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EP1181294A1 - Neue derivate und analoga von galanthamin - Google Patents

Neue derivate und analoga von galanthamin

Info

Publication number
EP1181294A1
EP1181294A1 EP01914813A EP01914813A EP1181294A1 EP 1181294 A1 EP1181294 A1 EP 1181294A1 EP 01914813 A EP01914813 A EP 01914813A EP 01914813 A EP01914813 A EP 01914813A EP 1181294 A1 EP1181294 A1 EP 1181294A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
mmol
nmr
alkyl
cdcb
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
EP01914813A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP1181294B1 (de
Inventor
Ulrich Jordis
Johannes Fröhlich
Matthias Treu
Manfred Hirnschall
Laszlo Czollner
Beate Kälz
Stefan Welzig
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanochemia Pharmazeutika AG
Original Assignee
Sanochemia Pharmazeutika AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanochemia Pharmazeutika AG filed Critical Sanochemia Pharmazeutika AG
Publication of EP1181294A1 publication Critical patent/EP1181294A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP1181294B1 publication Critical patent/EP1181294B1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new substituted benzofuran derivatives, processes for their preparation, their salts and the use for a) treatment of Alzheimer's disease, b) treatment of Parkinson's disease, c) treatment of Huntington's disease (chorea), d ) Treatment of multiple sclerosis, e) treatment of amyotrophic lateral sclerosis, f) treatment of epilepsy, g] treatment of the consequences of stroke, h) treatment of the consequences of traumatic brain injury, i] treatment and prophylaxis of the consequences of diffuse oxygen and Lack of nutrients in
  • Brain such as those observed after hypoxia, anoxia, asphyxia, cardiac arrest, poisoning, as well as in the case of complications with heavy births in babies or with anesthesia, j) in particular also prophylactic treatment of apoptotic degeneration in
  • Amyloid degeneration of the islet cells goes hand in hand.
  • the novel derivatives and analogs of galanthamine according to the invention increase the muscle strength and endurance of Alzheimer's patients.
  • the new compounds according to the invention are those of the general formula I.
  • Ri and R 2 are the same or different and mean: a) hydrogen, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, N0 2 , SO3H, POsH, NH2, CFs , OS0 2 (CH 2 ) nCF3, where n is 0, 1 or 2), OS0 2 aryl, vinyl or ethynyl; , b) a lower (C1-C0), optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl, (Ar) alkoxy group, cycloalkyl or cydoakyloxy group; c) an amino group which is optionally substituted by one or two identical or different lower (C1-C0), optionally branched, optionally substituted [Ar) alkyl or (Ar) alkylcarbonyl or [Arjalkoxycarbonyl groups or an amino group in which one cyclic substitution in the form of an optionally substituted
  • R3 has the same meaning as Ri, in particular OH and OCH3 and furthermore R2 and R3 together mean -A2 (CH 2 ) ⁇ A2-, in which n is 1 to 3 and A 2 denotes two identical or different radicals selected from NH, O or S;
  • ⁇ R and R5 are either a) both hydrogen, or b) a combination of hydrogen or an (Ar) alkyl, (Ar) alkenyl, or (Ar) alkynyl group with i) OR ⁇ , where R ⁇ is hydrogen, a low (C1 -C10, optionally branched or substituted) alkyl group or Cydoalkyl distr, a C3-O0 substituted.
  • Silyl group for example triethylsilyl, trimethylsilyl, f-butyldimethylsilyl or
  • Is hydrogen, a lower (-CC), optionally branched or cyclic alkyl group or the two substituents R7 are common - (CH2) ⁇ -, wherein n is 3 to 5; vij NH-COR, [A id), wherein R- has the meaning given above; vii) S-R ⁇ , wherein R is hydrogen or a lower fCi-Cioj, optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl group, and wherein ⁇ has the meaning given above; viii) SOnR ⁇ , in which n is 0, 1 or 2, in which R ⁇ is a (Cv-Cio), optionally branched or cyclic, optionally substituted (Ar) alkyl group.
  • R5 can be OH, CN, CO 2 -alkyl, CONRaRb, in which R a is hydrogen, a lower (Ci - C ⁇ ), optionally branched, cyclic, optionally substituted alkyl group and Rb is hydrogen, a low (Ci - C ⁇ ) , optionally branched or substituted alkyl group, or Ra + Rb together are - ⁇ CH 2 ) n-, in which n is 2 to 6, or - (CH2) nE (CH 2 ) n-, in which E is NH, N - Alkyl, O, or S and n is 0 to 5, aryl (phenyl or naphthyl), 6- ⁇ heterocycle, (such as imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl
  • R 4 can also be OH.
  • R9 is hydrogen, a lower (O-C ⁇ ), optionally branched or cyclic, optionally substituted (Ar) alkyl or (Ar) alkylcarbonyl (Ar) alkylcarbonyloxy group or a sulfonic acid group such as tosyl or mesyl and Rio is hydrogen, a lower (Ci-C ⁇ ), optionally branched or cyclic, optionally substituted (Ar) alkyl or (Ar) alkylcarbonyl group, a sulfonic acid group such as a tosyl or mesyl group.
  • R 4 and R5 can together be substituents of the type
  • Gi - (CH 2 ) x-, where x is 1 or 2;
  • G 2 - (CH2) ⁇ -, wherein y is 0 to 2;
  • Gi and G 2 together or separately can also mean:
  • Rn and R12 are hydrogen, OH, a lower, optionally branched or cyclic, optionally substituted (Ar) alkyl, aryl, (Ar) alkyloxy or aryloxy group or together an alkyl spiro group (C3-C7 -Spiroring) or Gi and G2 mean together
  • m 1 to 7.
  • R13 is hydrogen and Ru is the radicals - (CH 2 ) nNR7R7 or -CO-NR7R7 or -COOR7, where n can assume the values 0 to 2 and R7 is as defined above is, or
  • R7R7 form a ring through - (CH2) n- (where n is 3 to 5), where the substituents ia and RM can be interchanged.
  • N-phenyl where the phenyl radical is optionally substituted by fluorine, bromine, chlorine, (Ci-C 4 ) alkyl, C0 2 alkyl, CN, CONH2, or alkoxy), or N-thien-2 or 3-yl, or N-Fur-2 or 3-yl ' or an Nl, 3,5-triazinyl, it being possible for the triazine radical to be further substituted by Cl, OR- or NR7R7, and R ⁇ or R7 have the meaning given above; c) one of the substituents shown below
  • R15 denotes the side chain of D-, L-, D, L-amino acids or unnatural amino acids. and in the case of n> l R15 in the individual residues, the same or different side-chain side chain of D-, L -, D, L-amino acids or unnatural amino acids, where these formulas are to be understood such that the atom N in addition to Q is in each case connected to G2 and G3 of the formula I;
  • W can also be connected to a tricyclic substituent (Tr) via the spacer Q, the tricyclic substituents being defined by the following formula images,
  • the fricycyclic substituents (Tr) denote a tricyclic ring system, with at least one heterocyclic ring as a ring component and a binding site on a carbon atom of an fused benzene ring thereof, where Tr is optionally at least monosubstituted, wherein the ring A is an optionally substituted benzene ring and one of the rings B. and C is an optionally substituted heterocyclic ring and the other is a substituted 4-14-membered, preferably 5-7-membered ring which may contain one or more heteroatoms in the ring.
  • the benzene ring is optionally substituted at least once further, these substituents being halogens, such as fluorine and chlorine, halogeno -CC-C3-alkyl groups, such as trifluoromethyl, -C-C3-alkyl groups, such as methyl, -C-C3-alkoxy groups, such as methoxy, and the May be hydroxyl group, with halogens such as fluorine being preferred.
  • halogens such as fluorine and chlorine
  • halogeno -CC-C3-alkyl groups such as trifluoromethyl
  • -C-C3-alkyl groups such as methyl
  • -C-C3-alkoxy groups such as methoxy
  • the May be hydroxyl group with halogens such as fluorine being preferred.
  • the optionally substituted heterocyclic ring B or C is, for example, a 4 to 14-membered ring, preferably a 5 to 7-membered ring.
  • the at least one heteroaoma of the heterocyclic ring (1 to 3 heteroatoms are possible) can be nitrogen, oxygen, sulfur.
  • the rings B or C are pyridine, pyrazine, pyrimidine, imidazole, furan, thiophene, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine, tetrahydrofuran, piperazine, morpholine and thiomorpholine, 5 to 7-membered non-aromatic rings containing one or two identical or different heteroatoms can have, are preferred.
  • Ring B or C can also be a non-aromatic, heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms, such as nitrogen, oxygen or sulfur, and non-aromatic heterocyclic rings with one nitrogen atom and a further heteroatom, which is nitrogen, oxygen or sulfur.
  • 5 to 8-membered rings B or C are 5 to 8-membered heterocyclic or alicyclic rings, or carbon rings, which are at least monosubstituted.
  • These 5 to 8-membered carbon rings can be a benzene ring or a saturated or unsaturated ring, for example benzene, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene, cyclohepfan, cycloheptene and cycloheptadiene.
  • rings B or C contain at least one heteroatom (e.g. 1-3 heteroatoms such as nitrogen, oxygen, sulfur, etc.), i.e. if ring B or C is a heterocyclic ring, it may or may not be aromatic.
  • Such aromatic, heterocyclic rings are, for example, pyridine, furan, thiophene.
  • Preferred non-aromatic, heterocyclic rings are the examples given above for rings B or C.
  • the tricyclic substituent Tr can be a condensed benzene ring of the general formula
  • the tricyclic substituent Tr can be a condensed benzene ring of the general formula
  • the tricyclic substituent Tr can be a condensed benzene ring of the general formula
  • the tricyclic substituent Tr can be a condensed benzene ring of the general formula
  • tricyclic substituent Tr are fused benzene rings of the following formulas, where the binding site to Q can take the place of any hydrogen atom:
  • Tr can be a cyclic or bicyclic hydrocarbon which is denoted by the following formula:
  • Each substituent Tr can furthermore be substituted by one or more substituents Ri, the definition of the substituent Ri being the same as in formula I.
  • W can mean weijers -NH-, -S-, -SO- or -SO2-.
  • the invention further relates to compounds of the general formula
  • D is NH, N-alkyl, N-acyl, oxygen or sulfur and in which the substituents R 1 to Rs, Gi to G3 and W can have the meanings given above for the general formula I.
  • the invention further relates to compounds of the general formula III
  • X-R10 is a substituent in which X is oxygen or sulfur and R ⁇ _ hydrogen or a lower (C1-C10), optionally branched or cyclic, optionally substituted (Ar) alkyl group, and wherein the substituents Ri to Rs. Gi to G3 and W can have the meanings given above for the general formula I.
  • the invention extends to compounds of the general formula IV
  • W represents CH or N and R 1 and R 9 are hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl and in which the carbon atoms bearing the substituents Ris and R 9 are linked to one another via a single or double bond and in which the substituents Ri to Rs and Gi and G3 have the meanings given above for general formula I.
  • the substituent W is nitrogen and / or the substituent Gi - (CH2) ⁇ -, where x is 1 or 2 and G 2 - (CH 2 ) y-, where y is 0 to 2, with the proviso that x + y together mean at least 2 and at most 4.
  • the invention also includes a process for the chiral separation of (6R) -3-methoxy-5,6,9, l 0.1 1, 12-hexahydro-4aH [l] benzofuro [3a, 3,2-ef] [2benzazepine -6-ol (norgalanthamine) (4)
  • the (+) and (-) isomers are separated by fractional crystallization in such a way that
  • a solvent such as water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, acetone or a mixture of these solvents, predominantly methanol, with the equimolar amount or an excess of a chiral acid (unsubstituted, mono- or polysubstituted (+) or (-) tartaric acid, Citric acid, lactic acid, preferably (+) ⁇ 6,0-di-p-toluoyltartaric acid, which is dissolved in one of the abovementioned solvents, is added or initially introduced - and the solution or suspension of the optical isomer mixture is added, • that the solution also consists of the natural (-) galanfhamine derivative and chiral org.
  • a chiral acid unsubstituted, mono- or polysubstituted (+) or (-) tartaric acid, Citric acid, lactic acid, preferably (+) ⁇ 6,0-di-p-toluoyltartaric acid, which is
  • Acids such as (+) - 0.0-di-p-toluoyl tartaric acid, are seeded
  • Chloroform, Metr ⁇ yle ⁇ chlorid, ethyl acetate, butyl acetate, diethyl ether, t-butyl methyl ether, dibutyl ether, petroleum ether, xylene, benzene, toluene or similar solvents are extracted and the corresponding (-) norgalanthamine is isolated by distillation of the solvent.
  • the products obtained according to the invention can be purified by a suitable method, for example sublimation, fractional crystallization or chromatography.
  • a suitable method for example sublimation, fractional crystallization or chromatography.
  • AchE means: acefylcholinesterase
  • BchE butyrylcholinesterase
  • hr human recombinant
  • mE preincubation of the enzyme with inhibitor
  • IC50 concentration at which 50% inhibition occurs.
  • Racemic norgalanthamine and its (+) - isomers can in medicaments for the treatment of the 'initially under a) to m) mentioned diseases can be used as the active ingredient alone or in combination with other active ingredients - (-).
  • the compounds according to the invention can be synthesized using the processes and procedures described in WO 96/12692 and WO 97/40049 for the production of galanthamine and galanthamine derivatives.
  • the backbone of interest (or core molecule) is on a solid phase [e.g. Glass beads, polymer beads or another inert carrier) immobilized, which facilitates the separation of excess reactants from the modified backbone.
  • a solid phase e.g. Glass beads, polymer beads or another inert carrier
  • the solid phase used depends on the loading capacity, the reactants used and the reaction solvents.
  • Polymer beads such as Merriefield resin, Wang resin or TentaGel (Rapp) resin are particularly contemplated.
  • the basic structure is immobilized by a functional group which can be recovered in the last steps of the synthesis under suitable reaction conditions.
  • the final step is to split the desired product from the solid phase.
  • the choice of linker unit which couples the base molecule to the solid phase depends on the combination and / or sequence of reactants and the reaction conditions required to achieve maximum yields and / or purity.
  • the products can be split off from the same solid phase under different conditions with different linkers. This technology allows rapid synthesis, including automated synthesis of compounds according to the invention.
  • a bond between the molecule and the solid phase can be established Either via a carbon center (C-Iinked), a nitrogen center (N-Iinked), or an oxygen center (O-Iinked) of various basic structures linked to solid phases by linkers.
  • E H, halogen, acyl, alkoxycarbonyl, NO -.
  • Linker - (CH 2 ) "Si (alkyl) -, -C 6 H 4 Si (alkyl) 2 -, - (CH 2 ) n S ⁇ (alkyl) 2 -, -C 6 H.Sn (alkyl) 2 -, - (CH 2 ) "S, -C 6 H 4 S
  • Linker - (CH 2 ) n Si (alkyl) 2 -, -C 6 H "Si (alkyl) 2 -, - (CH 2 ) n Sn (alkyl) 2 -, -C B H 4 Sn (alkyl) 2 -, - (CH 2 ) n S, -C 6 H 4 S
  • Acid addition salts thereof can be used as active ingredients in pharmaceuticals, for example for treating diseases with an apoptotic component.
  • Neurodegenerative diseases of the human nervous system are among those syndromes for which no or only insufficient causal treatment methods are currently available.
  • Neurological diseases of this type with a chronic course are primarily understood to mean the following:
  • neurodegeneration also plays a role in the immediate wake of acute neurological cases, among which the following should be mentioned primarily:
  • Ischemic stroke occlusion of an artery that supplies the brain
  • the compounds of the invention can serve as active ingredients of medicaments for the treatment of neurodegenerative processes, with the aim not in particular primarily to improve the acute symptoms, but rather to slow down and modify the processes associated therewith.
  • the compounds according to the invention, as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof can be used as active compounds in medicaments, for example, for 'the treatment of degenerative diseases of the islet cells (such as diabetes type II) are used.
  • the compounds of the invention can be used as active ingredients in medicaments which can be used as follows: a) for the treatment of Alzheimer's disease, b) for the treatment of Parkinson's disease, c) for the treatment of Huntington's disease (chorea ), d) for the treatment of multiple sclerosis, e) for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis, f) for the treatment of epilepsy, g) for the treatment of the consequences of the stroke, h) for the treatment of the consequences of the traumatic brain injury, i) for Treatment and prophylaxis of the consequences of diffuse lack of oxygen and nutrients in the
  • Brain such as those observed after hypoxia, anoxia, asphyxia, cardiac arrest, poisoning, as well as in the case of complications with heavy births in infants or with anesthesia, j] in particular for the prophylactic treatment of apoptotic degeneration in
  • the compounds according to the invention or their pharmaceutically acceptable acid addition salts for example hydrobromide, hydrochloride, methyl sulfate, methiodide, tartrate, fumarate, oxalate etc. (see table below), can be administered orally, rectally or by subcutaneous, intramuscular, intravenous or intrathecal injection or infusion, or be administered intracerebroventricularly, for example by means of an implanted container.
  • Typical dosage rates when these active ingredients are administered depend on the nature of the compound used and, in the case of intravenous administration, are in the range from 0.01 to 2.0 mg per day and kg of body weight, depending on the physical condition and other medication of the patient.
  • the compounds according to the invention can also be a dermal system in which 0.1 to 10 mg / day are released.
  • a transdermal dosing system consists of a supply layer which contains 0.1 to 30 mg of the active substance as free base or salt, if necessary together with a penetration accelerator.
  • a penetration accelerator for example, dimethyl sulfoxide or a carboxylic acid, for example octanoic acid, and a skin-close polyacrylate, for example hexyl acrylate / vinyl acetate / acrylic acid copolymer including plasticizer, for example isopropyl myristate.
  • An active substance-impermeable outer layer serves as a cover, for example a metal-coated, siliconized polyethylene plaster with a thickness of, for example, 0.35 mm.
  • a is used to produce an adhesive layer
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions which, in a pharmaceutically acceptable excipient, contain a therapeutically effective amount of at least one of the compounds proposed according to the invention.
  • the invention also extends to the use of these compounds for the manufacture of medicaments and methods for the manufacture of such compounds.
  • the compounds according to the invention which in many cases show an activity which inhibits cholinesferases, are suitable as therapeutic and / or prophylactic active substances for senile dementia, Alzheimer's disease, etc.
  • the compounds proposed according to the invention are new tetracyclic, condensed, heterocyclic compounds.
  • the compounds and compositions according to the invention can also be used in the diagnosis of disease states of the type mentioned at the outset.
  • Literature 1) Kawahara, M .; Kuroda, Y .; Arispe, N .; Rojas, E .; "Alzheimer's beta-amyloid, human islet amylin, and prion protein fragment evoke infracellular free calcium elevations by a common mechanism in a hypothalamic BnRH neuronal cell line.” J Bio! Chem 2000 May 12; 275 (19): 14077-83
  • Rhoades E .; Agarwal, J .; Gafni, A .; "Aggregation of an amyloidogenic fragment of human islet amyloid polypeptide.” Biochim Biophys Acta 2000 Feb 9; 1476 (2): 230-8
  • Constant or “concentration” refers to the removal of solvents under reduced pressure using a rotary evaporator.
  • MLC denotes a chromatographic purification on silica gel 20-60 ⁇ m using Büchi chromatography columns, a Shimadzu LC-8A pump and a Shimadzu 6AV UV detector.
  • Step 1 4-bromo-2-mefhoxy-5- (2-nitroethenyl) phenol
  • the precipitated solid is filtered off, washed with about 100 ml of water and dried together with the first fraction at 50 ° C / 50 mbar, resulting in a total of 43.6 g (92% of theory) of yellow crystals with a melting point of 152-154 ° C of 4-bromo-2-methoxy-5- (2-nitroethenyl) phenol can be obtained.
  • Step 3 4-bromo-5- ⁇ N - [(4-hydroxyphenyl) methyl] -2-aminoethyl ⁇ -2-methoxyphenol
  • Step 4 N- [2- (2-bromo-5-hydroxy-4-methoxyphenyl) ethyl] -N - [(4-hydroxyphenyl) methyl] formaraid:
  • the dioxane is distilled off, the white precipitate formed is suctioned off and washed with water, whereby the first fraction of product is obtained.
  • the filtrate is extracted three times with 50 mL ethyl acetate, the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
  • Step 5 (4aa, 8aa) -4a, 5,9,10,1 l-hexahydro-1-bromo-3-methoxy-6-oxo-6H-benzofuro [3a, 3,2-ef] - [3] benzazepine-10-carboxaldehyde:
  • Step 6 (4a, 8a) -4a, 5,9,10, l l-hexahydro-l-bromo-3-methoxy-6H-benzofuro [3a, 3,2-ef] - [3] benzazepin-6- oil:
  • the aqueous solution is washed with 50 ml of ethyl acetate, the washing phase is shaken back with 20 l of 2N hydrochloric acid, the combined aqueous phases are made basic with concentrated aqueous ammonia and extracted three times with 50 ml of ethyl acetate each time.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated, giving 380 ' mg (82% of theory) of light yellow crystals with a melting point of 132-136 ° C.
  • Step 7 (4aa, 8aa) -4a, 5,9,10, ll-hexahydro-l-bromo-3-methoxy-10-methyl-6H-benzofuro [3a, 3,2-ef] - [3] benzazepine -6-ol
  • the solution is then acidified with 2 N hydrochloric acid, washed with 15 ml of dichloromethane and the washing phase is shaken back with 15 ml of 2 N hydrochloric acid.
  • the combined aqueous phases are made basic with concentrated aqueous ammonia and extracted three times with 30 mL dichloromethane each.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 355 mg (92% of theory) of yellow Crystals of melting point 158-161 ° C.
  • Step 8 (4aa, 8aa) -4a, 5,9,10, l l-hexahydro-3-methoxy-10-methyl-6H-benzofuro [3a, 3,2-ef] ⁇ [3] benzazepine-6- oil
  • NCHS NCHS
  • 2.62 - 2.80 (m, 3H, H-579/9 '); 3.01 - 3.12 (m. 1 H, Hl 2); 3.12 - 3.29 (m, 1 H, H-12'J; 3.83 (s, 3H, OCH 3 ); 4.12 - 4.22 (m, 1 H, H-6); 4.57
  • reaction mixture is evaporated, the residue is taken up in 10 ml of 2N hydrochloric acid, washed with ethyl acetate, made basic with concentrated aqueous ammonia and extracted three times with 5 ml of ethyl acetate each time.
  • the combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 S0, activated carbon), filtered and evaporated.
  • H-9 ' 3.57 (ddd, 1H, Hl2); 3.82 (s, 3H, OCH); 3.86 (ddd, 1H, Hl 2 '); 4.15 (b, 1H, H-6); 4.42 (d, 1H, NCH2); 4.65 [b, 1H, H-4a); 5.00 [d, 1H, NCH2); 5.91 (d, 1H, H-7); 6.00 (dd, 1H, H-8); 6.92 (s, 1H, H-2); 7.28 (d, 2H, Ph-2/6); 7.43 (d, 2H, Ph-3/5)
  • Step 1 Methyl 2- (4-bromobutyl) -5,6-dimethoxy-l-oxoindane-2-carbonate
  • 5,6-Dimethoxy-1-oxoindane-2-carboxylic acid methyl ester is converted into a suspension of sodium hydride (0.84 g, 17.6 mmol, 50% in white oil, freed from white oil by digestion with ' absolute petroleum ether [3 x 50 mL)) in absolute DMF [4.0 g, 16.0 mmol), prepared according to Fukushi, Hideto;
  • Methyl 2- (4-bromobutyi) -5,6-dimethoxy-l-oxoindane-2-carboxylate (3.0 g, 7.79 mmol) is stirred in concentrated hydrochloric acid (10 mL) and acetic acid (30 mL) at 60 ° C for 12 hours.
  • Step 1 Methyl 2- (5-bromophenyl) -5,6-dimethoxy-l-oxoindane-2-carbonate
  • Step 2 2- (5-bromopentyl) -5,6-dimefhoxyindan-l-one
  • Methyl 2- (5-bromopentyl) -5,6-dimethoxy-l-oxoindane-2-carboxylate (3.0 g, 7.51 mmol) is stirred in concentrated hydrochloric acid (10 mL) and acetic acid (30 mL) at 60 ° C for 12 hours mixed with saturated sodium carbonate solution, neutralized with sodium carbonate and extracted quantitatively with ether, the combined organic phases are washed with saturated sodium carbonate solution (3 x), water (1 x), saturated sodium chloride solution (1 x), dried (sodium sulfate / activated carbon) and recrystallized Evaporate the residue obtained from ferf.-butyl methyl ether (10 mL). 1; one in this way the product is obtained in form of colorless crystals' (1.78 g, 5.22 mmol, 69.5%)
  • reaction mixture is filtered, the solvent is stripped off and the residue is purified by column chromatography (150 g of silica gel, chloroform: methanol: ammonia: 96.5: 3: 0.5), giving the product as a colorless foam (1.84 g, 2.32 mmol, 70.9% )
  • the compounds 4f - 4i contain the basic galanthamine framework like 4e, but differ in the nitrogen substituent. Since the proton and carbon signals of the galanthamine nucleus do not differ significantly, the NMR signals of the nitrogen substituent are shown below.
  • Example 15 (6R) -1 l- (4,6-diphenoxy-1, 3,5-tri ⁇ zin-2-yl) -3-methoxy-5,6,9, l 0.1 1, 12-hex ⁇ hydro-4 ⁇ H- [ l] benzofuro [3 ⁇ , 3,2-ef] [2] benz ⁇ zepin-6-ol (4g): To a solution of (+/-) - Norg ⁇ l ⁇ nth ⁇ min (] .og, 3.74 mmol) in dioxane (60 ml) 6.5 g (18.3 mmol) of 2,4,6-friphenoxy-l, 3,5-friazine were added. The reaction mixture was refluxed for 20 hours.
  • Compounds 4m - 4s contain the galanthamine skeleton like 41, but differ in the nitrogen substituent. Since the proton and carbon signals of the
  • Method E A solution of (+/-) - norgalanthamine (0.5 g, 1.83 mmol), 0.51 g (3.66 mmol) potassium carbonate, (2.20 mmol) sodium iodide and alkyl halide (2.20 mmol) in acetone (20 ml) were refluxed for 12 h and constricted. The residue was dissolved in 30 ml of 2N hydrochloric acid and extracted with 1 x 20 ml of AcOEt. The aqueous solution was adjusted to pH> 8.5 with concentrated ammonia and extracted with AcOEt (3 ⁇ 20 ml). The combined organic extracts were washed with brine, dried (Na 2 S ⁇ 4), concentrated and purified by MPLC.
  • the compounds 4ab - 4ah and 4an - 4aq contain the basic Gala ⁇ fhaminger ⁇ st as 4aa, but differ in the nitrogen substituent. Since the proton and carbon signals of the Galanthaminkem do not differ significantly from each other, only the NMR signals of the nitrogen substituent are shown below.
  • the precipitated salt is then filtered off, washed three times with ice-cold methanol and taken up in 100 ml of water.
  • the aqueous phase is made basic with concentrated aqueous ammonia and extracted three times with 60 ml of ethyl acetate each time.
  • the combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na2S0 4 , activated carbon), filtered and evaporated, giving 2.9 g (37.5% of theory) of colorless crystals of (-) norgalanthamine (8).
  • Example 77 (4 ⁇ , R, ⁇ S, 8 ⁇ R) -3-methoxy-l l- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -5,6,9,10, ll, 12-hex ⁇ hydro-4 ⁇ H-
  • the reaction mixture is filtered, the solvent is distilled off on a rotary evaporator and the residue is partitioned between water (800 ml) and ether (800 ml).
  • the aqueous phase is extracted with ether (2 x 300 ml), the combined organic phases are washed with water (2 x 500 ml) and saturated sodium chloride solution (1 x 500 ml), dried (sodium sulfate / activated carbon), filtered and the residue is distilled off of the solvent residue obtained from methanol (500 ml) recrystallized.
  • the product is thus obtained in the form of pale pink crystals (98.1 g, 83%).
  • 2-bromo-4-methoxy-5- (l-methylethoxy) benzaldehyde (6.0 g, 22.0 mmol) is added to a suspension of sodium borohydride (1.67 g, 44.1 mmol) in anhydrous ethanol (60 ml) within 15 Minutes added in bulk and the mixture stirred for one hour at room temperature.
  • Step 4 1 - [4- (1-Methyl.hoxy) phenyl] eth ⁇ non
  • the reaction mixture is filtered, the solvent is distilled off on a rotary evaporator and the residue is partitioned between water (200 ml) and ether (200 ml).
  • the aqueous phase is extracted with ether (2 x 80 ml), the combined organic phases are washed with water (2 x 100 ml) and saturated sodium chloride solution (1 x 100 ml), dried [sodium sulfate / activated carbon) and filtered.
  • the product is obtained in the form of colorless crystals (16.8 g, 99%).
  • Step 6 1 - (2-bromoethyl) -4- (1-methylethoxy) benzene
  • Terf-butylamine-borane complex [7.45 g, 85.0 mmol, pellets or powder) is added to a suspension of anhydrous aluminum chloride (5.70 g, 43.0 mmol) in absolute CH2Cl2 (100 ml) at 5 ° C. After 15 minutes, 2-bromo-l- [4- (l-methylethoxy) phenyl] ethanone (7.30 g, 28.4 mmol) in anhydrous CH2Cl2 [50 ml) was added dropwise within 30 minutes.
  • Step 7 2- [2- [4- (1-Methylfhoxy) pheny.] Ethyl] propand.klaredime.hyles.er
  • the solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is partitioned between water (250 ml) and ether (250 ml).
  • the aqueous phase is extracted with ether [1 x 100 ml), the combined organic phases are washed with water (3 x 200 ml) and saturated sodium chloride solution (1 x 150 ml), dried (sodium sulphate / activated carbon) and excess dimethyl malonate from which after Removing the solvent on
  • the residue obtained from the rotary evaporator was distilled off (160 ° C./15 mbar).
  • the reaction mixture is acidified to a pH of 1 with concentrated hydrochloric acid and kept under reflux for one hour.
