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EP1341760A1 - Sulfonylamino substituierte 3-(aminomethyliden)-2-indolinone als inhibitoren der zellproliferation - Google Patents

Sulfonylamino substituierte 3-(aminomethyliden)-2-indolinone als inhibitoren der zellproliferation

Info

Publication number
EP1341760A1
EP1341760A1 EP01992699A EP01992699A EP1341760A1 EP 1341760 A1 EP1341760 A1 EP 1341760A1 EP 01992699 A EP01992699 A EP 01992699A EP 01992699 A EP01992699 A EP 01992699A EP 1341760 A1 EP1341760 A1 EP 1341760A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
amino
phenyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01992699A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rainer Walter
Armin Heckel
Gerald Jürgen Roth
Jörg Kley
Gisela Schnapp
Martin Lenter
Jacobus Constantinus Antonius Van Meel
Walter Spevak
Ulrike Weyer-Czernilofsky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1341760A1 publication Critical patent/EP1341760A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new substituted indolinones of the general formula
  • Ri represents a hydrogen atom or a prodrug residue
  • Ri represents a hydrogen atom or a prodrug residue
  • Ri represents a hydrogen atom or a prodrug residue
  • Serine / threonine kinases (such as cyclin-dependent kinases), and the other compounds of general formula I above, in which Rt-is not a hydrogen atom or a prodrug residue, are valuable intermediates for the preparation of the aforementioned compounds.
  • the present invention thus relates to the above compounds of the general formula I, wherein
  • X represents an oxygen or sulfur atom
  • R t represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkoxycarbonyl or C 2 - alkanoyl group
  • 6 -alkenyl group in which the phenyl moiety can in each case be substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 3 alkyl or C 3 alkoxy group, represents a phenyl group which by fluorine , chlorine, bromine or iodine atoms, by C 1 - 3 - alkyl or - mono- 3 alkoxy groups or may be disubstituted, wherein the substituents may be the same or different, stands for a by a trifluoromethyl, carboxy, C ⁇ alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, cyano, aminomethyl, nitro or amino group is substituted phenyl group, is a C - 6 alkyl, C 3 - cycloalkyl, trimethylphenyl or naphthyl group, one optionally by one C ⁇ - 3 alkyl group substituted 5-membered heteroaromatic group is in the heteroaromatic part of an
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl group, one optionally by a fluorine, chlorine or Bromine atom, through a C 1 - 3 - alkyl, hydroxy, C 3 alkoxy, C 3 alkyl sulfonyl, C 3 alkyl sulfmyl, C 1 . 3 - alkylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenyls
  • ⁇ represents a phenyl or naphthyl group which is optionally substituted by R and which may additionally be substituted by a chlorine or bromine atom or a nitro group
  • ⁇ represents a 5-membered heteroaromatic group which has an imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group , contains an oxygen or sulfur atom and one or two nitrogen atoms, or for a 6-membered heteroaromatic group containing one, two or three nitrogen atoms, the above-mentioned 5- and 6-membered heteroaromatic groups additionally by a chlorine or bromine atom or may be substituted by a methyl group or where a phenyl ring may be fused to the above
  • -3 -alkyl) -amino or a 4 to 7-membered cycloalkyleneimino group stands for a C 2 - alkylamino group which is terminal in the 2-, 3- or 4-position by an amino, -r-alkylamino, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino-, benzylamino-, N- (C ⁇ - 3 - alkyl) benzylamino, C 2 - 5 alkanoylamino or N - (C 1, 3 alkyl) -C.
  • 7 - Cycloalkylenimino group is substituted, represents a C ⁇ - 3 alkyl group, which by an amino, C1.5 alkylamino, C 5 . 7 - Cycloalkylamino- or phenyl-C ⁇ - 3 alkylamino group can be substituted, each additionally on the amine nitrogen atom by a Cs-rCycloalkyl- or 0 2 -Al ⁇ enyl, or C ⁇ alkyl group may be substituted, the above-mentioned C 1 - 4 - alkyl substituent in each case additionally by a j
  • Cyano carboxy, C 3 alkoxycarbonyl, C 2 to 4 alkanoyl, pyridyl, imidazolyl,
  • Benzo [1,3] dioxole or phenyl group the phenyl group being represented by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, methoxy, trifluoromethyl, cyano or
  • Nitro groups can be mono-, di- or tri-substituted and the substituents can be the same or different, or in the 2-, 3- or 4-position by one
  • Hydroxy group can be substituted, stands for a -r alkyl group which is replaced by a hydroxy, carboxy, morpholino, thiom ⁇ rpholino, 1-oxo-thiomorpholino, 1,1-dioxo-thiomorpholino, piperazino, N- (C ⁇ - 3- alkyl) -piperazino or N-benzyl-piperazino group, by a 5- to 7-membered cycloalkenylemmino group or by a 4- to 7-membered group
  • Cycloalkylenimino group is substituted, where the 5- to 7-membered cycloalkyleneimino groups mentioned above may be substituted by one or two C 1-4 alkyl groups, which in turn may be terminally substituted by a hydroxy, amino or C 2 - alkanoylamino group, or by a C.
  • 5 - cycloalkyl or phenyl group and can be substituted by a hydroxy group and in the cycloalkyleneimino groups mentioned above a methylene group adjacent to the nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group, represents a - -alkyl group which is substituted by a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, where the above-mentioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino groups via 2 adjacent carbon atoms, optionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl or methoxy groups mono- or disubstituted phenyl group, where the substituents can be the same or different, or an oxazolo, imidazolo, optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a methyl, methoxy or amino group.
  • Thiazolo, pyridino, pyrazino or pyrimidino group is fused on, wherein the abovementioned monosubstituted phenyl groups may additionally be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or nitro group, or for a hnidazoly] or 1H -C ⁇ - 3 -Alkylimidazolylgru ⁇ pe stands.
  • the present invention also includes the tautomeric compounds of the formula
  • the invention furthermore relates to those compounds of the formula I in which R 1 is a prodrug residue which can be removed.
  • the invention further relates to medicaments containing the pharmacologically active compounds, their use and processes for their preparation.
  • Preferred compounds of the formula I are those in which the sulfonylamino radical of the formula R 2 -SO 2 NR 0 - is linked to the 5-position of the indolinone group.
  • Preferred compounds of the formula I are those in which R stands for a C ⁇ - 3 alkyl group, which is replaced by a hydroxy, carboxy, morpholino, thiomorpholino, 1-oxothiomorpholino, 1,1-dioxothiomorpholino, piperazino, N- (Cj- 3 -Alkyl) -piperazino or N-benzyl-piperazino group, by a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimino group or by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the above-mentioned 5- to 7- membered cycloalkyleneimino groups being substituted by one or two C ⁇ -3-alkyl groups may be substituted, which in turn may be substituted by an amino or C 2 - - alkanoylamino group, or by a C 5 .
  • Cycloalkyl or phenyl group and can be substituted by a hydroxy group and in the above-mentioned cycloalkyleneimino groups a methylene group adjacent to the nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group,
  • R 3 for an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl, hydroxy, C].
  • R 2 represents an optionally t by one or more halogen atoms or a phenyl group substituted C ⁇ alkyl group, a C. 3 5 - Cycloalkyl group or a C 2 - - alkenyl group, optionally substituted by a phenyl group, in which the phenyl part can be substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 3 alkyl or C 3 alkoxy group can.
  • carboxy, amino or imino groups present in a compound of the above general formula I can be substituted by residues which can be split off in vivo.
  • residues which can be split off in vivo such as an acyl group such as the benzoyl, Pyridinoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C 6 - alkoxycarbonyl group such as the tert.-butyloxycarbonyl, pentlyoxycarbonyl, hexyloxy cafbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonylcarbonyl, dodecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl, dodecylcarbonyl, dodecylcarbonyl, dodecylcarbonyl, dodecyloxy, Phenyl-C ⁇ - 6 - alkoxycarbonyl group such as the Benzy ⁇ oxycarbonyl-, Phenylethoxy
  • Rc is a C 8 alkyl, C 5 cycloalkyl, phenyl or phenyl C 3 alkyl group,
  • e is a hydrogen atom, an alky -3-C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and
  • Rd is a hydrogen atom or a C ⁇ _ 3 alkyl group or an RfCO-O- (R g CR h ) -O radical, wherein Rf is a C ⁇ - 8 alkyl, C 5 - 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl C ⁇ - 3 alkyl group,
  • R g is a hydrogen atom, a C 3 alkyl, C 5-7 -Cycloa-alkyl- or phenyl group and
  • R h represents a hydrogen atom or a C 3 alkyl group
  • ester residues can also be used as a group which can be converted into a carboxy group in vivo.
  • X stands for an oxygen atom
  • R ! represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a Cj- 3 alkyl group which is optionally substituted by one or more fluorine atoms or a phenyl group or a C 2 which is optionally substituted by a phenyl group.
  • 4 - alkenyl group represents a phenyl group which is formed by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by Cj-
  • 3 -Alkyl- or C 1 - 3 -alkoxy groups can be mono- or disubstituted
  • Substituents can be the same or different, for a substituted by a trifluoromethyl, carboxy, C ⁇ - 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, cyano, aminomethyl, nitro or amino group,
  • Phenyl group stands for a C. 6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, trimethylphenyl or naphthyl group, or represents an optionally substituted by C ⁇ _ 3 alkyl group pyridinyl, quinolyl, isoquinolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl or l (C 3 alkyl) - imidazolyl group, R 3 represents a hydrogen atom or a C 1 alkyl group, or one optionally by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 3 -
  • Alkyl, C ⁇ - 3 alkoxy, nitro or amino group substituted phenyl group, R- 4 represents an optionally substituted by R phenyl group, which may additionally be substituted by a chlorine or nitro group, R 5 and R ⁇ each for Are hydrogen, and R 7 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, for a methoxy, nitro, cyano, carboxy, C 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 3 alkylaminocarbonyl , Di-fCi-s-alky ⁇ -aminocarbonyl-, phenyl-C ⁇ - 3 - alkylaminocarbonyl-, N ⁇ phenyl- -sa-lky -Ci-s-alkylammocarbonyl- or 5- to 7-membered cycloalkyleneimnocarbonyl group stands for a Cj - 3 -Alkyl distr, which is represented by a carboxy
  • R 7 stands for a d-3-alkyl group which is represented by a carboxy-, d- 3 -alkoxycarbonyl-,
  • Cycoalkylenimmocarbonyl-, amino-, - 3 -alkylamino-, DHd- alkyiyamino-, phenyl-d- 3 -alkylamino-, N- (phenyl-C ⁇ - 3 -alkyl) -C ⁇ - 3 -alkylamino- or 5- to 7- membered cycoalkyleneimino group is substituted, the above-mentioned 5- to 7-membered cycoalkyleneimino group being substituted by one or two d.
  • 3 - Alkyl groups can be substituted, which in turn can be substituted by an amino or C - 4 alkanoylamino group, and at the same time in the 5- to 7-membered cycoalkyleneimino parts mentioned above Methylene group in the 2-position can be replaced by a carbonyl group or in the above-mentioned 6- and 7-membered cycoalkyleneimino parts a methylene group in the 4-position by an oxygen atom, by an imino, N- (d- 3 -alkyl) -imino- , N- (phenyl-d-ralkyrHmino- or N- (d- 5 -alkoxycarbonyl) -iminogrup ⁇ e can be replaced.
  • Particularly preferred compounds of the general formula I are those in which X is an oxygen atom, Ri is a hydrogen atom,
  • R 2 is an optionally substituted by a phenyl group, d- 3- alkyl group, a C 1 - 3 -perfluoroalkyl group or a phenyl vinyl group, a phenyl group by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a Ci- 3 alkyl - C 1 -C 3 alkoxy, nitro, amino, cyano or aminomethyl group can be substituted, a C 4 . 6 -alkyl, C 3 - -cycloalkyl, trimethylphenyl or naphthyl group, a pyridinyl, quinolyl or optionally substituted by a C 3 -alkyl group,
  • R 3 one optionally by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a d- 3 - alkyl, C 3 alkoxy, nitro or amino group substituted phenyl group
  • R 4 is a phenyl group which may be substituted by R 7 and additionally by a chlorine atom or a nitro group, where R 7 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methoxy, nitro, cyano, carboxy, methoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, benzylaminocarbonyl, N-benzylmethylaminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group, a
  • Dimethylaminocarbonyl, 2-dimethylaminoethylaminocarbonyl or N-methyl- (2-dimethylaminoethyl) -aminocarbonyl group or the ethyl part also from position 2 through an amino, methylamino, dimethylamino, benzylalkylamino, N-benzylmethyl ino-, C 2 - 3 -alkanoylamino, N-methyl-C 2 - 3 -alkanoylamino, tert-butyloxycarbonylamino or N-methyl-tert.b ⁇ tyloxycarbonylamino group can be substituted, an imidazolyl or 1-methylimidazolyl group, R 5 and Rö each represent a hydrogen atom,
  • the new compounds are obtained, for example, by the following processes which are known in principle from the literature:
  • R 8 has one of the meanings given for Rj or a protective group for the nitrogen atom of the lactam group, where R 8 can also represent a bond to a solid phase which may be formed via a spacer, and a halogen atom, a hydroxyl, alkoxy or aralkoxy group, for example a chlorine - or
  • R- 4 and R 5 are defined as mentioned at the beginning, and if necessary subsequent splitting off of a protective group used for the
  • a protective group for the nitrogen atom of the lactam group is, for example, an acetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group and a solid phase is a resin such as a 4- (2 ', 4'-dimethoxyphenylaminomethyl) phenoxy resin, the bond expediently takes place via the amino group, or a p-benzyloxybenzyl alcohol resin, the binding advantageously taking place via an intermediate member such as a 2,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzyl derivative.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as dimethylformamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dichloromethane or mixtures thereof, optionally in the presence of an inert base such as triethylamine, N-ethyldiisopropylamine or sodium hydrogen carbonate at temperatures between 20 and 175 ° C, one used protective staircase can be split off simultaneously due to Umamid ist
  • Z ⁇ in a compound of the general formula II denotes a halogen atom
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an inert base at temperatures between 20 and 120 ° C:
  • Z in a compound of the general formula II is a hydroxy, alkoxy or
  • Aralkoxy group then the reaction is preferably carried out at temperatures between 20 and 200 ° C.
