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EP1368022A1 - Dispositif de conditionnement d'une solution d'oxaliplatine - Google Patents

Dispositif de conditionnement d'une solution d'oxaliplatine

Info

Publication number
EP1368022A1
EP1368022A1 EP02700095A EP02700095A EP1368022A1 EP 1368022 A1 EP1368022 A1 EP 1368022A1 EP 02700095 A EP02700095 A EP 02700095A EP 02700095 A EP02700095 A EP 02700095A EP 1368022 A1 EP1368022 A1 EP 1368022A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
oxaliplatin
preparation
bottle
volume ratio
concentration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
EP02700095A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
EP1368022B1 (fr
Inventor
Houssam Ibrahim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Debiopharm SA
Original Assignee
Debiopharm SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4513891&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP1368022(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Debiopharm SA filed Critical Debiopharm SA
Priority to DE20221679U priority Critical patent/DE20221679U1/de
Priority to SI200230589T priority patent/SI1368022T1/sl
Publication of EP1368022A1 publication Critical patent/EP1368022A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of EP1368022B1 publication Critical patent/EP1368022B1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Revoked legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes

Definitions

  • the present invention relates to an assembly consisting of an aqueous solution of oxaliplatin and a container containing it.
  • Oxaliplatin (INN; also called / -OHP), a complex derivative of platinum (CAS RN: 61825-94-3) described by Kidani et al. in J. Med. Chorn., 1978, 21, 1315, is an antineoplastic agent used intravenously especially in the treatment of metastatic colorectal cancers.
  • CAS RN: 61825-94-3 a complex derivative of platinum (CAS RN: 61825-94-3) described by Kidani et al. in J. Med. Chorn., 1978, 21, 1315, is an antineoplastic agent used intravenously especially in the treatment of metastatic colorectal cancers.
  • CAS RN: 61825-94-3 a complex derivative of platinum
  • Oxaliplatin in lyophilized form is formulated with a significant amount of lactose (by a factor of 9 by weight relative to oxaliplatin). It is then a whitish-colored powder or cake. During its reconstitution, it is recommended to use a quantity, either of glucose solution, or of quality water called “preparation for injection” (PPI), such as the concentration of oxaliplatin in the preparation thus obtained is of about 5.0 mg / ml.
  • PPI preparation for injection
  • This preparation offers hospital staff the great advantage, on the one hand, of no longer having to handle a certain number of vials containing either a cytotoxic powder or cake or the appropriate solvents during the reconstitution of the pharmaceutical preparation. and, on the other hand, to avoid all risk of mistakenly using a reconstitution solution containing chloride ions, such as a sodium chloride solution usually used in this type of operation, which has the serious consequence of degrading the active substance.
  • a reconstitution solution containing chloride ions such as a sodium chloride solution usually used in this type of operation, which has the serious consequence of degrading the active substance.
  • Liquid oxaliplatin preparations such as those described above can also be stored in flexible bags for infusion. Mauvernay clarified in WO 00/21527 that no degradation had then been observed for a period of at least one year, this on condition of using, as a particular plastic material being in direct contact with the liquid preparation d oxaliplatin, a material free of polyvinyl chloride (PVC).
  • PVC polyvinyl chloride
  • the dosage generally recommended during a treatment using a short infusion lasting between 2 and 6 hours is between approximately 85 mg and approximately 130 mg of oxaliplatin per m 2 of body surface. This amounts, taking as an average body surface area a value of 1.7 m 2 , to administer daily a dose of between approximately 145 mg and approximately 220 mg of oxaliplatin.
  • the total level of impurities measured should not exceed 2.0 % by weight relative to the weight of oxaliplatin after storage over a period of at least 10 months.
  • the present invention relates to the provision of a set consisting, on the one hand, of a pharmaceutical preparation of oxaliplatin in aqueous solution and, on the other hand, of a glass vial containing said preparation, said preparation having to satisfy inter alia, the scale of a shelf life of at least 10 months, to the purity and / or stability criteria mentioned above.
  • Said bottle consists of a glass usually used to store liquid pharmaceutical preparations for parenteral use. It can be obtained by a process called "press-blown", or a process called "blown-blown".
