DNA damage, thereby disrupting or altering the balance between the production, management and elimination of radical species by natural antioxidant defenses lead to the establishment of deleterious processes for the cell or organism.
La prise en charge des ROS se fait via un système antioxydant qui comprend une composante enzymatique et non enzymatique.. Le système enzymatique se compose de plusieurs enzymes dont les caractéristiques sont les suivantes : - La superoxyde dismutase (SOD) détruit le radical superoxyde en le convertissant en peroxyde. Ce dernier est lui même pris en charge par un autre système enzymatique. Un faible niveau de SOD est constamment généré par la respiration aérobie. Trois classes de SOD ont été identifiées chez l'homme, elles contiennent chacune du Cu, Zn, Fe, Mri, ou Ni comme cofacteur. Les trois formes de SOD humaines sont réparties de la manière suivante : Cu-Zn SOD au niveau cytosolique, Mn-SOD au niveau mitochondriale et une SOD extracellulaire.The management of ROS is done via an antioxidant system which includes an enzymatic and non-enzymatic component. The enzymatic system consists of several enzymes whose characteristics are as follows: - Superoxide dismutase (SOD) destroys the superoxide radical by converting to peroxide. The latter is itself supported by a other enzyme system. A low level of SOD is constantly generated by aerobic respiration. Three classes of SOD have been identified in humans, each containing Cu, Zn, Fe, Mri, or Ni as a cofactor. The three forms of human SOD are distributed as follows: Cu-Zn SOD at the cytosolic level, Mn-SOD at the mitochondrial level and an extracellular SOD.
- La catalase est très efficace pour convertir le peroxyde d'hydrogène (H2O2) en eau et en oxygène. Le peroxyde d'hydrogène est catabolisé de manière enzymatique dans les organismes aérobies. La catalase catalyse également la réduction d'une variété d'hydroperoxydes (ROOH).- Catalase is very effective in converting hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) into water and oxygen. Hydrogen peroxide is catabolized enzymatically in aerobic organisms. Catalase also catalyzes the reduction of a variety of hydroperoxides (ROOH).
- La glutathion peroxydase contient du sélénium comme cofacteur et catalyse la réduction d'hydroperoxydes (ROOH et H2O2) en utilisant du glutathion, et protège ainsi les cellules contre les dommages oxydatifs.- Glutathione peroxidase contains selenium as a cofactor and catalyzes the reduction of hydroperoxides (ROOH and H 2 O 2 ) using glutathione, and thus protects cells against oxidative damage.
Les défenses cellulaires antioxydantes non enzymatiques sont constituées par des molécules qui sont synthétisées ou apportées par l'alimentation.Non-enzymatic antioxidant cell defenses are made up of molecules that are synthesized or provided by food.
Il existe des molécules antioxydantes présentes dans différents compartiments cellulaires. Les enzymes detoxifiantes sont par exemple chargées d'éliminer les radicaux libres et sont indispensables à la vie de la cellule. Les trois types de composés antioxydants les plus importants sont les caroténoïdes, la vitamine C et la vitamine E (Gilgun-Sherki, Melamed et al. 2001 ).There are antioxidant molecules present in different cellular compartments. Detoxifying enzymes are for example responsible for eliminating free radicals and are essential for the life of the cell. The three most important types of antioxidant compounds are carotenoids, vitamin C and vitamin E (Gilgun-Sherki, Melamed et al. 2001).
Pour éviter le phénomène d'apoptose induit par l'ischémie cérébrale et ses conséquences secondaires, les inventeurs ont mis au point de nouveaux composés capables de prévenir l'apparition des facteurs de risque décrits ci- dessus et capables d'exercer une activité prophylactique en terme de neuroprotection, mais également d'assurer une neuroprotection active dans la phase aiguë des accidents ischémiques cérébraux.To avoid the phenomenon of apoptosis induced by cerebral ischemia and its secondary consequences, the inventors have developed new compounds capable of preventing the appearance of the risk factors described above and capable of exerting a prophylactic activity in term of neuroprotection, but also to ensure active neuroprotection in the acute phase of ischemic strokes.
Les inventeurs ont également mis en évidence que les composés selon l'invention ont à la fois des propriétés d'activateurs PPAR, d'antioxydants et d'antiinflammatoires et, à ces titres, les composés présentent un haut potentiel thérapeutique ou prophylactique des accidents ischémiques cérébraux.The inventors have also demonstrated that the compounds according to the invention have at the same time properties of PPAR activators, antioxidants and anti-inflammatory drugs and, as such, the compounds have a high therapeutic or prophylactic potential for ischemic strokes.
La présente invention propose ainsi une nouvelle famille de composés possédant des propriétés pharmacologiques avantageuses et utilisables pour le traitement curatif ou préventif de l'ischémie cérébrale. Elle a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.The present invention thus provides a new family of compounds having advantageous pharmacological properties and usable for the curative or preventive treatment of cerebral ischemia. It also relates to a process for the preparation of these derivatives.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) :The compounds of the invention correspond to the general formula (I):
dans laquelle :in which :
o G2 et G3 représentent indépendamment un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe N-R4, G2 et G3 ne pouvant représenter de façon simultanée un groupe N-R4,o G2 and G3 independently represent an oxygen atom, a sulfur atom or an N-R4 group, G2 and G3 cannot simultaneously represent an N-R4 group,
• R et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbone,R and R4 independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group, saturated or not, optionally substituted, containing from 1 to 5 carbon atoms,
• R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou un groupe de formule CO- (CH2)2n+rX-R6, l'un au moins des groupes R1, R2 ou R3 étant un groupe de formule CO-(CH2)2n+rX-R6, • R5 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupement cyclique, dont la chaîne principale comporte de 1 à 25 atomes de carbone,• R1, R2 and R3, identical or different, represent a hydrogen atom, a CO-R5 group or a group of formula CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, at least one of the groups R1, R2 or R3 being a group of formula CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, R5 is a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, optionally comprising a cyclic group, the main chain of which contains from 1 to 25 carbon atoms,
• X est un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO ou un groupe SO2,X is a sulfur atom, a selenium atom, an SO group or an SO 2 group,
• n est un nombre entier compris entre 0 et 11 ,• n is an integer between 0 and 11,
• R6 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupe cyclique, dont la chaîne principale comporte de 3 à 23 atomes de carbone, de préférence 10 à 23 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétérogroupes choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe S02) • R6 is a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, optionally comprising a cyclic group, the main chain of which contains from 3 to 23 carbon atoms, preferably 10 to 23 carbon atoms and optionally one or more heterogroups chosen from an oxygen atom, a sulfur atom, a selenium atom, an SO group and an S0 group 2)
à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle G2R2 et G3R3 représentent simultanément des groupes hydroxyle.excluding the compounds of formula (I) in which G2R2 and G3R3 simultaneously represent hydroxyl groups.
Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, le ou les groupes R5, identiques ou différents, représentent préférentiellement un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, substitué ou non, dont la chaîne principale comporte de 1 à 20 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 7 à 17 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 14 à 17. Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, le ou les groupes R5, identiques ou différents, peuvent aussi représenter un groupe alkyle inférieur comportant 1 à 6 atomes de carbone, tel que notamment le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle ou hexyle. Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, le ou les groupes R6, identiques ou différents, représentent préférentiellement un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, substitué ou non, dont la chaîne principale comporte de 3 à 23 atomes de carbone, préférentiellement 13 à 20 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 14 à 17 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone.In the compounds of general formula (I) according to the invention, the group or groups R5, identical or different, preferably represent a linear or branched, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted alkyl group, the main chain of which comprises from 1 to 20 carbon atoms, even more preferably 7 to 17 carbon atoms, even more preferably 14 to 17. In the compounds of general formula (I) according to the invention, the group or groups R5, identical or different, may also represent a group lower alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, such as in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl or hexyl radical. In the compounds of general formula (I) according to the invention, the group or groups R6, which are identical or different, preferably represent a linear or branched, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted alkyl group, the main chain of which comprises from 3 to 23 carbon atoms, preferably 13 to 20 carbon atoms, even more preferably 14 to 17 carbon atoms, and even more preferably 14 carbon atoms.
Des exemples particuliers de groupes alkyle à chaîne longue saturée pour R5 ou R6 sont notamment les groupes C7H15, C10H21, C11H23, C13H27, C14H29, C15H31, C16H33, C17H35. Des exemples particuliers de groupes alkyle à chaîne longue insaturée pour R5 ou R6 sont notamment les groupes C14H27, C14H25, C15H29,Particular examples of saturated long chain alkyl groups for R5 or R6 are in particular the groups C7H15, C10H21, C11H23, C13H27, C14H29, C15H31, C 16 H 33 , C 17 H 35 . Particular examples of unsaturated long chain alkyl groups for R5 or R6 are in particular the groups C14H27, C14H25, C15H29,
C17H29, G17H31, C17H33, C19H29, C19H31, C21H31, C21H35, C2lH37, C21H39, C23H45 ou les chaînes alkyle des acides eicosapentaènoïque (EPA) C20:s (5, 8, 11, 14, 17) et docosahexaènoïque (DHA) C22:6( , 7, 10, 13, 16, 19).C 17 H2 9 , G 17 H 31 , C 17 H 33 , C 19 H29, C 19 H 3 1, C 21 H31, C21H35, C 2 lH37, C2 1 H 3 9, C23H45 or the alkyl chains of eicosapentaenoic acids ( EPA) C 2 0: s (5, 8, 11, 14, 17) and docosahexaenoic (DHA) C 22 : 6 (, 7, 10, 13, 16, 19).
Des exemples de groupes alkyle à chaîne longue ramifiée sont notamment les groupes (CH2)n-CH(CH3)C2H5, ou (CH2)2 +ι-C(CH3)2-(CH2)n"-CH3 (x étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 11 , n' étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 22, n" étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 5, n'" étant un nombre entier égal à ou compris entre 0 et 22, et (2x+n'") étant inférieur ou égal à 22, de préférence inférieur ou égal à 20).Examples of branched long chain alkyl groups are in particular the groups (CH 2 ) n-CH (CH3) C2H 5 , or (CH2) 2 + ι-C (CH 3 ) 2 - (CH2) n "-CH3 (x being an integer equal to or between 1 and 11, n 'being an integer equal to or between 1 and 22, n "being an integer equal to or between 1 and 5, n '" being an integer equal to or between 0 and 22, and (2x + n'") being less than or equal to 22, preferably less than or equal to 20).
Comme indiqué ci-avant, les groupes alkyle R5 ou R6 peuvent éventuellement comprendre un groupe cyclique. Des exemples de groupes cycliques sont notamment le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle et le cyclohexyle.As indicated above, the alkyl groups R5 or R6 may optionally include a cyclic group. Examples of cyclic groups are especially cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Comme indiqué ci-avant, les groupes alkyle R5 ou R6 peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents. Les substituants sont choisis de préférence parmi un atome d'halogène (iode, chlore, fluor, brome) et un groupe -OH, =O, -NO2) -NH2, -CN, -O-CH3, -CH2-OH, -CH2OCH3, -CF3 et -COOZ (Z étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, de préférence comportant de 1 à 5 atomes de carbone).As indicated above, the alkyl groups R5 or R6 may be optionally substituted by one or more substituents, identical or different. The substituents are preferably chosen from a halogen atom (iodine, chlorine, fluorine, bromine) and a group -OH, = O, -NO 2) -NH 2 , -CN, -O-CH 3 , -CH 2 -OH, -CH 2 OCH 3 , -CF 3 and -COOZ (Z being a hydrogen atom or an alkyl group, preferably having from 1 to 5 carbon atoms).
Cette invention concerne également les isomères optiques et géométriques de ces composés, leurs racémates, leurs sels, leurs hydrates et leurs mélanges.This invention also relates to the optical and geometric isomers of these compounds, their racemates, their salts, their hydrates and their mixtures.
Les composés de formule (la) sont les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle un seul des groupes R1 , R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène.The compounds of formula (la) are the compounds of formula (I) according to the invention in which only one of the groups R1, R2 or R3 represents a hydrogen atom.
Les composés de formule (Ib) sont les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle deux des groupes R1 , R2 ou R3 représentent un atome d'hydrogène.The compounds of formula (Ib) are the compounds of formula (I) according to the invention in which two of the groups R1, R2 or R3 represent a hydrogen atom.
La présente invention inclut également les prodrogues des composés de formule (I), qui, après administration chez un sujet, vont se transformer en composés de formule (I) et ou les métabolites des composés de formule (I) qui présentent des activités thérapeutiques, notamment pour le traitement de l'ischémie cérébrale, comparables aux composés de formule (I).The present invention also includes the prodrugs of the compounds of formula (I), which, after administration in a subject, will transform into compounds of formula (I) and or the metabolites of the compounds of formula (I) which exhibit therapeutic activities, especially for the treatment of cerebral ischemia, comparable to the compounds of formula (I).
Par ailleurs, dans le groupe CO-(GH2)2n+rX-R6, X représente tout préférentiellement un atome de soufre ou de sélénium et avantageusement un atome de soufre.Furthermore, in the group CO- (GH 2 ) 2n + rX-R6, X most preferably represents a sulfur or selenium atom and advantageously a sulfur atom.
Par ailleurs, dans le groupe CO-(GH2)2n+ -R6, n est de préférence compris entre 0 et 3, plus spécifiquement compris entre 0 et 2 et est en particulier égal à 0.Furthermore, in the group CO- (GH 2 ) 2 n + -R6, n is preferably between 0 and 3, more specifically between 0 and 2 and is in particular equal to 0.
Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, R6 peut comporter un ou plusieurs hetérogroupes, de préférence 0, 1 ou 2, plus préférentiellement 0 ou 1, choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe SO2. Un exemple spécifique de groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 selon l'invention est le groupe CO-CH2-S-C14H29.In the compounds of general formula (I) according to the invention, R6 can comprise one or more heterogroups, preferably 0, 1 or 2, more preferably 0 or 1, chosen from an oxygen atom, a sulfur atom, a selenium atom, an SO group and an SO 2 group. A specific example of a CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group according to the invention is the group CO-CH2-S-C14H 2 9.
Des composés préférés au sens de l'invention sont donc des composés de formule générale (I) ci-dessus dans laquelle au moins un des groupes R1 , R2 et R3 représente un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6 dans lequel X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre et/ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 3 à 23 atomes de carbone, préférentiellement 13 à 20 atomes de carbone, de préférence 14 à 17, plus préférentiellement 14 à 16, et encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone.Preferred compounds within the meaning of the invention are therefore compounds of general formula (I) above in which at least one of the groups R1, R2 and R3 represents a group CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 in which X represents a sulfur or selenium atom and preferably a sulfur atom and / or R6 is a saturated and linear alkyl group comprising from 3 to 23 carbon atoms, preferably 13 to 20 carbon atoms, preferably 14 to 17, more preferably 14 to 16, and even more preferably 14 carbon atoms.
D'autres composés particuliers selon l'invention sont ceux dans lesquels au moins deux des groupes R1, R2 et R3 sont des groupes CO-(GH2)2n+ - 6, identiques ou différents, dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre.Other particular compounds according to the invention are those in which at least two of the groups R1, R2 and R3 are groups CO- (GH2) 2n + - 6, identical or different, in which X represents a sulfur or selenium atom and preferably a sulfur atom.
Des composés particuliers selon l'invention sont ceux dans lesquels G2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, et de préférence un atome d'oxygène. Dans ces composés, R2 représente avantageusement un groupe de formule CO-(CH2)2n+ -R6 î®l ue défini ci-avant.Particular compounds according to the invention are those in which G2 represents an oxygen or sulfur atom, and preferably an oxygen atom. In these compounds, R2 advantageously represents a group of formula CO- (CH2) 2n + -R6 î®l ue defined above.
Des composés particulièrement préférés sont les composés de formule générale (I) ci-dessus dans laquelle : * G3 est un groupe N-R4 dans lequel R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et G2 est un atome d'oxygène ; et/ouParticularly preferred compounds are the compounds of general formula (I) above in which: * G3 is an N-R4 group in which R4 is a hydrogen atom or a methyl group, and G2 is an oxygen atom; and or
• R2 représente un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6 tel que défini ci-avant.• R2 represents a group CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 as defined above.
D'autres composés préférés sont les composés de formule générale (I) ci- dessus dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6 tel que défini ci-avant, dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre et ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 13 à 17 atomes de carbone, de préférence 14 à 17, encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone, dans lesquels ri est de préférence compris entre 0 et 3, et en particulier égal à 0. De manière plus spécifique, des composés préférés sont les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 , R2 et R3 représentent des groupes CO-CH2-S-C14H29.Other preferred compounds are the compounds of general formula (I) above in which R1, R2 and R3, identical or different, preferably identical, represent a group CO- (CH 2 ) 2 n + ι-X-R6 as defined above, in which X represents a sulfur or selenium atom and preferably a sulfur atom and or R6 is a saturated and linear alkyl group comprising from 13 to 17 carbon atoms, preferably 14 to 17, even more preferably 14 carbon atoms, in which ri is preferably between 0 and 3, and in particular equal to 0. More specifically, preferred compounds are the compounds of general formula (I) in which R1, R2 and R3 represent groups CO-CH 2 -S-C1 4 H29.
Des exemples de composés préférés selon l'invention sont représentés sur la Figure 1. Ainsi, la présente invention a plus particulièrement pour objet des composés choisis parmi :Examples of preferred compounds according to the invention are represented in FIG. 1. Thus, the present invention more particularly relates to compounds chosen from:
- 1-tétradécylthioacétylamino-2,3-(dipalmitoyloxy)propane ;- 1-tetradecylthioacetylamino-2,3- (dipalmitoyloxy) propane;
- 3-tétradécylthioacétylamino-1 ,2-(ditétradécylthioacétyloxy)propane ;- 3-tetradecylthioacetylamino-1, 2- (ditétradécylthioacétyloxy) propane;
- 3-palmitoylamino-1 ,2-(ditétradécylthioacétyloxy)propane ; - 1 ,3-di(tétradécylthioacétylamino)propan-2-ol ;- 3-palmitoylamino-1, 2- (ditétradécylthioacétyloxy) propane; - 1,3-di (tetradecylthioacetylamino) propan-2-ol;
- 1 ,3-diamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane;- 1,3-diamino-2- (tetradecylthioacetyloxy) propane;
- 1 ,3-ditétradécylthioacétylamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane ;- 1, 3-ditétradécylthioacétylamino-2- (tétradécylthioacétyloxy) propane;
- 1 ,3-dioléoylamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane ;- 1,3-dioleoylamino-2- (tetradecylthioacetyloxy) propane;
- 1 ,3-ditétradécylthioacétylamino-2-(tétradécylthioacétylthio)propane ; et - 1 -tétradécylthioacétylamino-2,3-di(tétradécylthioacétylthio)propane.- 1, 3-ditétradécylthioacétylamino-2- (tétradécylthioacétylthio) propane; and - 1-tetradecylthioacetylamino-2,3-di (tetradecylthioacetylthio) propane.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé de formule générale (I) tel que décrit ci- dessus, y compris les composés de formule (I) dans laquelle les groupes G2R2 et G3R3 représentent simultanément des groupements hydroxyle, éventuellement en association avec un autre actif thérapeutique. Cette composition est en particulier destinée à traiter une pathologie vasculaire cérébrale, telle que l'ischémie cérébrale ou un accident hémorragique cérébral.The subject of the present invention is also a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound of general formula (I) as described above, including the compounds of formula (I) in which the G2R2 and G3R3 groups simultaneously represent hydroxyl groups, optionally in association with another therapeutic active. This composition is in particular intended to treat a cerebrovascular pathology, such as cerebral ischemia or a hemorrhagic stroke.
Un autre objet de la présente invention concerne ainsi toute composition pharmaceutique comprenant dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique au moins un composé de formule (I) tel que décrit ci-dessus, y compris les composés de formule (I) dans laquelle les groupes G2R2 et G3R3 représentent simultanément des groupements hydroxyle.Another object of the present invention thus relates to any pharmaceutical composition comprising in a support acceptable on the plan pharmaceutical at least one compound of formula (I) as described above, including the compounds of formula (I) in which the groups G2R2 and G3R3 simultaneously represent hydroxyl groups.
II s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prophylaxie des pathologies vasculaires cérébrales et plus particulièrement de l'ischémie cérébrale ou des accidents vasculaires cérébraux. Il a en effet été trouvé de manière surprenante que les composés de formule (I) , y compris les composés de formule (I) dans laquelle les groupes G2R2 et G3R3 représentent simultanément des groupements hydroxyle, possèdent à la fois des propriétés d'activateurs PPAR, d'antioxydants et d'anti-inflammatoires et possèdent une activité de neuroprotection prophylactique et curative pour l'ischémie cérébrale.It is advantageously a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of cerebrovascular pathologies and more particularly of cerebral ischemia or cerebrovascular accidents. It has in fact been surprisingly found that the compounds of formula (I), including the compounds of formula (I) in which the groups G2R2 and G3R3 simultaneously represent hydroxyl groups, have both PPAR activator properties , antioxidants and anti-inflammatories and have a prophylactic and curative neuroprotective activity for cerebral ischemia.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci- avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en œuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie chez l'Homme ou chez l'animal.The invention also relates to the use of a compound as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the implementation of a method of treatment or prophylaxis in humans or in animals .
L'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies vasculaires cérébrales et plus particulièrement de l'ischémie cérébrale, comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une dose efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant, y compris les composés de formule générale (I) dans laquelle les groupes G2R2 et G3R3 représentent simultanément des groupements hydroxyle.The invention also relates to a method of treatment of cerebrovascular pathologies and more particularly of cerebral ischemia, comprising the administration to a subject, in particular human, of an effective dose of a compound of formula (I) or of a pharmaceutical composition as defined above, including the compounds of general formula (I) in which the groups G2R2 and G3R3 simultaneously represent hydroxyl groups.
Avantageusement, les composés de formule (I) utilisés sont tels que définis ci-dessus et comprennent également le 3-(tétradécylthioacétylamino)propane- 1,2-diol.Advantageously, the compounds of formula (I) used are as defined above and also include 3- (tetradecylthioacetylamino) propane-1,2-diol.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, surfactants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la methylcellulose, l'hydroxymethylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, les huiles végétales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.The pharmaceutical compositions according to the invention advantageously comprise one or more excipients or vehicles, acceptable on the pharmaceutical plan. Mention may be made, for example, of saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art. The compositions may contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, surfactants, preservatives, etc. Agents or vehicles usable in formulations (liquids and / or injectables and / or solids) are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, etc. The compositions may be formulated in the form of an injectable suspension, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, etc., optionally by means of dosage forms or devices ensuring sustained and / or delayed release. For this type of formulation, an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être par exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intra- musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, émulsifiants, stabilisants, surfactants, conservateurs, tampons, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la methylcellulose, l'hydroxymethylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, les huiles végétales, l'acacia, les liposomes, etc. Les composés peuvent ainsi être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.The compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms. Thus, they can for example be administered systemically, orally, parenterally, by inhalation or by injection, such as for example by intravenous, intramuscular, subcutaneous, trans-dermal, intra-arterial, etc. For injections, the compounds are generally packaged in the form of liquid suspensions, which can be injected using syringes or infusions, for example. In this regard, the compounds are generally dissolved in saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art. Thus, the compositions can contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, emulsifiers, stabilizers, surfactants, preservatives, buffers, etc. Agents or vehicles that can be used in liquid and / or injectable formulations are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, liposomes, etc. . The compounds can thus be administered in the form of gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, aerosols, etc., optionally by means of dosage forms or devices ensuring sustained and / or delayed release. For this type of formulation, an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
Les composés peuvent être administrés oralement auquel cas les agents ou véhicules utilisés sont choisis préférentiellement parmi l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, une huile, le polyalkylène glycol, etc.The compounds can be administered orally in which case the agents or vehicles used are preferably chosen from water, gelatin, gums, lactose, starch, magnesium stearate, talc, an oil, polyalkylene glycol, etc. .
Pour une administration parentérale, les composés sont préférentiellement administrés sous la forme de solutions, suspensions ou émulsions avec notamment de l'eau, de l'huile ou des polyalkylènes glycols auxquels il est possible d'ajouter, outre des agents conservateurs, stabilisants, émulsifiants, etc., des sels permettant d'ajuster la pression osmotique, des tampons, etc.For parenteral administration, the compounds are preferably administered in the form of solutions, suspensions or emulsions with in particular water, oil or polyalkylene glycols to which it is possible to add, in addition to preservatives, stabilizers, emulsifiers , etc., salts to adjust the osmotic pressure, buffers, etc.
Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 1 μg et 2 g par administration, préférentiellement de 0,1 mg à 1 g par administration. Les administrations peuvent être quotidiennes ou répétées plusieurs fois par jour, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs.It is understood that the flow rate and / or the dose injected can be adapted by a person skilled in the art depending on the patient, the pathology concerned, the mode of administration, etc. Typically, the compounds are administered in doses which can vary between 1 μg and 2 g per administration, preferably from 0.1 mg to 1 g per administration. The administrations can be daily or repeated several times a day, if necessary. On the other hand, the compositions according to the invention can also comprise other agents or active principles.
L'invention concerne également des procédés de préparation des composés tels que définis ci-avant. Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en œuvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme du métier. Selon un procédé de l'invention, les composés de formule (I) dans lesquels (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe N-R4, (ii) R et, le cas échéant R4, représentent de façon identique, un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6, sont obtenus à partir d'un composé de formule (I) dans laquelle (i) G2 ou G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, et d'un composé de formule A1-LG dans laquelle A1 représente le groupe R ou, le cas échéant, R4 et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi Cl, Br, mésyl, tosyl, etc., en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.The invention also relates to processes for the preparation of the compounds as defined above. The compounds of the invention can be prepared from commercial products, using a combination of chemical reactions known to those skilled in the art. According to a process of the invention, the compounds of formula (I) in which (i) G2 and G3 are oxygen, sulfur atoms or an N-R4 group, (ii) R and, where appropriate R4, represent in an identical manner, a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms and (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 group or a group CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, are obtained from a compound of formula (I) in which (i) G2 or G3 are oxygen, sulfur or NH group, ( ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, and of a compound of formula A1-LG in which A1 represents the group R or, where appropriate, R4 and LG a reactive group chosen, for example, from Cl, Br, mesyl, tosyl, etc., optionally in the presence of coupling agents or activators known to man of m étier.
Selon un premier mode, les composés de formule (I) dans lesquels (i) G2 etAccording to a first mode, the compounds of formula (I) in which (i) G2 and
G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques, représentent un groupe GO- (CH2)2n+ι-X-R6, sont obtenus à partir d'un composé de formule (I) dans laquelle (i) G2 ou G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1 , R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène et d'un composé de formule A°-CO-Â dans laquelle A est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH, Cl, O-CO-A° et O-R7, R7 étant un groupe alkyle, et A° est le groupe (CH2)2n+ X- 6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.G3 are oxygen or sulfur atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical, represent a group GO- (CH 2 ) 2 n + ι -X-R6, are obtained from a compound of formula (I) in which (i) G2 or G3 are oxygen or sulfur atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms and of a compound of formula A ° -CO-Â in which A is a reactive group chosen for example from OH, Cl, O-CO-A ° and O-R7, R7 being an alkyl group, and A ° is the group (CH2) 2n + X- 6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 peuvent être obtenus selon différentes méthodes qui permettent la synthèse de composés dans lesquels les groupes portés par un même hétéroatome (azote ou oxygène) ont la même signification. Selon un premier mode, on fait réagir une molécule de 1-aminoglycérol, de 1 ,3-diaminoglycérol ou de 1,2-diaminoglycérol (obtenu en adaptant le protocole décrit par (Morris, Atassi et al. 1997)) avec un composé de formule A°-CO-A1 dans laquelle A1 est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH, Cl et OR7, R7 étant un groupe alkyle, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6 en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Cette réaction permet l'obtention respective de formes particulières de composés de formule (I), nommées composés (lla-c), et peut être mise en œuvre en adaptant des protocoles décrits (Urakami and Kakeda 1953), (Shealy, Frye et al. 1984), (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Rahman, Ziering et al. 1988) ou (Nazih, Cordier et al. 1999). Dans les composés (llb-c), les groupements portés par un même hétéroatome, respectivement, (R1 et R3) et (R1 et R2) ont la même signification.The compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms or represent a CO-R5 or CO- (CH2) 2n + rX-R6 group can be obtained according to different methods which allow the synthesis of compounds in which the groups carried by the same heteroatom (nitrogen or oxygen) have the same meaning. According to a first mode, a molecule of 1-aminoglycerol, 1, 3-diaminoglycerol or 1,2-diaminoglycerol (obtained by adapting the protocol described by (Morris, Atassi et al. 1997)) is reacted with a compound of formula A ° -CO-A1 in which A1 is a reactive group chosen for example from OH, Cl and OR7, R7 being an alkyl group, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ι-X- R6 optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art. This reaction makes it possible to obtain respective particular forms of compounds of formula (I), called compounds (lla-c), and can be implemented by adapting the protocols described (Urakami and Kakeda 1953), (Shealy, Frye et al . 1984), (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Rahman, Ziering et al. 1988) or (Nazih, Cordier et al. 1999). In the compounds (llb-c), the groups carried by the same heteroatom, respectively, (R1 and R3) and (R1 and R2) have the same meaning.
(Ha) (Hb) (lie) (Ha) (Hb) (lie)
Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2n+ - 6, peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (lla-c) et d'un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Cette réaction permet la synthèse de composés dans lesquels les groupements portés par un même hétéroatome (azote ou oxygène), respectivement (R1 et R2), (R1 et R3) ou (R2 et R3) ont la même signification. Cette réaction est avantageusement réalisée selon le protocole décrit par exemple dans (Urakami and Kakeda 1953) et (Nazih, Cordier et al. 1999). Selon un autre procédé particulier de l'invention (schéma 1 ), les composés de formule (I) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène ou un groupeThe compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms or a NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + - 6, can be obtained from a compound of formula (Ia-c) and a compound of formula A ° -CO- A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2 n + ι-X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art. This reaction allows the synthesis of compounds in which the groups carried by the same heteroatom (nitrogen or oxygen), respectively (R1 and R2), (R1 and R3) or (R2 and R3) have the same meaning. This reaction is advantageously carried out according to the protocol described for example in (Urakami and Kakeda 1953) and (Nazih, Cordier et al. 1999). According to another particular process of the invention (scheme 1), the compounds of formula (I) in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms or a group
NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ X-R5, peuvent être obtenus selon les étapes suivantes :NH, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2 n + X-R5, can be obtained according to following steps :
a) réaction du 1-aminoglycérol, du 1 ,3-diaminoglycérol ou du 1,2- diaminoglycérol avec un composé (PG)2O dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (llla-c). La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al. 2000) et (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) dans lesquels (PG)2θ représente le dicarbonate de di-tert-butyle ;a) reaction of 1-aminoglycerol, 1, 3-diaminoglycerol or 1,2-diaminoglycerol with a compound (PG) 2 O in which PG is a protective group to give a compound of general formula (IIIa-c). The reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Nazih, Cordier et al. 2000) and (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) in which (PG) 2 θ represents di-tert-butyl dicarbonate;
b) réaction du composé de formule (llla-c) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (IVa-c), dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(GH2)2n+ - 6 et PG est un groupement protecteur ;b) reaction of the compound of formula (IIIa-c) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX- R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to a person skilled in the art to give a compound of general formula (IVa-c), in which R2 and R3 represent a group CO- R5 or CO- (GH2) 2n + - 6 and PG is a protective group;
c) déprotection du composé (IVa-c), selon des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représente un atomes d'oxygène ou un groupe NH, (ii) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ;c) deprotection of the compound (IVa-c), according to conventional conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (I) in which (i) G2 and G3 represents an oxygen atom or a group NH, (ii) R and R1 are hydrogen atoms and (iii) R2 and R3 represent a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group;
d) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome d'oxygène ou un groupe NH, (ii) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un groupe CO- R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.d) reaction of a compound of general formula (I) in which (i) G2 and G3 represent an oxygen atom or an NH group, (ii) R and R1 are hydrogen atoms and (iii) R2 and R3 represent a group CO- R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH2) 2n + X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
(Illa) 011b) (IIIc)(Illa) 011b) (IIIc)
(IVa) (IVb) (Wc)(IVa) (IVb) (Wc)
a. protection ; b. acylation ; c. déprotection ; d. amidification schéma 1 Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH )2n+ι-X-R6, peuvent être obtenus de différentes façons.at. protection; b. acylation; vs. protection ; d. amidification diagram 1 The compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH) 2n + ι-X-R6, can be obtained in different ways.
