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EP1353932A1 - Compositions containing a ruthenium(iii) complex and a heterocycle - Google Patents

Compositions containing a ruthenium(iii) complex and a heterocycle

Info

Publication number
EP1353932A1
EP1353932A1 EP02734844A EP02734844A EP1353932A1 EP 1353932 A1 EP1353932 A1 EP 1353932A1 EP 02734844 A EP02734844 A EP 02734844A EP 02734844 A EP02734844 A EP 02734844A EP 1353932 A1 EP1353932 A1 EP 1353932A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
substituted
iii
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP02734844A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Bernhard Keppler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Niiki Pharma Inc
Original Assignee
Faustus Forschungs Cie Translational Cancer Research GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Faustus Forschungs Cie Translational Cancer Research GmbH filed Critical Faustus Forschungs Cie Translational Cancer Research GmbH
Publication of EP1353932A1 publication Critical patent/EP1353932A1/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0046—Ruthenium compounds
    • C07F15/0053—Ruthenium compounds without a metal-carbon linkage
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

Definitions

  • compositions containing a ruthenium (III) complex and a heterocycle containing a ruthenium (III) complex and a heterocycle
  • the present invention relates to compositions comprising a ruthenium (III) complex and a heterocycle, and to their use as medicaments for the treatment of cancer.
  • Ruthenium (III) complexes with indazole and dimethyl sulfoxide were also obtained from B.K. Keppler et al., Anticancer Res., 9 (1989) 761-766, G. Mestroni et al., J.Am. Chem. Soc. 111 (1989) 7068-7071 and G. Mestroni et al., Inorg. Chem., 34 (1995) 4722-4734.
  • WO97 / 36595 discloses ruthenium (III) complexes with an alkali metal cation or with ammonium, which are good are water soluble and are also effective for the treatment of cancer.
  • these compounds have the disadvantage that they have a lower activity than ruthenium complexes according to US Pat. No. 4,843,069.
  • composition (A) which can be obtained by reacting a complex compound of the general formula (I)
  • M is an alkali metal cation or ammonium
  • B ' is a mono- or polynuclear basic heterocycle with one or more nitrogen atoms
  • X ' is a halide, pseudohalide, HC0 3 ⁇ or RCOO " , wherein R Is hydrogen or a substituted or unsubstituted Ci - C 6 alkyl or C 2 - C 6 alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl, phosphate, sulfate and / or acetate, and s is an integer of 1 or more.
  • composition (B) obtainable by mixing a complex compound of the general formula (III)
  • B, B ' is a mono- or polynuclear basic heterocycle with one or more nitrogen atoms
  • M is an alkali metal cation or ammonium
  • X ' is a halide, pseudohalide, HC0 3 " or RCOO " wherein R is hydrogen or a substituted or unsubstituted Ci - C 6 alkyl or C 2 - C 6 alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl, is phosphate, sulfate or acetate.
  • B and / or B 'in the formulas (I), (II) or (III) can be purine, adenine, guanine, cytosine, indazole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, Tetrazole, and / or triazine, which may be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of:
  • -R1 ' is hydrogen, sodium, d-C alkyl or phenyl
  • R1' and R2 ' are hydrogen, dC 4 -alkyl, amino, or phenyl, or R1' and R2 'together represent a group - (CH 2 ) S -, where s is an even number from 4 to 8,
  • -W is a nitrogen or CR3 ', in which R3' is a hydrogen, CC 4 -alkyl, amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl,
  • -Y is nitrogen or CR4 ', wherein R4' is hydrogen, d-d-alkyl, amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl, and
  • R5' is hydrogen, CrC-alkyl, amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl, the ring being attached to the basic via at least one of the substituents R1 'and R2'
  • Heterocycle B or B ' is bound.
  • At least one of the groups R3 ', R4' or R5 ' is preferably one Hydrogen.
  • the at least one substitute is preferably selected from the group consisting of chlorine, diethylamino, dimethylamino and pyrrol-1-yl-methyl.
  • B and / or B 'in the formulas (I), (II) or (III) can be 1-methylimidazole, 4-methylimidazole, 4-methylpyrazole, 1-sodium pyrazole, 1-phenyltetrazole or 5-phenyltetrazole, which may be substituted, preferably in the 4-position, by one or more substituents as defined above.
  • B and / or B 'in the formulas (I), (II) or (III) are imidazole, pyrazole, triazole or indazole, particularly preferably imidazole, triazole or indazole, even more preferably triazole or indazole, in particular indazole.
  • B 'and B can be the same, i.e. represent the same heterocycle.
  • M in the formulas (I) and (IV) is preferably lithium, sodium or potassium, in particular sodium.
  • X and / or X 'in the formulas (I), (II), (III) or (IV) are chlorine or bromine, in particular chlorine.
  • X "in composition (A) or (B) corresponds to X.
  • the molar ratio of the compound of formula (I) to the compound of formula (II) in the composition (A) according to the invention is preferably ⁇ 1, a ratio between 1: 1.1 and 1:10, in particular 1: 2 and 1: is particularly preferred 5th
  • the molar ratio of the compound of formula (III) to the compound of formula (IV) in the composition (B) according to the invention is preferred a ratio between 1: 2 and 1:30, particularly preferably 1: 5 and 1:15, in particular 1:10.
  • the compound of the formula (I) is sodium rat7S-tetrachlorobis (1 H-indazole) ruthenate (III).
  • the compound of formula (II) is preferably indazolium hydrochloride.
  • the compound of formula (III) is preferably indazolium -ra.7s- [tetrachlorobis- (indazole) ruthenate (III)].
  • the compound of formula (IV) is preferably sodium chloride.
  • composition (A) or (B) according to the invention can be in the form of an aqueous solution.
  • Composition (B) can be obtained by triturating a compound of formula (III) with a compound of formula (IV) in a mortar or in mills such as air jet or ball mills.
  • compositions (A) and / or (B) according to the invention are achieved by a pharmaceutical solved, which contains the compositions (A) and / or (B) according to the invention.
  • compositions (A) and / or (B) can also be used for the production of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of cancer.
  • the medicaments according to the invention are administered primarily intravenously, but also intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously or orally. External application is also possible. Administration by intravenous injection or intravenous infusion is preferred.
  • the pharmaceutical preparations are produced by methods known per se, the composition according to the invention being used as such or, if appropriate, in combination with suitable pharmaceutical carriers. If the pharmaceutical preparations contain pharmaceutical carriers in addition to the active ingredient, the active ingredient content of these mixtures is 0.1 to 99.5, preferably 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
  • the active substance can be used in any suitable formulation, provided that the formation or maintenance of sufficient active substance levels is ensured. This can be achieved, for example, by oral or parenteral administration in suitable doses.
  • the pharmaceutical preparation of the active ingredient is advantageously in the form of unit doses which are tailored to the desired administration.
  • a unit dose can be, for example, a tablet, a dragee, a capsule, a suppository or a measured volume of a powder, a granulate, a solution, an emulsion or a suspension.
  • Unit dose in the sense of the present invention is understood to mean a physically determined unit which contains an individual amount of contains active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier and whose active ingredient content corresponds to a fraction or multiple of a therapeutic single dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half, a third or a quarter of a daily dose. If only a fraction, such as half or a quarter, of the unit dose is required for a single therapeutic administration, the unit dose is advantageously divisible, for example in the form of a tablet with a notch.
  • the pharmaceuticals according to the invention if they are in unit doses and for applications e.g. are intended for humans, contain about 0.1 to 500 mg, preferably 10 to 200 mg and in particular 50 to 150 mg of active ingredient.
  • the active ingredient (s) are administered in a daily dose of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg of body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 3, single doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) in amounts of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg body weight. Similar doses can be used in oral treatment.
  • the therapeutic administration of the pharmaceutical preparation can take place 1 to 4 times a day at fixed or varying times, for example before meals and / or in the evening. However, it may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type, body weight and age of the individuals to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and administration of the pharmaceutical preparations, and the period or Interval within which the administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases the amount of active ingredient mentioned above must be exceeded. It may also prove expedient to administer the pharmaceutical preparations only once or at intervals of several days.
  • the determination of the required optimal dosage and type of application of the active ingredients can be done by any specialist on the basis of his specialist knowledge.
  • the pharmaceutical preparations generally consist of the composition according to the invention and non-toxic, pharmaceutically acceptable medicament carriers which are used as admixtures or diluents, for example in solid, semi-solid or liquid form or as enveloping agents, for example in the form of a capsule, a tablet cover, a sachet or another Container for the therapeutically active ingredient come into use.
  • a carrier can e.g. serve as a mediator for the absorption of medicinal products by the body, as a formulation aid, as a sweetener, as a taste corrector, as a colorant or as a preservative.
  • Tablets, dragees, hard and soft capsules e.g. come from gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions, solutions or syrups.