  • Step 10 Aipha [[2-bromo-4-methoxy-5- (1-methylethoxy) phenyl] methyl] -4- (1-methylethoxy) benzenebutanoic acid amide
  • Step 12 l -Brom-4a, 5, 9, 10, 11, 12-hexahydro-3-methoxy-6-oxa-6H-benzo [a] cyclohepta [hi] benzofuran "
  • Zinc powder (600 mg) and copper (l) iodide are reacted under argon in water [4 mL) and ethanol (4 mL) in an ultrasound bath for 45 minutes, resulting in a deep black, fine powder suspension. debromination
  • Example 83 Example 82 - 1 9 -
  • the starting material was suspended in ethanol and the tyramine was added with stirring, then the reaction mixture was heated to reflux for 8.5 h. Since the ship's base (MH-16 '15 or 34') formed on the TLC plate was broken down again into the starting materials, the ship's base (MH-16 '15 or 34') formed on the TLC plate was broken down again into the starting materials, the ship's base (MH-16 '15 or 34') formed on the TLC plate was broken down again into the starting materials, the ship's base (MH-16 '15 or 34') formed on the TLC plate was broken down again into the starting materials, the ship's base (MH-16 '15 or 34') formed on the TLC plate was broken down again into the starting materials, the ship's base (MH-16 '15 or 34') formed on the TLC plate was broken down again into the starting materials, the ship's base (MH-16 '15 or 34') formed on the TLC plate was broken down again into the starting materials, the ship's base (MH-16
  • the progress of the reaction was determined by reducing a small sample with Nafrium borohydride, customary working up and applying the product obtained.
  • reaction mixture was cooled to 0 ° C. in an ice bath and the 20 sodium borohydride, dissolved in 4 ml of water / 1 g, was slowly added dropwise, then stirred in the ice bath for 30 min.
  • the mixture was then poured onto 150 ml of ice / water / 1 g of aldehyde with vigorous stirring, the white precipitate formed was filtered off and dried in a vacuum drying cabinet. A second fraction of the product precipitated out of the mother liquor, which was collected and dried.

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Abstract

Neue Verbindugnen der allgemeinen Formel I.

Description

Neue Derivate und Analoga von Galanthamin
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Benzofuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, deren Salze sowie die Verwendung zur a) Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit, b) Behandlung der Parkinson'schen Krankheit, c) Behandlung der Huntington'schen Krankheit (Chorea), d) Behandlung der Multiplen Sklerose, e) Behandlung der Amyotrophen Lateralsklerose, f) Behandlung der Epilepsie, g] Behandlung der Folgen des Schlaganfalles, h) Behandlung der Folgen des Schädel-Hirn-Traumas, i] Behandlung und Prophylaxe der Folgen diffusen Sauerstoff- und Mährstoffmangels im
Gehirn, wie sie nach Hypoxie, Anoxie, Asphyxie, Herzstillstand, Vergiftungen, sowie bei Komplikationen bei schweren Geburten am Säugling oder bei Narkosen beobachtet werden, j) insbesondere auch prophylaktischen Behandlung apoptotischer Degeneration in
Neuronen, die durch lokale Radio- oder Chemotherapie von Gehirntumoren geschädigt wurden bzw. werden, und k) Behandlung der bakteriellen Meningitis und
I) Behandlung von Erkrankungen mit apoptotischer Komponente, besonders im Gefolge von amyloid-assoziierter Zelldegeneration, m) Behandlung des Diabetes mellitus, insbesondere, wenn die Krankheit mit
Amyloiddegeneration der Inselzellen einhergeht. Die erfindungsgemäßen neuen Derivate und Analoga von Galanthamin erhöhen die Muskelkraft und die Ausdauer von Alzheimer-Patienten.
Die erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I
worin die Subsfituenten die nachstehend erläuterten Bedeutungen haben: Ri und R2 sind gleich oder verschieden und bedeuten: a) Wasserstoff, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, N02, SO3H, POsH, NH2, CFs, OS02(CH2)nCF3, worin n gleich 0, 1 oder 2 ist), OS02-Aryl, -Vinyl- oder -Ethinyl; . b) eine niedrige (C1-C0), gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, (Ar)Alkoxygruppe, Cycloalkyl- oder Cydoakyloxygruppe; c) eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei gleiche oder unterschiedliche niedrige (C1-C0), gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte [Ar)A!kyl- oder (Ar)Alkylcarbonyl- oder [ArjAlkoxycarbonylgruppen substituiert ist oder eine Aminogruppe in welcher eine cyclische Substitution in Form eines allenfalls substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Piperazin-, Homopiperazinres.es aufweist d) eine'COOH, COO(Ar) Alkyl, CO-amino, mit der Definition der Aminogruppe wie im letzten Absatz unter c), oder eine CHOH[Ar)Alkylgruppe; e) eine -(CH2)nX (worin X = Br, Cl, F oder J), -(CH2)nOH, - (CH2)πCHO, - (CH2)nCOOH, -
(CH2)nCN, -(CH2)πNC, -(CHaJnCOAlkyl, -(CH2)nCOAryl-Gruppe, worin n 1-4 bedeutet; f) eine -(CH2)nVinyl, (CH2)nEthinylgruppe, oder (CH∑JnCycloalkylgruppe worin n 0, 1 oder 2 und cycloalkyl einen aliphatischen Ring der Ringgröße von 3-7 beschreibt g) eine C3-C- substituierte Alkenylgruppe (gegebenenfalls substituiert mit H, F, Br, Cl, CN, C02Alkyl, CO Alkyl, COAryl); h) eine C3-C6 substituierte Alkinylgruppe (gegebenenfalls substituiert mit H, F, Br, Cl, CN, COaAlkyl, COAlkyl, COAryl); oder i) Ri und R2 bedeuten gemeinsam -CH=CH-CH=CH-, -0(CH2)πO- (n =1 bis 3), -CH=CH-A . oder -CH2-CH2-A1- wobei für AI NH, O oder S stehen kann;
R3 dieselbe Bedeutung hat wie Ri, insbesondere OH und OCH3 und weiters R2 und R3 gemeinsam -A2(CH2)πA2-bedeuten, worin n 1 bis 3 ist und A2 zwei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt von NH, O oderS bedeutet; ■ R und R5 sind entweder a) beide Wasserstoff, oder b) eine Kombination von Wasserstoff oder einer (Ar) Alkyl-, (Ar)Alkenyl-, oder (Ar)Alkinylgruppe mit i) ORό, worin Rό Wasserstoff, eine niedrige (C1-C10, gegebenenfalls verzweigte oder substituierte) Alkylgruppe oder Cydoalkylgruppe, eine C3-O0 substituierte . Silylgruppe (beispielsweise Triethylsilyl, Trimethyisilyl, f-Butyldimethylsilyl oder
Dimefhylphenyls/Iyl), eine C2-C10 -Alkoxya!kyl-Gruppe, beispielsweise Tefrahydropyranyl,
Tetrahydrofuranyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, (2-Methoxypropyl), Et oxyethyl, Phenoxymethyl oder (l-Phenaxyethyl); ii) O-CS-NHR- (Thiourethane), worin R- die oben genannte Bedeutung hat iii) O-CO-NHR7 mit der nachstehenden Bedeutung:
• iv) O-CO-HRό, worin Rό die oben genannte Bedeutung hat, insbesondere Ester mit dem Substitutionsmuster von Aminosäuren (beide Enantiomeren), wie
v) NR7R7, worin die beiden Substituenten R7 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, eine niedrige (Cι-C ), gegebenenfalls verzweigte oder cyclische Alkylgruppe bedeuten oder die beiden Substituenten R7 sind gemeinsam -(CH2)π-, worin n 3 bis 5 ist; vij NH-COR, [A id), worin R- die oben genannte Bedeutung hat; vii) S-Rά, worin R- Wasserstoff oder eine niedrige fCi-Cioj, gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar) Alkylgruppe ist, und worin ό die oben genannte Bedeutung hat; viii) SOnRβ, worin n 0, 1 oder 2 ist, worin Rβ eine (Cv-Cio), gegebenenfalls verzweigte oder cyclische, gegebenenfalls substituierte (Ar) Alkylgruppe ist.
Wenn R4 Wasserstoff ist, kann R5 OH, CN, Cθ2-Alkyl, CONRaRb, worin Ra Wasserstoff, eine niedrige (Ci - Cό), gegebenenfalls verzweigte, cyclische, allenfalls substituierte Alkylgruppe und Rb Wasserstoff, eine niedrige (Ci - Cβ), gegebenenfalls verzweigte, oder substituierte Alkylgruppe ist, oder Ra+Rb sind gemeinsam -{CH2)n-, worin n 2 bis 6 bedeutet, oder -(CH2)nE(CH2)n-, worin E gleich NH, N-Alkyl, O, oderS und n 0 bis 5 ist, Aryl (Phenyl oder Naphfhyl), 6-π Heterozyklus, (wie beispielsweise Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und substituierte Varianten derselben), oder Imidazolinyl, Thiazolinyl oder Oxazolinyl sein.
Für den Fall, daß R5 nicht Wasserstoff ist, kann R4 auch OH sein. R4 und R5 können gemeinsam Carbonyl (=0), Hydrazon (=N-NH-R?, =N-NR?Rιo oder Oxi
(=N-ORιo) sein, worin R9 Wasserstoff, eine niedrige (O-Cό), gegebenenfalls verzweigte oder cyclische, gegebenenfalls substituierte (Ar) Alkyl- oder (Ar)Alkylcarbonyl- (Ar)Alkylcarbonyloxygruppe oder eine Sulfonsäuregruppe, wie Tosyl oder Mesyl ist, und Rio Wasserstoff, eine niedrige (Ci-Cβ), gegebenenfalls verzweigte oder cyclische, gegebenenfalls substituierte (Ar) Alkyl- oder (Ar) Alkylcarbonylgruppe, eine Sulfonsäuregruppe, wie eine Tosyl- oder Mesylgruppe ist.
R4 und R5 können gemeinsam Substituenten der Art
sein, worin Yi, Y2 gleich oder verschieden sind und O, S, NH oder N-R9 (freie Valenzen sind in jedem Fall Wasserstoff) bedeuten, oder für den Fall, daß Yi NH und Y2 N-R9 ist, können R4 und R5 durch -(CH2)n--' [n = 2, 3 oder 4) verbunden sein.
Gi: -(CH2)x-, worin x 1 oder 2 ist; G2: -(CH2)γ-, worin y 0 bis 2 ist;
G3: -(CH2)--, worin-z 0 bis 3 ist, Carbonyl oderThiocarbonyl ist, mit der Maßgabe, daß x+y+z gemeinsam wenigstens 2 und höchstens 4 sind oderworin G3 -CH(OH)- oder-C(OH) = bedeutet.
Gi und G2 können gemeinsam oder getrennt auch bedeuten:
-C(Rπ R12)-, worin Rn und R12 Wasserstoff, OH, eine niedrige, gegebenenfalls verzweigte oder cyclische, gegebenenfalls substituierte (Ar) Alkyl-, Aryl-, (Ar) Alkyloxy- oder Aryloxygruppe oder gemeinsam eine Alkylspirogruppe (C3-C7-Spiroring) oder Gi und G2 bedeuten gemeinsam
worin m 1 bis 7 ist. kann die folgenden Bedeutungen haben: a) CRι3Rι4, worin R13 Wasserstoff und Ru die Reste -(CH2)nNR7R7 oder -CO-NR7R7 oder- COOR7 bedeuten, wobei n die Werte 0 bis 2 annehmen kann und R7 wie oben definiert ist, oder
R7R7 durch -(CH2)n- (worin n 3 bis 5 ist) einen Ring bilden, wobei die Substituenten ia und RM vertauscht sein können. b) N-Phenyl (wobei der Phenylrest gegebenenfalls mit Fluor, Brom, Chlor, (Ci -C4)Alkyl, C02Alkyl, CN, CONH2, oder Alkoxy substituiert ist), oder N-Thien-2 oder 3-yl, oder N-Fur-2 oder 3-yl ' oder einen N-l ,3,5-Triazinyl bedeutet, wobei der Triazinrest weiter mit Cl, OR- oder NR7R7 substituiert sein kann, und Rό bzw. R7 die oben angeführte Bedeutung haben; c) einen der nachstehend wiedergegebenen Substituenten
worin J keine Bindung oder -[CH2)n-, mit n = 0 bis 3, Cαrbonyl, Thiocαrbonyl, O, S, -SO- oder SO2 bedeutet, Rό die oben abgegebene Bedeutung hat, und weiters Q als -(CH2)n-M*-(CH2)m- definiert ist, wobei n = 0 bis 4 und m = 0 bis 4 und M* Alkinyl, Alkenyl, disubstituiertes Phenyl, disubstituiertes Thiophen, disubstituiertes Furan, disubstituiertes Pyrazin, disubstituiertes Pydidazin, einen Pepdidspacer L oder einen heterocyclischen Spacer HS darstellt, wobei diese Definition des Spacers weiters durch folgende Formelbilder
HS = T trαcyclus-_/N /x P R P = CH oder N T = CH oder N X = NR6, O ode
Z = CH oder N
definiert ist, in denen R15 die Seitenkette von D-, L-, D,L-Aminosöuren oder unnatürlichen Aminosäuren bedeutet.und für den Fall von n>l R15 in den einzelnen Resten jeweils eine gleiche oder verschiedene Seitenkette Seitenkette von D-, L-, D,L-Aminosäuren oder unnatürlichen Aminosäuren bedeutet, wobei diese Formeln so zu verstehen sind, daß das Atom N neben Q jeweils mit G2 und G3 der Formel I verbunden ist;
d) W kann über den Spacer Q auch mit einem tricyclischen Substituenten (Tr) verbunden sein, wobei die tricyclischen Substituenten durch folgende Formelbilder definiert werden,
und diese Formeln so zu verstehen sind, dαss das Atom N neben Q jeweils mit G2 und G3 der Formel I verbunden ist und Q und Z die unter c) angegebene Bedeutung haben.
Die frizyklischen Substituenten (Tr) bedeuten ein tricyclisches Ringsystem, mit wenigstens einem heterocyclischen Ring als Ringbestandteil und eine Bindungsstelle an einem Kohlenstoffatom eines anellierten Benzolringes desselben, wobei Tr gegebenenfalls wenigstens einfach substituiert ist, worin der Ring A ein gegebenenfalls substituierter Benzolring und einer der Ringe B und C ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring ist und der andere ein substituierter 4-14- gliedriger, vorzugsweise 5-7-gliedriger Ring ist, der ein oder mehrere Heteroatome im Ring enthalten kann. Der Benzolring ist gegebenenfalls wenigstens einmal weiter substituiert, wobei diese Substituenten Halogene, wie Fluor und Chlor, Halogeno-Cι-C3-Alkylgruppen, wie Trifluormethyl, Cι-C3-Alkylgruppen, wie Methyl, Cι-C3-Alkoxygruppen, wie Methoxy, und die Hydroxygruppe sein können, wobei Halogene, wie Fluor bevorzugt sind.
Der gegebenenfalls substituierte heterocyclische Ring B oder C ist beispielsweise ein 4 bis 14- gliedriger Ring, vorzugsweise ein 5 bis 7-gliedriger Ring. Das wenigstens eine Heteroaϊom des heterocyclischen Ringes (1 bis 3 Heteroatome sind möglich) kann Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, sein. Insbesondere sind die Ringe B oder C Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Imidazol, Furan, Thiophen, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Tetrahydrofuran, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin, wobei 5 bis 7-gliedrige nichtaromatische Ringe, die ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome haben können, bevorzugt sind. Der Ring B oder C kann auch ein nichtaromatischer, heterocyclischer Ring enthaltend 1-3 Heteroatome, wie Stickstoff, Säuerstoff oder Schwefel und nichtaromatische heterocyciische Ringe mit einem Stickstoffatom und einem weiteren Heteroatom, das Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist, sein.
"5 bis 8-gliedrige Ringe B oder C" sind 5 bis 8-gliedrige heterocyciische oder alicyclische Ringe, oder Kohlenstoffringe, die wenigstens einfach substituiert sind. Diese 5 bis 8-gliedrigen Kohlenstoff-Ringe können sein ein Benzolring oder ein gesättigter oder ungesättigter Ring, beispielsweise Benzol, Cyclopentan, Cyclopenten, Cyclohexan, Cyclohexen, Cyclohexadien, Cyclohepfan, Cyclohepten und Cycloheptadien.
Wenn die Ringe B oder C wenigstens ein Heteroatom enthalten, (z.B. 1 -3 Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel usw.), d.h., wenn der Ring B oder C ein heterocyclischer Ring ist, kann er aromatisch sein oder nicht. Solche aromatischen, heterocyclischen Ringe sind beispielsweise Pyridin, Furan, Thiophen. Bevorzugte nichtaromatische, heterocyciische Ringe sind die oben angegebenen Beispiele für die Ringe B oder C.
Demnach kann der tricyclische Substituent Tr ein kondensierter Benzolring der allgemeinen Formel
sein. Beispiele hiefür sind
Carbazol, 1 ,2,3,4-4a,9a-Hexahydr ocarbazol, 9,10-Dihydroacridin, 1 ,2,3,4-Tetrahydroacridin, 10,11 -Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin, 5,6, 1 1 , 12~Tefrahydrodϊbenz[b,g]azocin, 6,1 l-Dihydro-5H-dibenz[b,e,] azepin, 6,7-Dihydro-5H-dibenz[c,e]azepin, 5,6,1 1 ,12-Tetrahydrodibenz[b,f]azocin, Dibenzofuran, • 9H-Xanthen, l-O-l l-Dihydrobenz[b,f]oxepin, 6,1 l-Dihydrobenz[b,e]oxepin, 6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,g]oxacin, Dibenzothiophen,
9H-Thioxαnthen, '
10,1 l-Dihydrodibenzo[b,f]thiepin,
6,l l-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin, 6,7-Dihydro-5H-dibenzo[b,g]thiocin,
1 OH-Phenothiαzin,
1 OH-Phenoxαzin,
5, 10-Dihydrophenαzin,
10,11 -Dibenzo[b,f]-[l ,4]thiαzepin, 2,3,5,6,1 1 ,1 l α-Hexαhydro-1 H-pyrrolo[2,l-b][3]benzαzepin,
1 -0, 11 -Dihydro-5H-dibenzo [b,e] [1 ,4] diαzepin,
5,1 1-Dihydrodibenz[b,e][l ,4]oxαzepin,
5, 1 1 -Dihydrodibenzo[b,f][l ,4]thiαzepin,
10, 1 1 -Dihydro-5H-dibenzo [b,e] [1 ,4] diαzepin, 1 ,2,3,3α,8,8α-Hexαhydropyrrolo[2,3b]indol.
Der tricyclisehe Substituent Tr kann ein kondensierter Benzolring der allgemeinen Formel
sein und beispielsweise bedeuten:
1 H,3H-Naphth [ 1 ,8-cd] [1 ,2] oxazin, '
Naphth[l ,8-de]-l ,3-oxazin,
Naphth[l ,8-de]-l ,2,-oxazin, 1 ,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol,
2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-l H-benzo[de]chinolin,
4H-Pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin, l,2,5,6-Tefrahydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin,
5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin, ! H,5H-Benzo[ij]chinolizin,
2,3,6,7-Tetrahydro-l H,5H-benzo[ij]chinolizin,
Azepino[3,2,l -hi]indol, l,2,4,5,6,7-Hexahydroazepinot3,2,l-hi]indol, l H-Pyrido[3,2,l-jk] [l ]benzazepin, 5,6,7,8-Tetrahydro-l H-pyrido[3,2,l-jk] [1 jbenzazepin,
1 ,2,5,6,7,8-Hexahydro-5H-pyrido[3,2, 1-jk] [1 jbenzazepin, 2,3-Dihydro- 1 H-benz[de]isochinolin, l ,2,3,4,4α,5,6,7-Octαhydronαphfh[l,8-bc]αzepin, 2,3,5,6,7,8-hexαhydro-l H pyrido[3,2,l-jk][l ]benzαzepin. •
Der tricyclisehe Substituent Tr kann ein kondensierter Benzolring der allgemeinen Formel
sein. Beispiele für diese Verbindungen sind :
1 ,2,3,5,6,7-Hexahydrobenzo[l ,2-b:4;5b']dipyrrol,
1 ,2,3,5,ό,7~Hexahydrocyclopent[f]indol,
1 ,2,3,6,7,8-Hexahydrocyclopentan[e]indol oder
2,3,4,7,8-Hexahydro-l H-cyclopenta[f]chinolin.
Der tricyclisehe Substituent Tr kann ein kondensierter Benzolring der allgemeinen Formel
sein. Beispiele hiefür sind:
1 ,2,3,6,7,8-Hexahydrocyclopent[e]indol oder 2,3,4,7,8,9-Hexahydro-l H-cyclopenta[f]chinolin.
Weitere Beispiele für den tricyclischen Substituenten Tr sind kondensierte Benzolringe der folgenden Formeln wobei die Bindungsstelle zu Q den Platz eines beliebigen Wasserstoffatoms einnehmen kann:
Weiters kann Tr ein cyclischer oder bicyclischer Kohlenwasserstoff sein der durch folgende Formel bezeichnet wird:
Jeder Substituent Tr kann weiters durch einen oder mehrere Substituenten Ri substituiert sein, wobei die Definition des Substituenten Ri dieselbe wie bei Formel I ist.
e) W kann weijers -NH-, -S-, -SO- oder -SO2- bedeuten.
Die Erfindung betrifft weifers Verbindungen der allgemeinen Formel
worin D für NH, N- Alkyl, N-Acyl, Sauerstoff oder Schwefel steht und worin die Substituenten Ri bis Rs, Gi bis G3 sowie W die oben bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können.
Weiters betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel III
(III)
worin X-R10 ein Substituent ist, in dem X Sauerstoff oder Schwefel und Rι_ Wasserstoff oder eine niedrige (C1-C10), gegebenenfalls verzweigte oder cyclische, gegebenenfalls substituierte (Ar) Alkyl-Gruppe ist, und worin die Substituenten Ri bis Rs. Gi bis G3 sowie W die oben bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können.
Die Erfindung erstreckt sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel IV
IV)
worin W CH oder N darstellt und Riβ und R.9 Wasserstoff, Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl bedeutet und in der die die Substituenten Ris und Ri9 tragenden C-Atome miteinander über eine Einfach- oder eine Doppelbindung verknüpft sind und in der die Substituenten Ri bis Rs sowie Gi und G3 die bei der allgemeinen Formel I oben angegebenen Bedeutungen haben. Bevorzugt ist es, wenn in der Verbindung der allgemeinen Formel IV der Substituent W Stickstoff ist und/oder der Substituent Gi -(CH2)χ-, worin x gleich 1 oder 2 ist und G2 -(CH2)y-, worin y gleich 0 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß x + y gemeinsam wenigstens 2 und höchstens 4 bedeuten.
Trennung der optischen Isomeren von rac. Norgalanthamin:
Die Erfindung beinhaltet außerdem ein Verfahren zur chiralen Trennung von (6R)-3-Methoxy-5,6,9,l 0,1 1 ,12-hexahydro-4aH[l ]benzofuro[3a,3,2-ef] [2benzazepin-6-ol (Norgalanthamin) (4) Die Trennung der (+) und (-) Isomeren erfolgt durch fraktionierte Kristallisation in der Weise, daß
• eine Lösung oder Suspension des optischen Isomerengemisches in der 3 bis 50 fachen Menge
• eines Lösungsmittels, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Aceton oder Mischungen dieser Lösungsmittel, vorwiegend Methanol « mit der äquimolaren Menge oder einem Überschuß einer chiralen Säure (unsubsfifuierte, einfach oder mehrfach substituierte (+) oder (-) Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, vorzugsweise (+)~6,0-Di-p-Toluoylweinsäure, die in einem der oben genannten Lösungsmittel gelöst ist, zugegeben oder vorgelegt - und die Lösung oder Suspension des optischen Isomerengemisches zugegeben wird, • daß die Lösung mit aus dem natürlichen (-) Galanfhaminderivaten und chiralen org.
Säuren, wie (+)-0,0-Di-p-Toluoylweinsäure, hergestellten Kristallen eingeimpft wird
• und bei - 40 bis +20 Grad, vorzugsweise 0 Grad 2-24 Stunden oder länger stehen gelassen wird.
• daß die gebildeten Kristalle filtriert und getrocknet werden, • anschließend mit Uberschuss NH4OH versetzt und mit organischem Lösungsmittel, wie
Chloroform, Metrϊyleήchlorid, Ethylacefat, Butylacetat, Diethylether, t-Butylmethylether, Dibutylether, Petrolether, Xylol, Benzol, Toluol oder ähnlichen Lösungsmitteln extrahiert und durch Destillation des Lösungsmittels das entsprechenden (-) Norgalanthamin isoliert wird.
In diesem Verfahren ergibt Einengen der Mutterlauge, Aufnehmen im Uberschuss NH4OH,
Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel [wie oben angegeben) und Eindampfen weitere Fraktionen von Norgalanthamin, aus dem in gleicher Weise wie oben kann mit chiralen organischen Säuren, wie (-)-0,0-Di-p-Toluoylweinsäure das (+) Norgalanthamin hergestellt werden.
Die, nach der Erfindung erhaltenen Produkte können durch ein geeignetes Verfahren gereinigt werden, beispielsweise Sublimation, fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie. . Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere die nachstehend genannten Verbindungen in Betracht gezogen:
In der nachstehenden Übersicht bedeutet „AchE":Acefylcholinesterase, „BchE":Butyrylcholinesterase, „hr": human rekombinant, „mE": Vorinkubation des Enzyms mit Hemmstoff und „IC50": Konzentration, bei der eine 50%ige Hemmung eintritt.
1C50 IC50 Patent
Substanz- Labor-
Struktur CAChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
SPH-1 146 1 ,2 3,6 T 66/1 136
SPH-1 149 0,2 0,21 HM 104 137
ICSO IC50 Patent
Substαnz- Labor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
SPH-1184 0,2 0,6 LCz 225/1 139
SPH-11 1 0,35 4,4 LCz 205 140
SPH-1163 200 0,47 MH 7-1-1 35
SPH-11 9 200 2,3 MH25-1 102
IC50 IC50 Patent
Substαnz- Lαbor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
SPH- 1.200 200 - 17 MH 30-1 88
SPH-1201 46 0,6 MH-29-1 105
SPH- 1202 200 5,2 MH-28-1 104
SPH-1204 200 200 MH 31-2 89
IC50 IC50 Patent
Substanz- Labor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code ' mE, hr) mE, hr) Nummer
SPH- 1206 78 2,5 MH 38-1 91
SPH-1207 47 0,7 MH 39-1 92
IC50 IC50 Patent
Substanz- Labor-
Siruktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
IC50 IC50 Patent
Substanz- Labor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
SPH-1219 28,5 200 CB 36 31
IC50 IC50 Patent
Substanz- Labor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code E, hr) mE, hr) Nummer
IC50 IC50 Patent
Substanz- Labor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel - Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
IC50 ICSO Patent
Substanz- Labor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
IC50 IC50 Patent
Substanz- Labor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
SPH- 1247 2,4 MR 17 48-Stufel
IC50 IC50 Patent
Substanz- Labor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
IC50 IC50 Patent
Substαnz- Labor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code E, hr) E, hr) Nummer
SPH-1255 200 200 MH-81 99
1C50 ICSO Patent
Substαnz- Labor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) mE, hr)' Nummer
IC50 IC50 Patent
Substanz- Labor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) E, hr) • Nummer
IC50 IC50 Patent
Substαnz- Lαbor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
SPH- 1280 0,5 0,24 CB 98 48
IC50 1C50 Patent
Substanz- Labor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel - Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
SPH-1287 18,5 63 HM 109 56
SPH-1289 0,7 1 ,2 HM 1 17 61
IC50 IC50 Patent
Substαnz- Lαbor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code E, hr) mE, hr) Nummer
ΪC50 IC50 Patent
Substanz- Labor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
SPH-1298 200 70 MH-1 1 106
SPH-1302 23 200 HM 203 147
SPH- 1309 •200 200 Ml 176 128d
SPH-1310 5,3 200 MT 141 83
IC50 IC50 Patent
Substαnz- Lαbor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) E, hr) Nummer
ICSO IC50 Patent
Substαπz- Lαbor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) E, hr) Nummer
SPH-1318 200 200 PI14 112
SPH-1319 200 200 Pl 19 113
SPH- 1326 8,4 2,6 CB 171 54
IC50 IC50 Patent
Substαnz- Lα or-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
SPH- 1328 7,2 200 CB161 52
SPH- 1329 2,9 0,85 .DD26 67
SPH-1331 50 200 MH142 119
SPH- 1332 200 200 MH 145 120
IC50 IC50 Patent
Substanz- Labor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel - Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
SPH- 1335 6-Stufe 3
SPH- 1339 0,3 1 ,5 HM 264- 149
SPH-1340 32 30 HM 265-1 150
IC50 IC50 Patent
Substαnz- Lαbor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) E, hr) Nummer
SPH-1357 0,022 0,8 MF 8 151
SPH-1359 0,0052 0,24 MF 19 7-Stufe3
IC50 IC50 Patent
Substαnz- Labor-.
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
SPH-1372 0,022 UJ- 1682-2
IC50 IC50 Patent
Substαnz- Lαbor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
IC50 IC50 Patent
Substαnz- Labor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
IC50 IC50 Patent
Substαnz- Labor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code E, hr) mE, hr) Nummer
IC50 IC50 Patent
Substαnz- Lαbor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
IC50 IC50 Patent
Substαnz- Lαbor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
IC50 IC50 Patent
Substαnz- Lαbor-
Struktur (AChE, (BChE, Beispiel- Code Code mE, hr) mE, hr) Nummer
SPH-Nummer Struktur IC50 AChE μM IC50 BChE μM
Im Rahmen der Erfindung ist unter anderem besonders in Betracht gezogen die Verbindung (6R)- 3-Methoxy-5,ό,9, 10, 1 1 , 12-hexahydro-4a [H 1 ] benzofuro [3a,3,2-ef] [2]benzazepin-ό-ol (Norgαlαnthαmin) und zwar rαcemisches Norgalanthamin, (-) Norgalanthamin und (+) Norgalanthamin. Sowohl racemisches Norgalanthamin als auch seine (+)- und (-)-lsomeren können in Arzneimitteln zur Behandlung der'eingangs unter a) bis m) genannten Krankheiten als Wirkstoff für sich oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter sinngemäßer Anwendung der in der WO 96/12692 und in der WO 97/40049 beschriebenen Verfahren und Arbeitsweisen zum Herstellen von Galanthamin und Galanthamin-Derivaten synthetisiert werden.
