Neue Rutheniumkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Tumorerkrankungen
Die vorliegende Erfindung Verbindungen, die einen Ruthenium(lll)-Komplex koordiniert durch mindestens 4 heterocylische Liganden umfassen, deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen .
Die mögliche Verwendbarkeit von Rutheniumkomplexen zur Behandlung von Krebserkrankungen wurde von M.J. Clarke, ACS Symp. Ser. 140 (1980) 157180 diskutiert.
Komplexverbindungen des dreiwertigen Rutheniums mit Pyrazol und Imidazol wurden von F. Kralik et al., Collection Czeckoslov. Chem. Commun. 26 (1961) 1298 und von B. K. Keppler et al., Inorg. Chem., 26 (1987) 4366-4370 beschrieben.
Femer wurden Ruthenium(lll)-Komplexe mit Indazol und Dimethylsulfoxid von B.K. Keppler et al., AnticancerRes., 9 (1989) 761-766, G. Mestroni et al., J. Am.
Chem. Soc. 111 (1989) 7068-7071 und G. Mestroni et al., Inorg. Chem., 34 (1995), 4722-4734 untersucht.
Die tumorhemmenden Eigenschaften von Ruthenium(lll)-Komplexen mit einem basischen Heterocyclus, wie Indazol, werden fe er in Eur. J. Inorg. Chem. 1999, 9, S. 1551-1555, Met-Based Drugs 1994, 1 (2-3), S. 145-150, und J. Cancer Res. Clin.
On[infinity]l. 1992, 118(3), S. 195-200, beschrieben.
In der US-PS 4,843,069 werden Arzneimittel beschrieben, die Ruthenium(lll)Komplexe mit einem ein- oder mehrkernigen basischen Heterocyclus enthalten.
Die WO97/36595 offenbart Ruthenium(lll)-Komplexe mit einem Alkalimetallkation oder mit Ammonium, die gut wasserlöslich und ebenfalls wirksam zur Behandlung von Krebserkrankungen sind.
In der WO 02/059135 werden Zusammensetzungen aus einem Rutheniumkomplex-Natriumsalz und einem geladenen Heteroaromaten beschrieben, die eine hohe Wirksamkeit bei der Behandlung von Tumorerkrankungen aufweisen.
Ruiz-Ramirez et al. (J. Chem. Soc, Dalton Trans. 1973, 1770-1982) und ElHendawy (J. Chem.
Soc. , Dalton Trans. 1989, 901-906) beschreiben Tetrapyridin-ruthenium(ll)-Komplexe, die jedoch keine Antitumorwirkung besitzen.
Anderson et al. beschreibt die Kristallstruktur von trans[Ru(lll)(OH)2(im)4]trans[Ru(lll)Cl4(im)2] (Inorg. Chem. 1995, 34, 6065-6073).
Pieper et al. beschreiben die einen mit vier Indazol-Liganden substituierten Ru(ll) Komplex, der in geringer Ausbeute als Reaktionsprodukt bei der \ Aufbewahrung von Hlnd [Ru(lll)lnd2CI ] in 2-Pyrrolidon isoliert werden konnte I (Z. Anorg. Allg. Chem. 2001 , 627, 261-265).
In beiden Fällen konnten die Verbindungen jedoch nur in äusserst geringen Ausbeuten isoliert werden.
Ein Charakterisierung des biologischen Verhaltens erfolgte nicht. Überraschend wurde gefunden, dass Aktivität von mit heterocyclischen Liganden zweifach oder dreifach koordinierten Rutheniumkomplexen durch Erhöhung der Koordinationszahl auf vier noch weiter gesteigert werden kann.
Daher liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, neue Komplexverbindungen des Rutheniums bereitzustellen, die eine hohe Wirksamkeit zur Behandlung von Krebserkrankungen besitzen.
Gleichzeitig sollen die erfindungsgemässen Verbindungen synthetisch gut zugänglich sein. a* a
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Komplexverbindung der aligemeinen Formel (I)
[Ru<i+>X<n'>[chi] Bz(H2O)p(OHJjP-"*^ [i-nx-qj/n G<[pi]'>
worin
G, ein geeignetes Gegenion, aber kein geladener Rutheniumkomplex ist B ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, CO3<2">, NO3-, SO4<2">, HSO4<">, Hydrogenphosphat, Tartrat, Malonat, Oxalat, HCO3<¯>, oder RCOO<">, worin R ein substituiertes oder unsuhstituiertes C^ - C6-Alkyl oder C2- C6Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist,
z = 4 oder 5, x = 1 oder 2 i = 2 oder 3 n = 1 oder 2 p, q = 0, 1oder 2 p + q <= 2 und x + z + p + q = 6 und nx + q < i ist,
mit der Massgabe, dass es sich, wenn X = Chlor und i = 2 ist,
es sich bei dem basischen Heterocyclus B nicht um Indazol oder Pyridin handelt, und dass es sich, wenn X = Chlor, i = 3 und G = [H(ONO )2] ist, bei dem basischen Heterocyclus nicht um Pyridin handelt.
Weiteriiin wird die Aufgabe gelöst durch eine Zusammensetzung (A), erhältlich durch Mischen einer Komplexverbindung der allgemeinen Formel (II)
[Ru<i+>X^x Bz(H2O)p(OH f<1>* [i-nx-q]/n G"<">(II) worin
G ein geeignetes Gegenion ist
B, ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen, X ein Halogenid, Pseudohalogenid, CO3<2¯>, NO3<">, SO4<2>\ HSO4<">,
Hydrogenphosphat, Tartrat, Malonat, Oxalat, HCO3<¯>, oder RCOO<">, worin
R ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C[beta]-Alkyl oder C2- C6-
Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, z = 4 oder 5, x = 1 oder 2 i = 2 oder 3 n = 1 oder 2 p, q = 0,
1 oder 2 p + q <= 2 und x + z + p + q = 6 und nx + q < i ist,
mit einer Verbindung der Formel (III)
MX' (III)
worin
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium und
X' ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCO3<¯>oder RCOO-, worin R Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6-Alkyl oder C2- C6-Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, Phosphat, Sulfat oder Acetat ist.