Selon une première méthode, on fait réagir un composé de formule (I) selon l'invention, dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R et R2 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1, R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6, avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.According to a first method, a compound of formula (I) according to the invention is reacted, in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R and R2 are hydrogen atoms and (iii ) R1, R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
Selon ce mode de préparation, les composés de formule (I) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R et R2 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO- (GHa i-X-Rβ, peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (lia) tel que défini ci-avant avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ - 6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.According to this mode of preparation, the compounds of formula (I) in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R and R2 are hydrogen atoms and (iii) R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (GHa iX-Rβ, can be obtained from a compound of formula (IIa) as defined above with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and CI, and A ° is the group R5 or the group (CH2) 2n + - 6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
Selon un autre procédé particulier de l'invention, les composés de formule (I) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6, peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et (iii) R1 est un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 (composé de formule (lia)) selon les étapes suivantes (schéma 2) : a) réaction du composé de formule (lia) avec un composé PG-E dans lequel PG est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (V) dans laquelle R1 est un groupe CO-R5 ou CO-According to another particular process of the invention, the compounds of formula (I) in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, can be obtained from a compound of formula (I) according to the invention in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R, R2 and R3 represent a hydrogen atom and (iii) R1 is a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 group (composed of formula (IIa)) according to the following steps (diagram 2): a) reaction of the compound of formula (IIa) with a compound PG-E in which PG is a protective group and E is a reactive group chosen, for example, from OH or a halogen, to give a compound of general formula (V) in which R1 is a group CO-R5 or CO-
(CH2)2n+rX-R6. La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore lé 9- chloro-9-phénylxanthène ;(CH 2 ) 2n + rX-R6. The reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Gaffney and Reese 1997) in which PG-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9-ol or also 9-chloro-9-phenylxanthene;
b) réaction du composé de formule (V) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (VI), dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH )2n+rX-R6 et PG est un groupement protecteur ;b) reaction of the compound of formula (V) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to give a compound of general formula (VI), in which R1 and R2, identical or different, represent a CO-R5 or CO- (CH) 2n + rX-R6 group and PG is a protective group;
c) déprotection du composé (VI), dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(GH2)2n+rX-R6 ;c) deprotection of the compound (VI), under conditions known to a person skilled in the art, to give a compound of general formula (I) in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R and R3 are hydrogen atoms and (iii) R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (GH 2 ) 2n + rX-R6;
d) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH )2n+ι-X-R6 avec un composé de formule A°- CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entred) reaction of a compound of general formula (I) in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R and R3 are hydrogen atoms and (iii) R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH) 2n + ι-X-R6 with a compound of formula A ° - CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between
OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
(lia) (V) (VI)(lia) (V) (VI)
a : protection ; b : estérification ; c : déprotection ; d : estérification schéma 2 a: protection; b: esterification; c: deprotection; d: esterification diagram 2
Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988).The above steps can advantageously be carried out according to the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988).
Selon un autre procédé de l'invention, les composés de formule (I) dans lesquels (i) G2 ou G3 représentent un atome d'oxygène ou un groupe N-R4, (ii) au moins un des groupes G2 ou G3 représente un groupe N-R4, (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iv) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe C0-R5 ou un groupe GO-(CH2)2n+rX-R6, sont obtenus par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle (i) l'un des groupes G2R2 ou G3R3 représente un groupe hydroxyle et l'autre groupe G2R2 ou G3R3 représente un groupe NR4R2 ou NR4R3 respectivement avec, R2 ou R3 représentant un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, (ii) R et R4 représentent indépendamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iii) R1 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6, avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est lé groupé R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) l'un des groupes G2R2 ou G3R3 représente un groupe hydroxyle et l'autre groupe G2R2 ou G3R3 représente un groupe NR4R2 ou NR4R3 respectivement avec, R2 ou R3 représentant un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, 00 R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iii) R1 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH )2n+rX-R6 sont obtenus à partir d'un composé de formule (I) selon l'invention dans laquelle l'un des groupes G2R2 ou G3R3 représente un groupe hydroxyle et l'autre groupe G2R2 ou G3R3 représente un groupe NR4R2 ou NR4R3 respectivement avec, R2 ou R3 représentant un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, (ii) R et R4 représentent indépendamment un groupe tel que défini ci-avant et (iii) R1 est un atome d'hydrogène avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (GH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.According to another method of the invention, the compounds of formula (I) in which (i) G2 or G3 represent an oxygen atom or an N-R4 group, (ii) at least one of the groups G2 or G3 represents a group N-R4, (iii) R and R4 independently represent linear or branched alkyl groups, saturated or unsaturated, optionally substituted, having from 1 to 5 carbon atoms and (iv) R1, R2 and R3, identical or different, represent a group C0-R5 or a group GO- (CH 2 ) 2 n + rX-R6, are obtained by reaction of a compound of formula (I) in which (i) one of the groups G2R2 or G3R3 represents a group hydroxyl and the other group G2R2 or G3R3 represents a group NR4R2 or NR4R3 respectively with, R2 or R3 representing a group CO-R5 or a group CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, (ii) R and R4 independently represent a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, containing from 1 to 5 carbon atoms and (iii) R1 represents a gr oupe CO-R5 or a group CO- (CH2) 2 n + ι-X-R6, with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A ° is grouped R5 or the group (CH 2 ) 2 n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art. The compounds of formula (I) according to the invention in which (i) one of the groups G2R2 or G3R3 represents a hydroxyl group and the other group G2R2 or G3R3 represents a group NR4R2 or NR4R3 respectively with, R2 or R3 representing a CO-R5 group or a CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, 00 R and R4 group independently represent linear or branched alkyl groups, saturated or unsaturated, optionally substituted, containing from 1 to 5 carbon atoms and (iii ) R1 represents a group CO-R5 or a group CO- (CH) 2 n + rX-R6 are obtained from a compound of formula (I) according to the invention in which one of the groups G2R2 or G3R3 represents one hydroxyl group and the other group G2R2 or G3R3 represents a group NR4R2 or NR4R3 respectively with, R2 or R3 representing a group CO-R5 or a group CO- (CH 2 ) 2 n + rX-R6, (ii) R and R4 independently represent a group as defined above and (iii) R1 is a hydrogen atom with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A 0 is the group R5 or the group (GH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to the tradesman.
Dans un premier mode, les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ii) G3 représente un groupe N-R4, (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène et (v) R3 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 sont obtenus de la façon suivante (schéma 3) :In a first embodiment, the compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 is an oxygen atom, (ii) G3 represents an N-R4 group, (iii) R and R4 independently represent groups different linear or branched alkyls, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms, (iv) R1 and R2 are hydrogen atoms and (v) R3 represents a CO-R5 group or a CO- group (CH 2 ) 2n + rX-R6 are obtained in the following way (diagram 3):
a) réaction du 1-aminoglycérol avec un composé de formule R-CHO dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et CHO est la fonction aldéhyde en présence d'agents réducteurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (VII) dans laquelle R est un groupe tel que défini plus avant. Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Antoniadou-Vyzas, Foscolos et al. 1986) ;a) reaction of 1-aminoglycerol with a compound of formula R-CHO in which R represents a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms and CHO is the aldehyde function in the presence of reducing agents known to those skilled in the art for obtaining a compound of formula (VII) in which R is a group as defined above. This reaction can advantageously be implemented by adapting the protocols described by (Antoniadou-Vyzas, Foscolos et al. 1986);
b) réaction d'un composé de formule (VII) avec un composé (PG)2θ dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (VIII). La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al. 2000) et (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) dans lesquels (PG)20 représente le dicarbonate de di-tert-butyle ;b) reaction of a compound of formula (VII) with a compound (PG) 2 θ in which PG is a protective group to give a compound of general formula (VIII). The reaction may advantageously be implemented by adapting the protocols described by (Nazih, Cordier et al., 2000) and (Kotsovolou, Chiou et al., 2001) wherein (PG) 2 0 represents the di-tert-butyl dicarbonate;
c) réaction d'un composé de formule (VIII) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (IX) en adaptant la procédure décrite par [Kitchin, Bethell et al. 1994 ] ;c) reaction of a compound of formula (VIII) with a compound of formula LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen, for example, from mesyl, tosyle, etc., to give a compound of general formula ( IX) by adapting the procedure described by [Kitchin, Bethell et al. 1994];
d) réaction d'un composé composé de formule (IX) avec un composé de formule R4-NH2 dans laquelle R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et NH2 représente la fonction amin , selon la méthode décrite par (Ramalingan, Raju et al. 1095), pour obtenir un composé de formule (X) dans laquelle R et R4, éventuellement différents, sont tels que définis ci-avant ;d) reaction of a compound composed of formula (IX) with a compound of formula R4-NH 2 in which R4 represents a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, containing from 1 to 5 carbon atoms and NH 2 represents the amin function, according to the method described by (Ramalingan, Raju et al. 1095), to obtain a compound of formula (X) in which R and R4, optionally different, are as defined above;
e) réaction d'un composé de formule (X) avec un composé de formule A°-e) reaction of a compound of formula (X) with a compound of formula A ° -
CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2 1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (XI) dans laquelle R et R4 représentent des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, R3 représente le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6 et PG est un groupement protecteur ; f) déprotection du composé (XI) selon des conditions connues de l'homme de métier.CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH2 1-X-R6, optionally in the presence of coupling agents or known activators of those skilled in the art to obtain a compound of formula (XI) in which R and R4 represent different linear or branched alkyl groups, saturated or unsaturated, optionally substituted, containing from 1 to 5 carbon atoms, R3 represents the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6 and PG is a protective group; f) deprotection of the compound (XI) according to conditions known to those skilled in the art.
(VII) (VIII) (VII) (VIII)
a. amination réductrice ; b. protection ; c. acϋvation ; d. substitution ; e. amidification ; f. déprotectionat. reductive amination; b. protection; vs. acϋvation; d. substitution ; e. amidification; f. protection
Schéma 3Diagram 3
Selon un second mode, les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G3 est un atome d'oxygène, (ii) G2 représente un groupe N-R4, (iii) R et R4 représentent des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et (v) R2 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 sont obtenus de la façon suivante (schéma 4) :According to a second mode, the compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G3 is an oxygen atom, (ii) G2 represents an N-R4 group, (iii) R and R4 represent alkyl groups linear or branched different, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms, (iv) R1 and R3 are hydrogen atoms and (v) R2 represents a CO-R5 group or a CO- ( CH2) 2n + rX-R6 are obtained as follows (diagram 4):
a) réaction d'un composé de formule (VIII) avec un composé PG'-E dans lequel PG' est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (XII) dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et PG un autre groupement protecteur tel que défini plus avant. La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG'-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore le 9-chloro-9-phénylxanthène ;a) reaction of a compound of formula (VIII) with a compound PG'-E in which PG 'is a protective group and E is a reactive group chosen, for example, from OH or a halogen, to give a compound of general formula ( XII) in which R represents an alkyl group linear or branched, saturated or unsaturated, optionally substituted, containing from 1 to 5 carbon atoms and PG another protective group as defined above. The reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Gaffney and Reese 1997) in which PG'-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9- ol or also 9-chloro-9-phenylxanthene;
b) réaction d'un composé de formule (XII) tel que défini ci-avant avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XIII) dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et PG et PG" sont des groupements protecteurs, en adaptant la procédure décrite par (Kitchin,b) reaction of a compound of formula (XII) as defined above with a compound of formula LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen for example from mesyl, tosyle, etc., to give a compound of general formula (XIII) in which R represents a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms and PG and PG "are protective groups, by adapting the procedure described by (Kitchin,
Bethell et al. 1994) ;Bethell et al. 1994);
c) réaction d'un composé de formule (XIII) tel que défini ci-avant avec un composé de formule R4-NHa dans laquelle R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et NH2 représente la fonction aminé, selon la méthode décrite par (Ramalingan, Raju et al. 1995), pour obtenir un composé de formule (XIV) dans laquelle R et R4 sont indépendamment tels que définis ci-avant ;c) reaction of a compound of formula (XIII) as defined above with a compound of formula R4-NHa in which R4 represents a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, containing from 1 to 5 atoms of carbons and NH 2 represents the amino function, according to the method described by (Ramalingan, Raju et al. 1995), to obtain a compound of formula (XIV) in which R and R4 are independently as defined above;
d) réaction d'un composé de formule (XIV) avec un composé de formule A°- CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (XV) dans laquelle R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, R2 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO- (CH )2n+rX-R6, PG et PG' sont des groupements protecteurs ;d) reaction of a compound of formula (XIV) with a compound of formula A ° - CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of formula (XV) in which R and R4 independently represent linear alkyl groups or branched, saturated or unsaturated, optionally substituted, containing from 1 to 5 atoms of carbons, R2 represents a CO-R5 group or a group CO- (CH) 2n + rX-R6, PG and PG ′ are protective groups;
e) déprotection d'un composé de formule (XV) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier pour obtenir un composé de formule générale (I) selon l'invention dans laquelle (i) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (ii) R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6.e) deprotection of a compound of formula (XV) under conventional conditions known to a person skilled in the art to obtain a compound of general formula (I) according to the invention in which (i) R and R4 independently represent alkyl groups linear or branched, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms, (ii) R1 and R3 are hydrogen atoms and (iii) R2 represents a CO-R5 group or a CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6.
pαv) (XV) pαv) (XV)
a. protection ; b. activation ; c. substitution ; d. amidification ; e. déprotectionat. protection; b. activation; vs. substitution ; d. amidification; e. protection
Schéma 4Diagram 4
Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 peuvent être obtenus selon différents procédés.The compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 and G3 are sulfur atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms or represent a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group can be obtained according to different processes.
Selon un premier mode, les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH )2n+ι-X-R6, R1, R2 et/ou R3 ayant la même signification s'ils sont portés par un même hétéroatome (soufre ou azote), peuvent être obtenus de la façon suivante (schéma 5A) :According to a first embodiment, the compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 and G3 are sulfur atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms or represent a group CO-R5 or CO- (CH) 2n + ι-X-R6, R1, R2 and / or R3 having the same meaning if they are carried by the same heteroatom (sulfur or nitrogen), can be obtained in the following way (diagram 5A):
a) réaction d'un composé de formule (lla-c) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XVIa-c) ;a) reaction of a compound of formula (11a-c) with a compound of formula LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen for example from mesyl, tosyle, etc., to give a compound of formula general (XVIa-c);
b) réaction d'un composé de formule (XVIa-c) avec un composé de formule Ac-S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XVIIa-c). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1978) ;b) reaction of a compound of formula (XVIa-c) with a compound of formula Ac-S " B + in which Ac represents a short acyl group, preferably the acetyl group, and B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferably potassium to give the compound of general formula (XVIIa-c) This reaction can advantageously be carried out by adapting the protocol described by (Gronowitz, Herslôf et al. 1978);
c) déprotection d'un composé de formule (XVIIa-c), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, et par exemple en milieu basique, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe NH et (ii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-(GH2)2n+ι-X-R6 ;c) deprotection of a compound of formula (XVIIa-c), under conventional conditions known to those skilled in the art, and for example in basic medium, to give a compound of general formula (I) in which (i) G2 and G3 represent a sulfur atom or an NH group and (ii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a hydrogen atom or a CO-R5 or CO- (GH 2 ) 2 n + ι-X group -R6;
d) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe NH et (ii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. d) reaction of a compound of general formula (I) in which (i) G2 and G3 represent a sulfur atom or an NH group and (ii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a hydrogen atom or a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2 n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
(Ha) (Hb) (Ile)(Ha) (Hb) (Ile)
(XVIa) (XVIb) (XVIc)(XVIa) (XVIb) (XVIc)
( XVHa) (XVIIb) (XVIIc)(XVHa) (XVIIb) (XVIIc)
a. activation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation schéma 5Aat. activation; b. substitution ; vs. protection ; d. acylation diagram 5A
Selon un mode de synthèse similaire, les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6, R1 , R2 et/ou R3 ayant la même signification s'ils sont portés par un même hétéroatome (soufre ou azote), peuvent être obtenus de la façon suivante (schéma 5B) :According to a similar synthesis mode, the compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 and G3 are sulfur atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3 are atoms hydrogen or represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, R1, R2 and / or R3 having the same meaning if they are carried by the same heteroatom (sulfur or nitrogen), can be obtained as follows (diagram 5B):
a) réaction d'un composé de formule (lla-c) avec un composé de formulea) reaction of a compound of formula (11a-c) with a compound of formula
(LG)2 dans laquelle LG un groupe réactif choisi par exemple parmi iode, brome, etc., en présence d'éventuels activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XVId-f) ;(LG) 2 in which LG a reactive group chosen, for example, from iodine, bromine, etc., in the presence of possible activators known to a person skilled in the art to give a compound of general formula (XVId-f);
b) réaction d'un composé de formule (XVId-f) avec un composé de formuleb) reaction of a compound of formula (XVId-f) with a compound of formula
HS"B+ dans laquelle B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le sodium pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe NH et (ii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ouHS " B + in which B is a counterion chosen, for example, from sodium or potassium, preferably sodium to give a compound of general formula (I) in which (i) G2 and G3 represent a sulfur atom or a NH group and (ii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a hydrogen atom or a CO-R5 group or
GO-(CH2)2n+ι-X-R6 ;GO- (CH 2 ) 2 n + ι-X-R6;
c) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe NH et (ii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupec) reaction of a compound of general formula (I) in which (i) G2 and G3 represent a sulfur atom or an NH group and (ii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a hydrogen atom or a group
GO-R5 ou GO-(GH2)2n+rX-R6, avec un composé de formule A°-GO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (GH )2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. (Ha) (Ilb) (Hc) aGO-R5 or GO- (GH 2 ) 2n + rX-R6, with a compound of formula A ° -GO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (GH) 2 n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art. (Ha) (Ilb) (Hc) a
(XVId) (XVIe) (XVIf) b b b(XVId) (XVIe) (XVIf) b b b
a. acϋvation ; b. substitution ; c. acylation schéma 5Bat. acϋvation; b. substitution ; vs. acylation diagram 5B
Ce schéma réactionnel permet la synthèse de composés de formule générale (I) dans laquelle les groupements portés par un même hétéroatome (azote ou soufre) respectivement (R2 et R3), (R1 et R3) et (R1 et R2) ont la même signification.This reaction scheme allows the synthesis of compounds of general formula (I) in which the groups carried by the same heteroatom (nitrogen or sulfur) respectively (R2 and R3), (R1 and R3) and (R1 and R2) have the same meaning .
Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par (Adams, Doyle et al. 1960) et (Gronowitz, Herslôf et al. 1978). Selon un autre procédé de l'invention (schéma 6), les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1 , R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 peuvent être préparés à partir des composés de formule (llla-c) par un procédé comprenant :The above steps can advantageously be carried out according to the protocols described by (Adams, Doyle et al. 1960) and (Gronowitz, Herslôf et al. 1978). According to another method of the invention (scheme 6), the compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 and G3 are sulfur atoms or an NH group, (ii) R is a d atom hydrogen and (iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms or represent a CO-R5 or CO- (CH2) 2n + rX-R6 group can be prepared from the compounds of formula (IIIa-c) by a process comprising:
a) la réaction d'un composé de formule (llla-c) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XVIIIa-c) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ;a) the reaction of a compound of formula (IIIa-c) with a compound of formula LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen, for example, from mesyl, tosyl, etc., to give a compound of general formula (XVIIIa-c) in which PG represents a protective group;
b) la réaction d'un composé de formule (XVI lla-c) avec un composé de formule Ac-S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XIXa-c). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1 78) ;b) the reaction of a compound of formula (XVI 11a-c) with a compound of formula Ac-S " B + in which Ac represents a short acyl group, preferably the acetyl group, and B is a counterion chosen by example among sodium or potassium, preferably potassium to give the compound of general formula (XIXa-c) This reaction can advantageously be carried out by adapting the protocol described by (Gronowitz, Herslôf et al. 178);
c) la déprotection de l'atome de soufre d'un composé (XIXa-c) dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (XXa-c) ;c) deprotecting the sulfur atom of a compound (XIXa-c) under conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (XXa-c);
d) la réaction d'un composé de formule générale (XXa-c) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XXIa-c) dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ; e) la déprotection d'un composé de formule (XXIa-c) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour obtenir un composé de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6.d) the reaction of a compound of general formula (XXa-c) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2 n + X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (XXIa-c) in which R2 and R3 represent a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2 n + rX-R6 group; e) deprotection of a compound of formula (XXIa-c) under conventional conditions known to those skilled in the art, to obtain a compound of formula (I) according to the invention in which (i) G2 and G3 are sulfur atoms or an NH group, (ii) R and R1 are hydrogen atoms and (iii) R2 and R3 represent a hydrogen atom, a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2 n + ι group -X-R6.
f) la réaction d'un composé de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.f) the reaction of a compound of formula (I) according to the invention in which (i) G2 and G3 are sulfur atoms or an NH group, (ii) R and R1 are hydrogen atoms and (iii ) R2 and R3 represent a hydrogen atom, a CO-R5 or CO- (CH2) 2n + rX-R6 group with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ι-X- R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
Ce schéma réactionnel permet la synthèse de composés de formule générale (I) dans laquelle les groupements portés par un même hétéroatome (azote ou soufre) respectivement (R2 et R3), (R1 et R3) et (R1 et R2) ont la même signification.This reaction scheme allows the synthesis of compounds of general formula (I) in which the groups carried by the same heteroatom (nitrogen or sulfur) respectively (R2 and R3), (R1 and R3) and (R1 and R2) have the same meaning .
Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par (Adams, Doyle et al. 1960), (Gronowitz, Herslôf et al. 1978), (Bhatia and Hajdu 1987) et (Murata, Ikoma et al. 1991). The above steps can advantageously be carried out according to the protocols described by (Adams, Doyle et al. 1960), (Gronowitz, Herslôf et al. 1978), (Bhatia and Hajdu 1987) and (Murata, Ikoma et al. 1991) .
a. acϋvab'on ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e. déprotection ; f. amidifieation schéma 6 Les composés de formule générale (I) dans lesquels (i) G2 et G3 représentent des atomes de soufre ou un groupe N-R4, (ii) R et R4 représentent indépendamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO- (CH2)2n+ι-X-R6, sont obtenus par réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) le groupe G2 ou G3 représentent un atome de soufre ou un groupe N-R4, (ii) R et R4 représentent indépendamment des groupes tels que définis ci-avant, (iii) R1 est un atome d'hydrogène et (iv) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. at. acϋvab ' on; b. substitution ; vs. protection ; d. acylation; e. protection ; f. amidifieation diagram 6 The compounds of general formula (I) in which (i) G2 and G3 represent sulfur atoms or an N-R4 group, (ii) R and R4 independently represent a linear or branched alkyl group, optionally substituted, having from 1 to 5 carbon atoms, (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or a group CO- (CH 2 ) 2 n + ι-X-R6, are obtained by reaction of a compound of general formula (I) in which (i) the group G2 or G3 represent a sulfur atom or an N-R4 group, (ii) R and R4 independently represent groups as defined above, ( iii) R1 is a hydrogen atom and (iv) R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 group or a CO- (CH2) 2 n + ι-X-R6 group with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of blowing agents or activators known to those skilled in the art.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle (i) le groupe G2 et G3 représentent des atomes de soufre ou un groupe N-R4, (ii) R et R4 représentent indépendamment des groupes tels que définis ci-avant, (iii) R1 est un atome - d'hydrogène et (iv) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe GO-(CH2)2n+ -R6, peuvent être obtenus selon les méthodes suivantes :The compounds of general formula (I) in which (i) the group G2 and G3 represent sulfur atoms or an N-R4 group, (ii) R and R4 independently represent groups as defined above, (iii) R1 is a hydrogen atom and (iv) R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 group or a GO- (CH 2 ) 2 n + -R6 group, can be obtained according to the following methods:
Dans un premier mode, les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) le groupe G2 est un atome de soufre, (ii) G3 représente un groupeIn a first embodiment, the compounds of formula (I) according to the invention in which (i) the group G2 is a sulfur atom, (ii) G3 represents a group
N-R4, (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 est un atome d'hydrogène et (v) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH )2n+ι-X-R6 sont obtenus de la façon suivante (schéma 7) :N-R4, (iii) R and R4 independently represent different linear or branched alkyl groups, saturated or unsaturated, optionally substituted, having from 1 to 5 carbon atoms, (iv) R1 is a hydrogen atom and (v) R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 group or a CO- (CH) 2n + ι-X-R6 group are obtained in the following manner (diagram 7):
a) réaction d'un composé de formule (XI) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXII) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ;a) reaction of a compound of formula (XI) with a compound of formula LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen by example from mesyl, tosyle, etc., to give a compound of general formula (XXII) in which PG represents a protective group;
b) réaction d'un composé de formule (XXII) avec un composé de formule Ac- S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XXIII). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1978) ;b) reaction of a compound of formula (XXII) with a compound of formula Ac- S " B + in which Ac represents a short acyl group, preferably the acetyl group, and B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferably potassium to give the compound of general formula (XXIII) This reaction can advantageously be carried out by adapting the protocol described by (Gronowitz, Herslôf et al. 1978);
c) déprotection de l'atome de soufre d'un composé de formule (XXIII) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XXIV) ;c) deprotection of the sulfur atom of a compound of formula (XXIII) under conventional conditions known to those skilled in the art to give a compound of general formula (XXIV);
d) réaction d'un composé de formule générale (XXIV) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (C^ X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XXV) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe GO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ;d) reaction of a compound of general formula (XXIV) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group ( C ^ X- R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to a person skilled in the art to obtain a compound of general formula (XXV) in which R2 and R3, identical or different, represent a group GO- R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6;
e) déprotection du composé de formule (XXV) dans des conditions connues de l'homme de métier. e) deprotection of the compound of formula (XXV) under conditions known to those skilled in the art.