  • the subsequent splitting off of a protective group that may be required is advantageously carried out either hydrolytically in an aqueous or alcoholic solvent, e.g. in methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water, dioxane / water, dimethylformamide / water, methanol or ethanol in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C, or advantageously by Umamidierung with an organic base such as ammonia, methylamine, butylamine, dimethylamine or piperidine in a solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide and mixtures thereof or in an excess of the used
  • an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C, or
  • a solid phase used is preferably cleaved off using trifluoroacetic acid and water at temperatures between 0 and 35 ° C., preferably at
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally with a reactive derivative of a compound of general formula V such as its halide in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • a solvent such as dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • a reactive derivative of a compound of general formula V such as its halide in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the solvent
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, nodobluidodicyclo, nododioxodi, nododioxydi, phosphodentoxydi, dodecarboxydodi, dodecarboxydi, dodecarboxydi, dodecarboxyl N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / l-hydroxy-benzotriazole, 2- (1H-benzotriazole-1 -yl) -l, 1, 3,3-te
  • the subsequent hydrolysis is preferably carried out in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • the subsequent reductive alkylation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid in the presence of catalytically excited hydrogen, for example hydrogen Presence of Raney nickel, platinum or palladium / carbon, or in the presence of a metal hydride such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium borohydride or lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.
  • a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide
  • an acid such as hydrochloric acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • the subsequent acylation is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used ,
  • the acylation with an appropriate acid is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, e.g. in the presence of isobutyl chloroformate,
  • acylation with a corresponding reactive compound such as its anhydride, ester, imidazolide or halide, optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-di Isopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-di Isopropylamine or N-methyl-morpholine
  • the subsequent esterification or amidation is advantageously carried out by reacting a reactive corresponding carboxylic acid derivative with a corresponding alcohol or amine as described above.
  • the subsequent reduction of a nitro group is preferably carried out hydrogenolytically, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably however at room temperature and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably however at room temperature and at a hydrogen pressure of
  • the subsequent reduction of a cyano group is preferably carried out hydrogenolytically, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel in a solvent such as methanolic ammonia, ethanolic ammonia, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone, dicloromethane or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar
  • any reactive groups present such as carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition the
  • the subsequent subsequent elimination of a protective radical used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as 5 lithium hydroxide, Sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as 10 palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate,
  • Dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, if appropriate with
  • a solvent such as methylene chloride, dioxane, ethyl acetate or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between
  • chiral compounds of the general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance forming esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the mixture of diastereomeric salts or derivatives obtained in this way, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance forming esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid,
  • Succinic acid lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid or methanesulfonic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained contain a carboxy group, they can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of the general formula I in which Ri represents a hydrogen atom or a prodrug residue have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the proliferation of cultured human cells, in particular tumor cells, but also on the proliferation of other cells , in particular endothelial cells, e.g. in angiogenesis.
  • the new compounds of general formula I, their isomers and their physiologically tolerable salts are suitable for the treatment of diseases which are characterized by excessive or abnormal cell proliferation.
  • Such diseases include (without claim to completeness): viral infections (e.g. HIV and Kaposi sarcoma); Inflammation and autoimmune diseases (e.g. colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound healing); bacterial, fungal and / or parasitic infections; Leukemia, lymphoma and solid tumors; Skin disorders (e.g. psoriasis); Bone diseases; cardiovascular diseases (e.g. restenosis and hypertrophy).
  • viral infections e.g. HIV and Kaposi sarcoma
  • Inflammation and autoimmune diseases e.g. colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound healing
  • bacterial, fungal and / or parasitic infections e.g. colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound healing
  • Leukemia e.g. psoriasis
  • Bone diseases e.g. restenosis and hypertrophy
  • the new compounds can also be used in combination with other “state-of-the-art” compounds such as other cytostatics for the short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg for intravenous administration, and 0.1 to 100 mg / kg, preferably 0.3 to for oral administration 30 mg / kg, 1 to 4 times a day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, Tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in usual Work in galenical preparations such as tablets, coated tablets, capsules, powders, suspensions, suppositories or as solutions for injections or infusions.
  • inert customary carriers and / or diluents for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric
  • the residue is acidified with 1N hydrochloric acid and washed with ethyl acetate.
  • the aqueous phase is then made basic again with sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is dried and evaporated.
  • Nitrobenzyl chloride 23.8 ml (171 mmol) of triethylamine in 100 ml of dichloromethane is stirred at 70 ° C. for 12 hours. After dilution with water, the organic phase is separated off, dried and evaporated.
  • a mixture of methyl 5- (4-nitrobenzylamino) pentanoate and 4- (2-oxopiperidinomethyl) nitrobenzene is obtained, which is dissolved in 100 methanol and mixed with 50 ml of 1N sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for one hour at room temperature, 50 ml of 1N hydrochloric acid are added and the reaction solution is concentrated to 100 ml. The aqueous phase thus obtained is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
  • the precipitate is filtered off, washed with water and dried.
  • Example 1 Analogously to Example 1, the compounds of the formula IA of Examples 2 to 97 listed in Table I are prepared using the intermediates prepared in Examples I to XIII. Table I
  • reaction solution is poured onto water and the precipitate which has separated out is filtered off with suction.
  • Example 98 the compounds of the formula IB of Examples 99 to 151 listed in Table II are prepared using the intermediates prepared in Examples I to XIII. Hydrochloride or Dihydrochlori.de are obtained according to the following general procedure: The starting compound is dissolved in dichloromethane and mixed with ether / HCl. The precipitate is filtered off and dried. Table II
  • the precipitate is filtered off, washed with water, a little isopropanol and ether, then dried in vacuo.
  • composition Active ingredient 75.0 mg
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for initiation purposes.
  • the ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
  • (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side.
  • Preparation (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 12 mm.
  • (1) is triturated with (3). This friction is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled into a size 3 hard gelatin capsule on a capsule machine.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing. This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.
  • 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Indolinone der allgemeinen Formel (I), deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und X die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung. Die neuen Verbindungen sind wertvolle Inhibitoren der Zellproliferation, besonders der von Tumorzellen, und Inhibitoren von Proteinkinasen.

Description

SULFONYLAMINO SUBSTITUIERTE 3- (AMINOMETHYLIDEN) -2-INDOLINONE ALS INHIBITOREN DER ZELLPROLIFERATION
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Indolinone der allgemeinen Formel
Ri deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die obigen Nerbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf die Proliferation kultivierter humaner Tumorzellen, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, insbesondere die von Endothelzellen , z.B. bei der Angiogenese, auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Rezeptor-Tyrosinkinasen (wie z.B. NEGFR2, EGFR, IGF1R, ) nicht Rezeptor-Tyrosinkinasen (wie z.B. c-src), und
Serin/Threonin-Kinasen (wie z.B. Cyclin-abhängige Kinasen), und die übrigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der Rt-kein Wasserstoffatom und keinen Prodrugrest darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der vorstehend erwähnten Nerbindungen dar.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, Rt für ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkoxycarbonyl- oder C2- -Alkanoylgruppe steht, R2 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine Phenylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C2.6-Alkenylgruppe, in denen der Phenylteil jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppen substituiert sein kann, steht, für eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch C1-3- Alkyl- oder -3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, steht, für eine durch eine Trifluormethyl-, Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl- , Cyano-, Aminomethyl-, Nitro- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe steht, für eine C -6-Alkyl-, C3- -Cycloalkyl-, Trimethylphenyl- oder Naphthylgruppe steht, für eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe steht, die im heteroaromatischen Teil eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine -3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine C].3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome, oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält und an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder für eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-A-kylgruρpe substituierte 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die im heteroaromatischen Teil ein oder zwei Heteroatome enthält und an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, steht, R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Ci-ö-Alkylgruppe, für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3- Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Cj-3-Alkylsulfenyl-, Cι-3-Alkylsulfmyl-, C1.3- Alkylsulfonyl-, Phenylsulfenyl-, Phenylsulfϊnyl-, Phenylsulfonyl-, Nitro-, Amino-, .
3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, C2-5-Alkanoylamino- oder N-(C1-3- Alkylamino)-C2-5-alkanoylaminogrupρe substituierte Phenylgruppe steht, ~ für eine gegebenenfalls durch R substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, die zusätzlich durch ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann, steht, für eine 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe steht, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder für eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen zusätzlich durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituiert sein können oder wobei an die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann , oder R5 und RÖ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoffatome oder Cι-3-Alkylgruppen stehen, und R7 für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Cyanogruppe steht, für eine Methoxygruppe oder eine C -3-Alkoxygruppe steht, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, -s-Alkylamino-, Di-(C1_3-Alkyϊ)-ammo- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, für eine Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, C^-Alkylamino-, Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-,
C2-5-Alkanoylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C2-5-alkanoylamino-, Ci-s-Alkylsulfonylamino-, N-(Cι.3-A--k-yl)-Cι.5-a-U-^lsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-C - Alkyl)- phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, -3-Alkylaminosulfonyl- oderDi-(Cι-3- Alkyl)-aminosulfonylgruppe steht, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Carboxy-,
Cμ3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, -3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)- aminocarbonyl-, 2-Dimethylaminoethylaminocarbonyl- oder N-Methyl-(2- dimethylaminoethyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und jeweils zusätzlich der Alkylteil der vorstehend erwähnten Alkanoylamino- oder Alkysulfonylaminogruppen durch eine Phenyl, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C!-3- alkyl)-amino- oder eine 4 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, für eine C2- -Alkylaminogruppe steht, die endständig in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, -rAlkylamino-, Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-, Benzylamino-, N-(Cι-3- Alkyl)-benzylamino-, C2-5-Alkanoylamino- oder N-(C1.3-Alkyl)-C .5- alkanoylaminogruppe substituiert ist und in der zusätzlich das Aminwasserstoffatom durch eine C2-5-Alkanoyl-, Benzoyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei die zuletzt erwähnten C2-5-Alkanoyl- oder Cι-5- Alkylsulfonylgruppen im Alkylteil durch eine Phenylgruppe substituiert sein können, für eine Carbonylgruppe steht, welche durch eine Hydroxy-, Cj-3-Alkoxy-, Amino-, C]-3-Alkylamino-, oder C .7- Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, für eine Cι-3-Alkylgruppe steht, die durch eine Amino-, C1.5- Alkylamino-, C5.7- Cycloalkylamino- oder Phenyl-Cι-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine Cs-rCycloalkyl- oder 02^-Al enyl- oder C^-Alkylgruppe substituiert sein können, wobei der vorstehend erwähnte C 1 -4- Alkylsubstituent j eweils zusätzlich durch eine
Cyano-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, C2-4-Alkanoyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-,
Benzo[l,3]dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch Fluor-, v Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder
Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine
Hydroxygruppe substituiert sein kann, für eine -rAlkylgruppe steht, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Morpholino-, Thiomσrpholino-, 1-Oxo-thiomorpholino-, 1,1-Dioxo-thiomorpholino-, Piperazino-, N-(Cι-3-Alkyl)-piperazino- oder N-Benzyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7- gliedrige Cycloalkenylemminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige
Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein können, die wiederum endständig durch eine Hydroxy, Amino- oder C2- -Alkanoylaminogrupρe substituiert sein können, oder durch eine C5- -Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, für eine - -Alkylgruppe steht, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vorstehend erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Meth- oxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- Brom- oder Jodatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Aminogruppe subsituierte Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo-, Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe ankondensiert ist, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können, oder für eine hnidazoly] oder lH-Cι-3-Alkylimidazolylgruρpe steht.
Falls Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, umfasst die vorliegende Erfindung auch die Tautomeren Nerbindungen der Formel
Weiterhin Gegenstand der Erfindung sind solche Nerbindungen der Formel I, worin R1 einen abspaltbaren Prodrugrest darstellt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin der Sulfonylaminorest der Formel R2-SO2N.R0- mit der 5-Position der Indolinongruppe verknüpft ist.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin R für eine Cι-3-Alkylgruppe steht, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxo-thiomorpholino-, 1,1-Dioxo-thiomorpholino-, Piperazino-, N-(Cj-3-Alkyl)-piperazino- oder N-Benzyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7- gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein können, die wiederum endständig durch eine Amino- oder C2- - Alkanoylaminogruppe substituiert sein können, oder durch eine C5. -Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel 1, worin
R3 für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, C].3-Alkoxy-, -3-Alkylsulfenyl-, C^-Alkylsulfinyl-, -3-Alkylsulfonyl-,
Phenylsulfenyl-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Nitro-, Amino-, C 1-3 -Alkylamino-, Di-(Cι- 3-Alkyl)-amino-, C2-5-Alkanoylamino- oder N-(C1-3-AlkyIamino)-C2-5-alkanoylaminogruppe substituierte Phenylgruppe, insbesondere für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine -3-Alkyl-, Cι.3-Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R2 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine Phenylgruppe substituierte Ct^-Alkylgruppe, eine C3.5- Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C2- - Alkenylgruppe, in denen der Phenylteil jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann.
Desweiteren können die in einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel I vorhandenen Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen durch in-vivo abspaltbare Reste substituiert sein.