B in den Formeln (I) oder (II) kann Purin, Adenin, Guanin, Cytosin, Indazol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Tetrazol, Triazol, Benzimidazol und/oder Triazin sein, die substituiejl sein können durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
Hydroxyl, Amino, Halogen, CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C[iota]-C4-Alkylmercapto, Formyl-, C[iota]-C4-Alkoxycarbonyl, C[iota]-C4-Alkoxycarbonyl-O[iota]-C4-alkylen, Da-C[iota]-C4 alkyl-amino, Di-C C -alkylamino-C[iota]-C4-alkylen, Di-C[iota]-C4-alkylaminocarbonyl, DJ-C[iota]-C4-alkylaminocart)onyl-C[iota]-C4-alkylen, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyrrol-1-yl und Pyrrol-1-yl-C[iota]-C4alkylen oder einen Ring
W Y
R[iota]' worin
-R1' Wasserstoff, Natrium, CrC4-Alkyl oder Phenyl ist, und
-R2' Wasserstoff, C[iota]-C4-Alkyl, Amino, oder Phenyl ist, oder R1' und R2' zusammen eine Gruppe -(CH2)S- darstellen, worin s eine gerade Zahl von 4 bis 8 ist,
-W ein Stickstoff oder CR3', worin R3' ein Wasserstoff, C[iota]-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, ist,
-Y Stickstoff oder CR4' ist, worin R4' ein Wasserstoff,
C[iota]-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, ist, und
-Z Stickstoff oder CR5', worin R5' ein Wasserstoff, C[iota]-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, ist, wobei der Ring über mindestens einen der Substituenten RV und R2' an den basischen
Heterocyclus B oder B' gebunden ist.
Mit der Massgabe, dass B<'>im in Verbindungen der Formel (I) nicht Indazol, Imidazol oder Pyrazol ist.
Vorzugsweise ist wenigstens eine der Gruppen R3\ R4' oder R5" ein Wasserstoff.
Bevorzugt ist der wenigstens eine Substitutent ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Diethylamino, Dimethylamino und Pyrrol-1-yl-methyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann B in den Formeln (I) oder (II) 1Methylimidazol, 4-Methylimidazol, 4-Methylpyrazol, 1-Natriumpyrazol, 1Phenyltetrazol oder 5-Phenyltetrazol sein, die substituiert sein können, vorzugsweise in der 4-Position, durch einen oder mehrere Substituenten, wie vorstehend definiert.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist B in den Formeln (I) oder (II), Indazol, Imidazol, Pyrazol, Benzimidazol oder Triazol, besonders bevorzugt Triazol.
G kann ein Halogenid, Pseudohalogenid, CO3<2">, NO3<">, SO<2">, HSO4<">, Hydrogenphosphat, Tartrat, Malonat, Oxalat, HCO3<¯>, oder RCOO<">,
worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6-Alkyl oder C2- C6-Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, sein.
Weiterhin ist M in den Formel (III) bevorzugt Lithium, Natrium oder Kalium, insbesondere Natrium.
In bevorzugten Ausführungsformen ist n für X und/oder G in den Formeln (I), (II) oder (lil) gleich 1. Besonders bevorzugt sind X und/oder G in den Formeln (I), (II) oder (III) ein Halogenid und ganz besonders bevorzugt sind X und/oder G Chlor oder Brom, insbesondere Chlor.
Das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (II) zur Verbindung der Formel (III) in der erfindungsgemässen Zusammensetzung (A) ist vorzugsweise ein Verhältnis zwischen 1 :2 und 1:30, besonders bevorzugt 1:5 und 1 :15, insbesondere 1:10.
Die Verbindung der Formel (III) ist vorzugsweise Natriumchlorid.
Die erfindungsgemässe Verbindung der Formel (I) oder der Zusammensetzung (A) kann in Form einer wässrigen Lösung vorliegen.
Die Zusammensetzung (A) kann durch Verreiben einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) im Mörser oder in Mühlen, wie Luftstrahl- oder Kugelmühlen, erhalten werden.
Weiterhin wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
[Ru<i+>X Bz(H2O)p(OH)J<M>"<Hat>[i-nx-qj7n G<n">(I)
worin G, ein geeignetes Gegenion ist
B ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, CO3<2>\ NO3<">, SO4<2">, HSO<">,
Hydrogenphosphat, Tartrat, Malonat, Oxalat, HCO3<">, oder RCOO<">,
worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C[beta]-Alkyl oder C2- C6-
Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist,
z = 4 oder 5, x = 1 oder 2 i = 2 oder 3 n = 1 oder 2 p, q = 0, 1 oder 2 p + q <= 2 und x + z + p + q = 6 und nx + q < i ist, #
8 oder eine Zusammensetzung (A) erhältlich durch Mischen einer Komplexverbindung der allgemeinen Formel (II)
[Ru<i+>X"-[chi]Bz(H2O)p(OH)q]<rHUH[upsilon]+>[i-nx-q]/n G<0->(II)
worin
G, ein geeignetes Gegenion ist
B ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, CO3<2">, NO3<">, SO4<2">, HSO4\
Hydrogenphosphat, Tartrat, Malonat, Oxalat, HCO3<¯>, oder RCOO<">, worin
R ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6-Alkyl oder C2- C6-
Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist,
z = 4 oder 5,
x = 1 oder 2 i = 2 oder 3 n = 1 oder 2 p, q = 0, 1oder 2 p + q <= 2 und x + z + p + q = 6 und nx + q < i ist,
mit einer Verbindung der Formel (III)
MX' (III)
worin
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium und
X' ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCO3<¯>oder RCOO<">, worin R Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C[beta] -Alkyl oder C2- C6-Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, Phosphat, Sulfat oder Acetat ist, zur Behandlung von Tumorerkrankungen gelöst.
Weiterhin wird die Aufgabe der voriiegenden Erfindung durch ein Verfahren gelöst, das die Verbindungen der Formel (I) zugänglich macht.
Dabei wird eine Verbindung der Formel (IV)
[Ru Xa Bb] d(BH)<+>(IV) wobei a 3 oder 4,
b 2 oder 3 c 0 oder -1 d 0 oder 1 ist
mit einem Überschuss des basischen Heterocyclus B in einem protischen Lösungsmittel zum Sieden erhitzt.
Das Verhältnis zwischen (IV) und dem basischen Heterocyclus beträgt 1:1.1 bis 1:10, vorzugsweise 1:1.1 bis 1:5 und ganz bevorzug 1:1.5.
X und B in der allgemeinen Formel (IV) sind wie oben definiert, vorzugsweise ist X ein Halogenid, ganz besonders bevorzugt ist X Chlor.
B ist vorzugsweise, Adenin, Guanin, Cytosin, Indazol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Benzimidazol, Pyridazin, Pyrrol, Tetrazol, und/oder Triazin, besonders bevorzugt ist B Indazol, Imidazol, Pyrazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Benzimidazol, Triazol, Tetrazol, und/oder Triazin.