(XI) (xxm (XXIII)(XI) (xxm (XXIII)
(XXIV)(XXIV)
(XXV) a. acbvation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e. déprotection schéma 7(XXV) a. acbvation; b. substitution ; vs. protection ; d. acylation; e. deprotection diagram 7
Selon une autre méthode (schéma 8), les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 représente un groupe N-R4, (ii) G3 est un atome de soufre, (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 est un atome d'hydrogène et (v) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(GH2)2n+ -R6 sont obtenus de la façon suivante :According to another method (scheme 8), the compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 represents an N-R4 group, (ii) G3 is a sulfur atom, (iii) R and R4 represent independently of the different linear or branched alkyl groups, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms, (iv) R1 is a hydrogen atom and (v) R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or a CO- (GH2) 2n + -R6 group are obtained in the following manner:
a) réaction du composé de formule (IX) avec un composé de formule Ac-S" B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XXVI). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1978) ;a) reaction of the compound of formula (IX) with a compound of formula Ac-S " B + in which Ac represents a short acyl group, preferably the acetyl group, and B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferably potassium to give the compound of general formula (XXVI) This reaction can advantageously be carried out by adapting the protocol described by (Gronowitz, Herslôf et al. 1978);
b) réaction d'un composé de formule (XXVI) avec un composé de formuleb) reaction of a compound of formula (XXVI) with a compound of formula
LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXVII) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ; c) réaction du composé (XXVII) avec un composé de formule R4-NH2 dans laquelle R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et NH2 représente la fonction aminé, selon la méthode décrite par (Ramalingan, Raju et al. 1995), pour obtenir un composé de formule (XXVIII) dans laquelle R et R4, représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones ;LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen for example from mesyl, tosyle, etc., to give a compound of general formula (XXVII) in which PG represents a protective group; c) reaction of the compound (XXVII) with a compound of formula R4-NH 2 in which R4 represents a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, containing from 1 to 5 carbon atoms and NH 2 represents the amino function , according to the method described by (Ramalingan, Raju et al. 1995), to obtain a compound of formula (XXVIII) in which R and R4 independently represent different linear or branched alkyl groups, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising 1 to 5 carbon atoms;
d) réaction d'un composé de formule générale (XXVIII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XXIX) ;d) reaction of a compound of general formula (XXVIII) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group ( CH 2 ) 2 n + rX- R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (XXIX);
e) déprotection de l'atome de soufre d'un composé de formule (XXIX) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule généralee) deprotection of the sulfur atom of a compound of formula (XXIX) under conventional conditions known to a person skilled in the art to give a compound of general formula
f) réaction d'un composé de formule générale (XXX) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XXXI) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ;f) reaction of a compound of general formula (XXX) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A 0 is the group R5 or the group ( CH 2 ) 2n + rX- R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (XXXI) in which R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2 n + rX-R6 group;
g) déprotection d'un composé de formule (XXXI) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier. (IX) (XXVI) (XXVII)g) deprotection of a compound of formula (XXXI) under conventional conditions known to those skilled in the art. (IX) (XXVI) (XXVII)
(XXVIII) (XXDQ(XXVIII) (XXDQ
(XXX) (XXXI) a. substitution ; b. aclivaϋon ; c. substitution ; d. amidifieation ; e. déprotection ; f. acylation ; g. déprotection schéma 8 (XXX) (XXXI) a. substitution ; b. aclivaϋon; vs. substitution ; d. amidification; e. protection ; f. acylation; g. deprotection diagram 8
Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R2 représentent un groupe GO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 et (v) R3 est un atome d'hydrogène ou représente un groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2n+ X- 6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (V) par le procédé suivant (schéma 9A):The compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 is a sulfur atom, (ii) G3 is an oxygen atom, (iii) R is a hydrogen atom, (iv) R1 and R2 represents a group GO-R5 or CO- (CH 2 ) 2 n + rX-R6 and (v) R3 is a hydrogen atom or represents a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2 n + X- 6 , can be prepared from the compounds of formula (V) by the following process (scheme 9A):
a) réaction du composé (V) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXXII) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ;a) reaction of the compound (V) with a compound of formula LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen for example from mesyl, tosyl, etc., to give a compound of general formula (XXXII) in which PG represents a protective group;
b) réaction d'un composé de formule (XXXII) avec un composé de formule Ac-S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XXXIII). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf ét al. 1978) ;b) reaction of a compound of formula (XXXII) with a compound of formula Ac-S " B + in which Ac represents a short acyl group, preferably the acetyl group, and B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferably potassium to give the compound of general formula (XXXIII). This reaction can advantageously be implemented by adapting the protocol described by (Gronowitz, Herslôf et al. 1978);
c) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (XXXIII), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (XXXIV) ;c) deprotection of the sulfur atom of a compound (XXXIII), under conventional conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (XXXIV);
d) réaction d'un composé de formule générale (XXXIV) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XXXV) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe GO-R5 ou GO-(GH2)2n+ - 6 ;d) reaction of a compound of general formula (XXXIV) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group ( CH 2 ) 2n + X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (XXXV) in which R1 and R2, identical or different, represent a group GO-R5 or GO- (GH2) 2n + - 6;
e) déprotection d'un composé (XXXV) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R et R3 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+r - 6 ;e) deprotection of a compound (XXXV) under conventional conditions known to a person skilled in the art to give a compound of general formula (I) in which G2 is a sulfur atom, G3 is an oxygen atom, R and R3 are hydrogen atoms and R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH2) 2n + r - 6;
f) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iv) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou GO-(GH2)2n+rX-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (C^ - R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. f) reaction of a compound of general formula (I) in which (i) G2 is a sulfur atom, (ii) G3 is an oxygen atom, (iii) R and R3 are hydrogen atoms and ( iv) R1 and R2, identical or different, represent a CO-R5 or GO- (GH2) 2n + rX-R6 group with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (C ^ - R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
(XXXIII)(XXXIII)
(V) (XXXII)(V) (XXXII)
(XXXIV) (XXXV)(XXXIV) (XXXV)
a. acϋvation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e. déprotection ; f. acylation schéma 9Aat. acϋvation; b. substitution ; vs. protection ; d. acylation; e. protection ; f. acylation diagram 9A
Selon une méthode de synthèse similaire, les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R2 représentent un groupe CO-R5 ou GO-(GH2)2n+ι- -R@ e (v) R3 est un atome d'hydrogène ou représente un groupe CO-R5 ou GO-(GH2)2n+ - 6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (V) par le procédé suivant (schéma 9B):According to a similar synthetic method, the compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 is a sulfur atom, (ii) G3 is an oxygen atom, (iii) R is an atom hydrogen, (iv) R1 and R2 represent a group CO-R5 or GO- (GH2) 2n + ι- -R @ e (v) R3 is a hydrogen atom or represents a group CO-R5 or GO- (GH2 ) 2n + - 6, can be prepared from the compounds of formula (V) by the following process (scheme 9B):
a) réaction du composé (V) avec un composé de formule (LG)2 dans laquelle LG un groupe réactif choisi par exemple parmi iode, brome, etc., pour donner un composé de formule générale (XXXI la) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ;a) reaction of the compound (V) with a compound of formula (LG) 2 in which LG a reactive group chosen for example from iodine, bromine, etc., to give a compound of general formula (XXXI la) in which PG represents a protective group;
b) réaction d'un composé de formule (XXXI la) avec un composé de formule HS"B+ dans laquelle B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le sodium pour donner un composé de formule générale (XXXIV) ; . c) réaction d'un composé de formule générale (XXXIV) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XXXV) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 ;b) reaction of a compound of formula (XXXI la) with a compound of formula HS " B + in which B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferably sodium to give a compound of general formula (XXXIV);. c) reaction of a compound of general formula (XXXIV) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group ( CH 2 ) 2 n + rX- R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (XXXV) in which R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6;
d) déprotection d'un composé (XXXV) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R et R3 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe GO-R5 ou GQ-(GH2)2n+ X- 6 ;d) deprotection of a compound (XXXV) under conventional conditions known to a person skilled in the art to give a compound of general formula (I) in which G2 is a sulfur atom, G3 is an oxygen atom, R and R3 are hydrogen atoms and R1 and R2, identical or different, represent a group GO-R5 or GQ- (GH2) 2n + X- 6;
e) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iv) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou GO-(GH2)2n+ι- -R6 avec un composé de formule A°-GO-Â2 dans laquelle Â2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ - R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. e) reaction of a compound of general formula (I) in which (i) G2 is a sulfur atom, (ii) G3 is an oxygen atom, (iii) R and R3 are hydrogen atoms and ( iv) R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or GO- (GH 2 ) 2n + ι- -R6 with a compound of formula A ° -GO-Â2 in which Â2 is a reactive group chosen for example between OH and CI, and A ° is the group R5 or the group (CH2) 2n + - R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
(XXXIV)(XXXIV)
(V) (XXXIIa)(V) (XXXIIa)
(XXXV)(XXXV)
a. acbvation ; b. substitution ; c. acylation ; d. déprotection ; e. acylationat. acbvation; b. substitution ; vs. acylation; d. protection ; e. acylation
schéma 9Bfigure 9B
Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6, identiques ou différents, et (v) R2 représente un groupe CO-R5 ou CO-(GH2)2n+rX-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (llla) par le procédé suivant (schéma 10):The compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 is a sulfur atom, (ii) G3 is an oxygen atom, (iii) R is a hydrogen atom, (iv) R1 and R3 represent a hydrogen atom or a group CO-R5 or CO- (CH2) 2 n + rX-R6, identical or different, and (v) R2 represents a group CO-R5 or CO- (GH 2 ) 2 n + rX-R6, can be prepared from the compounds of formula (IIIa) by the following process (scheme 10):
a) réaction d'un composé de formule (llla) avec un composé PG'-E dans lequel PG' est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (XXXVI) dans laquelle PG est un autre groupe protecteur tel que défini plus -avant. La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-a) reaction of a compound of formula (IIIa) with a compound PG'-E in which PG 'is a protective group and E is a reactive group chosen, for example, from OH or a halogen, to give a compound of general formula ( XXXVI) in which PG is another protecting group as defined above. The reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Gaffney and Reese 1997) in which PG-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-
9-ol ou encore le 9-chloro-9-phénylxanthène ;9-ol or also 9-chloro-9-phenylxanthene;
b) réaction du composé (XXXVI) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXXVII) dans laquelle PG et PG' représentent des groupements protecteurs judicieusement choisis tels que définis plus avant ;b) reaction of the compound (XXXVI) with a compound of formula LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen by example among mesyle, tosyle, etc., to give a compound of general formula (XXXVII) in which PG and PG 'represent judiciously chosen protective groups as defined further;
c) réaction d'un composé de formule (XXXVII) avec un composé de formulec) reaction of a compound of formula (XXXVII) with a compound of formula
Ac-S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XXXVIII). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1978) ;Ac-S " B + in which Ac represents a short acyl group, preferentially the acetyl group, and B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferentially potassium to give the compound of general formula (XXXVIII) This reaction can advantageously be implemented by adapting the protocol described by (Gronowitz, Herslôf et al. 1978);
d) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (XXXVIII), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (XXXIX) ;d) deprotection of the sulfur atom of a compound (XXXVIII), under conventional conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (XXXIX);
e) réaction d'un composé de formule générale (XXXIX) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ - R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XL) dans laquelle R2 représente un groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2n+ι-X-R6 ;e) reaction of a compound of general formula (XXXIX) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A 0 is the group R5 or the group ( CH2) 2n + - R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (XL) in which R2 represents a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6;
f) déprotection d'un composé (XL) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R, R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et R2 représente un groupe CO- R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 (composé XLI) ;f) deprotection of a compound (XL) under conventional conditions known to a person skilled in the art to give a compound of general formula (I) in which G2 is a sulfur atom, G3 is an oxygen atom, R, R1 and R3 are hydrogen atoms and R2 represents a group CO- R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 (compound XLI);
g) réaction d'un composé de formule (XLI) avec un composé (PG)20 dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (XLII). La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al. 2000) et (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) dans lesquels (PG)2θ représente le dicarbonate de di-tert-butyle ;g) reacting a compound of formula (XLI) with a compound (PG) 2 0 wherein PG is a protecting group to give a compound of general formula (XLII). The reaction can advantageously be carried out works by adapting the protocols described by (Nazih, Cordier et al. 2000) and (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) in which (PG) 2θ represents di-tert-butyl dicarbonate;
h) réaction d'un composé de formule générale (XLII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH )2n+rX- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (XLIII) ;h) reaction of a compound of general formula (XLII) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group ( CH) 2n + rX- R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of formula (XLIII);
i) déprotection d'un composé (XLIII) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ X-R6 ;i) deprotection of a compound (XLIII) under conventional conditions known to a person skilled in the art to give a compound of general formula (I) in which G2 is a sulfur atom, G3 is an oxygen atom, R and R1 are hydrogen atoms and R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH2) 2n + X-R6;
j) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupej) reaction of a compound of general formula (I) in which G2 is a sulfur atom, G3 is an oxygen atom, R and R1 are hydrogen atoms and R2 and R3, identical or different, represent a group
CO-R5 ou CO-(GH2)2n+ι-X-R6 avec un composé de formule A°-GO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (GH2)2n+ X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. CO-R5 or CO- (GH 2 ) 2 n + ι-X-R6 with a compound of formula A ° -GO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and CI, and A ° is the group R5 or the group (GH 2 ) 2 n + X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
(ma) (XXXVI) (XXXVII)(my) (XXXVI) (XXXVII)
(xxxviii) (xxxix) (XL)(xxxviii) (xxxix) (XL)
(XU) (XLII)(XU) (XLII)
a. protection ; b. acb'vation ; c. subsitution ; d. deprotection ; e. acylation ; f. déprotection ; g : protection ; h : acylation ; i : déprotection ; j : amidifieation schéma 10 at. protection; b. acb ' vation; vs. substitution; d. protection ; e. acylation; f. protection ; g: protection; h: acylation; i: deprotection; j: amidifieation diagram 10
Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ii) G3 est un atome de soufre, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 et (v) R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (lia) selon le procédé suivant (schéma 11) :The compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 is an oxygen atom, (ii) G3 is a sulfur atom, (iii) R is a hydrogen atom, (iv) R1 and R3 are hydrogen atoms or represent a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2 n + rX-R6 group and (v) R2 represents a hydrogen atom or a CO-R5 or CO- (CH2) group 2n + rX-R6, can be prepared from the compounds of formula (IIa) according to the following process (scheme 11):
a) réaction d'un composé de formule (Ha) tel que défini ci-avant, avec un composé de formule LG-E (en quantité stoechiométrique) dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule généralea) reaction of a compound of formula (Ha) as defined above, with a compound of formula LG-E (in stoichiometric amount) in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen for example from mesyl, tosyl , etc., to give a compound of general formula
(XLIV) ; b) réaction d'un composé de formule (XLIV) avec un composé de formule Ac-S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XLV). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1978) ;(XLIV); b) reaction of a compound of formula (XLIV) with a compound of formula Ac-S " B + in which Ac represents a short acyl group, preferably the acetyl group, and B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferably potassium to give the compound of general formula (XLV). This reaction can advantageously be carried out by adapting the protocol described by (Gronowitz, Herslôf et al. 1978);
c) réaction d'un composé de formule (XLV) avec un composé PG-E dans lequel PG est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (XLVI). La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997), dans lesquels PG-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore le 9-chloro-9-phénylxanthène ;c) reaction of a compound of formula (XLV) with a compound PG-E in which PG is a protective group and E is a reactive group chosen, for example, from OH or a halogen, to give a compound of general formula (XLVI) . The reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Gaffney and Reese 1997), in which PG-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9- ol or also 9-chloro-9-phenylxanthene;
d) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (XLVI), dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (XLVII) ;d) deprotection of the sulfur atom of a compound (XLVI), under conditions known to a person skilled in the art, to give a compound of general formula (XLVII);
e) réaction d'un composé de formule générale (XLVII) avec un composé de formule A°-GO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-e) reaction of a compound of general formula (XLVII) with a compound of formula A ° -GO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group ( CH2) 2n + ι-X-
R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour, obtenir un composé de formule générale (XLVIII) dans laquelle R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ;R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art for obtaining a compound of general formula (XLVIII) in which R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO - (CH 2 ) 2n + rX-R6;
f) déprotection d'un composé de formule (XLVIII), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+r X-R6 ;f) deprotection of a compound of formula (XLVIII), under conventional conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (I) in which G2 is an oxygen atom, G3 is a sulfur atom, R and R2 are hydrogen atoms and R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + r X-R6;
g) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH )2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.g) reaction of a compound of general formula (I) in which G2 is an oxygen atom, G3 is a sulfur atom, R and R2 are hydrogen atoms and R1 and R3, identical or different, represent a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 group with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH) 2 n + ι-X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
(XLVI) (XLVII)(XLVI) (XLVII)
(XLVIII)(XLVIII)
a. activation ; b. substitution ; c. protection ; d. déprotection sélective ; e. acylation ; f. déprotection ; g. acylation schéma 11at. activation; b. substitution ; vs. protection; d. selective deprotection; e. acylation; f. protection ; g. acylation diagram 11
Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ii) G3 est un atome de soufre, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, identiques ou différents, et (v) R3 représente un groupe CO- R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (llla) selon le procédé suivant (schéma 12) :The compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 is an oxygen atom, (ii) G3 is a sulfur atom, (iii) R is a hydrogen atom, (iv) R1 and R3 are hydrogen atoms or represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, identical or different, and (v) R3 represents a group CO- R5 or CO- ( CH 2 ) 2 n + ι-X-R6, can be prepared from the compounds of formula (IIIa) according to the following process (scheme 12):
a) réaction d'un composé de formule (llla) tel que défini ci-avant, avec un composé de formule LG-E (en quantité stoechiométrique) dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XLIX) ;a) reaction of a compound of formula (IIIa) as defined above, with a compound of formula LG-E (in stoichiometric amount) in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen for example from mesyl, tosyl , etc., to give a compound of general formula (XLIX);
b) réaction d'un composé de formule (XLIX) avec un composé de formule Ac-S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (L). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1978) ;b) reaction of a compound of formula (XLIX) with a compound of formula Ac-S " B + in which Ac represents a short acyl group, preferably the acetyl group, and B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferably potassium to give the compound of general formula (L). This reaction can advantageously be carried out by adapting the protocol described by (Gronowitz, Herslôf et al. 1978);
c) réaction d'un composé de formule (L) avec un composé PG'-E dans lequel PG' est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (Ll). La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG'-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore le 9-chloro-9-phénylxanthène ;c) reaction of a compound of formula (L) with a compound PG'-E in which PG 'is a protective group and E is a reactive group chosen, for example, from OH or a halogen, to give a compound of general formula ( ll). The reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Gaffney and Reese 1997) in which PG'-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9- ol or also 9-chloro-9-phenylxanthene;
d) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (Ll), dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formuie générale (LU) ; e) réaction d'un composé de formule générale (LU) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (LUI) dans laquelle R3 représente un groupe CO-R5 ou CO- d) deprotection of the sulfur atom of a compound (L1), under conditions known to a person skilled in the art, to give a compound of general form (LU); e) reaction of a compound of general formula (LU) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group ( CH 2 ) 2 n + ι-X- R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (LUI) in which R3 represents a CO-R5 group or CO-
f) déprotection d'un composé de formule (LIN), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R3 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 (composé LIV) ;f) deprotection of a compound of formula (LIN), under standard conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (I) in which G2 is an oxygen atom, G3 is an atom sulfur, R and R2 are hydrogen atoms and R3 represents a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 (compound LIV);
g) réaction d'un composé de formule (LIV) avec un composé (P )2θ dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (LV). La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al. 2000) et (Kofsovolou, Ghiou et al. 2001) dans lesquels (P )2θ représente le dicarbonate de di-tert-butyle ;g) reaction of a compound of formula (LIV) with a compound (P) 2 θ in which PG is a protective group to give a compound of general formula (LV). The reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Nazih, Cordier et al. 2000) and (Kofsovolou, Ghiou et al. 2001) in which (P) 2 θ represents di-tert-butyl dicarbonate;
h) réaction d'un composé de formule générale (LV) avec un composé de formule A°-GO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (LVI) ;h) reaction of a compound of general formula (LV) with a compound of formula A ° -GO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group ( CH2) 2 n + X- R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of formula (LVI);
i) déprotection d'un composé (LVI) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G3 est un atome de soufre, G2 est un atome d'oxygène, R et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ; j) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle G3 est un atome de soufre, G2 est un atome d'oxygène, R et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH )2n+rX-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.i) deprotection of a compound (LVI) under conventional conditions known to those skilled in the art to give a compound of general formula (I) in which G3 is a sulfur atom, G2 is an oxygen atom, R and R1 are hydrogen atoms and R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6; j) reaction of a compound of general formula (I) in which G3 is a sulfur atom, G2 is an oxygen atom, R and R1 are hydrogen atoms and R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 or CO- (CH) 2n + rX-R6 group with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH2) 2n + X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
(llla) (XUX) (L)(llla) (XUX) (L)
(Ll) (LÏI) (LIII)(Ll) (LÏI) (LIII)
(LIV) (LV)(LIV) (LV)
a. acu'vation ; b. substitution ; c. protection ; d. déprotection ; e. acylation ; f. déprotection ; g : protectio h : acylation ; i : déprotection ; j : amidifieation schéma 12 at. acu vation; b. substitution ; vs. protection; d. protection ; e. acylation; f. protection ; g: protection h: acylation; i: deprotection; j: amidifieation diagram 12
Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ii) G3 est un atome de soufre, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv)The compounds of formula (I) according to the invention in which (i) G2 is an oxygen atom, (ii) G3 is a sulfur atom, (iii) R is a hydrogen atom, (iv)
R2 et R3, identiques, sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 et (v) R1 représente un groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2n+rX-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (llla) selon le procédé suivant (schéma 13) :R2 and R3, identical, are hydrogen atoms or represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 and (v) R1 represents a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, can be prepared from the compounds of formula (IIIa) according to the following process (diagram 13):
a) réaction d'un composé de formule (llla) tel que défini ci-avant, avec un composé de formule (LG)2 (en quantité stoechiométrique) dans laquelle LG un groupe réactif choisi par exemple parmi iode, brome, etc., pour donner un composé de formule générale (XLIXa) ;a) reaction of a compound of formula (IIIa) as defined above, with a compound of formula (LG) 2 (in stoichiometric amount) in which LG a reactive group chosen for example from iodine, bromine, etc., to give a compound of general formula (XLIXa);
b) réaction d'un composé de formule (XLIXa) avec un composé de formuleb) reaction of a compound of formula (XLIXa) with a compound of formula
Ac-S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (L) ;Ac-S " B + in which Ac represents a short acyl group, preferably the acetyl group, and B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferentially potassium to give the compound of general formula (L) ;
c) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (L), dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (LVII) ;c) deprotection of the sulfur atom of a compound (L), under conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (LVII);
d) réaction d'un composé de formule générale (LVII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (LVI) dans laquelle R2 et R3 représentent un même groupe CO¬d) reaction of a compound of general formula (LVII) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group ( CH 2 ) 2 n + rX- R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (LVI) in which R2 and R3 represent the same group CO¬
RS ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ;RS or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6;
e) déprotection d'un composé de formule (LVI), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3 représentent un même groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 ; f) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3 représentent un même groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2n+ι-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.e) deprotection of a compound of formula (LVI), under conventional conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (I) in which G2 is an oxygen atom, G3 is an atom sulfur, R and R2 are hydrogen atoms and R2 and R3 represent the same group CO-R5 or CO- (CH2) 2 n + ι-X-R6; f) reaction of a compound of general formula (I) in which G2 is an oxygen atom, G3 is a sulfur atom, R and R2 are hydrogen atoms and R2 and R3 represent the same group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
(IHa) (IIIa)
(LVI)(LVI)
a- activation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e. déprotection ; f : amidifieationa- activation; b. substitution ; vs. protection ; d. acylation; e. protection ; f: amidification
schéma 13figure 13
La faisabilité, la réalisation et d'autres avantages de l'invention sont illustrés plus en détails dans les exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.The feasibility, implementation and other advantages of the invention are illustrated in more detail in the examples which follow, which should be considered as illustrative and not limiting.
LEGENDE DES FIGURES :LEGEND OF THE FIGURES:
Figure 1 : Structure de composés particuliers selon l'invention dont la préparation est décrite aux exemples 2, 4, 5, 6, 8, 10 à 14, 16, 18, 19, 21 et 23 notés sur la figure respectivement 1A.2, 1A.4, 1A.5, 1A.6, 1A.8, 1A.10, 1A.11, 1A.12, 1A.13, 1A.14, 1A.16, 1A.18, 1A.19, 1A.21 et 1A.23. Figure 2 : Evaluation des propriétés antioxydantes de composés selon l'invention sur l'oxydation des LDL par le cuivre (Cu).FIG. 1: Structure of particular compounds according to the invention, the preparation of which is described in Examples 2, 4, 5, 6, 8, 10 to 14, 16, 18, 19, 21 and 23 noted in FIG. 1A.2 1A.4, 1A.5, 1A.6, 1A.8, 1A.10, 1A.11, 1A.12, 1A.13, 1A.14, 1A.16, 1A.18, 1A.19, 1A. 21 and 1A.23. Figure 2: Evaluation of the antioxidant properties of compounds according to the invention on the oxidation of LDL by copper (Cu).
- Figure 2-a : formation de diènes conjugués en fonction du temps ou Lag-Phase.- Figure 2-a: formation of conjugated dienes as a function of time or Lag-Phase.
- Figure 2-b : vitesse de formation des diènes.- Figure 2-b: speed of formation of the dienes.
- Figure 2-c : quantité maximum de diènes conjugués formés.- Figure 2-c: maximum quantity of conjugated dienes formed.
Figure 3: Evaluation des propriétés d'agonistes PPARα de composés selon l'invention avec le système de transactivation Gal4/PPARα.Figure 3: Evaluation of the properties of PPARα agonists of compounds according to the invention with the Gal4 / PPARα transactivation system.
EXEMPLES :EXAMPLES:
Pour faciliter la lecture du texte, les composés selon l'invention utilisés dans les exemples de mesure ou d'évaluation d'activité seront notés de manière abrégée telle que « Ex 2 » pour désigner le composé selon l'invention dont la préparation est décrite à l'exemple 2.To make the text easier to read, the compounds according to the invention used in the examples for measuring or evaluating activity will be abbreviated as "Ex 2" to denote the compound according to the invention, the preparation of which is described in example 2.
Les chro atographies sur couche mince (GGM) ont été effectuées sur des plaques de gel de silice OF254 MERCK d'épaisseur 0,2 mm. On utilise l'abréviation Rf pour désigner le facteur de rétention (rétention factor).Thin layer chromatographies (GGM) were carried out on OF 254 MERCK silica gel plates 0.2 mm thick. The abbreviation Rf is used to denote the retention factor.
Les chromatographies sur colonne ont été réalisées sur gel de silice 60 de granulométrie 40-63 μm (référence 9385-5000 MERCK).The column chromatographies were carried out on silica gel 60 with a particle size 40-63 μm (reference 9385-5000 MERCK).
Les points de fusion (PF) ont été mesurés à l'aide d'un appareil BUCHI B 540 par la méthode des capillaires.The melting points (PF) were measured using a BUCHI B 540 device by the capillary method.
Les spectres infra-rouge (IR) ont été réalisés sur un spectromètre à transformée de Fourier BRUKER (Vector 22).The infrared (IR) spectra were performed on a Fourier transform spectrometer BRUKER (Vector 22).
Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été enregistrés sur un spectromètre BRUKER AC 300 (300 MHz). Chaque signal est repéré par son déplacement chimique, son intensité, sa multiplicité (notée s pour singulet, si pour singulet large, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, t pour triplet, td pour triplet dédoublé, quint pour quintuplet et m pour multiplet) et sa constante de couplage (J).The nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were recorded on a BRUKER AC 300 spectrometer (300 MHz). Each signal is identified by its chemical displacement, its intensity, its multiplicity (noted s for singlet, if for wide singlet, d for doublet, dd for doublet doublet, t for triplet, td for split triplet, quint for quintuplet and m for multiplet) and its coupling constant (J).
Les spectres de masse (SM) ont été réalisés sur un spectromètre PERKIN- ELMER SCIEX API 1 (ESI-MS pour Electrospray lonization Mass Spectrometry) ou sur un spectromètre APPLIED BIOSYSTEMS Voyager DE-STR de type MALDI-TOF(Matrix-Assisted Laser Desorption/lonization - Time Of Flight).Mass spectra (SM) were performed on a PERKIN-ELMER SCIEX API 1 spectrometer (ESI-MS for Electrospray lonization Mass Spectrometry) or on an APPLIED BIOSYSTEMS Voyager DE-STR spectrometer of MALDI-TOF type (Matrix-Assisted Laser Desorption / lonization - Time Of Flight).
EXEMPLE 1 : Préparation de l'acide tétradécvIthioacétiqueL'hvdroxyde de potassium (34.30 g, 0.611 mol), l'acide mercaptoacétique (20.9 ml, 0.294 mol) et le 1-bromotétradécane (50 ml, 0.184 mol) sont ajoutés dans l'ordre au méthanol (400 ml). Ce mélange est placé sous agitation pendant une nuit à température ambiante. Au mélange réactionnel précédent est alors ajoutée une solution d'acide chlorhydrique concentré (60 ml) dissous dans l'eau (800 ml). L'acide tetradecylthioacetique précipite. Le mélange est laissé sous agitation une nuit à température ambiante. Le précipité est ensuite filtré, lavé cinq fois à l'eau puis séché au dessiccateur. Le produit est recristallisé dans le méthanol. Rendement : 94%. Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.60 PF°: 67-68°GEXAMPLE 1 Preparation of tetradecvIthioacetic acid Potassium hydroxide (34.30 g, 0.611 mol), mercaptoacetic acid (20.9 ml, 0.294 mol) and 1-bromotetradecane (50 ml, 0.184 mol) are added in order with methanol (400 ml). This mixture is stirred overnight at room temperature. To the above reaction mixture is then added a solution of concentrated hydrochloric acid (60 ml) dissolved in water (800 ml). Tetradecylthioacetic acid precipitates. The mixture is left stirring overnight at room temperature. The precipitate is then filtered, washed five times with water and then dried in a desiccator. The product is recrystallized from methanol. Yield: 94%. Rf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.60 PF °: 67-68 ° G
IR : vCO acide 1726 et 1684 cm"1 IR: vCO acid 1726 and 1684 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.84-0.95 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.20-1.45 (massif, 22H, - CH2-) ; 1.55-1.69 (quint, 2H, -CH2-GH2-S-, J=6.5Hz) ; 2.63-2.72 (t, 2H, CH2-CH2- S-, J=7.3Hz) ; 3.27 (s, 2H, S-CH2-COOH) SM (ESI-MS) : M-1 = 287NMR (1 H, CDCl 3): 0.84-0.95 (t, 3H, -CH 3, J = 6.5Hz); 1.20-1.45 (massive, 22H, - CH 2 -); 1.55-1.69 (quint, 2H, -CH 2 -GH 2 -S-, J = 6.5Hz); 2.63-2.72 (t, 2H, CH 2 -CH 2 - S-, J = 7.3Hz); 3.27 (s, 2H, S-CH 2 -COOH) SM (ESI-MS): M-1 = 287
EXEMPLE 2 : Préparation du 3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1.2-diolEXAMPLE 2 Preparation of 3- (tetradecylthioacetylamino) propane-1,2-diol
L'acide tetradecylthioacetique (exemple 1) (14.393 g ; 50 mmol) et le 3-amino- propane-1 ,2-diol (5 g ; 55 mmol) sont placés dans un ballon et chauffés à 190°C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante puis repris par du chloroforme et lavé une fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et portée à sec. Le résidu est placé sous agitation dans l'éther. Le produit est isolé par filtration. Rendement : 22%.The tetradecylthioacetic acid (Example 1) (14,393 g; 50 mmol) and the 3-amino-propane-1,2-diol (5 g; 55 mmol) are placed in a flask and heated at 190 ° C for 1 hour. The reaction mixture is brought to ambient temperature then taken up in chloroform and washed once with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and brought to dryness. The residue is placed under stirring in ether. The product is isolated by filtration. Yield: 22%.
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.60 PF : 89-92°CRf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.60 PF: 89-92 ° C
IR : vNH et OH 3282 cm-1 ; vCO amide 1640 cm-1 IR: vNH and OH 3282 cm -1 ; vCO amide 1640 cm -1
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 22H, -CH2-) ; 1.57 (m, 2H, -CH2-CH2-S-) ; 2.54 (t, 2H, -CH2-CH2-S-, J=7.6Hz) ; 3.27 (s, 2H, S-CH2- CONH-) ; 3.47 (m, 2H, -CONH-CH2-CHOH-CH2OH) ; 3.58 (m, 1H, -CONH-CH2- CHOH-CH2OH) ;3.81 (m, 2H, -CONH-CH2-CHOH-CH2OH) ; 7.33 (si, 1H, - CONH-).NMR (1 H, CDCl 3): 0.89 (t, 3H, -CH 3, J = 6.5Hz); 1.26 (solid, 22H, -CH 2 -); 1.57 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-); 2.54 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-, J = 7.6Hz); 3.27 (s, 2H, S-CH 2 - CONH-); 3.47 (m, 2H, -CONH-CH 2 -CHOH-CH 2 OH); 3.58 (m, 1H, -CONH-CH 2 - CHOH-CH 2 OH); 3.81 (m, 2H, -CONH-CH 2 -CHOH-CH 2 OH); 7.33 (if, 1H, - CONH-).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 362 (M+H) ; M+23 = 385 (M+Na+) ; M+39 = 400 (M+K+)MS (MALDI-TOF): M + 1 = 362 (M + H); M + 23 = 385 (M + Na + ); M + 39 = 400 (M + K + )
EXEMPLE 3 : 3-(palmitoylamlno)propane-1.2-dlolEXAMPLE 3: 3- (palmitoylamlno) propane-1.2-dlol
Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exempleThis compound is synthesized according to the procedure previously described (example
2) à partir du 3-amino-propane-1 ,2-diol et de l'acide palmitique.2) from 3-amino-propane-1, 2-diol and palmitic acid.
Rendement : 86% Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.50Yield: 86% Rf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.50
IR : vNH et OH 3312 cm"1 ; vCO amide 1633 cm"1 IR: vNH and OH 3312 cm "1 ; vCO amide 1633 cm " 1
PF : 104-108°CMp: 104-108 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.28 (massif, 24H, -CH2-) ; 1.64NMR (1 H, CDCl 3): 0.89 (t, 3H, -CH 3, J = 6.5Hz); 1.28 (solid, 24H, -CH 2 -); 1.64
(m, 2H, -CH2-CH2-CO-) ; 2.24 (m, 2H, -CH2-CH2-CO-) ; 3.43 (m, 2H, -CONH- CH2-CHOH-CH2OH) ; 3.55 (m, 2H, -CONH-CH2-CHOH-CH2OH) ; 3.78 (m, 1H, -(m, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-); 2.24 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-); 3.43 (m, 2H, -CONH- CH 2 -CHOH-CH 2 OH); 3.55 (m, 2H, -CONH-CH 2 -CHOH-CH 2 OH); 3.78 (m, 1H, -
CONH-CH2-CHOH-CH2OH) ; 5.82 (si, 1H, -CONH-).CONH-CH 2 -CHOH-CH 2 OH); 5.82 (if, 1H, -CONH-).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 330 (M+H)SM (MALDI-TOF): M + 1 = 330 (M + H)
EXEMPLE 4; Préparation du 1.2-(dipalmitoyloxy)-3- tétradécylthioacétylaminopropaneEXAMPLE 4; Preparation of 1.2- (dipalmitoyloxy) -3- tetradecylthioacetylaminopropane
Le 3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1,2-diol (1 g ; 2.77 mmol) (exemple 2) est dissous dans le dichlorométhane (200 ml) puis la dicyclohexylcarbodiimide (1.426 g ; 6.91 mmol), la diméthylaminopyridine (0.845 g ; 6.91 mmol) et l'acide palmitique (1.773 g ; 6.91 mmol) sont ajoutés. Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et lavé au dichlorométhane. Le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 6-4) (rendement : 28%). Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.28 PF : 73-75°C IR : vNH 3295 cm"1 ; vCO ester 1730 cm"1 ; vCO amide 1663 cm"1 RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J = 6.5 Hz) ; 1.26 (massif, 70H, -CH2-) ; 1.57 (massif, 6H, -CH2-CH2-S- et OCOCH2-CH2) ; 2.33 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.3Hz) ; 2.51 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.3Hz) ; 3.22 (s, 2H, S-CH2-CONH-) ; 3.47 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 3.62 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd- ) ; 4.12 (dd, 1H, -CHaHb-CH-GHcHd-, J=12.1 Hz et J=5.7Hz) ; 4.36 (dd, 1H, - CHaHb-CH-GHcHd-, J=12.1Hz et J=4.4Hz) ; 5.15 (m, 1H, -CHaHb-GH-GHaHb- ) ; 7.20 (m, 1H, -NHCO-).3- (tetradecylthioacetylamino) propane-1,2-diol (1 g; 2.77 mmol) (example 2) is dissolved in dichloromethane (200 ml) then dicyclohexylcarbodiimide (1.426 g; 6.91 mmol), dimethylaminopyridine (0.845 g; 6.91 mmol) and palmitic acid (1.773 g; 6.91 mmol) are added. The mixture is left stirring at room temperature for 48 hours. The precipitate of dicyclohexylurea is filtered and washed with dichloromethane. The filtrate is evaporated in vacuo. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-cyclohexane 6-4) (yield: 28%). Rf (dichloromethane-cyclohexane 7-3): 0.28 PF: 73-75 ° C IR: vNH 3295 cm "1 ; vCO ester 1730 cm "1; vCO amide 1663 cm "1 NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.89 (t, 9H, -CH 3 , J = 6.5 Hz); 1.26 (solid, 70H, -CH 2 -); 1.57 (solid, 6H, - CH 2 -CH 2 -S- and OCOCH 2 -CH 2 ); 2.33 (t, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.3Hz); 2.51 (t, 2H, CH 2 -CH 2 -S-, J = 7.3Hz); 3.22 (s, 2H, S-CH 2 -CONH-); 3.47 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-); 3.62 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH -CHcHd-); 4.12 (dd, 1H, -CHaHb-CH-GHcHd-, J = 12.1 Hz and J = 5.7Hz); 4.36 (dd, 1H, - CHaHb-CH-GHcHd-, J = 12.1Hz and J = 4.4Hz); 5.15 (m, 1H, -CHaHb-GH-GHaHb-); 7.20 (m, 1H, -NHCO-).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 838 (M+H) ; M+23 = 860 (M+Na*) ; M+39 = 876 (M+K+)MS (MALDI-TOF): M + 1 = 838 (M + H); M + 23 = 860 (M + Na *); M + 39 = 876 (M + K + )
EXEMPLE 5 : Préparation du 1.2-(ditétradlécvithioacétyl@2sv)-3- tétradécylthioacétylaminopropaneEXAMPLE 5 Preparation of 1.2- (ditétradlécvithioacétyl @ 2sv) -3- tétradécylthioacétylaminopropane
Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exempleThis compound is synthesized according to the procedure previously described (example
4) à partir du 3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1 ,2-diol (exemple 2) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1 ). Rendement : 41 %4) from 3- (tetradecylthioacetylamino) propane-1,2-diol (example 2) and tetradecylthioacetic acid (example 1). Yield: 41%
Rf (dichlorométhane) : 0.23Rf (dichloromethane): 0.23
IR : vNH 3308 cm"1 ; vCO ester 1722 et 1730 cm"1 ; vCO amide 1672 cm"1 IR: vNH 3308 cm "1 ; vCO ester 1722 and 1730 cm "1; vCO amide 1672 cm "1
PF : 65-67°CMp: 65-67 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.4Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.59 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-) ; 2.53 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.3Hz) ;NMR ( 1 H, CDCI3): 0.89 (t, 9H, -CH 3 , J = 6.4Hz); 1.26 (solid, 66H, -CH 2 -); 1.59 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-); 2.53 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-, J = 7.3Hz);
2.64 (t, 4H, CH2-CH2- S-CH2-COO-, J=7.3Hz) ; 3.23 (s, 4H, S-CH2-COO-) ; 3.242.64 (t, 4H, CH 2 -CH 2 - S-CH 2 -COO-, J = 7.3Hz); 3.23 (s, 4H, S-CH 2 -COO-); 3.24
(s, 2H, S-CH2-CONH-) ; 3.52 (m, 1 H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 3.67 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 4.22 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J=12.2Hz et J=5.4Hz) ; 4.36 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J=12.2Hz et J=3.9Hz) ; 5.19 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-) ; 7.18 (m, 1H, -NHCO-).(s, 2H, S-CH 2 -CONH-); 3.52 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-); 3.67 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-); 4.22 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J = 12.2Hz and J = 5.4Hz); 4.36 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J = 12.2Hz and J = 3.9Hz); 5.19 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-); 7.18 (m, 1H, -NHCO-).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 902 (M+H) ; M+23 = 924 (M+Na+) ; M+39 = 940 (M+K+)MS (MALDI-TOF): M + 1 = 902 (M + H); M + 23 = 924 (M + Na + ); M + 39 = 940 (M + K + )
EXEMPLE 6 : Préparation du 1.2-(ditétradécylthioacétyloxy)-3- palmitoylaminopropane Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 4) à partir du 3-(palmitoylamino)propane-1 ,2- diol (exemple 3) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1 ). Rendement : 8%EXAMPLE 6 Preparation of 1.2- (ditetradecylthioacetyloxy) -3- palmitoylaminopropane This compound is synthesized according to the procedure previously described (Example 4) from 3- (palmitoylamino) propane-1,2-diol (Example 3) and tetradecylthioacetic acid (example 1). Yield: 8%
Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane 2-8) : 0.33 IR : vNH 3319 cm"1 ; vCO ester 1735 cm"1 ; vCO amide 1649 cm"1 PF : 82-83°C RMN (1H, CDCIs) : 0.89 (t, 9H, -GH3, J=6.4H∑) ; 1.26 (massif, 68H, -GH2-) ; 1.60 (massif, 6H, -GH2-CH2-S- et -CH2-CH2-GONH-) ; 2.18 (t, 2H, -CH2-CH2-CONH-, J=6.8Hz) ; 2.64 (massif, 4H, CH2-CH2- S-CH2-COO-) ; 3.22 (s, 2H, -S-CH2-COO- ) ; 3.24 (s, 2H, -S-CH2-COO-) ; 3.47 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 3.62 (m, 1H, -GONH-GHaHfo-GH-GHcHd-) ; 4.23 (dd, 1H, -GHaHb-GH-CHcHd-, J=11.9H∑ et J=5.6Hz) ; 4.36 (ύύ, 1 H, -GHaHb-GH-GHct-M-, J=12.2H∑ et J=4Hz) ; 5.15 (m, 1H, -GHaHb-CH-GHaHb-) ; 5.85 (m, 1H, -NHCO-). SM (MALDI-TOF) : M+1 = 870 (M+H)Rf (ethyl acetate-cyclohexane 2-8): 0.33 IR: vNH 3319 cm "1 ; vCO ester 1735 cm "1; vCO amide 1649 cm "1 mp: 82-83 ° C NMR ( 1 H, CDCIs): 0.89 (t, 9H, -GH 3 , J = 6.4H∑); 1.26 (solid, 68H, -GH 2 -); 1.60 (solid, 6H, -GH 2 -CH 2 -S- and -CH 2 -CH 2 -GONH-); 2.18 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -CONH-, J = 6.8Hz); 2.64 (solid, 4H, CH 2 -CH 2 - S-CH 2 -COO-); 3.22 (s, 2H, -S-CH 2 -COO-); 3.24 (s, 2H, -S-CH 2 -COO- ); 3.47 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-); 3.62 (m, 1H, -GONH-GHaHfo-GH-GHcHd-); 4.23 (dd, 1H, -GHaHb-GH-CHcHd-, J = 11.9H∑ and J = 5.6Hz); 4.36 (ύύ, 1 H, -GHaHb-GH-GHct-M-, J = 12.2H∑ and J = 4Hz); 5.15 (m, 1H, -GHaHb-CH -GHaHb-); 5.85 (m, 1H, -NHCO-). SM (MALDI-TOF): M + 1 = 870 (M + H)
EXEMPLE 7 : Préparation du 1.3-di(oléoylamino)propan-2-ol L'acide oléique (5.698 g ; 0.020 mol) et le 1 ,3-diaminopropan-2-ol (1 g ; 0.011 mol) sont placés dans un ballon et chauffés à 190°C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante puis repris par du chloroforme et lavé par de l'eau. La phase aqueuse est extraite par du chloroforme et les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées à sec pour fournir un résidu huileux noir (6.64 g) qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-méthanol 99-1 ). Le produit obtenu est ensuite lavé par de l'éther et filtré. Rendement : 23%EXAMPLE 7 Preparation of 1.3-di (oleoylamino) propan-2-ol Oleic acid (5.698 g; 0.020 mol) and 1, 3-diaminopropan-2-ol (1 g; 0.011 mol) are placed in a flask and heated at 190 ° C for 2 hours. The reaction medium is brought to ambient temperature then taken up in chloroform and washed with water. The aqueous phase is extracted with chloroform and the organic phases are grouped, dried over magnesium sulphate then filtered and evaporated to dryness to give a black oily residue (6.64 g) which is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-methanol 99-1). The product obtained is then washed with ether and filtered. Yield: 23%
Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.43 IR : vNH 3306 cm"1 ; vCO amide 1646 et 1630 cm"1 PF : 88-92°C RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H, -CH3, J=6.2Hz) ; 1.28 (massif, 68H, -CH2-) ; 1.61- 1.66 (massif, 4H, -CH2-CH2-CONH-) ; 1.98-2.02 (massif, 8H, -CH2-CH=CH-CH2-) ; 2.23 (t, 4H, -CH2-CH2-CONH-, J=7.0Hz) ; 3.25-3.42 (massif, 4H, -CONH-CH2- CH-CH2-) ; 3.73-3.80 (m, 1H, -CONH-CH2-CH-CH2-) ; 5.30-5.41 (massif, 4H, - CH2-CH=CH-CH2-) ; 6.36 (massif, 2H, -NHCO-). SM (MALDI-TOF) : M+1 = 619 (M+H+) ; M+23 = 641 (M+Na+) ; M+39 = 657 (M+K+)Rf (dichloromethane-methanol 95-5): 0.43 IR: vNH 3306 cm "1 ; vCO amide 1646 and 1630 cm " 1 PF: 88-92 ° C NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.89 (t, 6H, - CH 3 , J = 6.2 Hz); 1.28 (solid, 68H, -CH 2 -); 1.61-1.66 (solid, 4H, -CH 2 -CH 2 -CONH-); 1.98-2.02 (solid, 8H, -CH 2 -CH = CH-CH 2 -); 2.23 (t, 4H, -CH 2 -CH 2 -CONH-, J = 7.0Hz); 3.25-3.42 (solid, 4H, -CONH-CH 2 - CH-CH 2 -); 3.73-3.80 (m, 1H, -CONH-CH 2 -CH-CH 2 -); 5.30-5.41 (solid, 4H, - CH 2 -CH = CH-CH 2 -); 6.36 (massif, 2H, -NHCO-). MS (MALDI-TOF): M + 1 = 619 (M + H + ); M + 23 = 641 (M + Na + ); M + 39 = 657 (M + K + )
EXEMPLE 8 : Préparation du 1.3-di(tétradécylthioacétviamino)propan-2-olEXAMPLE 8 Preparation of 1.3-di (tetradecylthioacetviamino) propan-2-ol
Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 7) à partir du 1 ,3-diaminopropan-2-ol et de l'acide tetradecylthioacetiqueThis compound is synthesized according to the procedure described above (Example 7) from 1, 3-diaminopropan-2-ol and tetradecylthioacetic acid
(exemple 1 ).(example 1).