Hierbei kommen zusätzlich zu den bereits vorstehend erwähnten Alkoxycarbonyl- und Alkanoylgruppen in-vivo abspaltbare Reste wie eine Acylgruppe wie die Benzoyl-, Pyridinoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C 6- Alkoxycarbonylgruppe wie die tert.-Butyloxycarbonyl-, Pentlyoxycarbonyl-, Hexyloxy- cafbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-Cι-6- alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyϊoxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phe- nylpropoxycarbonylgruppe, eine Cι-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, C1- -Alkoxy-C2.4- alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder RcCO-O-(R CRe)-O-CO-Gruρpe, in der
Rc eine Cι-8-Alkyl-, C5- -Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe,
e ein Wasserstoffatom, eine -3-Alky C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe oder einen RfCO-O-(RgCRh)-O-Rest, worin Rf eine Cι-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe,
Rg ein Wasserstoffatom, eine d-3-Alkyl-, C5-7-Cycloa-kyl- oder Phenylgruppe und
Rh ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen,
zu verstehen, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überfuhrbare Gruppe verwendet werden können.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X für ein Sauerstoffatom steht, R! für ein Wasserstoffatom steht,
R2 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome oder eine Phenylgruppe substituierte Cj-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C2.4- Alkenylgruppe steht, für eine Phenylgruppe steht, die durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch Cj-
3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die
Substituenten gleich oder verschieden sein können, für eine durch eine Trifluormethyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cyano-, Aminomethyl-, Nitro- oder Aminogruppe substituierte,
Phenylgruppe steht, für eine C .6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trimethylphenyl- oder Naphthylgruppe steht, oder für eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Pyridinyl-, Chinolyl- , Isochinolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl- oder l-(Cι-3-Alkyl)- imidazolylgruppe steht, R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Cι- -Alkylgruppe steht, oder für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Cι-3-
Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe steht, R-4 für eine gegebenenfalls durch R substituierte Phenylgruppe steht, die zusätzlich durch eine Chlor- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, R5 und RÖ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, und R7 für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, für eine Methoxy-, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-fCi-s-Alky^-aminocarbonyl-, Phenyl-Cι-3- alkylaminocarbonyl-, N^Phenyl- -s-a-lky -Ci-s-alkylammocarbonyl- oder 5- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimnocarbonylgruppe steht, für eine Cj-3-Alkylgruppe steht, die durch eine Carboxy-, C]-3-Alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl- d-3-alkylaminocarbonyl-, N^Phenyl-Cj-s-alkyty-Ci-s-alkylaminocarbonyl-, 5- bis 7- gliedrige Cycoalkyleniminocarbonyl-, Amino-, -3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-Alkyl)- amino-, Phenyl- -3-alkylamino-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-Cι-3-alkylamino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycoalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrige Cycoalkyleniminogruppe durch eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein können, die wiederum endständig durch eine Hydroxy, Amino- oder C2-4-Alkanoylaminogruppe substituiert sein können, und gleichzeitig in den vorstehend erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Cycoalkyleniminoteilen eine Methylengruppe in 2-Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder in den vorstehend erwähnten 6- und 7- gliedrigen Cycoalkylenimnoteilen eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-(Cι-3-Alkyl)-imino-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)- imino- oder N-(d-5-Alkoxycarbonyl)-iminogrupρe ersetzt sein kann, für eine Amino-, d-3- Alkylamino-, Phenyl-d-3-alkylamino-, Cι-5-AlkanoyIamino-, Phenyl-Cι- -alkanoylamino-, d-5-Alkoxycarbonylamino-, Phenyl-d-3- alkoxycarbonylamino-, d-5-Alkylsulfonylamino-, Phenyl-d-3-alkylsulfonylamino- oder Phenylsulfonylaminogruppe steht, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Cι-3-Alkylgrupρe ersetzt sein kann, wobei der Cι-3- Alkylteil durch eine Carboxy-, d-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C[- - Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-Cι-3- alkylaminocarbonyl-, ^(Phenyl-Ci-s-alky^-Cua-alkylaminocarbonyl-, 2- Dimethylaminoethylaminocarbonyl-, N-Methyl-(2-dimethylaminoethyl)- aminocarbonyl- oder C -6-Cycoalkylenimnocarbonylgruppe oder ab Position 2 auch durch Amino-, C1-3- Alkylamino-, Di-(Ci-3-Alkyl)-arnino-, Phenyl-d-3-alkylamino-, N-(Phenyl-d-3-alkyl)-Cι-3-alkylamino~, C -5-Alkanoylamino-, N-(d-3-Alkyl)-C2-5- alkanoylamino-, Cι-5-Alkoxycarbonylamino- oder N-(C]-5-Alkoxycarbonyl)-d-3- alkylaminogruppe substituiert sein kann, für eine Imidazlyl- oder l-d-3-Alkylimidazolylgruppe steht.
Dabei sind solche Verbindungen der Formel I besonders bevorzugt, worin
R7 für eine d-3-Alkylgrupρe steht, die durch eine Carboxy-, d-3-Alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Ci -3- Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-3-Alkyl)---minocarbonyl-, Phenyl-d-3- alkylaminocarbonyl-, N- Phenyl-d-s-alkyO-d-s-alkylaminocarbonyl-, 5- bis 7-gliedrige
Cycoalkylenimmocarbonyl-, Amino-, -3- Alkylamino-, DHd- Alkyiyamino-, Phenyl-d-3- alkylamino-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-Cι-3-alkylamino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycoalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrige Cycoalkyleniminogruppe durch eine oder zwei d.3- Alkylgruppen substituiert sein können, die wiederum endständig durch eine Amino- oder C -4-Alkanoylaminogruρpe substituiert sein können, und gleichzeitig in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycoalkyleniminoteilen eine Methylengruppe in 2-Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder in den vorstehend erwähnten 6- und 7-gliedrigen Cycoalkylenimnoteilen eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-(d-3-Alkyl)-imino-, N- (Phenyl-d-ralkyrHmino- oder N-(d-5-Alkoxycarbonyl)-iminogrupρe ersetzt sein kann.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen X ein Sauerstoffatom, Ri ein Wasserstoffatom,
R2 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte d-3-Alkylgruppe, eine C1-3- Perfluoralkylgruppe oder eine Phenyl vinylgruppe, eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch eine Ci- 3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Aminomethylgruppe substituiert sein kann, eine C4.6-Alkyl-, C3- -Cycloalkyl-, Trimethylphenyl- oder Naphthylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Pyridinyl-, Chinolyl-,
Isochinolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, hnidazolyl- oder l-(Cι-3-Alkyl)- imidazolylgrappe, R3 eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine d-3- Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe, R4 eine Phenylgruppe, die durch R7 und zusätzlich durch ein Chloratom oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann, wobei R7 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methoxy-, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Benzylaminocarbonyl-, N-Benzyl- methylaminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Benzylaminocarbonyl-, N-Benzyl-methylaminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Amino-, d -4- Alkylamino-, Di-d-4-alkylamino-, Benzylamino-, N-Benzyl-Cι-4-alkylamino-, C2-4-Alkanoylamino-, N-C]-4-alkyl-C2^-alkanoylamino-, tert.Butyloxycarbonylamino-, N-Methyl-tert.butyloxycarbonylamino-, Pyrrolidino-, Pyrrolidinomethyl, Hydroxypyrrolidinomethyl, Hydroxymethylpyrrolidinomethyl, Piperidino-, 4-(3-Aminopropyl)-piρeridino-, 4-(3-Acetylaminopropyl)-piperidino-, Dimethylpiperidino-, 2-Oxo-piperidino-, Piperazino-, 4-Methyl-piperazino-, 4-Benzyl- piperazino-, 4-tert.Butoxycarbonyl-piperazino- oder Morpholinogruppe substituiert sein kann, oder eine Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Cj-3-Alkanoylamino-, Phenylacetylamino-, tert.Butoxycarbonylamino-, Piperidinomethylcarbonylamino-, d-4- Alkylsulfonylamino-, Phenyl-methylsulfonylamino- oder Phenylsulfonylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Methyl-,Ethyl- oder Propylgruppe ersetzt sein kann, wobei der Methyl- oder Ethylteil jeweils durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-,
Dimethylaminocarbonyl-, 2-Dimethylaminoethylaminocarbonyl- oder N-Methyl-(2- dimethylaminoethyl)-aminocarbonylgruppe oder der Ethylteil auch ab Position 2 durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Benzylalkylamino-, N-Benzyl- methyla ino-, C2-3-Alkanoylamino-, N-Methyl-C2-3-alkanoylamino-, tert.Butyloxycarbonylamino- oder N-Methyl-tert.bαtyloxycarbonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolylgruppe, R5 und Rö jeweils ein Wasserstoffatom,
bedeuten; sowie deren Isomere und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin R4 eine in 3- oder 4- Stellung, insbesondere in 4-Stellung durch R7 substituierte Phenylgruppe bedeutet.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispielsweise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R- in der
X, R2, R3 und Re wie eingangs erwähnt definiert sind und
R8 eine der für Rj angegebenen Bedeutungen oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe, wobei R8 auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, und ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe, z.B. ein Chlor- oder
Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
R
H - N (m),
R„ in dem
R-4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das
Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase.
Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und als Festphase ein Harz wie ein 4-(2',4'-Dimethoxyphenylaminomethyl)-phenoxyharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über die Aminogruppe erfolgt, oder ein p- Benzyloxybenzylalkoholharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über ein Zwischenglied wie ein 2,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivat erfolgt, in Betracht. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dichlormethan oder deren Gemischen gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten Base wie Triethylamin, N-Ethyl- diisopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 175°C durchgeführt, wobei eine verwendete Schutzgrappe infolge Umamidierung gleichzeitig abgespalten werden kann.
Bedeutet Z\ in einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt:
Bedeutet Z in einer Verbindung der allgemeinen Formel II eine Hydroxy-, Alkoxy- oder
Aralkoxygruppe, dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, durchgeführt.
Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z.B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer organischen Base wie Ammoniak, Methylamin, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten
Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.
Die Abspaltung von einer verwendeten Festphase erfolgt vorzugsweise mittels Trifluoressigsäure und Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 35°C, vorzugsweise bei
Raumtemperatur. b. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ri und R3 bis R$ wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2 - SO2 - OH (V), in der R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel V wie dessen Halogenid in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
Mit einer entsprechenden Sulfonsäure wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phospho entoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N- Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/l-Hydroxy-benztriazol, 2-(lH- Benzotriazol- 1 -yl)-l , 1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(lH-Benzotriazol-l -yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/l-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-moφholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine
Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkyl- aminoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylver- bindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cyanogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminomethylverbindung übergeführt werden.
Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C. Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/ Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
Die anschließende Acylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Acylierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester,
Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetra- methoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid 1-Hydroxy-benztriazol, 2-(lH-Benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(lH-Benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium- tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-n-iorpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt. Die anschließende Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen entsprechenden Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin wie vorstehend beschrieben durchgeführt.
Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/ Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die anschließende Reduktion einer Cyanogruppe erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie methanolischem Ammoniak, ethanolischem Ammoniak, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/ Aceton, Diclüormethan oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-,
Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy- benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die
Phthalylgruppe in Betracht. Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie 5 Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie 10 Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester,
Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
15
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen. ß O
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch 5 Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter
Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigester oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel 0 wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen
20 und 50°C. Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diastereomerer Salze oder Derivate, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetylglutaminsäure, Asparaginsäure, N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure,
Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure in Betracht. Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder werden in den Beispielen beschrieben. Beispielsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV in der deutschen Patentanmeldung 198 24 922.5 vom 4. Juni 1998 beschrieben.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf die Proliferation kultivierter humaner Zellen, insbesondere Tumorzellen, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, inbesondere Endothelzellen, z.B. bei der Angiogenese.
Beispielsweise wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt geprüft:
Test l
Inhibierung der Proliferation von kultivierten humanen Tumorzellen Zellen der Leiomyosarcoma Tumorzell-Linie SK-UT-1B bzw. der nicht-kl einzelligen Lungen Tumorzell-Linie NCI-H460 (erhalten von American Type Culture Collection (ATCC)) wurden in Minimum Essential Medium mit nicht-essentiellen Aminosäuren (Gibco), ergänzt mit Natrium-Pyruvat (1 mMol), Glutamin (2 mMol) und 10% fötalem Rinderserum (Gibco) bzw. RPMI1640 Medium (Gibco) und 10% fötalem Rinderserum (Gibco) kultiviert und in der log-Wachstumsphase geerntet. Anschließend wurden die SK-UT-IB-Zellen in Cytostar® multi-well Platten (Amersham) mit einer Dichte von 4000 cells per well eingebracht bzw. 3000 cells per well für NCI-H460-Zellen und über Nacht in einem Inkubator inkubiert. Verschiedene Konzentrationen der Verbindungen (gelöst in DMSO; Endkonzentration: 0.1%) wurden zu den Zellen zugegeben. Nach 48 Stunden Inkubation wurde ^C-Thymidin (Amersham) zu jedem well zugesetzt, und es wurde weitere 24 Stunden inkubiert. Die Menge an l^C-Thymidin, die in Gegenwart des Inhibitors in die Tumorzellen eingebaut wurde und die, die Zahl der Zellen in der S-Phase repräsentiert, wurde in einem Wallac 1450 Microbeta Flüssig Scintillations Zähler gemessen. IC50- Werte für die Inhibie- rung der Proliferation (= Inhibierung von eingebautem l^C-Thymidin) wurden - unter Korrektur für die Hintergrundstrahlung - berechnet. Alle Messungen wurden zweifach ausgeführt.
Test 2
In vivo Effekte an Tumor-tragenden Nacktmäusen
106 Zellen [SK-UT-1B, oder non-small cell Lungen-Tumor NCI-H460 (erhalten von ATCQj in einem Volumen von 0.1 ml wurden in männliche und/oder weibliche Nacktmäuse (NMR1 nu/nu; 25-35 g; N = 10-20) subkutan injiziert; alternativ wurden kleine Stückchen von SK- UT-1B- oder NCI-H460-Zellklumpen subkutan implantiert. Eine bis drei Wochen nach Injektion bzw. Implantation wurde ein Inhibitor täglich für die Dauer von 2 bis 4 Wochen oral (per Schlundsonde) appliziert. Die Tumor-Größe wurde dreimal pro Woche mit einer digitalen Schieblehre gemessen. Der Effekt einer Verbindung auf das Tumor- Wachstum wurde als Prozentinhibierung im Vergleich zu einer mit Placebo behandelten Kontroll-Gruppe bestimmt.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse des in vz'tro-Tests 1 (es bedeuten ++: <0.01 μM, +: 0.01-1.0 μM):
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Isomere und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Erkrankungen, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind.
Zu solchen Erkrankungen gehören (ohne Anspruch auf Vollständigkeit): Virale Infektionen (z.B. HIV und Kaposi Sarkoma); Entzündung und Autoimmun-Erkrankungen (z.B. Colitis, Arthritis, Alzheimer Erkrankung, Glomerulonephritis und Wund-Heilung); bakterielle, fungale und/oder parasitäre Infektionen; Leukämien, Lymphoma und solide Tumore; Haut- Erkrankungen (z.B. Psoriasis); Knochen-Erkrankungen; kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Restenose und Hypertrophie).