Als Lösungsmittel kommen Wasser, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol Toluol, oder auch Gemische davon in Frage. Vorzugsweise wird Ethanol im Gemisch mit Wasser verwendet.
Sofern in diesem Reaktionsschritt der korrespondierende neutrale Ruthenium(ll)-Komplex isoliert wird, so kann dieser gegebenenfalls durch Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie z.B. H2O2in den kationischen Ruthenium(lll)-Komplex überführt werden.
In einigen Fällen kann es auch vorteilhaft sein einen mit geeigneten substituierbaren Gruppen versehenen Ruthenium(lll)-Komplex mit einem Überschuss des gewünschten heterocyclischen Liganden umzusetzen. Als Abgangsgruppe kommt beispielsweise Ethylphenylsulfid, das vorzugsweise den Ruthenium(lll)-Komplex in dreifacher Koordination umgibt. Auch die Verwendung einer mit koordinierenden Lösungsmitteln wie DMSO oder Acetonitril komplexierten Rutheniumverbindung ist möglich.
Auch der Verzicht auf ein Lösungsmittel, z.B. die Synthese in geschmolzenem Liganden, kann sinnvoll sein.
Weiterhin wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Arzneimittel gelöst, das die erfindungsgemässe Verbindung (I) oder die Zusammensetzung A enthält.
Die Verbindungen der Formel (I) sowie die Zusammensetzungen (A) können weiterhin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden.
Im folgenden wird das erfindungsgemasse Arzneimittel genauer beschrieben.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel werden vor allem intravenös, aber auch intramuskulär, intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht. Auch eine äusserliche Applikation ist möglich.
Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.
Die Arzneimittelzubereitungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfindungsgemässe Zusammensetzung als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Enthalten die Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung.
Der Wirkstoff kann in jeder geeigneten Formulierung angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden.
Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der voriiegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht.
Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitedosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für Applikationen z.B.
am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation der Arzneimittelzubereitungen sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss.
Es kann sich auch als zweckmässig erweisen, die Arzneimittelzubereitungen nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus der erfindungsgemässen Zusammensetzung und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen.
Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süssungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemitte, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten.
Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung oder Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B.
Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B.
Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süssungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
ölige Suspensionen können z.B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder
Cetylalkohol, enthalten; ferner Süssungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien. In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemässe Zusammensetzung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süssu[pi]gsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen entharten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B.
Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süssungs- und Geschmacksmittel enthalten.
Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süssungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, sowie Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.
Als Lösemittel zur Infusion kann jede geeignete Lösung eingesetzt werden. Bevorzugt sind Wasser und Haemaccel<(R)>.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung (A) umfasst das Mischen einer Komplexverbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III).
Dabei wird eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) z.B. im Mörser oder in Kugelmühlen verrieben. Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert.
Beispiel 1
Dichlorotetraindazolruthenium(ll) (KP1410)
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=15.2>
<EMI ID=15.3>
M = 644.55, RuCI2N8C28H24Durchführung: (Hind)[RuCI4ind2] (0.7 g) und Indazol (0.2 g) werden in einem Gemisch aus Ethanol Wasser 70:30 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Dabei verfärbt sich die anfangs hellrote Lösung zunächst dunkelrot dann, nach ca. 3 h grün. Nach 4 h kann ein hellgrüner Niederschlag beobachtet werden, der aus heissen Lösung wird abfiltriert. Dieser wird anschliessend mit Wasser gewaschen und im Exikator über Silicagel getrocknet.
AW: 0,31 g (61 % d.
Theorie)
nmr: 12.6 ppm (s), 8.6 ppm (s), 7.6 ppm (d), 7.5 ppm (t), 7.0 ppm (t) ANTR 287 in DMSO
ESI-MS: m/z: 644 [RuCI2(ind)4]<+> Elementaranalvse:
C H N Cl
52.18 3.75 17.39 11.00 Berechnet
52.46 3.59 17.17 10.92 Gefunden
<EMI ID=16.3>
Dichlorot[theta]traindazolruthenium(lll)chlorid (KP1411 )
<EMI ID=16.1>
/ r
C[lambda]<'>
/
<EMI ID=16.2>
M=680.00, RuCI3N8C28H2 Durchführung: Zu einer Lösung von [RuCl2(ind)4] (0.2 g) und Indazol (0.06 g) in 1 N HCI (20 ml) und Methanol (400 ml) wird Wasserstoffperoxid (20 ml) zugegeben. Die Lösung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt, wobei sie sich von hellgrün auf dunkelrot verfärbt. Die Lösung wird abfiltriert und dann am Rotavapor eingeengt bis ein schwarzer Niederschlag ausfällt. Dieser wird abfiltriert und dann mit Wasser (100 ml) gewaschen und im Exikator über Silikagel getrocknet.
AW: 0.18 g (85.2 % d.
Th.)
NMR: 5.6 ppm, 4.7 ppm, 0.2 ppm, -2.6 ppm, -3.0 ppm, -26.8 ppm
ESI-MS: mlz: 644 [RuCI2(ind)4]<+>Elementaranalvse: c H N Cl
49.46 3.56 16.48 15.64 Berechnet
49.35 4.01 16.73 15.16 Gefunden
<EMI ID=16.4>
Beispiel 2
Synthese von Dichlorotetrapyrazolruthenium(lll)chlorid (KP1418) er
<EMI ID=17.1>
NH y
\_
RuClaC^H^N[beta], M=479.76
Durchführung: Hpz[RuCUpz2] (4.0 g) und Pyrazol (1.2 g) in
Ethanol/Wasser 70:30 (150 ml) (gelbe Lösung mit rotem Bodenkörper) werden am Rückfluss 7 Stunden gekocht. Die Lösung wird innerhalb einer Stunde rot, der Bodenkörper löst sich vollständig. Danach wird die Lösung auskühlen gelassen und am Rotavapor auf wenige ml eingeeingt. Über Nacht in den Kühlschrank bilden sich weinrote Nadeln.
Diese werden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und im Exikator über Silicagel getrocknet.
AW: 3.6 g (84.5 d.Th.)