  • Tablets can contain inert diluents, for example calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate or lactose; Granulating and distributing agents, for example corn starch or alginates; Binding agents, for example starch, gelatin or acacia; and lubricants, for example aluminum or magnesium stearate, talc or silicone oil. They can also be provided with a coating, which can also be designed in such a way that it causes a delayed dissolution and absorption of the pharmaceutical preparation in the gastrointestinal tract, so that, for example, better tolerance, protaction or retardation is achieved.
  • Gelatin capsules can be mixed with a solid, for example calcium carbonate or kaolin, or an oily, for example olive, peanut or paraffin oil, diluent for the drug contain.
  • Aqueous suspensions can include suspending agents, e.g.
  • Dispersing and wetting agents e.g. Polyoxyethylene stearate, heptadecaethyleneoxycatanol, polyoxyethylene sorbitol monooleate or lecithin; Preservatives, e.g. Methyl or propyl hydroxybenzoates; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. Sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup.
  • Oily suspensions can e.g. Peanut, olive, sesame, coconut or
  • Paraffin oil and thickeners such as e.g. Beeswax, hard paraffin or
  • Cetyl alcohol also sweeteners, flavoring agents and antioxidants.
  • Powders and granules dispersible in water can contain the composition according to the invention in a mixture with dispersing, wetting and suspending agents, e.g. the above, as well as with sweeteners, flavorings and colorants.
  • Emulsions can e.g. Olive, peanut, or paraffin oil in addition to emulsifiers, such as Acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavoring agents.
  • emulsifiers such as Acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavoring agents.
  • Aqueous solutions can contain preservatives, e.g. Methyl or propyl hydroxybenzoates; Thickener; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. Contain sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup, as well as flavorings and colorings.
  • preservatives e.g. Methyl or propyl hydroxybenzoates
  • Thickener e.g. Methyl or propyl hydroxybenzoates
  • Flavoring agents e.g. Contain sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup, as well as flavorings and colorings.
  • Sterile injectable, aqueous solutions, isotonic saline solutions or other solutions are used for parenteral use of the medicinal substances.
  • Any suitable solution can be used as a solvent for infusion.
  • Preferred are water and Haemaccel ®.
  • the process according to the invention for the preparation of the composition (A) comprises the reaction of a complex compound of the formula (I) with a compound of the formula (II).
  • the reaction is preferably carried out in aqueous solution.
  • the process according to the invention for the preparation of the composition (B) comprises mixing a complex compound of the formula (III) with a compound of the formula (IV).
  • a compound of the formula (IM) is combined with a compound of the formula (IV) e.g. ground in a mortar or ball mills.
  • kit (A) which contains a container with a compound of the formula (I)
  • M is an alkali metal cation or ammonium
  • B is a single- or multi-core basic heterocycle with one or more nitrogen atoms
  • B ' is a single- or multi-core basic heterocycle with one or more nitrogen atoms
  • X ' is a halide, pseudohalide, HCO 3 ⁇ or RCOO " , wherein R is hydrogen or a substituted or unsubstituted - C 6 alkyl or C 2 - C 6 alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl, phosphate, sulfate, acetate, and s is an integer of 1 or more.
  • X 'in kit (A) is the same as X and B is the same as B'.
  • a kit (B) which contains a container with a compound of the formula (III)
  • M is an alkali metal cation or ammonium
  • X ' is a halide, pseudohalide, HC0 3 ⁇ or RCOCT, wherein R is hydrogen or a substituted or unsubstituted Ci - C 6 alkyl or C 2 - C 6 alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl,
  • kit (A) according to the invention is explained in more detail below.
  • the composition (A) according to the invention can be applied to the patient by providing a kit which contains an ampoule with a compound of the formula (I), preferably as the sodium salt, and separately therefrom an infusion solution which is an equimolar or else a higher one Concentration of a compound of formula (II), preferably as hydrochloride, contains.
  • an ampoule with a compound of the formula (I), preferably as the sodium salt and separately therefrom an infusion solution which is an equimolar or else a higher one Concentration of a compound of formula (II), preferably as hydrochloride, contains.
  • an ampoule with a compound of the formula (I), preferably as the sodium salt
  • an infusion solution which is an equimolar or else a higher one Concentration of a compound of formula (II), preferably as hydrochloride
  • kit (B) according to the invention is explained in more detail below.
  • the composition (B) according to the invention can be applied to the patient by providing a kit which contains an ampoule (1) with a compound of the formula (III), preferably as an indazolium salt, and separately an ampoule (2) with a compound of the formula (IV), for example sodium chloride, and a solvent for infusion.
  • an ampoule (1) with a compound of the formula (III), preferably as an indazolium salt
  • an ampoule (2) with a compound of the formula (IV), for example sodium chloride for example sodium chloride
  • the contents of the ampoule (1) are triturated with the contents of the ampoule (2), for example in a mortar, to obtain the composition (B) according to the invention.
  • the composition (B) dissolved in the solvent for infusion can then be injected into the infusion bottle and used immediately on the patient.
  • the compounds of the general formula (I) can be prepared according to the procedure described in WO 97/36595. Furthermore, the preparation of the compounds of the general formula (III) as described in J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1992, 118 (3), pp. 195-200. The compounds of the formulas (II) and (IV) are prepared by known processes.
  • Figure 1 Formation of a composition (A) according to the invention, containing indazolium frans- [tetrachlorobis (1H-indazole) ruthenate (III)] (KP 1019) and sodium chloride, by reacting KP 1339 and indazolium hydrochloride.
  • KP 1019 indazolium frans- [tetrachlorobis (1H-indazole) ruthenate (III)]
  • KP 1019 sodium chloride
  • composition obtained according to Example 1 were carried out.
  • the composition was obtained by reacting the sodium salt KP 1339, which is more than thirty times more soluble in water than KP 1019, with indazolium hydrochloride in the infusion solution immediately before administration.
  • KP 1339 has a significantly weaker antiproliferative activity in vitro than KP 1019, further experiments were carried out to determine to what extent the stronger activity of KP 1019 can be restored by adding indazole to solutions of KP 1339.
  • the tumor-inhibiting activity of the equimolar mixture of KP 1339 and indazole was found to be identical to that of the original KP 1019 (see Figures 1 and 2), while pure KP 1339 was three to four times less effective than KP 1019. This was demonstrated on two tumor cell lines ( SW480, CH1) confirmed and reproduced four times. The lower effectiveness of KP 1339 compared to KP 1019 was confirmed in these experiments.
  • the tumor-inhibiting activity can be increased further by adding an excess of indazole.
  • a mixture of KP 1339 and indazole in a molar ratio of 1: 5 resulted in a two to five-fold increase in cytotoxicity compared to KP 1019 (see FIGS. 3 and 4).
  • a molar ratio of 1: 2 is already sufficient to exceed the effectiveness of the original KP 1019.
  • Indazole itself only exerts a cytotoxic effect in a much higher concentration (> 1 mM).

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Abstract

The invention relates to compositions containing a ruthenium (III) complex and a heterocycle, a method for the production thereof, a pharmaceutical containing said compositions and a kit. The invention also relates to a composition (A) which can be obtained by reacting a compound of general formula (I) M>3-n-p-2pr<[RuX>6-n-p-2r<B>n<(H>2<O)>p<(OH)>q<(O)>r<]>2r+1< (I) with a compound of general formula (II) B'(HX')>s< (II). The invention further relates to a composition (B) which can be obtained by mixing a compound of general formula (III) (B'H)>3-n-p-2pr<[RuX>6-n-p-2r<B>n<(H>2<O)>p<(OH)>q<(O)>r<]>2r+1< (III) with a compound of general formula (IV) MX' (IV). Fig.1. A. living cells B. concentration ( mu M) Indazol = indazole

Description

Zusammensetzungen, enthaltend einen Ruthenium(lll)-komplex und einen HeterocyclusCompositions containing a ruthenium (III) complex and a heterocycle
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die einen Ruthenium(lll)-komplex und einen Heterocyclus umfassen, sowie deren Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen.The present invention relates to compositions comprising a ruthenium (III) complex and a heterocycle, and to their use as medicaments for the treatment of cancer.
Die mögliche Verwendbarkeit von Rutheniumkomplexen zur Behandlung von Krebserkrankungen wurde von M.J. Clarke, ACS Symp. Ser. 140 (1980) 157- 180 diskutiert.The possible use of ruthenium complexes for the treatment of cancer has been discussed by M.J. Clarke, ACS Symp. Ser. 140 (1980) 157-180.
Komplexverbindungen des dreiwertigen Rutheniums mit Pyrazol und Imidazol wurden von F. Kralik et al., Collection Czeckoslov. Chem. Commun. 26 (1961) 1298 und von B. K. Keppler et al., Inorg. Chem., 26 (1987) 4366-4370 beschrieben.Complex compounds of trivalent ruthenium with pyrazole and imidazole have been described by F. Kralik et al., Collection Czeckoslov. Chem. Commun. 26 (1961) 1298 and by B.K. Keppler et al., Inorg. Chem., 26 (1987) 4366-4370.