Die neuen Verbindungen können zur Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend erwähnten Krankheiten auch gegebenenfalls in Kombination mit anderen "State-of-the-art" Verbindungen wie anderen Cytostatika verwendet werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrro- lidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Zäpfchen oder als Lösungen für Injektionen oder Infusionen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern ohne sie zu begrenzen:
Verwendete Abkürzungen:
CDI N,N'-Carbonyldiimidazol
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
TBTU O-(Benzo triazol- 1 -yl)-N,N,N'-N'-bis(tetramethylen} uroniumhexafluorophosphat
THF Tetrahydrofuran
Herstellung der Ausgangs Verbindungen:
Beispiel I
4-}"N-Acetyl-N-(2-trifluoracetylaminoethylVamino]-anilin
a. 4-(2-tert.Butoxycarbonylamino-ethylamino)-nitrobenzol
4.2 g (29.7 mMol) N-tert.Butoxycarbonyl-ethylendiamin, 5.0 g (31.2 mMol) 4-Fluor- nitrobenzol und 7.0 g (50.6 mMol) Kaliumcarbonat werden in 25 ml DMSO 9 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether verrührt, abdekantiert und nochmals eingedampft. Das Produkt wird mit
Ether verrührt und abgesaugt.
Ausbeute: 3.2 g (38 % der Theorie), Schmelzpunkt: 119°C
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Toluol Essigester = 7:3)
C13Hι9N3O4 (281.31)
Massenspektrum: (M-HT = 280
b. 4-(2-Trifluoracetylamino-ethylamino -nitrobenzol
1.5 g (5.3 mMol) 4-(2-tert.Butoxycarbonylamino-ethylamino)-nitrobenzol werden in 15 ml Trifluoressigsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden unter Eiskühlung 0.8 ml (5.7 mMol) Trifluoessigsäureanhydrid zugegeben. Man läßt die Reaktion über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Danach wird eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gestellt. Das Rohprodukt wird abgesaugt und chromatographisch (-Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 98:2) gereinigt. Ausbeute: 1.2 g (81 % der Theorie),
RfNVert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19:1) C10H10F3N3O3 (277.21) Massenspektrum: (M-H)" = 276
c. 4-rN-Acetyl-N-(2-trifluoracetylamino-ethyl -amino1-nitrobenzol
0.6 g (2.1 mMol) 4-(2-Trifluoracetylamino-ethylamino)-nitrobenzol werden in 10 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 2 ml (21.2 mMol) Essigsäureanhydrid 5 Stunden bei 80°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 0.7 g (97 % der Theorie),
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19:1)
C!2H12F3N3O4 (319.24)
Massenspektrum: (M-H)" = 318
d. 4-fN-Acetyl-N-(2-trifluoracetylamino-ethyl)-amino]-anilin
0.7 g (2.1 mMol) 4-[N-Acetyl-N-(2-trifluoracetylamino-ethyl)-amino]-nitrobenzol werden in
20 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 100 mg 10%igem Palladium auf Aktivkohle
3 Stunden mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator ab filtriert und eingedampft.
Ausbeute: 0.6 g (91 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlo-tτnethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum: (M-H)" = 288, (M+Na)+ = 312
Analog Beispiel I wurden folgende Verbindungen hergestellt: (l) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino]-anilin
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichloi-methan Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 222
(2) 4-[N-(2-AcetyIamino-ethyl)-N-acetyl-amino]-anüm Rf Wert: 0.4 (Kieselgel; Essigester Methanol = 8:2) C12H17N3O2 (235.28) Massenspektrum: (M+Na)+ = 258, (M-H)" = 234
(3) 4-[N-(2-Acetylamino-ethyl)-N-propionyl-amino]-anilin Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Essigester Methanol = 9:1)
(4) [N-(2-Propionylamino-ethyl)-N-propionyl-amino]-anilin Rr Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 9:1)
(5) 4-{N-[2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-ethyl]-N-propionyl-amino}-anilin RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichloπ-nethan/Methanol/Ammoniak = 19:1:0.1) C14H21N3θ2 (263.34) Massenspektrum: (M+Na)+ = 286
(6) 4- {N-[2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-ethyl]-N-acetyl-amino} -anilin RrWert: 0.3 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 9:1) d3H19N3O2 (24931) - Massenspektrum: (M-H)" = 248, (M+Na)+ = 272
(7) 4-(Dimethylaminocarbonylmethylamino)-anilin
RrWert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan Methanol/Ammo-niak = 9:1:0.1)
C10H15N3O (193.25) Massenspektrum: (M+H)+ = 194, (M+Na)+ = 216
(8) 4-(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-acetyl-amino)-anilin Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)
C12H16N2O3 (236.27)
Massenspektrum: (M-H)" = 235, (M+Na)+ = 259
(9) 4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-propionyl-amino]-anilin
RrWert: 0.2 (Kieselgel; Dichloπnethan/Methanol/Ammoniak = 8.5:1.5:0.15)
C14H23N3O (249.36)
Massenspektrum: (M-H)" = 248, (M+H)+ = 250
Beispiel II
4-rN-f2-Benzyloxycarbonylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilin
450 mg (1.26 mMol) 4-[N-(2-Benzyloxycarbonylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-nitrobenzol (hergestellt analog Beispiel I) werden in 20 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 100 mg Lindlar-Katalysator 2 Stunden mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft. Ausbeute: 410 mg (99 % der Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Essigester/Dichlormethan = 7:3) C18H21N3O3 (327.38) Massenspektrum: (M+Na)+ = 350, (M-H)" = 326
Analog Beispiel II wurden folgende Verbindungen hergestellt:
(l) 4-{N-[2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl]-N-acetyl-amino}-anilin RrWert: 0.7 (Kieselgel; Essigester/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) CιsH23N3O (297.40) Massenspektrum: (M+H)+ = 298, (M-H)" = 296
(2) 4- {N-[2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl]-N-propionyl-amino} -anilin RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlom etha-r-yMethanol/A-mmoniak = 9:1:0.1)
C19H25N3O (311.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 312 Beispiel III
4-rN-("2-Trifluoracetylamino-ethylVN-methylsulfonyl-aminol-anilin
a. 4-(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)-nitrobenzol
20 g (92.5 mMol) 4-(Methylsulfonylamino)-nitroanilin werden in 155 ml DMSO gelöst und unter Eiskühlung mit 11.7 (104 mMol) Kalium-tert.butylat versetzt. Nach 1 Stunde werden 13.5 ml (121 mMol) Bromessigsäureethylester zugegeben. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur und gießt die Reaktionslösung anschließend auf Eiswasser. Es wird mit
Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Der Rückstand wird mit Petrolether verrieben. Ausbeute: 27.1 g (97 % der Theorie), Schmelzpunkt: 73-.75°C RrWert: 0.8 (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 9:1) CnH14N2O6S (302.31) Massenspektrum: (M+Na)+ = 325, (M-H)" = 301
b . 4-(N-Carboxymethyl-N-methylsulfonyl-amino -nitrobenzol 26.8 g (88.6 mMol) 4-(N-Ethoxycarbonyhnethyl-N-methylsulfonyl-amino)-nitrobenzol werden in 320 ml Ethanol suspendiert und mit 268 ml 1 N Natronlauge versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und gibt anschließend 268 ml 1 N Salzsäure zu. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Ethanol und Ether gewaschen, und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 21.9 g (90% der Theorie), Schmelzpunkt: 215-218°C
RrWert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 9:1:0.1) C9H10N2O6S (274.25) Massenspektrum: (M-H)" = 273
c^-fN-Aminocarbonylrnethyl-N-methylsulfonyl-aminol-nitrobenzol Zu einer Lösung von 3 g (10.9 mMol) 4-(N-Carboxymethyl-N-methylsulfonyl-amino)- nitrobenzol in 30 ml DMF werden 2.5 g (15.4 mMol) CDI gegeben. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird bei 0°C über einen Zeitraum von 10 minNH3 eingeleitet. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 100 ml Wasser zugegeben. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser, tocknet über
Magnesiumsulfat und engt bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt, abgesaugt und mit Ether gewaschen. Ausbeute: 2.3 g (78% der Theorie), Schmelzpunkt: 160°C RrWert: 0.5 (Kieselgel; Essigester/Dichlormethan = 3:2)
d. 4-[N-(2-Aminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino1-nitrobenzol
2.3 g (8.4 mMol) 4-(N-Aminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)-nitrobenzol werden in 35 ml (35 mMol) Boran-THF (1 M Lösung in THF) 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 30 ml 6 N Salzsäure zugesetzt, und es wird weitere 8 Stunden zum
Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestiliiert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1.7 g (77 % der Theorie),
RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormem--n ethano Ammoniak = 9:1 :0.1)
C9Hι3N3O4S (259.29)
Massenspektrum: (M+H)+ = 260, (M-H)" = 258
e. 4-[N-(2-Trifluoracetylamino-ethylVN-methylsulfonyl-amino1-anilin
Hergestellt analog Beispiel Ib durch Umsetzung von 4-[N-(2-Aminoethyl)-N-methylsulfonyl- amino]-nitrobenzol mit Trifluoressigsäureanhydrid in Trifluoressigsäure und anschließender katalytischer Reduktion analog Beispiel Id mit 10%igem Palladium/Kohle in Methanol. Ausbeute: 76 % der Theorie, RrWert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9: 1 :0.1)
Analog Beispiel III wurden folgende Verbindungen hergestellt: (l) 4-(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-ethylsulfonyl-amino)-anilin RrWert: 0.5 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:6) Schmelzpunkt: 78°C Cι2H18N2O4S (286.35)
Massenspektrum: (M+Na)+ = 309, (2M+Na)+ = 593
(2) 4-{N-[2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-ethyl]-N-methylsulfonyl-amino)-anilin RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlo-r ethari/Methanol/Ammoniak = 19:1:0.1)
(3) 4-[N-(2-Acetylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 19:1:0.1) Massenspektrum: (M+H)+ = 272, (M+Na)+ = 294
(4) 4- {N-[2-(N-AcetyI-N-methyl-amino)-ethyl]-N-ethylsulfonyl-amino} -anilin RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichloπnethan MethanoI/Ammoniak = 19:1:0.1) Schmelzpunkt: 140°C Massenspektrum: M+ = 299
(5) 4-[N-(2-Acetylamino-ethyl)-N-ethylsulfonyl-amino)-anilin RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichloπnethan/Methanol/Ammoniak ^ 19:1:0.1) Massenspektrum: (M-H)" = 284, (M+Na)+ = 308
(6) 4- {N-[2-(N-Methyl-N-trifluoracetyl-amino)-ethyl]-N-methylsulfonyl-amino} -anilin RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 9:1)
Beispiel IV
4-[N-(2-Dimethylamino-ethvD-N-phenylsulfonyl-aminol-anilin a. N-(2-Dimethylamino-ethyl)-phenylsulfonamid
2.8 g (30 mMol) N,N-Dimethylethylendiamin werden in 100 ml Dichlormethan und 8.3 ml (60 mMol) Triethylamin vorgelegt. Unter Eiskühlung tropft man eine Lösung von 3.9 ml (30 mMol) Benzolsulfonsäurechlorid in 100 ml Dichlormethan zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt Wasser zu und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 6.8 g (99 % der Theorie),
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) doH16N2O2S (228.23)
Massenspektrum: (M-H)" = 227, (M+H)+ = 229
b. 4-rN-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-phenylsulfonyl-amino1-nitrobenzol
6.8 g (29.8 mMol) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-phenylsulfonamid werden in 100 ml DMF gelöst und mit 1.3 g (30 mMol) Natriumhydrid (55% in Öl) versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Danach werden 4.2 g (29.8 mMol) 4-Fluor-nitrobenzol zügegeben, und man rührt weitere 16 Stunden. Nach Zugabe von 300 ml Wasser wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird mit 1 N Salzsäure sauer gestellt und mit Essigester gewaschen. Die wässrige Phase wird anschließend mit Natronlauge wieder basisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 6.0 g (58 % der Theorie),
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlo-π-neman Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)
Cι6H19N3O4S (349.41) Massenspektrum: (M-H)" = 348, (M+H)+ = 350
c. 4-rN-(2-Dimethylaminoethyl)-N-phenylsulfonyl-aminol-anilin
Hergestellt analog Beispiel Id durch katalytische Hydrierung von 6 g (17.2 mMol) 4-[N-(2- Dimethylamino-ethyl)-N-phenylsulfonyl-amino]-nitrobenzol. Ausbeute: 5.5 g (99 % der Theorie),
RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichloimethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) C16H21N3O2S (319.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 320
Analog Beispiel IV wurden folgende Nerbindungen hergestellt:
(l) 4-[Ν-(2-Dimethylamino-ethyl)-Ν-propylsulfonyl-amino]-anilin
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichloimethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)
Cι3H23N3O2S (285.41)
Massenspektrum: (M+H)+ = 286, (M-H)" = 284
(2) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-butylsulfonyl-amino]-anilin
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) C14H25N3O2S (299.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 300
(3) 4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin Schmelzpunkt: 112-113°C
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlo-π-nethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) Massenspektrum: (M+H)+ = 272, (M+Na)+ = 294
(4) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-benzylsulfonyl-amino]-anilin RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormetha-n/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) Cι7H23N3O2S (333.46) Massenspektrum: (M+H)+ = 334, (M+Na)+ = 356
(5) 3-Chlor-4-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin Schmelzpunkt: 145-148°C
RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 5:1:0.01) CnH18ClN3O2S (291.80) Massenspektrum: (M+H)+ = 294, 292, (M-H)" = 292, 290
(6) 3-Amino-4-[N-(2-dimethyla-mino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) CπHzoN^S (272.37) Massenspektrum: (M+H)+ = 273
(7) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino] -anilin
RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammomak = 9:1:0.1)
Schmelzpunkt: 147-148°C
CπH19N3θ2S (257.36)
Massenspektrum: (M+H)+ = 258, (M+Na)+ = 280
Beispiel N
3-rΝ-(2-Dimethylamino-ethyl)-Ν-methylsulfonyl-aminol-anilin
a. 3- N-(2-Dimethylamino-ethylVN-methylsulfonyl-aminol-nitrobenzol
5 g (23.1 mMol) 3-Methylsulfonylamino-nitrobenzol werden in 50 ml DMSO gelöst und mit 6.5 g (58 mMol) Kalium-tert.butylat unter Eiskühlung versetzt. Die so erhaltene Lösung wird zu einer Lösung von 5 g (34.7 mMol) 2-Chlor-N,N-dimethyl-ethylamin in 30 ml DMSO zugetropft. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend 6 Stunden auf 100 °C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 400 ml Wasser zugegeben. Man extrahiert mit Essigester. Zu den vereinigten organischen Phasen gibt man Wasser und 1 N Salzsäure bis zur sauren Reaktion. Die wässrige Phase wird mit Essigester gewaschen. Dann wird die wässrige Phase mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und das Produkt mit Essigester extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefern das Prokukt als rotes Öl. Ausbeute: 2.07 g (31 % der Theorie), RrWert: 0.3 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 4:1) C„H17N3O4S (287.34) Massenspektrum: (M-H)" = 286, (M+H)+ = 288
b. 3-rN-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino1-änilin Hergestellt analog Beispiel ld durch katalytische Hydrierung von 1.9 g (6.8 mMol) 3-[N-(2- Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-nitrobenzol über Palladium/Kohle. Ausbeute: 1.8 g (99% der Theorie),
RrWert: 0.3 (Kieselgel; Essigester Methanol/NH4OH = 8:2:0.1)
Massenspektrum: (M-H)" = 256, (M+H)+ = 258
Beispiel VI
4-,4-Benzyl-piρerazinomethylVanilin
a. 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazinomethyl)-nitrobenzol
Ein Gemisch aus 10.6 g (57 mMol) N-tert.Butoxycarbonyl-piperazin, 10.8 g (62.7 mMol) 4-
Nitrobenzylchlorid, 23.8 ml (171 mMol) Triethylamin in 100 ml Dichlormethan wird 12 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 19 g (99 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 83-84°C
RrWert: 0.7 (-Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 322, (M-H)" = 320
b. 4-Piperazinomethyl-nitrobenzol-dihvdrochlorid
6.4 g (20 mMol) 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazinomethyl)-nitrobenzol werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 40 ml Essigester/HCl versetzt. Die Reaktionslösung wird mit
Ether verdünnt, der ausgefallene Niederschlag als Rohprodukt abgesaugt und anschließend weiter umgesetzt.