Ansatz(zur Reinigung): 3.0 g [RuCI2py4]CI (6.3 mmol) 0.8 g Pyrazol (11.8 mmol)
300 ml Ethanol/Wasser dest. (70:30)
Der Niederschlag [RuCI2pz4]CI (3.0 g) und Pyrazol (0.8 g) werden zur Reinigung des Produkte weitere 3 Stunden in 300 ml Ethanol/Wasser 70:30 (300 ml) am
Rückfluss gekocht, auf RT abgekühlt, dann am Rotavapor eingeengt und über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Die roten Mikrokristalle werden abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen und im Exikator über Silicagel getrocknet.
AW: 2.9 g (96 % d. Th.) 1H NMR: 6.5 ppm, -2.5 ppm, -20.1 ppm, -23.7 ppm
ESI-MS: mir.
AAA [RuCl^py)
C H N Cl
30.04 3.36 23.36 22.17 berechnet
30.29 3.31 23.05 21.99 gefunden
<EMI ID=18.3>
Beispiel 3
Dichlorotetrabenzimidazolrutheniumdll.chlorid (KP 1470)
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=18.1>
L V
<EMI ID=18.2>
M=680.00, RuCI3N8C28H24
Ansatz: 0.1257 g HbenzIRuCUbenzJ (0.2 mmol) benz= Benzimidazol
0.0393 g Benzimidazol (0.3 mmol)
50 ml Ethanol /Wasser (70:30)
Durchführung: Hbenz[RuCI4benz2] (0.13 g) und Benzimidazol (0.04 g) in Ethanol / Wasser 70:30 (50 ml) werden am Rückfluss 4 Stunden gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wird am Rotavapor eingeengt, abfiltriert und zuerst aus Essigester und danach aus Aceton umkristallisiert. Man erhält ein oranges Pulver. Dieses wird bei 200 [deg.]C unter Argon getrocknet.
AW: 0.1430 (61.9 % d.
Th.)
ESI-MS: lz: 644 [RuCI2(benz)4]<+>
<><1>H NMR: 4.4 ppm, 0.7 ppm, 0.5 ppm, 0.2 ppm, -21.4 ppm, -23.8 ppm
Elementaranalyse:
C H N Cl
49.48 3.55 16.47 15.63 berechnet
49.40 3..31 16.19 15.41 gefunden
<EMI ID=19.3>
Beispiel 4 Dichlorotetraimidazolruthenium(lll)chlorid (KP1471) I
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=19.2>
cr
O nn
RuCI3N[beta]C[iota]2H[iota][beta], M= 479.76
Ansatz: 2.0 g [RuCWCHaCH^S-Phfe]
2.0 g Imidazol
125mlToluol 20 ml Ethanol
Durchführung: Zu der frisch hergestellten [RuCI3(CH3CH2-S-Ph)3] (2.0 g) in Toluol (125 ml) wird eine Lösung von Imidazol (2.0 g) in Ethanol (20 ml) zugegeben. Die Mischung wird dann am Rückfluss eine halbe Stunde gekocht. Der schwarze Niederschlag wird abfiitriert, 3 mal mit heissem Chloroform (3 x 25 ml) digeriert und kurz im Ultraschallbad gestellt.
Das Produkt wird abgesaugt, mit Chloroform nachgewaschen und im Exikator über Silicagel getrocknet.
AW= 1.4 g (94 % d. Th.)
Reinigung: Das Rohprodukt wird in Methanol (40 ml) suspendiert. Der graue nicht lösliche Niederschlag wird abfiltriert und verworfen. Zu dem Filtrat wird Diethylether zugefügt bis eine Trübung auftritt. Der grüne Niederschlag wird abfiitriert. Das Filtrat am Rotavapor eingeengt. Es entsteht ein roter Niederschlag. Der Vorgang wird noch einmal wiederholt.
Besonders sauber wird die Substanz, wenn man sie in Methanol löst und Ether langsam eindiffundieren lässt.
AW 0.66 g
ESI-MS: mlz: 443.9 [RuCI2(im)4]<+>
<1>H NMR: 2.86 ppm, -1.34 ppm, -7.36 ppm, -17.28 ppm
Beispiel 5: Dichlorotetratriazolruthenium(lll)chlorid (KP 1484)
mer-[RuCI3(Htrz)3][Eta]2O (0.20 g, 0.46 mmol) wurde geschmolzenem 1H,2,4triazole (0.70 g, 10.14 mmol) zugefügt, und die Reaktion für 45 min auf 130[deg.]C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die feste Reaktionsmischung vom überschüssigen 1 ,2,4-Triazol durch mehrmaliges suspendieren in Ethanol (5 ml) befreit. Der Komplex wurde mit Ethanol, Diethylether gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute: 0.09 g, 40%. Anstatt mer-[RuCI3(Htrz)3] H2O kann auch (DMSO)2H[RuCI4(DMSO)2] oder (Et4N)[frans-Ru'"Cl (MeCN)2] als Edukt verwendet werden.
ESI-MS(+ve), m/z: AAS [RuCI2(Htrz)4f; 379 [RuCI2(Htrz)3f ; 310 [RuCI2(Htrz)2]<+>. IR spectrum in KBr, selected bands, cm<-1>: 3118 s, 1523 vs, 1503 vs, 1416 vs, 1303 vs, 1153 vs, 1053 vs, 970 vs, 769 vs, br, 626 vs. UV-vis (MeOH), nax, nm ([epsilon], mM<"1>cm<"1>): 400 (2.77). Elementaranalyse berechnet für C8H12N[iota]2CI3Ru (Mr= 483.69 g/mol): C, 19.87; H, 2.50; N, 34.75; Cl, 21.99. Gefunden: C, 19.85; H, 2.51; N, 34.58; Cl, 21.59.
Beispiel 6:
Biologische Aktivität
Bei der zytotoxischen Testung in der Zellkultur zeigte der Tetraindazolkoordinierte Ruthenium(lll)-Komp!ex KP1411 in beiden Tumorzellinien (CH1: humanes Ovarialkarzinom, SW480: humanes Adenokarzinoma des Kolon) gegenüber der zweifach mit Indazol substituierten Stammverbindung KP1019 ((Hind)[RuCUind2]) eine um zwei Zehnerpotenzen höhere Aktivität. Die Ergebnisse sind in Figur 1 zusammengefasst.
New ruthenium complexes, process for their preparation and their use in the control of tumor diseases
The present invention Compounds comprising a ruthenium (III) complex coordinated by at least 4 heterocyclic ligands, their production, and their use as medicaments for the treatment of cancers.
The potential utility of ruthenium complexes for the treatment of cancers has been described by M.J. Clarke, ACS Symp. Ser. 140 (1980) 157180.