Rendement : 94%Efficiency: 94%
Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.44Rf (dichloromethane-methanol 95-5): 0.44
IR : vNH 3275 cm"1 ; vGO amide 1660 et 1633 cm"1 PF : 101-104°CIR: vNH 3275 cm "1 ; vGO amide 1660 and 1633 cm " 1 PF: 101-104 ° C
RMN (1H, GDCI3) : 0.89 (l, 6H, -GH3, J=6.3Hz) ; 1.28 (massif, 44H, -GH2-) ; 1.57-NMR (1H, GDCI3): 0.89 (s, 6H, 3 -GH, J = 6.3Hz); 1.28 (solid, 44H, -GH 2 -); 1.57-
1.62 (massif, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-) ; 2.55 (t, 4H, -GH2-CH2-S-CH2-1.62 (solid, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 2.55 (t, 4H, -GH 2 -CH 2 -S-CH 2 -
CONH-, J=7.2Hz) ; 3.26 (s, 4H,-S-CH2-GONH-) , 3.32-3.36 (massif, 2H, -CONH-CONH-, J = 7.2Hz); 3.26 (s, 4H, -S-CH 2 -GONH-), 3.32-3.36 (solid, 2H, -CONH-
CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3.43-3.49 (massif, 2H, -CONH-CHaH -CH- CHaHb- NHCO-) ; 3.82-3.84 (m, 1 H, -CONH-CH2-CH-CH2-NHGO-) ; 7.44 (si, 2H, -CH a H b -CH-CH a H b -NHCO-); 3.43-3.49 (solid, 2H, -CONH-CH a H -CH- CH a H b - NHCO-); 3.82-3.84 (m, 1H, -CONH-CH 2 -CH-CH 2 -NHGO-); 7.44 (if, 2H, -
NHCO-).NHCO-).
SM (MALDI-TOF) : M+23 = 653 (M+Na+) ; M+39 = 669 (M+K+)MS (MALDI-TOF): M + 23 = 653 (M + Na + ); M + 39 = 669 (M + K + )
EXEMPLE 9 : Préparation du 1.3-di(stéaroylamino)propan-2-ol Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 7) à partir du 1 ,3-diaminopropan-2-ol et de l'acide stéarique. Rendement : 73% Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.28 IR : vNH 3306 cm"1 ; vCO amide 1647 et 1630 cm"1 PF : 123-130°CEXAMPLE 9 Preparation of 1.3-di (stearoylamino) propan-2-ol This compound is synthesized according to the procedure described above (Example 7) from 1, 3-diaminopropan-2-ol and stearic acid. Yield: 73% Rf (dichloromethane-methanol 95-5): 0.28 IR: vNH 3306 cm "1 ; vCO amide 1647 and 1630 cm " 1 PF: 123-130 ° C
SM (MALDI-TOF) : M+23 = 645 (M+Na+)MS (MALDI-TOF): M + 23 = 645 (M + Na + )
EXEMPLE 10 : Préparation du dichlorhvdrate de 1.3-diamino-2- (tétradécylthioacétyloxy)propaneEXAMPLE 10 Preparation of 1,3-diamino-2- (tetradecylthioacetyloxy) propane dichlorhydrate
Préparation du 1.3-di(tert-hutyloxycarbonylamino)propan-2-ol (exemple 10a) Le 1 ,3-diaminopropan-2-ol (3 g ; 0.033 mol) est dissous dans du méthanol (300 ml) avant d'ajouter la triéthylamine (33 ml et goutte à goutte) et le dicarbonate de di-tert-butyle [(BOC)20] (21.793 g ; 0.100 mol). Le milieu réactionnel est chauffé à 40-50°C pendant 20 min puis laissé sous agitation à température ambiante pendant une heure. Après évaporation du solvant, l'huile incolore résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-méthanolPreparation of 1.3-di (tert-hutyloxycarbonylamino) propan-2-ol (example 10a) The 1,3-diaminopropan-2-ol (3 g; 0.033 mol) is dissolved in methanol (300 ml) before adding the triethylamine (33 ml and drop by drop) and di-tert-butyl dicarbonate [(BOC) 2 0] (21,793 g; 0.100 mol). The reaction medium is heated to 40-50 ° C for 20 min and then left with stirring at room temperature for one hour. After evaporation of the solvent, the residual colorless oil is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-methanol
95-5). Le produit est obtenu sous forme d'huile incolore qui cristallise lentement.95-5). The product is obtained in the form of a colorless oil which crystallizes slowly.
Rendement : quantitatifYield: quantitative
Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.70Rf (dichloromethane-methanol 95-5): 0.70
IR : vNH 3368 cm"1 ; vGO carbamate 1690 cm"1 PF : 98-100°GIR: vNH 3368 cm "1 ; vGO carbamate 1690 cm " 1 PF: 98-100 ° G
RMN (1H, GDGI3) : 1.45 (massif, 18H, -GH3- (BOC)) ; 3.02 (si, 1H, OH) ; 3.15-NMR ( 1 H, GDGI 3 ): 1.45 (solid, 18H, -GH 3 - (BOC)); 3.02 (si, 1H, OH); 3.15-
3.29 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-Crî2-NHBOG) ; 3.75 (m, 1 H, BOCNH-CH2-3.29 (solid, 4H, BOCNH-CH 2 -CH-Crî 2 -NHBOG); 3.75 (m, 1 H, BOCNH-CH 2 -
CH-CH2-NHBOC) ; 5.16 (massif, 2H, -NHBOC).CH-CH 2 -NHBOC); 5.16 (massif, 2H, -NHBOC).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 291 (M+H+) ; M+23 = 313 (M+Na+) ; M+39 = 329 (M+K+)MS (MALDI-TOF): M + 1 = 291 (M + H + ); M + 23 = 313 (M + Na + ); M + 39 = 329 (M + K + )
Préparation du 1.3-di(tert-butyloxycarbonylamino)-2-(tétradécylthioacétyloxy)- pro ane (exemple 10b)Preparation of 1.3-di (tert-butyloxycarbonylamino) -2- (tetradecylthioacetyloxy) - pro ane (example 10b)
Le 1,3-(di-fert-butoxycarbonylamino)-propan-2-ql (exemple 10a) (1 g ; . 3.45 mmol), l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1) (0.991 g ; 3.45 mmol) et la diméthylaminopyridine (0.042 g ; 0.34 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (40 ml) à 0°C avant d'ajouter goutte à goutte la dicyclohexylcarbodiimide (0.709 g ; 3.45 mmol), diluée dans le dichlorométhane,. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 30 min puis ramené à température ambiante. Après 20 heures de réaction, le précipité de dicyclohexylurée est filtré. Le filtrat est porté à sec. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 5-5 puis dichlorométhane-acétate déthyle 98-2).1,3- (di-fert-butoxycarbonylamino) -propan-2-ql (example 10a) (1 g; 3.45 mmol), tetradecylthioacetic acid (example 1) (0.991 g; 3.45 mmol) and dimethylaminopyridine ( 0.042 g; 0.34 mmol) are dissolved in dichloromethane (40 ml) at 0 ° C before adding dropwise dicyclohexylcarbodiimide (0.709 g; 3.45 mmol), diluted in dichloromethane ,. The reaction medium is left stirring at 0 ° C for 30 min and then brought to room temperature. After 20 hours of reaction, the precipitate of dicyclohexylurea is filtered. The filtrate is brought to dryness. The oily residue is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-cyclohexane 5-5 then dichloromethane-ethyl acetate 98-2).
Rendement : 52%Yield: 52%
Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5) : 0.43Rf (dichloromethane-ethyl acetate 95-5): 0.43
IR : vNH 3369 cm"1 ; vCO carbamate 1690 cm"1; vCO ester 1719 cm"1 IR: vNH 3369 cm "1 ; vCO carbamate 1690 cm "1; vCO ester 1719 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, CH3, J=6.3Hz) ; 1.26 (massif, 22 H, -CH2-) ; 1.45 (massif, 18H, -CH3- (BOC)) ; 1.56-1.66 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 2.64 (t,NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.89 (t, 3H, CH 3 , J = 6.3 Hz); 1.26 (massive, 22 H, -CH 2 -); 1.45 (massif, 18H, -CH 3 - (BOC)); 1.56-1.66 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO); 2.64 (t,
2H, -CH2-CH2-S-CH2-CO, J=7.5Hz) ; 3.20 (s, 2H, CH2-S-CH2-CO ) ; 3.352H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO, J = 7.5Hz); 3.20 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -CO); 3.35
(massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 4.89 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH-(solid, 4H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -NHBOC); 4.89 (m, 1H, BOCNH-CH 2 -CH-
CH2-NHBOC) ; 5.04 (massif, 2H, -NHBOC).CH 2 -NHBOC); 5.04 (massive, 2H, -NHBOC).
SM (MALDI-TOF) : M+23 = 583 (M+Na+) ; M+39 = 599 (M+K+)MS (MALDI-TOF): M + 23 = 583 (M + Na + ); M + 39 = 599 (M + K + )
Préparation du dichlorhvdrate de 1.S-diamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)DroDanePreparation of 1.S-diamino-2- dichlorhydrate (tetradecylthioacetyloxy) DroDane
(exemple 10)(example 10)
Le 1 ,3-(dife/f-butoxycarbonylamino)-2-tétradécylthioacétyioxypropane (exempleLe 1, 3- (dife / f-butoxycarbonylamino) -2-tétradécylthioacétyioxypropane (example
10b) (0.800 g ; 1.43 mmol) est dissous dans de l'éther diéthylique (50 ml) saturé en acide chiorhydrique gaz. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité formé est ensuite filtré et lavé par de l'éther.10b) (0.800 g; 1.43 mmol) is dissolved in diethyl ether (50 ml) saturated with hydrochloric acid gas. The reaction medium is left under stirring at room temperature for 20 hours. The precipitate formed is then filtered and washed with ether.
Rendement : 88%Efficiency: 88%
Rf (dichlorométhane-méthanol 7-3) : 0.37 IR : vNH23049 et 3099 cm"1 ; vCO ester 1724 cm"1 Rf (dichloromethane-methanol 7-3): 0.37 IR: vNH 2 3049 and 3099 cm "1 ; vCO ester 1724 cm " 1
PF : 224°C (décomposition)Mp: 224 ° C (decomposition)
RMN (1H, CDCI3) : 0.86 (t, 3H, CH3, J=6.3Hz) ; 1.24 (massif, 22 H, -CH2-) ; 1.48-NMR (1 H, CDCl 3): 0.86 (t, 3H, CH 3, J = 6.3Hz); 1.24 (massive, 22 H, -CH 2 -); 1.48-
1.55 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 2.57 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CO, J=7.2Hz) ;1.55 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO); 2.57 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO, J = 7.2Hz);
3.16 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NH) ; 3.56 (s, 2H, CH2-S-CH2-CO) ; 5.16 (m, 1 H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NH) ; 8.43 (massif, 6H, -NH2.HCI).3.16 (solid, 4H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -NH); 3.56 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -CO); 5.16 (m, 1H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -NH); 8.43 (massive, 6H, -NH 2 .HCI).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 361 (M+H+) ; M+23 = 383 (M+Na+) ; M+39 = 399MS (MALDI-TOF): M + 1 = 361 (M + H + ); M + 23 = 383 (M + Na + ); M + 39 = 399
(M+K+) EXEMPLE 11 : Préparation du 1.3-ditétradécylthioacétylamino-2- (tétradécylthioacétyloxy)propane(M + K + ) EXAMPLE 11 Preparation of 1,3-ditetradecylthioacetylamino-2- (tetradecylthioacetyloxy) propane
Le dichlorhydrate de 1,3-diamino-2-tétradécylthioacétyloxypropane (exemple 10) (0.400 g ; 0.92 mmol) et I' acide tetradecylthioacetique (exemple 1 ) (0.532 g ; 1.84 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (50 ml) à 0°C avant d'ajouter la triéthylamine (0.3 ml ; 2.1 mmol), la dicyclohexylcarbodiimide (0.571 g ; 2.77 mmol) et f hydroxybenzotriazole (HOBt) (0.249 g ; 1.84 mmol). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 1 heure puis ramené à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexyluree est filtré et rincé par du dichlorométhane . Le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu (1.40 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane puis dichlorométhane-acétate d'éthyle 9-1). Rendement : 74% Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 8-2) : 0.25The 1,3-diamino-2-tetradecylthioacetyloxypropane dihydrochloride (example 10) (0.400 g; 0.92 mmol) and the tetradecylthioacetic acid (example 1) (0.532 g; 1.84 mmol) are dissolved in dichloromethane (50 ml) at 0 ° C before adding triethylamine (0.3 ml; 2.1 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (0.571 g; 2.77 mmol) and f hydroxybenzotriazole (HOBt) (0.249 g; 1.84 mmol). The reaction medium is left stirring at 0 ° C for 1 hour and then brought to room temperature for 48 hours. The precipitate of dicyclohexyluree is filtered and rinsed with dichloromethane. The filtrate is evaporated in vacuo. The residue obtained (1.40 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane then dichloromethane-ethyl acetate 9-1). Yield: 74% Rf (dichloromethane-ethyl acetate 8-2): 0.25
IR : vNH 3279, 3325 cm"1 ; vGO ester 1731 cm"1 ; vCO amide 1647, 1624 cm"1 PF : 87-89XIR: vNH 3279, 3325 cm "1 ; vGO ester 1731 cm "1; vCO amide 1647, 1624 cm "1 PF: 87-89X
RMN (1H, CDCI3) : 089 (t, 9H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.55- 1.60 (massif, 6H, -CH2-GH2-S-GH2-GO) ; 2.55 (t, 4H, -GH2-CH2-S-GH2-GQNH-, J=7.2Hz) ; 2.65 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COO-, J=7.2Hz) ; 3.21 (s, 2H, -GH2-S- CH2-COO-) ; 3.25 (s, 4H, -GH2-S-CH2-CONH-) ; 3.40-3.49 (m, 2H, -GONH- CHaHb-CH-GHaHb-NHCO-) ; 3.52-3.61 (m, 2H, -CONH-CHaHb-CH-CHaHb- NHGO-) ; 4.96 (m, 1H, -GONH-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 7.42 (massif, 2H, -NHCO-). SM (MALDI-TOF) : M+1 = 901 (M+H+) ; M+23 = 923 (M+Na+) ; M+39 = 939 (M+K+)NMR (1 H, CDCl 3): 089 (t, 9H, CH 3, J = 6.6Hz); 1.26 (solid, 66H, -CH 2 -); 1.55-1.60 (solid, 6H, -CH 2 -GH 2 -S-GH 2 -GO); 2.55 (t, 4H, -GH 2 -CH 2 -S-GH 2 -GQNH-, J = 7.2Hz); 2.65 (t, 2H, -CH 2 -CH2-S-CH2-COO-, J = 7.2Hz); 3.21 (s, 2H, -GH 2 -S- CH 2 -COO-); 3.25 (s, 4H, -GH 2 -S-CH 2 -CONH-); 3.40-3.49 (m, 2H, -GONH- CH a Hb-CH-GH a H b -NHCO-); 3.52-3.61 (m, 2H, -CONH-CHaHb-CH-CH a Hb-NHGO-); 4.96 (m, 1H, -GONH-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO-); 7.42 (massif, 2H, -NHCO-). MS (MALDI-TOF): M + 1 = 901 (M + H + ); M + 23 = 923 (M + Na + ); M + 39 = 939 (M + K + )
EXEMPLE 12 : Préparation du 1.3-dioléoylamino-2-EXAMPLE 12 Preparation of 1.3-dioleoylamino-2-
(tétradécylthioacétyloxy)propane Le produit est obtenu selon la procédure décrite exemple 11 à partir du dichlorhydrate de 1,3-diamino-2-tétradécylthioacétyloxypropane (exemple 10) et de l'acide oléique. Rendement : 15%(tetradecylthioacetyloxy) propane The product is obtained according to the procedure described in Example 11 from 1,3-diamino-2-tetradecylthioacetyloxypropane dihydrochloride (Example 10) and oleic acid. Yield: 15%
Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 8-2) : 0.38 IR : vNH 3325 cm"1 ; vCO ester 1729 cm"1 ; vCO amide 1640 et 1624 cm'1 PF : 57-59°C RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.26 (massif, 62H, -CH2-) ; 1.59- 1.74 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 1.92-2.03 (massif, 8H, -CH2-CH=CH- CH2-) ; 2.22 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.2Hz) ; 2.65 (t, 2H, -CH2-CH2-S- CH2-COO-, J=7.4Hz) ; 3.19 (s, 2H, -CH2-S-CH2-COO-) ; 3.25-3.34 (m, 2H, - CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3.56-3.65 (m, 2H, -CONH-CHaH -CH- CHaHb-NHCO-) ; 4.87 (m, 1H, -CONH-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 5.34 (massif, 4H, - CH2-CH=CH-CH2-) ; 6.27 (massif, 2H, -NHCO-). SM (MALDI-TOF) : M+1 = 889 (M+H+) ; M+23 = 912 (M+Na+)Rf (dichloromethane-ethyl acetate 8-2): 0.38 IR: vNH 3325 cm "1 ; vCO ester 1729 cm "1; vCO amide 1640 and 1624 cm ' 1 MP: 57-59 ° C NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.89 (t, 9H, CH 3 , J = 6.6Hz); 1.26 (solid, 62H, -CH 2 -); 1.59-1.74 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO); 1.92-2.03 (solid, 8H, -CH 2 -CH = CH- CH 2 -); 2.22 (t, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-, J = 7.2Hz); 2.65 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S- CH 2 -COO-, J = 7.4Hz); 3.19 (s, 2H, -CH 2 -S-CH 2 -COO-); 3.25-3.34 (m, 2H, - CONH-CHaH b -CH-CHaHb-NHCO-); 3.56-3.65 (m, 2H, -CONH-CH a H -CH- CHaH b -NHCO-); 4.87 (m, 1H, -CONH-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO-); 5.34 (solid, 4H, - CH 2 -CH = CH-CH 2 -); 6.27 (solid, 2H, -NHCO-). MS (MALDI-TOF): M + 1 = 889 (M + H + ); M + 23 = 912 (M + Na + )
EXEMPLE 13 : Préparation d 2.3-ditétradécylthioacétylaminopropan-1-olEXAMPLE 13 Preparation of 2.3-ditetradecylthioacetylaminopropan-1-ol
Préparation du dichlorhydrate de 2.3-diaminoproDanoate de méthyle (exemplePreparation of methyl 2,3-diaminoproDanoate dihydrochloride (example
13a)13a)
Le chlorhydrate d'acide 2,3-diaminopropionique (1g ; 7 mmol) est dissous dans le méthanol (40 ml). Le milieu est refroidi par un bain de glace avant d'ajouter goutte à goutte le chlorure de thionyle (2.08 ml ; 28 mmol). Le milieu est ramené à température ambiante puis porté à reflux pendant 20 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est trituré dans de l'heptane. Le précipité résultant est filtré, rincé et séché pour donner un solide blanc-jaune.The 2,3-diaminopropionic acid hydrochloride (1 g; 7 mmol) is dissolved in methanol (40 ml). The medium is cooled by an ice bath before adding dropwise the thionyl chloride (2.08 ml; 28 mmol). The medium is brought to room temperature and then brought to reflux for 20 hours. The solvent is evaporated and the residue is triturated in heptane. The resulting precipitate is filtered, rinsed and dried to give a white-yellow solid.
Rendement : 94% Rf : (dichlorométhane-méthanol 9-1 ) : 0.03Yield: 94% Rf: (dichloromethane-methanol 9-1): 0.03
IR : vNH2 2811 cm"1 ; vCO ester 1756 cm"1 IR: vNH 2 2811 cm "1 ; vCO ester 1756 cm " 1
PF : 170-180°C (décomp.)Mp: 170-180 ° C (decomp.)
RMN (1H, CDCI3) : 3.78 (s, 3H, -CH3) ; 4.33 (m, 3H, -CH2- et-CH-) ; 8.77 (m, 3H,NMR (1 H, CDCl 3): 3.78 (s, 3H, -CH 3); 4.33 (m, 3H, -CH 2 - and -CH-); 8.77 (m, 3H,
-NH2.HCI) ; 9.12 (m, 3H, -NH2.HCI) Préparation du 2.3-ditétradécylthioacétylaminopropanoate de méthyle (exemple-NH 2 .HCI); 9.12 (m, 3H, -NH 2 .HCI) Preparation of methyl 2,3-ditétradécylthioacétylaminopropanoate (example
13b)13b)
Le dichlorhydrate de 2,3-diaminopropanoate de méthyle (exemple 13a) (0.500 g ; 2.62 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1) (1.51 g ; 5.23 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (80 ml) à 0°C avant d'ajouter la triéthylamine (0.79 ml), la dicyclohexylcarbodiimide (1.62 g ; 7.85 mmol) etMethyl 2,3-diaminopropanoate dihydrochloride (example 13a) (0.500 g; 2.62 mmol) and tetradecylthioacetic acid (example 1) (1.51 g; 5.23 mmol) are dissolved in dichloromethane (80 ml) at 0 ° C before adding triethylamine (0.79 ml), dicyclohexylcarbodiimide (1.62 g; 7.85 mmol) and
Phydroxybenzotriazole (0.707 g ; 5.23 mmol). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 1 heure puis ramené à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexyluree est filtré et rincé par du dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (3.68 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5) pour fournir le composé souhaité sous forme de poudre blanche.Phydroxybenzotriazole (0.707 g; 5.23 mmol). The reaction medium is left stirring at 0 ° C for 1 hour and then brought to room temperature for 48 hours. The precipitate of dicyclohexyluree is filtered and rinsed with dichloromethane and the filtrate is evaporated. The residue obtained (3.68 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-ethyl acetate 95-5) to provide the desired compound in the form of white powder.