Zusätzlich zu den vorgenannten Synthesewegen können einige der erfindungsgemäßen
Verbindungen unter Anwendung der kombinatorischen (oder Parallel-)Synthesetechnologie hergestellt werden. Bei dieser Synthesemethode wird das interessierende Grundgerüst (oder Kernmolekül) auf einer festen Phase [z.B. Glaskügelchen, Polymerkügelchen oder einem anderen inerten Träger) immobilisiert, der das Abtrennen von überschüssigen Reaktionspartnern vom modifizierten Grundgerüst erleichtert. Die jeweils eingesetzte Festphase hängt von der Beladungskapazität, den eingesetzten Reaktanten und den Reaktionslösungsmitteln ab. Insbesondere in Betracht gezogen sind Polymerkügelchen, wie beispielsweise Merriefield-Harz, Wang-Harz oderTentaGel (Rapp)-Harz.
Das Immobilisieren des Grundgerüstes erfolgt durch eine funktionelle Gruppe, die unter geeigneten Reaktionsbedingungen in den letzten Schritten der Synthese wiedergewonnen werden kann. Der letzte Schritt besteht in der Spaltung des gewünschten Produktes von der Festphase. Die Wahl der Linkereinheit, welche das Grundmolekül an der Festphase kuppelt, hängt von der Kombination und/oder der Folge von Reaktanten und den Reaktionsbedingungen ab, die erforderlich sind, um maximale Ausbeuten und/oder Reinheit zu erzielen. Überdies können mit unterschiedlichen Linkern die Produkte von der gleichen Festphase unter unterschiedlichen Bedingungen abgespaltet werden. Diese Technologie erlaubt eine rasche Synthese einschließlich automatisierter Synthesen von Verbindungen gemäß der Erfindung.
Bezüglich der kombinatorischen und/oder Parallelsynthese wird auf die nachstehenden Literaturstellen verwiesen, in denen allgemeine Verfahrensbeschreibungen enthalten sind:
1 ) Abelson, J.N., Combinatorial Chemistry. Academic Press, San Diego (1996).
2) Epton, R., Innovation and Perspectives in Solid Phase Synthesis and Combinatorial Libraries, Mayflower Scientific Limited, Birmingham (1996).
3) Wilson, S.R. and Czarnik, A.W., Combinatorial Chemistry. Synthesis and Applications. John Wiley & Sons, Inc., New York (1997).
4) Gordon, E.M. and Kerwin, J.F.J., Combinatorial Chemistry and Molecular Diversity in Drug Discovery. John Wiley and Sons, Inc., New York (1998). 5) Thompson, LA., Ellmαn, J.A. Chem. Rev. 96, 555 (1996).
6) Special issue on combinatorial chemistry, ct., Acc. Chem. Res., 29, 1 1 1 (1 96).
7) Fruchtel, J.S.; Jung, G.Angew. Chem. Int.Ed.Engl. 35, 17 (1996).
8) Cheng, S.; Corner, D.D.; Williams, J.P.; Myers, P.L.; Boger, D.L.J.Am.Chem.Soa, 1 18, 2567 (1996).
9) Für weitere Information zu diesem sich rasch entwickelnden Gebiet siehe: A dynamic database of references in molecular diversity at http://www.5z.com.
10) Bayer E.; Angew Chem. Int. Ed., 30, 1 13-129 (1991).
1 1) Mayer, J.P.; Zhang, J.; Bjergarde, K.; Lentz, D.M.; Gaudino, J.J.; Tetrahedron Letters, 37, 8081 (1 96).
12) Bayer, E.; Angew.Chem.Int.Ed., 30, 1 13-129 (1991 ).
13) DE 19745628 AI .
Am Beispiel eines Norgalanthamingerüstes (Gi = G2 = G3 = Methylen; W = NH) oder "Homogalanthamin [G-\ = G2 = G3 = Methylen; W = CH-NH2) kann eine Bindung zwischen dem Molekül und der Festphase entweder über ein Kohlenstoffzentrum (C-Iinked), ein Stickstoffzentrum (N-Iinked), oder ein Sauerstoffzentrum (O-Iinked) erzielt werden. Die Anknüpfungspunkte hängen von der Art der erwünschten Strukturmodifikation ab. In den nachstehend genannten, beispielhaften Reaktionsschemata sind verschiedene Transformationen von an verschiedenen an Festphasen, durch Linker geknüpften Grundgerüsten wiedergegeben.
Linker = -X(CH2)„C0 (X = CH2, GO, 0, S, NH), -X(CH2)nOCO (X = CH2, CO, O, S, NH), -XC6H4CH2- (X = CH2, CO, O, S, NH), THP, -X(CH2)nSi(alkyl)--,
O-Linker Transformationen von Gerüsten des Norgalanthamin-Typs und des „Homogalanthamin"-Typs
Linker = X(CH2)nCO (X = CH2, O, NH, SO0.2), X(CH,)nCS (X = CH2, 0, NH, SO0„2),
X(CH2)nJCO (X = CH2, 0, NH, SO0.2; J = NH, 0, S), XCβH4CH2 (X = CH2, 0, S),
N-Linker Transformationen eines Molekülgerüsts des Norgalanthamin-Typs .
E= H, halogen, acyl, alkoxycarbonyl, NO - . Linker = -(CH2)„Si(alkyl)--, -C6H4Si(alkyl)2-, -(CH2)nSπ(alkyl)2-, -C6H.Sn(alkyl)2-, -(CH2)„S, -C6H4S
C-Linker Transformationen eines Gerüstes des Norgalanthamin-Typs
E = H, alogeπ, acyl, alkoxycarbonyl, N02
Linker = -(CH2)nSi(alkyl)2-, -C6H„Si(alkyl)2-, -(CH2)nSn(alkyl)2-, -CBH4Sn(alkyl)2-, -(CH2)nS, -C6H4S
C-Linker Transformationen des „Homogalanthamingerüsts"
Die Verbindungen gemäß der Erfindung, sowie von pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalzen derselben können als Wirkstoffe in Arzneimitteln beispielsweise zum Behandeln von Erkrankungen mit apoptotischer Komponente verwendet werden.
Neurodegenerative Erkrankungen des menschlichen Nervensystems gehören zu denjenigen Syndromen, für die derzeit keine oder nur ungenügende ursächliche Behandlungsmethoden zur Verfügung stehen. Unter den neurologischen Krankheiten dieser Art mit chronischem Verlauf werden in erster Linie die folgenden verstanden:
- Primär degenerative Demenzen (vor allem die Alzheimer'sche Krankheit),
- Zerebrale und spinale Lähmungen (amyotrophe laterale Sklerose, multiple Sklerose), - Zentral bedingte Bewegungsstörungen (Parkinson'sche und Huntington'sche Krankheit) und Erkrankungen des epileptischen Formenkreises.
Neurodegeneration spielt jedoch auch im unmittelbaren Gefolge neurologischer Akutfälle eine Rolle, unter denen in erster Linie die folgenden zu nennen sind:
- Ischämischer Schlaganfall (Verschluß einer das Gehirn versorgenden Arterie),
- Haemorrhagischer Schlaganfall (innere Hirnblutung),
- Schädel-Hirn-Trauma und
- Hirnschäden nach Herzversagen bzw. Atemstillstand (Hypoxie/Anoxie). Die Verbindungen der Erfindung sowie pharmazeutisch annehmbare Säureaddifionssalze derselben können Wirkstoffe von Arzneimitteln zur Behandlung von neurodegenerativen Prozessen dienen, wobei insbesondere nicht vorrangig auf eine Verbesserung der akuten Symptomatik, sondern auf eine Verlangsamung und Modifizierung der damit verbundenen Prozesse abgezielt wird.
Im Rahmen des Diabetes mellitus Typ II findet sich zunehmend Evidenz für eine Rolle von Amyloid Fragmenten bei der Zelldegeneration der Insulin-produzierenden Langerhans'schen Inselzellen. Über einen nicht-kontrollierten Calciumeinstrom kann die Zelldegeneration verstärkt werden.'- 2-3
Die Verbindungen gemäß der Erfindung, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen derselben können als Wirkstoffe in Arzneimitteln beispielsweise zum ' Behandeln von degenerativen Erkrankungen der Inselzellen (wie z.B. Diabetes mellitus Typ II) eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendet werden, die wie folgt eingesetzt werden können: a) zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit, b) zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit, c) zur Behandlung der Huntington'schen Krankheit (Chorea), d) zur Behandlung der Multiplen Sklerose, e) zur Behandlung der Amyotrophen Lateralsklerose, f) zur Behandlung der Epilepsie, g) zur Behandlung der Folgen des Schlaganfalles, h) zur Behandlung der Folgen des Schädel-Hirn-Traumas, i) zur Behandlung und Prophylaxe der Folgen diffusen Sauerstoff- und Nährstoffmangels im
Gehirn, wie sie nach Hypoxie, Anoxie, Asphyxie, Herzstillstand, Vergiftungen, sowie bei Komplikationen bei schweren Geburten am Säugling oder bei Narkosen beobachtet werden, j] zur insbesondere auch prophylaktischen Behandlung apoptotischer Degeneration in
Neuronen, die durch lokale Radio- oder Chemotherapie von Gehirntumoren geschädigt wurden bzw. werden, und k) zur Behandlung der bakteriellen Meningitis und
I) zur Behandlung von Erkrankungen mit apoptotischer Komponente, besonders im Gefolge von amyloid-assoziierter Zelldegeneration m) zur Behandlung des Diabetes mellitus, insbesondere, wenn er mit Amyloiddegeneration der Inselzellen einhergeht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, z.B. Hydrobromid, Hydrochlorid, Methylsulfat, Methiodid, Tartrat, Fumarat, Oxalat etc. (siehe nachstehende Tabelle), können Patienten oral, rektal oder durch subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder intrathekale Injektion oder Infusion, oder intracerebroventrikulär, z.B. mittels eines implantierten Behälters verabreicht werden.
Typische Dosierungsraten bei Verabreichung dieser Wirkstoffe hängen von der Natur der verwendeten Verbindung ab und liegen bei intravenöser Applikation im Bereich von 0,01 bis 2,0 mg pro Tag und Kilogramm Körpergewicht in Abhängigkeif vom physischen Zustand und sonstiger Medikation des Patienten.
Die folgenden spezifischen Formulierungen können Anwendung finden:
Tabletten und Kapseln enthaltend 0,5 bis 50 mg Lösung zur parenteralen Verabreichung enthaltend 0,1 bis 30 mg Wirkstoff/ml flüssige Formulierungen zur oralen Verabreichung in einer Konzentration von 0,1 bis 15 mg/ml flüssige Formulierungen zur intracerebroventrikulären Verabreichung, in einer
Konzentration von 1 oder 5 mg Wirkstoff/ml. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch ein trgnsdermales System sein, in welchem 0,1 bis 10 mg/Tag freigesetzt werden.
Ein transdermales Dosiersystem besteht aus einer Vorratsschicht, welche 0,1 bis 30 mg der Wirksubstanz als freie Base oder Salz allenfalls zusammen mit einem Penetrationsbeschleuniger, z.B. Dimefhylsulfoxid oder einer Cαrbonsäure, z.B. Octansäure, und einem hautnahen Polyacrylat, z.B. Hexylacrylat/Vinylacetat/Acrylsäure Copolymer samt Weichmacher, z.B. Isopropylmyristat enthält. Als Abdeckung dient eine wirkstoffundurchlässige Außenschicht, z.B. ein metallbeschichtetes, siliconisiertes Polyethylenpflaster mit einer Dicke von beispielsweise 0,35 mm. Zur Erzeugung einer klebenden Schicht dient z.B. ein
Dimethylaminomethycrylat/Methacrylat Copolymer in einem organischen Lösungsmittel.
Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die in einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens einer der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen enthält.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Verwendung dieser Verbindungen zum Herstellen von Arzneimitteln und Verfahren zum Herstellen solcher Verbindungen.
Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, die vielfach eine die Cholinesferasen hemmende Wirkung zeigen, als therapeutische und/oder prophylaktische Wirkstoffe für die senile Demenz, Alzheimer-Krankheit, usw. geeignet. Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen sind neue tetrazyklische, kondensierte, heterocyciische Verbindungen.
Zusätzlich zu den therapeutischen und/oder prophylaktischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen auch bei der Diagnose von Krankheitszusfänden der eingangs genannten Art verwendet werden.
Literatur: 1 ) Kawahara, M.; Kuroda, Y.; Arispe, N.; Rojas, E.; „Alzheimern beta-amyloid, human islet amylin, and prion protein fragment evoke infracellular free calcium elevations by a common mechanism in a hypothalamic BnRH neuronal cell line." J Bio! Chem 2000 May 12; 275 (19): 14077-83
2) Ma, Z.; Westermark, P.; Westermark, GT; „Amyloid in human islets of Langerhans: immunologic evidence that islet amyloid polypeptide is modified in amyloidogenesis." Pancreas 2000 Aug; 21 (2): 212-8
3) Rhoades, E.; Agarwal, J.; Gafni, A.; „Aggregation of an amyloidogenic fragment of human islet amyloid polypeptide." Biochim Biophys Acta 2000 Feb 9; 1476(2): 230-8
Nachstehend werden Arbeitsvorschriften und Beispiele zum Herstellen erfindungsgemäßer Verbindungen angegeben. Allαemeine Bemerkungen
„Konzentrieren" oder „Konzentration" bezeichnet das Entfernen von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck mittels eines Rotationsverdampfers.
„MPLC" bezeichnet eine chromatographische Reinigung an Kieselgel 20-60 μm unter Verwendung von Büchi-Chromatographiesäulen. einer Shimadzu LC-8A Pumpe und. einem Shimadzu 6AV UV-Detektor.
Beispiel 1 :
Stufe 1 : 4-Brom-2-mefhoxy-5-(2-nitroethenyl)-phenol
CBH7BrO3 [231.05] ' C9H8BrNO„ [274.07] '
40.0 g (173 mmol) 2-Brom-5-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd und 13.3 g (173 mmol) Ammonium- acetat werden in 400 mL Nitromethan 15 Min. auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in etwa 70 mL Methanol digeriert und anschließend abgesaugt. Um eine zweite Fraktion des Produkts zu gewinnen wird die Methanol-Lösung auf ca. 30 mL eingeengt und sodann auf 500 mL Wasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird abgenutscht, mit ca. 100 mL Wasser gewaschen und gemeinsam mit der ersten Fraktion bei 50°C/50 mbar getrocknet, wodurch insgesamt 43.6 g (92 % d. Th.) gelbe Kristalle vom Schmp. 152 - 154°C an 4-Brom-2-methoxy-5-(2-nitroethenyl)-phenol erhalten werden. DC: CH2CI2 : MeOH = 9:1 'H-NMR (CDCIS; δ (ppm): 3.85 (s, 3H, OCHs); 7.30 (s, 1 H, H-6); 7.38 (s, 1 H, H-3); 8.03 (d, 3JHH = 13.41 Hz, 1 H, ArCH=); 8.16 (d, 3JHH = 13.41 Hz, 1H, =CHN02)
'3C-NMR (CDC ; δ (ppm): 56.3 (q, OCH3); 1 14.7 (d, C-6); 1 16.1 [d, C-3); 1 16.6 (s, C-2); 121.4 (s,
C-l); 136.8 (d, ArCH=); 137.6 (d, =CHN02); 146.5 (s, C-5); 152.2 (s, C- 4) Stufe 2: 4-Brom-2-methoxy-5-(2-aminoethyl)-phenol
CgHsBr N04 [274.07] C9H12Br NO- [246.11] Methode A:
Zu 168 mL (148 mmol) einer 0.88 N Lithiumαiuminiumhydridlösung in Diethylether werden bei 0°C unter Stickstoff-Atmosphäre 7.2 g (74 mmol) konzentrierte Schwefelsäure zugetropft. 10.0 g (36.5 mmol) 4-Brom-2-methoxy-5-(2-nitroethenyl)-phenol werden in einem Liter absolutem Diethylether in der Siedehitze teilweise gelöst und anschließend die überstehende Lösung mit einer Transfernadel und trockenem Stickstoff der Aluminiumhydridlösung bei Raumtemperatur zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe werden 700 mL Diethylether aus dem Reaktionsgemisch zum ungelösten 4-Brom-2-methoxy-5-(2-nitroethenyl)-phenol in den
Vorlagekolben destilliert. Durch Erhitzen auf Rückfluß wird eine gesättigte Lösung hergestellt, die wie oben dem Reaktionsgemisch zugeführt wird. Dieser Vorgang wird bis zur vollständigen Zugabe von 4-Brom-2-methoxy-5-[2-nitroethenyl)-phenol wiederholt (drei- bis viermal). Anschließend wird mit Wasser bei 0°C hydrolysiert und die etherische Phase zweimal mit je 300 mL 4N Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wird mit 22.2 g (148 mmol) L-(+)-Weinsäure versetzt, mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2S04), filtriert und eingedampft, wodurch 2.20 g (24 % d. Th.) farblose Kristalle vom Schmp. 170 - 172°C an 4-Brom-2-methoxy-5-(2-aminoethyl)- phenol erhalten werden.
Methode B:
Zu einer auf Rückfluß erhitzten Lösung von 15.0 g (394.2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 I absolutem Tetrahydrofuran wird im Laufe von 2 Stdn. unter Stickstoff eine Lösung von 18.0 g> (65.7 mmol) 4-Brom-2-methoxy-5-(2-nifroethenyl)-phenol in 200 mL absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit ca.20 mL Wasser hydrolysiert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 500 L 2 N Salzsäure aufgenommen und mit 500 mL Essigsäυreethylester gewaschen. Die Waschphase wird mit 200 mL 2 N Salzsäure rückgeschüftelf, die vereinigten wäßrigen Phasen mit 70 g (467 mmol) L-(+)-
Weinsäure versetzt, mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit je 800 mL Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch 9.92 g [61 % d. Th.) farblose Kristalle an 4-Brom-2- methoxy-5-(2-aminoethyl)-phenol vom Schmp. 170 - 172°C erhalten werden.
Stufe 3: 4-Brom-5-{N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-2-aminoethyl}-2-methoxyphenol
C9H12BrN02 [246.11] C7H602 [122.12] C16H16BrN03 [352.23]
6.4 g (26.0 mmol) 4-Brom-2-methoxy-5-(2-αminoethyl)-phenol und 3.2 g (26.0 mmol) p-Hydroxy- benzαldehyd werden in 150 mL absolutem Ethanol 2 Stdn. auf Rückfluß erhitzt. Anschließend werden unter Eiskühlung 5.0 g (132.0 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und eine weitere halbe Stunde auf Rückfluß erhitzt, das überschüssige Natriumborhydrid durch Zugabe von etwa 1 mL Eisessig sowie 50 mL Wasser unter Eiskühlung zerstört und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird mit 2 N Salzsäure angesäuert, und mit 50 mL Chloroform gewaschen. Bei der Hydrolyse können sich eventuell größere Feststoffbrocken bilden, welche vor der Extraktion zermahlen werden müssen, da sie große Mengen Produkt einschließen können. Die Waschphase wird mit 30 mL 2 N Salzsäure rückgeschϋftelf, die vereinigten wäßrigen Phasen mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit je 80 mL Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch 8.9 g (97 % d. Th.) farblose Kristalle vom Schmp. 69-72°C qn 4-Brom-5-{N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-2-aminoethyl}-2-methoxyphenol erhalten werden.
DC: CHCI : MeOH = 9:l + 2% NH3
'H-NMR (DMSO; δ (ppm)): 2.55 - 2.78 fm, 4H, ArCH2CH2NH); 3.58 (s, 2H, NHCH2Ph); 3.73 (s, 3R
OCHs); 6.60 - 6.76, 7.02 - 7.1 (2* m, OH, 2* Ph) '3C-NMR (DMSO; o (ppm)): 35:2 (t, ArCH2); 48.7 (t, CH2CH2NH); 52.2 (t, NHCH2Ph); 55.9 (q,
OCHs); 1 1 1.3 (s, C-4); 114.8 (d, C-3'); 115.9 (d, C-6); 117.3 (d, C-3); 129.1 [d, C-2'); 130.7 (s, C-5); 131.4 (s, C-l '); 146.0 (s, C-2); 146.8 (s, C-l); 156.0 (s, C-4')
Stufe 4: N-[2-(2-Brom-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)ethyl]-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]formaraid:
C16H1BBrN03 [352.23] C,?H18BrN04 [380.24]
:5 g (24.1 mmol) 4-ßrom-5-{N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-2-aminoethyl}-2-mefhoxyphenol und 10 mL (123.8 mmol) A eisensöureethylester werden mit 2.5 mL Ameisensäure, 10 mL N,N- Dime.hylformamid sowie einer Spafelspifze Dirne. ylaminopyridin in 150 ml absolutem Dioxan 24 Stdn. auf Rückfluß erhitzt. Gegen Ende der Reaktion klärt sich die anfangs weiße Suspension und die Mischung wird mit 50 mL Wasser versetzt. Das Dioxan wird abdesfilliert, der entstandene weiße Niederschlag abgenufscht und mit Wasser gewaschen, wodurch die erste Fraktion Produkt erhalfen wird. Das Filtrat wird dreimal mit je 50 mL Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch anschließende Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Laufmittel: CHCI3 : MeOH = 97:3) wird eine weitere Fraktion erhalten. Beide Fraktionen werden bei 50°C/50 mbar bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wodurch insgesamt 6.6 g (72% d. Th.) farblose Kristalle vom Schmp. 104 - 106°C an N-[2-(2-Brom-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)ethyl]-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-formamid erhalten werden. DC: CHCb : MeOH = 9:1 iH-NMR (DMSO; δ (ppm)): 2.56 - 2.78 (m, 2H, ArCHz); 3.43 - 3.53 (m, 2H, CH2N); 3.72 (s, 3H,
OCH3); 4.14 (dd, 2H, NCH2Ph); 6.67- 6.80, 7.00-7.1 1 (2* m, 6H, Ar, Ph); 9.30, 9.48 (2* s, 1 H, CHO)
'3C-NMR (DMSO; δ (ppm)): 32.6, 34.2 (2* t, ArCH2); 41.5, 44.3 (2* t, CH2N); 46.1 , 50.4 [2* t, NCH2Ph); 56.1 (q, OCH3); 1 1 1.4, 1 1 1.6 (2* s, C-4); 1 15.1 , 1 15.2 (2* d, C-6); 1 15.6, 1 15.7 (2* d, C-3'); 1 17.7, 1 18.0 (2* d, C-3); 126.8, 127.0 (2* s, C-5); 129.4 [d, C-21); 130.0 (s, C-l '); 146.5, 146.6 (2* s, C-2); 147.5, 147.6 (2* s, C-l ); 157.1 , 157.5 (2* s, C- 4'); 162.7, 163.0 (2* d, CHO)
Stufe 5: (4aa,8aa)-4a,5,9,10,1 l-Hexahydro-1-brom-3-methoxy-6-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]- [3]benzazepin-10-carboxaldehyd:
C17H18BrN04 [380.24] C17H1BBrN04 [378.23]
Eine Mischung von 13 g (39.5 mmol) Kaliumhexacyanoferrat(lll), 300 mL Chloroform und 50 mL wäßrige 10 %ige Kaliumcarbonatlösung wird auf 60°C erwärmt, unter heftigem Rühren mit 3 g
(7.9 mmol) N-[2-(2-Brom-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)ethyl]-N-~[(4-hydroyphenylyl)methyl]- formαmid versetzt und anschließend weitere 10 Minuten heftig mechanisch gerührt. Danach wird der entstandene braune Feststoff über Hyflo abfiltriert, dreimal mit je 30 mL Chloroform nachgewaschen und fest abgepreßt. Das Filtrat wird sodann mit etwa 150 mL Wasser gewaschen, die Waschphase mit 150 mL Chloroform rückgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Reinigung über Säulenchromatographie (15 g Kieselgel, Laufmittel: CHCI3 : MeOH = 97:3) werden 580.mg (19 % d. Th.) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 218-220°C erhalten.
DC: CHCb : MeOH = 9:1 iH-NMR (CDCI3; δ (ppm)): 2.58-4.27 (m, 8H, H-5/579/971 1 /1 1 712/12'); 3.80 (s, 3H, OCH3); 4.85 (dd, 1 H, H-4a); 6.09 (dd, 1 H, H-8); 6.53 (dd, 1 H, H-7); 7.01 (s, 1 H, H- 2); 8.10, 8.30 (2* s, 1 H, CHO Konf.A/ß) i3C-NMR (CDCI3; δ (ppm)): 33.4, 35.3 (2*t, C-9 onf. A/ß); 37.2, 37.4 (2*t, C-5 Konf. A/ß); 43.7 (t, C-l 1 ); 48.7, 49.0 (2*t, C-12 κonf. A/ß); 50.9, 51.4 (2*s, C-8a KOΓA A B); 56.2 (q, OCH3); 83.8, 84.3 (2*s, C-4a KOΠ.. A/B); 1 15.3, 1 15.7 (2*s, C- l Konf. A/ß); 1 16.8, 1 17.0 (2*d, C-8 Konf. A/ß); 127.6, 128.9 (2*s, C-l 2a κonf. A/ß); 128.0, 128.8 (2*d, C-7 onf.A/ß); 129.8, 130.8 (2*s, C-l 2b onf. A/ß); 141.5, 141 .7 (2*d, C-2 Konf. A/ß); 143.8, 144.0 (2*s, C-3a onf. A/ß); 146.8 (s, C-3); - 161.7, 162.3 (2*d, CHO); 193.0, 193.4 (2*s, C-6)
Cι7Hi6ßrN04 (JOS 1526) 378.23 g/mol ber.: C 53.99H 4.26 N 3.70 gef.: C 53.70H 4.47 N 3.41
Stufe 6: (4a ,8a )-4a,5,9,10,l l-Hexahydro-l-brom-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]- [3]benzazepin-6-ol:
C17H,16BrN04 [378.23] C16H18BrN03 [352.23]
Zu einer Lösung von 500 mg (1.32 mmol) (4aά,8aά)-4a,5,9,10,l l-Hexahydro-1-brom-3-methoxy-6- oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]benzazepin-10-carboxaldehyd in 12 mL absolutem Tetrahydrofuran werden bei -12°C unter Stickstoff 4 mL (4.00 mmol) 1 N L-Selectrid-Lösung zugetropft und das Reaktionsgemisch anschließend eine Stunde bei -10°C gerührt. Danach wird mit 3 L Methanol hydrolysiert, die Lösung zur Trockene eingedampft, in 50 mL 2 N Salzsäure aufgenommen und eine weitere Stunde heftig gerührt. Die wäßrige Lösung wird mit 50 mL Essigsäureethylester gewaschen, die Waschphase mit 20 L 2 N Salzsäure rückgeschüttelt, die vereinigten wäßrigen Phasen mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit je 50 mL Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch 380'mg (82 % d. Th.) hellgelbe Kristalle vom Schmp. 132 - 136°C an (4aa,8aa)-4a,5,9,10,l l-Hexahydro-l-brom-3- methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [3]benzazepin-6-ol erhalten werden.
DC: CHCb : MeOH = 9:1
'H-NMR [CDCb; δ (ppm)): 1.87 (ddd, 1 H, H-5); 2.62 (ddd, 1 H, H-5'); 2.68 (ddd, 1 H, H-l 1 ); 2.78
(d, 1 H, H-9, 2J9/9.=12.6 Hz); 2.85 (ddd, 1 H, H-l 1 '); 2.98 (d, 1 H, H-9\ Hz); 3.30 (ddd, 1 H, H-l 2); 3.37 (ddd, 1 H, H-l 2'); 3.80 (s, 3H, OCHs); 4.08 (ddd, 1 H, H-6); 4.50 (dd, 1 H, H-4a); 6.08 (dd, 1 H, H- 8, 3J7/8=10.2 Hz); 6.15 (d, 1 H, H-7, 3J7/8=10.2 Hz); 6.96 (s, 1 H, H-2) '3C-NMR (CDCb; δ (ppm)): 30.2 (t, C-5); 36.7 [t, C-9); 49.7 (t, C-l 1 ); 51.6 (s, C-8a); 56.0 (q,
OCHs); 57.3 (t, C-12); 62.0 (d, C-ό); 85.5 (d, C-4a); 1 14.9 (s, C-l ); 1 15.7 (d, C-8); 127.3 (d, C-2); 127.7 (d, C-7); 130.5 (s, C-l 2a); 134.2 (s, C-l 2b); 143.5 (s, C-3a); 145.4 (s, C-3)
Stufe 7: (4aa,8aa)-4a,5,9,10,l l -Hexahydro-l-brom-3-methoxy-10-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]- [3]benzazepin-6-ol
Zu einer Lösung von 370 mg (l .05 mmol) von (4aa,8aa)-4a,5,9,10,1 l-Hexahydro-l-brom-3- methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [3]benzazepin-6-ol in 12 mL Acetonitril werden unter heftigem Rühren nacheinander 1 mL 35 %ige wäßrige Formaldehydlösung und portionsweise 1 65 mg (2.63 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und das Reakfionsgemisch bei Raumfernp. eine Stunde heftig gerührt. Danach wird die Lösung mit 2 N Salzsäure angesäuert, mit 15 rnL Dichlormethan gewaschen und die Waschphase mit 15 mL 2 N Salzsäure rückgeschüttelt. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit je 30 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft wodurch 355 mg (92 % d. Th.) gelbe Kristαlle vom Schmp. 158 - 161 °C αn (4αα,8αα)-4α,5,9,10,1 1-Hexαhydro-l-brom-3-methoxy-10- methyl-6H-benzofuro[3α,3,2-ef] [3]benzαzepin-6-ol erhalten werden.