Complexes of trivalent ruthenium with pyrazole and imidazole have been described by F. Kralik et al., Collection Czeckoslov. Chem. Commun. 26 (1961) 1298 and by B.K. Keppler et al., Inorg. Chem., 26 (1987) 4366-4370.
Further, ruthenium (III) complexes with indazole and dimethylsulfoxide from B.K. Keppler et al., Anticancer Res., 9 (1989) 761-766, G. Mestroni et al., J. Am.
Chem. Soc. 111 (1989) 7068-7071 and G. Mestroni et al., Inorg. Chem., 34 (1995), 4722-4734.
The tumor-inhibiting properties of ruthenium (III) complexes with a basic heterocycle such as indazole are described in Eur. J. Inorg. Chem. 1999, 9, pp. 1551-1555, Met-Based Drugs 1994, 1 (2-3), pp. 145-150, and J. Cancer Res. Clin.
On [infinity] l. 1992, 118 (3), pp. 195-200.
U.S. Patent 4,843,069 describes drugs containing ruthenium (III) complexes with a mononuclear or polynuclear basic heterocycle.
WO97 / 36595 discloses ruthenium (III) complexes with an alkali metal cation or with ammonium which are highly water-soluble and also effective in the treatment of cancers.
WO 02/059135 describes compositions of a ruthenium complex sodium salt and a charged heteroaromatic which have a high activity in the treatment of tumor diseases.
Ruiz-Ramirez et al. (J. Chem. Soc, Dalton Trans. 1973, 1770-1982) and ElHendawy (J. Chem.
Soc. , Dalton Trans. 1989, 901-906) describe tetrapyridine ruthenium (II) complexes which, however, have no antitumor activity.
Anderson et al. describes the crystal structure of trans [Ru (III) (OH) 2 (im) 4] trans [Ru (III) Cl4 (im) 2] (Inorg. Chem. 1995, 34, 6065-6073).
Pieper et al. describe the one with four indazole ligands substituted Ru (II) complex, which could be isolated in low yield as a reaction product in the \ Storage of Hal [Ru (III) lnd2CI] in 2-pyrrolidone I (Z. Anorg., Allg. Chem 2001, 627, 261-265).
In both cases, however, the compounds could only be isolated in extremely low yields.
A characterization of the biological behavior did not take place. Surprisingly, it was found that activity of heterocyclic ligands with two or three coordinated ruthenium complexes can be further increased by increasing the coordination number to four.
It is therefore an object of the present invention to provide novel complex compounds of ruthenium which have high potency in the treatment of cancers.
At the same time, the compounds according to the invention should be readily accessible synthetically. a * a
This object is achieved by a complex compound of the general formula (I)
[Ru <i +> X <n '> [chi] Bz (H2O) p (OHJjP - "* ^ [i-nx-qj / n G <[pi]'>
wherein
G, a suitable counterion, but not a charged ruthenium complex, B is a mononuclear or polynuclear basic heterocycle having one or more nitrogen atoms,
X is a halide, pseudohalide, CO3 <2 ">, NO3-, SO4 <2">, HSO4 <">, hydrogen phosphate, tartrate, malonate, oxalate, HCO3 <¯>, or RCOO <">, where R is a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 -alkyl or C 2 -C 6 -alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl,
z = 4 or 5, x = 1 or 2 i = 2 or 3 n = 1 or 2 p, q = 0, 1 or 2 p + q <= 2 and x + z + p + q = 6 and nx + q < i is,
with the proviso that when X = chlorine and i = 2,
the basic heterocycle B is not indazole or pyridine, and that when X = chloro, i = 3 and G = [H (ONO) 2], the basic heterocycle is not pyridine.
Further, the object is achieved by a composition (A) obtainable by mixing a complex compound of the general formula (II)
[Ru <i +> X ^ x Bz (H2O) p (OH f <1> * [i-nx-q] / n G "<"> where II
G is a suitable counterion
B, a mononuclear or polynuclear basic heterocycle having one or more nitrogen atoms, X is a halide, pseudohalide, CO3 <2>, NO3 <">, SO4 <2> \ HSO4 <">,
Hydrogen phosphate, tartrate, malonate, oxalate, HCO3 <¯>, or RCOO <">, in which
R is a substituted or unsubstituted C 1 -C 8 -alkyl or C 2 -C 6 -alkyl
Alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl, z = 4 or 5, x = 1 or 2 i = 2 or 3 n = 1 or 2 p, q = 0,
1 or 2 p + q <= 2 and x + z + p + q = 6 and nx + q <i,
with a compound of the formula (III)
MX '(III)
wherein
M is an alkali metal cation or ammonium and
X 'is a halide, pseudohalide, HCO3 <¯> or RCOO- wherein R is hydrogen or a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 -alkyl or C 2 -C 6 -alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl, phosphate, sulfate or acetate.
B in formulas (I) or (II) may be purine, adenine, guanine, cytosine, indazole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, tetrazole, triazole, benzimidazole and / or triazine, which may be substituents one or more substituents selected from the group consisting of:
Hydroxyl, amino, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C [iota] C 4 -alkylmercapto, formyl, C [iota] C 4 -alkoxycarbonyl, C [iota] C 4 -alkoxycarbonyl-O [iota] -C 4 -alkylene, Da-C [iota] -C 4 alkylamino, di-C 1 -C 4 alkylamino-C [iota] C 4 -alkylene, di-C [iota] C 4 -alkylaminocarbonyl, DJ-C [iota] -C4-alkylaminocart) onyl-C [iota] -C4-alkylene, Hydroxyiminomethin, phenyl, benzyl, benzoyl, pyrrolidino, piperidino, pyrrol-1-yl and pyrrol-1-yl-C [iota] -C4alkylen or a ring
W Y
R [iota] 'wherein
R 1 'is hydrogen, sodium, C 1 -C 4 alkyl or phenyl, and
-R2 'is hydrogen, C [iota] C4 alkyl, amino, or phenyl, or R1' and R2 'together represent a group - (CH2) S-, where s is an even number from 4 to 8,
-W is a nitrogen or CR3 'in which R3' is a hydrogen, C [iota] C4 alkyl, amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl,
-Y is nitrogen or CR4 ', where R4' is a hydrogen,
C [iota] C4 alkyl, amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl, and
Z is nitrogen or CR5 ', wherein R5' is a hydrogen, C [iota] C4 alkyl, amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl, said ring having at least one of the substituents RV and R2 'on the basic
Heterocycle B or B 'is bound.
With the proviso that B 1 'in compounds of formula (I) is not indazole, imidazole or pyrazole.