Ferner wurden Ruthenium(lll)-Komplexe mit Indazol und Dimethylsulfoxid von B.K. Keppler et al., Anticancer Res., 9 (1989) 761-766, G. Mestroni et al., J.Am.Chem.Soc. 111 (1989) 7068-7071 und G. Mestroni et al., Inorg. Chem., 34 (1995) 4722-4734 untersucht.Ruthenium (III) complexes with indazole and dimethyl sulfoxide were also obtained from B.K. Keppler et al., Anticancer Res., 9 (1989) 761-766, G. Mestroni et al., J.Am. Chem. Soc. 111 (1989) 7068-7071 and G. Mestroni et al., Inorg. Chem., 34 (1995) 4722-4734.
Die tumorhemmenden Eigenschaften von Ruthenium(lll)-Komplexen mit einem basischen Heterocyclus, wie Indazol, werden ferner in Eur. J. Inorg. Chem. 1999, 9, S. 1551-1555, Met.-Based Drugs 1994, 1 (2-3), S. 145-150, und J. CancerRes. Clin. Oncol. 1992, 118(3), S. 195-200, beschrieben.The tumor-inhibiting properties of ruthenium (III) complexes with a basic heterocycle, such as indazole, are further described in Eur. J. Inorg. Chem. 1999, 9, pp. 1551-1555, Met.-Based Drugs 1994, 1 (2-3), pp. 145-150, and J. CancerRes. Clin. Oncol. 1992, 118 (3), pp. 195-200.
In der US-PS 4,843,069 werden Arzneimittel beschrieben, die Ruthenium(lll)- Komplexe mit einem ein- oder mehrkernigen basischen Heterocyklus enthalten. Die Komplexe sind zur Krebstherapie geeignet, jedoch schwer wasserlöslich und daher nicht lyophilisierbar.US Pat. No. 4,843,069 describes drugs which contain ruthenium (III) complexes with a mono- or polynuclear basic heterocycle. The complexes are suitable for cancer therapy, but are poorly water-soluble and therefore cannot be lyophilized.
Um diesen Nachteil zu vermeiden, offenbart die WO97/36595 Ruthenium(lll)- Komplexe mit einem Alkalimetallkation oder mit Ammonium, die gut wasserlöslich und ebenfalls wirksam zur Behandlung von Krebserkrankungen sind. Diese Verbindungen haben jedoch den Nachteil, dass sie eine geringere Wirksamkeit als Rutheniumkomplexe nach der US-PS 4,843,069 aufweisen.To avoid this disadvantage, WO97 / 36595 discloses ruthenium (III) complexes with an alkali metal cation or with ammonium, which are good are water soluble and are also effective for the treatment of cancer. However, these compounds have the disadvantage that they have a lower activity than ruthenium complexes according to US Pat. No. 4,843,069.
Daher liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, die vorstehend genannten Nachteile zu vermeiden und eine Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die gut wasserlöslich ist und eine hohe Wirksamkeit zur Behandlung von Krebserkrankungen aufweist.It is therefore an object of the present invention to avoid the disadvantages mentioned above and to provide a composition which is readily water-soluble and has a high effectiveness for the treatment of cancer.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Zusammensetzung (A), erhältlich durch Umsetzen einer Komplexverbindung der allgemeinen Formel (I)This object is achieved by a composition (A) which can be obtained by reacting a complex compound of the general formula (I)
M3-n-p-2pr[RuX6-n-p-q-2rBn(H2O)p(OH)q(O)r]2r+1 (I)M 3 -n- p - 2p r [RuX 6 -npq- 2 rB n (H 2 O) p (OH) q (O) r ] 2r + 1 (I)
worinwherein
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium,M is an alkali metal cation or ammonium,
B ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,B a mono- or polynuclear basic heterocycle with one or more nitrogen atoms,
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, HC03 ", oder RCOO~, worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6-Alkyl oder C2 - Cs -Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, n = 1 oder 2, p,q = 0 oder 1 oder (falls r = 0,5) 0 oder 0,5, und r = 0 oder 0,5 ist,X is a halide, pseudohalide, HC0 3 " , or RCOO ~ , where R is a substituted or unsubstituted Ci - C 6 alkyl or C 2 - C s alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl, n = 1 or 2, p, q = 0 or 1 or (if r = 0.5) 0 or 0.5, and r = 0 or 0.5,
mit einer Verbindung .der Formel (II)with a compound of formula (II)
B'(HX'), (II)B '(HX'), (II)
worinwherein
B' ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,B 'is a mono- or polynuclear basic heterocycle with one or more nitrogen atoms,
X' ein Halogenid, Pseudohalogenid, HC03 ~ oder RCOO", worin R Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6 -Alkyl oder C2 - C6 -Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, Phosphat, Sulfat und/oder Acetat, und s eine ganze Zahl von 1 oder mehr ist.X 'is a halide, pseudohalide, HC0 3 ~ or RCOO " , wherein R Is hydrogen or a substituted or unsubstituted Ci - C 6 alkyl or C 2 - C 6 alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl, phosphate, sulfate and / or acetate, and s is an integer of 1 or more.
Weiterhin wird die Aufgabe gelöst durch eine Zusammensetzung (B), erhältlich durch Mischen einer Komplexverbindung der allgemeinen Formel (III)The object is further achieved by a composition (B) obtainable by mixing a complex compound of the general formula (III)
(BΗ)3-n-p-2pr[RuX6.n-p-q-2rBn(H2O)p(OH)q(O)r]2r+1 (III)(BΗ) 3 -np- 2 pr [RuX 6 .npq-2rBn (H 2 O) p (OH) q (O) r ] 2r + 1 (III)
worinwherein
B, B' ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,B, B 'is a mono- or polynuclear basic heterocycle with one or more nitrogen atoms,
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCO3 ~ oder RCOO", worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes d - C6-Alkyl oder C2 - C6 -Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, n = 1 oder 2, p,q = 0 oder 1 oder (falls r = 0,5) 0 oder 0,5, und r = 0 oder 0,5 ist,X is a halide, pseudohalide, HCO 3 ~ or RCOO " , where R is a substituted or unsubstituted d - C 6 alkyl or C 2 - C 6 alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl, n = 1 or 2, p, q = 0 or 1 or (if r = 0.5) 0 or 0.5, and r = 0 or 0.5,
mit einer Verbindung der Formel (IV)with a compound of formula (IV)
MX' (IV)MX '(IV)
worinwherein
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium undM is an alkali metal cation or ammonium and
X' ein Halogenid, Pseudohalogenid, HC03 " oder RCOO" worin R Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6 -Alkyl oder C2 - C6 -Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, Phosphat, Sulfat oder Acetat ist.X 'is a halide, pseudohalide, HC0 3 " or RCOO " wherein R is hydrogen or a substituted or unsubstituted Ci - C 6 alkyl or C 2 - C 6 alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl, is phosphate, sulfate or acetate.
B und/oder B' in den Formeln (I), (II) oder (III) können Purin, Adenin, Guanin, Cytosin, Indazol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Tetrazol, und/oder Triazin sein, die substituiert sein können durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:B and / or B 'in the formulas (I), (II) or (III) can be purine, adenine, guanine, cytosine, indazole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, Tetrazole, and / or triazine, which may be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of:
Hydroxyl, Amino, Halogen, d-C4-Alkyl, C2-C -Alkenyl, Cι-C4-Alkylmercapto, Formyl-, Cι-C -Alkoxycarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl-CrC4-alkylen, Di-Cι-C4- alkyl-amino, Di-Cι-C4-alkylamino-Cι-C4-alkylen, Di-Cι-C -alkylaminocarbonyl, Di-Cι-C4-alkylaminocarbonyl-Cι-C -alkylen, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyrrol-1-yl und Pyrrol-1-yl-Cι-C4- alkylen oder einen RingHydroxyl, amino, halogen, dC 4 alkyl, C 2 -C alkenyl, C 4 -C 4 alkyl mercapto, formyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl-CrC 4 alkylene, di-C 1 -C 4 4 -alkyl-amino, di-C 4 -alkylamino-C 4 -alkylene, di-C-C -alkylaminocarbonyl, di-Cι-C 4 -alkylaminocarbonyl-Cι-C -alkylene, hydroxyiminomethine, phenyl, benzyl , Benzoyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyrrol-1-yl and Pyrrol-1-yl -C-C 4 - alkylene or a ring
worin wherein
-R1' Wasserstoff, Natrium, d-C -Alkyl oder Phenyl ist, und-R1 'is hydrogen, sodium, d-C alkyl or phenyl, and
-R2' Wasserstoff, d-C4-Alkyl, Amino, oder Phenyl ist, oder R1' und R2' zusammen eine Gruppe -(CH2)S- darstellen, worin s eine gerade Zahl von 4 bis 8 ist,-R2 'is hydrogen, dC 4 -alkyl, amino, or phenyl, or R1' and R2 'together represent a group - (CH 2 ) S -, where s is an even number from 4 to 8,
-W ein Stickstoff oder CR3', worin R3' ein Wasserstoff, C C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, ist,-W is a nitrogen or CR3 ', in which R3' is a hydrogen, CC 4 -alkyl, amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl,
-Y Stickstoff oder CR4' ist, worin R4' ein Wasserstoff, d-d-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, ist, und-Y is nitrogen or CR4 ', wherein R4' is hydrogen, d-d-alkyl, amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl, and
-Z Stickstoff oder CR5', worin R5' ein Wasserstoff, CrC -Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, ist, wobei der Ring über mindestens einen der Substituenten R1' und R2' an den basischen-Z nitrogen or CR5 ', where R5' is hydrogen, CrC-alkyl, amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl, the ring being attached to the basic via at least one of the substituents R1 'and R2'
Heterocyclus B oder B' gebunden ist.Heterocycle B or B 'is bound.