DC: CHCb : MeOH = 9:1 iH-NMR (CDCb; δ (ppm)): 1.91 -2.04 (m, 1 H, H-5); 2.27 -2.48 ( , 2H, H-571 1); 2.41 (s, 3H, NCHs); 2.60 - 2.81 (m, 2H, H-9/1 T); 2.92 - 3.16 (m, 2H, 9712); 3.34
(dd, 3Jn i2- = 6.37 Hz, J,2/^ = 16.48 Hz, 1 H, H-l 2'); 4.13 - 4.25 (m, 1 H, H-6); 4.58 (b, 1 H, H-4a); 6.02 (dd, 3J7/8 = 10.17 Hz, 4Jό/B = 5.08 Hz, 1 H, H-8); 6.18 (d, 3J7/8 = 10.17 Hz, 1 H, H-7); 6.92 (s, 1 H, H-2)
Stufe 8: (4aa,8aa)-4a,5,9,10,l l-Hexahydro-3-methoxy-10-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]~ [3]benzazepin-6-ol
C17H20BrNO3 [366.26] C17H21N03 [287.36]
Eine Mischung aus 340 mg (0.93 mmol) (4aa,8aa)-4a,5,9,10,1 l-Hexahydro-l-brom-3-methoxy-10- methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]benzazepin-6-ol und 722 mg (6.51 mmol) Calziumchlorid in 40 mL 50 %ϊgem Ethanol wird mit 1.4 g (22.32 mmol) frisch aktiviertem Zinkpulver' versetzt und 5 Stdn. auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Zink abfiltriert, mit Methanol nachgewaschen und die Restlösung eingedampft. Der Rückstand wird in 50 mL 1 N Salzsäure aufgenommen, mit 30 mL Essigsäureethylester gewaschen und die Waschphase mit 20 mL Salzsäure rückgeschüttelt. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit je 50 mL Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft wodurch 230 mg (86 % d. Th.) gelbe Kristalle vom Schmp. 152 - 155°C an [4aa,8aa)-4a,5,9,10,l l-Hexahydro-3- methoxy-10-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [3]benzazepin-6-ol erhalten werden.
DC: EE : EtOH = 9:1 (sichtbar durch Oxidafion in der Jod-Kammer)
'H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 1.90 - 2.04 (m, 1 H, H-5); 2.26 - 2.46 (m, 2H, H-l 1/1 1 '); 2.42 (s, 3H,
NCHs); 2.62 - 2.80 (m, 3H, H-579/9'); 3.01 - 3.12 (m. 1 H, H-l 2); 3.12 - 3.29 (m, 1 H, H-12'J; 3.83 (s, 3H, OCH3); 4.12 - 4.22 (m, 1 H, H-6); 4.57
1 Zinkpulver (Fa. Aldrich) mit 2 N Salzsäure versetzten, gut durchmischen, abfiltrieren und zunächst mit dest. Wasser neutral waschen, dann mit Methanol gut nachwaschen. (b, 1 H, H-4α); 6.01 (ddd, 3J7/8 = 10.16 Hz, 4J6/s = 5.18 Hz, 5J5 8 = 0.95 Hz; 1 H, H-8); 6.22 (dd, 3J7/a = 10.16 Hz, "Us/z = 1.09 Hz, 1 H, H-7); 6.61 (d, 3J. 2 = 8.21 Hz, 1 H, H-2); 6.66 (d, 3J,/2 = 8.21 Hz, 1 H, H-l )
13C-NMR (CDCb; δ (ppm)): 30.0 (t C-5); 34.5 (t, C-9); 48.9 (s, C-8α); 49.3 (q, NCH3); 55.6 (q,
OCHs); 59.1 (t, C-1 1 ); 62.0 (d, C-ό); 66.3 (t, C-12); 85.6 (d, C-4α); 1 1 1.1 (d, C-1 ); 121.5 (d, C-8); 126.5 (d, C-2); 128.3 (d, C-7); 130.9 (s, C-12α); 132.7 (s, C-12b); 142.9 (s, C-3α); 145.3 (s, C-3b)
Beispiel 2:
(4αα,8α )-4α,5,9, 10, 1 1 -Hexαhydro-1 -brom-6-[(4-bromphenyl) methyl]-3-methoxy-6H- benzof uro [3α,3,2-ef] [3] benzαzepin-6-ol
Eine Mischung von 23 mg (0.068 mmol) (4αα,8αα)-4α,5,9,l0,l l-Hexαhydro-1 -brom-3-methoxy-6H- benzofuro[3α,3,2-ef] [3]benzαzepin-6-ol, 19 mg (0.136 mmol) Kαliumcαrbonαt und 12 mg (0.082 mmol) Nαtriumjodid wird in 20 ml absolutem Aceton mit 21 mg (0.082 mmol) 4- ßrombenzylbromid versetzt und auf Rückfluß erhitzt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in 10 ml 2 N Salzsäure aufgenommen, mit Essigsäureethylester gewaschen, mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit je 5 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2S0 , Aktivkohle), filtriert und eingedampft. Die weitere Reinigung erfplgt über flash Chromatographie (15 g Kieselgel; Laufmittel: CHCb => CHCb : MeOH = 95:5), wodurch 10 mg (29 % d. Th.) ölige Substanz an (4aa,8aa)-4a,5,9,10,l 1-Hexahydro-l-brom-ό-[(4-bromphenyl)methyl]-3-rnethoxy-6H- benzofuro[3a,3,2-ef] [3]benzazepin-6-ol erhalfen werden. DC: CHCb : MeOH = 9:1 'H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 1 .78 (ddd, 1 H, H-5); 1 .98 - 2.31 (m, 4H, H-5V9/1 1 /1 1 '); 2.70 (ddd, 1 H,
H-9'); 3.57 (ddd, 1 H, H-l 2); 3.82 (s, 3H, OCH ); 3.86 (ddd, 1 H, H-l 2'); 4.15 (b, 1 H, H-6); 4.42 (d, 1 H, NCH2); 4.65 [b, 1 H, H-4a); 5.00 [d, 1 H, NCH2 ); 5.91 (d, 1 H, H-7); 6.00 (dd, 1 H, H-8); 6.92 (s, 1 H, H-2); 7.28 (d, 2H, Ph-2/6); 7.43 (d, 2H, Ph-3/5)
Schema zu Beispiel 1 und 2 Stufe 1 Stufe 2
Beispiel 2
Beispiel 3:
2-[4-[(4aS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,ό,9,l 0,1 1 ,12-hexahydro-4aH-benzofuro[3a,3,2- e,f][2]benzazepin-l l-yl]butyl]-l,2-benzoisothiazol-3(2H)-on, 1 ,1-dioxid tartrat dihydrat (SPH-1374)
2-(6-Bromhexyl)-1 ,2-benzisothiαzol-3(2H)-on-l ,1-dioxid [2.33 g, 7.32 mmol), hergestellt gemäß Hamor, G. H.; Rubessa, F.; Farmaco Ed. Sei. 1970, 25, 36-39, Norgalanthamin (2.00 g, 7.32 mmol) 5 und N-Ethyldiisopropylamin (2.84 g, 22.0 mmol) in absolutem Chloroform (20 ml) werden 24 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (150 g Kieselgel, Chloroform : Methanol : Ammoniak : 96.5 : 3 : 0.5), wodurch das Produkt als farbloser
10 Schaum (2.67 g, 5.23 mmol, 71.4 %) erhalten wird.
DC: Chloroform : Methanol : Ammoniak = 89 : 10 : 1 ; Rf = 0.5 iH NMR (CDCb): δ 8.05 - 7.72 (m, 4H), 6.63 - 6.55 (m, 2H), 6.10 - 5.90 (m, 2H), 4.56 (b, 1 H), 4.15 - 4.01
(m, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 6H), 3.42 - 3.04 (m, 2H), 2.71 - 2.35 (m, 4H), 2.10 - 1.72 (m, 4H), 1.65 - 1 .40
(m, 2H);
15 i3C NMR (CDCb): δ 158.8 (s), 145.7 (s), 143.9 s), 137.5 (s), 134.6 (d), 134.1 (d), 133.0 (s), 129.4 (s),
127.4 (d), 127.2 (s), 126.8 (d), 124.9 (d), 121.8 (d), 120.7 fd), 1 1 1.0 (d), 88.5 (d), 61.9 (d), 57.5 (t), 55.7 (q), 51.4 (t), 50.5 (t), 48.3 (s), 39.1 (t), 32.9 (t), 29.8 (t), 26.0 (t), 24.5 (t)
Die Base (SPH-1369, 2.50g, 4.90 mmol) und (+)-Weinsäure (0.80g, 5.33 mmol, 1.09 Äquivalent) ,20 werden in EtOH [95%, ca. 10 mL) bis zur klaren Lösung erwärmt (ca. 50°C) und diese Lösung noch warm tropfenweise innerhalb von 5 min zu magnetisch gerührtem absolutem Ether (ca. 200 mL) zugefügt wobei ein weißer Niederschlag entsteht. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur werden die erhaltenen Kristalle abgenutscht und mit absol. Ether (3 x 50 mL) gewaschen und das Produkt im Vakuumexsiccator bei Raumtemperatur/50 mbar über 25 Calciumchlorid getrocknet wobei das Tartrat Dihydrat in Form eines farblosen Pulvers (3.184g, 93.3% d.Th.) erhalten wird. Eine Analysenmenge wird bei 2 mbar und 40°C 8 Stunden über
Phosphorpentoxid getrocknet.
C27H3θN2OέS . C4H 04 . 2 H2O (JOS 1659) (697.7) 30 Ber. C 56.18H 5.78 N 4.23
Gef.a) C 55.74H 5.81 4.15 b) C 55.76 H 5.79 N 4.26 . ßeispiel 4:
2-[5-[(4αS,6R,8αS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10,l l ,12-hexαhydro-4αH-benzofuro[3α,3,2- e,f][2]benzαzepin-l l-yl]penfyl]-1 ,2-benzoisothiαzol-3(2H)-on, 1,1-dioxid. (SPH- 1372)
2-(5-Brompentyl)-l ,2-benzisothiαzol-3(2H)-on-l ,l-dioxid (1.66 g, 5.00 mmol), Norgalanthamin [1.37 g, 5.00 mmol) und N-Ethyldiisopro- pylamin (1.94 g, 15.0 mmol) in absolutem Chloroform [15 ml) werden 24 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand säulenchro- matographisch gereinigt (150 g Kieselgel, Chloroform : Methanol : Ammonia : 96.5 : 3 : 0.5), wodurch das Produkt als •farbloser Schaum (2.09 g, 3.99 mmol, 79.7 %) erhalten wird. DC: Chloroform : Methanol : Ammoniak = 89 : 10 : 1 ; Rf = 0.5 iH NMR (CDCb): δ 8.05 - 7.70 (m, 4H), 6.63 - 6.50 (m, 2H), 6.09 - 5.85 (m, 2H), 4.55 (b, 1 H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.82 - 3.60 (m, 5H), 3.41 - 2.92 (m, 2H), 2.70 - 2.32 (m, 3H), 2.09 - 1.70 (m, 4H), 1.58 - 1.23 (m, 6H); '3C NMR (CDCb): δ 158.7 (s), 145.6 (s), 143.8 (s), 137.5 (s), 134.5 (d), 134.1 (d), 133.0 (q), 129.4 (s),
127.3 (d), 127.2 (s), 126.8 (d), 124.8 (d), 121.8 (d), 120.7 (d), 1 1 1.0 (d), 88.5 (d), 61.8 (d), 57.5 (t). 55.7 (q), 51.4 (t), 51.0 (t), 48.2 (s), 39.1 (t), 32.8 (t), 29.8 (t), 28.1 (t), 26.6 (t), 24.3 (t), 20.3 (d)
Herstellung des Fumarats (UJ-1682)
Eine warme (ca. 50°C) Lösung der Base (1.686g, 3.21 mmol) in EtOH (95%, 10 mL) wird mit gesättigter Fumarsäurelösung [10 mL, ca. 0.5 M in 95% Ethanol) vereinigt, bei ca. 60°C bis zum Erreichen einer klaren Lösung erwärmt und diese Lösung noch warm tropfenweise innerhalb von 5 min zu magnetisch gerührtem absolutem Ether (ca. 200 mL) zugefügt wobei ein weißer Niederschlag entsteht. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur werden die erhaltenen Krisfalle abgenufscht und mit absol. Ether (3 x 50 mL) gewaschen und das Produkt im Vakuumexsiccator bei Raumtemperatur/50 mbar über Calciumchlorid getrocknet wobei das Fumarat in Form eines farblosen Pulvers (1.394g, 67.7% d.Th.) erhalten wird. Eine Analysenmenge wird bei 2 mbar und 40°C 8 Stunden über Phosphorpentoxid getrocknet. Aus der Mutterlauge wird eine zweite Fraktion gewonnen (= UJ-1682-1-2) C28H32N2OέS . C4H40 . '/2 C4H10O (JOS 1657) (677.8) Ber. C 59.54H 6.21 N 4.21
Gef. C 59.4 H 6.18 N 4.20
5 Beispiel 5:
2-[ό-[[4αS,6R,8αS)-6-Hydroxy-3-met hoxy-5,6,9, 10, 1 1 , 12-hexαhydro-4αH-ben.zofuro[3α,3,2- e,f][2]benzαzepin-l l-yl]hexyl]-l,2-benzoisothiαzol-3(2H)-on, 1,1-dioxid fumαrαt (SPH-1373) •
2-[6-Bromhexyl)-l ,2-benzisothiαzol-3[2r.)-on-1 ,l-dioxid (1.50 g, 4.33 mmol), hergestellt gemäß Kim, Sung-Kyu; Cho, Su-Dong; Moon, Jung-Kyen; Yoon, Yong-Jin. J. Heterocycl. Chem. (1 96), 33(3), 615-618, Norgalanthamin (1.18 g, 4.33 mmol), und N-Ethyldiisopropylamin (1.68 g, 13.0 mmol) in
15 absolutem Chloroform (15 ml) werden 24 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (150 g Kieselgel, Chloroform : Methanol : Ammoniak : 96.5 : 3 : 0.5), wodurch die Base als farbloser Schaum (1.91 g, 3.52 mmol, 81.4 %) erhalten wird. DC: Chloroform : Methanol : Ammoniak = 89 : 10 : 1 ; Rf = 0.5
(20 iH NMR (CDCb): δ 8.08 - 7.72 [m, 4H), 6.68 - 6.55 (m, 2H), 6.12 - 5.90 (m, 2H), 4.57 (b, 1 H), 4.16 - 4.01
(m, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 6H), 3.52 - 3.03 (m, 2H), 2.71 - 2.28 (m, 3H), 2.10 - 1.71 (m, 4H), 1.55 - 1.25 (m, 7H);
158.8 (s), 145.7 (s), 143.9 (s), 137.6 (s), 134.6 (d), 134.2 (d), 133.1 (s), 129.5 (s), 127.4 (d), 127.3 (s),
126.9 (d), 125.0 (d), 121.9 (d), 120.8 (d), 1 11.1 (d), 88.6 (d), 62.0 (d), 57.6 (t), 55.8 (q), 51 .5 (t), 48.3 25 (t), 39.3 (t), 32.9 (t), 29.9 (t), 28.2 (t), 27.1 (t), 26.7 (t), 26.6 (t)
Herstellung des Fumarats
Eine durch Erwärmen der Base (1.33g, 2.47 mmol) in Fumarsäurelösung (8 mL, gesättigte Lösung 30 in 95% Ethanol) auf ca. 60°C erhaltene klare Lösung wird tropfenweise innerhalb von 5 min zu magnetisch gerührtem absolutem Ether zugefügt wobei ein weißer Niederschlag entsteht. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur werden die erhaltenen Kristalle abgenUtscht und mit absol. Ether (3 x 50 mL) gewaschen und das Produkt im Vakuumexsiccator bei Rαumtemperαtur/50 mbαr über Cαlciymchlorid getrocknet wobei das Fumarat in Form eines farblosen Pulvers (1.170g, 72% d.Th.) erhalten wird. Eine Analysenmenge wird bei 2 mbar und 40°C 8 Stunden über Phosphorpentoxid getrocknet.
C29H34N2O.S . C4H404 (JOS 1658) Ber. C 60.54, H 5.85, N 4.28. Gef.: C 60.49, H 5.97, N 4.22
Beispiel 6:
Stufe 1 : 2-(4-Brombutyl)-5,6-dimethoxy-l -oxoindan-2-carbon-säuremethylester
C.1H12°3 C17H21Br05
250.25 g/mol 385.26 g/mol
Zu einer Suspension von Nafriumhydrid (0.84 g, 17.6 mmol, 50 % in Weißöl , durch Digerieren mit ' absolutem Petrolether [3 x 50 mL) vom Weißöl befreit) in absolutem DMF wird 5,6-Dimethoxy-l- oxoindan-2-carbonsäuremethylester [4.0 g, 16.0 mmol), hergestellt gemäß Fukushi, Hideto;
Mabuchi, Hiroshi; Itoh, Katsumi; Terashita, Zen-ichi; Nishikawa, Kohei; Sugihara, Hirosada; Chem.
Pharm. Bull. 1994, 42(3), 541-550, bei Raumtemperatur in Substanz zugegeben und die Lösung 45
Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach versetzt man mit 1 ,4-Dibrombutan (24.2 g, 1 12.0 mmol) und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man verteilt zwischen Wasser und Ether, extrahiert die wäßrige Phase quantitativ mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (5 x), gesättigter Kochsalzlösung (1 x) und trocknet (Natriumsulfat/Aktivkohle). Vom nach dem Eindampfen erhaltenen Rückstand wird überschüssiges Dibromalkan am
Hochvakuum durch Kugelrohrdestillation (100 °C/0.05 mbar) abgetrennt und der erhaltene Rückstand aus siedendem ferf.-Butylmethylether (25 mL) umkristallisiert, wodurch das Produkt in
Form farbloser Kristalle (5.02 g, 13.0 mmol, 81.6 %) erhalten wird.
DC: Petrolether : Essigsäureet ylester = 3 : 1 ; Rf = 0.15
Schmp.: 92 - 93 °C
Η NMR (CDCb): δ 7.13 (s, I H), 6.88 (s, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (s, 3H),-3.58 (d, J=18.3 Hz, 1 H), 3.33 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.97 (d, J=l 7.2 Hz, 1 H), 2.20-1.99 (m, 1 H), 1.95-1.73 (m, 3H), 1.53-1.26 (m,
2H); i3C NMR (CDCb): δ 200.7 (s), 171.6 (s), 156.1 (s), 149.7 (s), 148.5 (s), 127.7 (s), 107.1 (d), 1 04.8 (d),
60.6 (s), 56.2 (q), 56.0 (q), 52.6 (q), 36.3 (t), 33.6 (t), 33.2 (t), 32.6 (t), 23.1 (t) Anzαhl, chemische Verschiebung und Multiplizität der gefundenen Peaks bestätigen die postulierte Struktur
Stufe 2:
2-(4-Brombutyl)-5,6-dimethoxyindan-l-on
385.26 g/mol
327.22 g/mol
2-(4-Brombutyi)-5,6-dimethoxy-l-oxoindan-2-carbonsäuremethylester (3.0 g, 7.79 mmol) wird in konzentrierter Salzsäure (10 mL) und Essigsäure (30 mL) 12 Stunden bei 60 °C gerührt. Man versetzt mit gesättigter Natriumcarbonaflösung, neutralisiert mit Nafriumcarbonat und extrahiert quantitativ m'ü Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumcarbσnatlösung (3 x), Wasser (1 x), gesättigter Kochsalzlösung (1 x), trocknet (Natriumsulfat/Aktivkohle) und kristallisiert den nach Eindampfen erhaltenen Rückstand aus tert.- Bufylmefhylefher (10 mL) um. Auf diese Weise erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle (1.85 g, 5.65 mmol, 72.5 %)
DC: Pefroleihe : Essigsäureethylester = 3 : I ; Rf = 0.2
Schmp.: 72 - 73 °C
iH NMR (CDCb): δ 7.15 (s, I H), 6.85 (s, I H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.40 (t, J=6.8 Hz, I H), 3.23 (dd, J=l 8.0 Hz, J=8.0 Hz, 1 H), 2.78-2.57 [m, 2H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.65-1.35 [m, 3H); "C NMR (CDCb): δ 207.1 (s), 155.5 (s), 149.4 (s), 148.8 (s), 129.3 (s), 107.3 (d), 104.3 (d), 56.1 (t), 56.0 (t), 47.4 (d), 33.5 (t), 32.6 (t), 32,5 ft), 30.6 [t), 25.8 (t)
Stufe 3:
2-[4-[[4aS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,l 0,1 1 ,12-hexahydro-4aH-benzofuro[3a,3,2- e,f] [2]benzazepin-1 l-yl]butyl]-5,6-dimethoxyindan-l-on
Cl5H19Br03 C31H37N06
[327.22 g/mol] [519.64 g/mol]
2-(4-Brombutyl)-5,6-dimethoxyindαn-l-on (1.0 g, 3.01 mmol), Norgalanthamin (919 mg, 3.36 mmol) und Kaliumcarbonat (1.26 g, 9.09 mmol, wasserfrei, fein vermählen) werden als in absolutem Acetonitril (10 mL) 24 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (150 g Kieselgel, Chloroform : Methanol : Ammoniak : 96.5 : 3 : .5), wodurch das Produkt als farbloser Schaum erhalfen wird (1.21 g, 2.32 mmol, 77.6 %) DC: Chloroform : Methanol : Ammoniak : 89.5 : 10 : 0.5, Rf = 0.65 iH NMR (CDCb): δ 7.14 (s, I H), 6.83 (s, I H), 6.67-6.52 (m, 2H), 6.12-5.90 (m, 2H), 4.57 (b, I H), 4.02-
4.18 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.80 [s, 3H), 3.75 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 3.43-3.06 (m, 3H), 2.75-
2.35 (m, 5 ), 2.1 1-1.83 (m, 3H), 1.59-1.29 (m, 6H); i3C NMR (CDCb): δ 207.5 (s), 155.4 (s), 149.3 (s), 148.9 (s), 145.7 (s), 144.0 (s), 133.1 (s), 129.4 (s),
127.5 (d), 126.9 (d), 121.9 (d), 1 1 1.1 (d), 107.3 (d), 104.2 (d), 88.6 (d), 62.0 (d), 57.7 (t), 56.1 (q), 56.0 (q), 55.8 (q), 51.5 (t), 51.2 (t), 48.3 (t), 47.5 (d), 32.8 (f), 32.5 (t), 31.5 (t), 29.9 (t), 27.4 (t), 25.1 (t)
Beispiel 7:
Stufe 1 : 2-(5-Brompenfyl)-5,6-dimethoxy-l-oxoindan-2-carbon-säuremethylester
C11H12°3 C18H23Br05
250.25 g/mol 399.29 g/mol
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (0.62 g, 13.2 mmol, 50 % in Weißöl , durch Digerieren mit absolutem Petrolether (3 x 50 mL) vom Weißöl befreit) in absolutem DMF wird 5,6-Dimethoxy-l - oxoindan-2-carbonsäuremefhylester (3.0 g, 12.0 mmol) bei Raumtemperatur in Substanz zugegeben und die Lösung 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach versetzt man mit 1 ,5-Dibrompentan (19.3 g, 84.0 mmol) und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man verteilt zwischen Wasser und Ether, extrahiert die wäßrige Phase quantitativ mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (5 x), gesättigter Kochsalzlösung [1 x) und trocknet (Natriumsulfat/ Aktivkohle). Vom nach dem Eindampfen erhaltenen Rückstand wird überschüssiges Dibromalkan am Hochvakuum durch Kugelrohrdestillafion (100 °C/0.05 mbar) abgefrennt und der erhaltene Rückstand aus siedendem ferf.-Butylmethylether (20 mLJ umkristallisiert, wodurch das Produkt in Form farbloser Kristalle [3.75 g, 9.4 mmol, 78.3 %) erhalfen wird. DC: Petrolether : Essigsäureethylester = 3 : 1 ; Rf = 0.15
Schmp.: 108.5 - 1 10 °C iH NMR (CDCb): δ 7.15 (s, I H), 6.89 (s, I H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (d, J=19.1 Hz,
I H), 3.35 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.96 (d, J=19.1 Hz, I H), 2.20-1.15 (m, 8H);
13C NMR (CDCb): δ 200.9 (s), 171.8 (s), 156.1 (s), 149.7 (s), 148.4 (s), 127.9 (s), 107.1 (d), 104.9 (d), 60.8 (s), 56.2 (q), 56.1 (q), 52.6 (q), 36.4 (t), 34.5 (t), 33.5 (t), 32.3 (t), 28.3 (f), 26.9 (d), 23.7 (t)
Stufe 2: 2-(5-Brompentyl)-5,6-dimefhoxyindan-l-on
C18HZ3Br05
C16Hz Br03
399.29 g/mol
341.25 g/mol
2-(5-Brompentyl)-5,6-dimethoxy-l-oxoindan-2-carbonsäuremethylester (3.0 g, 7.51 mmol) wird in konzentrierter Salzsäure (10 mL) und Essigsäure (30 mL) 12 Stunden bei 60 °C gerührt Man versetzt mit gesättigter Natriumcarbonatlösung, neutralisiert mit Natriumcarbonat u d extrahiert quantitativ mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (3 x), Wasser (1 x), gesättigter Kochsalzlösung (1 x), trocknet (Natriumsulfat/Aktivkohle) und kristallisiert den nach Eindampfen erhaltenen Rückstand aus ferf.- Butylmethylether (10 mL) um. Auf diese Weise erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle ' (1.78 g, 5.22 mmol, 69.5 %) DC: Petrolether : Essigsäureethylester = 3 : 1 ; Rf = 0.2
Schmp.: 67.5 - 68.5 °C
'H NMR (CDCb): δ 7.15 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (t, J=7.0 Hz, 2H). 3.20 (dd, J=6.4 Hz, J=9.5 Hz, 1 H), 2.72 [d, J=3.2 Hz, 1 H), 2.60 [d, J=3.2 Hz, 1 H), 2.00-1.65 [m. 3H), 1.55-1.35 (m, 5H);
'3C NMR (CDCb): δ 207.4 (s), 155.5 (s), 149.4 (s), 148.8 (s), 129.4 (s), 107.4 (d), 104.3 (d), 56.2 (q),
56.0 (q), 47.5 (d), 44.9 (t), 32.5 (t), 32.3 (t), 31.4 (t), 26.8 (t), 26.5 (t)
Stufe 3:
2-[5-[(4αS,6R,8αS)-ό-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9, 10,1 1,12-hexαhydro-4αH-benzofuro[3α,3,2- e,f ] [2] benzαzepin- 1 1 -yl] pentyl]-5,6-dimef hoxyindαn- 1 -on (SPH- 1359)
C1BH21Br03 C32H3SN06
341.25 g/mol 533.67 g/mol
2-(4-Brompentyl)-5,ό-dimethoxyindαn-l-on [1.66 g, 4.86 mmol), Norgalanthamin (1.46 g, 5.35 mmol) und Kaliumcarbonat (2.01 g, 14.6 mmol, wasserfrei, fein vermählen) werden als in absolutem Acetonitril (10 mL) 24 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand säulen- chromatographisch gereinigt (150 g Kieselgel, Chloroform : Methanol : Ammoniak : 96.5 : 3 : 0.5), wodurch das Produkt als farbloser Schaum erhalten wird (1.84 g, 2.32 mmol, 70.9 %)
DG: Chloroform : Methanol : Ammoniak : 89.5 : 10 : 0.5, Rf = 0.65 iH NMR (CDCb): δ 7.1 1 (s, I H), 6.82 (s, I H), 6.63-6.54 (m, 2H), 6.10-5.88 (m, 2H), 4.55 (b, 1 H), 4.17-
4.00 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (d, J=13.7 Hz, I H), 3.40-3.01 (m, 3H), 2.72-
2.25 (m, 5H), 2.10-1.75 [m, 3H), 1.65-1.19 (m, 8H);
13C NMR (CDCI3): δ 207.4 (s), 155.3 (s), 149.2 (s), 148.8 (s), 145.6 (s), 143.8 (s), 133.0 (s), 1 29.4 (s),
129.3 (s), 127.4 (d), 126.9 (d), 121.8 (d), 1 1 1.0 (d), 107.2 (d), 104.2 (d), 88.5 (d), 77.2 (d), '61.9 (d), 57.6 (t), 56.0 (q), 55.9 (q), 55.7 (q), 51.4 (t), 48.2 (s), 47.5 (d), 32.9 (t), 32.4 (t), 31.5 (t), 29.8 (t), 27.2 (t). 27.1 (t)
Herstellung des Fumarafs
Eine Lösung der Base ( 1.00, 1.874 mmol) in gesättigter Fumarsäurelösung (6 mL, ca. 0.5 M in 95% Ethanol) wird bei ca. 60°C bis zum Erreichen einer klaren Lösung erwärmt und diese Lösung noch warm tropfenweise innerhalb von 5 min zu magnetisch gerührtem absolutem Ether (ca. 150 mL) zugefügt wobei ein weißer Niederschlag entsteht. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur werden die erhaltenen Kristalle abgenutscht und mit absol. Ether (3 x 50 mL) gewaschen und das Produkt im Vakuumexsiccafor bei Raumfemperafur/50 mbar über Calciumchlorid getrocknet wobei das Fumarat in Form eines farblosen Pulvers (0.694, 57.0% d.Th.) erhalten wird. Eine Analysenmenge wird bei 2 mbar und 40°C 8 Stunden über
Phosphorpentoxid getrocknet. Aus der Mutterlauge wird eine zweite Fraktion gewonnen. CffiH∞NOό . C4H4O4 . % H2O (658.7) Ber. C 65.64 6.73 N 2.13
Gef. C 65.83H 6.72 N 2.10
Formeln und Tabelle für Beispiel 8 79
8a-8ac: (+)-Galanthamin Derivate 9a-9e: (I)-Galanthamin Derivate
LU α O CM CO OT s n co co t- in co • - in CD co - CO o co co σ. CM O o co CM co in ^ 2 C o O m in m m ιo m m co ^ co LO -r- ^ m ö co o in CM m CM f- co o „ ω ω 0D ID D. ID D. CQ D. II1 -- ω CQ ω CQ CQ o
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4ap . SPH-1107 TK 94/3 -(CH2)3-N-piperidine
8a SPH-1280 CB 98 -Ph
8b SPH-1282 CB 100 -thipphene-2yl
8c SPH-1327 WO 2 -(N-benzoyI)-4-piperidine
8e SPH-1296 CB 147 -COOPh
8f SPH-1328 CB 161 -C(=S)OPh
8g SPH-1292 CB 112 -Fmoc
8h SPH-1326 CB 171 -CO-(CH2)2-CH=CH2
8i SPH-1268 ' CB 78 -CONH2
8j SPH-1287 HM 109 -CSNHMe
8k SPH-1269 CB 85 -CO-NHCH(Me)2
81 SPH-1270 CB 86 -CO-NHC(Me)3
8m SPH-1266 CB 75 -CONH-Ph(2-CF3)
8n SPH-1272 CB 81 -C(SMe)=NCN
8o SPH-1289 HM 117 -CH2-cyclopropane
8r SPH-1295 BM 1 -CH2-CN
8s SPH-1314 DD 18 -CH2-CO-(2-phenyl-2,5- diazabicyclo[2.2.1]heptane)-5-yl)
8t SPH-1311 BM 4 -(CH2)2-NH2
8u SPH-1117 Ro21 CB120 -(CH2)2-N-morpholine
8v SPH-1329 DD 26 -(CH2)2-(2-phenyl-2,5- diazabicycIo[2.2.1]heptane)-5-yl)
8w SPH-1276 CB 89 -(CH2)2-COOH
4ae SPH-1096 TK 81/3 -(CH2)2-OH
8x SPH-1271 CB 87 -(CH2)2-COOC(Me)3
8z SPH-1315 -(CH2)3-OH
8aa SPH- 213 TK 96/3 -(CH2)3-NMe2
4k SPH-1104 Ro 20 CO(CH2)14Me
8ab SPH-1286 HM 113 -(CH2)3-N-piperidine
4ad SPH-1099 TK 80-3 -CH2-CN
8ac SPH-1312 DD 24 -(CH2)3-(2-(4-F-phenyl)-2,5- diazabicyclo[2.2.1]heptane)-5-yl)
4ag SPH-1098 Ro 11 -(CH2)2-N-morpholine
9a SPH-1284 DD 10 -CO-NHCH(Me)2
9b SPH-1283 DD 9 -CO-NHC(Me)3
9c SPH-1118 Ro 22 -(CH2)2-N-morpholine
9d SPH-1330 RMA-15 -(CH2)3-NMe2
9e SPH-1333 RMA 14 -(CH2)3-N-piperidiπe Beispiel S.Schritt 1
(6R)-1-Bromo-3-methoxy-5,6,9,10,n ,12-hexαhydro-4αH-[l]benzofuro[3α,3,2-ef[2]benzαzepin-6-on (2α)
Zu einer gerührten Lösung von (6R)-5,ό,9,10,l l ,12,l-bromo-3-methoxy-6-oxo-4αH-hexαhydro- benzofuro[3α,3,2-ef][2]benzαzepin-l 1 (12H)-cαrboxαldehyd (2) (100.0 g, 0.26 mol) in Toluol (2.6 I) • Wasser (660 ml) und konzentrierter Salzsäure (400 ml) wurden hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 48 Stunden lang rückflußgekocht. Der Niederschlag wurde abfiltriert mit Wasser (3 x 500 ml) gewaschen. Die Phasen des Hydrates wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser (3 x 500 ml) extrahiert. Der Niederschlag wurde mit den vereinigten, wäßrigen Lösungen des Hydrates erhitzt und heißfiltriert. Die Lösung wurde mit 30%igem Natriumhydroxid auf pH = 12 eingestellt. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet (50°C/50 mbar), um 64.5 g (70%) der Titelverbindung (2a), um einen Schmelzpunkt von 228-231 °C zu erhalten. 'H- NMR (CDCb δ 6.94 (dd, Ji = 10.3, 1.9 Hz, I H), ό.62 (s, I H), 6.00 (d, J = 10.5 Hz, I H), 4.69 (m, 1 H), 4.04 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.07 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 2.70 (dd, Ji = 17.8 Hz, J2 = 3.7 Hz, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 1.80 (dt, Ji = 14.0 Hz, = 2.9 Hz, 1 H); isC-NMR (CDCb) δ 194.3 (s), 146.9 (s), 143.8 (s), 135.3 (d), 130.6 (s), 129.3 (s), 126.9 (d), 121.9 (d), 1 1 1.8 (s), "
87.9 (d), 56.3 (t), 55.9 (q), 51.8 (t), 49.0 (s), 37.2 (t), 33.0 (t). Anal. (Cι-Hι-BrN03.0.4 H20) C.H.N.