  • the glass chosen is a so-called type I glass as defined by the American (United States Pharmacopeia 25- NF 20, 2002) and European (European Pharmacopoeia, 4th edition, 2002) pharmacopoeias. More preferably, it is a clear or colorless tinted glass.
  • a type II glass as defined by these same pharmacopoeias can also be used.
  • This type of glass is particularly recommended for its chemical resistance, in particular its hydrolytic resistance, and its very high chemical durability. It is particularly suitable for being in contact with pharmaceutical preparations which are equally acidic, neutral or alkaline.
  • This type of glass is based on borosilicate. More specifically, and by way of example, the chemical composition, expressed as a percentage by weight, of some type I glasses found on the market is given in Table 1 (extract from Technical Methods Bulletin No.3, Glass containers for small volume parenteral products: Factors for selection and test methods for identification, Parenteral drug association, 1982).
  • the term "surface” will designate the contact surface of the aqueous oxaliplatin solution with a glass vial of a certain capacity and will be expressed in mm 2
  • the term “volume” will designate the volume filling of said bottle with said oxaliplatin solution and will be expressed in mm 3 .
  • the assembly according to the present invention consisting, on the one hand, of a pharmaceutical preparation of oxaliplatin in aqueous solution and, on the other hand, of a glass vial containing said preparation is characterized in that the Area / Volume ratio is less than 0.26. Preferably, the area / volume ratio is less than 0.20.
  • FIG. 1 shows the weight rate of total non-characterized impurities in an aqueous preparation of oxaliplatin at a concentration of 5 mg / ml after 4 months of storage as a function of the Surface / Volume ratio;
  • FIG. 2 shows the weight rate of total impurities not characterized in an aqueous preparation of oxaliplatin at a concentration of 7 mg / ml after 4 months of storage according to the surface / volume ratio;
  • FIG. 3 shows a superposition of the curves illustrated in Figures 1 and 2;
  • FIG. 4 shows the weight rate of total impurities not characterized in an aqueous preparation of oxaliplatin at a concentration of 5 mg / ml after 1 month of storage according to the Surface / Volume ratio;
  • Samples were taken at the periods indicated and then analyzed by high-performance liquid chromatography according to a conventional method in order to quantify the level of uncharacterized total impurities, expressed as a percentage by weight, relative to the quantities of oxaliplatin present in each of the samples.
  • Samples were taken respectively at periods of 1 month, then 2.5 months, 4 months, 5.5 months, 7 months and 10 months after bottling.
  • Table 3 shows, for each of the respective useful capacity bottles of 5 ml, 10 ml and 15 ml, the inside diameter of the bottle, the filling height of the liquid preparation, the filling volume of the aqueous preparation and the calculated area of the walls of the bottle being in contact with this aqueous preparation then the area / volume ratio.
  • Table 4 shows, for each of the bottles, the total impurity level measured at a given time indicated and expressed as a percentage by weight relative to the amount of oxaliplatin present.
  • Figure 1 shows the values in the "4 months" column of Table 4 according to the Area / Volume ratio.
  • FIG. 2 represents the values of the "4 months" column of table 5 according to the Area / Volume ratio.
  • FIG. 3 represents a superposition of the curves in FIGS. 1 and 2, which makes it easier to highlight the fact that the stability of the solution increases with concentration.
  • FIGS. 4 to 6 respectively represent the values of the columns "1 month”, “5.5 months” and "10 months” of table 5 as a function of the surface / volume ratio. 4. Results of the study of the long-term stability of oxaliplatin preparations in aqueous solution at a concentration of 2 mg / ml
  • Table 6 brings together, for these bottles of the same useful capacity, their internal diameter, the filling height of the liquid preparation, the filling volume of aqueous preparation and the calculated surface area of the walls of the bottle being in contact with this aqueous preparation then the surface / volume ratio.
  • Table 7 shows, for each bottle, the total impurity level measured after 5 years.
  • the stability of the solution is better for a low surface area / volume ratio.