Vorzugsweise ist wenigstens eine der Gruppen R3', R4' oder R5' ein Wasserstoff.At least one of the groups R3 ', R4' or R5 'is preferably one Hydrogen.
Bevorzugt ist der wenigstens eine Substitutent ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Diethylamino, Dimethylamino und Pyrrol-1-yl-methyl.The at least one substitute is preferably selected from the group consisting of chlorine, diethylamino, dimethylamino and pyrrol-1-yl-methyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform können B und/oder B' in den Formeln (I), (II) oder (III) 1-Methylimidazol, 4-Methylimidazol, 4-Methylpyrazol, 1- Natriumpyrazol, 1 -Phenyltetrazol oder 5-Phenyltetrazol sein, die substituiert sein können, vorzugsweise in der 4-Position, durch einen oder mehrere Substituenten, wie vorstehend definiert.In a preferred embodiment, B and / or B 'in the formulas (I), (II) or (III) can be 1-methylimidazole, 4-methylimidazole, 4-methylpyrazole, 1-sodium pyrazole, 1-phenyltetrazole or 5-phenyltetrazole, which may be substituted, preferably in the 4-position, by one or more substituents as defined above.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind B und/oder B' in den Formeln (I), (II) oder (III) Imidazol, Pyrazol, Triazol oder Indazol, besonders bevorzugt Imidazol, Triazol oder Indazol, noch stärker bevorzugt Triazol oder Indazol, insbesondere Indazol.In a further preferred embodiment, B and / or B 'in the formulas (I), (II) or (III) are imidazole, pyrazole, triazole or indazole, particularly preferably imidazole, triazole or indazole, even more preferably triazole or indazole, in particular indazole.
B' und B können gleich sein, d.h. den gleichen Heterocyclus darstellen.B 'and B can be the same, i.e. represent the same heterocycle.
Weiterhin ist M in den Formel (I) und (IV) bevorzugt Lithium, Natrium oder Kalium, insbesondere Natrium.Furthermore, M in the formulas (I) and (IV) is preferably lithium, sodium or potassium, in particular sodium.
In bevorzugten Ausführungsformen sind X und/oder X' in den Formeln (I), (II), (III) oder (IV) Chlor oder Brom, insbesondere Chlor. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform entspricht X" in der Zusammensetzung (A) oder (B) X.In preferred embodiments, X and / or X 'in the formulas (I), (II), (III) or (IV) are chlorine or bromine, in particular chlorine. In a further preferred embodiment, X "in composition (A) or (B) corresponds to X.
Das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (I) zur Verbindung der Formel (II) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung (A) ist vorzugsweise <1 , besonders bevorzugt ist ein Verhältnis zwischen 1:1.1 und 1 :10, insbesondere 1 :2 und 1:5.The molar ratio of the compound of formula (I) to the compound of formula (II) in the composition (A) according to the invention is preferably <1, a ratio between 1: 1.1 and 1:10, in particular 1: 2 and 1: is particularly preferred 5th
Das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (III) zur Verbindung der Formel (IV) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung (B) ist vorzugsweise ein Verhältnis zwischen 1 :2 und 1 :30, besonders bevorzugt 1 :5 und 1 :15, insbesondere 1:10.The molar ratio of the compound of formula (III) to the compound of formula (IV) in the composition (B) according to the invention is preferred a ratio between 1: 2 and 1:30, particularly preferably 1: 5 and 1:15, in particular 1:10.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der Formel (I) Natrium- rat7S-tetrachlorobis(1 H-indazol)-ruthenat(lll).In a preferred embodiment, the compound of the formula (I) is sodium rat7S-tetrachlorobis (1 H-indazole) ruthenate (III).
Die Verbindung der Formel (II) ist vorzugsweise Indazolium-Hydrochlorid.The compound of formula (II) is preferably indazolium hydrochloride.
Die Verbindung der Formel (III) ist vorzugsweise lndazolium-.ra.7s- [tetrachlorobis-(indazol)ruthenat(lll)].The compound of formula (III) is preferably indazolium -ra.7s- [tetrachlorobis- (indazole) ruthenate (III)].
Die Verbindung der Formel (IV) ist vorzugsweise Natriumchlorid.The compound of formula (IV) is preferably sodium chloride.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung (A) oder (B) kann in Form einer wässrigen Lösung vorliegen.The composition (A) or (B) according to the invention can be in the form of an aqueous solution.
Die Zusammensetzung (B) kann durch Verreiben einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) im Mörser oder in Mühlen, wie Luftstrahl- oder Kugelmühlen, erhalten werden.Composition (B) can be obtained by triturating a compound of formula (III) with a compound of formula (IV) in a mortar or in mills such as air jet or ball mills.
Überraschend wurde gefunden, dass die Verfügbarkeit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in wässriger Lösung durch Mischen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) unter Erhalt der Zusammensetzung (B) verbessert werden kann.It has surprisingly been found that the availability of a compound of the general formula (III) in aqueous solution can be improved by mixing with a compound of the general formula (IV) to give the composition (B).
Überraschend wurde ferner gefunden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), die leicht wasserlöslich und lyophilisierbar ist, geeignete Formulierungsmöglichkeiten bietet durch Umsetzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) zu einer zur Behandlung von Krebserkrankungen geeigneten erfindungsgemäßen Zusammensetzung (A) (siehe Beispiele 1-3 und Figuren 1-4).Surprisingly, it was also found that a compound of the general formula (I) which is readily water-soluble and lyophilizable offers suitable formulation options by reacting with a compound of the general formula (II) to give a composition (A) according to the invention which is suitable for the treatment of cancer (see Examples 1-3 and Figures 1-4).
Weiterhin wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Arzneimittel gelöst, das die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen (A) und/oder (B) enthält.Furthermore, the object of the present invention is achieved by a pharmaceutical solved, which contains the compositions (A) and / or (B) according to the invention.
Die Zusammensetzungen (A) und/oder (B) können weiterhin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden.The compositions (A) and / or (B) can also be used for the production of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of cancer.
Im folgenden wird das erfindungsgemäße Arzneimittel genauer beschrieben.The medicament according to the invention is described in more detail below.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vor allem intravenös, aber auch intramuskulär, intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.The medicaments according to the invention are administered primarily intravenously, but also intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously or orally. External application is also possible. Administration by intravenous injection or intravenous infusion is preferred.
Die Arzneimittelzubereitungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfindungsgemäße Zusammensetzung als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Enthalten die Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung.The pharmaceutical preparations are produced by methods known per se, the composition according to the invention being used as such or, if appropriate, in combination with suitable pharmaceutical carriers. If the pharmaceutical preparations contain pharmaceutical carriers in addition to the active ingredient, the active ingredient content of these mixtures is 0.1 to 99.5, preferably 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
Der Wirkstoff kann in jeder geeigneten Formulierung angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.The active substance can be used in any suitable formulation, provided that the formation or maintenance of sufficient active substance levels is ensured. This can be achieved, for example, by oral or parenteral administration in suitable doses. The pharmaceutical preparation of the active ingredient is advantageously in the form of unit doses which are tailored to the desired administration. A unit dose can be, for example, a tablet, a dragee, a capsule, a suppository or a measured volume of a powder, a granulate, a solution, an emulsion or a suspension.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe."Unit dose" in the sense of the present invention is understood to mean a physically determined unit which contains an individual amount of contains active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier and whose active ingredient content corresponds to a fraction or multiple of a therapeutic single dose. A single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half, a third or a quarter of a daily dose. If only a fraction, such as half or a quarter, of the unit dose is required for a single therapeutic administration, the unit dose is advantageously divisible, for example in the form of a tablet with a notch.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für Applikationen z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.The pharmaceuticals according to the invention, if they are in unit doses and for applications e.g. are intended for humans, contain about 0.1 to 500 mg, preferably 10 to 200 mg and in particular 50 to 150 mg of active ingredient.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.In general, in human medicine the active ingredient (s) are administered in a daily dose of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg of body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 3, single doses to achieve the desired results. A single dose contains the active ingredient (s) in amounts of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg body weight. Similar doses can be used in oral treatment.
Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation der Arzneimittelzubereitungen sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die Arzneimittelzubereitungen nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.The therapeutic administration of the pharmaceutical preparation can take place 1 to 4 times a day at fixed or varying times, for example before meals and / or in the evening. However, it may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type, body weight and age of the individuals to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and administration of the pharmaceutical preparations, and the period or Interval within which the administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases the amount of active ingredient mentioned above must be exceeded. It may also prove expedient to administer the pharmaceutical preparations only once or at intervals of several days.
Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.The determination of the required optimal dosage and type of application of the active ingredients can be done by any specialist on the basis of his specialist knowledge.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.The pharmaceutical preparations generally consist of the composition according to the invention and non-toxic, pharmaceutically acceptable medicament carriers which are used as admixtures or diluents, for example in solid, semi-solid or liquid form or as enveloping agents, for example in the form of a capsule, a tablet cover, a sachet or another Container for the therapeutically active ingredient come into use. A carrier can e.g. serve as a mediator for the absorption of medicinal products by the body, as a formulation aid, as a sweetener, as a taste corrector, as a colorant or as a preservative.
Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.For oral use e.g. Tablets, dragees, hard and soft capsules, e.g. come from gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions, solutions or syrups.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemitte, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung oder Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.Tablets can contain inert diluents, for example calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate or lactose; Granulating and distributing agents, for example corn starch or alginates; Binding agents, for example starch, gelatin or acacia; and lubricants, for example aluminum or magnesium stearate, talc or silicone oil. They can also be provided with a coating, which can also be designed in such a way that it causes a delayed dissolution and absorption of the pharmaceutical preparation in the gastrointestinal tract, so that, for example, better tolerance, protaction or retardation is achieved. Gelatin capsules can be mixed with a solid, for example calcium carbonate or kaolin, or an oily, for example olive, peanut or paraffin oil, diluent for the drug contain.
Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B.Aqueous suspensions can include suspending agents, e.g.
Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.Sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinyl pyrrolidone, gum tragacanth or acacia; Dispersing and wetting agents, e.g. Polyoxyethylene stearate, heptadecaethyleneoxycatanol, polyoxyethylene sorbitol monooleate or lecithin; Preservatives, e.g. Methyl or propyl hydroxybenzoates; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. Sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup.
Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oderOily suspensions can e.g. Peanut, olive, sesame, coconut or
Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oderParaffin oil and thickeners such as e.g. Beeswax, hard paraffin or
Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.Cetyl alcohol; also sweeteners, flavoring agents and antioxidants.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfϊndungsgemäße Zusammensetzung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.Powders and granules dispersible in water can contain the composition according to the invention in a mixture with dispersing, wetting and suspending agents, e.g. the above, as well as with sweeteners, flavorings and colorants.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.Emulsions can e.g. Olive, peanut, or paraffin oil in addition to emulsifiers, such as Acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavoring agents.
Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, sowie Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten.Aqueous solutions can contain preservatives, e.g. Methyl or propyl hydroxybenzoates; Thickener; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. Contain sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup, as well as flavorings and colorings.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen. Als Lösemittel zur Infusion kann jede geeignete Lösung eingesetzt werden. Bevorzugt sind Wasser und Haemaccel®.Sterile injectable, aqueous solutions, isotonic saline solutions or other solutions are used for parenteral use of the medicinal substances. Any suitable solution can be used as a solvent for infusion. Preferred are water and Haemaccel ®.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung (A) umfasst die Umsetzung einer Komplexverbindung der Formel (I) mit einer Verbindung der Formel (II). Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in wässriger Lösung.The process according to the invention for the preparation of the composition (A) comprises the reaction of a complex compound of the formula (I) with a compound of the formula (II). The reaction is preferably carried out in aqueous solution.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung (B) umfasst das Mischen einer Komplexverbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV). Dabei wird eine Verbindung der Formel (IM) mit einer Verbindung der Formel (IV) z.B. im Mörser oder in Kugelmühlen verrieben.The process according to the invention for the preparation of the composition (B) comprises mixing a complex compound of the formula (III) with a compound of the formula (IV). A compound of the formula (IM) is combined with a compound of the formula (IV) e.g. ground in a mortar or ball mills.
Weiterhin wird ein Kit (A) zur Verfügung gestellt, der ein Behältnis mit einer Verbindung der Formel (I)Furthermore, a kit (A) is made available, which contains a container with a compound of the formula (I)
M3-n-P-2pr[RuX6-n-p-q-2rBn(H2O)p(OH)q(O)r]2r+1 (I)M3-n- P -2pr [RuX6-npq-2rB n (H 2 O) p (OH) q (O) r ] 2r + 1 (I)
worinwherein
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium,M is an alkali metal cation or ammonium,
B ein ein- oder mehrkemiger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen, X ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCO3 ~ oder RCOO", worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes d - C6 -Alkyl oder C2 - C6 -Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, n = 1 oder 2, p,q = 0 oder 1 oder (falls r = 0,5) 0 oder 0,5, und r = 0 oder 0,5 ist,B is a single- or multi-core basic heterocycle with one or more nitrogen atoms, X is a halide, pseudohalide, HCO 3 ~ or RCOO " , where R is a substituted or unsubstituted d - C 6 alkyl or C 2 - C 6 alkenyl or a substituted one or is unsubstituted aryl, n = 1 or 2, p, q = 0 or 1 or (if r = 0.5) 0 or 0.5, and r = 0 or 0.5,
sowie ein Behältnis mit einer Verbindung der Formel (II) B'(HX% (II)and a container with a compound of the formula (II) B '(HX% (II)
worinwherein
B' ein ein- oder mehrkemiger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,B 'is a single- or multi-core basic heterocycle with one or more nitrogen atoms,
X' ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCO3 ~ oder RCOO", worin R Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes - C6 -Alkyl oder C2 - C6 -Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, Phosphat, Sulfat, Acetat, und s eine ganze Zahl von 1 oder mehr ist, umfasst.X 'is a halide, pseudohalide, HCO 3 ~ or RCOO " , wherein R is hydrogen or a substituted or unsubstituted - C 6 alkyl or C 2 - C 6 alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl, phosphate, sulfate, acetate, and s is an integer of 1 or more.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist X' im Kit (A) der gleiche Rest wie X und B der gleiche Rest wie B'.In a preferred embodiment, X 'in kit (A) is the same as X and B is the same as B'.
Ferner wird ein Kit (B) zur Verfügung gestellt, der ein Behältnis mit einer Verbindung der Formel (III)A kit (B) is also provided, which contains a container with a compound of the formula (III)
(BΗ)3-π-p-2pr[RuX6-n-P-q-2rBπ(H2O)p(OH)q(O)r]2r+1 (III)(BΗ) 3 -π-p- 2 pr [RuX 6 -n- P -q-2rB π (H 2 O) p (OH) q (O) r ] 2r + 1 (III)
worinwherein
B, B' ein ein- oder mehrkemiger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,B, B 'a single- or multi-core basic heterocycle with one or more nitrogen atoms,
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, HC03 ~, oder RCOO", worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6-Alkyl oder C2 - C6 -Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, n = 1 oder 2, p,q = 0 oder 1 oder (falls r = 0,5) 0 oder 0,5, und r = 0 oder 0,5 ist,X is a halide, pseudohalide, HC0 3 ~ , or RCOO " , where R is a substituted or unsubstituted Ci - C 6 alkyl or C 2 - C 6 alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl, n = 1 or 2, p, q = 0 or 1 or (if r = 0.5) 0 or 0.5, and r = 0 or 0.5,
sowie ein Behältnis mit einer Verbindung der Formel (IV)and a container with a compound of the formula (IV)
MX' (IV) worinMX '(IV) wherein
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium,M is an alkali metal cation or ammonium,
X' ein Halogenid, Pseudohalogenid, HC03 ~ oder RCOCT, worin R Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6 -Alkyl oder C2 - C6 -Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist,X 'is a halide, pseudohalide, HC0 3 ~ or RCOCT, wherein R is hydrogen or a substituted or unsubstituted Ci - C 6 alkyl or C 2 - C 6 alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl,
Phosphat, Sulfat oder Acetat ist, umfasst.Is phosphate, sulfate or acetate.
Für die Reste X, X', B und B' gilt dasselbe, wie vorstehend für Kit (A).The same applies to the radicals X, X ', B and B' as for Kit (A) above.