Preferably, at least one of R3 \ R4 'or R5 "is hydrogen.
Preferably, the at least one substituent is selected from the group consisting of chlorine, diethylamino, dimethylamino and pyrrol-1-yl-methyl.
In a preferred embodiment, B in formulas (I) or (II) may be 1-methylimidazole, 4-methylimidazole, 4-methylpyrazole, 1-sodium pyrazole, 1-phenyltetrazole or 5-phenyltetrazole, which may be substituted, preferably in the 4-position one or more substituents as defined above.
In a further preferred embodiment, B in the formulas (I) or (II), indazole, imidazole, pyrazole, benzimidazole or triazole is particularly preferably triazole.
G may be a halide, pseudohalide, CO3 <2 ">, NO3 <">, SO2, HSO4, hydrogenphosphate, tartrate, malonate, oxalate, HCO3 <, or RCOO <">,
wherein R is a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 -alkyl or C 2 -C 6 -alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl.
Furthermore, M in the formula (III) is preferably lithium, sodium or potassium, in particular sodium.
In preferred embodiments, n for X and / or G in the formulas (I), (II) or (III) is 1. Particular preference is given to X and / or G in the formulas (I), (II) or (III) a halide and most preferably X and / or G is chlorine or bromine, especially chlorine.
The molar ratio of the compound of the formula (II) to the compound of the formula (III) in the novel composition (A) is preferably a ratio between 1: 2 and 1:30, more preferably 1: 5 and 1:15, in particular 1: 10th
The compound of formula (III) is preferably sodium chloride.
The compound of the formula (I) or the composition (A) according to the invention may be in the form of an aqueous solution.
The composition (A) can be obtained by triturating a compound of the formula (II) with a compound of the formula (III) in a mortar or in mills such as air jet or ball mills.
Furthermore, the object of the present invention by the use of a compound of general formula (I)
[Ru <i +> X Bz (H2O) p (OH) J <M> "<has> [i-nx-qj7n G <n"> (I)
where G is a suitable counterion
B is a mononuclear or polynuclear basic heterocycle having one or more nitrogen atoms,
X is a halide, pseudohalide, CO3 <2> \ NO3 <">, SO4 <2">, HSO <">,
Hydrogen phosphate, tartrate, malonate, oxalate, HCO3 <">, or RCOO <">,
where R is a substituted or unsubstituted C 1 -C 8 -alkyl or C 2 -C 6 -alkyl
Alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl,
z = 4 or 5, x = 1 or 2 i = 2 or 3 n = 1 or 2 p, q = 0, 1 or 2 p + q <= 2 and x + z + p + q = 6 and nx + q <i is, #
8 or a composition (A) obtainable by mixing a complex compound of the general formula (II)
[Ru <i +> X "- [chi] Bz (H2O) p (OH) q] <rHUH [upsilon] +> [i-nx-q] / n G <0 -> (II)
wherein
G, is a suitable counterion
B is a mononuclear or polynuclear basic heterocycle having one or more nitrogen atoms,
X is a halide, pseudohalide, CO3 <2 ">, NO3 <">, SO4 <2 ">, HSO4 \
Hydrogen phosphate, tartrate, malonate, oxalate, HCO3 <¯>, or RCOO <">, in which
R is a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 -alkyl or C 2 -C 6 -alkyl
Alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl,
z = 4 or 5,
x = 1 or 2 i = 2 or 3 n = 1 or 2 p, q = 0, 1 or 2 p + q <= 2 and x + z + p + q = 6 and nx + q <i,
with a compound of the formula (III)
MX '(III)
wherein
M is an alkali metal cation or ammonium and
X 'is a halide, pseudohalide, HCO3 <¯> or RCOO <">, wherein R is hydrogen or a substituted or unsubstituted C 1 -C 8 -alkyl or C 2 -C 6 -alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl, phosphate, sulfate or acetate is dissolved for the treatment of tumor diseases.
Furthermore, the object of the present invention is achieved by a process which makes the compounds of the formula (I) available.
In this case, a compound of formula (IV)
[Ru Xa Bb] d (BH) <+> (IV) where a is 3 or 4,
b is 2 or 3 c is 0 or -1 d is 0 or 1
heated to boiling with an excess of the basic heterocycle B in a protic solvent.
The ratio between (IV) and the basic heterocycle is 1: 1.1 to 1:10, preferably 1: 1.1 to 1: 5 and most preferably 1: 1.5.
X and B in the general formula (IV) are as defined above, preferably X is a halide, most preferably X is chlorine.
B is preferably, adenine, guanine, cytosine, indazole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrimidine, benzimidazole, pyridazine, pyrrole, tetrazole, and / or triazine, more preferably B is indazole, imidazole, pyrazole, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, benzimidazole , Triazole, tetrazole, and / or triazine.
Suitable solvents are water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, toluene, or mixtures thereof. Preferably, ethanol is used in admixture with water.
If the corresponding neutral ruthenium (II) complex is isolated in this reaction step, it may optionally be oxidized by oxidation with a suitable oxidizing agent, e.g. H2O2in the cationic ruthenium (III) complex are transferred.
In some cases, it may also be advantageous to react a ruthenium (III) complex provided with suitable substitutable groups with an excess of the desired heterocyclic ligand. The leaving group is, for example, ethyl phenyl sulfide, which preferably surrounds the ruthenium (III) complex in triple coordination. The use of a complexed with coordinating solvents such as DMSO or acetonitrile ruthenium compound is possible.
Also, the abandonment of a solvent, e.g. the synthesis in molten ligand, may be useful.
Furthermore, the object of the present invention is achieved by a medicament containing the compound (I) or the composition A according to the invention.
The compounds of the formula (I) and also the compositions (A) can furthermore be used for the production of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of cancer diseases.
In the following, the medicament according to the invention will be described in more detail.
The medicaments according to the invention are primarily administered intravenously, but also intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously or perorally. Also an external application is possible.
Preferably, the administration is by intravenous injection or intravenous infusion.
The pharmaceutical preparations are prepared by processes known per se, the composition according to the invention being used as such or optionally in combination with suitable pharmaceutical carriers. Contain the pharmaceutical preparations in addition to the active ingredient pharmaceutical excipients, the active ingredient content of these mixtures is 0.1 to 99.5, preferably 0.5 to 95 wt .-% of the total mixture.
The active substance may be used in any appropriate formulation, provided that the maintenance or maintenance of sufficient levels of active substance is ensured. This can be achieved for example by oral or parenteral administration in appropriate doses.