  • I represents the level of uncharacterized total impurities present in the aqueous preparation of oxaliplatin at a given concentration
  • A is a constant expressed in ml / (mg.mm)
  • c represents the concentration of oxaliplatin in the preparation expressed in mg / ml;
  • R represents the surface ⁇ olume ratio specific to the bottle considered for a given filling.
  • At least two bottles of similar shape but of different volumes are used which are filled with the aqueous oxaliplatin preparation.
  • the surface / volume ratios are then determined and then the respective uncharacterized total impurity levels are quantified at given storage periods (for example 1 month or 4 months).
  • a graph is then drawn up in which the impurity levels measured as a function of the "Area / Volume" ratio are reported and the place where the abscissa and the curve intersect is determined. The value thus obtained gives the Surface ⁇ / olume ratio which should not be exceeded.
  • this invention is particularly effective for a filling volume greater than 7 ml.
  • the present invention is applicable to any solution of oxaliplatin contained in a bottle of useful capacity equal to or greater than 10 ml.
  • the preserved pharmaceutical preparations of oxaliplatin are those in which the oxaliplatin is in aqueous solution at concentrations of between 2 and 7 mg / ml.
  • the specialist will be able to apply the invention without limiting himself either to the concentrations used, or to the shapes of the bottles (bottles with a parallelepiped or cylindrical base) or to the types of glass used in the previous examples.
  • the invention is applicable to any pharmaceutical preparation of oxaliplatin in aqueous solution, which may also contain elements such as stabilizing agents (eg buffering agents).

Landscapes

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Description

Dispositif de conditionnement d'une solution d'oxaliplatine
La présente invention concerne un ensemble constitué d'une solution aqueuse d'oxaliplatine et d'un récipient la contenant.
L'oxaliplatine (DCI; appelé également /-OHP), dérivé complexe du platine (CAS RN: 61825-94-3) décrit par Kidani et al. dans J. Med. Chorn., 1978, 21 , 1315, est un agent antineoplasique utilisé par voie intraveineuse tout particulièrement dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques. Actuellement, il est utilisé en milieu hospitalier sous une forme lyophilisée et sa préparation liquide est reconstituée juste avant son administration qui s'effectue généralement en perfusion de courte durée.
L'oxaliplatine sous forme lyophilisée, est formulée avec une quantité importante de lactose (d'un facteur 9 en poids par rapport à l'oxaliplatine). C'est alors une poudre ou un gâteau de couleur blanchâtre. Lors de sa reconstitution, il est préconisé d'utiliser une quantité, soit de solution glucosée, soit d'une eau de qualité dite "préparation pour injection" (PPI), telle que la concentration en oxaliplatine dans la préparation ainsi obtenue soit d'environ 5,0 mg/ml.
Récemment, une préparation d'oxaliplatine pharmaceutiquement stable, prête à être administrée par voie parentérale en perfusion, constituée par une solution aqueuse d'oxaliplatine à une concentration d'environ 2 mg/ml, et ne contenant pas d'autres adjuvants, a été décrite par Ibrahim et al. dans WO 96/04904. Il y est préconisé de conserver une telle préparation liquide dans un flacon en verre neutre pour usage pharmaceutique.
Cette préparation offre au personnel hospitalier le grand avantage, d'une part, de ne plus à avoir à manipuler un certain nombre de flacons contenant, soit une poudre ou un gâteau cytotoxique, soit les solvants appropriés, lors de la reconstitution de la préparation pharmaceutique et, d'autre part, d'éviter tout risque d'utiliser par erreur une solution de reconstitution contenant des ions chlorure, telle qu'une solution de chlorure de sodium habituellement utilisée dans ce genre d'opération, qui a pour conséquence grave de dégrader la substance active.
Des préparations liquides d'oxaliplatine telles que celles décrites ci-dessus peuvent également être conservées dans des poches souples pour perfusion. Mauvernay a précisé dans WO 00/21527 qu'aucune dégradation n'avait alors été observée pendant une période d'au moins un an, ceci à la condition d'utiliser, comme matériaux plastique particulier se trouvant au contact direct de la préparation liquide d'oxaliplatine, un matériau exempt de polychlorure de vinyle (PVC).