Rendement : 96%Efficiency: 96%
Rf : (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.63 IR : vNH amide 3276 cm"1 ; vCO ester 1745 cm"1 ; vCO amide 1649 cm"1 Rf: (dichloromethane-methanol 98-2): 0.63 IR: vNH amide 3276 cm "1 ; vCO ester 1745 cm "1; vCO amide 1649 cm "1
PF : 81.5-82.5°CMp: 81.5-82.5 ° C
RMN (1H, CDGI3) : 0.89 (i, 6H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.26-1.37 (massif, 44H, -CH2-) ;NMR (1H, CDGI 3): 0.89 (i, 6H, CH 3, J = 6.6Hz); 1.26-1.37 (massif, 44H, -CH 2 -);
1.56-1.61 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH) ; 2.50-2.60 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-1.56-1.61 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH); 2.50-2.60 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -
GONH-) ; 3.22 (s, 2H, -GH2-S-CH GOMH-) ; 3.25 (s, 2H, -CH2-S-CM2-GQi\!H-) ; 3.74 (m, 2H, H3GO(GO)-GH-CH2-NHGO-) ; 3.79 (s, 3H, -GOOCH3) ; 4.64-4.70GONH-); 3.22 (s, 2H, -GH 2 -S-CH GOMH-); 3.25 (s, 2H, -CH 2 -S-CM 2 -GQi \! H-); 3.74 (m, 2H, H 3 GO (GO) -GH-CH 2 -NHGO-); 3.79 (s, 3H, -GOOCH 3 ); 4.64-4.70
(m, 1H, H3CO(GO)-CH-GH2-NHGO-) ; 7.79 (d, 2H, -NHGO-, J=7.3H∑).(m, 1H, H 3 CO (GO) -CH-GH 2 -NHGO-); 7.79 (d, 2H, -NHGO-, J = 7.3H∑).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 659 (M+H+) ; M+23 = 681 (M+Na+) ; M+39 = 697MS (MALDI-TOF): M + 1 = 659 (M + H + ); M + 23 = 681 (M + Na + ); M + 39 = 697
(M+K+)(M + K + )
Préparation du 2.3-ditétradécylthioacétylaminopropan-1-ol (exemple 13)Preparation of 2.3-ditetradecylthioacetylaminopropan-1-ol (Example 13)
Le borohydrure de sodium (316 mg ; 8.4 mmol) est dissous dans le tétrahydrofurane (40 ml). Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter le 2,3-ditétradécylthioacétylaminopropanoate de méthyle (exemple 13b) (500 mg ; 0.76 mmol) par petites portions. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et laissé sous agitation. Après 4 jours de réaction, 20 ml d'eau sont ajoutés. Le produit, qui précipite, est filtré, rincé par de l'eau puis séché au dessiccateur pour fournir une poudre blanche. Rendement : 76%Sodium borohydride (316 mg; 8.4 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (40 ml). The reaction mixture is cooled in an ice bath before adding the methyl 2,3-ditetradecylthioacetylaminopropanoate (example 13b) (500 mg; 0.76 mmol) in small portions. The reaction medium is brought to ambient temperature and left under stirring. After 4 days of reaction, 20 ml of water are added. The product, which precipitates, is filtered, rinsed with water and then dried in a desiccator to provide a white powder. Efficiency: 76%
Rf : (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.53Rf: (dichloromethane-methanol 95-5): 0.53
IR : vOH alcool 3436 cm"1 ; vNH amide 3313 et 3273 cm"1 ; vCO amide 1648 et 1622 cm"1 PF : 100.2 à 102.2°CIR: vOH alcohol 3436 cm "1 ; vNH amide 3313 and 3273 cm "1; vCO amide 1648 and 1622 cm "1 PF: 100.2 to 102.2 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H, CH3, J=6.2Hz) ; 1.26 (massif, 44H, -CH2-) ; 1.59 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH) ; 2.50-2.56 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.23 (s, 2H, -CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.27 (s, 2H, -CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.50-3.91 (massif, 5H, -OCO-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 7.38 (d, 2H, -NHCO-, J=7.1Hz). SM (MALDI-TOF) : M+1 = 631 (M+H+) ; M+23 = 653 (M+Na+) ; M+39 = 669 (M+K+)NMR (1 H, CDCl 3): 0.89 (t, 6H, CH 3, J = 6.2Hz); 1.26 (solid, 44H, -CH 2 -); 1.59 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH); 2.50-2.56 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 3.23 (s, 2H, -CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 3.27 (s, 2H, -CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 3.50-3.91 (solid, 5H, -OCO-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO-); 7.38 (d, 2H, -NHCO-, J = 7.1Hz). MS (MALDI-TOF): M + 1 = 631 (M + H + ); M + 23 = 653 (M + Na + ); M + 39 = 669 (M + K + )
EXEMPLE 14 : Préparation du 2.3-ditétradécylthioacétylamino-1- tétradécylthioacétyloxypropane Le 2,3-ditétradécylthioacétylaminopropan-1-ol (exemple 13) (0.200 g ; 0.32 mmol) est dissous dans le tetrahydrofuranne (40 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (65 mg ; 0.32 mmol), la diméthylaminopyridine (39 mg ; 0.32 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1) (91 mg ; 0.32 mmol). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité de dicyclohexyluree est filtré, rincé au tetrahydrofuranne et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (1 g) est purifié par flash chromatographie (éluant dichlorométhane) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 59% Rf : (dichlorométhane-acétate d'éthyle 8-2) : 0.49EXAMPLE 14 Preparation of 2.3-ditetradecylthioacetylamino-1-tetradecylthioacetyloxypropane 2,3-ditetradecylthioacetylaminopropan-1-ol (example 13) (0.200 g; 0.32 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (40 ml) before adding dicycloheimidecarbyl mg; 0.32 mmol), dimethylaminopyridine (39 mg; 0.32 mmol) and tetradecylthioacetic acid (Example 1) (91 mg; 0.32 mmol). The mixture is left stirring at room temperature for 20 hours. The precipitate of dicyclohexyluree is filtered, rinsed with tetrahydrofuran and the filtrate is evaporated. The residue obtained (1 g) is purified by flash chromatography (eluent dichloromethane) and makes it possible to obtain the desired compound in the form of a white powder. Yield: 59% Rf: (dichloromethane-ethyl acetate 8-2): 0.49
IR : vNH amide 3281 cm"1 ; vCO ester 1736 cm"1 ; vCO amide 1641 cm"1 IR: vNH amide 3281 cm "1 ; vCO ester 1736 cm "1; vCO amide 1641 cm "1
PF : 95.4 à 97.3°CPF: 95.4 to 97.3 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.4Hz) ; 1.27-1.34 (massif, 66H, -CH2-) ;NMR (1 H, CDCl 3): 0.89 (t, 9H, CH 3, J = 6.4Hz); 1.27-1.34 (solid, 66H, -CH 2 -);
1.54-163 (m, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.53 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.2Hz) ; 2.65 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COO-, J=7.2Hz) ; 3.21 (s, 2H, -CH2-S- CH2-CONH-) ; 3.23 (s, 2H, -CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.25 (s, 2H, -CH2-S-CH2-COO- ) ; 3.46-3.56 (m, 2H, -OCO-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 4.22-4.25 (m, 2H, -OCO-CH2- CH-CH2-NHCO-) ; 4.29-4.39 (m, 1 H, -OCO-CH2-CH-CH2-NHCO-).; 7.29 (t, 1H, - NHCO-) ; 7.38 (d, 1 H, -NHCO-, J=7.6Hz). SM (MALDI-TOF) : M+1 = 901 (M+H+)1.54-163 (m, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO-); 2.53 (t, 4H, -CH 2 -CH2-S-CH2-CONH-, J = 7.2Hz); 2.65 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COO-, J = 7.2Hz); 3.21 (s, 2H, -CH 2 -S- CH 2 -CONH-); 3.23 (s, 2H, -CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 3.25 (s, 2H, -CH 2 -S-CH 2 -COO-); 3.46-3.56 (m, 2H, -OCO-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO-); 4.22-4.25 (m, 2H, -OCO-CH 2 - CH-CH 2 -NHCO-); 4.29-4.39 (m, 1 H, -OCO-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO-) .; 7.29 (t, 1H, - NHCO-); 7.38 (d, 1H, -NHCO-, J = 7.6Hz). SM (MALDI-TOF): M + 1 = 901 (M + H + )
EXEMPLE 15 : Préparation du dichlorhydrate de 1.3-diamino-2- (tétradécylthioacétylthio)propaneEXAMPLE 15 Preparation of 1,3-diamino-2- (tetradecylthioacetylthio) propane dihydrochloride
Préparation du 1.3-di(tert-butyloxycarbonylamino)-2-(p-toluènesulfonyloxy) propane (exemple 15a) Le 1,3-di(tert-butyloxycarbonylamino)propan-2-ol (exemple 10a) (2.89 g ; 10 mmol) et la triéthylamine (2.22 ml ; 16 mmol) sont dissous dans du dichlorométhane anhydre (100 ml). Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter goutte à goutte le chlorure de tosyle (2.272 g ; 12 mmol) dissous dans du dichlorométhane (30 ml). Après addition, le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. 1 équivalent de chlorure et 1.6 de triéthylamine sont ajoutés au bout dé 48 heures. De l'eau est ajoutée pour stopper la réaction et le milieu est décanté. Le phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau. Les phases aqueuses sont groupées et réextraites par du dichlorométhane . La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant évaporé. Le résidu obtenu (6.44 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane puis dichlorométhane-méthanol 99-1) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de solide blanc. Rendement : 48% Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.70Preparation of 1.3-di (tert-butyloxycarbonylamino) -2- (p-toluenesulfonyloxy) propane (example 15a) 1,3-di (tert-butyloxycarbonylamino) propan-2-ol (example 10a) (2.89 g; 10 mmol) and triethylamine (2.22 ml; 16 mmol) are dissolved in anhydrous dichloromethane (100 ml). The reaction mixture is cooled in an ice bath before adding dropwise the tosyl chloride (2.272 g; 12 mmol) dissolved in dichloromethane (30 ml). After addition, the reaction medium is left stirring at room temperature for 72 hours. 1 equivalent of chloride and 1.6 of triethylamine are added after 48 hours. Water is added to stop the reaction and the medium is decanted. The organic phase is washed several times with water. The aqueous phases are grouped and re-extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent evaporated. The residue obtained (6.44 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane then dichloromethane-methanol 99-1) and allows the desired compound to be obtained in the form of a white solid. Yield: 48% Rf (dichloromethane-methanol 98-2): 0.70
IR : vNH 3400 cm"1 ; vCO ester 1716 cm"1 ; vCO carbamate 1689 cm"1 IR: vNH 3400 cm "1 ; vCO ester 1716 cm "1; vCO carbamate 1689 cm "1
PF : 104-111°CMp: 104-111 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 1.42 (s, 18H, CH3 (BOC)) ; 2.46 (s, 3H, CH3 ) ; 3.22 et 3.41NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 1.42 (s, 18H, CH 3 (BOC)); 2.46 (s, 3H, CH 3 ); 3.22 and 3.41
(massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 4.56 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH- CH2-NHBOC) ; 5.04-5.11 (massif, 2H, -NHBOC) ; 7.36 (d, 2H, aromatiques, J=8.5Hz) ; 7.36 (d, 2H, aromatiques, J=8.5Hz). SM (MALDI-TOF) : M+23 = 467 (M+Na+) ; M+39 = 483 (M+K+) Préparation du 1.3-di(tert-butyloxycarbonylamino)-2-acétylthiopropane (exemple 15b)(solid, 4H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -NHBOC); 4.56 (m, 1H, BOCNH-CH 2 -CH-CH2-NHBOC); 5.04-5.11 (solid, 2H, -NHBOC); 7.36 (d, 2H, aromatics, J = 8.5Hz); 7.36 (d, 2H, aromatics, J = 8.5Hz). MS (MALDI-TOF): M + 23 = 467 (M + Na + ); M + 39 = 483 (M + K + ) Preparation of 1.3-di (tert-butyloxycarbonylamino) -2-acetylthiopropane (example 15b)
Le 1 ,3-(dife/f-butoxycarbonylamino)-2-(p-toluènesulfonyloxy)prôpane (exemple 15a) (0.500 g ; 1.12 mmol) et le thioacétate de potassium (0.161 g ; 1.41 mmol) sont dissous dans l'acétone et le milieu est porté à reflux pendant 48 heures. Un équivalent de thioacétate de potassium est ajouté après 24 heures de reflux. La réaction est ramenée à température ambiante puis le solvant est évaporé. Le résidu est repris par de l'éther diéthylique et filtré sur Célite®. Le filtrat est évaporé. Le produit obtenu (0.48 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'éthyle 98-2) et permet d'obtenir le produit souhaité sous forme de solide ocre. Rendement : 84%1, 3- (dife / f-butoxycarbonylamino) -2- (p-toluenesulfonyloxy) propane (example 15a) (0.500 g; 1.12 mmol) and potassium thioacetate (0.161 g; 1.41 mmol) are dissolved in acetone and the medium is brought to reflux for 48 hours. An equivalent of potassium thioacetate is added after 24 hours of reflux. The reaction is brought to room temperature and then the solvent is evaporated. The residue is taken up in diethyl ether and filtered through Celite ®. The filtrate is evaporated. The product obtained (0.48 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-ethyl acetate 98-2) and allows the desired product to be obtained in the form of an ocher solid. Efficiency: 84%
Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.45 IR: vNH 3350 cm"1 ; vCO ester 1719 cm"1 ; vCO carbamate 1691 cm"1 PF : 93-96°GRf (dichloromethane-methanol 98-2): 0.45 IR: vNH 3350 cm "1 ; vCO ester 1719 cm "1; vCO carbamate 1691 cm "1 PF: 93-96 ° G
RMN (1H, CDGI3) : 1.45 (s, 18H, GH3 (BOC)) ; 2.34 (s, 3H, CH3 ) ; 3.23-3.32 (m, 2H, BOGNH-GHaHb-GH-GHaHb-NHBOG) ; 3.38-3.43 (m, 2H, BOGNH-GHaHb-CH- CHaHb-NHBOC) ; 3.58-3.66 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 5.22 (massif, 2H, -NHBOC). SM (MALDI-TOF) : +23 = 371 (M+Na*)NMR (1H, CDGI 3): 1.45 (s, 18H, GH 3 (BOC)); 2.34 (s, 3H, CH 3 ); 3.23-3.32 (m, 2H, BOGNH-GHaH b -GH-GHaH b -NHBOG); 3.38-3.43 (m, 2H, BOGNH-GH a H b -CH- CH a H b -NHBOC); 3.58-3.66 (m, 1H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -NHBOC); 5.22 (massif, 2H, -NHBOC). MS (MALDI-TOF): +23 = 371 (M + Na *)
Préparation du 1,3-di(tert-butyloxycarbonylamino)-2-mercaptopropane (exemplePreparation of 1,3-di (tert-butyloxycarbonylamino) -2-mercaptopropane (example
15c)15c)
A une solution de potasse à 20% dans le méthanol (2.14 ml ; 12.4 mmol), désoxygénée par un courant d'azote, est ajouté le 1 ,3-di(fe/f- butoxycarbonylamino)-2-(acétylthio)propane (exemple 15b) (0.380 g ; 1.2 mmol) dilué dans du méthanol (10 ml). Le mélange réactionnel est maintenu sous azote et sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu est alors acidifié (pH6) par de l'acide acétique puis les solvants sont évaporés sous vide. Le résidu est repris par de l'eau et extrait par du chloroforme. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées pour donner le produit souhaité sous forme de solide blanc qui est rapidement remis en réaction. Rendement : 90%To a 20% potassium solution in methanol (2.14 ml; 12.4 mmol), deoxygenated by a stream of nitrogen, is added 1, 3-di (fe / f- butoxycarbonylamino) -2- (acetylthio) propane ( Example 15b) (0.380 g; 1.2 mmol) diluted in methanol (10 ml). The reaction mixture is kept under nitrogen and with stirring at room temperature for 20 hours. The medium is then acidified (pH6) with acetic acid and then the solvents are evaporated in vacuo. The residue is taken up in water and extracted with chloroform. The organic phases are grouped, dried over magnesium sulfate and then filtered and evaporated to give the desired product as a white solid which is quickly reacted. Efficiency: 90%
Rf (dichlorométhane -méthanol 98-2) : 0.56 IR : vNH 3370 cm"1 ; vCO carbamate 1680 cm"1 Rf (dichloromethane -methanol 98-2): 0.56 IR: vNH 3370 cm "1 ; vCO carbamate 1680 cm " 1
RMN (1H, CDCI3) : 1.46 (s, 18H, CH3 (BOC)) ; 2.98-3.12 (massif, 3H, BOCNH- CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC et BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 3.46-3.50 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 5.27 (massif, 2H, -NHBOC).NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 1.46 (s, 18H, CH 3 (BOC)); 2.98-3.12 (solid, 3H, BOCNH-CH a H b -CH-CH a H b -NHBOC and BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -NHBOC); 3.46-3.50 (m, 2H, BOCNH-CH a H b -CH-CH a H b -NHBOC); 5.27 (massif, 2H, -NHBOC).
Préparation du 1.3-di(tert-butyloxycarbonylamino)-2-(tétradécylthioacétylthio) propane (exemple 15d)Preparation of 1.3-di (tert-butyloxycarbonylamino) -2- (tetradecylthioacetylthio) propane (example 15d)
Le 1,3-[di(fe/f-butoxycarbonylamino)]-2-mercaptopropane (exemple 15c) (0.295 g ; 0.963 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (40 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (0.199 g ; 0.963 mmol), la diméthylaminopyridine (0.118 g ; 0.963 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1) (0.278 g ; 0.963 mmol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante et l'évolution de la réaction est suivie par CGM. Après 20 heures de réaction, le précipité de dicyclohexyluree est filtré, rincé au dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (0.73 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 72%1,3- [di (fe / f-butoxycarbonylamino)] - 2-mercaptopropane (example 15c) (0.295 g; 0.963 mmol) is dissolved in dichloromethane (40 ml) before adding dicyclohexylcarbodiimide (0.199 g; 0.963 mmol), dimethylaminopyridine (0.118 g; 0.963 mmol) and tetradecylthioacetic acid (Example 1) (0.278 g; 0.963 mmol). The reaction mixture is left under stirring at ambient temperature and the progress of the reaction is followed by CGM. After 20 hours of reaction, the precipitate of dicyclohexyluree is filtered, rinsed with dichloromethane and the filtrate is evaporated. The residue obtained (0.73 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane) and allows the desired compound to be obtained in the form of white powder. Yield: 72%
Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5) : 0.29 IR : vNH 3328 cm"1 ; vCO thioester 1717 cm"1 ; vCO carbamate 1687 cm"1 PF : 47-51 °CRf (dichloromethane-ethyl acetate 95-5): 0.29 IR: vNH 3328 cm "1 ; vCO thioester 1717 cm "1; vCO carbamate 1687 cm "1 PF: 47-51 ° C
RMN (1H, CDCIs) : 0.88 (t, 9H, CH3, J=6.1Hz) ; 1.26 (massif, 22H, -CH2-) ; 1.44 (s, 18H, CH3 (BOC)) ; 1.53-1.65 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 2.59 (t, 2H, - CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=7.8Hz) ; 3.21-3.30 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb- NHBOC) ; 3.40 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.42-3.49 (m, 2H, BOCNH-CHaHb- CH-CHaHb-NHBOC) ; 3.62-3.65 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 5.24 (massif, 2H, -NHBOC). SM (MALDI-TOF) : M+23 = 599 (M+Na+) ; M+39 = 615 (M+K+) Préparation du dichlorhydrate de 1.3-diamino-2-(tétradécylthioacétylthio)propaneNMR ( 1 H, CDCIs): 0.88 (t, 9H, CH 3 , J = 6.1 Hz); 1.26 (solid, 22H, -CH 2 -); 1.44 (s, 18H, CH 3 (BOC)); 1.53-1.65 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO); 2.59 (t, 2H, - CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-, J = 7.8Hz); 3.21-3.30 (m, 2H, BOCNH-CH a H b -CH-CH a H b - NHBOC); 3.40 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -COS-); 3.42-3.49 (m, 2H, BOCNH-CH a H b - CH-CH a H b -NHBOC); 3.62-3.65 (m, 1H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -NHBOC); 5.24 (massif, 2H, -NHBOC). MS (MALDI-TOF): M + 23 = 599 (M + Na + ); M + 39 = 615 (M + K + ) Preparation of 1,3-diamino-2- (tetradecylthioacetylthio) propane dihydrochloride
(exemple 15)(example 15)
Le 1 ,3-[di(tet -butoxycarbonylamino)]-2-tétradécylthioacétylthiopropane (exemple 15d) (0.300 g ; 0.52 mmol) est dissous dans l'éther saturé en acide chiorhydrique gaz (55 ml). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante. Après 96 heures de réaction, le précipité formé est filtré, rincé plusieurs fois à l'éther diéthylique et séché pour donner le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 59%The 1, 3- [di (tet -butoxycarbonylamino)] - 2-tetradecylthioacetylthiopropane (example 15d) (0.300 g; 0.52 mmol) is dissolved in ether saturated with hydrochloric acid gas (55 ml). The mixture is left stirring at room temperature. After 96 hours of reaction, the precipitate formed is filtered, rinsed several times with diethyl ether and dried to give the desired compound in the form of a white powder. Efficiency: 59%
Rf (dichlorométhane -méthanol 9-1) : 0.11Rf (dichloromethane -methanol 9-1): 0.11
IR: vNH.HCI 2700-3250 cm"1 ; vCO thioester 1701 cm"1 IR: vNH.HCI 2700-3250 cm "1 ; vCO thioester 1701 cm " 1
PF : 181°C (décomposition)Mp: 181 ° C (decomposition)
RMN (1H, GDGI3) : 0.86 (t, 3H, GH3, J=6Hz) ; 1.24 (massif, 22H, -CH2-) ; 1.49- 1.54 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 2.59 (m, 2H, -CH2-CH2-S-GH2-COS-) ; 2.80-2.84 (m, 1H, BOCNH-CHaHb-CH-GHaHb-MHBOG) ; 3.03-3.09 (m, 1H, BOGNH-CHaHb-GH-GHaH -NHBOG) ; 3.14 (s, 2H, CH2-S-CH2-GOS-) ; 3.27-3.38 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3.86-3.90 (m, 1H, BOCNH-CH2- CH-GH2-NHBOC) ; 8.21 et 8.52 (2m, 2H+4H, NH2.HGI).NMR (1H, GDGI 3): 0.86 (t, 3H, GH 3, J = 6Hz); 1.24 (solid, 22H, -CH 2 -); 1.49-1.54 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO); 2.59 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-GH 2 -COS-); 2.80-2.84 (m, 1H, BOCNH-CHaH b -CH-GH a H b -MHBOG); 3.03-3.09 (m, 1H, BOGNH-CH a H b -GH-GH a H -NHBOG); 3.14 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -GOS-); 3.27-3.38 (m, 2H, BOCNH-CH a H b -CH-CH a H b -NHBOC); 3.86-3.90 (m, 1H, BOCNH-CH 2 - CH-GH 2 -NHBOC); 8.21 and 8.52 (2m, 2H + 4H, NH 2 .HGI).
EXEMPLE 18 : Préparation du 1.3<litétradécylthloacétylamlno-2- tétradéc¥Jf toacétylthio)propanβEXAMPLE 18 Preparation of 1.3 <litetradecylthloacetylamlno-2-tetradec ¥ Jf toacetylthio) propanβ
Le dichlorhydrate de 1,3-diamino-2-tétradécylthioacétylthiopropane (exemple 15)1,3-diamino-2-tetradecylthioacetylthiopropane dihydrochloride (Example 15)
(100 mg ; 0.225 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1) (130 mg ; 0.450 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (30 ml) à 0°C avant d'ajouter la triéthylamine (68 μl), la dicyclohexylcarbodiimide (139 mg ; 0.675 mmol) et hydroxybenzotriazole (61 mg ; 0.450 mmol). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 1 heure puis ramené à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexyluree est filtré et rincé par du dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (430 mg) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 82%(100 mg; 0.225 mmol) and tetradecylthioacetic acid (Example 1) (130 mg; 0.450 mmol) are dissolved in dichloromethane (30 ml) at 0 ° C before adding triethylamine (68 μl), dicyclohexylcarbodiimide ( 139 mg; 0.675 mmol) and hydroxybenzotriazole (61 mg; 0.450 mmol). The reaction medium is left stirring at 0 ° C for 1 hour and then brought to room temperature for 48 hours. The precipitate of dicyclohexyluree is filtered and rinsed with dichloromethane and the filtrate is evaporated. The residue obtained (430 mg) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-ethyl acetate 95-5) and allows the desired compound to be obtained in the form of white powder. Efficiency: 82%
Rf (dichlorométhane -méthanol 98-2) : 0.54 IR : vCO thioester 1660 cm"1 ; vCO amide 1651 cm"1 PF : 83-85°C RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.56- 1.62 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 2.56 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.5Hz) ; 2.61 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=7Hz) ; 3.26 (s, 4H, CH2-S-CH2- CONH-) ; 3.42 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.44-3.49 (m, 2H, -CONH-CHaHb-CH- CHaHb-NH-CO) ; 3.55-3.61 (m, 2H, -CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3.70- 3.71 (m, 1 H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 7.58-7.62 (m, 2H, NHCO). SM (MALDI-TOF) : M+1 = 917 (M+H+) ; M+23 = 939 (M+Na+)Rf (dichloromethane -methanol 98-2): 0.54 IR: vCO thioester 1660 cm "1 ; vCO amide 1651 cm " 1 PF: 83-85 ° C NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.89 (t, 9H, CH 3 , J = 6.6 Hz); 1.26 (solid, 66H, -CH 2 -); 1.56-1.62 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO); 2.56 (t, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-, J = 7.5Hz); 2.61 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-, J = 7Hz); 3.26 (s, 4H, CH2-S-CH2-CONH-); 3.42 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -COS-); 3.44-3.49 (m, 2H, -CONH-CH a H b -CH- CH a H b -NH-CO); 3.55-3.61 (m, 2H, -CONH-CH a H b -CH-CH a H b -NHCO-); 3.70-3.71 (m, 1H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -NHBOC); 7.58-7.62 (m, 2H, NHCO). MS (MALDI-TOF): M + 1 = 917 (M + H + ); M + 23 = 939 (M + Na + )
EXEMPLE 17: Préparation du chlorhydrate de 1-amino-2,3- di(tétradécylthioacétylthio)propaneEXAMPLE 17 Preparation of 1-amino-2,3-di hydrochloride (tetradecylthioacetylthio) propane
Préparation du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)propane-2.3-diol (exemple 17a) Le 1-aminopropane-2,3-diol (5 g ; 55 mmol) est dissous dans le méthanol (200 ml) avant d'ajouter goutte à goutte la triéthylamine (0.5 ml par mmol d'aminé) et le dicarbonate de di-tert-butyle [(BOG)20] où BOC correspond à tertbutyloxycarbonyle (1 .97 g ; 82 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé à 40- 50°C pendant 20 min puis laissé sous agitation à température ambiante pendant une heure. Après évaporation du solvant, l'huile incolore résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice avec l'éluant dichlorométhane-méthanol 95-5 et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme d'huile incolore qui cristallise lentement. Rendement : 99%Preparation of 1- (tert-butyloxycarbonylamino) propane-2,3-diol (example 17a) The 1-aminopropane-2,3-diol (5 g; 55 mmol) is dissolved in methanol (200 ml) before adding drop by drop drop triethylamine (0.5 ml per mmol of amine) and di-tert-butyl dicarbonate [(BOG) 20] where BOC corresponds to tertbutyloxycarbonyl (1.97 g; 82 mmol). The reaction medium is heated to 40-50 ° C for 20 min and then left with stirring at room temperature for one hour. After evaporation of the solvent, the residual colorless oil is purified by chromatography on silica gel with the eluent dichloromethane-methanol 95-5 and makes it possible to obtain the desired compound in the form of a colorless oil which slowly crystallizes. Efficiency: 99%
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.39 IR : vNH 3350 cm"1 ; vCO ester 1746 cm"1 ; vCO amide 1682 cm"1 PF < 15°C RMN (1H, CDCI3) : 1.44 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 3.16-3.31 (m, 2H, BOCNH-CH2- CH-CH2-OH) ; 3.44 (massif, 2H, OH) ; 3.16-3.31 (m, 2H, BOCNH-CH2-CH-CH2- OH) ; 3.71-3.78 (m, 1 H, BOCNH-CH2-CH-CH2-OH) ; 5.24 (m, 1H, -NHBOC). SM (MALDI-TOF) : M+23 = 214 (M+Na+)Rf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.39 IR: vNH 3350 cm "1 ; vCO ester 1746 cm "1; vCO amide 1682 cm "1 PF <15 ° C NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 1.44 (s, 9H, CH 3 (BOC)); 3.16-3.31 (m, 2H, BOCNH-CH 2 - CH-CH 2 -OH); 3.44 (solid, 2H, OH); 3.16-3.31 (m, 2H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 - OH); 3.71-3.78 (m, 1 H, BOCNH-CH 2 -CH- CH 2 -OH); 5.24 (m, 1H, -NHBOC). MS (MALDI-TOF): M + 23 = 214 (M + Na + )
Préparation du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2.3-di(o-toluènesulfonyloχy) propane (exemple 17b) Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemplePreparation of 1- (tert-butyloxycarbonylamino) -2.3-di (o-toluenesulfonyloχy) propane (example 17b) This compound is obtained according to the procedure previously described (example
15a) à partir du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-propane-2,3-diol (exemple 17a) et du chlorure de p-toluènesulfonyle. Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.15a) from 1- (tert-butyloxycarbonylamino) -propane-2,3-diol (example 17a) and p-toluenesulfonyl chloride. The product is obtained in the form of a white powder.
Rendement : 45% Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.49Yield: 45% Rf (dichloromethane-methanol 98-2): 0.49
IR : vNH 3430 cm"1 ; vCO ester et carbamate 1709 cm"1 IR: vNH 3430 cm "1 ; vCO ester and carbamate 1709 cm " 1
PF : 12-116°CMp: 12-116 ° C
RMN ( H, CDCI3) : 1.40 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 2.46 (s, 6H, CH3) ; 3.26-3.45 (m,NMR (H, CDCI 3 ): 1.40 (s, 9H, CH 3 (BOC)); 2.46 (s, 6H, CH 3 ); 3.26-3.45 (m,
2H, BOGNH-CH2-CH-GH2-OTs) ; 4.04-4.14 (m, 2H, BOCNH-CH2-CH-CH2-OTs) ; 4.68 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH-GH2-OTs) ; 4.71 (s, 1H, -NHBOC) ; 7.34 (d, 4H, aromatiques, J=8.5Hz) ; 7.69 (d, 2H, aromatiques, J=8.1 Hz) ; 7.76 (d, 2H, aromatiques, J=8.1Hz).2H, BOGNH-CH 2 -CH-GH 2 -OTs); 4.04-4.14 (m, 2H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -OTs); 4.68 (m, 1H, BOCNH-CH 2 -CH-GH 2 -OTs); 4.71 (s, 1H, -NHBOC); 7.34 (d, 4H, aromatics, J = 8.5Hz); 7.69 (d, 2H, aromatics, J = 8.1 Hz); 7.76 (d, 2H, aromatics, J = 8.1Hz).
SM (MALDI-TOF) : M+23 = 522 (M+Na+) ; M+39 = 538 (M+K+)MS (MALDI-TOF): M + 23 = 522 (M + Na + ); M + 39 = 538 (M + K + )
Préparation du 1-(tert-butyloxyœrbonylamino)-2.3-di(Θcétylthio)propanePreparation of 1- (tert-butyloxyœrbonylamino) -2.3-di (Θcétylthio) propane
(exemple 17c)(example 17c)
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exempleThis compound is obtained according to the procedure previously described (example
15b) à partir du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-di(p-toluènesulfonyloxy)- propane (exemple 17b) et du thioacétate de potassium. Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.15b) from 1- (tert-butyloxycarbonylamino) -2,3-di (p-toluenesulfonyloxy) -propane (example 17b) and potassium thioacetate. The product is obtained in the form of a white solid.
Rendement : 59%Efficiency: 59%
Rf (dichlorométhane -acétate d'éthyle 95-5) : 0.55Rf (dichloromethane-ethyl acetate 95-5): 0.55
IR : vNH 3430 cm"1 ; vCO thioester 1718 cm"1 ; vCO carbamate 1690 cm"1 IR: vNH 3430 cm "1 ; vCO thioester 1718 cm "1; vCO carbamate 1690 cm "1
PF : 62-63°C RMN (1H, CDCI3) : 1.45 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 2.35 (s, 3H, CH3) ; 2.37 (s, 3H,Mp: 62-63 ° C NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 1.45 (s, 9H, CH 3 (BOC)); 2.35 (s, 3H, CH 3 ); 2.37 (s, 3H,
CH3) ; 3.12-3.38 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-SCO-) ; 3.69-3.78 (m, 1H,CH 3 ); 3.12-3.38 (solid, 4H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -SCO-); 3.69-3.78 (m, 1H,
BOCNH-CH2-CH-CH2-SCO-) ; 5.02 (s, 1H, -NHBOC). SM (MALDI-TOF) : M+23 = 330 (M+Na+)BOCNH-CH2-CH-CH 2 -SCO-); 5.02 (s, 1H, -NHBOC). MS (MALDI-TOF): M + 23 = 330 (M + Na + )
Préparation du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2.3-dimercaptoprooane (exemplePreparation of 1- (tert-butyloxycarbonylamino) -2.3-dimercaptoprooane (example
17 ) Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple17) This compound is obtained according to the procedure previously described (example
15c) par saponification du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-di(acétylthio)- propane (exemple 17c). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc qui est rapidement remis en réaction.15c) by saponification of 1- (tert-butyloxycarbonylamino) -2,3-di (acetylthio) - propane (example 17c). The product is obtained in the form of a white solid which is rapidly reacted.
Rendement : 95% Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5) : 0.45Yield: 95% Rf (dichloromethane-ethyl acetate 95-5): 0.45
IR : vNH 3368 cm"1 ; vCO carbamate 1688 cm"1 IR: vNH 3368 cm "1 ; vCO carbamate 1688 cm " 1
PF : 62-63°CMp: 62-63 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 1.46 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 3.04-3.11 (m, 1H, BOCNH-CH2-NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 1.46 (s, 9H, CH 3 (BOC)); 3.04-3.11 (m, 1H, BOCNH-CH 2 -
CHSH-CH2-SH) ; 3.26-3.35 (m, 2H, BOGNH-CH2-GHSH-CH2-SH) ; 3.43-3.52 (m, 2H, BOGNH-GH2-GH-CH2-SH) ; 4.91 (m, 2H, SH) ; 5.08 (s, 1H, -NHBOC).CHSH-CH 2 -SH); 3.26-3.35 (m, 2H, BOGNH-CH 2 -GHSH-CH 2 -SH); 3.43-3.52 (m, 2H, BOGNH-GH 2 -GH-CH 2 -SH); 4.91 (m, 2H, SH); 5.08 (s, 1H, -NHBOC).
Préparation du 1-(tert-butyloχycarbonylamino)-2. S-di(têtradécylthioacétylthio) propane (exemple 17e)Preparation of 1- (tert-butyloχycarbonylamino) -2. S-di (têtradécylthioacétylthio) propane (example 17e)
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 15d) à partir du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-dimercaptopropane (exempleThis compound is obtained according to the procedure described above (example 15d) from 1- (tert-butyloxycarbonylamino) -2,3-dimercaptopropane (example
1 d) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1 ). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.1 d) and tetradecylthioacetic acid (Example 1). The product is obtained in the form of a white solid.
Rendement : 50%Yield: 50%
Rf (dichlorométhane) : 0.38 IR : vNH 3421 cm"1 ; vCO thioester 1721 cm"1 ; vCO carbamate 1683 cm"1 Rf (dichloromethane): 0.38 IR: vNH 3421 cm "1 ; vCO thioester 1721 cm "1; vCO carbamate 1683 cm "1
PF : 60-62°CMp: 60-62 ° C
RMN (1H, CDCIs) : 0.87 (t, 6H, CH3, J=6.3Hz) ; 1.26 (massif, 44H, -CH2-) ; 1.45NMR ( 1 H, CDCIs): 0.87 (t, 6H, CH 3 , J = 6.3 Hz); 1.26 (solid, 44H, -CH 2 -); 1.45
(s, 9H, CH3 (BOC)) ; 1.57-1.62 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2.60 (t, 4H, -(s, 9H, CH 3 (BOC)); 1.57-1.62 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-); 2.60 (t, 4H, -
CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=6.9Hz) ; 3.17-3.29 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb- NHBOC) ; 3.29-3.38 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3.41 (s, 2H,CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-, J = 6.9 Hz); 3.17-3.29 (m, 2H, BOCNH-CH a H b -CH-CH a Hb-NHBOC); 3.29-3.38 (m, 2H, BOCNH-CH a H b -CH-CH a H b -NHBOC); 3.41 (s, 2H,
CH2-S-CH2-COS-) ; 3.43 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.76-3.80 (m, 1H, BOCNH-CH 2 -S-CH 2 -COS-); 3.43 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -COS-); 3.76-3.80 (m, 1H, BOCNH-
CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 5.03 (s, 1H, -NHBOC). SM (MALDI-TOF) : M+23 = 786 (M+Na+)CH 2 -CH-CH2-NHBOC); 5.03 (s, 1H, -NHBOC). MS (MALDI-TOF): M + 23 = 786 (M + Na + )
Préparation du chlorhydrate de 1-amino-2.3-di(téiradécylthioacétylthio)oropanePreparation of 1-amino-2.3-di hydrochloride (téiradécylthioacétylthio) oropane
(exemple 17) Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 15) à partir du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-ditétradécylthioacétyl-thiopropane(Example 17) This compound is obtained according to the procedure described above (Example 15) from 1- (tert-butyloxycarbonylamino) -2,3-ditétradécylthioacétyl-thiopropane
(exemple 17e). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.(example 17th). The product is obtained in the form of a white solid.
Rendement : 43%Yield: 43%
Rf (dichlorométhane) : 0.19 IR : vNH.HCI 2700-3250 cm"1 ; vCO thioester 1701 et 1676 cm"1 Rf (dichloromethane): 0.19 IR: vNH.HCI 2700-3250 cm "1 ; vCO thioester 1701 and 1676 cm " 1
PF : 117-128°CMp: 117-128 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 0.86 (t, 6H, CH3, J=6Hz) ; 1.24 (massif, 44H, -CH2) ; 1.51 (m,NMR (1 H, CDCl 3): 0.86 (t, 6H, CH 3, J = 6Hz); 1.24 (solid, 44H, -CH 2 ); 1.51 (m,
4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2.61 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2.93-3.044H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-); 2.61 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-); 2.93-3.04
(m, 2H, -S-CHaHb-CH-CHaHb-NH2.HGI) ; 3.11-3.20 (m, 2H, -S-GHaMb-GH-GHaHb- NH2.HCI) ; 3.59-3.63 (massif, 4H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.72-3.84 (m, 1H, -S-CH2-(m, 2H, -S-CHaH b -CH-CH a H b -NH 2 .HGI); 3.11-3.20 (m, 2H, -S-GH a M b -GH-GH a Hb-NH 2 .HCI); 3.59-3.63 (solid, 4H, CH 2 -S-CH 2 -COS-); 3.72-3.84 (m, 1H, -S-CH 2 -
CH-CH2-NH2.HCI) ; 8.12 (m, 3H, NH2.HCI).CH-CH 2 -NH 2 .HCI); 8.12 (m, 3H, NH2.HCI).