Advantageously, the pharmaceutical preparation of the active ingredient is in unit dose form adapted to the desired administration. A unit dose may be, for example, a tablet, a dragee, a capsule, a suppository or a measured volume of a powder, granule, solution, emulsion or suspension.
"Unit dose" in the sense of the present invention is understood to mean a physically determined unit which contains an individual amount of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier and whose active ingredient content corresponds to a fraction or multiple of a single therapeutic dose.
A single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half, a third or a quarter daily dose. If only a fraction, such as one half or one fourth, of the unit dose is needed for a single therapeutic administration, the unit dose is advantageously divisible, e.g. in the form of a tablet with a score.
The pharmaceutical compositions according to the invention, if they are in unit doses and can be used for applications e.g.
are determined in humans, about 0.1 to 500 mg, preferably 10 to 200 mg and in particular 50 to 150 mg of active ingredient.
In general, in human medicine, the active ingredient (s) are administered in a daily dose of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg of body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 3 individual doses to achieve the desired results. A single dose contains the active substance (s) in amounts of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg of body weight. For oral treatment, similar dosages may be used.
The therapeutic administration of the pharmaceutical preparation may be carried out 1 to 4 times a day at fixed or varying times, e.g. each before meals and / or in the evening.
However, it may be necessary to deviate from the stated dosages, depending on the type, body weight and age of the individuals to be treated, the nature and severity of the disease, the method of preparation and application of the pharmaceutical preparations and the period or Interval within which administration takes place. Thus, in some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases, the above-mentioned amount of active ingredient must be exceeded.
It may also be useful to administer the pharmaceutical preparations only once or at intervals of several days.
The determination of the required optimal dosage and mode of administration of the active ingredients can be carried out by any person skilled in the art on the basis of his expertise.
The pharmaceutical preparations generally consist of the composition according to the invention and non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients which are used as admix or diluent, for example in solid, semisolid or liquid form or as encasing agent, for example in the form of a capsule, a tablet coating, a sachet or another Container for the therapeutically active ingredient in use.
A carrier can e.g. serve as an agent for the ingestion of drugs by the body, as a formulation aid, as a sweetener, as a flavoring, as a dye or as a preservative.
For oral administration, e.g. Tablets, dragees, hard and soft capsules, e.g. from gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions, solutions or syrups.
Tablets may contain inert diluents, e.g. Calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate or lactose; Granulating and distributing agents, e.g. Corn starch or alginates; Binding agent, e.g. Starch, gelatin or acacia gum; and lubricants, e.g. Aluminum or magnesium stearate, talc or silicone oil.
They may additionally be provided with a coating which may also be such as to cause a delayed dissolution and absorption of the drug preparation in the gastrointestinal tract, e.g. a better compatibility, Protahierung or retardation is achieved. Gelatin capsules can be mixed with the drug with a solid, e.g. Calcium carbonate or kaolin, or an oily one, e.g. Olive, peanut, or paraffin oil, containing diluents.
Aqueous suspensions may contain suspending agents, e.g.
Sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth gum or acacia gum; Dispersing and wetting agents, e.g. Polyoxyethylene stearate, heptadecaethylene oxycatanol, polyoxyethylene sorbitol monooleate or lecithin; Preservatives, e.g.
Methyl or propyl hydroxybenzoates; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. Sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup.
oily suspensions may e.g. Peanut, olive, sesame, coconut or paraffin oil and thickening agents, e.g. Beeswax, hard paraffin or
Cetyl alcohol, included; sweeteners, flavorings and antioxidants. Water-dispersible powders and granules may be admixed with the composition of this invention in admixture with dispersing, wetting and suspending agents, e.g. the above, as well as sweeteners, flavorings and colorants.
Emulsions can e.g. Olive, peanut or paraffin oil in addition to emulsifying agents, e.g.
Acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweetening and flavoring agents.
Aqueous solutions may contain preservatives, e.g. Methyl or propyl hydroxybenzoates; Thickener; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. Sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup, as well as flavorings and colorants.
For parenteral administration of the drugs are sterile injectable aqueous solutions, isotonic saline or other solutions.
As a solvent for infusion, any suitable solution can be used. Preference is given to water and haemaccel <(R)>.
The process according to the invention for preparing the composition (A) comprises mixing a complex compound of the formula (II) with a compound of the formula (III).
A compound of formula (II) is then reacted with a compound of formula (III) e.g. ground in a mortar or in ball mills. In the following the invention will be explained by means of examples.
example 1
Dichlorotetraindazoluthenium (II) (KP1410)
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 15.2>
<EMI ID = 15.3>
M = 644.55, RuCl2N8C28H24 Procedure: (Hind) [RuCl4ind2] (0.7 g) and indazole (0.2 g) are refluxed in a mixture of ethanol water 70:30 for 5 hours. The initially light red solution turns dark red then, after about 3 hours green. After 4 h, a light green precipitate can be observed, which is filtered off from hot solution. This is then washed with water and dried in a desiccator over silica gel.
AW: 0.31 g (61% of theory)
Theory)
nmr: 12.6 ppm (s), 8.6 ppm (s), 7.6 ppm (d), 7.5 ppm (t), 7.0 ppm (t) ANTR 287 in DMSO
ESI-MS: m / z: 644 [RuCI2 (ind) 4] <+> elementary analysis:
C H N Cl
52.18 3.75 17.39 11.00 Calculated
52.46 3.59 17.17 10.92 Found
<EMI ID = 16.3>
Dichlorot [theta] traindazolruthenium (III) chloride (KP1411)
<EMI ID = 16.1>
/ r
C [lambda] < '>
/
<EMI ID = 16.2>
M = 680.00, RuCl 3 N 8 C 28 H 2 Procedure: To a solution of [RuCl 2 (ind) 4] (0.2 g) and indazole (0.06 g) in 1 N HCl (20 mL) and methanol (400 mL) is added hydrogen peroxide (20 mL). The solution is stirred at room temperature for 10 minutes, turning from light green to dark red. The solution is filtered off and then concentrated on a Rotavapor until a black precipitate precipitates. This is filtered off and then washed with water (100 ml) and dried in a desiccator over silica gel.
AW: 0.18g (85.2% d.
Th.)