De leur coté, Anderson et al. ont observé une certaine tendance de ces mêmes solutions aqueuses à se dégrader au cours du temps. Pour remédier à ce phénomène, ils ont proposé dans WO 99/43355 d'apporter à ces solutions une certaine quantité d'un agent stabilisant tel que l'acide oxalique et ils ont préconisé de conserver les préparations ainsi obtenues dans des récipients scellés tels que des ampoules, des seringues ou des poches souples de perfusion. Cette proposition n'est toutefois pas totalement satisfaisante du fait d'une certaine toxicité généralement attribuée à l'acide oxalique (voir The Merck Index, 11ème édition, 1989, page 1093).
Les autorités de santé attachent un très grande importance à ce que les préparations pharmaceutiques ne soient administrées à des patients qu'avec un minimum d'effets secondaires qui pourraient même s'avérer néfastes pour la santé du patient. C'est ainsi qu'elles exigent, lorsque que, dans une préparation pharmaceutique, la ou les substances actives se trouvent en présence de certains sous-produits ou produits de dégradation, que leur soit démontrer par de long et fastidieux essais de toxicité que ces sous-produits n'ont pas d'action délétère. Généralement, elles tolèrent, dans une préparation pharmaceutique contenant une substance active devant être administrée à un patient à raison d'une dose quotidienne comprise entre 100 mg et 2 g, la présence d'impuretés non caractérisées seulement si chacune de ces impuretés ne dépasse pas une quantité d'environ 0,2%, en poids par rapport au poids de la substance active.
A titre indicatif et dans le cas d'un traitement d'un patient par administration d'oxaliplatine, la posologie généralement recommandée lors d'un traitement mettant en œuvre une perfusion courte durant entre 2 et 6 heures est comprise entre environ 85 mg et environ 130 mg d'oxaliplatine par m2 de surface corporelle. Ceci revient, en prenant comme surface corporelle moyenne une valeur de 1 ,7 m2, à administrer quotidiennement une dose comprise entre environ 145 mg et environ 220 mg d'oxaliplatine.
En partant de ces doses à administrer mentionnées ci-dessus et en considérant le nombre total et les quantités respectives de produits de dégradation présents dans une préparation pharmaceutique contenant de l'oxaliplatine, le taux d'impuretés total mesuré ne devrait pas dépasser 2,0% en poids par rapport au poids d'oxaliplatine après conservation sur une durée d'au moins 10 mois.
Il y avait donc un besoin de trouver de nouveaux remèdes à ces dégradations observées à long terme lorsqu'une préparation d'oxaliplatine en solution dans l'eau doit être conservée dans des flacons en verre, de tels remèdes devant, d'une part, ne mettre en œuvre que des flaconnages en matériaux communément disponible dans le commerce et, d'autre part, exclure l'emploi de stabilisants chimiques qui pourraient s'avérer présenter une action délétère.
A cet effet, la présente invention a pour objet la mise à disposition d'un ensemble constitué, d'une part, d'une préparation pharmaceutique d'oxaliplatine en solution aqueuse et, d'autre part, d'un flacon en verre contenant ladite préparation, ladite préparation devant satisfaire entre autre, à l'échelle d'une durée de conservation d'au moins 10 mois, aux critères de pureté et/ou de stabilité mentionnés précédemment.
Ledit flacon est constitué d'un verre habituellement utilisé pour conserver des préparations pharmaceutiques liquides à usage parentéral. Il peut être obtenu selon un procédé dit "pressé-soufflé", soit un procédé dit "souflé-souflé". De préférence, le verre choisi est un verre dit de type I comme défini par les pharmacopées américaine (United States Pharmacopeia 25- NF 20, 2002) et européenne (Pharmacopée Européenne, 4ème édition, 2002). De préférence encore, c'est un verre non tinté dit clair ou incolore. Un verre de type II comme défini par ces mêmes pharmacopées peut également être utilisé.
Ce type de verre est particulièrement recommandé pour sa résistance chimique, en particulier sa résistance hydrolytique, et sa très haute durabilité chimique. Il convient tout particulièrement pour être au contact de préparations pharmaceutiques tout aussi bien acides, neutres ou alcalines.