Ausbeute: 5.4 g (92 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 257-258°C RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlo-rmethan/Methanol/Ammoniak = 9: 1 :0.1)
c. 4-(4-BenzylpiperazinomethylVnitrobenzol Aus 1.5 g (5 mMol) 4-Piperazinomethyl-nitrobenzol-dihydrochlorid wird durch Lösen in 25 ml 1 N Natronlauge, Extraktion mit Essigester und anschließendes Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum die freie Base erzeugt. Der so erhaltene Feststoff wird mit 2.5 ml 2 N Essigsäure, 0.5 ml (5.5 mMol) Benzaldehyd und 50 ml Methanol versetzt und nach Zugabe von 0.7 g (5 mMol) Natriumcyanoborhydrid 2 Stunden gerührt. Anschließend wird mit 1 N Salzsäure ein saurer pH- Wert eingestellt und die Reaktionslösung mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wird danach mit Natronlauge basisch gestellt. Man extrahiert das Prokukt mit Ether, trocknet die vereinigten Etherextrakte und entfernt das Lösungmittel im Vakuum. Ausbeute: 1.3 g (84 % der Theorie),
RrWert: 0.6 (.Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/ Ammoniak = 9:1 :0.1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 312
d. 4-(4-Benzylpiperazinomethyl)-anilin
Hergestellt analog Beispiel Id durch katalytische Hydrierung von 1.3 g (4.2 mMol) 4-(4-
Benzylpiperazinomethyl)-nitrobenzol über Palladium/Kohle.
Ausbeute: 1.2 g (87 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 88-89°C C18H23N3 (281.4)
Massenspektrum: (M+H)+ = 282
Beispiel VII
4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazinomethvD-anilin
a. 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazinomethylVnitrobenzol
10.6 g (57 mMol) N-tert.Butoxycarbonyl-piperazin werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und mit 10.7 g (63 mMol) 4-Nitrobenzylchlorid sowie 24 ml (171 mMol) Triethylamin versetzt. Man erhitzt 12 Stunden zum Rückfluss. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 17 g (99%) der Theorie Schmelzpunkt: 83-84°C
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) Massenspektrum: (M+H)+ = 322, (M-H)" = 320
b. 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazinomethyl)-anilin
Hergestellt analog Beispiel Id durch katalytische Hydrierung von 4-(4-tert.Butoxycarbonyl- piperazinomethyl)-nitrobenzol mit Raney-Nickel in Essigester/Methanol (1:1). Schmelzpunkt: 106-107°C
RrWert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammomak = 9:1 :0.1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 292, (M+Na)+ = 314
Analog Beispiel VII wurden die folgenden Nerbindungen hergestellt:
(1 ) 4-(Pyrro lidin- 1 -yl-methyl)-anilin
RrWert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/ΝH4OH = 5:1:0.01)
Schmelzpunkt: 48-50°C
(2) 4-(4-Methylpiperazinomethyl)-anilin
Schmelzpunkt: 94-95°C
RrWert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormetha-i-i ethanoL'Ammoniak = 9:1:0.1)
C]2HI9N3 (205.31) Massenspektrum: (M+H)+ = 206
(3) 3-(Dimethylaminomethyl)-anilin RrWert: 0.7 (Kieselgel; Essigester) Schmelzpunkt: 43-46°C
(4) 4-(Dimethylaminomethyl)-anilin
RrWert: 0.13 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 8:2) (5) 4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilin
RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichloι-τneth-m/Methanol/Ammoniak = 19:1:0.1) Schmelzpunkt: 40°C CιoH16N2 (164.25)
Massenspektrum: (M+H)+ = 165
(6) 4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin
RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlo-rmethan/Methanol/Ammoniak = 10:1 :0.01) Schmelzpunkt: 48-50°C C15H18N2 (226.32) Massenspektrum: (M+H)+ = 227
(7) 4-Piperidinomethyl-anilin RrWert: 0.2 (Eäeselgel; Dichloπriethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) Schmelzpunkt: 88-89°C
(8) 4-(2,6-Dimethylpiperidino-methyl)-anilin
RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan ethanol/Ammoniak = 5:1:0.01) Schmelzpunkt: 112-115°C
(9) 4-(N-Ethyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan Methanol/Ammoniak = 10:1:0.1)
Cι0H16N2 (164.25) Massenspektrum: (M+H)+ = 165
(10) 4-[4-(3-Trifluormethylcarbonylamino-propyl)-piperidinomethyl]-anilin RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlo-rmethan/Methanol/Ammoniak = 10:1:0.1) C17H24F3N3O (343.40) Massenspektrum: (M+H)+ = 344
(11) 4-(N-tert.Butoxycarbonyl-N-propyl-aminomethyl)-anilin C15H24N2O2 (264.37) Massenspektrum: (M+Na)+ = 287
(12) 4-(N-tert.Butoxycarbonyl-N-butyl-aminomethyl)-anilin RrWert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 50:1)
C16H26N2O2 (278.40) Massenspektrum: (M+Na)+ = 301
(13) 4-(N-tert.Butoxycarbonyl-N-ethyl-aminomethyl)-anilin Schmelzpunkt: 85°C
RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/ = 50:1) C14H22N2O2 (250.34) Massenspektrum: (M+Na)+ = 273
Beispiel VIII
4-f2-Oxopiperidinomethyl')-amlin
6.4 g (42 mMol) 4-Nitrobenzaldehyd werden in 150 ml Methanol gelöst und mit 4.9 g (42 mMol) 5-Aminovaleriansäure und 1.8 g (29 mMol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur und versetzt anschließend vorsichtig mit 20 ml konz. Salzsäure. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Dichlormethan. Der nach Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol, 4:1) chromatographiert. Man erhält ein Gemisch aus 5- (4-Nitrobenzylamino)-pentansäure-methylester und 4-(2-Oxopiperidinomethyl)-nitrobenzol, das in 100 Methanol gelöst und mit 50 ml 1 N Natronlauge versetzt wird. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, gibt 50 ml 1 N Salzsäure zu und engt die Reaktionslösung auf 100 ml ein. Die so erhaltene wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt.
Der Rückstand wird analog Beispiel Id über Raney-Nickel in Methanol unter einer Wasserstoffatmosphäre von 3 bar 11 Stunden hydriert. Gesamtausbeute: 2.2 g (26 % der Theorie),
RrWert: 0.63 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beispiel IX
4-(N-Piperidinomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilin
a. 4-(N-Brommethylcarbonyl-N-methyl-aminoVnitrobenzol
23.5 g (0.15 Mol) N-Methyl-4-nitroanilin werden in 400 ml Dioxan gelöst und mit 22.2 g (0.3 Mol) Lithiumcarbonat versetzt. Danach werden 32.2 g (0.18 Mol) Bromacetylbromid so zugetropft, dass die Irmentemperatur 33°C nicht überschreitet. Nach 18 Stunden Rühren wird die Reaktionslösung auf 100 ml eingeengt, mit 500 ml Wasser versetzt und 1 Stunde gerührt.
Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das
Rohprodukt wird in 400 ml Essigester bei 40°C verrührt. Anschließend wird von Ungelöstem abfiltriert, die Lösung eingedampft und der feste Rückstand mit Ether verrieben.
Ausbeute: 35 g (83 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 85-87°C
b. 4-(N-Piperidinomethylcarbonyl-N-methyl-amino')-nitrobenzol 5.4 g ( 20 mMol) 4-(N-Brommethylcarbonyl-N-methyl-amino)-nitrobenzol werden in 100 ml Aceton gelöst und mit 5.5 g (40 mMol) Kaliumcarbonat versetzt. Man tropft langsam 3 ml (30 mMol) Piperidin zu und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird filtriert, und das Filtrat bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 5.6 g (99 % der Theorie).
c. 4-(N-Piperidinomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilin Hergestellt analog Beispiel Id durch katalytische Hydrierung von 4-(N- Piperidinomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-nitrobenzol in Methanol über Palladium/Kohle.
Ausbeute 4.95 g (99% der Theorie) Beispiel X
4-(tert.Butoxycarbonylaminomethyl -anilin
20 g (164 mMol) 4-Aminobenzylamin und 20.2 g (210 mMol) Triethylamin werden in 100 ml Dioxan und 50 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Eiskühlung 35.8 g (165 mMol) Di-tert.butyl-dicarbonat gelöst in 60 ml Dioxan und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Essigester/Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhitzt das Rohprodukt in 200 ml Petrolether, kühlt unter kräftigem Rühren langsam ab und saugt das kristalline Produkt ab. Ausbeute: 34.8 g (96 % der Theorie), Schmelzpunkt: 77-78°C
Beispiel XI
4-(lH-Imidazol-2-ylVanilin
7.2 g (50 mMol) 2-Phenylimidazol werden in 100 ml konz. Schwefelsäure gelöst. Unter Eiskühlung gibt man 5.0 g (62 mMol) Ammoniumnitrat portionsweise zu und rührt 2.5 Stunden. Die Reaktionslösung wird anschließend auf Eis gegossen, mit konz. Ammoniak basisch gestellt und das kristalline Produkt abgesaugt. Die so erhaltene Nitroverbindung wird analog Beispiel Id in DMF über Palladium/Kohle katalytisch hydriert.
Ausbeute: 24 % der Theorie,
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichloi-methan Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)
Beispiel XII
Pyridin-2-sulfonsäurechlorid
5.0 g (45 mMol) Pyridin-2-thiol werden in 40 ml konz. Salzsäure gelöst. Unter Eiskühlung wird über einen Zeitraum von 2.5 Stunden Chlorgas eingeleitet. Zur Vernichtung überschüssigen Gases wird eine Waschflasche mit 1 N Natriumthiosulfatlösung nachgeschaltet. Anschließend wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen und mit Ether und Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird sofort weiter umgesetzt. Ausbeute: 8 g (100 % der Theorie).
Beispiel XIII
Pyridin-3-sulfonsäurechlorid-hvdrochlorid
1 g (6.3 mMol) Pyridin-3-sulfonsäure und 1.4 g (6.7 mMol) Phosphorpentachlorid werden 2 Stunden bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Phosphorpentachlorid im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird sofort weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.2 g (91 % der Theorie).