Schritt 2:
(6R)-l-Bromo-3-methoxy-5,6,9, 10,11 ,12-hexahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-ef[2]benzazepin-6-ol
(3)
Zu einer Lösung von (6R)-l-Bromo-3-methoxy-5,6,9,10,1 l ,12-hexahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-on (2a) (64.5 g, 0.184 mol) in trockenem THF (1.3 1) wurde eine L- Selektridlösung (I M, 276 ml, 0.276 mol) bei -10°C zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -10 bis -5°C wurde das Reaktionsgemisch mit MeOH (80 ml) hydrolysiert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 2 N-Salzsäure aufgelöst und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniak auf pH = 9 eingestellt und mit EfOAc (3 x 500 ml) extrahiert, die vereinigten, organischen Schichten wurden mit Brine gewaschen und getrocknet (Na2S04), um 55.9 g (90.6%) des Produktes zu ergeben. 'H-NMR (CDCb) δ 6.85 (s, IH), 6.05 (m, 2H), 4.56 (b, I H), 4.48 (d, J = 14.7 Hz, I H), 4.10 ( , I H), 3.85 (d, J = 14.7 Hz, I H), 3.80 (s, 3H), 3.35- 3.05 (m, 2H), 2.62 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.98 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 1.85-1.65 [m, 2HJ; >3C-NMR (CDCb) δ 145.8 (s), 144.0 (s), 134.1 (s), 131.6 (s), 127.9 (d), 126.8 (d), 1 15.5 (d), 1 13.0 (s), 88.4 (d),
61.7 (d), 56.0 (q), 52.7 (t), 49.3 (s), 46.6 (t), 29.7 (t).
Schritt 3: (6R)-3-Methoxy-5,6,9,l 0,11 ,12-hexαhydro-4αH-[l ] benzofuro [3α,3,2-ef] [2]benzαzepin-6-ol (= (+/- Norgalanthamin) (4)
Zu einer Lösung von (6R)-l-Bromo-3-methoxy-5,6,9,10,l l ,12-hexahydro-4aH-[1 ]benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-ό-ol (3) (20.0 g, 56.8 mmol) in 50% EtOH (1000 ml) wurde aktiviertes Zink [89.0 g, 1.36 mol) und Kalziumchlorid (44.0 g, 0.40 mol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h lang rückflußgekocht und über Zelite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rückstand mit 2N- Salzsäure (500 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 x 400 ml) extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde mit konzentriertem Ammoniak auf über 8.5 eingestellt und mit CH2CI2 (3 x 100 ml) und mit CH2Cb:MeOH = 9:1 (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte wurden mit Brine (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S04) und eingeengt, um 12.3 g (79.0%) der Verbindung 4 zu ergeben: TH-NM (CDCb) δ 6.62 (b, 2H), 6.02 (m, 2H), 4.61 (b, I H), 4.14 (t, J = 4.3
Hz, 1 H), 3.98 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.30 (m, I H). 2.69 (t, J = 15.7, I H), 2.10-1 .63 (m, 4H); i3C-NMR(CDCL3) δ 146.2 (s), 144.1 (s), 133.1 (s), 131.7 (s), 127.8 (d), 126.8 (d), 120.8 (d), 1 1 1.1 (d), 88.4 (d), 61.9 (d), 55.9 (q), 53.3 (t), 48.5 (s), 46.7 (t), 39.4 (t), 29.9 (t). Anal. (C2oH2-N2θ4)C,H,N.
Schritt 4:
Methyl (όRJ-l-Bromo-N^-cyano-ό-hydroxy-S-methoxy-S ^lO-tetrahydro- 4aH[l]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepine-1 1 (12H)carboximidothioat (3bi)
Zu einer Lösung von (+/-)-Norgalanthamin (0.5 g, 1.4 mmol) in EtθH:DMF = 4:1 (20 ml) wurden 0.21 g, 1.4 mmol) N-cyanodithiocarbonimidicsäuredimethylester (0.21 g, 1 .4 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage rückflußgekocht und eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOH kristallisiert, um 0.25 g (41 .7%) der Verbindung 3bi zu ergeben: 'H-NMR(CDCb): δ 6.90 (s, 1 H), 6.05 (dd, Ji = 10.3 Hz, J2 = 5.0 Hz, 1 H), 5.86 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 5.62 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.62 (b, 1 H), 4.36 (d, J = 16.5, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (m, 1 H), 2.96 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 2.77 [s, • 3H), 2.68 (m, I H), 1.92 (m, 3H); 13C-NMR (CDCb): δ 146.3 (s), 145.0 (s), 132.7 (s), 129.0 (s), 125.4 (d),
125.2 (d), 125.2 (s), 1 16.0 (d), 1 14.3 (d), 88.0 (d), 61 .3 (d), 56.1 (q), 55.0 (t), 49.6 (t), 48.6 (s), 29.4 (t), 16.1 (q). Anal. (Ci9H2oBrN303S.0.85 EtOH) C,H,N.
Beispiel 9:
(6R)-3-Methoxy-l l-(2-pyrimidinyl)-5,6,9,10,l l ,12-hexahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2- ef[2]benzazepin-6-ol (4a)
Zu einer Lösung von (+/-)-Norgalanthamin (0.5 g 1.8 mmol) in EtOH (30 ml) wurden 0.21 g, 1.8 mmol) 2-Chlorpyrimidin und Natriumhydrogenkarbonat (0.61 g, 7.2 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage rückflußgekocht und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wαsser (30 ml) verdünnt und EtOAc (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen (20 ml), getrocknet (Na2S04) und eingeengt, um 0.51 g (80.8%) von 4a zu ergeben: 'H-NMR(DMSO-d) δ 7.82 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 12.0 Hz 1 H),
6.23 (d, J = 12.0 Hz, I H), 6.03 (t, J = 4.0 Hz, I H), 5.83 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.54 (dd, Ji = 8.0 Hz, J2 = 3.0 Hz, I H), 4.98 (d, J = 14.0 Hz, I H), 428 (d, J = 16.0, I H), 4.09 (b, I H), 3.94 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 3.72 (m, I H), 3.38 [s, 3H), 3.21 (t, J = 14.0 Hz, I H), 2.54 [d, J = 12.0 Hz, I H), 2.15 (m, I H), 1.55 (m, 3H), ι3C- NMR(DMSO-d)' δ 159.5 (s), 156.7 (2), 145.5 (s), 142.8 (s), 131 .6 (s), 128.9 (s), 126.8 (d), 126.1 (d),
120.8 (d), 109.9 (d), 108.8 (d), 86.8 (d), 61.3 (d), 54.8 (q), 50.2 (t), 47.3 (s), 47.4 (t), 34.6, (t), 29.2 (t). Anal. (C2oH2iN3θ3.0.15 EtOH) C,H,N.
Beispiel 10:
(6R)-l l -(2-Chloro-4-pyrimidinyl)-3-methoxy-5,6,9,10,l l ,12-hexahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2,- ef][2]benzazepin-6-ol (4b) wurde analog Beispiel 9 hergestellt. Reaktionszeit 40 h, Ausbeute 0.62 g (88.6%). 'H-NMRfCDCb ) δ 7.84 (d, J = 4.0 Hz, I H), 6.88 (d, J = 12.0 Hz, I H), 6.69 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 6.05 (b, 2H), 5.90 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.58 (b, 1 H), 4.34 (m. 2H), 4.18 (b, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (t, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.73 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.04 (d, J = 18 Hz, 1 H), 1 .87 [m, 2H); C- NMR(CDCb) δ 160.5 (s), 158.4 (s), 157.0 (s), 145.0 (s), 144.1 (s), 132.2 (s), 128.2 (d), 127.8 (s), 126.6 (d), 126.1 (d), 1 1 1.0 (d), 107.1 (d), 88.1 (d), 61.6 (d), 55.8 (q), 53.8 (t), 48.3 (s), 46.0 (t), 34.9 (t), 29.6 (t).
Beispiel 11:
(όR)-l 1 -(2-Diethylamino)-4-pyrimidinyl)3-methoxy-5,6,9, 10,1 1 ,12-hexahydro-4aH- [l ]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (4c).
Zu einer Lösung von Verbindung 4b (0.5 g, 1.30 mmol) in Diethylamin (6 ml, 57.6 mmol) wurde 0.1 g (1.30 mmol) Kaliumhydroxyd hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 22 h rückflußgekocht und eingeengt. Der Rückstand wurde mit gesättigter Lösung von Kaliumkarbonaf (30 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen (20 ml), getrocknet (Na S04) und eingeengt. Flashchromatographie ergab 0.21 g (38.5%) von 4c. Nachstehend sind nur die unterschiedlichen NMR-Signale beschrieben: 'H-NMRfCDCLs) δ 2.97 (d, J = 16.0 Hz, 4H), 1.34 (m, 6H); i3C-NMR(CDCb) Ö 36.3 (t), 14.0 (q).
Beispiel 12:
(6R)-1 1 -(2-(3-(Dimethylamino)propoxy)-4-pyrimidinyl)-3-methoxy-5,6,9, 10,1 1 ,12-hexahydro-4aH- [l]benzofuro[3α,3,2-ef] [2]benzαzepin-6-ol (4d): Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1 1. Reaktionszeit 2 h, Ausbeute 0.16 g (41.0%). Es werden nur die unterschiedlichen NMR-Signale beschrieben: 'H-NMR (CDCb) δ 4.34 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.00 (m, 4H); lac-NMRfCDCb) 65.0 (t), 56.3 (t), 45.2 (q), 27.0 (t).
Beispiel 13:
(6R)-11-(4,6-Dichloro-1 ,3,5-triazin-2-yl)-3-methoxy-5,ό,9, 10,1 1 , 12-hexahydro~4aH- [l]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (4e): Eine Lösung von 2,4,6-trichloro-l ,3,5-triazin (0.66 g, 3.7 mmol) in Aceton [16 ml) wurde auf Eiswasser (35 ml) gegossen und bei 0°C (+/-)- Norgalanthamin (1.0 g, 3.7 mmol) in kleinen Teilen zugegeben. Nach Zugabe von 2N- Natriumhydroxyd (2ml) wurde das Reaktionsgemisch 40 h lang rückflußgekocht. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S04) und eingeengt, um 0.90 g (59.5%) der Verbindung 4e zu ergeben: iH-NMR(CDCb) δ 6.82 (d, J = 10.0 Hz, I H), 6.63 (d, J = 10.0 Hz, I H), 6.02 (b, 2H), 5.30 (d, J = 1 1.0 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 16.0, 1 H), 4.50 (b, 1 H), 4.22 (d, J = 1 1.0 Hz, 1 H), 4.1 1 (b, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (m, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 2.61 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 1.90 (m, 3H); '3C- NMR (CDCb) δ 207.0 (s) 171.2 (s), 163.7 (s), 146.2 (s), 143.9 (s), 132.3 (d), 129.5 (s), 127.6 (s), 126.7
(d) , 121.5 (d) , 1 10.8 (d) , 88.0 (d) , 61.7 (d) , 55.7 (q) , 51.8 (t) , 48.2 (s) , 43.4 (f ) , 35.9 (t) , 29.7 (t) .
Die Verbindungen 4f - 4i enthalten das grundlegende Galanthamingerüst wie 4e, unterscheiden sich aber im Stickstoffsubstituenten. Da das Proton und Kohlenstoffsignal des Galanthaminkerns sich nicht wesentlich unterscheiden, werden nachstehend die NMR-Signale des Stickstoffsubstituenten wiedergegeben.
Beispiel 1 :
(6R)-1 1-(4,6-Bis-(diethylamino-l ,3,5-triazin-2-yl)-3-methoxy-5,6,9,10,l l ,12-hexahydro-4aH- [l]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (4f): Eine Lösung von Verbindung 4e (0.30 g, 0.71 mmol) in 40 ml Aceton. wurde auf 100 ml Eiswasser gegossen und bei 0°C eine Lösung von
Diethylamin (5.7 ml, 54.7 mmol) in Aceton (10 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang rückflußgekocht und dann auf 200 ml Eiswasser gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit 3 x 100 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Flashchromatographie ergab 0.17 g (47:8%) der Verbindung 4f: iH-NMR(CDCb) δ 3.54 (m, 8H), 1.18 (m, 12H); i3C-N R(CDCb) δ 41.7 (t), 13.4 (q).
Beispiel 15: (6R)-1 l-(4,6-Diphenoxy-1 ,3,5-triαzin-2-yl)-3-methoxy-5,6,9,l 0,1 1 ,12-hexαhydro-4αH- [l]benzofuro[3α,3,2-ef][2]benzαzepin-6-ol (4g): Zu einer Lösung von (+/-)-Norgαlαnthαmin (] .o g, 3.74 mmol) in Dioxan (60 ml) wurden 6.5 g (18.3 mmol) 2,4,6-friphenoxy-l ,3,5-friazin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h lang rückflußgekocht. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Das Filtraf wurde eingeengt und Flashchromatographie ergab 0.91 g (45.9%) der Verbindung 4g: 'H-NMR(CDCb) δ 7.42-7.03 (m, 10H); 13C-NMR (CDCb) δ 172.1 und 162.3 (s), 138.3 und 138.1 (d), 134.6 (d), 131.3 und 130.8 (d).
Beispiel 16:
(6R)-1 l-(4,ό-Bis-(2aminoefhoxy)-l ,3,5-triazin-2-yl)-3-methoxy-5,6,9,10,1 1 ,12-hexahydro-4aH- [1 ]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (4H): Nach der in Beispiel 1 1 angegebenen Arbeitsweise wurde die Verbindung hergestellt, wobei die Reaktionszeit 3 h betrug. Man erhielt 0.15 g (67.9%) der Verbindung 4h. Η-NMR (CDCb) δ 3.64 (m, 4H), 3.42 (m, 4H); isc-NMR (CDCb) δ 61 .3 (t), 42.1 (t).
Beispiel 17:
(6R)- 1 1 -(4,ό-Bis-(2-(dimethyiamino)efhoxy)-l ,3,5,-triazin-2-y1)-3-methoxy-5,ό,9, 10, 1 1 , 12-hexahydro- 4aH-[l ] benzofuro [3a,3,2-ef] [2] benzazepin-6-ol (4i). Nach der in Beispiel 1 1 angegebenen
Arbeitsweise wurde bei einer Reaktionszeit von 3 h die Verbindung 4i in einer Ausbeute von 0.16 g (59.5%) erhalfen: 'H-NMR (CDCb) δ 4.12 (q, J = 6.0 Hz, 4H), 2.29 (d, J = 4.0 Hz, 12H), 1 .29 (m, 8H); 13C-NMR (CDCb) δ 65.6 (t), 56.0 (t), 45.2 (q), 29.2 (t).
Beispiel 18:
2-Chloro-l-((6R)-6-hydroxy-3-methoxy-5,ό,9,10-tetrahydro-4aH-[1 ]benzofuro[3a,3,2- ef] [2]benzazepin-l 1 (12H)-yl)-l-ethanon (4j): Zu einer Lösung von (+/-)-Norgalanthamin (2.0 g, 7.3 mmol) in trockenem TRF (100 ml) wurden 0.82 g Chloracetylchlorid [7.3 mmol) und 0.81 g (8.0 mmol) Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h lang rückflußgekocht und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 2N Salzsäure (100 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 x 75 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde auf pH > 8.5 mit konzentriertem Ammoniak eingestellt und mit 3 x 75 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Flashchromatographie ergab 0.20 g (7.7%> der Verbindung 4j): 'H-NMR (CDCb) δ 6.78 (b, 1 H), 6.12 (m, 2H), 5.30 (d, J = 1 1.0 Hz, 1 H), 4.65
(m, 2H), 4.32-4.01 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (m, I H), 3.06 [m. 1 HJ. 2.61 (d, J = 16.0 Hz, I H), 1.90 (m, 3H), isc-NMR (CDCb) δ 166.0 (s) 146.2 (s), 144.9 (s), 132.3 (d), 128.3 (s), 127.3 (s), 126.0 (d), 120.2 (d), 1 1 1.2 (d), 88.2 (d), 61.7 (d), 55.8 (q), 52.8 (t), 48.1 (s), 45.5 (t), 41.4 (t), 35.4 (t), 29.6 (t). Beispiel 19:
[6R)-6-Hydroxy-N1 1-isopropyl-3-methoxy-5,6,9,10-tetrαhydro-4αH-[l ]benzofuro[3α,3,2- ef[2]benzαzepin-1 1 (12H)-cαrboxαmid (41): Nach der in Beispiel 1 1 angegebenen Arbeitsweise wurde bei einer Reaktionszeit von 4 h 0.50 g der Verbindung 4h mit einem Schmelzpunkt von 106-108°C erhalten: 'H-NMR (CDCb) δ 6.68 (dd, J = 10.3; 8.3 Hz, 2H), 6.00 (m, 2H), 4.59 (b, I H), 4.47
[d, J = 16.4 Hz, I H), 4.31 (d, J = 16.4, I H), 4.16 (m, 1 H), 3.86 (m, I H), 3.83 (s, 3H), 3.36 (dt, J = 12.6; 2.0 Hz I H), 2.69 (dd, J 15.7; 3.4 Hz, I H), 2.28 (d, J = 1 1.3 Hz, I H), 2.02 [m, I H), 1 .88 (dd, J = 12.3; 3.4 Hz, I H), 1.77 m, I H), 1.07 (dd, J = 21.8; 6.4 Hz, 6H); '3C-NMR (CDCb) δ 156.4 (s), 146.8 (s), 144.5 (s),
132.4 (s), 129.0 (s), 127.9 (d), 126.4 (d), 120.1 (d), 1 1 1.0 (d), 88.3 (d), 61.7 (d), 55.8 (q), 51.5 (t), 48.3 (s), 45.4 (t), 42.4 (d), 36.4 (t), 29.7 (t), 23.3 (q), 23.1 (q). Anal. (C2oH2_N204), C,H,N.
Die Verbindungen 4m - 4s enthalten das Galanthamingrundgerüst wie 41, unterscheiden sich aber hinsichtlich des Stickstoffsubstituenten. Da die Proton- und Kohlensfoffsignale des
Galanthaminkerns sich nicht wesentlich voneinander unterscheiden, sind nur die Signale des Stickstoffsubstituenten nachstehend wiedergegeben.
Beispiel 20:
(6R)-N"-t-Butyl-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1 ]benzofuro[3a,3,2- ef[2]benzazepine-1 1 (12H)-carboxamide (4m): Verfahren gemäß Beispiel 1 1 , Reaktionszeit 3 h, Ausbeute 0.57 g (85%); Schmelzpunkt 204-205°C; 'H-NMR (CDCb) δ 1 .24 (s, 9H); '3C-NMR (CDCb) 156.4 (s), 50.7 (s), 29.3 (q). Anal. (C2ιH28N204) C,H,N.
Beispiel 21:
(6R)-N"-Ethyl-6-hydroxy-3-methoxy-5,ό,9,10-tetrahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2- ef[2]benzazepine-l 1 (12H)-carboxamide (4n): Verfahren gemäß Beispiel 1 1 , Reaktionszeit 3 h, Ausbeute 0.61 g (98%); Schmelzpunkt 137-139°C; 'H-NMR (CDCb) δ 3.14 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1 .04 (t, J = 10 Hz, 3H); '3C-NMR (CDCb) 157.0 (s), 35.6 (t), 1 .3 (q).
Beispiel 22:
(6R)-N"-Cyclohexyl-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2- efj[2]benzazepϊne-l l-(12H)-carboxamide (4o): Verfahren gemäß Beispiel 1 1 , Reaktionszeit 5 h, Ausbeute 0.56 g (79%); Schmelzpunkt 225-228°C; 'H-NMR (CDCb) δ 1 .24 (s, 9H); '3C-NMR (CDCb) δ 48.8 (d), 33.4 (t), 33.2 (t), 25.5 (t), 24.8 (t), 24.6 (t). Beispiel 23:
(6 ).6-Hydroxy-3-methoxy-N"-ρhenyl-5,6,9,10-tetrαhydro-4αH-[l]benzofuro[3α,3,2- ef][2]benzαzepine-l l-(12H)-cαrboxαmide (4p): Verfahren gemäß Beispiel 1 1, Reaktionszeit 4 h, Ausbeute 0.34 g (47%); Schmelzpunkt 198-199°C; 'H-NMR (CDCb) δ 7,24 (m, 4H), 6.99 (q, J = 4.2 Hz, I H); '3C-NMR (CDCb) δ 154.5 (s), 138.7 (s), 128.7 (d), 122.9 (d), 1 19.7 (d). Anal. (C23H24N204.H20) C, H. N.
Beispiel 24:
(6R)-N"-4-Chlorophenyl-ό-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2- ef] [2]benzazepine-1 l-(12H)-carboxamide (4q): Verfahren gemäß Beispiel 1 1 , Reaktionszeit 5 h, Ausbeute 0.16 g (21%); 'H-NMR (CDCb) δ 17.49-6.94 (m, 4H); '3C-NMR δ (CDCb) 154.1 (s), 139.1 (s), 123.4 (s), 122.9 (d), 1 19.7 (d).
Beispiel 25:
(6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-N"-(S)-(-)a-methylbenzy!-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2- et] [2]benzazepine-11-(12H)-carboxamide (4r): Verfahren gemäß Beispiel 1 1 , Reaktionszeit 6 h, Ausbeute 0.66 g (58%); 'H-NMR (CDCb) δ 7.21 [d, J = 6.0 Hz, 4H), 7.17 (m, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 1.41 (dd, J = 20.0; 12 Hz, 3H); '3C-NMR (CDCb) δ 156.6 und 165.4 (s), 144.5 (s), 128.3 und 128.1 (d), 126.5 und 126.4 (d), 125.9 und 125.5 (d), 46.1 (d), 22.9 und 22.6 (q).
Beispiel 26:
[6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-N"-(S)-(-)a-methylbenzyl-5,ό,9,10-fefrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2- efj [2]benzazepine-l 1-(12H)-carboxamide (4s): Verfahren gemäß Beispiel 1 1 , Reaktionszeit 6 h, Ausbeute 0.66 g (58%); 'H-NMR (CDCb) δ 7.82 (d, J = 8.0 Hz, I H), 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.43 (m, 4H); '3C-NMR (CDCb) δ 155.4 (s), 134.0 (s), 133.6 (s), 132.5 (s), 128.6 (d), 127.9 (d), 125.? (d), 125.7 (d), 125.6 (d), 125.6 (d), 121.1 (d).
Beispiel 27:
(6R)-ό-Hydroxy-3-methoxy-N"-methyl-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepine-1 l-(12H)-carboxamide (4t): Verfahren gemäß Beispiel 1 1 , Reaktionszeit 3 h, Ausbeute 0.57 g (99%); Schmelzpunkt 219-221 °C; 'H-NMR (CDCb) δ 6.81 [d, J = 8.3 Hz, IH), 6.71
(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.12 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 5.81 (dd, J = 10.2; 4.4 Hz), 1 H), 5.21 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.44 (s, 1 H), 4.25 (d, J = 5.5, 1 H), 4.07 (b, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (m, 1 H), 2.84 (d, J = 3.4 Hz, 3H); 2.28 (d, J = 1 1.2 Hz, I H), 2.04 (d, J = 20.1 Hz, I H), 1.88 (d, J = 12.1 Hz, I H), 1.65 (d, J = 13.9 Hz I H); ,3C- NMR (CDCb) δ 182.2 (s), 147.2 (b), 144.9 (s), 132.4 (s), 128.2 (d), 126.6 (s), 126.2 (d), 120.5 (d), 1 1 1.3 (d), 88.3 (d), 61 .7 (d), 55.9 (q), 53.7 (t), 50.5 (t), 48.2 (s), 35.6 (t), 32.9 (q) 29.7 (t). Anal. (Ci8H22N2O3S.0.05 CH3C_H5) C, H, N.
Beispiel 28:
[6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-N"-allyl-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepine-1 l-(12H)-carbothioamide (4u): Verfahren nach Beispiel 1 1 , Reaktionszeit 5 h, Ausbeute 0.47 g (70%); Schmelzpunkt 192-194°C; gleiches Gerüst wie 47, nur die unterschiedlichen NMR-Signale werden wiedergegeben: 'H-NMR (CDCb) δ 6.85 (m, I H), 5.13 (m, 2H), 4.14 (m, 2H); '3C-NMR (CDCb) δ 181.2 (s), 133.7 (d), 1 16.6 (t), 48.3 (t). Anal. (C2oH24N203S) C, H, N.
Beispiel 29:
((6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,l 0-tetrahydro-4aH-[l ] benzofuro [3a,3,2-ef] [2]benzazepin-1 1 - (12H)-yl-fumaraciddimefhylester (4v): Verfahren nach Beispiel 1 1. Zu einer Lösung von (+/-)- Norgalanthamin (0.5 g, 1 .74 mmol) in 40 ml CH2CI2 wurden 0.37 g (2.61 mmol) But-2- enedionsäuredimethylester zugegeben und 20 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um ein öliges Produkt zu erhalten, dessen Flashchromatographie 0.28 g (39.1 %) von 4v ergab. Schmelzpunkt 1 12-1 15°C, 'H-NMR (CDCb) δ 6.63 (dd, Ji = 12.6 Hz, = 8.1 Hz, 2H), 6.02 (dd, Ji =
15.9 Hz, J2 = 1 1.5 Hz, 2H), 4.77 (b, 1 H), 4.59 (b, 1 H), 4.22 (d, J = 15.9, 1 H), 4.13 (b, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3H); 3.46 (m, I H), 3.19 (dt, Ji = 15.1 Hz, J2 = 3.1 Hz, 3H), 2.68 (dd, Ji = 15.8 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 1.54 (m, 1 H); '3C-NMR (CDCb) δ 167.6 und
165.7 (s), 153.0 (s), 146.0 (s), 144.3 (s), 132.9 (s), 128.5 (s), 127.8 (d), 126.4 (d), 121.8 (d), 1 1 1.2 (d), 88.6 (d), 86.6 (d), 61 .9 (d), 56.9 (t), 55.8 (q), 55.0 (q), 50.2 (q), 48.3 (s), 33.0 (t), 29.8 (t). Anal.