Im folgenden wird der erfindungsgemäße Kit (A) genauer erläutert.The kit (A) according to the invention is explained in more detail below.
In der Klinik kann die Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung (A) am Patienten durch Bereitstellung eines Kits erfolgen, der eine Ampulle mit einer Verbindung der Formel (I), vorzugsweise als Natriumsalz, sowie getrennt davon eine Infusionslösung enthält, die eine äquimolare oder auch eine höhere Konzentration einer Verbindung der Formel (II), vorzugsweise als Hydrochlorid, enthält. Vor der Anwendung am Patienten kann der in Wasser aufgelöste Inhalt der Ampulle in die Infusionsflasche eingespritzt werden. Dadurch wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung (A) gebildet, die sofort am Patienten angewandt werden kann.In the clinic, the composition (A) according to the invention can be applied to the patient by providing a kit which contains an ampoule with a compound of the formula (I), preferably as the sodium salt, and separately therefrom an infusion solution which is an equimolar or else a higher one Concentration of a compound of formula (II), preferably as hydrochloride, contains. Before use on the patient, the contents of the ampoule dissolved in water can be injected into the infusion bottle. This forms the composition (A) according to the invention which can be used immediately on the patient.
Im folgenden wir der erfindungsgemäße Kit (B) genauer erläutert.The kit (B) according to the invention is explained in more detail below.
In der Klinik kann die Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung (B) am Patienten durch Bereitstellung eines Kits erfolgen, der eine Ampulle (1) mit einer Verbindung der Formel (III), vorzugsweise als Indazoliumsalz, sowie getrennt davon eine Ampulle (2) mit einer Verbindung der Formel (IV), z.B. Natriumchlorid, sowie ein Lösemittel zur Infusion. Vor der Anwendung am Patienten wird der Inhalt der Ampulle (1) z.B. in einem Mörser mit dem Inhalt der Ampulle (2) unter Erhalt der erfindungsgemäßen Zusammensetzung (B) verrieben. Anschließend kann die im Lösemittel zur Infusion aufgelöste Zusammensetzung (B) in die Infusionsflasche eingespritzt und sofort am Patienten angewandt werden kann. Fig. 1 zeigt einen Vergleich der zytotoxischen Effekte von KP 1019, des korrespondierenden Natriumsalzes KP 1339, Indazol sowie der äquimolaren Mischung von KP 1339 und Indazol (verabreicht als Lösung in konventionellem Zellkulturmedium MEM, supplementiert mit 10 % fetalem Rinderserum, ohne Zugabe von organischen Lösungsmitteln oder Lösevermittlern) an der humanen Tumorzellinie SW480 (Kolonkarzinom) im MTT-Assay bei kontinuierlicher 96stündiger Wirkstoffexposition.In the clinic, the composition (B) according to the invention can be applied to the patient by providing a kit which contains an ampoule (1) with a compound of the formula (III), preferably as an indazolium salt, and separately an ampoule (2) with a compound of the formula (IV), for example sodium chloride, and a solvent for infusion. Before use on the patient, the contents of the ampoule (1) are triturated with the contents of the ampoule (2), for example in a mortar, to obtain the composition (B) according to the invention. The composition (B) dissolved in the solvent for infusion can then be injected into the infusion bottle and used immediately on the patient. Fig. 1 shows a comparison of the cytotoxic effects of KP 1019, the corresponding sodium salt KP 1339, indazole and the equimolar mixture of KP 1339 and indazole (administered as a solution in conventional cell culture medium MEM, supplemented with 10% fetal bovine serum, without the addition of organic solvents or solubilizers) on the human tumor cell line SW480 (colon carcinoma) in the MTT assay with continuous 96-hour exposure to the active ingredient.
Fig. 2 zeigt einen Vergleich der zytotoxischen Effekte von KP 1019, des korrespondierenden Natriumsalzes KP 1339, Indazol sowie der äquimolaren Mischung von KP 1339 und Indazol (verabreicht als Lösung in konventionellem Zellkulturmedium MEM, supplementiert mit 10 % fetalem Rinderserum, ohne Zugabe von organischen Lösungsmitteln oder Lösevermittlern) an der humanen Tumorzellinie CH1 (Ovarialkarzinom) im MTT-Assay bei kontinuierlicher 96stündiger Wirkstoffexposition.2 shows a comparison of the cytotoxic effects of KP 1019, the corresponding sodium salt KP 1339, indazole and the equimolar mixture of KP 1339 and indazole (administered as a solution in conventional cell culture medium MEM, supplemented with 10% fetal bovine serum, without the addition of organic solvents or solubilizers) on the human tumor cell line CH1 (ovarian cancer) in the MTT assay with continuous 96-hour exposure to the active ingredient.
Fig. 3 zeigt einen Vergleich der zytotoxischen Effekte von KP 1019, Indazol sowie von Mischungen von KP 1339 und Indazol in den molaren Verhältnissen 1 : 1 bzw. 1 : 5 (verabreicht als Lösung in konventionellem Zellkulturmedium MEM, supplementiert mit 10 % fetalem Rinderserum, ohne Zugabe von organischen Lösungsmitteln oder Lösevermittlern) an der humanen Tumorzellinie SW480 (Kolonkarzinom) im MTT-Assay bei kontinuierlicher 96stündiger Wirkstoffexposition.3 shows a comparison of the cytotoxic effects of KP 1019, indazole and of mixtures of KP 1339 and indazole in the molar ratios 1: 1 and 1: 5 (administered as a solution in conventional cell culture medium MEM, supplemented with 10% fetal bovine serum, without the addition of organic solvents or solubilizers) on the human tumor cell line SW480 (colon carcinoma) in the MTT assay with continuous 96-hour exposure to the active ingredient.
Fig. 4 zeigt einen Vergleich der zytotoxischen Effekte von KP 1019, Indazol sowie von Mischungen von KP 1339 und Indazol in den molaren Verhältnissen 1 : 1 bzw. 1 : 5 (verabreicht als Lösung in konventionellem Zellkulturmedium MEM, supplementiert mit 10 % fetalem Rinderserum, ohne Zugabe von organischen Lösungsmitteln oder Lösevermittlern) an der humanen Tumorzellinie CH1 (Ovarialkarzinom) im MTT-Assay bei kontinuierlicher 96stündiger Wirkstoffexposition. Allgemeine Herstellungsvorschrift4 shows a comparison of the cytotoxic effects of KP 1019, indazole and of mixtures of KP 1339 and indazole in the molar ratios 1: 1 and 1: 5 (administered as a solution in conventional cell culture medium MEM, supplemented with 10% fetal bovine serum, without the addition of organic solvents or solubilizers) on the human tumor cell line CH1 (ovarian cancer) in the MTT assay with continuous 96-hour exposure to the active ingredient. General manufacturing instructions
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann nach der in der WO 97/36595 beschriebenen Vorschrift erfolgen. Ferner kann die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wie in J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1992, 118(3), S. 195-200, dargestellt, erfolgen. Die Herstellung der Verbindungen der Formeln (II) und (IV) erfolgt nach bekannten Verfahren.The compounds of the general formula (I) can be prepared according to the procedure described in WO 97/36595. Furthermore, the preparation of the compounds of the general formula (III) as described in J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1992, 118 (3), pp. 195-200. The compounds of the formulas (II) and (IV) are prepared by known processes.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert.In the following the invention will be explained with the aid of examples.
Beispiel 1example 1
Die Verbindung Natrium fra/7S-[RuCI (ind)2], KP 1339, die leicht wasserlöslich und lyophilisierbar ist, wurde mit Indazoliumhydrochlorid zu einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung (A), enthaltend Indazolium trans- [tetrachlorobis(1 H-indazol)ruthenat(lll)] (KP 1019) und Natriumchlorid umgesetzt (siehe Abbildung 1).The compound sodium fra / 7S- [RuCI (ind) 2 ], KP 1339, which is readily water-soluble and lyophilizable, was converted with indazolium hydrochloride to a composition (A) according to the invention, containing indazolium trans- [tetrachlorobis (1 H-indazole) ruthenate ( III)] (KP 1019) and sodium chloride (see Figure 1).
Abbildung 1: Bildung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung (A), enthaltend Indazolium frans-[tetrachlorobis(1H-indazol)ruthenat(lll)] (KP 1019) und Natriumchlorid, durch Umsetzen von KP 1339 und Indazoliumhydrochlorid. Beispiel 2Figure 1: Formation of a composition (A) according to the invention, containing indazolium frans- [tetrachlorobis (1H-indazole) ruthenate (III)] (KP 1019) and sodium chloride, by reacting KP 1339 and indazolium hydrochloride. Example 2
Es wurden Zytotoxizitätsstudien der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Zusammensetzung durchgeführt. Die Zusammensetzung wurde durch Umsetzen des Natriumsalzes KP 1339, das eine mehr als dreißigfach höhere Wasserlöslichkeit als KP 1019 aufweist, mit Indazoliumhydrochlorid in der Infusionslösung unmittelbar vor der Verabreichung erhalten.Cytotoxicity studies of the composition obtained according to Example 1 were carried out. The composition was obtained by reacting the sodium salt KP 1339, which is more than thirty times more soluble in water than KP 1019, with indazolium hydrochloride in the infusion solution immediately before administration.