Herstellung der Endprodukte:
Beispiel 1
(Z)-3-{l-[4-(N-Acetyl-N-(2-aminoethyI)-amino)-phenylammo]-l-phenyl-methyliden}-5- phenylsul-fonylamino-2-indolinon
a. l-Acetyl-2-indolinon
13.3 g (0.1 Mol) 2-Indolinon und 30 ml Acetanhydrid werden 3 Stunden bei 170°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 150 ml Eiswasser versetzt, das kristalline Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 16.6 g (95 % der Theorie), Schmelzpunkt: 129-130°C.
b. l-Acetyl-5-nitro-2-indolinon
0.5 g (2.8 mMol) l-Acetyl-2-indolinon werden in 4 ml konz. Schwefelsäure vorgelegt. Bei einer Temperatur von -10 bis -5°C werden 0.3 g (3.4 mMol) Ammoniumnitrat portionsweise zugegeben. Nach 45 Minuten wird auf Ammoniak/Eiswasser gegossen, der kristalline
Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus 70 ml Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute: 0.2 g (32 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 150-157°C
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Cyclohexan Essigester = 4:6)
c. l-Acetyl-5-amino-2-indolinon
30.0 g (136 mMol) l-Acetyl-5-nitro-2-indolinon werden in einem Gemisch aus 650 ml
Dichlormethan und 650 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 5 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle 45 Minuten mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Ausbeute: 22.4 g (87 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 177°C
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Essigester)
C10H10N2O2 (190.20)
Massenspektrum: (M-H)" = 189, (M+Na)+ = 213
d. 1 -Acetyl-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon
20.0 g (105 mMol) l-Acetyl-5-amino-2-indolinon werden in 200 ml Pyridin vorgelegt, unter Eiskühlung mit 15.3 ml (120 mMol) Benzolsulfonsäurechlorid versetzt und 2 Stunden gerührt. Anschließend wird auf 1.8 1 Wasser gegossen und abgesaugt. Das Rohprodukt wird in Aceton verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 30.5 g (88 % der Theorie), Schmelzpunkt: 245°C
RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 9:1) d6H14N2θ4S (330.37) Massenspektrum: (M-H)" = 329, (M+Na)+ = 353
e. 1 -Acetyl-3-f 1 -ethoxy- 1 -phenyl-methylidenV 5 -(N-acetyl-N-phenylsulfonyl-aminoV 2- indolinon
8.0 g (24.2 mMol) l-Acetyl-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon werden in 150 ml Acetanhydrid gelöst und nach Zugabe von 20 ml (88.1 mMol) Orthobenzoesäuretriethylester
6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 7.8 g (64 % der Theorie), Schmelzpunkt: 237°C
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 19:1) C27H24N2O6S (504.57) Massenspektrum: M+ = 504
f. f Z)-3 -II -[4-fN-Acetyl-N-(2-aminoethyl)-amino -phenylamino1- 1 -phenyl-methyliden) -5- phenylsulfonylamino-2-indolinon
Ein Gemisch aus 0.5 g (1 mMol) l-Acetyl-3-(l-ethoxy-l-phenyl-methyliden)-5-(N-acetyl-N- phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon und 0.3 g (1.2 mMol) 4-[N-Acetyl-N-(2- trifluoracetylamino-ethyl)-amino]-anilin werden in 5 ml DMF 6 Stunden bei 120°C gerührt.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 5 ml Methanol und 3 ml (6 mMol) 2 N
Natronlauge zugesetzt, und es wird 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser verdünnt und der kristalline Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel (Pichlorπiethan/Methanol/Ammomak = 9:1:0.1)
•chromato graphiert.
Ausbeute: 0.3 g (49 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 216°C
RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichloι-methan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum: (M-H)" = 566, (M+H)+ = 568
Beispiele 2 bis 97
Analog Beispiel 1 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XIII hergestellten Zwischenprodukte die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Formel IA der Beipiele 2 bis 97 hergestellt. Tabelle I
KJΛ
4>
4 cn
O
\
U1 h
v-n
co
Beispiel 98
(Z)-3-[l-(4-Piperidinomethyl-phe-nyla-mino)-l-phenyl-met-hyliden]-5- methylsulfonylamino-2-indolinon
a. l-Acetyl-3-(l-ethoxy-l-phenyl-methyliden -5-nitro-2 -indolinon
0.2 g (0.9 mMol) l-Acetyl-5-nitro-2-indolinon und 0.6 g (2.7 mMol) Orthobenzoesäuretriethylester werden in 2 ml Essigsäureanhydrid 1.5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Ether versetzt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 0.2 g (66 % der Theorie), Schmelzpunkt: 244-250°C RrWert: 0.7 (-Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 3:2)
b. fZ)-l-Acetyl-3-["l-(4-piperidinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden1-5-nitro-2- indolinon
3 g (8.5 mMol) l-Acetyl-3-(l-ethoxy-l-phenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 1.9 g (10 mMol) 4-Piperidinomethyl-anilin werden in 30 ml DMF 3.5 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 3.5 g (82 % der Theorie),
RrWert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)
Schmelzpunkt: 165°C
c. (Z)- 1 -Acetyl-3-[ 1 -(4-piperidinomethyl-phenylaminoV 1 -phenyl-methylidenl-5-amino-2- indolinon
Hergestellt analog Beispiel Vllb aus (Z)-l-Acetyl-3-[l-(4-piperidinomethyl-phenylamino)-l- phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon durch katalytische Reduktion über Raney-Nickel in Dichlormethan/Methanol (1:1). Ausbeute: 99 % der Theorie,
RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlo-miethan/ ethanol/Arnmoniak = 9:1:0.1) Schmelzpunkt: 278-281°C C29H3oN4O2 (466.59) Massenspektrum: (M+H)+ = 467 d. (Z)-3- l-(4-Piperidinomethyl-phenylamino -l-phenyl-methyliden]-5-methylsulfonylamino-
2-indolinon
466 mg (1 mMol) (Z)-l-Acetyl-3-[l-(4-piρeridinomethyl-phenylamino)-l-phenyl- methyliden]-5-amino-2-indolinon werden in 15 ml Pyridin suspendiert, mit 0.2 ml (2.3 mMol)
Methansulfonsäurechlorid versetzt und 1.5 Stunden gerührt. Danach werden 6 ml 1 N
Natronlauge zugesetzt. Nach 1 Stunde wird 1 ml Piperidin zugesetzt und über Nacht gerührt.
Die Reaktionslösung wird auf Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt.
Der Rückstand wird mit Ether verrührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 290 mg (58 % der Theorie),
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/ Ammoniak = 9:1:0.1)
Schmelzpunkt: 266°C
C28H30N4O3S (502.64)
Massenspektrum: (M+H)+ = 503 Ber.: C 66.91 H 6.02 N 11.15
Gef: C 66.49 H 6.06 N 11.01
Beispiele 99 bis 151
Analog Beispiel 98 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XIII hergestellten Zwischenprodukte die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen der Formel IB der Beipiele 99 bis 151 hergestellt. Hydrochloride oder Dihydrochlori.de werden nach folgender allgemeiner Arbeitsvorschrift erhalten: Die Ausgangsverbindung wird in Dichlormethan gelöst und mit Ether/HCl versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Tabelle II
4>
co
0\
Beispiel 152
(Z)-3-[l-(4-Ethoxycarbonylmethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- phenylsulfonylamino-2-mdolmon
a. 3-(l -Ethoxy- 1 -phenyl-methylidenV5-phenylsulfonylamino-2-indolinon
Zu einer Lösung von 4.0 g (8 mMol) l-Acetyl-3-(l-ethoxy-l-phenyl-methyliden)-5-(N- acetyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon (Beispiel le) in einem Gemisch aus 20 ml Dichlormethan und 20 ml Ethanol gibt man 8 ml 4 N Natronlauge und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Danach engt man auf ca. 10 ml ein und setzt 150 ml Wasser zu. Man stellt mit 1 N Salzsäure einen pH-Wert von 8-9 ein. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, Isopropanol und Ether gewaschen, anschließend im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 6.6 g (82% der Theorie), Schmelzpunkt: 292-294 °C
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NK4OH = 9: 1 :0.1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 421, (M-H)" = 419
b. (Z)-3-r 1 -f 4-Ethoxycarbonylmethyl-phenyl-imino)- 1 -phenyl-methyliden]-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon
0.84 g (2 mMol) 3-(l-Ethoxy-l-phenyl-methyliden)-5-phenylsulfQnylamino-2-indolinon und 0.39 g (2.2 mMol) 4-Ethoxycarbonylmethyl-anilin werden in 10 ml DMF gelöst. Man erhitzt 5 Stunden auf 140°C. Danach gibt man unter Eiskühlung Wasser zu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, wenig
Isopropanol und Ether gewaschen, anschließend im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0.95 g (86 % der Theorie), Schmelzpunkt: 248-249°C ■ C31H27N3O5S (553.64) Massenspektrum: M+ = 553, (M-H)" = 552 Beispiel 153
(Z)-3-[l-(4-Carboxymethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5-phenyIsulfonylamino- 2-indolinon
720 mg (1.3 mMol) (Z)-3-[l-(4-Ethoxycarbonylmethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]- 5-phenylsulfonylamino-2 -indolinon werden in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 4 ml 1 N Natronlauge zu und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur und noch 1 Stunde bei 40°C. Man engt die Reaktionslösung auf das halbe Volumen ein und stellt mit 1 N Salzsäure einen pH-Wert von 4-5 ein. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, wenig Isopropanol und Ether gewaschen. Ausbeute: 620 mg (91% der Theorie), Schmelzpunkt: 305-306°C Massenspektrum: (M-H)" = 524
Beispiel 154
(Z)-3-{l-[4-(Benzylaminocarbonylmethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon
Eine Lösung von 315 mg (0.6 mMol) (Z)-3-[l-(4-Carboxymethyl-phenylamino)-l-phenyl- methyliden]-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon, 85 mg (0.8 mMol) Benzylamin, 212 mg
(0.66 mMol) TBTU und 1 ml N-Ethyl-N,N-diisoρropyl-amin in 5 ml DMF wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man 50 ml Wasser zu. Der ausgefallene gelbe
Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, wenig Isopropanol und Ether gewaschen, anschließend im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 0.3 mg (81 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 219-220°C C36H30N4O4S (614.73)
Massenspektrum: (M+Na)+ = 637, (M-H)" = 613 Beispiel 155
(Z)-3-{l-[4-(N-(Aminocarbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino]-l- phenyl-methyliden}-5-phenyIsulfonyla-rnmo-2-indolinon
Eine Lösung von 250 mg (0.4 mMol) (Z)-3-[l~(4-(N-Carboxymethyl-N-methylsulfonyl- amino)-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5-phenylsulfonylanιino-2-indolinon und 82 mg (0.4 mMol) CDI in 5 ml DMF wird 1 Stunde bei 50°C gerührt. Man gibt 1 ml kondensiertes Ammoniak zu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Danach gibt man Wasser zu. Der gelbe Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, wenig Isopropanol und Ether gewaschen, anschließend im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 190 mg (76 % der Theorie) Sclimelzpunkt: 216-217°C C3oH27N5O6S2 (617.71) Massenspektrum: (M+Na)+ = 640, (M-H)" = 616
Beispiele 156 bis 170
Analog der Beispiele 152 bis 155 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XIII hergestellten Zwischenprodukte die in Tabelle III aufgeführten Verbindungen der Formel IB der Beipiele 156 bis 170 hergestellt.
Tabelle III
Beispiele 171 bis 206
Die in der folgenden Tabelle IV aufgeführten Verbindungen der Formel IB der Beispiele 171 5 bis 206 werden aus Verbindungen der oben aufgeführten Beispiele 1 bis 170 durch folgende allgemeine Arbeitsvorschriften A bis E bzw. in Analogie zu Beispiel 1 oder 210 erhalten:
A: Abspaltung von tert.Butoxycarbonyl:
0.6 mMol der Ausgangsverbindung werden in 5 mJ Dichlormethan gelöst. Man gibt 10 ml
10 Essigester/HCl zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird durch Zugabe von Natronlauge ein basischer pH- Wert eingestellt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zur Herstellung von Hydrochloriden wird auf die Zugabe von Natronlauge verzichtet. Zur Herstellung von Hydrotrifluoracetate wird zur Lösung der Ausgangsverbindung
15 Trifluoressigsäure zugegeben.
B: Abspaltung von Benzyl:
1.5 mMol der Ausgangsverbindung werden in 20 ml Dichlormethan/Methanol (1:1) gelöst.
Man gibt 100 mg Palladium/Kohle (10%) und 1.5 ml 1 N Salzsäure zu und hydriert
20. anschließend in einer Wasserstoffatmosphäre bei 50 psi. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH OH, 9:1 :0.1) chromatographiert.
C: Hydrierung von Cyano zu CH?NH?: 25 0.5 mMol der Ausgangsverbindung werden in 20 ml methanolischer Ammoniaklösung gelöst und mit Raney-Nickel versetzt. Man hydriert in einer Wasserstoffatmoshäre von 50 psi, saugt anschließend den Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichloπnethan/Methanol/NΗ OH, 9:1 :0.1) chromatographiert.
30 D: Hydrierung von Nitro zu Amino:.
0.2 mMol der Ausgangsverbindung werden in 20 ml Essigester/Methanol (1:1) gelöst. Anschließend wird analog Arbeitsvorschrift C über Raney-Nickel hydriert. Der Rückstand wird gegebenenfalls an Kieselgel (Dichlormetha-n/Methanol/NH OH, 9:1:0.1) chromatographiert. Tabelle TV
D
MD
o
CD
H
CD
Beispiel 207
(Z)-3-{l-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N--methylsulfonyl-amino)-phenylamino)-l- phenyl-methyliden}-5-(N-met-hyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon
a. (Z)- 1 -Acetyl-3 -( 1 -ethoxy- 1 -phenyl-methyliden)-5-(N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2- indolinon
10 g (20 mMol) l-Acetyl-3-(l-ethoxy-l-phenyl-methyliden)-5-(N-acetyl-N-phenylsulfonyl- amino)-2 -indolinon (Beispiel le) werden in 150 ml DMSO gelöst und unter Rühren mit 2.2 g (20 mMol) Kalium-tert.butylat versetzt. Nach 15 Minuten Rühren werden 1.9 ml (31 mMol) lodmethan zugegeben. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden erneut 2.2 g (20 mMol) Kalium-tert.butylat und 1 ml (16 mMol) lodmethan zugegeben. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird Wasser zugegeben. Man extrahiert die Reaktionsmischung mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Dichlormethan, 7:3) chromatographiert. Ausbeute: 2.7 g (28% der Theorie)
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Petrolether = 8:2) Massenspektrum: (M+Na)+ = 499
b. (Z)-3-{l-r4-flSf-(2-Dimethylamino-ethyl")-N-methylsulfonyl-amino -phenylamino)-l- phenyl-methyliden}-5-(N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel lf aus 350 mg (0.73 mMol) (Z)-l-Acetyl-3-(l-ethoxy-l-phenyl- methyliden)-5-(N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon und 257 mg (1 mMol) 4-[N-
(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin in DMF und anschließende
Behandlung mit Natronlauge.