EXEMPLE 18: Préparation du 1-tétradécylthioacétylamino-2.3- riiÇtétradéeylthioacétyllhfotoropaneEXAMPLE 18 Preparation of 1-tetradecylthioacetylamino-2,3-riiÇtétradéeylthioacétyllhfotoropane
Le chlorhydrate de 1-amino-2,3-ditétradécylthioacétylthiopropane (exemple 17)1-amino-2,3-ditetradecylthioacetylthiopropane hydrochloride (Example 17)
(100 mg ; 0.140 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1) (62 mg ;(100 mg; 0.140 mmol) and tetradecylthioacetic acid (Example 1) (62 mg;
0.210 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (40 ml) à 0°G avant d'ajouter la triéthylamine (43ml), la dicyclohexylcarbodiimide (59 mg ; 0.28 mmol) et l'hydroxybenzotriazole (29 mg ; 0.210 mmol). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 1 heure puis ramené à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu est ensuite chauffé à reflux léger pendant 48 heures puis porté à sec. Le résidu obtenu (310 mg) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane -cyclohexane 8-2) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 96% Rf (dichlorométhane) : 0.20 IR : vNH amide 3306 cm"1 ; vCO thioester 1674 cm'1 ; vCO amide 1648 cm"1 PF : 78-80°C0.210 mmol) are dissolved in dichloromethane (40 ml) at 0 ° G before adding triethylamine (43 ml), dicyclohexylcarbodiimide (59 mg; 0.28 mmol) and hydroxybenzotriazole (29 mg; 0.210 mmol). The reaction medium is left stirring at 0 ° C for 1 hour and then brought to room temperature for 24 hours. The medium is then heated at slight reflux for 48 hours and then brought to dryness. The residue obtained (310 mg) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane -cyclohexane 8-2) and allows the desired compound to be obtained in the form of white powder. Yield: 96% Rf (dichloromethane): 0.20 IR: vNH amide 3306 cm "1 ; vCO thioester 1674 cm '1 ; vCO amide 1648 cm " 1 Mp: 78-80 ° C
RMN (1H, CDCIs) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2) ; 1.58-NMR (1 H, CDCl): 0.89 (t, 9H, CH 3, J = 6.6Hz); 1.26 (solid, 66H, -CH 2 ); 1.58-
1.62 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2.56 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-,1.62 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-); 2.56 (t, 4H, -CH 2 -CH2-S-CH 2 -COS-,
J=7.5Hz) ; 2.61 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7Hz) ; 3.26 (s, 4H, CH2-S-J = 7.5Hz); 2.61 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-, J = 7Hz); 3.26 (s, 4H, CH 2 -S-
CH2-COS-) ; 3.42 (s, 2H, CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.44-3.49 (m, 2H, -S-CHaHb-CH-CH 2 -COS-); 3.42 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 3.44-3.49 (m, 2H, -S-CH a H b -CH-
CHaHb-NHCO-) ; 3.55-3.61 (m, 2H, -S-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3.70-3.71 (m,CHaH b -NHCO-); 3.55-3.61 (m, 2H, -S-CH a H b -CH-CH a H b -NHCO-); 3.70-3.71 (m,
1 H, -S-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 7.58-7.62 (m, 1 H, NHCO).1 H, -S-CH2-CH-CH2-NHCO-); 7.58-7.62 (m, 1 H, NHCO).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 934 (M+H+) ; M+23 = 956 (M+Na+) ; M+39 = 972MS (MALDI-TOF): M + 1 = 934 (M + H + ); M + 23 = 956 (M + Na + ); M + 39 = 972
(M+K+ )(M + K + )
EXEMPLE 19 : Préparation du 1-tétradécylthioacétv.thio-2.3- di(tétradécylthioacétylamino)propaneEXAMPLE 19 Preparation of 1-tetradecylthioacetv.thio-2.3-di (tetradecylthioacetylamino) propane
Préparation du 2.3-di(tétradécylthioacétylamino)-1-iodopropane (exemple 19a) Le 2,3-ditétradécylthioacétylaminopropan-1-ol (exemple 13) (0.200 g ; 0.317 mmol) est dissous dans le toluène (30 ml) avant d'ajouter l'imidazole (0.054 g ;Preparation of 2.3-di (tetradecylthioacetylamino) -1-iodopropane (example 19a) 2,3-ditetradecylthioacetylaminopropan-1-ol (example 13) (0.200 g; 0.317 mmol) is dissolved in toluene (30 ml) before adding imidazole (0.054 g;
0.792 mmol), la triphénylphosphine (0.208 g ; 0.792 mmol) et l'iode (0.161 g ;0.792 mmol), triphenylphosphine (0.208 g; 0.792 mmol) and iodine (0.161 g;
0.634 mmol) dans cet ordre. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation et chauffé à 75-80°G. Après 6 heures de réaction, le solvant est évaporé et le produit résiduel obtenu est utilisé sans autre purification.0.634 mmol) in this order. The reaction medium is left under stirring and heated to 75-80 ° G. After 6 hours of reaction, the solvent is evaporated and the residual product obtained is used without further purification.
Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.55Rf (dichloromethane-methanol 98-2): 0.55
Préparation du 2,3-di(tétradécylthioacétylamino)-1-mercaptopropane (exemple 19b) L'hydrogenosulfure de sodium (0.089 g ; 1.59 mmol) est ajouté au 2,3- ditétradécylthioacétylamino-1-iodopropane (exemple 19a) (0.235 g ; 0.32 mmol) dissous dans de l'acétone (80 ml). Le milieu réactionnel est porté à 70°C pendant 16 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est repris par de l'eau et extrait par du chloroforme. La phase aqueuse est acidifiée à pH6 par de l'acide acétique puis réextraite par du chloroforme. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est utilisé sans autre purification Préparation du 1-tétradécylthioacétylthio-2.3-di(tétradécylthioacétylamino) propane (exemple 19)Preparation of 2,3-di (tetradecylthioacetylamino) -1-mercaptopropane (example 19b) Sodium hydrogen sulfide (0.089 g; 1.59 mmol) is added to 2,3-ditetradecylthioacetylamino-1-iodopropane (example 19a) (0.235 g; 0.32 mmol) dissolved in acetone (80 ml). The reaction medium is brought to 70 ° C for 16 hours. The solvent is evaporated off and the residue is taken up in water and extracted with chloroform. The aqueous phase is acidified to pH6 with acetic acid and then reextracted with chloroform. The organic phases are dried over magnesium sulphate then filtered and the solvent is evaporated. The residue obtained is used without further purification Preparation of 1-tetradecylthioacetylthio-2.3-di (tetradecylthioacetylamino) propane (example 19)
Le 2,3-ditétradécylthioacétylamino-1-mercaptopropane (exemple 19b) (0.205 g ;2,3-ditetradecylthioacetylamino-1-mercaptopropane (example 19b) (0.205 g;
0.32 mmol) est dissous dans le tetrahydrofuranne (50 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (98 mg ; 0.47 mmol), la dimethylaminopyridine (58 mg ;0.32 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) before adding dicyclohexylcarbodiimide (98 mg; 0.47 mmol), dimethylaminopyridine (58 mg;
0.47 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1) (137 mg ; 0.47 mmol).0.47 mmol) and tetradecylthioacetic acid (Example 1) (137 mg; 0.47 mmol).
Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité de dicyclohexyluree est filtré, rincé au tetrahydrofuranne et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (1.14 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane) pour obtenir le composé souhaité sous forme de poudre ocre.The mixture is left stirring at room temperature for 20 hours. The precipitate of dicyclohexyluree is filtered, rinsed with tetrahydrofuran and the filtrate is evaporated. The residue obtained (1.14 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane) to obtain the desired compound in the form of an ocher powder.
Rendement : 10%Yield: 10%
Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 98-2) : 0.19Rf (dichloromethane-ethyl acetate 98-2): 0.19
IR : vGO thioester 1711 -1745 cm"1 ; vCO amide 1651 cm"1 PF : 48.8 à 49.8°CIR: vGO thioester 1711 -1745 cm "1 ; vCO amide 1651 cm " 1 PF: 48.8 to 49.8 ° C
RMN (1H, GDGI3) : 0.89 (t, 9H, GH3, J=6.3Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2) ; 1.58NMR (1H, GDGI 3): 0.89 (t, 9H, GH 3, J = 6.3Hz); 1.26 (solid, 66H, -CH 2 ); 1.58
(m, 6H, -CH2-CH2-S-GH2-GOS-) ; 2.46-55 (m, 4H, -GH2-CH2-S-CH2-GONH) ;(m, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-GH 2 -GOS-); 2.46-55 (m, 4H, -GH 2 -CH 2 -S-CH 2 -GONH);
2.65 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=7.4Hz) ; 3.24 (s, 2H, CH2-S-CH2-CONH-) ;2.65 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-, J = 7.4Hz); 3.24 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -CONH-);
3.26 (s, 2H, GH2-S-CH2-GONH-) ; 3.66 (t, 2H, -GOS-GH2-GH-GM2-NHGO) ; 3.79 (t, 2H, GH2-S-CH2-GOS-, J=6.3Hz) ; 4.31-4.41 (m, 2H, -COS-CH2-GH-GH2-3.26 (s, 2H, GH 2 -S-CH 2 -GONH-); 3.66 (t, 2H, -GOS-GH 2 -GH-GM 2 -NHGO); 3.79 (t, 2H, GH 2 -S-CH 2 -GOS-, J = 6.3Hz); 4.31-4.41 (m, 2H, -COS-CH2-GH-GH 2 -
NHGO) ; 5.00-5.05 (m, 1H, -GOS-GH2-GH-GH2-NHCO) ; 7.33 (si, 1H, NHGO) ;NHGO); 5.00-5.05 (m, 1H, -GOS-GH 2 -GH-GH 2 -NHCO); 7.33 (si, 1H, NHGO);
9.27 (d, 1 H, NHGO, J=8.6Hz).9.27 (d, 1H, NHGO, J = 8.6Hz).
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 917 (M+H+) ; M+23 = 939 (M+Na+) ; M+39 = 955 (M+K+ )MS (MALDI-TOF): M + 1 = 917 (M + H + ); M + 23 = 939 (M + Na + ); M + 39 = 955 (M + K + )
EXEMPLE 20 : Préparation de 3-tétradécylthioacétylamino-2- tétradécylthioacétylthiopropan-1-olEXAMPLE 20 Preparation of 3-tetradecylthioacetylamino-2-tetradecylthioacetylthiopropan-1-ol
Préparation du 3-tétradécylthioacétylamino-1-triphénylméthyloxyoropan-2-ol (exemple 20a)Preparation of 3-tetradecylthioacetylamino-1-triphenylmethyloxyoropan-2-ol (example 20a)
Le chlorotriphénylméthane (2.833 g ; 10.16 mmol) est ajouté à une solution de 3- tétradécylthioacétylaminopropane-1,2-diol (exemple 2) (3 g ; 8.30 mmol) dans la pyridine (2.5 ml). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 50°C pendant 24 heures. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est repris par de l'eau et extrait par du dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution aqueuse d'acide chiorhydrique 1 N puis par une solution aqueuse d'eau saturée en chlorure de sodium. Elle est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est évaporé. Le résidu obtenu (6.36 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlrométhan-acétate d'éthyle 98-2) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 69% Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 8-2 ) : 0.61 IR : vNH amide 3225 cm"1 ; vCO amide1654 cm"1 PF : 62.6 à 65.4°CChlorotriphenylmethane (2,833 g; 10.16 mmol) is added to a solution of 3-tetradecylthioacetylaminopropane-1,2-diol (example 2) (3 g; 8.30 mmol) in pyridine (2.5 ml). The reaction medium is left under stirring at 50 ° C for 24 hours. The solvent is evaporated in vacuo. The residue obtained is taken up in water and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with a 1N aqueous hydrochloric acid solution and then with an aqueous solution of water saturated with sodium chloride. It is dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is evaporated. The residue obtained (6.36 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichlromethan-ethyl acetate 98-2) and allows the desired compound to be obtained in the form of white powder. Yield: 69% Rf (dichloromethane-ethyl acetate 8-2): 0.61 IR: vNH amide 3225 cm "1 ; vCO amide1654 cm " 1 PF: 62.6 at 65.4 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, CH3, J=6.7Hz) ; 1.26 (massif, 22H, -CH2) ; 1.50- 1.57 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-) ; 2.48 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH, J=7.2Hz) ; 3.01 (m, 1H, OH) ; 3.17 (s, 2H, GH2-S-CH2-CONH-) ; 3.19 (m, 2H, -O- GH2-CH-GH2-NHGO ou trityl-0-GH2-GH-CH2-NHCO) ; 3.27-3.36 (m, 1 H, -0-CH2- CH-CH2-NHCO ou trityl-0-CH2-CH-GH2-NHCO) ; 3.54-3.62 (m, 1H, -0-CH2-CH- CH2-NHCO ou trityl-0-CH2-GH-CH2-NHCO) ; 3.93 (m, 1H, -0-CH2-GH-CH2- NHCO) ; 7.16 (t, 1H, NHGO, J=5.7Hz) ; 7.23-7.35 (massif, 9H, H aromatiques) ; 7.41-7.45 (massif, 6H, H aromatiques). SM (MALDI-TOF) : M+23 = 626 (M+Na+).NMR ( 1 H, CDCl3): 0.89 (t, 3H, CH 3 , J = 6.7 Hz); 1.26 (solid, 22H, -CH 2 ); 1.50-1.57 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 2.48 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH, J = 7.2Hz); 3.01 (m, 1H, OH); 3.17 (s, 2H, GH 2 -S-CH 2 -CONH-); 3.19 (m, 2H, -O-GH 2 -CH-GH2-NHGO or trityl-0-GH 2 -GH-CH 2 -NHCO); 3.27-3.36 (m, 1H, -0-CH 2 - CH-CH2-NHCO or trityl-0-CH 2 -CH-GH 2 -NHCO); 3.54-3.62 (m, 1H, -0-CH 2 -CH- CH2-NHCO or trityl-0-CH 2 -GH-CH2-NHCO); 3.93 (m, 1H, -0-CH 2 -GH-CH 2 - NHCO); 7.16 (t, 1H, NHGO, J = 5.7Hz); 7.23-7.35 (solid, 9H, aromatic H); 7.41-7.45 (solid, 6H, aromatic H). MS (MALDI-TOF): M + 23 = 626 (M + Na + ).
Préparation du 2-iodo-3-tétradécylthioacétylamino-1-triphénylméthyloχyprooanePreparation of 2-iodo-3-tetradecylthioacetylamino-1-triphenylmethyloχyprooane
(exemple 20b)(example 20b)
Le 3-tétradécylthioacétylamino-1-triphénylméthyloxypropan-2-ol (exemple 20a) (2 g ; 3.31 mmol) est dissous dans le toluène (100 ml) avant d'ajouter l'imidazole (0.564 g ; 8.28 mmol), la triphénylphosphine (2.171 g ; 8.28 mmol) et l'iode (1.681 g ; 6.62 mmol) dans cet ordre. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Une solution saturée en bisulfite de sodium est ajoutée jusqu'à décoloration complète du milieu réactionnel. Les phases sont séparées ; la phase aqueuse est extraite par du toluène, les phases organiques sont groupées, lavées par une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu (4.65 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlrométhane) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme d'huile jaune. Rendement : 21% Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5 ) : 0.583-tetradecylthioacetylamino-1-triphenylmethyloxypropan-2-ol (example 20a) (2 g; 3.31 mmol) is dissolved in toluene (100 ml) before adding imidazole (0.564 g; 8.28 mmol), triphenylphosphine ( 2.171 g; 8.28 mmol) and iodine (1.681 g; 6.62 mmol) in this order. The reaction medium is left under stirring at room temperature for 20 hours. A saturated solution of sodium bisulfite is added until complete discoloration of the reaction medium. The phases are separated; the aqueous phase is extracted with toluene, the organic phases are grouped, washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and then filtered. After evaporation of the solvent, the residue obtained (4.65 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichlromethane) and allows the desired compound to be obtained in the form of a yellow oil. Yield: 21% Rf (dichloromethane-ethyl acetate 95-5): 0.58
IR : vCO amide 1668 cm*1 ; vCHarom. monosubstitué 748 et 698 cm'1 RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 20H, -CH2) ; 1.53- 1.63 (m, 2H, -CH2-CH2-CH2-S-CH2-CONH-) ; 2.63 (m, 2H, -CH2-CH2-CH2-S-CH2- CONH) ; 3.13-3.30 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH) ; 3.34 (s, 2H, CH2-S-CH2- CONH-) ; 3.67-3.71 (m, 2H, -0-CH2-GH-CH2-NHCO ou trityl-0-CH2-CH-CH2- NHCO) ; 3.88-3.94 (m, 2H, -0-CH2-CH-CH2-NHCO ou trityl-0-CH2-CH-CH2- NHCO) ; 4.76 (m, 1H, -0-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 7.25-7.36 (massif, 9H, H aromatiques) ; 7.45-7.49 (massif, 6H, H aromatiques). SM (MALDI-TOF) : M-127 ≈ 586 (M-l)IR: vCO amide 1668 cm * 1 ; vCHarom. monosubstituted 748 and 698 cm '1 NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.89 (t, 3H, CH 3 , J = 6.5Hz); 1.26 (solid, 20H, -CH 2 ); 1.53-1.63 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S-CH2-CONH-); 2.63 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -CH2-S-CH 2 - CONH); 3.13-3.30 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH); 3.34 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 - CONH-); 3.67-3.71 (m, 2H, -0-CH 2 -GH-CH 2 -NHCO or trityl-0-CH 2 -CH-CH 2 - NHCO); 3.88-3.94 (m, 2H, -0-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO or trityl-0-CH 2 -CH-CH 2 - NHCO); 4.76 (m, 1H, -0-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO); 7.25-7.36 (solid, 9H, aromatic H); 7.45-7.49 (solid, 6H, aromatic H). SM (MALDI-TOF): M-127 ≈ 586 (Ml)
Préparation du 2-mercapto-3-fêtradécylthioacétylamino-1- triphénylméthyloxypropane (exemple 20c)Preparation of 2-mercapto-3-fêtradécylthioacétylamino-1- triphenylméthyloxypropane (example 20c)
L'hydrogénosulfate de sodium hydraté (38 mg ; 0.68 mmol) est mis en suspension dans l'éthanol (20 ml) avant d'ajouter le 2-iodo-3- tétradécylthioacétylamino-1-triphénylméthyloxypropane (exemple 20b) (200 mg ; 0.28 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé à 70°G. 238 mg d'hydrogénosulfate de sodium hydraté sont ajoutés sur plusieurs jours. Après 6.5 jours, le solvant est évaporé, le résidu repris dans du dichlorométhane et lavé par de l'eau. La phase aqueuse est réextraite et les phases organiques regroupées sont lavées par une solution d'acide chiorhydrique 0.5N puis par une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium. Le sel est filtré et le solvant évaporé. Le résidu obtenu est utilisé sans autre purification. Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5 ) : 0.33 Préparation du 3-tétradécylthioacétylamino-2-tétradécylthioacétylthio-1- triphénylméthyloxy-orooane (exemple 20d)Hydrated sodium hydrogen sulfate (38 mg; 0.68 mmol) is suspended in ethanol (20 ml) before adding 2-iodo-3-tetradecylthioacetylamino-1-triphenylmethyloxypropane (example 20b) (200 mg; 0.28 mmol). The reaction medium is heated to 70 ° G. 238 mg of hydrated sodium hydrogen sulfate are added over several days. After 6.5 days, the solvent is evaporated, the residue taken up in dichloromethane and washed with water. The aqueous phase is reextracted and the combined organic phases are washed with a 0.5N hydrochloric acid solution and then with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate. The salt is filtered and the solvent evaporated. The residue obtained is used without further purification. Rf (dichloromethane-ethyl acetate 95-5): 0.33 Preparation of 3-tetradecylthioacetylamino-2-tetradecylthioacetylthio-1- triphenylmethyloxy-orooane (example 20d)
Le 2-mercapto-3-tétradécylthioacétylamino-1-triphénylméthyloxypropane2-mercapto-3-tetradecylthioacetylamino-1-triphenylmethyloxypropane
(exemple 20c) (174 mg ; 0.28 mmol) est dissous dans le tetrahydrofuranne (20 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (88 mg ; 0.42 mmol), la dimethylaminopyridine (51 mg ; 0.42 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (121 mg ; 0.42 mmol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante. Après 20 heures de réaction, le solvant est évaporé. Le résidu obtenu (450 mg) est purifié par flash chromatographie (éluant dichlorométhane- cyclohexane 3-7 à 5-5) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 76% Rf (dichlorométhane) : 0.39 IR : vGO thioester et amide 1745 à 1640 cm"1 PF : 48.5 à 51.9°C(example 20c) (174 mg; 0.28 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) before adding dicyclohexylcarbodiimide (88 mg; 0.42 mmol), dimethylaminopyridine (51 mg; 0.42 mmol) and tetradecylthioacetic acid (121 mg; 0.42 mmol). The reaction mixture is left stirring at room temperature. After 20 hours of reaction, the solvent is evaporated. The residue obtained (450 mg) is purified by flash chromatography (eluent dichloromethane-cyclohexane 3-7 to 5-5) and allows the desired compound to be obtained in the form of white powder. Yield: 76% Rf (dichloromethane): 0.39 IR: vGO thioester and amide 1745 at 1640 cm "1 PF: 48.5 at 51.9 ° C
RMN (1H, CDGIs) : 0.89 (t, 6H, GH3, J=6.3Hz) ; 1.26 (massif, 44H, -CH2) ; 1.62 (m, 4H, -GH2-GH2-S-CH2-CO-) ; 2.42 (t, 2H, -CH2-CH2-S-GH2-CONH-, J=7.5Hz) ; 2.68 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=7.5Hz) ; 3.14 (s, 2H, CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.25 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.50-3.59 (m, 1H, -O-GH2-GH-GH2-NHCO ou trityl-0-GM2-CH-CH2-NHGO) ; 3.66-3.72 (m, 1 H, -0-GH2-GH-GH2-NHGO ou trityl- O-CH2-GH-GH2-NHGO) ; 3.96 (m, 1H, -0-GH2-GH-CH2-NHCO ou trityl-0-CH2- CH-CH2-NHGO) ; 3.54-3.62 (m, 1H, -0-CH2-CH-CH2-NHGO ou trityl-0-Crî2-GH- CH2-NHCO) ; 5.16 (m, 1H, -O-CH2-GH-CH2-NHCO) ; 7.04 (m, 1H, NHCO, J=5.7Hz) ; 7.25-7.34 (massif, 9H, H aromatiques) ; 7.42-7.45 (massif, 9H, H aromatiques).NMR (1H, CDGIs): 0.89 (t, 6H, GH 3, J = 6.3Hz); 1.26 (solid, 44H, -CH 2 ); 1.62 (m, 4H, -GH 2 -GH 2 -S-CH 2 -CO-); 2.42 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-GH 2 -CONH-, J = 7.5Hz); 2.68 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-, J = 7.5Hz); 3.14 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 3.25 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -COS-); 3.50-3.59 (m, 1H, -O-GH 2 -GH-GH 2 -NHCO or trityl-0-GM 2 -CH-CH 2 -NHGO); 3.66-3.72 (m, 1H, -0-GH 2 -GH-GH 2 -NHGO or trityl- O-CH 2 -GH-GH 2 -NHGO); 3.96 (m, 1H, -0-GH 2 -GH-CH 2 -NHCO or trityl-0-CH 2 - CH-CH 2 -NHGO); 3.54-3.62 (m, 1H, -0-CH 2 -CH-CH 2 -NHGO or trityl-0-Crî 2 -GH-CH 2 -NHCO); 5.16 (m, 1H, -O-CH2-GH-CH 2 -NHCO); 7.04 (m, 1H, NHCO, J = 5.7Hz); 7.25-7.34 (solid, 9H, aromatic H); 7.42-7.45 (solid, 9H, aromatic H).
SM (MALDI-TOF) : M+23 = 889 (M+Na+)MS (MALDI-TOF): M + 23 = 889 (M + Na + )
Préparation du 3-tétradécylthioacétylamino-2-tétradécylthioacétylthiopropan-1-ol (exemple 20) Le 3-tétradécylthioacétylamino-2-tétradécylthioacétylthio-1 -triphénylméthyloxy- propane (exemple 20d) (187 mg ; 0.21 mmol) est dissous dans l'éther saturé en acide chlrohydrique gaz (12 ml). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité formé est filtré et rincé par de l'éther diéthylique pour donner le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 52% Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2 ) : 0.48 IR : vCO thioester 1704 ; vCO amide 1646 cm"1 PF : 88.4 à 94.1°CPreparation of 3-tetradecylthioacetylamino-2-tetradecylthioacetylthiopropan-1-ol (example 20) 3-tetradecylthioacetylamino-2-tetradecylthioacetylthio-1 -triphenylmethyloxy-propane (example 20d) (187 mg; 0.21 mmol ether in 0.21 mmol) hydrochloric acid gas (12 ml). The reaction medium is left under stirring at room temperature for 20 hours. The precipitate formed is filtered and rinsed with diethyl ether to give the desired compound in the form of a white powder. Yield: 52% Rf (dichloromethane-methanol 98-2): 0.48 IR: vCO thioester 1704; vCO amide 1646 cm "1 MP: 88.4 to 94.1 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H, CH3, J=6.4Hz) ; 1.26-1.37 (massif, 44H, -CH2) ; 1.55-1.61 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.55 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7Hz) ; 2.65 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=7Hz) ; 3.26 (s, 2H, CH2-S-CH2- CONH-) ; 3.27 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.36-3.38 (m, 1H, -0-CH2-CH-CH2- NHCO) ; 3.58-3.64 (m, 1H, -0-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 4.02 (m, 1H, -0-CH2-CH- CH2-NHCO) ; 4.11-4.25 (m, 2H, HO-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 7.34 (m, 1H, NHGO). SM (MALDI-TOF) : M+23 = 670 (M+Na+)NMR (1 H, CDCl 3): 0.89 (t, 6H, CH 3, J = 6.4Hz); 1.26-1.37 (massif, 44H, -CH 2 ); 1.55-1.61 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO-); 2.55 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-, J = 7Hz); 2.65 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-, J = 7Hz); 3.26 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 - CONH-); 3.27 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -COS-); 3.36-3.38 (m, 1H, -0-CH 2 -CH-CH 2 - NHCO); 3.58-3.64 (m, 1H, -0-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO); 4.02 (m, 1H, -0-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO); 4.11-4.25 (m, 2H, HO-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO); 7.34 (m, 1H, NHGO). MS (MALDI-TOF): M + 23 = 670 (M + Na + )
EXEMPLE 21 : Préparation de 3-tétradécylthioacétylamino-l- tétradécylthiacétyloxy-2"tétradécylthioacétylthiopropaneEXAMPLE 21 Preparation of 3-tetradecylthioacetylamino-1-tetradecylthiacetyloxy-2 " tetradecylthioacetylthiopropane
Le 3-tétradécylthioacétylamino-2-tétradécylthioacétylthiopropan-1 -ol (exemple3-tetradecylthioacetylamino-2-tetradecylthioacetylthiopropan-1 -ol (example
20) (64 mg ; 0.10 mmol) est dissous dans le tetrahydrofuranne (7 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (31 mg ; 0.15 mmol), la dimethylaminopyridine (18 mg ; 0.15 mmol) et l'acide letradecylthioacetique (exemple 1) (43 mg ; 0.15 mmol). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité de dicyclohexyluree est filtré et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (140 mg) est purifié par flash chromatographie (éluant dichlorométhane) pour donner le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 17%20) (64 mg; 0.10 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (7 ml) before adding dicyclohexylcarbodiimide (31 mg; 0.15 mmol), dimethylaminopyridine (18 mg; 0.15 mmol) and letradecylthioacetic acid (Example 1) (43 mg; 0.15 mmol). The mixture is left stirring at room temperature for 20 hours. The precipitate of dicyclohexyluree is filtered and the filtrate is evaporated. The residue obtained (140 mg) is purified by flash chromatography (eluent dichloromethane) to give the desired compound in the form of a white powder. Yield: 17%
Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 98-2 ) : 0.23 IR : vCO ester 1730 cm"1 ; vCO thioester 1671 cm"1 ; vCO amide 1645 cm"1 PF : 59.0 à 63.4°CRf (dichloromethane-ethyl acetate 98-2): 0.23 IR: vCO ester 1730 cm "1 ; vCO thioester 1671 cm "1; vCO amide 1645 cm "1 PF: 59.0 at 63.4 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.5Hz) ; 1.26-1.37 (massif, 66H, -CH2) ; 1.58-1.63 (m, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.53 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.6Hz) ; 2.61-2.67 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS- et -CH2-CH2-S-CH2-COO-) ;NMR (1H, CDCl3): 0.89 (t, 9H, CH 3, J = 6.5Hz); 1.26-1.37 (solid, 66H, -CH 2 ); 1.58-1.63 (m, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO-); 2.53 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-, J = 7.6 Hz); 2.61-2.67 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS- and -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COO-);
3.23 (s, 4H, CH2-S-CH2-CONH- et CH2-S-CH2-COO-) ; 3.24 (s, 2H, CH2-S-CH2-3.23 (s, 4H, CH 2 -S-CH 2 -CONH- and CH 2 -S-CH 2 -COO-); 3.24 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -
COS-) ; 3.50-3.57 (m, 1H, -0-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 3.63-3.72 (m, 1 H, -0-CH2-COS-); 3.50-3.57 (m, 1H, -0-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO); 3.63-3.72 (m, 1 H, -0-CH 2 -
CH-CH2-NHCO) ; 4.19-4.25 (m, 1H, -0-CH2-CH-CH2-OCO) ; 3.63-3.72 (m, 1H, -CH-CH 2 -NHCO); 4.19-4.25 (m, 1H, -0-CH 2 -CH-CH 2 -OCO); 3.63-3.72 (m, 1H, -
O-CH2-CH-CH2-OCO) ; 5.19 (m, 1H, -0-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 7.20 (m, 1H,O-CH 2 -CH-CH 2 -OCO); 5.19 (m, 1H, -0-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO); 7.20 (m, 1H,
NHCO).NHCO).
SM (MALDI-TOF) : M+23 = 940 (M+Na+)MS (MALDI-TOF): M + 23 = 940 (M + Na + )
EXEMPLE 22 : Préparation du chlorhydrate de 1-amino-2- tétradécylthioacétyloxy-3-tétradécylthioacétylthiopropaneEXAMPLE 22 Preparation of 1-amino-2-tetradecylthioacetyloxy-3-tetradecylthioacetylthiopropane hydrochloride
Préparation du 1-tert-butyloxycarbonylamino-3-iodoprooan-2-ol (exemple 22a) Le 1-[(ferf-butyloxycarbonyl)amino]propane-2,3-diol (exemple 17a) (3.88 g ; 20 mmol) est dissous dans le toluène (250 ml) avant d'ajouter l'imidazole (1.73 g ; 25 mmol), la triphénylphosphinè (6.65 g ; 25 mmol) et l'iode (5.15 g ; 20 mmol) dans cet ordre. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 17 heures et 0.5 équivalents d'imidazole, de triphénylphosphinè et d'iode sont ajoutés. Après 21 heures de réaction, une solution saturée en sulfite de sodium est ajoutée jusqu'à décoloration totale du milieu réactionnel. Les phases sont décantées et la phase aqueuse est extraite 2 fois par du toluène. Les phases organiques regroupées sont lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Le résidu obtenu (11.02 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5) pour donner le composé souhaité sous forme de pâte jaune qui est rapidement remis en réaction. Rendement : 41 % Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.24 IR : vNH amide 3387 cm"1 ; vCO carbamate 1678 cm"1 Préparation du 3-acétylthio-1-tert-butyloχycarbonylaminooropan-2-ol (exemple 22b)Preparation of 1-tert-butyloxycarbonylamino-3-iodoprooan-2-ol (example 22a) The 1 - [(ferf-butyloxycarbonyl) amino] propane-2,3-diol (example 17a) (3.88 g; 20 mmol) is dissolved in toluene (250 ml) before adding imidazole (1.73 g; 25 mmol), triphenylphosphine (6.65 g; 25 mmol) and iodine (5.15 g; 20 mmol) in this order. The reaction medium is left under stirring at room temperature for 17 hours and 0.5 equivalents of imidazole, triphenylphosphine and iodine are added. After 21 hours of reaction, a saturated solution of sodium sulfite is added until the reaction medium is completely discolored. The phases are decanted and the aqueous phase is extracted twice with toluene. The combined organic phases are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent evaporated. The residue obtained (11.02 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-ethyl acetate 95-5) to give the desired compound in the form of a yellow paste which is rapidly reacted. Yield: 41% Rf (dichloromethane-methanol 98-2): 0.24 IR: vNH amide 3387 cm "1 ; vCO carbamate 1678 cm " 1 Preparation of 3-acetylthio-1-tert-butyloχycarbonylaminooropan-2-ol (example 22b)
Le 1-(ferf-butyloxycarbonylamino)-3-iodopropan-2-ol (exemple 22a) (2 g ; 6.64 mmol) et le thioacétate de potassium (0.948 g ; 8.30 mmol) sont dissous dans l'acétone (30 ml) et le milieu est porté à reflux pendant 16 heures. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est repris par de l'éther diéthylique puis filtré sur Célite® et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (1.69 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'éthyle 98-2) puis repurifié par flash chromatographie (éluant dichlorométhane) pour donner le composé souhaité sous forme d'huile jaune. Rendement : 27%1- (ferf-butyloxycarbonylamino) -3-iodopropan-2-ol (example 22a) (2 g; 6.64 mmol) and potassium thioacetate (0.948 g; 8.30 mmol) are dissolved in acetone (30 ml) and the medium is brought to reflux for 16 hours. The solvent is evaporated in vacuo. The residue obtained is taken up in diethyl ether and then filtered through Celite ® and the filtrate was evaporated. The residue obtained (1.69 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-ethyl acetate 98-2) then repurified by flash chromatography (eluent dichloromethane) to give the desired compound in the form of a yellow oil. Yield: 27%
Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5 ) : 0.31Rf (dichloromethane-ethyl acetate 95-5): 0.31
IR : vNH amide 3367 cm"1 ; vCO thioester 1744 cm"1 ; vCO carbamate 1697 cm"1 RMN (1H, GDGI3) : 1.26 (m, 9H, CH3 (boc)) ; 2.37 (s, 3H, COGH3) ; 3.04 (m, 1H, - NH-CH2-GH-CH2-S- ou -NHGH2-CH-GH2-S-) ; 3.24 (m, 1 H, -NH-CH2-GH-GH2-S- ou -NHCH2-GH-CH2-S-) ; 3.30-3.41 (m, 2H, -NH-GH2-GH-GH2-S- ou -NHCH2- GH-CH2-S-) ; 4.86 (si, 1H, OH) ; 4.96 (m, 1H, -NH-CH2-CM-GH2-S-).IR: vNH amide 3367 cm "1 ; vCO thioester 1744 cm "1; vCO carbamate 1697 cm "1 NMR ( 1 H, GDGI 3 ): 1.26 (m, 9H, CH 3 (boc)); 2.37 (s, 3H, COGH3); 3.04 (m, 1H, - NH-CH 2 -GH -CH 2 -S- or -NHGH 2 -CH-GH 2 -S-); 3.24 (m, 1H, -NH-CH 2 -GH-GH 2 -S- or -NHCH 2 -GH-CH 2 - S-); 3.30-3.41 (m, 2H, -NH-GH 2 -GH-GH 2 -S- or -NHCH 2 - GH-CH 2 -S-); 4.86 (si, 1H, OH); 4.96 ( m, 1H, -NH-CH 2 -CM-GH 2 -S-).