Ce type de verre est à base de borosilicate. Plus précisément, et à titre d'exemple, la composition chimique, exprimée en pourcentage pondéral, de quelques verres de type I trouvés dans le commerce est donnée dans le Tableau 1 (extrait de Technical Methods Bulletin No.3, Glass containers for small volume parentéral products: Factors for sélection and test methods for identification, Parentéral drug association, 1982).
Tableau 1
Comme il peut être constaté, ce tableau laisse penser qu'aucun des constituants entrant dans la composition du verre ne devrait interférer chimiquement avec le complexe organométallique du platine présent dans la solution.
Malgré cela, la Demanderesse a observé, comme l'avaient précédemment fait Anderson et al., que des dégradations importantes se produisaient parfois.
Dans le cas présent, les préparations d'oxaliplatine en solution aqueuse dans lesquelles se produisaient ces dégradations étaient pourtant conservées pendant quelques mois à la température ambiante du laboratoire dans des flacons en verre, en particulier dans des flacons en verre de type I.
A l'issue de nombreuses études de stabilité de préparations d'oxaliplatine en solution aqueuse ne contenant pas d'agent stabilisant, comme peut l'être par exemple l'acide oxalique, et contenues dans différentes conditions de flaconnage, la Demanderesse a pu constater, de façon surprenante, que la stabilité de ces préparations dépendait de la géométrie des flacons.
Plus précisément, elle a pu montrer, qu'en utilisant des flacons en verre de formes différentes, et pour chacune des formes, de contenances différentes, l'existence d'une relation entre, d'une part, le rapport "Surface de contact de la solution aqueuse d'oxaliplatine avec un flacon d'une certaine contenance / Volume de remplissage dudit flacon par ladite solution d'oxaliplatine" et, d'autre part, le degré de stabilité de ladite solution d'oxaliplatine, degré de stabilité caractérisé par la mesure du taux d'impuretés totales présentes dans les différentes préparations pharmaceutiques contenues et conservées dans les différents flacons.
Dans la suite de la présente demande, le terme "surface" désignera la surface de contact de la solution aqueuse d'oxaliplatine avec un flacon en verre d'une certaine contenance et sera exprimée en mm2 , le terme "volume" désignera le volume de remplissage dudit flacon par ladite solution d'oxaliplatine et sera exprimé en mm3.
L'ensemble, selon la présente invention, constitué, d'une part, d'une préparation pharmaceutique d'oxaliplatine en solution aqueuse et, d'autre part, d'un flacon en verre contenant ladite préparation se caractérise par le fait que le rapport Surface/Volume est inférieur à 0,26. De préférence, le rapport Surface/Volume est inférieur à 0,20.
Par ailleurs, la Demanderesse a pu déterminer que le rapport SurfaceΛ olume suivait la relation suivante :
R0 + A.c.l max
OU Ro représente le rapport Surface/Volume maximal théorique pour lequel aucune impureté ne serait quantifiable (c'est à dire pour lmaχ = 0%) en mettant en oeuvre techniques d'analyse habituellement recommandée par la pharmacopée; A étant une constante exprimée en ml/(mg.mm); c représentant la concentration en oxaliplatine exprimée en mg/ml; et Imax représentant le taux pondéral maximal d'impuretés totales non caractérisé admis.