Ausbeute: 380 mg (80% der Theorie)
RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9:1:0.1)
Massenspektrum: M+ = 645
Ber.: C 61.38 H 5.46 N 10.84
Gef: C 61.09 H 5.45 N 10.82 Analog Beispiel 207 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XIII hergestellten Zwischenprodukte die folgenden Verbindungen der Beispiele 208 bis 210 hergestellt:
Beispiel 208
5
(Z)-3-{l-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyI-ammo)-phenylamino)-l-phenyI- methyliden}-5-(N-methyl-N-phenylsulfonyl-amin o)-2-in dolin on
Schmelzpunkt: 217°C 10 RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NEUOH = 9:1 :0.1) C34H35N5O4S (609.75) Massenspektrum: (M+H)+ = 610 Ber.: C 66.97 H 5.79 N 11.49
Gef: C 66.92 H 5.78 N 11.39
15
Beispiel 209
(Z)-3-{l-[4-(N-Methyl-N-piperidinonιethylcarbonyl-amino)-phenylaιnmo)-l-p-henyl- methyliden}-5-(N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon ß O
Schmelzpunkt: 160°C
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9:1:0.1)
C36H37N5O4S (635.79)
Massenspektrum: (M+H)+ = 636
25
Beispiel 210
(Z)-3-[l-(3-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyI-methyIiden]-5-(N-methyl-N- p-henylsulfonyl-amino)-2-indolmon
30
Schmelzpunkt: 226°C
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/-NH4OH = 9:1:0.1) C3ιH3oN4O3S (538.67) Massenspektrum: (M+H)+ = 539
Analog den vorstehenden Beispielen können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
(l) (Z)-3-[l-(3-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon, Schmelzpunkt 222-224 °C (2) (Z)-3-{l-[4-(2-Dimethylaminoethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- methylsulfonylamino-2-indolinon (3) (Z)-3-[l-(4-Diethylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- methylsulfonylamino-2-indolinon
(4) (Z)-3-[ 1 -(4-Dipropylaminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyI-methyliden]-5- methylsulfonylamino-2-indolinon
(5) (Z)-3-[l-(4-Hexamethyleniminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- methylsulfonylamino-2-indolinon
(6) (Z)-3-{l-[4-(4-Methylpiperidinomethyl)-phenylaminoj-l-phenyl-methyliden}-5- methylsulfonylamino-2-indolinon
(7) (Z)-3-[l-(4-Morpholinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- methylsulfonylamino-2-indolinon (8) (Z)-3-{l-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- methylsulfonylamino-2-indolinon
(9) (Z)-3-[l-(4-Piperazinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- methylsulfonylamino-2-indolinon
(10) (Z)-3-{l-[4-(2,6-Dimethylpiperidinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- methylsulfonylamino-2 -indolinon
(11) (Z)-3 -[ 1 -(4-Dipropylaminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden] -5- ethylsulfonylamino-2-indolinon
( 12) (Z)-3 - [ 1 -(4-Hexamethyleniminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden] -5 - ethylsulfonylamino-2 -indolinon (13) (Z)-3-{l-[4-(4-Methylρiperidinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon (14) (Z)-3-[l-(4-Morpholinomethyl-phenylamino)-l-ρhenyl-methyliden]-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon
(15) (Z)-3-{l-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]-l-ρhenyl-methyliden}-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon (16) (Z)-3-[l-(4-Piperazinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- ethylsulfonylamino-2 -indolinon
(17) (Z)-3- { l-[4-(2,6-Dimethylpiperidinomethyl)-phenylamino]-l -phenyl-methyliden} -5- ethylsulfonylamino-2 -indolinon
(18) (Z)-3-[l-(4-Piperazinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- propylsulfonylamino-2-indolinon
(19) (Z)-3-{ 1 -[4-(2,6-DimethyIpiperidinomethyl)-phenylamino]- 1 -phenyl-methyliden} -5- propylsulfonylamino-2-indolinon
(20) (Z)-3-[ 1 -(4-Diethylaminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden]-5- propylsulfonylamino-2-indolinon (21 ) (Z)-3-[ 1 -(4-Dipropylaminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden] -5- propylsulfonylamino-2 -indolinon
(22) (Z)-3-[ 1 -(4-Hexamethyleniminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methy liden]-5- propylsulfonylamino-2 -indolinon
(23) (Z)-3- { 1 -[4-(4-Methylpiperidinomethyl)-phenylamino]-l -phenyl-methyliden} -5- propylsulfonylamino-2-indolinon
(24) (Z)-3-[l-(4-Morpholinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- propyIsulfonylamino-2-indolinon
(25) (Z)-3- { 1 -[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]- 1 -phenyl-methyliden} -5- propylsulfonylamino-2-indolinon (26) (Z)-3-[l-(4-Piperazinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- cyclopropylsulfonylamino-2 -indolinon
(27) (Z)-3- { 1 -[4-(2,6-Dimethylρiperidinomethyl)-phenylamino]- 1 -phenyl-methyliden} -5- cyclopropylsulfonylamino-2 -indolinon
(28) (Z)-3-[ 1 -(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden]-5- cyclopropylsulfonylamino-2 -indolinon
(29) (Z)-3- { l-[4-(2-Dimethylaminoethyl)-phenylamino]-l-ρhenyl-methyliden} -5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon (30) (Z)-3-[l-(4-Diethylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon
(31) (Z)-3-[l-(4-Dipropylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon (32) (Z)-3-[l-(4-Hexamethyleniminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon
(33) (Z)-3-{l-[4-(4-Methylpiperidinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon
(34) (Z)-3-[l-(4-Morpholinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- cyclopropylsulfonylamino-2 -indolinon
(35) (Z)-3- { 1 -[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]- 1 -phenyl-methyliden} -5- cyclopropylsulfonylamino-2 -indolinon
(36) (Z)-3-[l-(4-Piperazinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- trifluormethylsulfonylamino-2-indoHnon (37) (Z)-3- { 1 -[4-(2,6-Dimethylpiperidinomethyl)-phenylamino]-l -phenyl-methyliden} -5 - trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon
(38) (Z)-3- [ 1 -(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden]-5- xrifluormethylsulfonylamino-2 -indolinon (39) (Z)-3-{l-[4-(2-Dimethylaminoethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon
(40) (Z)-3-[l-(4-Diethylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon
(41) (Z)-3-[l-(4-Dipropylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- trifluormethylsulfonylamino-2 -indolinon (42) (Z)-3-{l-[4-(Pyrrolidin-l-yl)-methyl-ρhenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- trifluo--methylsulfonylamino-2-indolinon
(43) (Z)-3-[l-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- trifIuormethyisuIfonylamino-2-indolinon
(44) (Z)-3-[ 1 -(4-Hexamethyleniminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden]-5- trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon
(45) (Z)-3-{l-[4-(4-Methylpiperidinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- trifluormethylsulfonylamino-2 -indolinon (46) (Z)-3 - [ 1 -(4-Morpholinomethyl-ρhenylamino)- 1 -phenyl-methyliden] -5 - trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon
(47) (Z)-3-{l-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon (48) (Z)-3-[ 1 -(4-Piperazinomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden]-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon
(49) (Z)-3-{l-[4-(2,6-Dimethylpiperidinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon
(50) (Z)-3 - [ 1 -(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden] -5 - isopropylsulfonylamino-2 -indolinon
(51) (Z)-3-[ 1 -(4-Diethylaminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden]-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon
(52) (Z)-3-[l-(4-Dipropylaminomethyl-ρhenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon (53) (Z)-3-{l-[4-(Pyrrolidin-l-yl)-methyl-pbenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- isopropylsulfonylamino-2 -indolinon
(54) (Z)-3-[l-(4-Hexamethyleniminomethyl-pheny]amino)-l-phenyl-methy3iden]-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon
(55) (Z)-3- { 1 -[4-(4-Methylpiperidinomethyl)-phenylamino]-l -phenyl-methyliden} -5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon
(56) (Z)-3-[l-(4-Mo holinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- isopropylsulfonylamino-2 -indolinon
(57) (Z)-3-{l-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon
Beispiel 211
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung: Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Iniektionszwecke.
Beispiel 212
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung: Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 213
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
215,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 214
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg
600,0 mg
Herstellung: (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 215 Kapseln mit 50 me Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Nerreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabflil naschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 216
Kapseln mit 350 mε Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
5 Beispiel 217
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
10 Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2 000,0 mg
15
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
J20

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte -bidolinone der allgemeinen Formel I
5 deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, worin
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
0 Rj für ein Wasserstoffatom, eine Cι-4-Alkoxycarbonyl- oder C2-4-Alkanoylgruppe steht,
R2 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine Phenylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C2-6- Alkenylgruppe, in denen der Phenylteil jeweils durch ein Fluor-,
L5 Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppen substituiert sein kann, steht, für eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Cι.3- Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, steht, 0 für eine durch eine Trifluormethyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-
, Cyano-, Aminomethyl-, Nitro- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe steht, für eine C -6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trimethylphenyl- oder Naphthylgruppe steht, für eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe steht, die im heteroaromatischen Teil 5 eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruρpe substituierte Iminogruppe, ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome, oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält und an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder für eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die im heteroaromatischen Teil ein oder zwei Heteroatome enthält und an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, steht,
für ein Wasserstoffatom oder eine Cι-6-Alkylgruppe,
für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_3-
Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, -3-Alkylsulfenyl-, -3-Alkylsuifmyl-, Cι-3- Alkylsulfonyl-, Phenylsulfenyl-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Nitro-, Amino-, Ci- 3- Alkylamino-, Di-(Cι-3-Alkyl)-arnino-, C2-5-Alkanoylamino- oderN-(C1.3- Alkylamino)-C2-5-alkanoylaminogruppe substituierte Phenylgruppe steht,
für eine gegebenenfalls durch R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, die zusätzlich durch ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann, steht,für eine 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe steht, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
für eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen zusätzlich durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituiert sein können oder wobei an die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder R5 und Rg jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoffatome oder Cι-3-Alkylgruppen stehen, und
R für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Cyanogruppe steht, für eine Methoxygruppe oder eine C2-3-Alkoxygrappe steht, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, Cϊ-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phe- nylgruppe substituiert sein kann,
für eine Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Ci -3- Alkylamino-, Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-, C2-5- Alkanoylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-C2-5-alkanoyiamino-, C \ -5- Alkylsulfonyla ino-, N-(Cι-3-AlkyI)-Cι-5-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)- phenylsulfonylamino-, A inosulfonyl-, Ct-3-Aϊkyiammosulfonyl- oder Di-(Cι-3-
Alkyl)-aminosulfonylgruppe steht, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)- aminocarbonyl-, 2-Dimethylaminoethylaminocarbonyl- oder N-Methyl-(2- dimethylaminoethyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und jeweils zusätzlich der Alkylteil der vorstehend erwähnten Alkanoylamino- oder Alkysulfonylaminogruppen durch eine Phenyl, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3- alkyl)-amino- oder eine 4 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
für eine C2- -Alkylaminogruppe steht, die endständig in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, d -3 -Alkylamino-, Di-(Cj.3-Alkyl)-amino, Benzyla ino, N-(Cι-3-Alkyl)- benzylamino-, C2-5-Alkanoylamino- oder N-(C -3-Alkyl)-C2-5-alkanoylaminogruppe substituiert ist und in der zusätzlich das Aminwasserstoffatom durch eine C2-5- Alkanoyl-, Benzoyl-, Ci -5-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei die zuletzt erwähnten C2.5- Alkanoyl- oder Q-5-Alkylsulfonylgruppen im Alkylteil durch eine Phenvlgrunne substituiert sein können für eine Carbonylgruppe steht, welche durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, N- -s-Alky - -s-alkylamino- oder C5.7- Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist,
für eine Cι-3-Alkylgruppe steht, die durch eine Amino-, C 1-5- Alkylamino-, C5- - Cycloalkylamino- oderPhenyl-d-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine ^-Alkyl-, Cs-7-Cycloalkyl- oder C2,4-Alkenyl- oder Cι- -Alkylgrappe substituiert sein können, wobei der vorstehend erwähnte Cι-4-Alkylsubstituent jeweils zusätzlich durch eine
Cyano-, Carboxy-, -s-Alkoxycarbonyl-, C2-4-Alkanoyl-, Pyridyl-, hnidazolyl-, Benzo[l,3]dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine
Hydroxygruppe substituiert sein kann,
für eine Cι-3-Alkylgruppe steht, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxo-thiomorpholino-, 1,1-Dioxo-thiomorpholino-, Piperazino-, oder N-Benzyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7- gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen, die endständig durch eine Hydroxy, Amino- oder C2-4-Alkanoylaminogruppe substituiert sein können, durch eine C5. -Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und durch eine
Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
für eine Cι-3-Alkylgruρpe steht, die durch eine 5- bis 7-gliedrige
Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vorstehend erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Meth- oxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- Brom- oder Jodatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Aminogruppe subsituierte Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo-, Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe ankondensiert ist, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können, oder
für eine Imidazolyl oder lH-Cι-3-Alkylimidazolylgruppe steht.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin der Sulfonylaminorest der Formel R2-SO NR6- mit der 5-Positιon der Indolinongruppe verknüpft ist.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin
R3 für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Cι-3-Alkylsulfenyl-, Cι_3-Alkylsulfϊnyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfenyl-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Nitro-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C]-3-Alkyl)-amino-, C2-5-Alkanoylamino- oder N-(C1-3-Alkylamino)-C2-5-alkanoylaminogruppe substituierte Phenylgruppe steht.
Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
R2 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine Phenylgruppe substituierte d-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C2-4- Alkenylgruppe, in denen der Phenylteil jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine d-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppen substituiert sein kann, steht.
5. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
X für ein Sauerstoffatom steht,
Ri für ein Wasserstoffatom steht,
R2 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome oder eine Phenylgruppe substituierte d-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C2-4-Alkenylgruppe steht,
für eine Phenylgruppe steht, die durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch C1-3- Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
für eine durch eine Trifluormethyl-, Carboxy-, d-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano-,
Aminocarbonyl-, Aminomethyl-, Nitro- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe steht,
für eine G-w- Alkyl-, C3. -Cycloalkyl-, Trimethylphenyl- oder Naphthylgrappe steht, oder
für eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Pyridinyl-, Chinolyl-,
Isochinolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl- oder l-(Cι-3-Alkyl)-imidazolylgruppe steht,
R3 für ein Wasserstoffatom oder eine d- -Alkylgruppe steht, oder
für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine C 1-3- Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe steht,
R4 für eine gegebenenfalls durch R substituierte Phenylgruppe steht,
R5 und s jeweils für ein Wasserstoffatome stehen, und
R7 für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, für eine Methoxy-, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3- Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-d-3- alkylaminocarbonyl-, N-(Rhenyl-Cι-3-a-Utyl)-d-3-alkylaminocarbonyl~ oder 5- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimnocarbonylgruppe steht,
für eine Cι-3-Alkylgruppe steht, die durch eine Carboxy-, C]-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C 1-3- Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-d-3- alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-C5-3-alkylaminocarbonyl-, 5- bis 7-gliedrige Cycoalkylenimmocarbonyl-, Amino-, C1-3- Alkylamino-, Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-, Phenyl- d-3-alkylamino-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-Cι-3-alkylamino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycoalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
wobei die vorstehend erwähnten 5 - bis 7-gliedrige Cycoalkyleniminogruppe durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Hydroxy, Amino- oder C2-4-
Alkanoylaminogruppe substituiert sein können, substituiert sein können und gleichzeitig in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycoalkyleniminoteilen eine Methylengruppe in 2-Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder in den vorstehend erwähnten 6- und 7-gliedrigen Cycoalkylenimnoteilen eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-(d-3-
Alkyl)-imino-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-imino- oder N-(Cι-5-Alkoxycarbonyl)- iminogruppe ersetzt sein kann,
für eine Amino-, -3 -Alkylamino-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-, Cι-5-Alkanoylamino-, Phenyl-Cι-4-alkanoylamino-, Cι-5-Alkoxycarbonylamino-, Phenyl-Cι-3- alkoxycarbonylamino-, d-5-Alkylsulfonylamino-, Phenyl-Cι-3-alkylsulfonylamino- oder Phenylsulfonylaminogruppe steht, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine d-3-Alkylgrappe ersetzt sein kann, wobei der d-3-Alkylteil durch eine Carboxy-, d- 3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkyl--minoearbonyl-, Di-(d-3-Alkyl)- aminocarbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-Cι.3-alkyl)-Cι-3- alkylaminocarbonyl- oder C .6-Cycoalkylenimnocarbonylgruppe oder ab Position 2 auch durch Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-Alkyl)-amino-, Phenyl-d-3-alkylamino-, N- (Phenyl-Cι-3-alkyl)-C1-3-alkylamino-, C2-5-Alkanoylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-C2-5- alkanoylamino-, d-5-Alkoxycarbonylamino- oder N-(Cι-5-Alkoxycarbonyl)-Cι-3- alkylaminogruppe substituiert sein kann.
6. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R2 für eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe, eine d-3- Perfluoralkylgruppe oder eine Phenylvinylgruppesteht,
für eine Phenylgruppe steht, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Cyano-, Caynomethyl- oder Aminomethylgruppe substituiert sein kann,
für eine C .6-Alkyl-, C3- -Cycloalkyl-, Trimethylphenyl- oder Naphthylgruppe steht, oder
für eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Pyridinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl- oder l-(Cι-3-Alkyl)-imidazolylgruppe steht,
R3 für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine C1-3- Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe steht,
R4 für eine durch R7 substituierte Phenylgruppe, welche zusätzlich durch eine Chloratom oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann, steht,
R7 für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom steht,
für eine Methoxy-, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Benzylaminocarbonyl-, N-Benzyl- methylaminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe steht, für eine Methyl- oder Ethylgruppe steht, die durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Benzylaminocarbonyl- , N-Benzyl-methylaminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Benzylamino-, N-Benzyl-methylamino-, C2.4- Alkanoylamino-, N-Methyl-C2. -alkanoylamino-, tert.Butyloxycarbonylamino-, N-Methyl- tert.butyloxycarbonylamino-, Pyrrolidino-, Pyrrolidinomethyl, Hydroxypyrrolidinomethyl, Hydroxymethylpyrrolidinomethyl, Piperidino-, Dimethylpiperidino-, 2-Oxo-piperidino-, Piperazino-, 4-Methyl-piperazino-, 4-Benzyl-piperazino-, 4-tert.Butoxycarbonyl- piperazino- oder Morpholinogruppe substituiert sein kann, oder
für eine Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Cj-3 -Alkanoylamino-, Phenylacetylamino-, tert.Butoxycarbonylamino-, Cι- -Alkylsulfonylamino-, Phenyl-methylsulfonylamino- oder Phenylsulfonylaminogruppe steht, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Methyl- oder Ethylgruppe ersetzt sein kann, wobei der Methyl- oder Ethylteil jeweils durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl- oder Bimethylaminocarbonylgruppe oder der Ethylteil auch ab Position 2 durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Benzyl alkylamino-, N-Benzyl-methylamino-, C2-3- Alkanoylamino-, N-Methyl-C2-3-alkanoylamino-, tert.Butyloxycarbonylamino- oder N- Methyl-tert.butyloxycarbonylaminogruppe substituiert sein kann.
7. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin * eine in in 4-Stellung durch R7 substituierte Phenylgruppe bedeutet.
8. Verbindung der Formel IA
worin R die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebene Bedeutung aufweist.
9. Verbindung der Formel IA nach Anspruch 8, worin R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, (2,6-Dimethylpiperidino)-methyl, (N-Ethylsulfonyl)-N-(2-dimethylaminoethyl)- aminocarbonylmethyl)-amino, N-Ethylsulfonyl-N-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methyl- amino-carbonylmethyl)-amino, 2-Oxopiperidinomethyl, 4-Benzyl-piperazino-methyl, 4- Methylpiperazino-methyl, 4-tert.Butoxycarbonyl-piperazinomethyl, Acetylamino, Acetylaminomethyl, Amino, Aminomethyl, Benzylaminocarbonyl, Benzylaminocarbonyl- methyl, Carboxy, Carboxymethyl, Chlor, Cyano, Dimethylaminocarbonyl-methylamino, Dimethylaminoethyl, Dimethylaminomethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethylsulfonylamino, Formylamino, Methoxycarbonyl, Methylsulfonylamino, Morpholinomethyl, N-(2-(N-Acetyl- N-methyl-amino)-ethyl)-ethylsulfonylaminoJ_N-(2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-ethyl)- methylsulfonylaminoi.N-(2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-ethyl)-propionylaminoi_N-(2-(N- Acetyi-N-methyl--ιmino)-ethylaιnino^N-(2-(N-Benzyl-N-methyl-ammo)-ethyl)-propionyl- amino-_N-(2-Acetylamino~ethyl)-N-acetyl-amino. N-(2-Acetylamino-ethyl)-N-ethylsulfonyl- amino, N-(2-Acetylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino, N-(2-Acetylamino-ethyl)-N- propionyl-amino, N-(2-Aminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino, N-(2-Dimethylamino-ethyl)- N-acetyl-amino, N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-butylsulfonyl-amino, N-(2-Dimethylamino- ethyl)-N-methylsulfonyl-amino, N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-phenylsulfonyl-amino, N-(2- Dimethylaminoethyl)-N-propylsulfonyl-amino, N-(2-Methylamino-ethyl)- acetylamino, N-(2- Methylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino, N-(2-Methyl--minorethyl)-propionylamino, N- (2-Proρionylamino-ethyl)-N-ρropionyl-amino, N-(Aminocarbonyl-methyl)-N-methylsulfonyl- amino, N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-(methylsulfonyl-amino, N-
(Dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino, N-(Methylaminocarbonyl-methyl)-N- methylsulfonyl-amino, N-(Piperidinomethyl-carbonyl)-N-methyl-amino, N-Acetyl-N-(2-(N- benzyl-N-methyl---mino)-ethylamino, N-Acetyl-N-(2-benzyl-oxycarbonylamino-ethyl)- amino, N-Carboxylmethyl-N-methylsulfonyl-amino, N-Ethylsulfonyl-N- hydroxycarbonylmethyl-amino, N-Methyl-N-acetyl-amino, N-Methyl-N-ethylsulfonyl-amino,
N-Memyl-N-formyl-amino, N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino, N-Methyl-N-propionyl- a ino, Piperazinomethyl, Propionylamino, Pyrrolidin-1-yl-methyl, 2- Hydroxymethylpyrro lidin- 1 -yl-methyl, 3 -Hydroxypyrrolidin- 1 -yl-methyl und tert.Butoxycarbonylamino .
10. Verbindung der Formel IB
worin R? und R7 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
11. Verbindung der Formel EB nach Anspruch 10, worin R7 eine der in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen aufweist und R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 1 -Methyl- lH-imidazol-4-yl, 2-Aminophenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Phenylethen, 3-Aminomethylphenyl, 3-Aminophenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Cyanophenyl, 3- Methoxyphenyl, 3-Methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Aminophenyl, 4-Chlθ henyl, 4- Methoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Nitrophenyl, Benzyl, Chinolin-8-yl, Cyclopropyl, Ethyl, Isopropyl, Methyl, Naphthalin- 1-yl, Naphthalin-2-yl, Propyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, 3,5- Dimethyl-isoxazol-4-yl und 2,4,6-Trimethylphenyl
12. Eine Verbindung der Formel I ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (Z)-3- { 1 -[4-(N-(2-Aminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino] - 1 -phenyl- methyliden} -5 -phenylsulfonylamino-2 -indolinon
(Z)-3 - { 1 -[4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-phenylsulfonyl-amino)-phenylamino)- 1 -phenyl- methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon (Z)-3- { 1 -[4-(4-Methylpiρerazinomethyl)-phenylamino]- 1 -phenyl-methyliden} -5- phenylsulfonylamino-2 -indolinon
(Z)-3- {1 -[4-(Pyrrolidin-l-ylmethyl)-ρhenylamino]-l -phenyl-methyliden} -5- ρhenylsulfonylamino-2 -indolinon
(Z)-3-{l-[4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-phenylamino]-l-ρhenyl-methyliden}-5- phenylsulfonylamino-2 -indolinon
(Z)-3-(l-Phenylamino-l-phenyl-methyliden)-5-phenylsulfonylamino-2 -indolinon
(Z)-3-[l-(4-Chlorphenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon
(Z)-3-{l-[4-(N-(2-Propionylamino-ethyl)-N-propionyl-amino)-phenylamino]-l-phenyl- methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2 -indolinon (Z)-3-[l-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- phenylsulfonylamino-2-indol
(Z)-3-[l-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- phenylsulfonylamino-2 -indolinon
(Z)-3-[l-(4-(N-Methyl-N-piperidinomethylcarbonyl-amino)-phenylamino)-l-phenyl- methyliden]-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon
(Z)-3-{l-[4-(Pyrrolidin-l-ylmethyl)-phenylamino]-l~phenyl-methyliden}-5- benzylsulfonylämino-2-indolinon
(Z)-3- { 1 -[4-((2,6-Dimethylpiperidino)-methyl)-phenylamino]-l -phenyl-methyliden} -5-(3- nitrophenylsulfonylamino)-2-indolinon (Z)-3-{l-[4-Dimethylaminomethyl-ρhenylamino]-l-ρhenyl-methyliden}-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon (Z)-3-{l-[4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon
(Z)-3-{l-[4-(2-Dimethylamino-ethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- ethylsulfonylamino-2 -indolinon (Z)-3-{l-[4-(Pyrrolidin-l-ylmethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5-(pyridin-3- ylsulfonylamino)-2-indolinon
(Z)-3- {1 -[4-(Pyrrolidin-l -ylcarbonyl)-phenylamino]-l -phenyl-methyliden} -5-(pyridin-3- ylsulfonyIamino)-2 -indolinon
(Z)-3-[l-(4-Piperidinomethyl-phenylammo)-l-phenyl-methyliden]-5-methylsulfonylamino-2- indolinon (Z)-3- { 1 -[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]- 1 -phenyl-methyliden} -5- ethylsul fonylamino-2-indolinon
(Z)-3-{l-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-l-ρhenyl-methyliden}-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon
(Z)-3-{l-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden} -5-(naphthaIin-l- ylsuifonylamino)-2-indolinon
(Z)-3-{l-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5-(3- nitrophenylsulfonylamino)-2 -indolinon
(Z)-3-{l-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5-(3,5- dimethylisoxazol-4-ylsulfonylamino)-2-indolinon (Z)-3-{l-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- cyclopropylsulfonylamino-2 -indolinon
(Z)-3- { 1 -[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]- 1 -phenyl-methyliden} -5-(ρyridin-3- ylphenylsulfonylamino)-2 -indolinon
(Z)-3- { 1 -[4-(Pyrrolidin- 1 -ylmethyD-phenylamino]- 1 -phenyl-methyliden} -5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon
(Z)-3-{l-[4-(Pyrrolidin-l-ylmethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- propylsulfonylamino-2-indolinon
(Z)-3 - { 1 -[4-(Pyrrolidin- 1 -ylmethyl)-phenylamino] - 1 -phenyl-methyliden} -5 - ethylsulfonylamino-2-indolinon (Z)-3-{l-[4-(Pyrrolidin-l-ylmethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- methylsulfonylamino-2-indolinon (Z)-3 - { 1 - [4-(B e-nzylaminocarbonyl)-phenylamino] - 1 -phenyl-methyliden} -5 - phenylsulfonylamino-2-indolinon
(Z)-3- { 1 -[4-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-acetyl-amino)-phenylamino]- 1 -phenyl- methyliden}-5-ρhenylsulfonylamino-2 -indolinon
(Z)-3-[l-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-l--phenyl-methyliden]-5-(4- aminophenylsulfonylamino)-2 -indolinon
(Z)-3- { 1 -[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino)- 1 -phenyl- methyliden}-5-(N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formeln I, IA oder IB nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Rs in der
X, R2, R3 und RÖ wie eingangs erwähnt definiert sind und
R8 eine der für R\ angegebenen Bedeutungen oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe, wobei Rg auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, und
Zi ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe, z.B. ein Chloroder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt
• R,
H - N (ni), in der 4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase; oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R] und R3 bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der 0 allgemeinen Formel
R2 - SO2 - OH (V), in der
R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt.
L5
14. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und pharmazeutisch annehmbare Träger und/oder Excipienten-
0
15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 für die Herstellung eines Medikamentes zur Therapie und zur Vorbeugung von Krankheiten, die durch excessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind.
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