Préparation du 1-tert-hutyloxycarbonylamino-3-mercaotθDropan-2-ol (exemple 22c)Preparation of 1-tert-hutyloxycarbonylamino-3-mercaotθDropan-2-ol (example 22c)
A une solution de potasse à 20% (3.49 ml ; 12.31 mmol) dans le méthanol, désoxygénée par un courant d'azote, est ajouté le 3-acétylthio-1-tert- butyloxycarbonylaminopropan-2-ol (exemple 22b) (0.307 g ; 1.23 mmol) dilué dans un minimum de méthanol (7 ml). Le milieu est maintenu sous azote et laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est acidifié à pH6 par de l'acide acétique puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris par de l'eau est extrait par du dichlorométhane puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu huileux obtenu est utilisé sans autre purification et immédiatement remis en réaction.To a 20% potassium solution (3.49 ml; 12.31 mmol) in methanol, deoxygenated by a stream of nitrogen, is added 3-acetylthio-1-tert-butyloxycarbonylaminopropan-2-ol (example 22b) (0.307 g ; 1.23 mmol) diluted in a minimum of methanol (7 ml). The medium is kept under nitrogen and left stirring at room temperature for 20 hours. The reaction medium is acidified to pH6 with acetic acid and then concentrated to dryness. The residue obtained is taken up in water, extracted with dichloromethane and then the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The oily residue obtained is used without further purification and immediately reacted.
Rendement : 78% Rf (dichlorométhane-actétate d'éthyle) : 0.07Yield: 78% Rf (dichloromethane-ethyl acetate): 0.07
Préparation du 1 -tert-butyloxycarbonylamino-2-tétradécylthioacétyloxy-3- tétradécylthioacétylthiooropane (exemple 22d) Le 1-(te/f-butyloxycarbonylamino)-3-mercaptopropan-2-ol (exemple 22c) (0.200 g ; 96 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (50 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (0.398 g ; 1.93 mmol), la dimethylaminopyridine (0.236 g ; 1.93 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1) (0.557 g ; 1.93 mmol). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité de dicyclohexyluree est filtré, rincé au dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (1.2 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane) pour donner le composé souhaité sous forme de pâte blanche. Rendement : 47% Rf (dichlorométhane) : 0.26Preparation of 1-tert-butyloxycarbonylamino-2-tetradecylthioacetyloxy-3-tetradecylthioacetylthiooropane (example 22d) 1- (te / f-butyloxycarbonylamino) -3-mercaptopropan-2-ol (example 22c) (0.200 g; 96 mmol) is dissolved in dichloromethane (50 ml) before adding dicyclohexylcarbodiimide (0.398 g; 1.93 mmol), dimethylaminopyridine (0.236 g; 1.93 mmol) and tetradecylthioacetic acid (Example 1) (0.557 g; 1.93 mmol). The mixture is left stirring at room temperature for 20 hours. The precipitate of dicyclohexyluree is filtered, rinsed with dichloromethane and the filtrate is evaporated. The residue obtained (1.2 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane) to give the desired compound in the form of a white paste. Yield: 47% Rf (dichloromethane): 0.26
IR : vNH amide 3314 cm"1 ; vCO ester, amide et thioester 1682 à 1744 cm"1 RMN (1H, GDGI3) : 0.89 (t, 6H, CH3, J=6.5Hz) ; 1.27 (massif, 40H, CH2) ; 1.45 (massif, 9H, CH3 (BOC)) ; 1.56-1.63 (m, 4H, -CH2-CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.65 (m, 4H, -CH2-GH2-S-GH2-GO-) ; 2.92 (s, 4H, -GH2-S-CH2-GO-) ; 2.96 (m, 4H, - CH2-S-GH2-CO-) ; 3.24-3.40 (m, 2H, -NH-CM2-GH-CH2-S- ou -NHGH2-GH-CH2- S-) ; 3.44-3.51 (m, 2H, -NH-CH2-GH-CH2-S- ou -NHGH2-CH-GH2-S-) ; 4.91 (m, 1H, -NH-CH2-CH-CH2-S-) ; 5.19 (m, 1 H, NHGO). SM (MALDI-TOF) : M+23 = 770 (M+Na+)IR: vNH amide 3314 cm "1 ; vCO ester, amide and thioester 1682 to 1744 cm " 1 NMR ( 1 H, GDGI 3 ): 0.89 (t, 6H, CH 3 , J = 6.5Hz); 1.27 (solid, 40H, CH 2 ); 1.45 (massif, 9H, CH 3 (BOC)); 1.56-1.63 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S-CH2-CO-); 2.65 (m, 4H, -CH 2 -GH 2 -S-GH 2 -GO-); 2.92 (s, 4H, -GH 2 -S-CH 2 -GO-); 2.96 (m, 4H, - CH 2 -S-GH 2 -CO-); 3.24-3.40 (m, 2H, -NH-CM 2 -GH-CH 2 -S- or -NHGH 2 -GH-CH 2 - S-); 3.44-3.51 (m, 2H, -NH-CH 2 -GH-CH 2 -S- or -NHGH 2 -CH-GH 2 -S-); 4.91 (m, 1H, -NH-CH 2 -CH-CH 2 -S-); 5.19 (m, 1 H, NHGO). MS (MALDI-TOF): M + 23 = 770 (M + Na + )
Préparation du chlorhydrate de 1-amino-2-tétradécylthioacétyloxy-3- tétradécylthioacétylthi propane (exemple 22)Preparation of 1-amino-2-tetradecylthioacetyloxy-3-tetradecylthioacetylthi propane hydrochloride (Example 22)
Le 1-(tert-butoxycarbonylamino)-2-tétradécylthioacétyloxy-3-tétradécylthioacétyl- thiopropane (exemple 22d) (300 mg ; 0.40 mmol) est dissous dans de l'éther diéthylique saturé en acide chiorhydrique gaz (70 ml) et le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. Le précipité formé est filtré, rincé par de l'éther diéthylique puis séché pour fournir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 42%1- (tert-butoxycarbonylamino) -2-tetradecylthioacetyloxy-3-tetradecylthioacetylthiopropane (example 22d) (300 mg; 0.40 mmol) is dissolved in diethyl ether saturated with hydrochloric acid gas (70 ml) and the reaction medium is left stirring at room temperature for 72 hours. The precipitate formed is filtered, rinsed with diethyl ether and then dried to provide the desired compound in the form of a white powder. Yield: 42%
IR : vCO ester 1733 cm"1 ; vCO thioester 1692 cm"1 PF : 82°C (décomp)IR: vCO ester 1733 cm "1 ; vCO thioester 1692 cm " 1 PF: 82 ° C (decomp)
RMN (1H, CDCI3) : 0.86 (t, 6H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.24 (massif, 44H, -CH2) ; 1.52 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.52-2.62 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 3.07- 3.15 (massif, 4H, -S-CH2-CH-CH2-NH2) ; 3.40 (s, 2H, CH2-S-CH2-COO-) ; 3.61 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 5.12 (m, 1H, -S-CH2-CH-CH2-NH2) ; 8.01 (m, 3H, - NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.86 (t, 6H, CH 3 , J = 6.6 Hz); 1.24 (solid, 44H, -CH 2 ); 1.52 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO-); 2.52-2.62 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO-); 3.07-3.15 (solid, 4H, -S-CH 2 -CH-CH 2 -NH 2 ); 3.40 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -COO-); 3.61 (s, 2H, CH2-S-CH 2 -COS-); 5.12 (m, 1H, -S-CH 2 -CH-CH2-NH 2 ); 8.01 (m, 3H, -
EXEMPLE 23 : Préparation de 1-tétradécylthioacétylamino-2- tétradécylthiacétyloxy-3-tétradécylthioacétylthiopropaneEXAMPLE 23 Preparation of 1-tetradecylthioacetylamino-2-tetradecylthiacetyloxy-3-tetradecylthioacetylthiopropane
Le chlorhydrate de 3-amino-2-tétradécylthioacétyloxy-1-tétradécylthioacétyl- thiopropane (exemple 22) (100 mg ; 0.15 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1) (63 mg ; 0.22 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (30 ml) à 0°C avant d'ajouter la triéthylamine (0.044 ml), la dicyclohexylcarbodiimide (60 mg ; 0.29 mmol) et l'hydroxybenzotriazole (30 mg ; 0.22 mmol). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 1 heure puis ramené à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexyluree est filtré et rincé par du dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (263 mg) est purifié par flash chromatographie (éluant dichlorométhane-acétate d'éthyle 98-2) pour donner le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 98%The 3-amino-2-tetradecylthioacetyloxy-1-tetradecylthioacetylthiopropane hydrochloride (Example 22) (100 mg; 0.15 mmol) and tetradecylthioacetic acid (Example 1) (63 mg; 0.22 mmol) are dissolved in dichloromethane (30 ml) at 0 ° C before adding triethylamine (0.044 ml), dicyclohexylcarbodiimide (60 mg; 0.29 mmol) and hydroxybenzotriazole (30 mg; 0.22 mmol). The reaction medium is left stirring at 0 ° C for 1 hour and then brought to room temperature for 48 hours. The precipitate of dicyclohexyluree is filtered and rinsed with dichloromethane and the filtrate is evaporated. The residue obtained (263 mg) is purified by flash chromatography (eluent dichloromethane-ethyl acetate 98-2) to give the desired compound in the form of a white powder. Yield: 98%
Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5 ) : 0.38 IR : vNH amide 3340 cm"1 ; vCO ester 1727 cm"1 ; vCO amide et thioester 1655 et 1669 cm"1 Rf (dichloromethane-ethyl acetate 95-5): 0.38 IR: vNH amide 3340 cm "1 ; vCO ester 1727 cm "1; vCO amide and thioester 1655 and 1669 cm "1
PF : 63.9 à 67.1°CPF: 63.9 to 67.1 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.2Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2) ; 1.54- 1.66 (m, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.52-2.67 (m, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 3.08 (m, 1H, -S-CH2-CH-CH2-NHCO ou -S-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 3.21 (s, 2H, CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.23 (s, 2H, CH2-S-CH2-COO-) ; 3.27 (m, 1H, -S-CH2-CH- CH2-NHCO ou -S-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 3.43 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.50 (m, 1H, -S-CH2-CH-CH2-NHCO ou -S-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 3.62 (m, 1H, -S- CH2-CH-CH2-NHCO ou -S-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 5.06 (m, 1H, -COS-CH2-CH-NMR (1 H, CDCl 3): 0.89 (t, 9H, CH 3, J = 6.2Hz); 1.26 (solid, 66H, -CH 2 ); 1.54-1.66 (m, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO-); 2.52-2.67 (m, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO-); 3.08 (m, 1H, -S-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO or -S-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO); 3.21 (s, 2H, CH2-S-CH2-CONH-); 3.23 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -COO-); 3.27 (m, 1H, -S-CH 2 -CH- CH2-NHCO or -S-CH2-CH-CH2-NHCO); 3.43 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -COS-); 3.50 (m, 1H, -S-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO or -S-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO); 3.62 (m, 1H, -S- CH2-CH-CH2-NHCO or -S-CH2-CH-CH2-NHCO); 5.06 (m, 1H, -COS-CH 2 -CH-
CH2-NHCO) ; 7.24 (t, 1 H, -NHCO, J=6.7Hz)CH 2 -NHCO); 7.24 (t, 1 H, -NHCO, J = 6.7Hz)
SM (MALDI-TOF) : M+1 = 918 (M+H+) ; M+23 = 940 (M+Na+)MS (MALDI-TOF): M + 1 = 918 (M + H + ); M + 23 = 940 (M + Na + )
EXEMPLE 24 : Méthode de préparation des composés de formule l\) selon l'invention.EXAMPLE 24 Method of preparing the compounds of formula I \) according to the invention.
Pour conduire les expériences in vitro décrites dans les exemples suivants, les composés selon l'invention ont été préparés sous forme d'une emulsion telle que décrite ci-après.To conduct the in vitro experiments described in the following examples, the compounds according to the invention were prepared in the form of an emulsion as described below.
L'émulsion comprenant un composé selon l'invention et de la phosphatidylcholine (PC) est préparée selon le protocole de Spooner et al. (Spooner, Clark et al. 1988). Le composé selon l'invention est mélangé à la PC selon un rapport 4:1 (w/w) dans du chloroforme, la mixture est séchée sous azote, puis évaporée toute la nuit sous vide, la poudre qui en résulte est reprise par 0,16 M de chlorure de potassium contenant 0,01 M d'EDTA puis les particules lipidiques sont dispersées par ultra-sons pendant 30 minutes à 37°C. Les liposomes formés sont ensuite séparés par ultracentrifugation (ultracentrifugeuse XL 80, Beckman Coulter, Villepinte, France) à 25000 tr/m pendant 45 minutes pour récupérer les liposomes dont la taille est supérieure à 100 nm et se rapproche de celle des chylomicrons. Des liposomes constitués uniquement de PC sont préparés en parallèle pour servir de témoin négatif. La composition des liposomes en composés selon l'invention est estimée en utilisant le kit de dosage enzymocolorimétrique des triglycérides. Le dosage est effectué contre une gamme standard, préparée grâce au calibrateur des lipides CFAS (Réf. N° 759350, Boehringer Mannheim GmbH, Allemagne). La gamme standard a été construite de 16 à 500 μg/ml. 100 μl de chaque dilution d'échantillon ou de gamme étalon sont déposés par puits d'une plaque de titration (96 puits). Ensuite 200 μl de réactifs triglycérides (Réf. 701912, Boehringer Mannheim GmbH, Allemagne) sont rajoutés dans chaque puits, et l'ensemble de la plaque est incubé pendant 30 min. à 37°C. La lecture des Densités Optiques (DO) est effectuée à 492 nm sur le spectrophotomètre. Les concentrations en triglycérides de chaque échantillon sont calculées après construction de la courbe étalon selon une fonction linéaire y=ax+b, où y représente les DO et x les concentrations en triglycérides.The emulsion comprising a compound according to the invention and phosphatidylcholine (PC) is prepared according to the protocol of Spooner et al. (Spooner, Clark et al. 1988). The compound according to the invention is mixed with the PC in a 4: 1 ratio (w / w) in chloroform, the mixture is dried under nitrogen, then evaporated overnight under vacuum, the resulting powder is taken up by 0 , 16 M of potassium chloride containing 0.01 M of EDTA then the lipid particles are dispersed by ultrasound for 30 minutes at 37 ° C. The liposomes formed are then separated by ultracentrifugation (ultracentrifuge XL 80, Beckman Coulter, Villepinte, France) at 25,000 rpm for 45 minutes to recover liposomes whose size is greater than 100 nm and approaches that of chylomicrons. Liposomes consisting solely of PC are prepared in parallel to serve as a negative control. The composition of the liposomes in compounds according to the invention is estimated using the enzymocolorimetric assay kit for triglycerides. The assay is performed against a standard range, prepared using the CFAS lipid calibrator (Ref. No. 759350, Boehringer Mannheim GmbH, Germany). The standard range was built from 16 to 500 μg / ml. 100 μl of each sample or standard range dilution are deposited per well of a titration plate (96 wells). Then 200 μl of triglyceride reagents (Ref. 701912, Boehringer Mannheim GmbH, Germany) are added to each well, and the entire plate is incubated for 30 min. at 37 ° C. The optical densities (OD) are read at 492 nm on the spectrophotometer. The triglyceride concentrations of each sample are calculated after construction of the standard curve according to a linear function y = ax + b, where y represents the OD and x the triglyceride concentrations.
Les liposomes contenant les composés selon l'invention, ainsi préparés sont utilisés dans les expériences in vitro décrites dans les exemples 26, 27 et 28.The liposomes containing the compounds according to the invention, thus prepared are used in the in vitro experiments described in Examples 26, 27 and 28.
EXEMPLE 25 : Evaluation des propriétés antioxydantes des composés selon l'inventionEXAMPLE 25 Evaluation of the antioxidant properties of the compounds according to the invention
A-/Protection de l'oxydation des LDL par le cuivre :A- / Protection of LDL oxidation by copper:
L'oxydation des LDL est une modification importante et joue un rôle prépondérant dans la mise en place et le développement de l'athérosclérose (Jurgens, Hoff et al. 1987). Le protocole suivant permet la mise en évidence dés propriétés antioxydantes des composés. Sauf mention différente, les réactifs proviennent de chez Sigma (St Quentin, France).The oxidation of LDL is an important modification and plays a predominant role in the establishment and development of atherosclerosis (Jurgens, Hoff et al. 1987). The following protocol makes it possible to demonstrate the antioxidant properties of the compounds. Unless otherwise stated, the reagents come from Sigma (St Quentin, France).
Les LDL sont préparés suivant la méthode décrite par Lebeau et al. (Lebeau,The LDLs are prepared according to the method described by Lebeau et al. (The beautiful,
Furman et al. 2000). Les solutions de composés à tester sont préparées à 10"2 M dans de l'éthanol et diluées dans du PBS pour avoir des concentrations finales allant de 0,1 à 100 μM pour une concentration totale d'éthanol de 1 % (v/v).Furman et al. 2000). The solutions of test compounds are prepared at 10 "2 M in ethanol and diluted in PBS to have final concentrations ranging from 0.1 to 100 μM for a total ethanol concentration of 1% (v / v ).
Avant l'oxydation, l'EDTA est retiré de la préparation de LDL par dialyse. L'oxydation a ensuite lieu à 30°C en ajoutant 100 μl d'une solution à 16,6 μM de sulfate de cuivre à 800 μL de LDL (125 μg de protéines par ml) et 100 μL d'une solution du composé à tester. La formation de diènes, l'espèce à observer, se mesure par densité optique à 234 nm dans les échantillons traités avec les composés en présence ou en absence de cuivre. La mesure de la densité optique à 234 nm est réalisée toutes les 10 minutes pendant 8 heures à l'aide d'un spectrophotomètre thermostaté (Kontron Uvikon 930). Les analyses sont réalisées en triplicata. Nous considérons que les composés ont une activité antioxydante lorsqu'ils induisent un décalage de phase par rapport à l'échantillon témoin. Les inventeurs mettent en évidence que les composés selon l'invention retardent l'oxydation des LDL (induite par le cuivre), ceci indiquant que les composés selon l'invention possèdent un caractère antioxydant intrinsèque. Un exemple de résultats obtenus avec des composés selon l'invention est présenté dans la figure 2.Before oxidation, EDTA is removed from the LDL preparation by dialysis. The oxidation then takes place at 30 ° C. by adding 100 μl of a solution with 16.6 μM of copper sulphate to 800 μL of LDL (125 μg of proteins per ml) and 100 μL of a solution of the compound to test. The formation of dienes, the species to be observed, is measured by optical density at 234 nm in the samples treated with the compounds in the presence or absence of copper. The measurement of the optical density at 234 nm is carried out every 10 minutes for 8 hours using a thermostated spectrophotometer (Kontron Uvikon 930). The analyzes are carried out in triplicate. We consider that the compounds have an activity antioxidant when they induce a phase shift compared to the control sample. The inventors demonstrate that the compounds according to the invention delay the oxidation of LDL (induced by copper), this indicating that the compounds according to the invention have an intrinsic antioxidant character. An example of results obtained with compounds according to the invention is presented in FIG. 2.
La figure 2 montre que les composés selon l'invention Ex 2, 4, 5, 6 et 11, possèdent des propriétés antioxydantes intrinsèques. La figure 2a montre que les composés selon l'invention induisent un décalage de la lag phase de plus de 13% pour le composé Ex 2 jusqu'à 34,3% pour le composé Ex 4. Les composés selon l'invention ne semblent pas modifier la vitesse d'oxydation (voir figure 2b) ni la quantité de diènes formés (voir figure 2c).FIG. 2 shows that the compounds according to the invention Ex 2, 4, 5, 6 and 11 have intrinsic antioxidant properties. FIG. 2a shows that the compounds according to the invention induce a lag lag phase of more than 13% for the compound Ex 2 up to 34.3% for the compound Ex 4. The compounds according to the invention do not seem modify the oxidation rate (see Figure 2b) or the quantity of dienes formed (see Figure 2c).
B-/Evaluation de la protection conférée par les composés selon l'invention vis-à- vis de la peroxydation lipidique :B- / Evaluation of the protection conferred by the compounds according to the invention with respect to lipid peroxidation:
Les composés selon l'invention, testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples 2 à 23. La mesure de l'oxydation des LDL est réalisée par la méthode des TBARS (Thiobarbituric Acid Reactive Substances).The compounds according to the invention, tested are the compounds whose preparation is described in Examples 2 to 23. The measurement of the oxidation of LDL is carried out by the method of TBARS (Thiobarbituric Acid Reactive Substances).
Selon le même principe que celui décrit précédemment, les LDL sont oxydés avec du sulfate de cuivre et la peroxydation lipidique est déterminée de la manière suivante : Les TBARS sont mesurés à l'aide d'une méthode spectrophotométrique, l'hydroperoxydation lipidique est mesurée en utilisant l'oxydation peroxyde-lipide dépendante de l'iodure en iode. Les résultats sont exprimés en nmol de malonodialdehyde (MDA) ou en nmol d'hydroperoxyde par mg de protéines. Les résultats obtenus précédemment, en mesurant l'inhibition de la formation de diènes conjugués, sont confirmés par les expériences de mesure de peroxydation lipidique des LDL. Les composés selon l'invention, protègent donc également de manière efficace les LDL contre la peroxydation lipidique induite par le cuivre (agent oxydant). Exemple 26 : Mesure des propriétés antioxydantes des composés selon l'invention sur des cultures de cellulesAccording to the same principle as that described above, the LDLs are oxidized with copper sulphate and the lipid peroxidation is determined as follows: The TBARS are measured using a spectrophotometric method, the lipid hydroperoxidation is measured in using peroxide-lipid oxidation dependent on iodide iodine. The results are expressed in nmol of malonodialdehyde (MDA) or in nmol of hydroperoxide per mg of proteins. The results obtained previously, by measuring the inhibition of the formation of conjugated dienes, are confirmed by the experiments of measurement of lipid peroxidation of LDL. The compounds according to the invention therefore also effectively protect LDL against lipid peroxidation induced by copper (oxidizing agent). Example 26: Measurement of the antioxidant properties of the compounds according to the invention on cell cultures
A-/Protocole de culture :A- / Culture protocol:
Les lignées cellulaires utilisées pour ce type d'expériences sont de type neuronales, neuroblastomes (humains) et cellules PC12 (rat). Les cellules PC12 ont été préparées à partir d'un pheochromocytome de rat et sont caractérisées par Greene et Tischler (Greene and Tischler 1976). Ces cellules sont couramment utilisées pour des études de différenciation neuronale, transduction du signal et mort neuronale. Les cellules PC12 sont cultivées comme précédemment décrit (Farinelli, Park et al. 1996), dans du milieu complet RPMI (Invitrogen) complémenté avec 10% de sérum de cheval et 5% de sérum de veau fœtal.The cell lines used for this type of experiment are of the neuronal, neuroblastoma (human) and PC12 (rat) cells type. PC12 cells were prepared from a rat pheochromocytoma and are characterized by Greene and Tischler (Greene and Tischler 1976). These cells are commonly used for studies of neuronal differentiation, signal transduction and neuronal death. The PC12 cells are cultured as previously described (Farinelli, Park et al. 1996), in complete RPMI medium (Invitrogen) supplemented with 10% horse serum and 5% fetal calf serum.
Des cultures (primaires) de cellules endothéliales et de muscles lisses sont également utilisées. Les cellules sont commandées chez Promocell (Promocell GmBH, Heidelberg) et sont cultivées selon les indications du fournisseur. Les cellules sont traitées avec différentes doses de composés selon l'invention de 5 à 100 μM pendant 24 heures. Les cellules sont alors récupérées et l'augmentation de l'expression des gènes d'intérêt est évaluée par PGR quantitative.(Primary) cultures of endothelial cells and smooth muscles are also used. The cells are ordered from Promocell (Promocell GmBH, Heidelberg) and are cultured according to the supplier's instructions. The cells are treated with different doses of compounds according to the invention from 5 to 100 μM for 24 hours. The cells are then recovered and the increase in the expression of the genes of interest is evaluated by quantitative PGR.
B-/Mesure des ARMm : Les ARNm sont extraits des cellules en culture traitées ou non avec les composés selon l'invention. L'extraction est réalisée à l'aide des réactifs du kit Absolutely RNA RT-PCR miniprep Kit (Stratagene, France) selon les indications du fournisseur. Les ARNm sont ensuite dosés par spectrométrie et quantifiés par RT-PCR quantitative à l'aide du kit Light Cycler Fast start DNA Master Sybr Green I kit (Roche) sur un appareil Light Cycler System (Roche, France). Des paires d'amorces spécifiques des gènes de la Super Oxyde Dismutase (SOD), de la Catalase et de la Glutathion Peroxydase (GPx), enzymes anti-oxydantes, sont utilisées comme sondes. Des paires d'amorces spécifiques des gènes β- actine et cyclophiline sont utilisées comme sondes témoin. L'augmentation de l'expression des ARNm, mesurée par RT-PCR quantitative, des gènes des enzymes antioxydantes est mise en évidence dans les différents types cellulaires utilisés, lorsque les cellules sont traitées avec les composés selon l'invention.B- / Measurement of mRNAs: The mRNAs are extracted from the cells in culture treated or not with the compounds according to the invention. The extraction is carried out using reagents from the Absolutely RNA RT-PCR miniprep Kit (Stratagene, France) according to the supplier's instructions. The mRNAs are then assayed by spectrometry and quantified by quantitative RT-PCR using the Light Cycler Fast start DNA Master Sybr Green I kit (Roche) on a Light Cycler System device (Roche, France). Pairs of primers specific for Super Oxide Dismutase (SOD), Catalase and Glutathione Peroxidase (GPx) genes, antioxidant enzymes, are used as probes. Pairs of primers specific for the β-actin and cyclophilin genes are used as control probes. The increase in the expression of mRNAs, measured by quantitative RT-PCR, of the genes of the antioxidant enzymes is demonstrated in the different cell types used, when the cells are treated with the compounds according to the invention.
C-/Contrôle du stress oxydatif :C- / Oxidative stress control:
Mesure des espèces oxydantes dans les cellules en culture : Les propriétés antioxydantes des composés sont également évaluées à l'aide d'un indicateur fluorescent dont l'oxydation est suivie par l'apparition d'un signal fluorescent. La diminution d'intensité du signal fluorescent émis est mesurée dans les cellules traitées avec les composés de la manière suivante : les cellules PC12 cultivées comme précédemment décrit (plaque noire 96 puits fonds transparent, Falcon) sont incubées avec des doses croissantes de peroxyde d'hydrogène (0,25 mM - 1 mM) dans du milieu sans sérum pendant 2 et 24 heures. Après l'incubation, le milieu est enlevé et les cellules sont incubées avec une solution de diacétate de dichlorodihydrofluorescéine (DCFDA, Molecular Probes, Eugène, USA) 10 μM dans du PBS pendant 30 min à 37°G et dans une atmosphère contenant 5% d'acide carbonique. Les cellules sont ensuite rincées avec du PBS. La détection de la fluorescence émise par l'indicateur de l'oxydation est mesurée à l'aide d'un fluorimètre (Tecan Ultra 384) à une longueur d'onde d'excitation de 495 nm et une longueur d'onde d'émission de 535 nm. Les résultats sont exprimés en pourcentage de protection par rapport au témoin oxydé.Measurement of oxidizing species in cultured cells: The antioxidant properties of the compounds are also evaluated using a fluorescent indicator, the oxidation of which is followed by the appearance of a fluorescent signal. The reduction in intensity of the fluorescent signal emitted is measured in the cells treated with the compounds as follows: the PC12 cells cultured as previously described (black plate 96 wells transparent background, Falcon) are incubated with increasing doses of peroxide hydrogen (0.25 mM - 1 mM) in serum-free medium for 2 and 24 hours. After incubation, the medium is removed and the cells are incubated with a solution of dichlorodihydrofluorescein diacetate (DCFDA, Molecular Probes, Eugène, USA) 10 μM in PBS for 30 min at 37 ° G and in an atmosphere containing 5% carbonic acid. The cells are then rinsed with PBS. The detection of the fluorescence emitted by the oxidation indicator is measured using a fluorimeter (Tecan Ultra 384) at an excitation wavelength of 495 nm and an emission wavelength 535 nm. The results are expressed as a percentage of protection relative to the oxidized control.
L'intensité de fluorescence est plus faible dans les cellules incubées avec les composés selon l'invention que dans les cellules non traitées. Ces résultats indiquent que les composés selon l'invention favorisent l'inhibition de la production d'espèces oxydantes dans des cellules soumises à un stress oxydatif. Les propriétés antioxydantes décrites précédemment sont également efficaces pour induire une protection antiradicalaire dans des cellules en culture. D-/Mesure de la peroxydation lipidique :The fluorescence intensity is lower in the cells incubated with the compounds according to the invention than in the untreated cells. These results indicate that the compounds according to the invention promote the inhibition of the production of oxidizing species in cells subjected to oxidative stress. The antioxidant properties described above are also effective in inducing free radical protection in cultured cells. D- / Measurement of lipid peroxidation:
Les différentes lignées cellulaires (modèles cellulaires cités précédemment) ainsi que les cellules en culture primaire sont traitées comme précédemment. Le surnageant des cellules est récupéré après le traitement et les cellules sont lysées et récupérées pour la détermination de la concentration protéique. La détection de la peroxydation lipidique est déterminée de la manière suivante : la peroxydation lipidique est mesurée à l'aide d'acide thiobarbiturique (TBA) qui réagit avec la lipoperoxydation des aldéhydes tel que le malonodialdéhyde (MDA). Après les traitements, le surnageant dès cellules est collecté (900 μl) et 90 μl d'hydroxytoluène butylé y sont ajoutés (Moriiere, Moysan et al. 1991). 1 ml d'une solution de TBA à 0,375% dans 0.25M d'acide chiorhydrique contenant 15% d'acide trichloroacétique est également ajouté aux milieux réactionnels. Le mélange est chauffé à 80°C pendant 15 min, refroidit sur glace et la phase organique est extraite avec du butanol. L'analyse de la phase organique se fait par spectrofluorométrie (?exc=515 nm et ?em=550 nm) à l'aide du spectrofluorimètre Shimazu 1501 (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japon). Les TBARS sont exprimés en équivalents MDA en utilisant comme standard le tétraéthoxypropane. Les résultats sont normalisés par rapport au contenu en protéines. La diminution de la peroxydation lipidique observée dans les cellules traitées avec les composés selon l'invention confirme les résultats obtenus précédemment.The different cell lines (cell models mentioned above) as well as the cells in primary culture are treated as above. The cell supernatant is recovered after the treatment and the cells are lysed and recovered for the determination of the protein concentration. The detection of lipid peroxidation is determined as follows: lipid peroxidation is measured using thiobarbituric acid (TBA) which reacts with lipoperoxidation of aldehydes such as malonodialdehyde (MDA). After the treatments, the supernatant from cells is collected (900 μl) and 90 μl of butylated hydroxytoluene are added thereto (Moriiere, Moysan et al. 1991). 1 ml of a 0.375% TBA solution in 0.25M hydrochloric acid containing 15% trichloroacetic acid is also added to the reaction media. The mixture is heated at 80 ° C for 15 min, cooled on ice and the organic phase is extracted with butanol. The analysis of the organic phase is done by spectrofluorometry (? Exc = 515 nm and? Em = 550 nm) using the Shimazu 1501 spectrofluorimeter (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan). TBARS are expressed in MDA equivalents using standard tetraethoxypropane. The results are normalized with respect to the protein content. The reduction in lipid peroxidation observed in cells treated with the compounds according to the invention confirms the results obtained previously.
Les composés selon l'invention présentent avantageusement des propriétés antioxydantes intrinsèques qui permettent de ralentir et/ou d'inhiber les effets d'un stress oxydatif. Les inventeurs montrent également que les composés selon l'invention sont capables d'induire l'expression des gènes d'enzymes antioxydantes. Ces caractéristiques particulières des composés selon l'invention permettent aux cellules de lutter plus efficacement contre le stress oxydatif et donc d'être protégées vis-à-vis des dommages induits par les radicaux libres.The compounds according to the invention advantageously have intrinsic antioxidant properties which make it possible to slow down and / or inhibit the effects of oxidative stress. The inventors also show that the compounds according to the invention are capable of inducing the expression of the genes of antioxidant enzymes. These particular characteristics of the compounds according to the invention allow the cells to fight more effectively against oxidative stress and therefore to be protected from damage caused by free radicals.
Exemple 27 : Evaluation de l'activation des PPARs in vitro par les composés selon l'invention Les récepteurs nucléaires membres de la sous-famille des PPARs qui sont activés par deux classes majeures de composés pharmaceutiques, les fibrates et les glitazones, abondamment utilisées en clinique humaine pour le traitement des dyslipidemies et du diabète, jouent un rôle important dans l'homéostasie lipidique et glucidique. Les données expérimentales suivantes montrent que les composés selon l'invention activent PPARα in vitro.Example 27: Evaluation of the activation of PPARs in vitro by the compounds according to the invention The nuclear receptors belonging to the PPAR subfamily which are activated by two major classes of pharmaceutical compounds, fibrates and glitazones, which are widely used in human clinics for the treatment of dyslipidemias and diabetes, play an important role in homeostasis lipid and carbohydrate. The following experimental data show that the compounds according to the invention activate PPARα in vitro.
L'activation des PPARs est évaluée in vitro dans des lignées de type fibroblastique RK13 ou dans une lignée hépatocytaire HepG2, par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de levure et du domaine de liaison du ligand des différents PPARs. L'exemple présenté ci-dessous est donné pour les cellules HepG2.The activation of PPARs is evaluated in vitro in lines of fibroblastic type RK13 or in a hepatocyte line HepG2, by measuring the transcriptional activity of chimeras consisting of the DNA binding domain of the yeast transcription factor Gal4 and of the ligand binding domain of the different PPARs. The example presented below is given for HepG2 cells.