Beispiel 30:
(6R)-l l -(3-2-(4-Fluor)phenyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]heptan-5-yl-propyl)-3-methoxy-5,6,9,l 0,1 1 ,12- hexahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (4w): Verfahren nach Beispiel 1 1 , Reaktionszeit 4 d, Ausbeute 0.14 g (63.0%); 'H-NMR (CDCb) δ 7.21 (m, 2H); 6.68 (m, 3H), 5.0 (s, 1 H),
4.47 (d, J = 14.0 Hz, I H), 3.90 (m, I H), 3.63 (m, 3H), 3.24 [m, I H), 2.04 (m, 3H); '3C-NMR (CDCb) , 168.0 und 167.6 (s), 146.4 (d), 144.1 (s), 127.7 und 127.5 (d), 1 12.5 und 1 12.4 (d), 67.0 (t) , 57.0 und 56.8 (d), 56.8 und 56.6 (t), 51.8 und 51.6 (t), 36.6 (t); 33.7 und 33.6 (f). - - ■ ιι . ■ « j w υ v O <£>
Beispiel 31 :
2-((6R)-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrαhydro-4αH-[l]benzofuro[3α,3,2-ef][2]benzαzepin- 1 1 (12H)-ylmethylene)-rnαlononitrile (4x): Verfahren nach Beispiel 11 , Reaktionszeit 6 h, Ausbeute 0.41 g (64.8%); 'H-NMR (CDCb) δ 7.12 (m, IH), 6.63 (dd, Ji = 12.6 Hz, J2 = 8.1 Hz, 2H), 6.02 [dd, Ji =
15.9 Hz, J2 = 11.5 Hz, 2H), 4.59 (b, 1 H), 4.22 (d, J = 15.9, 1 H), 4.13 (b, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (d, J = 15.9 Hz, I H), 3.46 (m. I H), 3.19 (dt, Jj = 15.1 Hz, J2 = 3.1 Hz, 3H), 2.68 (dd, Ji = 15.8 Hz, J2 = 2.2 Hz, l H), 2.00 [m, I H), 1.54 (m I H); '3C-NMR (CDCb) δ 157.2 und 156.8 (d), 146.0 (s), 144.3 (s), 132.9 (s),
128.5 (s), 127.8 (d), 126.4 (d), 124.2 (s), 121.8 (d), 1 16.8 und 1 16.5 (s), 1 15.0 und 1 14.7 (s), 1 1 1.2 (d), 88.6 (d), 61.9 (d), 56.9 (t), 55.8 (q), 48.3 (s), 33.0 (t), 29.8 (t).
Beispiel 32:
2-((6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,l 0-tetrahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin- 1 1 (12H)-ylmethylene)-malonoaciddiethy!ester (4y): Verfahren nach Beispiel 1 1, Reaktionszeit 21 h, Ausbeute 0.46 g (63.3%), Schmelzpunkt 145-146°C, gleiches Gerüst wie Verbindung 4v, nur die unterschiedlichen NMR-Signale werden beschrieben: 'H-NMR (CDCb) δ 6.83 [s, I H), 3.43 (m, 6H); i3C-NMR (CDCb) δ 181.2 (s), 133.7 (d), 116.6 (t), 48.3 (t). Anal. (C22H25NO7.O.25 CάHuO) C, H, N.
Beispiel 33:
3-((6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,l 0-tetrahydro-4aH-[l ] benzofuro [3a,3,2-ef] [2]benzazepin-
1 1 (12H)-yl-acrylacidethylester (4z): Verfahren nach Beispiel 1 1 , Reaktionszeit 20 h, Ausbeute 0.30 g (46.2%), Schmelzpunkt 121-122°C, gleiches Gerüst wie Verbindung 4v, nur die unterschiedlichen NMR-Signale werden beschrieben: 'H-NMR (CDCb) δ 7.40 (dd, Ji = 16.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.10 (m, 2H), 1 ,288m, 3H); '3C-NMR (CDCb) δ 169.3 und 167.8 (s), 161.1 (d), 97.5 (d), 59.0 (t), 14.5 und 14.3 (q).
Verfahren E: Eine Lösung von (+/-)-Norgalanthamin (0.5 g, 1.83 mmol), 0.51 g (3.66 mmol) Kaliumkarbonaf, (2.20 mmol) Natriumjodid und Alkylhalogenid (2.20 mmol) in Aceton (20 ml) wurden 12 h rückflußgekocht und eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml 2N Salzsäure aufgelöst und mit 1 x 20 ml AcOEt extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniak auf pH > 8.5 eingestellt und mit AcOEt (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2Sθ4) eingeengt und durch MPLC gereinigt.
Die Verbindungen 4ab - 4ah und 4an - 4aq enthalten das grundlegende Galaπfhamingerϋst wie 4aa, unterscheiden sich aber hinsichtlich des Stickstoffsubstituenten. Da die Proton- und Kohlenstoffsignale des Galanthaminkems sich voneinander nicht wesentlich unterscheiden, werden nur die NMR-Signαle des Stickstoffsubstituenten nachstehend wiedergegeben.
Beispiel 34:
Ethyl-2-((6R)-ό-Hydroxy-3-methoxy-5,ό,9,10-tetrahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin- 1 1 (12H)-yl)acetat (4ac): Nach dem Verfahren E unter Verwendung von Ethylchloracetat und einer Reaktionszeit von 1 h wurden 0.48 g der Verbindung (73%) erhalten; 'H-NMR (CDCb) δ 4.10 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 1.21 [t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCb) δ 170.7 (s), 60.4 (t), 58.0 (t), 14.1 (q).
Beispiel 35:
Vorschrift:
SUBSTITUTION IN POSITION 1
Direkte Einführung neuer Substituenten
3.2.1.1 [4aS-(4aa,6ß,8aR*)]-4a,5,9,10,l l ,12-Hexahydro-l -(N,N-dimethylamino)-3-methoxy-1 1- methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol, 1 -(N,N-Dimethy!amino)-galanthamin (MH-7)
320 mg (1.06 mmol) 1-Aminogalanthamin (4)
0.50 ml Ameisensäure in 2 ml Wasser
0.25 ml Formaldehyd (37%)
Unter Magnetrührung wurden alle Reaktanden, gelöst in 10 ml Wasser, zusammen auf 70°C erwärmt. Nach 4.5 h wurde mit konz. aq. Ammoniak basisch gemacht, wobei ein weißer Niederschlag in gelber Lösung ausfiel. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen.
Das resultierende Substanzgemisch wurde auf einer Kieselgelsäule [CHCb : MeOH = 1 :1 ) aufgetrennt und anschließend im Hochvakuum mittels Kugelrohr destilliert. Ausbeute: 0.17 g (0.52 mmol = 49% d. Th.) hellgelbes Öl
DC: Rt = 0.49 (CHCb : MeOH = 1 :1)
B.p.: 180°C / 0.01 Torr D2° [c=0.1 , CHCb] = -156.36 °
FID-Nummern:
»H: MHEMOF.016, "C: MHEM1 F.002, DEPT: MHEM2F.002
'H-NMR (200 MHz, CDCb): δ 6.57 (s, 1 H), 6.08 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 1 H) , 5.97 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 1 H), 4.5ό (bs, 1 H), 4.45 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 4.12 (bs, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.55 [d, J = 15.1 Hz, 1 H), 3.12 [td, J = 13.1 , 1.7 Hz, 1 H), 2.97 (dt, J = 14.1 , 3.5 Hz, 1 H), 2.72-2.53 (m, 1 H), 2.58 (s, 6 H), 2.44 (s, 3 H), 2.12-1.98 (m, 2 H), 1.62 [ddd, J = 13.6, 3.8, 2.1 Hz, 1 H); '3C-NMR (50 MHz, CDCb): δ 147.1 (s), 143.2
(s), 142.0 (s), 133.7 (s), 127.3 (d), 127.2 (d), 124.2 (s), 103.9 (d), 88.3 (d), 62.0 (d), 55.9 (q), 54.4 (t), 54.1 (f), 48.4 (s), 45.7 (q), 44.2 (q), 34.8 (t), 29.8 (t)
Beispiel 37:
(4αS,6R,8αS)-l l -(3-Aminoethyl)-3-methoxy-5,6,9,10,1 1 ,12-hexαhydro-4αH-[1 ]benzofuro[3α,3,2- ef][2]benzαzepin-6-oi (4αf), Verfahren F, Reakfionspartnerverbindung 4ad, Reaktionszeit 1 h;
Ausbeute 0.31 g (59.2 %); Schmelzpunkt 47-51 °C; 'H-NMR (CDCb) δ 2.69 (m, 2H), 1.92 (b, 2H); ' C- NMR (CDCb) δ 51 .9 (s), 38.0 (t).
Beispiel 40:
Ethyl-3-((6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,ό,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin- 1 1 (12H)-yi)propanoat (4ai): Verfahren B, Reaktionszeit 4 h; Ausbeute 0.64 g (47.5%); ' H-NMR (CDCb) δ 4.15 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, 7.0 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 6 Hz, 3H); '3C-NMR (CDCb) δ 172.4 (s), 60.3 (t), 57.3 (t), 32.9 (t), 14.1 (q).
Beispiel 41 :
t-Butyl-3-((6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2- ef] [2]benzazepin-l 1 (12H)-yl)propanoat (4aj): Verfahren B, Reaktionszeit 5 h; Ausbeute 0.83 g (60.0%); 'H-NMR (CDCb) δ 2.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H); '3C-NMR • (CDCb) δ 172.0 (s), 80.5 (s), 57.7 (t), 34.2 (t), 28.0 (q). Anal. (C24H33NO5) C,H,N.
Beispiel 42:
3-((6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,l 0-tetrahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin- 1 1 (12H)-yl)-N"-isopropylpropanamid (4ak): Verfahren B, Reaktionszeit 18 h; Ausbeute 0.55 g (78.7%); i H-NMR (CDCb) δ 3.81 (m, I H), 2.79 (t, J = 6Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1 .10 (t, J = 12.0 Hz, 6H); '3C-NMR (CDCb) δ 171 .4 (s), 56.9 (t), 40.7 (d), 33.2 (t), 22.7 (q). Beispiel 43:
3-((6R)-ό-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,l 0-fetrαhydro-4αH-[l ] benzofuro [3α,3,2-ef] [2]benzαzepin- 1 1 (12H)-yl)-N1-t-butylpropαnαmid (4α1): Verfahren B, Reaktionszeit 24 h; Ausbeute 0.37 g (51.2%); 'H-NMR (CDCb) δ 2.76 (t, 6.0 Hz, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.28 (s, 9H); '3C-NMR (CDCb) δ 171.4
(s), 51.4 (t), 50.3 (s), 33.5 (t), 28.7 (q).
Beispiel 44:
3-((6R)-6-Hydroxy-3-mefhoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin- 11 [12H)-yl)propanitril (4am): Verfahren B, Reaktionszeit 4 h; Ausbeute 0.53 g (90.6%); 'H-NMR (CDCb) δ 2.82 (t,'J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H); '3C-NMR (CDCb) δ 1 18.7 (s), 51.6 (t), 46.6
(t), l ό.7 (t).
Beispiel 45:
(6R)-1 1-(3-Hydroxypropyl)-3-methoxy-5,6,9, 10,1 1 , 12-hexahydro-4aH-[l ] benzofuro [3a,3,2- ef] [2]benzazepin-6-ol (4an): Verfahren F, Reaktionspartnerverbindung 4ai, Reaktionszeit 7 h; Ausbeute 0.21 g (47.7%); 'H-NMR (CDCb) δ 3.77 [m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.02 (m, 2H); '3C-NMR (CDCb) δ 63.9 (t), 57.3 (t), 29.8 (t).
Beispiel 46:
(6R)-1 l-(3-Aminopropyl)-3-methoxy-5,6,9,10-tefrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2- ef] [2]benzazepin-6-ol (4ao): Verfahren F, Reaktionspartnerverbindung 4am, Reaktionszeit 1 h; Ausbeute 78 mg (52.8%); 'H-NMR (CDCb) δ 3.22 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.72 (m, 2H); '3C-NMR (CDCb) δ 51.3 (t), 37.8 (t), 29.3 (t).
Beispiel 47:
(6R)-1 1 -(3-piperidin-l -yl-propyl)-3-methoxy-5, 6,9,10-hexahydro-4aH-[l ] benzofuro [3a,3,2- ef] [2]benzazepin-6-ol (4ap): Verfahren E, Reaktionszeit 3 d; Ausbeute 0.36 g (53.2%); 'H-NMR (CDCb) δ 2.68 (m, 8H), 1.77 (m, 6H), 1.50 (m, 2H); ,3C-NMR (CDCb) δ 57.4 (t), 44.1 (t), 49.2 (t), 24.7 (t), 23.4 (t), 23.3 (t).
Beispiel 48: Stufe 1 :
(4α,S,6R8αS)-3-Methoxy-5,6,9, 10, 1 1 , 12-hexαhydro-4αH[l ]benzofuro[3α,3,2-ef [2]benzαzepin-ό-ol,
(-)-Norgαlαnthαmin (8).
Methode 1 :
Zu einer Lösung von 10.92 g (40.0 mmol) rαc. Norgalanthamin (4) in 40 ml Methanol wird eine Lösung von 7.72 g [20.0 mmol) (+)-0,0-Di-p-Toluoylweinsäure in 15 ml Methanol getropft und anschließend mit 1 ml Methanol nachgewaschen. Die Lösung wird mit einem Impfkristall versetzt (ohne Impfkristall kann die Kristallbildung mehrere Wochen dauern) und zwei Tage bei 4°C stehen gelassen. Dann wird mit einem Glasstab gut durchgerieben und weitere zwei bis fünf Tage bei 4°C stehen gelassen, wobei immer wieder mit einem Glasstab gut durchgerieben wird. Anschließend wird das ausgefallene Salz abgesaugt, dreimal mit eiskaltem Methanol nachgewaschen und in 100 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit je 60 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wässriger Nafriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2S04, Aktivkohle), filtriert und eingedampft, wodurch 2.9 g (37,5 % d. Th) farblose Kristalle an (-) Norgalanthamin (8) erhalten werden.
Methode 2:
Zu einer Lösung von Glanthamin (1) (20.0g, 70 mmol) in CH2CI2 (350 ml) wurden m-CPBA (Peroxidgehalt 76%, 15.6 g 70 mmol) hinzugefügt und die klare Lösung 40 min bei Raumtemperatur gerührt. In diesem Stadium war die Umwandlung in das N-Oxid quantitativ, wie durch HPLC festgestellt wurde. Dann wurde eine Lösung von FeS0 .7H20 (9.7 g 35 mmol) in MeOH (100 ml) zugefügt. Die Mischung wurde 20 min gerührt, mit 2N Salzsäure (200 ml) versetzt, die flüchtigen Anteile (CH2CI2 und MeOH) bei vermindertem Druck abgedampft und dann mit Ether (3 x 100 ml) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniak auf pH> 8.5 eingestellt und mit CH2CI2. (3 x 100 ml) extrahiert und mit CH2Cl2:MeOH = 9:1 [3 x 100 ml). Die vereinigten, organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Na2S0 getrocknet und eingeengt, um ein kristallines Produkt zu ergeben (18.2 g, 96%), das aus einer 92:8-Mischung aus Norgalanthamin und Galanthamin bestand. MPLC (CHCb:MeOH:Et3N = 98:1.25:0.5), 16.1 g (84.7%) Norgalanthamin (8):'H-NMR (CDCb) δ 6.62 (b, 2H), 6.02 [m, 2H), 4.61
(b, 1 H), 4.14 (t, J = 4.3 Hz, 1 H), 3.98 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.30 (m, 1 H), 2.69 (d, J = 15.7, IH), 2.10-1.63 (m, 4H); '3C-NMR (CDCb δ 146.2 (s), 144.1 (s), 133.1 (s), 131.7 (s), 127.8 (d), 126.8 (d), 120.8 (d), 1 1 1.1 (d), 88.4 (d), 61.9 (d), 55.9 (q), 53.3 (t), 48.5 (s), 46.7 (t), 39.4 (t), 29.9 (t).
Stufe 2: (4α,S,6R8αS)-3-Methoxy-l l-Phenyl-5,6,9,10,1 1 ,12-hexαhydro-4αH[1 ] benzofuro [3α.3,2- ef[2]benzαzepin-6-ol (8α). Zu einer Lösung 1.0 g der Verbindung 8 (-)-Norgαlαnfhαmin in 50 ml CH2CI2 wurden 0.28 g Phenylbosäure (7.2 mmol), 0.6 ml Pyridin (7.2 mmol), 0.67 g Kupferacetat (3.6 mmol) und ein Molekularsieb (1.0 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 3 x 10 ml CH2CI2 gewaschen. Das Filtrat wurde 3 x mit 50 ml verdünnter Ammoniaklösung extrahiert. Die vereinigten, wäßrigen Phasen wurden mit 3 x 50 ml CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. MPLC ergab 0.33 g (26.4%) der Verbindung 8a. Schmelzpunkt 178-180°C; 'H-NMR (CDCb) δ 7.18 (m, 2H), 6.82 (m, 3H), 6.67 (dd, Ji = 33.8 Hz, J2 = 7.6 Hz, 2H), 6.05 (b, 2H),
4.66 (b, I H), 4.53 (m, I H), 4.19 [d, J = 15.3 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (d, J = 15.3 Hz, I H), 3.33 (m, I H), 2.68 (m, I H), 2.07 (m, 3H), 1 .62 (m, I H); '3C-NMR (CDCb δ 158.2 (s), 145.9 (s), 144.5 (s), 133.0
(s), 129.4 (s), 128.9 (d), 128.1 (d), 126.9 (d), 126.1 (d), 121.1 (d), 1 16.0 (d), 1 1 1 .4 (d), 88.6 (d), 61.9 (d), 57.0 (t), 55.9 (q), 50.6 (t), 48.2 (s), 32.8 (t), 29.9 (f). Anal. (C22H23NO3.0.75 H2O) C, H, N.
Beispiel 49:
(4a,S,6R,8aS)-3-Methoxy-1 1-thiophenyl-5,6,9,10,l l ,12-hexahydro-4aH-[l ]benzofurö[3a,3,2- ef] [2]benzazepin-6-ol (8b). Die Verbindung wurde wie in Verbindung 8a hergestellt, die Reaktionszeit betrug 3 Tage, Ausbeute 0,14 g (28.0%). Nur die von 8a unterschiedlichen NMR- Signale sind beschrieben: 'H-NMR (CDCb) 7.23 (m, 1 H), 6.92 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, I H); '3C-NMR -(CDCb δ 145.7 (s), 127.6 (d), 126.2 (d), 125.0 (d) . Anal. (C20H2ιNO3S) C, H, N.
Beispiel 50:
(4a,S,6R,8aS)-l l-Benzoyl-piperidin-4-yl)-3-methoxy-5,6,9,l 0,1 1 ,12-hexahydro-4aH- [l ]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (8c). 1 -Benzoyl-piperidin-4-on (0.34 g, 1.7 mmol), 0.47 g Titanisopropylat (1.7 mmol) und 3.6 g (1.3 mmol) der Verbindung 8 wurden 30 min bei 1 10°C geschmolzen. Nach dem Abkühlen bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von Nafriumcyanoborhydrid (65 mg, 0.9 mmol) in trockenem EtOH (10 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 2 ml Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit 20 ml EtOAc verdünnt und erneut filtriert. Die klare Lösung wurde eingeengt. MPLC ergab 0.24 g (38.8%) der Verbindung 8c. 'H-NMR (CDCb) δ 7.52-7.31 (m, 5H), 6.65 [b, 2H), 6.08 (m, 2H), 4.64 (b, I H), 4.22- 3.90 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.01-2.62 (m, 5H), 2.10-1.82 (m, 5H), 1.67-1.42 (m, 2H); '3C- NMR (CDCb) 170.1 (s), 145.8 (s), 144.0 (s), 13ό.0(s), 133.1 (s), 129.4 (d), 128.8 (d), 128.4 (d), 128.3 (d), 127.6 (d), 126.7 (d), 121.6 (d), 1 1 1.2 (d), 88.6 (d), 61 .9 (d), 55.8 (q), 55.6 (t), 48.3 (t), 30.8 (t), 29.8 (t). Beispiel 51:
(4α,S,6R,8αS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrαhydro-4αH-[l]benzofuro[3α,3,2- ef][2]benzαzepin-1 1 (12H)-cαrboxylicαcidphenylester (8e): Zu einer Lösung von 0.50 g der
Verbindung 8 (1.74 mmol) in 50 ml CHCb wurden 2.5 g Natriumhydrogenkarbonat (29.8 mmol) und 1.84 ml Phenylchlorformiat (14.6 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde kräftig gerührt und2 Stunden rückflußgekocht und dann mit Wasser (30 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 2 x 30 ml CH2C12 extrahiert und die vereinigten, organischen Phasen mit 1 N Salzsäure (30 ml) gewaschen, über Natriumsulfaf getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um das röhr Produkt zu ergeben. MPLC(CH2Cl2:MeOH = 99:1 ) ergab 0.58 g (84.2%) der Verbindung 8e: 'H-NMR (CDCb) δ 7.51-7.04 (m, 5H), 6.82 (dd, Ji =
24.0 Hz, = 6.0 Hz, 2H), 6.04 (b, 2H), 4.91 (b, 1 H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.20 (b, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.42 (m, I H), 3.19 (m, I H), 2.43-1.90 [m, 4H); '3C-NMR (CDCb) δ 151.3 (s), 146.6 (s), 145.7 (s), 130.5 (s), 130.1 (s), 129.4 (d), 129.3 (d), 125.9 (d), 125.3 (d), 125.0 (d), 121.6 (d), 1 1 1.9 (d), 88.3 (d), 62.8 (d), 57.7 (t), 55.9 (q), 53.4 (t), 49.3 (s), 43.3 (t), 32.7 (t).
Beispiel 52:
(4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,l 0-tetrahydro-4aH-[l ] benzofuro [3a ,3,2- ef][2]benzazepin-l 1 (12H)-carbothionacid-0-phenylester (8f): Zu einer Lösung von 0.50 g der Verbindung 8 [1.74 mmol) in 25 ml CHCb wurden 0,24 ml Chlorothionformiat (1.74 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Stickstoff 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgetrennt, um ein farbloses Öl zu ergeben, das flashchromatographiert wurde, um 0.50 g [71.2%) der Verbindung 8a zu ergeben: 'H-NMR (CDCb) δ 7.48-7.12 (m, 3H), 7.02 (d, J = 6.0 Hz,
2H), 6.83 (m, 2H), 6.04 (b, 2H), 5.08 [m, IH), 4.71 (d, J = 26.0 Hz, 2H), 4.28 (m, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 2.51-2.09 [m, 4H); '3C-NMR (CDCb) δ 187.5 und 187.4 (s), 153.8 und 153.7 (s), 146.7 und
146.6 (s), 145.8 und 145.7 (s), 131.3 und 130.6 (s), 130.2 und 129.5 (s), 129.2 und 129.1 (d), 126.0 und 125.9 (d), 125.0 und 124.9 (d), 122.7 und 122.6 (d), 121 .6 und 120.4 (d), 1 15.3 (d), 1 12.0 [d), 84.4 und 84.2 (d), 63.1 und 62.9 (d), 55.9 (q), 51.5 (t), 49.5 und 49.3 (s), 47.8 (t), 36.9 (f), 33.1 (t).
Beispiel 53:
(4a,S,όR,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,ό,9,l 0-tetrahydro-4aH-[l ] benzofuro [3a,3,2- ef][2]benzazepin-l 1 (12H)-carboxy!icacid-9-H-fluor-9-ylmethy!ester (8g): Zu einer Lösung von 0.5 g der Verbindung 8 ( 1.8 mmol) und 2.5 ml Triethyfamin ( 1.8 mmol) in 20 ml CH2CI2 wurden 0,5 g 9- fluorenylmethyloxycarbonylchlorid (20 mmol) zugegeben und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand mit 80 ml 2 N Salzsäure verdünnt und mit 5 x 50 ml CH2CI2 extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 0.88 g (99.2%) der Verbindung 8g zu ergeben. Schmelzpunkt 76-79°C; o© = -33.0°; 'H-NMR (CDCb) δ 1.72 (dd, J = 13.5; 5.0 Hz, I H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 13.5; 5.0 Hz, I H), 3.20-3.45 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.95-4.35 (m, 3H), 4.40-4.52 [m, 2H), 5.78-6.05 [m, 2H), 6.22-6.82 [m, 2H), 7.19-7.82 [m, 8H); '3C-NMR (CDCb) δ 155.1 (s), 144.4 (s), 144.0 (s), 141.4 (s), 134.0 (s), 129.1 (s), 128.1 (s), 128.0 (d), 127.6 (d),
126.4 (d), 124.9 (d), 124.7 (d), 121.0 (d), 119.9 (d), 11 1.1 (d), 88.3 (d), 66.9 (t), 61.9 (d), 56.0 (q), 51.5 (t), 48.3 (s), 47.3 (d), 45.9 (t), 36.4 (t), 29.7 (t).
Beispiel 54:
l-((4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9;i0-tetrahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2- ef] [2]benzazepin-1 1 (12H)-yl)pent-4-en-l-on (8h): Zu einer Lösung von 1.0 g der Verbindung 8 (3.7 mmol) und 0.51 ml (3.7 mmol) Triethylamin in 40 ml CH∑C MeOH = 5:2 wurden bei O°C0.97 ml [5.1 mmol) Pent-4-enoikanhydrid zugegeben und 20 min gerührt. Das Reaktionsgemϊsch wurde mit 20 ml CH2Cb verdünnt, mit 2 x 20 ml gesättigter, Natriumhydrogenkarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten, wäßrigen Phasen wurden mit 2 x 40 ml CH2 Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 1.24 g (95.3%) der Verbindung 8h zu ergeben: 'H-NMR (CDCb) δ 6.66 (b, 2H), 5.98 (m, 2H), 5.78 [m, I H), 4.98 (m, 2H), 4.66 (d, J = 12.8 Hz, I H), 4.55 (s, I H). 4.41 (d, J = lό.5 Hz, I H), 4.1 1 (b, 1 H), 3.93 (m, I H), 3.81 [s, 3H), 3.17 (t, J = 17.7 Hz, IH), 2.76-2.15 (m, 5H), 1.92 (m, 3HJ; 13C- NMR (CDCb) δ 171.7 (s), 146.8 (s), 144.6 (s), 137.3 (d), 132.4 (s), 128.1 (s), 128.0 (d), 126.3 (d), 120.3
(d), 1 14.9 (d), 1 1 1.0 (d), 88.2 (d), 61.7 (d), 55.8 (q), 52.7 (t), 48.2 (s), 44.6 (t), 35.7 (t), 33.2 (t), 29.7 , (t), 28.8 [t).
Beispiel 55:
1-((4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-l 1 (12H)-carboxamid (8i): Zu einer Suspension von 0.5 g der Verbindung 8 (1.8 mmol) in 25 ml Wasser wurde der pH-Wert mit 2N Salzsäure auf pH = 3 eingestellt und 0.23 g (3.6 mmol) Nafriumzyanid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 25 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann der pH-Wert mit konzentriertem Ammoniak auf über 8.5 eingestellt und schließlich mit 3 x 20 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten, wäßrigen Phasen wurden mit Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. MPLC (CHCb :MeOH(NH3) = 95 : 5) ergab 0.38 g (66%) der Verbindung 8i: 'H-NMR (CDCb) δ 6.67 (dd, J = 12.8; 8.1 Hz, 2H), 6.00 (dd, J = 15.1; 10.4 Hz, 2H), 4.68 (b, I H), 4.51 (d, J = 16.8 Hz, I H), 4.31 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 4.1 1 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.35 (t, J = 12.8 Hz, I H), 2.67 (d, J = 15.3 Hz, I H), 2.41 (b, I H), 1.97 (m, 2H), 1.72 [d, J = 13.8 Hz, IH); "C-NMR (CDCb) δ 158.1 (s), 146.8 (s), 144.5 (s), 132.3 (s). 128.6 (s), 128.0 (d), 126.2 (d), 120.3 (d), 1 1 1.1 (d), 88.1 (d), 61.6 (dt), 55.8 (q), 51.9 (t), 48.3 (s), 45.6 (t), 36.3 (t), 29.7 (t).
Beispiel 56:
(4α,S,6R,8αS)-6-Hydroxy-3-methoxy-N"-methyl-5,6,9,10-tetrαhydro-4αH-[l ]benzofuro[3α,3,2- ef][2]benzαzepin-l l.(12H)-cαrbothioαmid (8j): Verfahren nach Beispiel ..., Reaktionszeit 4 Stunden, Ausbeute 1.02 g (88%); Schmelzpunkt 229-230°C; 'H-NMR und '3C-NMR waren identisch mit Verbindung 4t. Anal. C18H22N2O3S.O.2 CH3C-H5) C, H, N.
Beispiel 57:
(4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-N"-isopropyl-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-l 1 (12H)-carboxamid (8k): Verfahren A, Reaktionszeit 3 Stunden, Ausbeute 1 .86 g (71 %); 'H-NMR und 13C-NMR waren identisch mit Verbindung 4i.
Beispiel 58:
(4a,S,όR,8aS)-N"-f-ßufyl-ό-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-fefrahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2- ef] [2]benzazepin-l 1 (12H)-carboxamid (81): Verfahren A, Reaktionszeit 3 Stunden, Ausbeute 1 .63 g (60%); Schmelzpunkt 106-108°C; 'H-NMR und '3C-NMR waren identisch mit Verbindung 4m.