Da Experimente an Stammzellen humaner solider Tumoren, welche als Nacktmaus-Xenografts weitergezüchtet wurden, sowie an kontinuierlichen humanen Tumorzellinien übereinstimmend gezeigt haben, dass KP 1339 in vitro eine deutlich schwächere antiproliferative Wirksamkeit aufweist als KP 1019, wurde in weiteren Versuchen abgeklärt, inwieweit die stärkere Aktivität von KP 1019 durch Zugabe von Indazol zu Lösungen von KP 1339 wiederhergestellt werden kann.Since experiments on stem cells of solid human tumors, which were further grown as nude mouse xenografts, and on continuous human tumor cell lines have shown that KP 1339 has a significantly weaker antiproliferative activity in vitro than KP 1019, further experiments were carried out to determine to what extent the stronger activity of KP 1019 can be restored by adding indazole to solutions of KP 1339.
Die tumorhemmende Aktivität der äquimolaren Mischung aus KP 1339 und Indazol erwies sich als identisch zu jener des ursprünglichen KP 1019 (siehe Figuren 1 und 2), während reines KP 1339 drei- bis viermal weniger wirksam war als KP 1019. Dies wurde an zwei Tumorzellinien (SW480, CH1) bestätigt und viermal reproduziert. In diesen Experimenten wurde die geringere Wirksamkeit von KP 1339 im Vergleich zu KP 1019 bestätigt.The tumor-inhibiting activity of the equimolar mixture of KP 1339 and indazole was found to be identical to that of the original KP 1019 (see Figures 1 and 2), while pure KP 1339 was three to four times less effective than KP 1019. This was demonstrated on two tumor cell lines ( SW480, CH1) confirmed and reproduced four times. The lower effectiveness of KP 1339 compared to KP 1019 was confirmed in these experiments.
Beispiel 3Example 3
In den ersten Experimenten mit Zusammensetzungen, die durch Umsetzen von KP 1339 mit Indazoliumhydrochlorid im molaren Verhältnis 1:1 erhalten wurden, konnte gezeigt werden, dass hierdurch die zytotoxische Aktivität des ursprünglichen KP 1019 erreicht wird. Weitere Experimente gaben Aufschluß darüber, in welcher Weise sich ein Überschuss von Indazol auf die Zytotoxizität auswirkt. Die zytotoxischen Effekte von KP 1019 sowie Kombinationen von KP 1339 und Indazol in unterschiedlichen molaren Verhältnissen (verabreicht als Lösung in konventionellem Zellkulturmedium MEM, supplementiert mit 10 % fetalem Rinderserum, ohne Zugabe von organischen Lösungsmitteln oder Lösevermittlern) wurden an den humanen Tumorzellinien SW480 (Kolonkarzinom) und CH1 (Ovarialkarzinom) im MTT-Assay unter Verwendung einer kontinuierlichen 96stündigen Wirkstoffexposition vergleichend untersucht.In the first experiments with compositions, which were obtained by reacting KP 1339 with indazolium hydrochloride in a molar ratio of 1: 1, it could be shown that this achieved the cytotoxic activity of the original KP 1019. Further experiments shed light on how an excess of indazole affects cytotoxicity. The cytotoxic effects of KP 1019 and combinations of KP 1339 and indazole in different molar ratios (administered as a solution in conventional cell culture medium MEM, supplemented with 10% fetal bovine serum, without the addition of organic solvents or solubilizers) were demonstrated on the human tumor cell lines SW480 (colon carcinoma). and CH1 (ovarian cancer) in the MTT assay using a continuous 96-hour drug exposure.
Es zeigte sich überrraschend, dass die tumorhemmende Aktivität durch Zugabe eines Überschusses von Indazol weiter gesteigert werden kann. Eine Mischung von KP 1339 und Indazol im molaren Verhältnis von 1 : 5 ergab eine zwei- bis fünffache Steigerung der Zytotoxizität verglichen mit KP 1019 (siehe Figuren 3 und 4). Ein molares Verhältnis von 1 : 2 ist bereits ausreichend, um die Wirksamkeit des ursprünglichen KP 1019 zu übertreffen. Indazol selbst übt erst in weit höherer Konzentration (> 1 mM) eine zytotoxische Wirkung aus. Die Steigerung der tumorhemmenden Aktivität der Lösungen, die Indazol im Überschuss enthalten, kann daher nicht durch eine rein additive Wirkung der Komponenten erklärt werden, sondern ist entweder auf eine synergistische Wirkung, einen positiven Effekt des freien Indazol auf die Stabilität des Komplexes oder auf einen unbekannten Mechanismus zurückzuführen. Der diskontinuierliche Verlauf der Dosis-Wirkungs-Kurve an der Zellinie SW480, der sich in fünf unabhängigen Versuchsdurchführungen als strikt reproduzierbar erwies, deutet auf eine komplexe Interaktion zwischen KP 1339 und Indazol hin. It was surprisingly found that the tumor-inhibiting activity can be increased further by adding an excess of indazole. A mixture of KP 1339 and indazole in a molar ratio of 1: 5 resulted in a two to five-fold increase in cytotoxicity compared to KP 1019 (see FIGS. 3 and 4). A molar ratio of 1: 2 is already sufficient to exceed the effectiveness of the original KP 1019. Indazole itself only exerts a cytotoxic effect in a much higher concentration (> 1 mM). The increase in the tumor-inhibiting activity of the solutions which contain indazole in excess cannot therefore be explained by a purely additive action of the components, but is either due to a synergistic action, a positive effect of the free indazole on the stability of the complex or an unknown one Mechanism attributed. The discontinuous course of the dose-response curve on the SW480 cell line, which proved to be strictly reproducible in five independent test runs, indicates a complex interaction between KP 1339 and indazole.

Claims

Patentansprüche claims
1. Zusammensetzung (A), erhältlich durch Umsetzen einer Komplexverbindung der allgemeinen Formel (I)1. Composition (A) obtainable by reacting a complex compound of the general formula (I)
M3-n-p-2Pr[RuX6.n-p-q-2rBπ(H20)p(OH)q(O)r]2r+1 (I)M 3- n -p - 2P r [RuX 6 .np- q - 2 rBπ (H 2 0) p (OH) q (O) r ] 2r + 1 (I)
worinwherein
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium, B ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,M is an alkali metal cation or ammonium, B is a mono- or polynuclear basic heterocycle with one or more nitrogen atoms,
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCO3 ~ oder RCOO", worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6-Alkyl oder C2 - C6 -Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, n = 1 oder 2, p,q = 0 oder 1 oder (falls r = 0,5) 0 oder 0,5, und r = 0 oder 0,5 ist,X is a halide, pseudohalide, HCO 3 ~ or RCOO " , wherein R is a substituted or unsubstituted Ci - C 6 alkyl or C 2 - C 6 alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl, n = 1 or 2, p, q = 0 or 1 or (if r = 0.5) 0 or 0.5, and r = 0 or 0.5,
mit einer Verbindung der Formel (II)with a compound of formula (II)
B'(HX (II)B '(HX (II)
worinwherein
B' ein ein- oder mehrkemiger basischer Heterocylus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,B 'is a single- or multi-core basic heterocycle with one or more nitrogen atoms,
X' ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCO3 ~ oder RCOO-, worin R Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6 -Alkyl oder C2 - C6 -Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, Phosphat, Sulfat, Acetat, und s eine ganze Zahl von 1 oder mehr ist. X 'is a halide, pseudohalide, HCO 3 ~ or RCOO-, where R is hydrogen or a substituted or unsubstituted Ci - C 6 alkyl or C 2 - C 6 alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl, phosphate, sulfate, acetate, and s is an integer of 1 or more.