A-/Protocoles de cultureA- / Culture protocols
Les cellules HepG2 proviennent de l'EGAGG (Porton Down, UK) et sont cultivées dans du milieu DMEM supplémenté de 10% vol/vol sérum de veau foetal, 100 U/ml pénicilline (Gibco, Paisley, UK) et 2 mM L-Glutamine (Gibco,The HepG2 cells come from EGAGG (Porton Down, UK) and are cultured in DMEM medium supplemented with 10% vol / vol fetal calf serum, 100 U / ml penicillin (Gibco, Paisley, UK) and 2 mM L- Glutamine (Gibco,
Paisley, UK). Le milieu de culture est changé tous les deux jours. Les cellules sont conservées à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% d'acide carbonique et 95% d'air.Paisley, UK). The culture medium is changed every two days. The cells are stored at 37 ° C. in a humid atmosphere containing 5% carbonic acid and 95% air.
B-/Description des plasmides utilisés en transfectionB- / Description of the plasmids used in transfection
Les plasmides pG5TkpGL3, pRL-CMV, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ et pGal4-f ont été décrits par Raspé et al. (Raspe, Madsen et al. 1999). Les constructions pGal4-mPPARα et pGal4-hPPARβ ont été obtenues par clonage dans le vecteur pGal4-f de fragments d'ADN amplifiés par PCR correspondants aux domaines DEF des récepteurs nucléaires PPARα de souris et PPARβ humain respectivement.The plasmids pG5TkpGL3, pRL-CMV, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ and pGal4-f have been described by Raspé et al. (Raspe, Madsen et al. 1999). The constructs pGal4-mPPARα and pGal4-hPPARβ were obtained by cloning into the vector pGal4-f DNA fragments amplified by PCR corresponding to the DEF domains of the mouse PPARα and human PPARβ nuclear receptors respectively.
C-/Transfection Les cellules HepG2 sont ensemencées dans des boîtes de culture de 24 puits à raison de 5x104 cellules/puits, sont transfectées pendant 2 heures avec le plasmide rapporteur pG5TkpGL3 (50 ng/puits), les vecteurs d'expression pGal4-f , pGal4-mPPARα, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ ou pGal4-hPPARβ (100 ng/puits) et le vecteur de contrôle de l'efficacité de transfection pRL-CMV (1 ng/puits) suivant le protocole décrit précédemment (Raspe, Madsen et al. 1999) et incubées pendant 36 heures avec les composés testés. A l'issue de l'expérience, les cellules sont lysées (Gibco, Paisley, UK) et les activités luciférase sont déterminées à l'aide du kit de dosage Dual-Luciferase™ Reporter Assay System (Promega, Madison, Wl, USA) selon la notice du fournisseur. Le contenu en protéines des extraits cellulaires est ensuite évalué à l'aide du kit de dosage Bio-Rad Protein Assay (Bio-Rad, Mϋnchen, Allemagne) selon la notice du fournisseur.C- / Transfection The HepG2 cells are seeded in 24-well culture dishes at the rate of 5 × 10 4 cells / well, are transfected for 2 hours with the reporter plasmid pG5TkpGL3 (50 ng / well), the expression vectors pGal4-f, pGal4- mPPARα, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ or pGal4-hPPARβ (100 ng / well) and the vector for controlling the transfection efficiency pRL-CMV (1 ng / well) according to the protocol described above (Raspe, Madsen et al . 1999) and incubated for 36 hours with the test compounds. At the end of the experiment, the cells are lysed (Gibco, Paisley, UK) and the luciferase activities are determined using the Dual-Luciferase ™ Reporter Assay System assay kit (Promega, Madison, Wl, USA) according to the supplier's instructions. The protein content of the cell extracts is then evaluated using the Bio-Rad Protein Assay assay kit (Bio-Rad, Mϋnchen, Germany) according to the supplier's instructions.
Les inventeurs mettent en évidence une augmentation de l'activité luciférase dans les cellules traitées avec les composés selon l'invention et transfectées avec le plasmide pGal4-hPPARα. Cette induction de l'activité luciférase indique que les composés selon l'invention, sont des activateurs de PPARα. Un exemple de résultats obtenus avec des composés selon l'invention est présenté dans la figure 3.The inventors demonstrate an increase in luciferase activity in cells treated with the compounds according to the invention and transfected with the plasmid pGal4-hPPARα. This induction of luciferase activity indicates that the compounds according to the invention are activators of PPARα. An example of results obtained with compounds according to the invention is presented in FIG. 3.
Figure 3 : les cellules HepG2, transfectées avec les plasmides du système Gal4/PPARα, sont incubées avec différentes concentrations (5, 15, 50 et 100 μM) des composés selon l'invention (Ex 2, Ex 4, Ex 5, Ex 6, Ex 11 ) pendant 24h ainsi qu'avec différentes concentrations de véhicule (PC) notées 1 , 2, 3, 4 à titre de contrôles respectivement pour les concentrations 5, 15, 50 et 100 μM des composés selon l'invention (suivant le rapport 4 :1 w/w décrit dans l'exemple 24 (Méthode de préparation des composés de formule (I) selon l'invention)). Les résultats sont représentés par le facteur d'induction (signal luminescent des cellules traitées divisé par le signal luminescent des cellules non traitées) en fonction des différents traitements. Plus le facteur d'induction est élevé meilleure est la propriété d'agoniste pour PPARα. Les résultats montrent que le composé selon l'invention Ex 2 favorise l'induction du signal luminescent d'un facteur maximal de 19,8 à 50 μM, de 19,2 à 100 μM, de 7,7 à 15 μM et de 1,5 à 5 μM. Le composé selon l'invention Ex 5 induit également une augmentation du facteur d'induction avec un effet dose de 10,5 à 100 μM, 7 à 50 μM, 2,5 à 15 μM et 1 ,2 à 5 μM. Le composé selon l'invention Ex 6 induit aussi une augmentation du signal luminescent, révélateur d'une activité sur le récepteur nucléaire PPARα. Les facteurs d'induction pour le composé Ex 6 sont de 14,5 à 100 μM, 9,6 à 50 μM, 2,2 à 15 μM et 1,1 à 5 μM. En revanche lorsque les cellules sont incubées avec le véhicule (liposome de PC) aucune induction significative n'est observée. Ces résultats montrent que les composés selon l'invention testés possèdent, de manière significative, la propriété de ligand vis à vis de PPARα et permettent aussi son activation au niveau transcriptionnel.Figure 3: HepG2 cells, transfected with the plasmids of the Gal4 / PPARα system, are incubated with different concentrations (5, 15, 50 and 100 μM) of the compounds according to the invention (Ex 2, Ex 4, Ex 5, Ex 6 , Ex 11) for 24 h and with different vehicle concentrations (PC) noted 1, 2, 3, 4 as controls respectively for the concentrations 5, 15, 50 and 100 μM of the compounds according to the invention (according to 4: 1 ratio w / w described in Example 24 (Method for preparing the compounds of formula (I) according to the invention)). The results are represented by the induction factor (luminescent signal of the treated cells divided by the luminescent signal of the untreated cells) according to the different treatments. The higher the induction factor, the better the agonist property for PPARα. The results show that the compound according to the invention Ex 2 promotes the induction of the luminescent signal by a factor 19.8 to 50 μM, 19.2 to 100 μM, 7.7 to 15 μM and 1.5 to 5 μM. The compound according to the invention Ex 5 also induces an increase in the induction factor with a dose effect of 10.5 to 100 μM, 7 to 50 μM, 2.5 to 15 μM and 1.2 to 5 μM. The compound according to the invention Ex 6 also induces an increase in the luminescent signal, revealing an activity on the nuclear receptor PPARα. The induction factors for compound Ex 6 are 14.5 to 100 μM, 9.6 to 50 μM, 2.2 to 15 μM and 1.1 to 5 μM. On the other hand, when the cells are incubated with the vehicle (PC liposome) no significant induction is observed. These results show that the compounds according to the invention tested possess, significantly, the ligand property with respect to PPARα and also allow its activation at the transcriptional level.
Exemple 28 : évaluation des propriétés anti-inflammatoires des composés selon l'inverEXAMPLE 28 Evaluation of the Anti-Inflammatory Properties of the Compounds According to the Invert
La réponse inflammatoire apparaît dans de nombreux désordres neurologiques, comme, les ischémies cérébrales.De plus, l'inflammation est l'un des facteurs importants de la neurodégênérescence. Lors d'accidents cérébraux, une des premières réactions des cellules de la glie est de libérer des cytokines et des radicaux libres. La conséquence de cette libération de cytokines et de radicaux libres est une réponse inflammatoire au niveau cérébral qui peut mener à la mort des neurones (Rothwell 1997). Les lignées cellulaires et les cellules primaires sont cultivées comme décrit précédemment.The inflammatory response appears in many neurological disorders, such as cerebral ischemia, and inflammation is one of the important factors in neurodegeneration. One of the first reactions of glia cells to stroke is to release cytokines and free radicals. The consequence of this release of cytokines and free radicals is an inflammatory response in the brain which can lead to the death of neurons (Rothwell 1997). Cell lines and primary cells are grown as described above.
Le lipopolysaccharide (LPS), endotoxine bactérienne (Escherichia coli 0111 :B4) (Sigma, France) est reconstitué dans de l'eau distillée et conservé à 4°C. Les cellules sont traitées avec une concentration de LPS de 1 μg/ml pendant 24 heures. Pour éviter toute interférence avec d'autres facteurs, le milieu de culture des cellules est totalement changé. Le TNF-α est un facteur important de la réponse inflammatoire à un stress (oxydant par exemple). Pour évaluer la sécrétion de TNF-α en réponse à une stimulation par des doses croissantes de LPS, le milieu de culture des cellules stimulées est prélevé et la quantité de TNF-α est évaluée avec un kit ELISA- TNF-α (Immunotech, France). Les échantillons sont dilués 50 fois afin d'être en adéquation avec la gamme étalon (Chang, Hudson et al. 2000). La propriété anti-inflammatoire des composés selon l'invention est caractérisée de la manière suivante : le milieu de culture des cellules est totalement changé et les cellules sont incubées avec les composés à tester pendant 2 heures. Après cette incubation, du LPS est rajouté au milieu de culture à une concentration finale de 1 μg/ml. Après 24 heures d'incubation, le surnageant de cellules est récupéré et stocké à -80°C lorsqu'il n'est pas traité directement. Les cellules sont lysées et la quantité de protéines est mesurée, à l'aide du kit de dosage Bio-Rad Protein Assay (Bio-Rad, Munich, Allemagne) selon la notice du fournisseur.The lipopolysaccharide (LPS), bacterial endotoxin (Escherichia coli 0111: B4) (Sigma, France) is reconstituted in distilled water and stored at 4 ° C. The cells are treated with an LPS concentration of 1 μg / ml for 24 hours. To avoid interference with other factors, the cell culture medium is completely changed. TNF-α is an important factor in the inflammatory response to stress (oxidant for example). To assess the secretion of TNF-α in response to stimulation with increasing doses of LPS, the culture medium of the stimulated cells is removed and the amount of TNF-α is evaluated with an ELISA-TNF-α kit (Immunotech, France ). The samples are diluted 50 times in order to be in line with the standard range (Chang, Hudson et al. 2000). The anti-inflammatory property of the compounds according to the invention is characterized in the following manner: the culture medium of the cells is completely changed and the cells are incubated with the compounds to be tested for 2 hours. After this incubation, LPS is added to the culture medium at a final concentration of 1 μg / ml. After 24 hours of incubation, the cell supernatant is recovered and stored at -80 ° C when it is not treated directly. The cells are lysed and the amount of protein is measured, using the Bio-Rad Protein Assay assay kit (Bio-Rad, Munich, Germany) according to the supplier's instructions.
La mesure de la diminution de sécrétion de TNF-α favorisée par le traitement avec les composés testés est exprimée en pg/ml/μg de protéine et rapportée en pourcentage par rapport au témoin. Ceci montre que les composés selon l'invention possèdent des propriétés anti-inflammatoires.The measurement of the decrease in TNF-α secretion favored by the treatment with the test compounds is expressed in pg / ml / μg of protein and reported as a percentage relative to the control. This shows that the compounds according to the invention have anti-inflammatory properties.
Exemple 29 : Evaluation des effets neuro-protecteurs des composés selon l'invention dans un modèle d'isehémie-reperfusion cérébralEXAMPLE 29 Evaluation of the Neuroprotective Effects of the Compounds According to the Invention in a Model of Cerebral Isemia and Reperfusion
A-/Modèle Prophylactique : 1 / Traitement des animauxA- / Prophylactic model: 1 / Treatment of animals
1.1 Animaux et administration des composés1.1 Animals and administration of the compounds
Des rats Wistar de 200 à 350 g ont été utilisés pour cette expérience.Wistar rats weighing 200 to 350 g were used for this experiment.
Les animaux sont maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 h à une température de 20±3°C. Les animaux ont un accès libre à l'eau et à la nourriture. La prise de nourriture et la prise de poids sont enregistrées.The animals are kept under a 12 hr light / dark cycle at a temperature of 20 ± 3 ° C. Animals have free access to water and food. Food gain and weight gain are recorded.
Les animaux sont traités par gavage avec les composés selon l'inventionThe animals are treated by gavage with the compounds according to the invention
(600 mg/kg/jour) suspendus dans un véhiculé (carboxyméthylcellulose 0,5% (CMC) et Tween 0,1%) ou traités avec le véhicule susmentionné, pendant 14 jours avant l'induction de l'ischémie par occlusion de l'artère cérébrale moyenne. La carboxyméthylcellulose utilisée est un sel de sodium de carboxyméthylcellulose de viscosité moyenne (Réf. C4888, Sigma-aldrich, France). Le Tween utilisé est le Polyoxyethylenesorbitan Monooleate (Tween 80, Réf. P8074, Sigma-aldrich, France).(600 mg / kg / day) suspended in a vehicle (0.5% carboxymethylcellulose (CMC) and Tween 0.1%) or treated with the aforementioned vehicle, for 14 days before the induction of ischemia by occlusion of the middle cerebral artery. The carboxymethylcellulose used is a sodium salt of carboxymethylcellulose of medium viscosity (Ref. C4888, Sigma-aldrich, France). The Tween used is Polyoxyethylenesorbitan Monooleate (Tween 80, Ref. P8074, Sigma-aldrich, France).
1.2 Induction d'une ischémie-reperfusion par occlusion intraluminale de l'artère moyenne cérébrale : Les animaux sont anesthésies à l'aide d'une injection intra-péritonéale de 300 mg/kg d'hydrate de chloral. Une sonde rectale est mise en place et la température du corps est maintenue à 37±0,5°C. La pression artérielle est mesurée au cours de toute l'expérience. Sous un microscope chirurgical, la carotide droite est mise à jour à l'aide d'une incision cervicale médiale. L'artère pterygopalatine est ligaturée à son origine et une artériotomie est réalisée dans l'artère carotide externe afin d'y glisser un mono-filament de nylon. Ce filament est alors doucement avancé dans l'artère carotide commune puis dans l'artère carotide interne afin d'obturer l'origine de l'artère cérébrale moyenne. Après 1 heure, le filament est retiré pour permettre la reperfusion.1.2 Induction of ischemia-reperfusion by intraluminal occlusion of the cerebral middle artery: The animals are anesthetized using an intraperitoneal injection of 300 mg / kg of chloral hydrate. A rectal probe is placed and the body temperature is maintained at 37 ± 0.5 ° C. Blood pressure is measured during the whole experiment. Under a surgical microscope, the right carotid is updated using a medial cervical incision. The pterygopalatine artery is ligated at its origin and an arteriotomy is performed in the external carotid artery in order to slide a nylon monofilament into it. This filament is then gently advanced into the common carotid artery and then into the internal carotid artery in order to block the origin of the middle cerebral artery. After 1 hour, the filament is removed to allow reperfusion.
2/ Mesure du volume de l'infarctus cérébral :2 / Measurement of the volume of the cerebral infarction:
24 heures après la reperfusion, les animaux préalablement traités ou non traités avec les composés selon l'invention sont tués par une overdose de pentobarbital.24 hours after reperfusion, the animals previously treated or not treated with the compounds according to the invention are killed by an overdose of pentobarbital.
Les cerveaux sont rapidement congelés et sectionnés. Les sections sont colorées au violet Cresyl. Les zones non colorées des sections cérébrales ont été considérées comme lésées par l'infarctus. Les aires (de l'infarctus et des deux hémisphères) sont mesurées, les volumes de l'infarctus et des deux hémisphères sont calculés et le volume de l'infarctus corrigé est calculé par la formule suivante (Volume de l'infarctus corrigé = Volume de l'infarctus - (volume de l'hémisphère droit - volume de l'hémisphère gauche)) pour compenser l'œdème cérébral. L'analyse des coupes de cerveaux d'animaux traités avec les composés selon l'invention révèle une nette diminution du volume de l'infarctus par rapport aux animaux non traités. Lorsque les composés selon l'invention sont administrés aux animaux avant l'ischémie (effet prophylactique), ils sont capables d'induire une neuroprotection.Brains are quickly frozen and sectioned. The sections are colored in Cresyl purple. The non-colored areas of the brain sections were considered to be injured by the infarction. The areas (of the infarction and of the two hemispheres) are measured, the volumes of the infarction and of the two hemispheres are calculated and the volume of the corrected infarction is calculated by the following formula (Volume of the corrected infarction = Volume infarction - (volume of the right hemisphere - volume of the left hemisphere)) to compensate for cerebral edema. Analysis of the brain sections of animals treated with the compounds according to the invention reveals a marked reduction in the volume of the infarction compared to the untreated animals. When the compounds according to the invention are administered to animals before ischemia (prophylactic effect), they are capable of inducing neuroprotection.
3/ Mesure de l'activité des enzymes anti-oxydantes :3 / Measurement of the activity of antioxidant enzymes:
Les cerveaux des rats sont congelés, écrasés et réduits en poudre puis resuspendus dans une solution saline. Les différentes activités enzymatiques sont ensuite mesurées comme décrit par les auteurs suivants : superoxide dismutase (Flohe and Otting 1984) ; glutathion peroxidase (Paglia and Valentine 1967); glutathion reductase (Spooner, Delides et al. 1981) ; glutathion-S-transferase (Habig and Jakoby 1981) ; catalase (Aebi 1984). Les différentes activités enzymatiques mentionnées ci-dessus sont augmentées dans les préparations de cerveaux des animaux traités avec les composés selon l'invention.The brains of rats are frozen, crushed and reduced to powder and then resuspended in saline. The different enzymatic activities are then measured as described by the following authors: superoxide dismutase (Flohe and Otting 1984); glutathione peroxidase (Paglia and Valentine 1967); glutathione reductase (Spooner, Delides et al. 1981); glutathione-S-transferase (Habig and Jakoby 1981); catalase (Aebi 1984). The various enzymatic activities mentioned above are increased in the preparations of brains of animals treated with the compounds according to the invention.
B-/Modèle curatif ou traitement de la phase aiguë :B- / Curative model or treatment of the acute phase:
1/ Induction d'une ischémie-reperfusion par occlusion intralumm' ale de l'artère moyenne cérébrale.1 / Ischemia Induction-Reperfusion by occlusion intralumm ale middle cerebral artery.
Des animaux tels que décrits précédemment sont utilisés pour cette expérience. Les animaux sont anesthésies à l'aide d'une injection intra-péritonéale de 300 mg/kg d'hydrate de chloral. Une sonde rectale est mise en place et la température du corps est maintenue à 37±0,5°C. La pression artérielle est mesurée au cours de toute l'expérience.Animals as described above are used for this experiment. The animals are anesthetized using an intraperitoneal injection of 300 mg / kg of chloral hydrate. A rectal probe is placed and the body temperature is maintained at 37 ± 0.5 ° C. Blood pressure is measured during the whole experiment.
Sous un microscope chirurgical, la carotide droite est mise à jour à l'aide d'une incision cervicale médiale. L'artère pterygopalatine a été ligaturée à son origine et une artériotomie est réalisée dans l'artère carotide externe afin d'y glisser un mono-filament de nylon. Ce filament est ensuite doucement avancé dans l'artère carotide commune puis dans l'artère carotide interne afin d'obturer l'origine de l'artère cérébrale moyenne. Après 1 heure, le filament est retiré pour permettre la reperfusion. 2/ Traitement des animaux :Under a surgical microscope, the right carotid is updated using a medial cervical incision. The pterygopalatine artery was ligated at its origin and an arteriotomy is performed in the external carotid artery in order to slip a nylon monofilament into it. This filament is then gently advanced into the common carotid artery and then into the internal carotid artery in order to close off the origin of the middle cerebral artery. After 1 hour, the filament is removed to allow reperfusion. 2 / Treatment of animals:
Les animaux ayant subi une ischémie-reperfusion préalable sont traités par les composés selon l'invention par voie orale (tel que déjà décrit dans un véhicule CMC + Tween) une ou plusieurs fois après la reperfusion (600mg/kg/j ou 2 administrations de 300mg/kg/j).Animals having undergone prior ischemia-reperfusion are treated with the compounds according to the invention by the oral route (as already described in a CMC + Tween vehicle) one or more times after the reperfusion (600 mg / kg / d or 2 administrations of 300mg / kg / d).
3/ Mesure du volume de l'infarctus cérébral :3 / Measurement of the volume of the cerebral infarction:
24, 48 ou 72 heures après la reperfusion, les animaux préalablement traités ou non traités avec les composés selon l'invention sont tués par une overdose de pentobarbital.24, 48 or 72 hours after the reperfusion, the animals previously treated or not treated with the compounds according to the invention are killed by an overdose of pentobarbital.
Les cerveaux sont rapidement congelés et sectionnés. Les sections sont colorées au violet Cresyl. Les zones non colorées des sections cérébrales sont considérées comme lésées par l'infarctus. Les aires (de l'infarctus et des deux hémisphères) sont mesurées, les volumes de l'infarctus et des deux hémisphères sont calculés et le volume de l'infarctus corrigé est calculé par la formule suivante (Volume de l'infarctus corrigé = Volume de l'infarctus - (volume de l'hémisphère droit - volume de l'hémisphère gauche)) pour compenser l'œdème cérébral. Dans les cas d'un traitement curatif (traitement de la phase aiguë), les animaux traités avec les composés selon l'invention ont des dommages au niveau cérébral réduits par rapport aux animaux non traités. En effet le volume de l'infarctus est diminué lorsque les composés selon l'invention sont administrés durant 24, 48 ou 72 heures après l'ischémie-reperfusion.Brains are quickly frozen and sectioned. The sections are colored in Cresyl purple. The non-colored areas of the brain sections are considered to be injured by the infarction. The areas (of the infarction and of the two hemispheres) are measured, the volumes of the infarction and of the two hemispheres are calculated and the volume of the corrected infarction is calculated by the following formula (Volume of the corrected infarction = Volume infarction - (volume of the right hemisphere - volume of the left hemisphere)) to compensate for cerebral edema. In the case of a curative treatment (treatment of the acute phase), the animals treated with the compounds according to the invention have reduced damage to the brain level compared to the untreated animals. In fact, the volume of the infarction is reduced when the compounds according to the invention are administered for 24, 48 or 72 hours after ischemia-reperfusion.
Les composés selon l'invention ont donc une activité neuroprotectrice lors d'un traitement consécutif à une ischémie aiguë.The compounds according to the invention therefore have neuroprotective activity during treatment subsequent to acute ischemia.
L'utilisation des composés selon l'invention, dans différents modèles expérimentaux, montre que ces nouveaux composés possèdent une activité antioxydante intrinsèque, capable de retarder et de réduire les effets d'un stress oxydatif. De plus, ils induisent l'expression des gènes des enzymes antioxydantes, ce qui associé à leur caractère antioxydant permet de renforcer les protections anti-radicalaires. Par ailleurs, les composés selon l'invention possèdent un pouvoir anti-inflammatoire et la propriété d'activer le récepteur nucléaire PPARα.The use of the compounds according to the invention, in various experimental models, shows that these new compounds have an intrinsic antioxidant activity, capable of delaying and reducing the effects of oxidative stress. In addition, they induce the expression of the genes of antioxidant enzymes, which combined with their antioxidant nature makes it possible to strengthen anti-radical protections. Furthermore, the compounds according to the invention have an anti-inflammatory power and the property of activating the nuclear receptor PPARα.
Enfin, l'utilisation des composés selon l'invention dans un modèle d'ischémie- reperfusion chez l'animal montre l'effet bénéfique sur la neuroprotection aussi bien avec un traitement préventif que curatif. Finally, the use of the compounds according to the invention in an ischemia-reperfusion model in animals shows the beneficial effect on neuroprotection both with preventive and curative treatment.
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUESBIBLIOGRAPHICAL REFERENCES
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Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I) :1. Compounds of general formula (I):
(D(D
dans laquelle :in which :
G2 et G3 représentent indépendamment un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe N-R4, G2 et G3 ne pouvant représenter de façon simultanée un groupe N-R4,G2 and G3 independently represent an oxygen atom, a sulfur atom or an N-R4 group, G2 and G3 cannot simultaneously represent an N-R4 group,
o R et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbone,o R and R4 independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group, saturated or not, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms,
R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou un groupe de formule CO- (CH )2n+ι-X-R6, l'un au moins des groupes R1, R2 ou R3 étant un groupe de formule CO-(CH2)2n+ι-X-R6,R1, R2 and R3, identical or different, represent a hydrogen atom, a CO-R5 group or a group of formula CO- (CH) 2n + ι-X-R6, at least one of the groups R1, R2 or R3 being a group of formula CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6,
R5 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupement cyclique, dont la chaîne principale comporte de 1 à 25 atomes de carbone, • X est un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO ou un groupe S02,R5 is a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, optionally comprising a cyclic group, the main chain of which contains from 1 to 25 carbon atoms, X is a sulfur atom, a selenium atom, an SO group or an S0 2 group,
• n est un nombre entier compris entre 0 et 11 ,• n is an integer between 0 and 11,
• R6 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupe cyclique, dont la chaîne principale comporte de 3 à 23 atomes de carbone, de préférence 10 à 23 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hetérogroupes choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe S02,• R6 is a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, optionally comprising a cyclic group, the main chain of which comprises from 3 to 23 carbon atoms, preferably 10 to 23 carbon atoms and optionally one or more heterogroups chosen from an oxygen atom, a sulfur atom, a selenium atom, an SO group and an S0 2 group,
à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle G2R2 et G3R3 représentent simultanément des groupes hydroxyle,with the exclusion of the compounds of formula (I) in which G2R2 and G3R3 simultaneously represent hydroxyl groups,
leurs isomères optiques et géométriques, leurs racémates, leurs sels, leurs hydrates et leurs mélanges.their optical and geometric isomers, their racemates, their salts, their hydrates and their mixtures.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu' un seul des groupes R1, R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène.2. Compounds according to claim 1, characterized in that only one of the groups R1, R2 or R3 represents a hydrogen atom.
3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que, dans le groupe CO-(GH2)2n+rX-R6, X représente un atome de soufre ou de sélénium et avantageusement un atome de soufre.3. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that, in the group CO- (GH 2 ) 2n + rX-R6, X represents a sulfur or selenium atom and advantageously a sulfur atom.
4. Composés selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisés en ce que, dans le groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, n est compris entre 0 et 3, plus spécifiquement compris entre 0 et 2 et est en particulier égal à 0. 4. Compounds according to claim 1, 2 or 3, characterized in that, in the group CO- (CH2) 2n + rX-R6, n is between 0 and 3, more specifically between 0 and 2 and is in particular equal to 0.
5. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que R6 comporte un ou plusieurs hetérogroupes, de préférence 0, 1 ou 2, plus préférentiellement 0 ou 1, choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe SO2.5. Compounds according to one of the preceding claims, characterized in that R6 comprises one or more heterogroups, preferably 0, 1 or 2, more preferably 0 or 1, chosen from an oxygen atom, a sulfur atom, a selenium atom, an SO group and an SO 2 group.
6. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que CO-(CH2)2n+ι-X-R6 est le groupe CO-CH2-S-C14H29.6. Compounds according to one of the preceding claims, characterized in that CO- (CH 2 ) 2 n + ι-X-R6 is the group CO-CH2-S-C14H29.
7. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'au moins un des groupes R1, R2 et R3 représente un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 dans lequel X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre et ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 3 à 23 atomes de carbone, préférentiellement 13 à 20 atomes de carbone, de préférence 14 à 17, plus préférentiellement 14 à 16, et encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone.7. Compounds according to any one of the preceding claims, characterized in that at least one of the groups R1, R2 and R3 represents a group CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 in which X represents a sulfur atom or of selenium and preferably a sulfur atom and or R6 is a saturated and linear alkyl group comprising from 3 to 23 carbon atoms, preferably 13 to 20 carbon atoms, preferably 14 to 17, more preferably 14 to 16, and again more preferably 14 carbon atoms.
8. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'au moins deux des groupes R1, R2 et R3 sont des groupes CO-(CH2)2n+ι-X-R , identiques ou différents, dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium, de préférence un atome de soufre.8. Compounds according to any one of the preceding claims, characterized in that at least two of the groups R1, R2 and R3 are groups CO- (CH 2 ) 2 n + ι-XR, identical or different, in which X represents a sulfur or selenium atom, preferably a sulfur atom.
9. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que G2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, de préférence un atome d'oxygène.9. Compounds according to any one of the preceding claims, characterized in that G2 represents an oxygen or sulfur atom, preferably an oxygen atom.
10. Composés selon la revendication précédente, caractérisés en ce que R2 représente un groupe de formule CO-(CH2)2n+rX-R6.10. Compounds according to the preceding claim, characterized in that R2 represents a group of formula CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6.
11. Composés selon l'une quelconque des revendications 1à 8, caractérisés en ce que :11. Compounds according to any one of claims 1 to 8, characterized in that:
• G3 est un groupe N-R4 dans lequel R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et G2 est un atome d'oxygène ; et/ou • R2 représente un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6.• G3 is an N-R4 group in which R4 is a hydrogen atom or a methyl group, and G2 is an oxygen atom; and or • R2 represents a CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group.
12. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R1, R2 et R3, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6, dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre et/ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 13 à 17 atomes de carbone, de préférence 14 à 17, encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone, dans lesquels n est de préférence compris entre 0 et 3, et en particulier égal à 0, plus spécifiquement, R1 , R2 et R3 représentant des groupes CO-CH2-S-C14H29.12. Compounds according to any one of the preceding claims, characterized in that R1, R2 and R3, identical or different, preferably identical, represent a group CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, in which X represents a sulfur or selenium atom and preferably a sulfur atom and / or R6 is a saturated and linear alkyl group comprising from 13 to 17 carbon atoms, preferably 14 to 17, even more preferably 14 carbon atoms, in which n is preferably between 0 and 3, and in particular equal to 0, more specifically, R1, R2 and R3 representing groups CO-CH2-S-C14H29.
13. Composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 , choisis parmi : - 1-tétradécylthioacétylamino-2,3-(dipalmitoyloxy)propane ;13. Compounds of formula (I) as defined in claim 1, chosen from: - 1-tetradecylthioacetylamino-2,3- (dipalmitoyloxy) propane;
- 3-tétradécylthioacétylamino-1 ,2-(ditétradécylthioacétyloxy)propane ;- 3-tetradecylthioacetylamino-1, 2- (ditétradécylthioacétyloxy) propane;
- 3-palmitoylamino-1 ,2-(ditétradéeylthioacétyloxy)propane ;- 3-palmitoylamino-1, 2- (ditétradéeylthioacétyloxy) propane;
1 ,3-d (tétradécylthioacétylamino)propan-2-ol ; :amino-2-(tétradécylthioacétyloxy) propane; itétradécylthioacétylamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane ;1, 3-d (tetradecylthioacetylamino) propan-2-ol; : amino-2- (tetradecylthioacetyloxy) propane; itetradecylthioacetylamino-2- (tetradecylthioacetyloxy) propane;
1 ,3-d ioléoylamino-2-(têtradécylthioacétyloxy)propane ; 1,3-d itétradécylthioacétylamino-2-(tétradécylthioacétylthio)propane ; et1,3-d oleoylamino-2- (tetradecylthioacetyloxy) propane; 1,3-d itetradecylthioacetylamino-2- (tetradecylthioacetylthio) propane; and
- 1-tétradécylthioacétylamino-2,3-di(tétradécylthioacétylthio)propane.- 1-tetradecylthioacetylamino-2,3-di (tetradecylthioacetylthio) propane.
14. Composition pharmaceutique comprenant, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications précédentes, y compris un composé de formule (I) dans laquelle les groupes G2R2 et G3R3 représentent simultanément des groupements hydroxyle.14. Pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound of formula (I) as defined in one of the preceding claims, including a compound of formula (I) in which the groups G2R2 and G3R3 simultaneously represent hydroxyl groups.
15. Composition pharmaceutique selon la revendication précédente destinée au traitement ou à la prophylaxie des pathologies vasculaires cérébrales et plus particulièrement de l'ischémie cérébrale ou des accidents vasculaires cérébraux. 15. Pharmaceutical composition according to the preceding claim intended for the treatment or prophylaxis of cerebrovascular pathologies and more particularly of cerebral ischemia or cerebrovascular accidents.
16. Utilisation d'un composé de formule (I) défini selon l'une des revendications 1 à 13, y compris un composé de formule (I) dans laquelle les groupes G2R2 et G3R3 représentent simultanément des groupements hydroxyle, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à un traitement préventif ou curatif chez l'homme ou chez l'animal.16. Use of a compound of formula (I) defined according to one of claims 1 to 13, including a compound of formula (I) in which the groups G2R2 and G3R3 simultaneously represent hydroxyl groups, for the preparation of a pharmaceutical composition intended for a preventive or curative treatment in humans or in animals.
17. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est destinée au traitement et/ou à la prophylaxie de pathologies vasculaires cérébrales et plus particulièrement de l'ischémie cérébrale ou des accidents vasculaires cérébraux. 17. Use according to the preceding claim, characterized in that the pharmaceutical composition is intended for the treatment and / or prophylaxis of cerebrovascular pathologies and more particularly of cerebral ischemia or cerebrovascular accidents.
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