Beispiel 59:
(4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-N"-2-trifluoromethyl-5,6,9, 10-tetrahydro-4aH-
[l ]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-1 1 (12H)-carboxamid (8m): Verfahren A, Reaktionszeit 5 Stunden, Ausbeute 0.60 g (597o);
'H-NMR (CDCb) δ 8.20 [t, J = 8.0 Hz, I H), 7.24 (m, 2H), 7.02 (m, I H); '3C-NMR (CDCb) δ 153.6 (s), 137.6 (s), 127.6 (d); 126.1 (d), 123.0 und 1 17.8 (s), 122.3 (d), 1 19.8 (s), 1 1 1.3 (d).
Beispiel 60:
Methyl-(4a,S,6R,8aS)-N"-Cyano-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH- [l ]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-l 1 [12H)-carboximidothioat (8n). Die Verbindung wurde wie für die Verbindung 3bi beschrieben, hergestellt. Reaktionszeit 3 Tage, Ausbeute O.90 g
(33,2%); 'H-NMR (CDCb) δ 6.72 (m, 2H), 5.98 [d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.14 [b, I H), 3.92 [d,
J = 1 1.8 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.68 (m, 1 H), 1.99 (m, 3H); '3C-NMR (CDCb) δ 146.2 (s), 144.9 (s), 131.7 (s), 128.7 (d), 125.8 (s), 125.5 (d), 121 .8 (d), 1 1 1.2 [d), 88.1 (d), 61.6 (d), 55.8 (q), 51.2 (f), 49.7 (f), 47.9 (s), 29.6 (t), 16.1 (q).
Beispiel 61 :
(4α,S,6R,8αS)-1 1-(Cydopropylmethyl)-3-methoxy-5,6,9,10-fetrαhydro-4αH-[l ]benzofuro[3α,3,2- ef][2]benzαzepin-6-ol (8o): Verfahren nach Beispiel E, Reaktionszeit 36 Stunden, Ausbeute 0.12 g (29.0%); selbes Gerüst wie 4aa, nur die unterschiedlichen NMR-Signale werden beschrieben.
'H-NMR (CDCb) δ 3.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.91 [m, 1 H), 0.53 (d, J = 12 Hz, 2H), 0.1 1 (d, J = 6 Hz, 2H); '3C-NMR (CDCb) δ 57.2 (t), 9.8 (d), 4.7 (t), 4.1 (t).
Beispiel 63:
3-((4a,S,6R/8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1 ]benzofurot3a,3,2- ef] [2]benzazepin-1 1 (12H)-y!)ethannifri! (8r): Verfahren wie in Beispiel E, Reaktionszeit 2 Stunden, Ausbeute 1.67 g (61 ,1 %); Schmelzpunkt 169-171 °C; 'H-NMR und 13C-NMR waren identisch mit
Verbindung 4ad. Anal. (Cι8H2oN203.0.67 H20) C, H, N.
Beispiel 64:
l-[2-Phenyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-([4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10- tetrahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-l 1 (12H)-yl)-l-ethanon (8s): Verfahren wie in Beispiel E, Reaktionszeit 3 Tage, Ausbeute 0.68 g (37.8%); Schmelzpunkt 85-89°C; <XD = -169.3°, gleiches Gerüst wie 4aa, nur unterschiedliche NMR-Signale werden beschrieben: 'H-NMR (CDCb) δ 7.21 [m, 2H); 6.68 [m, 3H) 5.0 (s, 1 H), 4.47 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.63 [m, 3H), 3.24 (m, I H), 2.04 ( , 3H); '3C-NMR (CDCb) δ 168.0 und 167.6 (s), 146.4 (d), 144.1 (s), 127.7 (d), 127.5 (d), 1 12.5 (d), 1 12.4 (d), 67.0 (t), 57.0 und 56.8 (d), 56.8 und 56.6 (t), 51.8 und 51.6 (t), 36.6 (t); 33.7 und 33.6 (t). Anal. (C29H33N3θ4.0.33 H2O) C, H, N.
Beispiel 65:
(4a,S,6R,8aS)-n-(3-Aminoethyl)-3-methoxy-5,6,9,10,l l 2-hexahydro-4aH-[1 ]benzofuro[3a,3,2- ef] [2]benzazepin-6-ol (8f): Verfahren nach Beispiel F, Reaktionsparfnerverbϊndung 8r; Reaktionszeit 18 Stunden, Ausbeute 1.01 g (66.1%); Schmelzpunkt 72-75°C; o = -71.58°, 'H-NMR und '3C-NMR waren identisch mit Verbindung 4af. Anal. (CιaH2 N2θ3.0.65 EtOH.0.05 CH2Cb)) C, H, N.
Beispiel 66: (4α,S,6R,8αS)-l 1-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-3-methoxy-5,6,9,l 0,1 1 ,12-hexαhydro-4αH- ' [l ]benzofuro[3α,3,2-ef] [2]benzαzepin-6-ol (8u): Verfahren nach Beispiel E, Reaktionszeit 2 Tage, Ausbeute 1.77 g (63.6%); Schmelzpunkt 101-104°C; aPio = -1 10.9°, 'H-NMR und '3C-NMR waren identisch mit Verbindung 4ag. Anal. [C22H3oN2θ4.0.15 CH2C12) C, H, N.
Beispiel 67:
(4a,S,6R,8aS)-1 1 -(2-Phenyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1 ]heptan-5-yl-ethyl)-3-methoxy-5,6,9, 10, 1 1 , 12- hexahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (8v): Verfahren nach Beispiel F, Reaktionspartnerverbindung 8s, Reaktionszeit 30 min, Ausbeute 0.26 g (50.8%); Schmelzpunkt 72- 75°C; a°2o = -131.6°, 'H-NMR und '3C-NMR waren identisch mit Verbindung 4ah. Anal. (C29H35N3O3.0.35 CH2CI2 .0.5 EtsN) C, H, N.
Beispiel 68:
3-((4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-l 1 (12H)-yl)propanacid (8w): Eine Lösung von 8w (0.5 g, 1.25 mmol) wurde in CH2CI2 (20 ml) in Trifluoraceticacid (5 ml) zugegeben. Die Reakfionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und ergab ein Konzentrat von 0.37 g (64.5%) von 8w: gleiches Gerüst wie 4aa, nur unterschiedliche NMR-Signale werden beschrieben: 'H-NMR (CDCb) 8.95 (b, 1 H), 2.82 (m, 2H), 2.25 (m, 2H).
Beispiel 69:
t-Butyl-3-((4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-fetrahydro-4aH-[l ] benzofuro [3a , 3,2- ef][2]benzazepin-1 1 (12H)-propanoat (8x): Verfahren B, Reaktionszeit 6 Stunden, Ausbeute 0.74 g (53.2%); 'H-NMR und '3C-NMR waren identisch mit Verbindung 4aj.
Beispiel 70:
[4a,S,6R,8aS)-l l-(3-Hydroxypropyl)-3-methoxy-5,6,9,10,l l ,12-hexahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ol (8z): Verfahren E, Reaktionszeit 4 Tage, Ausbeute 0.32 g (56.7%) ; ao = 90.0°;
'H-NMR und ,3C-NMR waren identisch mit Verbindung 4an.
Beispiel 71:
(4a,S,6R,8aS)-1 1-((3-Dimethylamino)propyl-3-methoxy-5,ό,9,10,l l ,12-hexahydro-4aH- [l ]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (8aa): Verfahren E, Reaktionszeit 24 Stunden, Ausbeute 0.45 g (51.6%); selbes Gerüst wie 4αα, nur die unterschiedlichen NMR-Signαle werden beschrieben.
'H-NMR (CDCb) δ 2.50 (m, 2H), 2.30 [m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 [s, 3H), 1.82 (m, 2H); '3C-NMR
(CDCb) δ 55.6 (t), 53.4 (t), 45.0 (q); 25.3 (t).
Beispiel 72:
(4α,S,6R,8αS)-3-Methoxy-1 1-(3-piperidin-l-yl-propyl)-5,6,9,10,1 1 ,12-hexαhydro-4αH- [l]benzofuro[3α,3,2-ef] [2]benzαzepin-6-ol (8αb): Verfahren E, Reaktionszeit 3 Tage, Ausbeute 1.77 g (54.7%); Schmelzpunkt 84-92°C; aD 2o = -50.64; 'H-NMR und '3C-NMR waren identisch mit
Verbindung 4an. Anal. [C24H34N203.3C4H6θ6) C, H, N.
Beispiel 73:
(4a,S,6R,8aS)-l l-(3-2-(4-Fluor)phenyl-2,5-diazabicyc!o[2.2.1 ]heptan-5-yl-propyl)-3-methoxy- 5,6,9,10,1 1 ,12-hexahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (8ac): Verfahren E, Reaktionszeit 4 Tage, Ausbeute 1.77 g (59.3%); Schmelzpunkt 84-92°C; D 20 = -50.64; 'H-NMR und
13C-NMR waren identisch mit Verbindung 4aq. Anal. (C30H36FN3O3.2CH2CI2.2 E.3N) C, H, N.
Beispiel 74:
(4a,R,6S,8aR)-3-Methoxy-5,6,9,10,1 1 ,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6- ol, (+) Norgalanthamin (9) wurde angefertigt und beschrieben für 8: Ausbeute 5.35 g (74.2%); 'H- NMR und '3C-NMR waren identisch mit Verbindung 8.
Beispiel 75:
(4a,R,6S,8aR)-6-Hydroxy-N"-isopropyl-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1 ]benzofuro[3a,3,2- ef] [2]benzazepin-1 1 (12H)-carboxamid (9a): Verfahren A, Reaktionszeit 3 Stunden; Ausbeute 1.03 g (79%); 'H-NMR und '3C-NMR waren identisch mit Verbindung 4L
Beispiel 76:
(4a,R,6S,8aR)-N"-t-Butyl-6-hydroxy-3-methoxy-5,ό,9,10-tetrahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-l 1 (12H)-carboxamid (9b): Verfahren A, Reaktionszeit 3 Stunden; Ausbeute 0.85 g (63%); 'H-NMR und '3C-NMR waren identisch mit Verbindung 4m.
Beispiel 77: (4α,R,όS,8αR)-3-Methoxy-l l-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-5,6,9,10,l l ,12-hexαhydro-4αH-
[1] benzofuro [3α,3,2-ef] [2] benzαzepin-6-ol (9c): Verfahren E, Reaktionszeit 2 Tage; Ausbeute 0.12 g (53.2%); 'H-NMR und '3C-NMR waren identisch mit Verbindung 4ag.
Beispiel 78:
(4a,R,6S,8aR)-l l-((3-Dimethylamino)propyl)-3-methoxy-5,6,9,10,l l ,12-hexahydro-4aH- [1] benzofuro [3a,3,2-ef] [2] benzazepin-6-ol (9d): Verfahren E, Reaktionszeit 22 Stunden; Ausbeute 0.19 g (44.6%>); 'H-NMR und ,3C-NMR waren identisch mit Verbindung 8aa.
Verbindung 79:
(4a,R,6S,8aR]-l 1-(3-piperidin-l-yl-propyl)-3-methoxy-5,6,9,10,l 1 ,12-hexahydro-4aH- [1 ] benzofuro [3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (9e): Verfahren E, Reaktionszeit 20 Stunden; Ausbeute 0.33 g (75.0%); 'H-NMR und '3C-NMR waren identisch mit Verbindung 4ap.
Beispiel 80:
Schritt 1:
2-Brom-4-methoxy-5-(1 -me.hylethoxy)benzaldehyd
O CHO 2.Brompropaπ 0 ^O^^Br ^ ' Q-^ Br
C8H7Br03 C^H^BrOg
231.05 g/mol 273.13 g/mol
2-Brom-5-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (l 00,0 g, 433 mmol), 2-Brompropan (160,0 g, 1 ,30 mol) und Kaliumcarbonat (300 g, 2,16 mol, wasserfrei, frisch gemahlen) werden in Acetonitril (1200 ml) 48 Stunden bei 60°C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand zwischen Wasser (800 ml) und Ether (800 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ether (2 x 300 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (2 x 500 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 500 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat/Aktivkohle), filtriert und der nach Abdestiilieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand aus Methanol (500 ml) umkristαllisiert. Auf diese Weise erhält man das Produkt in Form blaßrosafarbener Kristalle (98,1 g, 83%).
Schmp.: 75-76°C
DC: Petrolether : Essigsäureethylester = 3:1 , Rf = 0,75 Η NMR (CDCLs): δ 10.13 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 4.61 (Septett, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 1.38 (d, J = 6.4, Hz 6 H); '3 C NMR (CDCb). δ 190.8 (d), 155.6 (s), 147.1 (s), 126.4 (s), 120.0 (s), 1 15.8 (d), 113.7 (d), 71.5 (d),
56.4 (q), 21.8 (q)
Schritt 2:
2-Brom-4-methoxy-5-(1 -methylethoxy)benzolmethanol
C11H13Br03 CιιH15Br03
273.13 g/mol 275.14 g/mol
Zu einer Suspension von Natriumborhydrid (1.67 g, 44.1 mmol) in wasserfreiem Ethanol (60 ml) wird bei 15°C 2-Brom-4-methoxy-5-(l-methylethoxy)benzaldehyd (6.0 g, 22.0 mmol) innerhalb von 15 Minuten in Substanz zugegeben und die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbliebene Rückstand wird zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (60 ml) und Ether (100 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ether (3 x 40 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (1 x 100 ml), Wasser (1 x 100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 100 ml) gewaschen, getrocknet Natriumsulfat/Aktivkohle) und filtriert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle (5.575 g, 95). Schmp.: 67-69°C
DC: Petrolether : Essigsäureethylester = 4:1 , Rf = 0,25
'H NMR (CDCLs): δ 7.00 (s, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 4.50 [Septett, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.05 (s, 1 H), 1.34 (d, J = 6.4. Hz ό H);
' C NMR (CDCLs): δ 150.1 (s), 146.5 (s), 131.8 (s), 1 16.1 (s), 1 15.9 (d), 1 12.6 (s), 71.7 (t), 64.3 (d), 56.0 (q), 21 .8 (q)
MT-44 JOS 1693 CnHιsBrθ3 Berechnet: C, 48.02; H, 5.50 Gefunden: C, 48.1 1; H, 5.29
Schritt 3:
1 -Brom-2-(chlormethyl)-5-methoxy-4-(1 • •methyiethoxy)-benzol
Cι .H15Br03 C^H^BrCIOj
275.14 g/mol
293.59 g/mol
Zu 2-Brom-4-methoxy-5-(l-methylethoxy)benzolmethαnol (5.63 g, 20.5 mmol) in absolutem CH2CI2 (60 ml) wird Thionylchlorid (20 ml) in absolutem CH2Ö2 (10 ml) innerhalb von 10 Minuten zugetropft und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Der nach Entfernen des Lösungsmittels am Rofationsverdampf er erhaltene Rückstand wird zwischen Ether (100 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) verteilt, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 100 ml), Wasser (1 x 100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 100 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat/Aktivkohle), filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Auf diese Weise erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle (5.72 g, 95%). Schmp.: 68-70°C
DC: . Petrolether : Essigsäureethylester = 3:1 , Rf = 0,9 'H NMR (CDCL3): δ 7.05 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 4.51 [Septett, J =,6.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3
H), 1.37 (d, J = 6.4, Hz 6 H);
'3 C MR (CDCL3): δ 151.2 (s), 146.8 (s), 128.5 (s), 1 17.7 (s), 1 16.1 (d), 1 14.8 (s), 71.9 (f), 56.2 (d),
64.4 (q), 21.9 (q)
MT-45 JOS 1760 Berechnet: C, 71.16; H, 8.53 Gefunden: C, 70.90; H, 8.28
Schritt 4: 1 -[4-(1 -Methyle.hoxy)phenyl]ethαnon
2-Brompropan
C8H802 C11H1502
136.15 g/mol 178.23 g/mol
l-(4-Hydroxyphenyl)ethαnon [12.7 g, 93.2 mmol), 2-Brompropαn (57.3 g, 466 mmol) und Kαliumcαrbonαt (62.2 g, 466 mmol, wasserfrei, frisch gemahlen) werden in absolutem Acetonitril (150 ml) 24 Stunden bei 60°C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand zwischen Wasser (200 ml) und Ether (200 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ether (2 x 80 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (2 x 100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 100 ml) gewaschen, getrocknet [Natriumsulfat/ Aktivkohle) und filtriert. Auf diese Weise erhält man nach Abdestillieren des Lösungsmittels das Produkt in. Form farbloser Kristalle (16.8 g, 99%).
Schmp.: 36-80°C DC: Petrolethe : Essigsäureethylester = 4: 1 , Rf = 0,5
Η NMR (CDCLs): δ 7.82 [d, J = 9.5 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 4.63 (Septett, J = 6.4 Hz, 1 H),
2.52 (s, 3 H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H); i3 C NMR (CDCL3): δ 196.7 (s), 161.9 (s), 130.5 (d), 129.8 (s), 1 15.0 (d), 70.0 (d), 26.2 (q), 21.8 (q)
Schritt 5:
2-Brom-l -[4-(1 -methylethoxy)phenyl]ethanon
178.23 g/mol
257.13 g/mo!
Zu einer Lösung von l-[4~(l-Methylethoxy)phenyi]ethαnon (10.0 g, 56.0 mmol) in absolutem Dioxan (100 ml) wird Brom (1 1 .7 g, 73.5 mmol) in absolutem Dioxan (70 ml)/absolutem Ether (100 ml) innerhalb einer Stunde zugetropft und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird mit Natriumsulfit (5.0 g) in Wasser (100 ml) versetzt, die Phasen werden getrennt und die wäßrige Ohase mit Ether (3 x 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (2 x 100 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung [2 x 150 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 200 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat/ Aktivkohle), filtriert und der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand unter einem Gemisch aus Petrolether (25 ml) und Cyclohexan [25 ml) bei -20°C kristallisiert. Auf diese Weise erhält man das Produkt in Form farbloser, sich rasch dunkel verfärbender Kristalle (8.80 g, 59%). Schmp.: 36-37°C
DC: Petrolether : Essigsäureethylester = 4:1 , Rf = 0,7 Η NMR (CDCLs): δ 7.93 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 4.63 (Septett, J = 6.4 Hz, 1 H),
4.40 (s, 2 H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6 H);
' C NMR (CDCLs): δ 189.8 (s), 162.7 (s), 131.4 (d), 126.4 (s), 1 15.3 (d), 70.3 (d), 30.7 (t), 21 .9 (q)
Schritt 6: 1 -(2-Bromethyl)-4-(1 -methylethoxy)benzol
BH3tBuNH2, AIC
C11H15Br02 C^H^BrO
257.13 g/mol 243.15 g/mol
Zu einer Suspension von wasserfreiem Aluminiumchlorid (5.70 g, 43.0 mmol) in absolutem CH2CI2 (100 ml) wird bei 5°C terf.-Butylamin-Borankomplex [7.45 g, 85.0 mmol, Pellets oder Pulver) zugegeben. Nach 15 Minuten wird 2-Brom-l-[4-(l-methylethoxy)phenyl]-ethanon (7.30 g, 28.4 mmol) in wasserfreiem CH2CI2 [50 ml) innerhalb von 30 Minuten zugetropft.
Das Gemisch wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 0.1 N Salzsäure (100 ml) versetzt und die wäßrige Phase mit CH2CI2 (2 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0.1 N Salzsäure (2 x 50 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen (1 x 100 ml), getrocknet (Nafriumsulfat/Aktivkohle) und der nach Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand durch Kugelrohrdestillation (0.05 mbar/80°C) gereinigt, wobei das Produkt als farbloses Öl (5.81 g, 83%) erhalten wird.
DC: Petrolether, Rf = 0,35
'H NMR (CDCL3): δ 7.18 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 4.53 (Septett, J = 6.4 Hz, 1 H),
3.53 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.08 (f, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6 H);
1 C NMR [CDCL3): δ 156.7 (s), 130.7 (s), 129.5 (d), 1 15.8 (d), 69.8 (d), 38.5 (f), 33.2 (t), 21.9 (q)
MT-35 JOS 1760 CnHisBrO
Berechnet: C, 54.34; H, 6.22 Gefunden: C, 54.34; H, 6.09
Schritt 7: 2-[2-[4-(1 -Methylefhoxy)pheny.]ethyl]propand.säuredime.hyles.er
Malonsäure- dimethylester
243.15 g/mol 294.35 g/mol
l-(2-Bromefhyl)-4-(l-methylethoxy)benzol (19.0 g, 78.1 mmol), Mαlonsäuredimethylester (40.0 g, 300 mmol) und Kaliumcarbonat [42.0 g, 300 mmol, wasserfrei, frisch vermählen) in absolutem DMF (400 ml) werden 10 Stunden bei 70°C gerührt.
Das Lösungsmittel wird im Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand zwischen Wasser (250 ml) und Ether (250 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ether [1 x 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (3 x 200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat/ Aktivkohle) und überschüssiger Malonsäuredimethylesfer aus dem der nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotαtionsverdαmpfer erhaltenen Rückstand abdestilliert (160°C/15 mbar).
Das Rohprodukt wird mittels Kugelrohrdestillation (140°C/0,001 mbar) gereinigt, wodurch das
Produkt als farbloses Öl erhalten wird (18.9 g, 82%) .
DC: Petrolether : Essigsäureethylester = 9:1 , Rf = 0,4 iH NMR (CDCL3): δ 7.08 (d, J = 10 Hz, 2 H). 6.81 (d, J = 10 Hz, 2 H), 4.50 (Septett, J = 6.5 Hz, I H),
3.71 (s, 6H), 3.32 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 - 2.47 (m, 2H),
2.26 - 2.06 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6 Hz, 6H);
'3 C NMR (CDCL3): δ 169.8 (s), 156.3 (s), 132.3 (s), 129.4 (d), 1 15.9 (d), 69.9 (d), 52.5 (q), 50.8 (d),
32.4 (t), 30.6 (t), 22.1 (q)
Schritt 8:
2-[2-Brom-4-methoxy-5-(1 -methylethoxy)phenyl]methyl-2-[2-[4-(1 - methylethoxy)phenyl]ethyl]propan- disäuremethylester
C16H2205 C^H 4BrCI02 C 27H35Br07
294.35 g/mol 294.35 g/mol 551.48 g/mol
2-[2[4-(l-Methylethoxy)phenyl]ethyl]propandisäuredimethylester (18.9 g, 64.2 mmol), l -Brom-2- (chlormethyl)-4-(l-methylethoxy)-5-methoxybenzol (18.9 g, 64.2 mmol) und Kaliumcarbonat (45.0 g, 32 I mmol, wasserfrei, frisch vermählen) in absolutem DMF (300 ml) werden 12 Stunden bei 60°C gerührt.
Der nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird zwischen Wasser (250 ml) und Ether (250 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ether (1 x 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (3 x 200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung [150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat/Aktivkohle), filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
Nach Trocknen am Hochvakuum erhält man das Produkt als farbloses Öl (33.7 g, 95%). DC: Petrolether : Essigsäureethylester = 9:1 , . Rf = 0,5 iH NMR (CDCb): δ 7.04 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 10 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 10 Hz, 2H), 6.73 (s, I H); 4.47 (Septett, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.36 (Septett, j = 6.5 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.48 (s, 2H), 2.65 -
2.47 (m, 2H), 2.26 - 2.06 (n% 2H), 1.31 (cl, J = 6.5 Hz, 12 H);
'3 C NMR (CDCLs): δ 171.4 (s), 156.1 (s), 149.8 (s), 146.2 (s), 133.0 (s), 129.3 (s), 129.1 (d), 1 18.2 (s),
116.2 (d), 116.0 (d), 1 15.8 (d), 69.7 (d), 58.7 (s), 55.9 (q), 52.3 (q), 37.4 (t), 34.5 (t), 29.9 (t), 21.95 (q), 21.9 (q)
MT-54 JOS 1698
Berechnet: C, 58.81 ; H, 6.40 Gefunden: C, 59.00; H, 6.26
Schritt 9:
Alphα-[[2-Brom-4-methoxy-5-(1 -methylethoxy)phenyl]nnethyl]-4-(1 - methylethoxy)benzolbutαnsäυre
£2 ^35*^0,. C24H31BrOs
551.48 g/mol 479.42 g/mol
2-[2-Brom-4-methoxy-5-(l-methylethoxy)phenyl]methyl-2-[2-[4-(l-methylethoxy)- phenyl]ethyl]propαndisäuredimethylester (33.7 g, 61.1 mmol) und Kαliumhydroxid (17.5 g, 312 mmol) werden in Ethαnol (150 ml)/Wαsser (30 ml) 12 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter Salzsäure bis auf einen pH von 1 angesäuert und eine Stunde unter Rückfluß gehalten.
Der nach Entfernen des Lösungsmittels verbliebene Rückstand wird zwischen Wasser (250 ml) und Ether (250 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ether (2 x 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser neutralgewaschen, mit gesättigter Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat/ Aktivkohle) und filtriert. Der nach Entfernen des Lösungsmittels verbliebene Rückstand wird im Kugelrohr 30 Minuten bei 140°C decarboxyliert und anschließend bei 150°C/0,005 mbar destilliert. Auf diese Weise wird das Produkt in Form farbloser Krisfalle (27.5 g, 94%) erhalfen. Schmp.: 1 14-1 16°C
DC: Chloroform : Methanol = 9:1 , Rf = 0.65
'H NMR (DMSO-d6): δ 7.09, (s, I H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.80 (s, I H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.69 •
4.37 (m, 2H), 372 (s, 3H), 3.00 - 2.33 (m, 5H), 1.99 - 1.58 (m, 211), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 12H); '3 C NMR (DMSOέ): 176.0 (s), 155.6 (s), 149.3 (s), 145.8 (s), 133.1 (s), 130.3 (s), 129.1 (d), 1 18.1 (d), 1 16.0 (d), 1 15.5 (s), 1 14.1 (d), 70.6 (d), 69.0 (d), 55.8 (q), 44.9 (d), 33.5 (t), 31.9 (t), 21.85 (q), 21.8 (q)
MT-100 JOS 1592
Berechnet: C, 60.13; H, 6.52 Gefunden: C, 60.38; H, 6.55
Schritt 10: Aipha[[2-Brom-4-methoxy-5-(1 -methylethoxy)phenyl]methyl]-4-(1 - methylethoxy)benzolbutansäureamid
479.42 g/mol 478.43 g/mol
Zu Alpha[[2-Brom-4-methoxy-5-(l-methylethoxy)phenyl]methyl]-4-(l-methylethoxy)- benzolbutansäure (10.0 g, 20.8 mmol) in CH2CI2 (100 ml) wird Thionylchlorid (50 ml) bei 0°C innerhalb von 15 Minuten zugetropft und das Gemisch zwei Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in absolutem Formamid (15 ml) aufgenommen und bei 0°C mit Ammoniak in Formamid [100 ml einer bei dieser Temperatur gesättigten Lösung) versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei 0°C gerührt und auf Wasser (1500 ml) gegossen.
Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser (4 x 400 ml) digeriert. Auf diese Art wird das Produkt in Form farbloser Kristalle [9.21 g, 92%) erhalten. Schmp.: !54-15ό°C DC: CH2CI2 : Methanol = 9 : 1 , Rf = 0.7
'H NMR (DMSO-d6): δ 7.32 (s, I H), 7.08 (s, I H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.83 [s, I H), 6.80 (s, I H), 6.78
(d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.68 - 4.32 [m, 2H), 3.77 [s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.00 - 2.62 (m, 2H), 2.00 - 1.58 (m, 2H), 1.18 (d, J = ό.4 Hz, 12H); 's C NMR (DMSO-dό): 175.8 (s), 155.5 (s), 149.1 (s), 145.8 (s), 133.5 (s), 130.9 (s), 129.9 (d), 1 18.1 (d); 1 15.8 (d), 1 15.5 (s), 1 14.1 (d), 70.9 (d), 69.0 (d), 55.8 (q), 45.9 (d), 34.2 (f), 32.1 (t), 21.85 (q), 21.8
(q)
MT-1 12 JOS 1591
Berechnet: C, 60.25; H, 6.74; N, 2.93 Gefunden: C, 59.99; H, 6.56; N, 2.82
Schritt 11:
Herstellung von Alpha[[2-Brom-5-hydroxy-4-methoxyphenyl]methyt]-4- hydroxybenzolbutansäureamid
C24H32BrN04 C18H20BrNO4
478.43 g/moi 394.27 g/mol
Zu einer Lösung von Alpha [[2-Brom-5-hydroxy-4-methoxyphenyl]methyl]-4- hydroxybenzolbufansäureamid (9.30 g, 1 .4 mmol) in absolutem CH2CI2 (150 ml) wird bei -78°C
Bortrichlorid (40 ml, 1 .6 M in CH2CI2) zugetropft und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und zwei Stunden gerührt.
Man versetzt mit Wasser (300 ml) und destilliert das organische Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab, wobei das Rohprodukt kristallin ausfällt, das abfiltriert und mit Wasser (6 x 200 ml] und Diisopropylether (2 x 40 ml) digeriert wird. Dabei erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle (6.76 g, 88%). Schmp.: 177 - 179°C DC: CH2CI2 : Methanol = 9 : 1 , Rf = 0.4
Η NMR (DMSO-d_): δ 9.18 (s, 2H), 7.18 (s, lll), 7.04 (s, I H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.72 (s, I H), 6.65 (s,
1 H), 6.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.92 - 2.38 (m, 4H);
'3C NMR (DMSO-d6): δ 175.6 (s), 155.5 (s), 147.0 (s), 145.8 (s), 131.3 (s), 129.9 (s), 129.8 (d), 1 17.9 (s),
1 15.8 (d) , 1 15.0 (d) , 1 1.9 (d) , 56.0 (q) , 48.1 (d) , 37.6 (t) , 37.0 (t)
MT-1 14 JOS 1692
Berechnet: C, 54.84; H, 5.1 1 ; N, 3.55
Gefunden: C, 54.55; H, 4.90; N, 3.28
Schritt 12: l -Brom-4a, 5, 9, 10, 11 , 12-hexahydro-3-methoxy-6-oxa-6H-benzo[a]cyclohepta[hi]benzofuran"
11 -carbonsäureamid
C18H20BrNO4 C18H18BrN04
394.27 g/mol 392.25 g/mol
a-[[2-Brom-5-hydroxy-4-methoxyphenyl]methyl]-4-hydroxybenzolbutansäureamid (3.00 g, 7.61 mmol) wird in Chloroform (300 mL) suspendiert und mit einer Lösung von Kaliumhexacyanoferraf(lll) (13.2 g, 40.0 mmol) in Kaliumcarbonatlösung (75 mL, zehnprozentig) versetzt.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 40 Minuten heftig gerührt und über Hyflo filtriert. Die ' . wäßrige Phase wird mit Chloroform [3 x 50 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (2 x 200 mL) und gesättigter Kochsalzlösung [1 x 150 mL) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat/Kieselgel), filtriert und das nach Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Essigsäureethylester) gereinigt. Auf diese Weise erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle (0.36 g, 12 %).