2. Zusammensetzung (B), erhältlich durch Mischen einer Komplexverbindung der allgemeinen Formel (III)2. Composition (B) obtainable by mixing a complex compound of the general formula (III)
(BΗ)3-n-p.2pr[RuX6.n-p.q.2rBn(H20)p(OH)q(0)r]2r+1 (III)(BΗ) 3 -np. 2 pr [RuX 6 . n- pq2 r B n (H 2 0) p (OH) q (0) r ] 2r + 1 (III)
worinwherein
B, B' ein ein- oder mehrkemiger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,B, B 'a single- or multi-core basic heterocycle with one or more nitrogen atoms,
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, HC03 ~ oder RCOO", worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6-Alkyl oder C2 - C6 -Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, n = 1 oder 2, p,q = 0 oder 1 oder (falls r = 0,5) 0 oder 0,5, und r = 0 oder 0,5 ist,X is a halide, pseudohalide, HC0 3 ~ or RCOO " , where R is a substituted or unsubstituted Ci - C 6 alkyl or C 2 - C 6 alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl, n = 1 or 2, p, q = 0 or 1 or (if r = 0.5) 0 or 0.5, and r = 0 or 0.5,
mit einer Verbindung der Formel (IV)with a compound of formula (IV)
MX' (IV)MX '(IV)
worinwherein
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium,M is an alkali metal cation or ammonium,
X' ein Halogenid, Pseudohalogenid, HC03 ~ oder RCOO-, worin R Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6 -Alkyl oder C2 - C6 -Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, Phosphat, Sulfat oder Acetat ist.X 'is a halide, pseudohalide, HC0 3 ~ or RCOO-, wherein R is hydrogen or a substituted or unsubstituted Ci - C 6 alkyl or C 2 - C 6 alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl, is phosphate, sulfate or acetate ,
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin B und/oder B' in den Formeln (I), (II) oder (III) Imidazol, Pyrazol, Triazol oder Indazol sind.3. Composition according to claim 1 or 2, wherein B and / or B 'in the formulas (I), (II) or (III) are imidazole, pyrazole, triazole or indazole.
4. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, worin M in der Formel (I) oder (IV) Lithium, Natrium oder Kalium ist. 4. The composition according to at least one of claims 1 to 3, wherein M in the formula (I) or (IV) is lithium, sodium or potassium.
5. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, worin X in der Formel (I), (II), (III) oder (IV) Chlor oder Brom ist.5. The composition according to at least one of claims 1 to 4, wherein X in the formula (I), (II), (III) or (IV) is chlorine or bromine.
6. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 und 3 bis 5, wobei das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (I) zur Verbindung der Formel (II) < 1 ist.6. The composition according to at least one of claims 1 and 3 to 5, wherein the molar ratio of the compound of formula (I) to the compound of formula (II) is <1.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (I) zur Verbindung der Formel (II) zwischen 1:2 und 1:5 liegt.7. The composition of claim 6, wherein the molar ratio of the compound of formula (I) to the compound of formula (II) is between 1: 2 and 1: 5.
8. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (III) zur Verbindung der Formel (IV) zwischen 1:2 und 1:30 liegt.8. The composition according to at least one of claims 2 to 5, wherein the molar ratio of the compound of formula (III) to the compound of formula (IV) is between 1: 2 and 1:30.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (III) zur Verbindung der Formel (IV) zwischen 1 :5 und 1:15 liegt.9. The composition according to claim 8, wherein the molar ratio of the compound of formula (III) to the compound of formula (IV) is between 1: 5 and 1:15.
10. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7, wobei die Verbindung der Formel (I) Natrium-frars-[tetrachIorobis(1 H- indazol)-ruthenat(lll)] ist.10. The composition according to at least one of claims 1 and 3 to 7, wherein the compound of formula (I) is sodium frars- [tetrachlorobis (1 H-indazole) ruthenate (III)].
11. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1, 3 bis 7 und 10, wobei die Verbindung der Formel (II) Indazolium-Hydrochlorid ist.11. The composition according to at least one of claims 1, 3 to 7 and 10, wherein the compound of formula (II) is indazolium hydrochloride.
^. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 5, 8 und 9, wobei die Verbindung der Formel (III) lndazolium-.rat.s-[tetrachlorobis(1 H- indazol)-ruthenat(lll)] ist.^. The composition of at least one of claims 2 to 5, 8 and 9, wherein the compound of the formula (III) is indazolium .rat.s- [tetrachlorobis (1 H-indazole) ruthenate (III)].
13. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 5, 8, 9 und 12, wobei die Verbindung der Formel (IV) Natriumchlorid ist. 13. The composition according to at least one of claims 2 to 5, 8, 9 and 12, wherein the compound of formula (IV) is sodium chloride.
14. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13 in Form einer wässrigen Lösung.14. The composition according to at least one of claims 1 to 13 in the form of an aqueous solution.
15. Arzneimittel, enthaltend eine Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14.15. Medicament containing a composition according to at least one of claims 1 to 14.
16. Verwendung einer Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.16. Use of a composition according to at least one of claims 1 to 14 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of cancer.
17. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1, 3 bis 7, 10, 11 und 14, wobei eine Komplexverbindung der Formel (I) mit einer Verbindung der Formel (II) umgesetzt wird.17. A method for producing a composition according to at least one of claims 1, 3 to 7, 10, 11 and 14, wherein a complex compound of formula (I) is reacted with a compound of formula (II).
18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei die Umsetzung in wässriger Lösung erfolgt.18. The method according to claim 17, wherein the reaction takes place in aqueous solution.
19. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 5, 8, 9 und 12 bis 14, wobei eine Komplexverbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) vermischt wird.19. A method for producing a composition according to at least one of claims 2 to 5, 8, 9 and 12 to 14, wherein a complex compound of the formula (III) is mixed with a compound of the formula (IV).
20. Kit (A), enthaltend ein Behältnis mit einer Verbindung der Formel (I)20. Kit (A) containing a container with a compound of the formula (I)
M3-n-p-2pr[RuX6-n-p-q-2rBn(H2O)p(OH)q(O)r]2r+l (I)M 3 -n -p - 2 pr [RuX 6 -np- q - 2 rBn (H 2 O) p (OH) q (O) r ] 2r + l (I)
worinwherein
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium,M is an alkali metal cation or ammonium,
B ein ein- oder mehrkemiger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen, X ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCCv, oder RCOO", worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes d - C6-Alkyl oder C2 - C6 -Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, n = 1 oder 2, p,q = 0 oder 1 oder (falls r = 0,5) 0 oder 0,5, und r = 0 oder 0,5 ist,B is a single- or multi-core basic heterocycle with one or more nitrogen atoms, X is a halide, pseudohalide, HCCv, or RCOO " , where R is a substituted or unsubstituted d - C 6 -alkyl or C 2 - C 6 -alkenyl or a substituted or is unsubstituted aryl, n = 1 or 2, p, q = 0 or 1 or (if r = 0.5) 0 or 0.5, and r = 0 or 0.5,
sowie ein Behältnis mit einer Verbindung der Formel (II)and a container with a compound of the formula (II)
B'(HX')S (II)B '(HX') S (II)
worinwherein
B' ein ein- oder mehrkemiger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,B 'is a single- or multi-core basic heterocycle with one or more nitrogen atoms,
X' ein Halogenid, Pseudohalogenid, HC03 ~ oder RCOO~, worin RX 'is a halide, pseudohalide, HC0 3 ~ or RCOO ~ , wherein R
Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6 -Alkyl oder C2 - Cβ -Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist,Is hydrogen or a substituted or unsubstituted Ci - C 6 alkyl or C 2 - Cβ alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl,
Phosphat, Sulfat, Acetat, und s eine ganze Zahl von 1 oder mehr ist.Phosphate, sulfate, acetate, and s is an integer of 1 or more.
21. Kit (B), enthaltend ein Behältnis mit einer Verbindung der Formel (III)21. Kit (B) containing a container with a compound of the formula (III)
(BΗ)3-n-P-2Pr[RuX6-n-p-q-2rBn(H2O)p(OH)q(0)r]2r+1 (III)(BΗ) 3- n- P - 2P r [RuX 6 -npq- 2 rB n (H 2 O) p (OH) q (0) r ] 2r + 1 (III)
worinwherein
B, B' ein ein- oder mehrkemiger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen, X ein Halogenid, Pseudohalogenid, HC03 ~, oder RCOO", worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6-Alkyl oder C2 - C6 -Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, n = 1 oder 2, p,q = 0 oder 1 oder (falls r = 0,5) 0 oder 0,5, und r = 0 oder 0,5 ist,B, B 'is a single- or multi-core basic heterocycle with one or more nitrogen atoms, X is a halide, pseudohalide, HC0 3 ~ , or RCOO " , where R is a substituted or unsubstituted Ci - C 6 alkyl or C 2 - C 6 - Is alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl, n = 1 or 2, p, q = 0 or 1 or (if r = 0.5) 0 or 0.5, and r = 0 or 0.5,
sowie ein Behältnis mit einer Verbindung der Formel (IV) MX' (IV)and a container with a compound of the formula (IV) MX '(IV)
worinwherein
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium, X' ein Halogenid, Pseudohalogenid, HC03 ~ oder RCOO-, worin RM is an alkali metal cation or ammonium, X 'is a halide, pseudohalide, HC0 3 ~ or RCOO-, where R
Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6 -Alkyl oder C2 - C6 -Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, Phosphat, Sulfat oder Acetat ist. Is hydrogen or a substituted or unsubstituted Ci - C 6 alkyl or C 2 - C 6 alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl, is phosphate, sulfate or acetate.
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