L'invention sera décrite plus précisément à l'aide des l'exemples suivants et du dessin dans lequel:
- la Figure 1 représente le taux pondéral d'impuretés totales non caractérisées dans une préparation aqueuse d'oxaliplatine à une concentration de 5 mg/ml après 4 mois de conservation en fonction du rapport Surface/Volume;
- la Figure 2 représente le taux pondéral d'impuretés totales non caractérisées dans une préparation aqueuse d'oxaliplatine à une concentration de 7 mg/ml après 4 mois de conservation en fonction du rapport Surface/Volume; - la Figure 3 montre une superposition des courbes illustrées sur les figures 1 et 2;
- la Figure 4 représente le taux pondéral d'impuretés totales non caractérisées dans une préparation aqueuse d'oxaliplatine à une concentration de 5 mg/ml après 1 mois de conservation en fonction du rapport Surface/Volume;
- la Figure 5 représente le taux pondéral d'impuretés totales non caractérisées dans une préparation aqueuse d'oxaliplatine à une concentration de 5 mg/ml après 5,5 mois de conservation en fonction du rapport Surface/Volume; et - la Figure 6 représente le taux pondéral d'impuretés totales non caractérisées dans une préparation aqueuse d'oxaliplatine à une concentration de 5 mg/ml après 10 mois de conservation en fonction du rapport Surface/Volume. 1 : Préparation et conservation des échantillons
Pour conduire cet essai, quatre séries de flacons, constitués d'un verre incolore de type I, tous de forme cylindrique mais de volumes différents ont été utilisés. Le Tableau 2 rassemble, pour chaque série de flacons, respectivement leur contenance dite "utile", leur contenance dite "ras-bord", le diamètre intérieur de ces flacons, celui de leur col ainsi que leur hauteur.
Tableau 2
Ces flacons, utilisés pour la première fois, ont été préalablement soumis à trois cycles de lavage et de rinçage avec une eau chaude portée à environ 50°C et de qualité dite PPI avant d'être séchés.
Trois solutions mères d'oxaliplatine à des concentrations respectivement de 2 mg/ml, 5 mg/ml et 7 mg/ml ont été préparées de façon habituelle en utilisant de l'eau de qualité PPI comme solvant. Aucun agent stabilisant particulier n'a été utilisé.
Des aliquots de ces préparations ont été prélevés puis transvasés dans des conditions de remplissage aseptique dans les différents flacons de façon à atteindre un niveau respectif correspondant aux hauteurs indiquées ci-après. Les flacons ont été ensuite hermétiquement fermés par sertissage d'une capsule. En vue des études de stabilité en conditions normales, une première partie de ces flacons ont été ensuite placés dans une première enceinte thermostatée à une température de 25°C et à une humidité relative de 60%. Ces flacons ont été maintenus debout et au repos sans agitation particulière pendant les périodes indiquées ci-après.
Des échantillons ont été prélevés aux périodes indiquées puis analysés par chromatographie liquide à haute performance selon une méthode classique afin de quantifier le taux d'impuretés totales non caractérisées, exprimé en pourcentage pondéral, par rapport aux quantités d'oxaliplatine présentent dans chacun des échantillons.
2. Résultats de l'étude de la stabilité de préparations d'oxaliplatine en solution aqueuse à une concentration de 5 mg/ml
Cette étude a été conduite sur des lots de flacons d'une contenance utile respectivement de 5 ml, 15 ml et 20 ml, remplis en procédant comme décrit précédemment avec des aliquots d'une solution mère à une concentration de 5 mg/ml, puis conservés dans les conditions mentionnées précédemment pendant une période d'au moins 10 mois.
Des prélèvements d'échantillons ont été effectués respectivement à des périodes de 1 mois, puis 2,5 mois, 4 mois, 5,5 mois, 7 mois et 10 mois après la mise en flacon.
Le Tableau 3 ci-dessous rassemble, pour chacun des flacons de contenance utile respective de 5 ml, 10 ml et 15 ml, le diamètre intérieur du flacon, la hauteur de remplissage de la préparation liquide, le volume de remplissage de préparation aqueuse et la surface calculée des parois du flacon se trouvant au contact de cette préparation aqueuse puis le rapport surface/volume. Le Tableau 4 rassemble, pour chacun des flacons, le taux d'impuretés totales mesuré à un moment donné indiqué et exprimé en pourcentage pondéral par rapport à la quantité d'oxaliplatine présente. Tableau 3
Tableau 4
On remarque que le flacon de contenance utile de 5 ml ne donne pas satisfaction car le taux maximal d'impuretés totales non caractérisé admis, soit 2,0 %, est déjà dépassé lorsque l'analyse initiale effectuée 1 mois après la mise en solution.
La figure 1 représente les valeurs de la colonne "4 mois" du tableau 4 en fonction du rapport Surface/Volume.