NMR: 5.6 ppm, 4.7 ppm, 0.2 ppm, -2.6 ppm, -3.0 ppm, -26.8 ppm
ESI-MS: mlz: 644 [RuCl 2 (ind) 4] <+> elemental analysis: c H N Cl
49.46 3.56 16.48 15.64 Calculated
49.35 4.01 16.73 15.16 Found
<EMI ID = 16.4>
Example 2
Synthesis of Dichlorotetrapyrazolruthenium (III) chloride (KP1418)
<EMI ID = 17.1>
NH y
\ _
RuClaC ^ H ^ N [beta], M = 479.76
Procedure: Hpz [RuCUpz2] (4.0 g) and pyrazole (1.2 g) in
Ethanol / water 70:30 (150 ml) (red soil yellow solution) is boiled at reflux for 7 hours. The solution turns red within an hour, the body of the body dissolves completely. Then the solution is allowed to cool and eingeingt the Rotavapor to a few ml. Wine-red needles form overnight in the fridge.
These are filtered off, washed with a little water and dried in a desiccator over silica gel.
AW: 3.6 g (84.5 d.Th.)
Mixture (for purification): 3.0 g of [RuCl 2py4] Cl (6.3 mmol) 0.8 g of pyrazole (11.8 mmol)
300 ml of ethanol / water dist. (70:30)
The precipitate [RuCl 2pz 4] Cl (3.0 g) and pyrazole (0.8 g) are added to the product for a further 3 hours in 300 ml of ethanol / water 70:30 (300 ml)
Boiled reflux, cooled to RT, then concentrated on Rotavapor and placed in the refrigerator overnight. The red microcrystals are filtered off and washed with a little water and dried in a desiccator over silica gel.
AW: 2.9 g (96% of theory) 1H NMR: 6.5 ppm, -2.5 ppm, -20.1 ppm, -23.7 ppm
ESI-MS: me.
AAA [RuCl ^ py)
C H N Cl
30.04 3.36 23.36 22.17 calculated
30.29 3.31 23.05 21.99 found
<EMI ID = 18.3>
Example 3
Dichlorotetrabenzimidazolrutheniumdichloride (KP 1470)
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 18.1>
L V
<EMI ID = 18.2>
M = 680.00, RuCl3N8C28H24
Preparation: 0.1257 g HbenziruCubenz (0.2 mmol) benz = benzimidazole
0.0393 g benzimidazole (0.3 mmol)
50 ml ethanol / water (70:30)
Procedure: Hbenz [RuCl4benz2] (0.13 g) and benzimidazole (0.04 g) in ethanol / water 70:30 (50 ml) are boiled at reflux for 4 hours, cooled to room temperature and allowed to stand overnight. The solution is concentrated on a rotary evaporator, filtered off and recrystallized first from ethyl acetate and then from acetone. An orange powder is obtained. This is dried at 200 ° C. under argon.
AW: 0.1430 (61.9% d.
Th.)
ESI-MS: 1: 644 [RuCl 2 (benz) 4] <+>
<> <1> H NMR: 4.4 ppm, 0.7 ppm, 0.5 ppm, 0.2 ppm, -21.4 ppm, -23.8 ppm
Elemental analysis:
C H N Cl
49.48 3.55 16.47 15.63 calculated
49.40 3..31 16.19 15.41 found
<EMI ID = 19.3>
Example 4 Dichlorotetraimidazolutrhenium (III) chloride (KP1471) I
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 19.2>
cr
O nn
RuCl3N [beta] C [iota] 2H [iota] [beta], M = 479.76
Approach: 2.0 g [RuCWCHaCH ^ S-Phfe]
2.0 g imidazole
125 ml of toluene 20 ml of ethanol
Procedure: To the freshly prepared [RuCl3 (CH3CH2-S-Ph) 3] (2.0 g) in toluene (125 ml) is added a solution of imidazole (2.0 g) in ethanol (20 ml). The mixture is then boiled at reflux for half an hour. The black precipitate is filtered off, triturated 3 times with hot chloroform (3 × 25 ml) and briefly placed in an ultrasonic bath.
The product is filtered off, washed with chloroform and dried in a desiccator over silica gel.
AW = 1.4 g (94% of theory)
Purification: The crude product is suspended in methanol (40 ml). The gray insoluble precipitate is filtered off and discarded. Diethyl ether is added to the filtrate until turbidity occurs. The green precipitate is filtered off. The filtrate concentrated on a rotary evaporator. The result is a red precipitate. The process is repeated again.
The substance becomes particularly clean when it is dissolved in methanol and ether is allowed to diffuse slowly.
AW 0.66 g
ESI-MS: mlz: 443.9 [RuCl 2 (im) 4] <+>
<1> H NMR: 2.86 ppm, -1.34 ppm, -7.36 ppm, -17.28 ppm
Example 5 Dichlorotetratriazoluthenium (III) chloride (KP 1484)
Mer- [RuCl 3 (Hrz) 3] [Eta] 2O (0.20 g, 0.46 mmol) was added to molten 1H, 2,4-triazoles (0.70 g, 10.14 mmol) and the reaction heated to 130 ° C. for 45 min , After cooling to room temperature, the solid reaction mixture was freed from excess 1,2,4-triazole by repeating several times in ethanol (5 ml). The complex was washed with ethanol, diethyl ether and dried at room temperature. Yield: 0.09 g, 40%. Instead of mer- [RuCI3 (Htrz) 3] H2O, (DMSO) 2H [RuCl4 (DMSO) 2] or (Et4N) [frans-Ru '"Cl (MeCN) 2] can also be used as starting material.
ESI-MS (+ ve), m / z: AAS [RuCl2 (Htrz) 4f; 379 [RuCI2 (Htrz) 3f; 310 [RuCI2 (Htrz) 2] <+>. IR spectrum in KBr, selected bands, cm <-1>: 3118 s, 1523 vs, 1503 vs, 1416 vs, 1303 vs, 1153 vs, 1053 vs, 970 vs, 769 vs, br, 626 vs. UV-vis (MeOH), nax, nm ([epsilon], mM <"1> cm <" 1>): 400 (2.77). Elemental analysis calculated for C8H12N [iota] 2CI3Ru (Mr = 483.69 g / mol): C, 19.87; H, 2.50; N, 34.75; Cl, 21.99. Found: C, 19.85; H, 2.51; N, 34.58; Cl, 21.59.
Example 6:
Biological activity
In cytotoxic testing in cell culture, the tetraindazole-coordinated ruthenium (III) complex ex KP1411 in both tumor cell lines (CH1: human ovarian carcinoma, SW480: human adenocarcinoma of the colon) compared to the indazole-substituted parent compound KP1019 ((Hind) [RuCUind2] ) an activity two orders of magnitude higher. The results are summarized in FIG.