3. Résultats de l'étude de la stabilité de préparations d'oxaliplatine en solution aqueuse à une concentration de 7 mg/ml
Cette étude a été conduite comme précédemment, avec la différence que les flacons ont été chargés avec des aliquots d'une solution mère à une concentration de 7 mg/ml et des prélèvements d'échantillons ont été effectués aux mêmes périodes. Le Tableau 5 ci-dessous rassemble, pour chacun des flacons, le taux d'impuretés totales mesuré à un moment donné indiqué et exprimé en pourcentage pondéral par rapport à la quantité d'oxaliplatine présente.
Tableau 5
A l'instar de l'essai effectué sur la préparation aqueuse d'oxaliplatine à une concentration de 5 mg/ml, on remarque également que le flacon de contenance utile de 5 ml ne donne pas satisfaction. Cependant, le taux maximal d'impuretés totales non caractérisées admis n'est dépassé qu'ultérieurement. Il en résulte que la stabilité de la solution augmente avec la concentration.
La figure 2 représente les valeurs de la colonne "4 mois" du tableau 5 en fonction du rapport Surface/Volume.
La figure 3 représente une superposition des courbes de la figure 1 et 2, ce qui permet de mieux faire ressortir le fait que la stabilité de la solution augmente avec la concentration.
Les figures 4 à 6 représentent respectivement les valeurs des colonnes "1 mois", "5,5 mois" et "10 mois" du tableau 5 en fonction du rapport Surface/Volume. 4. Résultats de l'étude de la stabilité à long terme de préparations d'oxaliplatine en solution aqueuse à une concentration de 2 mg/ml
Cette étude a été conduite sur trois lots de flacons d'une même contenance utile de 50 ml, remplis en procédant comme décrit précédemment avec des aliquots d'un même volume d'une solution mère à une concentration de 2 mg/ml, puis conservés dans les conditions mentionnées précédemment pendant une période de 5 années. A l'issu de cette période, des échantillons ont été prélevés pour être analysés.
Le tableau 6 ci-dessous rassemble, pour ces flacons de même contenance utile, leur diamètre intérieur, la hauteur de remplissage de la préparation liquide, le volume de remplissage de préparation aqueuse et la surface calculée des parois du flacon se trouvant au contact de cette préparation aqueuse puis le rapport surface/volume. Le Tableau 7 rassemble, pour chacun des flacons, le taux d'impuretés totales mesuré après 5 ans.
Tableau 6
Tableau 7
5. Commentaires et conclusions
A partir de l'enseignement des figures 1 et 2, on remarque que le taux d'impuretés totales non caractérisées diminue lorsque le rapport Surface/Volume diminue.
Même dès le début du stockage des flacons d'oxaliplatine, la stabilité de la solution est meilleure pour rapport Surface/Volume faible.
En outre, on observe une relation linéaire entre le rapport Surface/Volume et le taux d'impuretés.
En tenant compte des résultats présentés ci-dessus, l'équation générale suivante peut être déduite:
R = Rn + A.c.l
ou
I représente le taux d'impuretés totales non caractérisées présentes dans la préparation aqueuse d'oxaliplatine à concentration donnée; Ro représente le rapport Surface/Volume maximal théorique pour lequel aucune impureté ne serait quantifiable (c'est à dire pour I = 0) en mettant en oeuvre techniques d'analyse habituellement recommandée par la pharmacopée, cette valeur étant fonction de la concentration en oxaliplatine dans la préparation; A est une constante exprimée en ml/(mg.mm); c représente la concentration en oxaliplatine dans la préparation exprimée en mg/ml; et
R représente le rapport SurfaceΛ olume propre au flacon considéré à un remplissage donné. En prenant les résultats illustrés sur la figure 1 , on peut déduire de la courbe les valeurs suivantes:
A = 0,01 ml/(mg.m) et R0 = 0,10 pour c = 5 mg/ml
En prenant les résultats illustrés sur la figure 2, on peut déduire de la courbe les valeurs suivantes:
A = 0,009 ml/(mg.m) et R0 = 0,11 pour c = 5 mg/ml
A noter par ailleurs, comme on peut le constater sur les figures 4 à 6, que la stabilité de la préparation diminue au cours du temps de façon linéaire.
Ainsi devient-il possible de choisir un rapport Surface/Volume approprié, par exemple 0,1 , lorsque l'on fixe un temps de conservation donné, par exemple 3 ans.
Pratiquement, pour déterminer le rapport Surface/Volume à ne pas dépasser pour un flaconnage donné contenant une préparation pharmaceutique d'oxaliplatine en solution aqueuse à une concentration donnée, on peut procéder de la manière suivante :
On utilise au moins deux flacons de forme similaire mais de volumes différents (donc de rapports Surface/Volume différents) que l'on remplis avec la préparation aqueuse d'oxaliplatine.
On détermine alors les rapports Surface/Volume puis on quantifie les taux d'impuretés totales non caractérisées respectifs à des durées de conservation données (par exemple à 1 mois ou 4 mois). On établit alors un graphe dans lequel on reporte les taux d'impuretés mesurés en fonction du rapport "Surface/Volume" et on détermine l'endroit où l'abscisse et la courbe se croisent. La valeur ainsi obtenue donne le rapport SurfaceΛ/olume qu'il ne faudrait pas dépasser. La Demanderesse a outre constaté que cette invention est particulièrement efficace pour un volume de remplissage supérieur à 7 ml. De préférence, la présente invention est applicable à toute solution d'oxaliplatine contenue dans un flacon de contenance utile égale ou supérieure à 10 ml.
De préférence, les préparations pharmaceutiques d'oxaliplatine conservées sont celles dans lesquelles l'oxaliplatine se trouve en solution aqueuse à des concentrations comprises entre 2 et 7 mg/ml.
On notera enfin que la Demanderesse a réalisé une étude de stabilité en conditions accélérées destinée à anticiper des stabilités à l'échelle de 3 ans. A cet effet, des flacons ont été placés dans une enceinte thermostatée à une température de 40°C et dans une atmosphère humidifiée à 75%. Des prélèvements ont été régulièrement effectués puis analysés.
Les résultats obtenus laissent apparaître que des préparations pharmaceutiques d'oxaliplatine en solution aqueuse pourrons être conservées dans les flacons déjà retenus précédemment et dans les conditions de remplissage indiquées pendant une période allant au moins jusqu'à 36 mois, satisfaisant ainsi aux meilleures périodes de conservation reconnues par les autorités de santé.
Cependant, il va sans dire que le spécialiste saura appliquer l'invention sans se limiter ni aux concentrations utilisées, ni aux formes des flacons (flacons à base parallélépipédique ou cylindrique) ou aux types de verre utilisés dans les exemples précédents. En outre, l'invention est applicable à toute préparation pharmaceutique d'oxaliplatine en solution aqueuse, celle-ci pouvant contenir en outre des éléments comme des agents de stabilisation (p.ex. des agents tampons).

Claims

Revendications
1. Ensemble constitué d'une préparation pharmaceutique d'oxaliplatine en solution aqueuse et d'un flacon en verre la contenant, caractérisé par le fait que le rapport Surface/Volume du flacon, exprimé en mm2/mm3, est inférieur à 0,26.
2. Ensemble selon la revendication précédent, caractérisé en ce que le rapport Surface/Volume du flacon est inférieur à 0,20.
3. Ensemble selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que le rapport Surface/Volume du flacon est inférieur à
Rθ + A.C.Irnax
OU
Ro représente le rapport Surface/Volume maximal théorique pour lequel aucune impureté n'est quantifiable; A étant une constante exprimée en ml/(mg.mm); c représente la concentration en oxaliplatine de ladite préparation exprimée en mg/ml; et Imax représente le taux pondéral maximal d'impuretés totales non caractérisé admis exprimé en pourcentage.
4. Ensemble selon la revendication 3, comprenant une préparation d'oxaliplatine en solution aqueuse à une concentration de 5 mg/ml, R0 étant égal à 0,1 et A étant égal à 0,01.
5. Ensemble selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit flacon est rempli d'une préparation d'oxaliplatine en solution aqueuse contenue dans un flacon de contenance utile égale ou supérieure à 10 ml.
6. Ensemble selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que ledit flacon est en verre de type I.
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