DC: Chloroform : Methanol = 9 : 1 , Rf =0.4 und 0.5 Η NMR (CDCb): δ 7.00 (s, 1 H); 6.86 (dd, J = 12 Hz, J = 1 Hz, 1 H), 6.06 (d, J = 1 Hz, 1 H), 5.02 (bs, 2H),
4.70 (s, I H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (d, J = 16 Hz, I H), 3.23 (dd, J = 16 Hz, J = 3 Hz, I H], 3.08 - 2.89 [m, I H), 2.77 (dd, J = 16 Hz, J = 6 Hz, 1 H), 2.62 - 1.70 (m, 5H)
' C NMR (DMSO-d6): δ 202.5 (s), 184.9 und 179.Ϊ (s), 146.5 und 146.1 (d), 145.0 und 145.9 (s), 143.3 und 142.0 (s), 132.0 und 131.8 (s), 128.9 und 128.0 (s), 126.7 und 126.2 (d), 1 16.3 und 115.0 (s),
1 14.4 (d), 87.4 und 87.3 (d), 56.0 (q), 49.5 und 49.3 (s), 45.3 (d), 37.3 und 37.0 (t), 35.4 (t), 34.4 (t),
30.4 (t)
Tieferlαufendes Diαstereomeres
Η NMR (CDCb): δ 6.70 - 6.85 (m, 2H), 6.07 - 5.91 (m, 2H), 4.54 [s, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.82 (s, 3H), 2.99
(s, 1 H), 2.86 (t, J = 15 HZ, I H), 2.72 (d, J = 16 Hz, IH), 2.63 (dd, J = 16 Hz, J = 3 Hz, 1 H), 2.30 - 1.60
( , 9H);
'3C NMR (CDCb): δ 146.4 (s), 143.9 (s), 133.7 (s), 128.5 (s), 128.1 (d), 127.5 (d), 123.3 (d), 1 1 1.7 (d),
88.9 (d), 62.4 (d), 56.3 (q), 52.8 (d), 48.3 (s), 45.1 (f), 35.8 (t), 35.6 (t), 30.4 (t)
MT-1 15 JOS 1585
Ci8HιsBrNθ4
Berechnet: C, 55.12; H, 4.63; N, 3.57
Gefunden: C, 54.91 ; H, 4.66; N, 3.41
Beispiel 81:
1 -Brom-4α, 5, 9, 10, 11, 12-hexαhydro-3-methoxy-6-hydroxy-6W- benzo[α]cycloheptα[hi]benzofurαn-11 -cαrbonsäureαmid
L-Selectride
C18H18BrN04 C18H20BrNO4
392.25 g/mol 394.27 g/mol
Zu einer Suspension von l-Brom-4a, 5, 9, 10, 1 1 , 12-hexahydro-3-methoxy-6-oxa-6H- benzo[a]cyclohepta[hi]benzofuran-l 1-carbonsäureamid (860 mg, 2.19 mmol) in absolutem THF [5 mL) wird bei 0 °C L-Selectride® (6.6 ml, 6.6 mmol 1 M in THF) innerhalb von 15 Minuten zugegeben und das Gemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man hydrolysiert mit Wasser (3 mL) und verteilt zwischen Wasser (10 mL) und Essigsäureethylester (10 mL), extrahiert . die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester (3 x 5 mL), wäscht die vereinigten organischen Phasen mit 1 N Salzsäure (3 x 10 mL), Wasser (2 x 10 mL), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (1 x 10 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 10 mL), trocknet (Natriumsulfat/Aktivkohle), filtriert und reinigt das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Essigsäureethylester). Auf diese Weise erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle [741 mg, 86 %). DC: Chloroform : Methanol = 9 : 1 , Rf =0.35 und 0.45
Η NMR (CDCb): δ 6.92 [s, 1 H), 6.10 - 5.89 (m, 2H), 5.82 - 5.53 (m, 2H), 4.54 (s, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3.05 (dd, J = 17 Hz, J = 6 Hz, I H), 2.96 - 2.84 (m, I H), 2.65 (d, J = 16 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 16 Hz, J = 6 Hz, I H), 2.44 - 1.40 (m, 9H);
'3C NMR (CDCb): δ 177.7 und 175.2 (s), 145.3 (s), 1457 (s), 144.2 (s) und 143.9 (s), 133.8 und 134.2
(s), 128.3 und 128.2 (d), 126.5 (d), 1 16.1 und 1 15.9. (s), 1 15.3 und 1 15.1 (d), 88.5 (d), 61.8 (d), 56.1 (q), 49.1 und 49.0 (s), 46.0 (d),'41.9 (t), 35.9 und 35.7 (t), 29.8 und 29.6 (t), 28.8 und 26.2 (t) MT-120 JOS 1710
Berechnet: C, 54.84; H, 5.1 1 ; N, 3.55 Gefunden: C, 54.84; H, 5.18; N, 3.43
Beispiel 82:
11 -Amino-1 -brom-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy-6-hydroxy-6H- benzo[a]cyclohepta[hi]benzo-furan-6-ol (SPH-1459)
C18H20BrNO4 C17H21N03
394.27 g/mol 367.27 g/mol
Bis(trifluoracetoxy)iodbenzol (PIFA, 787 mg, 1 .78 mmol) wird in Acetonitril (3.5 ml, HPLC-Qualität) gelöst und mit Wasser (3.5 ml, HPLC-Qualität) versetzt. Danach wird l-Brom-4a,5,9,10.1 1 ,12- hexahydro-3-methoxy-6-hydroxy-6H-benzo[a]cyclohepta[hi]benzofuran-l 1 -carbonsäureamid innerhalb von 2 Stunden in Substanz zugegeben und das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdesfilliert, der Rückstand in Chloroform [5 ml) aufgenommen, filtriert und durch Säulenchromatographie (30 g Kieselgel, Chloroform : Methanol : Ammoniak = 96 : 3 : 1 ) gereinigt. Auf diese Weise erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle [490 mg, 75%). DC: Chloroform : Methanol = 9 : 1 , Rf = 0.2 und 0.25
Η NMR (MeOH-d4): δ 7.07 (s, 1 H), 6.12 - 5.87 (m, 2H), 5.82 - 5.53 (m, 2H), 4.53 (s, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (d, J = 20 Hz, I H), 3.14 - 2.92 (m, I H), 2.47 (d, J = 17 Hz, I H), 2.16 (s, 3H) , 2.01 - 2.62 (m, 2H); '3 C NMR (MeOH-d4): δ 148.3 und 148.2 (s), 146.5 und 146.1 (s), 135.8 (s), 129.9 und 129.3 (s), 128.5 und 127.9 (d), 125.9 und 123.9 (d), 1 18.4 und 1 18.1 (s), 1 16.9 und 1 16.0 (d), 1 18.4 und 1 18.0 (s), 1 16.8 und 1 16.0 (d), 89.0 und 88.9 (d), 62.4 und 62.3 (d), 57.2 (q), 50.6 und 50.4 (s), 49.8 (d), 38.5 (t), 36.0 und 33.0 (t), 31.8 und 31.0 (t), 31.4 und 28.3 (t)
JOS 1707
Cι7H2oBrNθ3*l CHCb
Berechnet: C, 44.52; H, 4.36; N, 2.88
Gefunden: C, 44.90; H, 4.30; N, 2.67
Beispiel 83:
11 -Amino-4α, 5, 9, 10, 11, 12-hexαhydro-3-methoxy-6-hydroxy-6H- benzo[α]cyclohep.αIhi]benzofurαn-6-ol
C17H21N03 C17H21N03
367.27 g/mol 287.36 g/mol
Herstellung der Kupfer-Zink-Legierung
Zinkpulver (600 mg) und Kupfer(l)iodid werden unter Argon in Wasser [4 mL) und Ethanol (4 mL) 45 Minuten im Ultraschallbad umgesetzt, wobei eine tiefschwarze, feinpulvrige Suspension entsteht. Debromierung
l l-Amino-1-brom-4a, 5, 9, 10, 1 1 , 12-hexahydro-3-methoxy-6-hydroxy-6H-benzό [a]cyclohep- ta[hi]benzofuran-6-ol (80 mg, 0.22 mmol) und Calciumchlorid (300 mg, 2.7 mmol) werden in Substanz zu der entstandenen Suspension zugegeben und das Gemisch 12 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Man versetzt mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung (1 mL), entfernt das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer, nimmt den. Rückstand in Chloroform (15 mL) auf, filtriert und reinigt den nach Eindampfen des Filtrats am Rotationsverdampfer erhaltenen Rückstand durch Säulenchromatographie (30 g Kieselgel, Chloroform : Methanol : Ammoniak = 96 : 3 : 1 ). Auf diese Weise lassen sich beide optischen Isomere trennen (10 mg, 0.04 mmol Isomer A; 26 mg, 0.09 mmol Isomer B; gesamt 36 mg, 59 %) und als farbloser Schaum gewinnen.
Höherlaufendes Diastereomeres
Η NMR (CDCb): δ 6.73-6.62 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 4.62 (s, I H), 4.14 (s, I H), 3.82 (s, 3H), 3.57 [s, I H),
3.22 (d, J = 16 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 16 Hz, J = 6.5 Hz, 1 H), 2.24 - 1.60 [m, 9H); '3C NMR (CDCb): δ 146.2 (s), 144.3 (s), 133.6 (s), 128.4 (s), 128.1 (d), 127.2 (d), 124.8 (d), 1 11.9 (d),
89.0 (d), 62.6 (d), 56.3 (q) 49.0 (s), 48.3 (d), 41.8 (f), 32.5 (t), 30.4 (t), 30.4 (t) Tieferlaufendes Diastereomeres
'H NMR (CDCb): δ 6.70-6.58 (m, 2H), 6.07-591 (m, 2H), 4.54 (s, 1 H), 4.12 (s, IH), 3.82 (s, 3H), 2.99 (s, 1 H), 2.86 (t, J = 15 Hz, 1 H), 2.72 (d, J = 16 Hz, 1 H), 2.63 (dd, J = 16 Hz, J = 3 Hz, 1 H), 2.30- 1.60 (m, 9H);
'3C NMR -(CDCb): δ 146.4 (s), 143.9 (s), 133.7 (s), 128.5 (s), 128.1 (d), 127.5 (d), 123.3 (d), 1 1 1.7 (d),
88.9 (d), 62.4 (d), 56.3 (q) 52.8 (d), 48.3 (s), 45.1 (t), 35.8 (t), 35.6 (t), 30.4 (t).
Schema zum Beispiel 83:
Schritt 4 Schritt 5 Schritt 6
Schritt 11
Beispiel 83 Beispiel 82 - 1 9 -
Beispiel 84:
Schrift 1 :
Kondensation und Reduktion: Allgemeine Arbeifsvorschrift
1 eq. 2-Methyl-4-methoxy-5-hydroxybenzαldehyd bzw. 2,4-Dimethoxy-5-hydroxybenzαldehyd 1 eq. Tyrαmin
•10 0.8 eq Nαtriumborhydrid
10 ml Ethαnol (96%) / 1 g Aldehyd
Das Edukt wurde in Ethanol suspendiert und unter Rühren das Tyramin zugegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch 8.5 h auf Rückfluß erhitzt. Da sich die gebildete Schiff 'sehe Base (MH-16' 15 bzw. 34') auf der DC-Platte wieder in die Ausgangsmaterialien zerlegt, wurde der
Reaktionsfortgang mittels Reduktion einer kleinen Probe mit Nafriυmborhydrid, üblicher Aufarbeitung und Auftragen des erhaltenen Produkts ermittelt.
Nach 8.5 h wurde das Reaktionsgemisch im Eisbad auf 0°C abgekühlt und das 20 Natriumborhydrid, gelöst in 4 ml Wasser / 1 g, langsam zugetropft, dann im Eisbad 30 min gerührt. Anschließend wurde unter heftigem Rühren auf 150 ml Eis/Wasser / 1 g Aldehyd gegossen, der entstandene weiße Niederschlag abfiltriert und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Aus der Mutterlauge fiel eine zweite Fraktion des Produkts aus, welche gesammelt und getrocknet wurde.
25
Beispiel 84:
Schritt 1 a: 5-(N-[2-[4-Hydroxyphenyl]ethyl]aminomethyl)-2-methoxy-4-methylphenol (MH-16)
27.8 g (168 mmol) 2-Methyl-4-mefhoxy-5-hydroxybenzaldehyd (6) - 11Φ -
23.0 g (168 mmol) Tyrαmin
5.20 g (134 mmol = 0.8 eq) Nαtriumborhydrid
Ausbeute: 43.4 g ( 161 mmol = 96% d. Th.) beiges Pulver Cι7H2ιN03 [287.36]
DC: Rf = 0.21 (CHCb : MeOH = = 9:1 + l% k
M.p.: 122-124°C
% C % H % N berechnet 71.06 7.37 4.87 gefunden 71.07 7.41 4.86 Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 6.90 (m, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 6.62 (m, 2 H), 6.55 (s, 1 H); 3.72 (s, 3 H);
' 3.51 [s, 2 H); 2.73 [t, J = 6.5 Hz, 2 H); 2.60 [t, J = 6.5 Hz, 2 H); 2.10 (s, 3 H); '3C-NMR (50 MHz, DMSO- dά): δ 155.4 (s), 145.8 (s), 143.9 (s), 130.9 (s), 130.4 (s), 129.3 (d), 126.0 (s), 1 16.2 (d), 1 15.0 (d), 1 14.3
(d), 55.7 (q), 51.1 (t), 50.3 (t), 35.0 (t), 17.9 (q)
Beispiel 84:
Schrift 1 b: 5-(N-[2-[4-Hydroxypheny!]ethyl]αminomethyl)-2,4-dimefhoxyphenol (MH-34)
18.85 g (103.47 mmol) 5-Hydroxy-2,4-dimethoxy-benzαldehyd (8)
14.21 g (103.47 mmol) Tyrαmin
3.13 g (82.74 mmol) = 0.8 eq. NαBH4
200 ml Ethαnol 96% Ausbeute: 28.1 g = 92.63 mmol = 89.5% d. Th.
Cι7H2ιN0 [303.36]
DC: Rf = 0.14 (CHCb : MeOH = 9:1 + 1% konz. NH4OH)
M.p.: 170-173°C
Ci7H2ιN04 [303.36] (verunreinigt mit αliphαfischer Substanz ca. C15H32:, Schliffett) % C % H % N berechnet 67.31 6.98 4.62 gefunden 68.10 7.04 4.66
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 6.95 (m, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 6.64 (m, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H),.
3.66 (s, 3 H), 3.52 (s, 2 H), 2.59 (bs, 4 H); '3C-NMR (50 MHz, DMSO-dό): δ 155.3 (s), 149.9 (s), 146.3 (s) 139.7 (s), 130.4 (s), 129.3 (d), 120.4 (s), 1 16.6 (d), 1 15,0 (d), 98.4 (d), 56.0 (q+q), 50.6 (t), 47.1 (t), 35.0 (t)
Beispiel 84: Schrift 2:
Formylierung: Allgemeine Arbeitsvorschrift
1 eq Amin 2 eq Ameisensäureester (-ethylester oder -methylester) 10 ml 1 ,4-Dioxan, destilliert / 1 g Amin
0.2 ml Dimethylformamid / 1 g Amin katalytische Menge Ameisensäure
Alle Reagentien wurden zusammen auf Rückfluß erhitzt (eventuell mehrmals Ameisensäure zugeben) und das Reaktionsgemisch nach Ende der Reaktion im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der feste Rückstand wurde in 10 ml Methanol / 1 g Amin aufgenommen und unter Rühren 50 ml Eis / Wasser / 1 g Amin portionsweise zugegeben, wobei sich die Suspension des Zwischenprodukts unter Hydrolyse zum flockigen Endprodukt umwandelte, welches abgesaugt und getrocknet wurde.
Beispiel 84/ Schritt 2a
N-((5-Hydroxy-4-methoxy-2-phenylmethyl)-N-(2-[4-hydroxyphenyl]ethyl)] formamid ( H-18)
55.0 g (191 mmol) 5-(N-[2-[4-Hydroxyphenyl]ethyl]aminomethyl)-2-methoxy-4-methylphenol (XVII) 23.5 ml (383 mmol = 2 eq) Ameisensäuremethylester
'l 1.0 ml DMF
1.50 ml Ameisensäure
400 ml 1 ,4-Dioxan
Die Aufarbeitung erfolgt nach 7 h.
Ausbeute: 49.8 g (158 mmol = 82.6% d. Th.) beiges Pulver
DC: Rf = 0.35 (CHCb : MeOH = 9:1 + 1 % konz. NH4OH)
M.p.: 170-171 °C
% C % H % N berechnet 68.55 6.71 4.44 gefunden 68.77 6.86 4.14
»H-NMR (200 MHz, DMSO-dό): δ 9.20 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 8.19 (s, 0.5 H), 7.88 (s, 0.5 H), 7.00-6.87 (m, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.72-6.56 (m, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 4.31 (s, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.21 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 2 H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.12 (s, 3 H); '3C-NMR (50 MHz, DMSO-dό): δ 162.7 und 162.3 (d), 155.7 (s), 146.7 und 146.5 (s), 144.4 und 144.2 (s), 129.7 und 129.4 (d), 128.9 und 128.4 (s), 126.5 (s), 126.4 und 126.3 (s), 1 16.3 und 1 15.9 (d), 1 15.1 (d), 1 14.6 und 1 14.4 (d), 55.6 (q), 48.0 und 47.4 (t), 43.3 und 41 .6 (t), 33.2 und 31.9 (t), 18.1 und 18.0 (q)
Beispiel 84/ Schritt 2b
N-(2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl)-N-((5-hydroxy-2,4-dimethoxyphenyl)methyl)-formyIamid ( H-35)
27 g (89 mmol)5-(N-[2-[4-Hydroxyphenyl]ethyl]αminomethyl)-2,4-dimethoxyphenol (XXV) 14.4 ml ( 178 mmol) Ameisensäureethylester
200 ml 1 ,4-Dioxan
5. 5.5 ml Qimethylformamid
2 ml Ameisensäure
Die Aufarbeitung erfolgte nach 24 h, die Ameisensäure wurde im Abstand von mehreren Stunden in 3 Portionen zugegeben. 0
Ausbeute: 26.13 g (78.85 mmol = 88.6% d. Th.) beiges Pulver
5 DC: Rf = 0.53 (CHCb : MeOH = 9:1 + 1 % konz. NH4OH)
M.p.: 130-132°C
% C % H % N berechnet 65.24 6.39 4.23 0 gefunden 64.97 6.40 4.18
'H-NMR (200 MHz, DMSO-dό): δ 9.18 (bs, 1 H), 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.16 [s, 0.5 H), 7.86 (s, 0.5 H),
6.98-6.87 (m, 2 H), 6.71-0.58 (m, 4 H), 4.31 (s, 1 H], 4.19 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.21 (dd, J 5 = 16.4, 7.7 Hz, 2 H), 2.69-2.55 (m, 2 H); '3C-NMR (50 MHz, DMSO-dό] : δ 162.7 und 162.5 (d), 155.7 und 155.6 (s), 150.6 und 150.3 (s), 146.7 und 147.3 (s), 140.1 und 139.9 (s), 129.6 und 129.3 (d), 129.0 und 128.4 (s), 1 16.8 und 1 16.4 (d),l 16.2 und 1 15.9 (s). 1 15.1 (d), 98.5 und 98.4 (d), 56.3 und 56.2 (q), 55.9 (q), 47.9 und 45.2 (f), 43.0 und 38.3 (t), 33.4 und 31.9 (t)
0
Beispiel 84/ Schritt 3
Phenolische oxidative Kupplung: 1 - ethylgalanthamin fXV.
[(±)-(4aa,8a !B)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-l -mefhyl-6-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2- 5 ef][2]benzazepin-11 -carboxaldehyd, 1 -Mefhyl-N-formylnarwedin (MH-1 )
(XVIII) (XIX)
1 1.4 g (69.8 mmol) N-((5-Hydroxy-4-methoxy-2-phenylmethyl)-N-(2-[4- hydroxyphenyl]ethyl).] formamid (XVIII)
47.0 g (338 mmol) Kaliumcarbonat 47.0 g (142 mmol) Kaliumhexacyanoferrat(ill) 1.60 1 Toluol 470 ml Wasser 40.0 g Hyflo
Kaliumcarbonat,. Kaliumhexacyanoferrat(lll), Wasser und Toluol wurden in einem 4 1 - Vierhalskolben auf 80°C erwärmt und dann wurde unter starkem mechanischem Rühren das Edukt eingestreut. Die Temperatur wurde 1 h auf 80°C gehalten, dann Hyflo zugegeben und noch 10 Minuten gerührt. Das Reakfionsgemisch wurde abgesaugt und der feste Rückstand 1 x mit Wasser und 3 x mit heißem Toluol nachgewaschen. Die Toluolphase wurde von der wäßrigen Phase getrennt und diese mit Toluol extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, das Lösungsmittel abgezogen und das Produkt im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 6.17 g (19.7 mmol = 55.0% d. Th.) hellgelbes Pulver
Cι8Hι9N04 [313.39]
DC: Rf = 0.48 und 0.42 (2 Rotamere) (CHCb : MeOH = 9:1 + 1% konz. NH4OH) M.p.: Zersetzung > 215°C
% C % H % N berechnet 69.00 6.1 1 4.47 gefunden 68.78 6.33 4.40 - T15 -
'H-NMR (Gemisch aus 2 Rotameren, 200 MHz, DMSO-dό): δ 8.18 [s, 0.2 H), 8.10 (s, 0.8 H), 7.25 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 0.8 H), 7.15 [dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 0.2 H), 6.73 (s, 0.2 H), 6.69 (s, 0.8 H), 5.95 (d, J = 10.3 Hz, 0.8 H), 5.93 (d, J = 10.3 Hz, 0.2 H), 5.14 (d, J = 15.4 Hz, 0.8 H), 4.83 (d, J = 15.4 Hz, 0.2 H), 4.67 (bs, 1 H), 4.51 (d, J = 15.4 Hz, 0.2 H), 4.07 (d, J = 15.4 Hz, 0.8 H), 3.97 (bs, 1 H), 3.78-3.60 (m, 4 H) 3.07 (dd, J = 17.4, 3.4 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J = 17.4, 1.9 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 0.8 H), 2.22 (s, 0.2 H), 1.86 (dt, J = 13.5, 3.7 Hz, 1 H); '3C-NMR (Gemisch aus 2 Rotameren, 50 MHz, DMSO-dό): δ 194.9
(s), 162.8 und 162.1 (d), 145.2 und 144.8 (d), 145.5 und 145.3 (s), 142.9 und 142.8 (s), 130.6 und 130.3 (s), 128.2 (s), 127.5 und 127.0 (s), 126.4 und 126.2 (d), 1 14.5 und 1 14.2 (d), 87.0 und 86.8 (d), 55.6 (q), 49.2 und 49.0 (s), 47.4 und 45.6 (t), 41.8 und 40.1 (t), 37.7 (t), 37.5 (t) 37.4 (t), 34.1 (t), 19.2 und 18.9 (q)
Beispiel 85
[(+)-(4aa,6ß,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-1-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ol, 1 -Methyl- N-demethylgalanthamin (ΛΛH-20)
(XIX) (XXII)
500 mg (1.60 mmol) l-Mefhyl-N-.omnylnarwedin (XIX)
6.00 ml (6.06 mmol = 3.78 eq) L-Selectride 1 M in THF
12.0 ml abs. THF
Eine Suspension des fein zerkleinerten Eduktes in abs. THF wurde auf 0°C abgekühlt und dann L- Selectride zugetropft, wobei eine Temperatursteigerung von 5°C zu beobachten war. Bei 0°C wurde 1 h gerührt, wobei sich eine klare Lösung bildete. Nach 70 min wurden 5 Tropfen Wasser und 1 ml konz. aq. Ammoniak zugegeben, 10 min gerührt und dann das Reaktionsgemisch im Vakuum auf die Hälfte eingeengt. Anschließend wurden noch einmal 10 ml Ammoniak zugegeben und die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit verdünnter Ammoniaklösung nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Das entstandene leuchtend rote Öl wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt. Ausbeute: 440 mg (1.53 mmol = 96.0% d. Th.) farbloses Öl
Cι7H2ιN03 [287.36]
DC: Rf = 0.39 [CHCb : MeOH = 9:1 + 1% NH OH)
Cι7H2ιNO3x 0.8 H2O [301.76]
% C % H % N berechnet 67.66 7.55 4.64 gefunden 67.60 7.40 4.65
'H-NMR (200 MHz, CDCb): δ 6.51 (s, 1 H), 6.06 (d, J = 10.2 Hz, 1 H) , 5.97 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 4.57 (bs, 1 H), 4.27 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.1 1 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.80 [s, 3 H), 3.77 (d, J = 1 6.0 Hz, 1 H), 3.40-3.10 (m, 2 H), 2.65 (dd, J = 15.6, 3.2 Hz, 1 H), 2.23 (s, 3 H); 1 .99 (ddd, J = 15.6, 4.9, 2.3 Hz, 1 H), 1.89-1.63 (m, 2 H); '3C-NMR (50 MHz, CDCb): δ 144.4 (s), 142.9 (s), 133.4 (s), 130.5 (s), 127.8 (s),
127.5 (d), 127.1 (d), 1 13.5 (d), 88.1 (d), 61.4 (d), 55.8 (q), 49.0 (s), 48.9 (t), 46.9 (t), 39.7 (t), 29.8 (t), 19.4 (q)
Beispiel 86
[(±)-(4aa,8aR*)]-4a,5,9,10,n,12-Hexahydro-3-methoxy-1,4'-dimethyl-spiro[-6H-benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin]-6,2'-[1,3]-dioxolan]-11 -carboxaldehyd, 1 - ethyl-N-formyl-narwedinketal (MH-21)
6.17 g (19.7 mmol). 1-Methyl-N-formylnarwedin (XIX) 40.0 ml Toluol
375 mg (1.97 mmol) p-Toluolsulfonsäure
1 1.1 ml (149 mmol) Propylenglykol
In einem Kolben mit Wasserabscheider wurde das Edukt in Toluol vorgelegt und 1 /3 der p- Toluolsulfonsäure mit 2/3 des Propylenglykols zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückfluß erhitzt und nach 2 h die Lösung der restlichen p-Toiuolsulfonsäure in Propylenglykol portionsweise über 5 h zugegeben, dann weitere 6 h auf Rückfluß gekocht. Nach Ende der Reaktion (HPLC-Untersuchung notwendig, da DC wenig aussagekräftig) wurde die Toluolphase abgetrennt und die Propylenglykolphase mit Toluol erschöpfend extrahiert. Die gesammelten Toluolphasen wurden 2 x mit Essigsäure (8% in Wasser), 2 x mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 2 x mit Wasser extrahiert, dann das Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute: 5.34 g (14.38 mmol = 73% d. Th.) beiger Schaum
C2ιH25N05 [371.44]
DC: Rf = 0.71 (CHCb : MeOH = 9:1 ) C21H25NO5X 0.85 H20 [386.74] % C % H % N berechnet 65.22 6.96 3.62 gefunden 65.39 7.19 3.52
'H-NMR (Gemisch aus Diastereomeren und Rotameren, 200 MHz, CDCb): δ 8.14-8.01 (m, 1 H),
7.30-7.09 (m, 2 H), 6.51 (s, 1 H), 6.22-5.97 (m, 1 H), 5.85-5.61 (m, 1 H), 5.38 und 4.77 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.49 (bs, 1 H), 4.37-4.01 (m, 2 H), 3.93-3.74 (m, 5 H), 3.71-3.10 (m, 1 H), 2.79-2.58 (m, 1 H), 2.41 (s, 2 H), 2.32 (d, J = 10.2 Hz, 3 H), 2.25-1.74 (m, 3 H); '3C-NMR (Gemisch aus Diastereomeren und Rotameren, 50 MHz, CDCb): δ 162.5 (d), 161.7 (d), 143.7 (s), 143.6 (s), 143.3 (d), 142.7 (d), 129.9 (s), 129.6 (s), 127.8 (d), 127.6 (d), 126.0 (s), 125.7 (s), 1 14.6 (d), 1 14.4 (d), 87.5 (d), 87.4 (d), 68.2 (d),
68.0 (t), 56.1 (q), 56.0 (q), 49.2 (s), 49.0 (s), 48.7 (t), 46.7 (t), 43.2 (t), 41.2 (t), 38.7 (t), 37.2 (t), 37.1 (t), 34.8 (t), 19.7 (q), 19.4 (q), 18.9 (q)
Beispiel 87
[(±)-(4aa,8aR*)]-4a,5,9,10,n,12-Hexahydro-3-methoxy-1,11 -dimefhyl-6H-benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-on, 1 -Methylnarwedin (MH-22)
5.34 g (14.4 mmol) 1 -Methyl-N-formylnαrwedinketαl (XX) 25.2 ml (25.2 mmol) = 1.75 eq. Lithiumαluminiumhydrid I M in THF 20 ml • αbs. THF
1-Methyl-N-formylnαrwedin (V) wurde in αbs. THF gelöst und unter Rühren Lithiumαluminiumhydrid protionsweise zugegeben. Nach 15 min wurde das Reakfionsgemisch mit 10 ml Toluol versetzt, dann mit 1.5 ml Wasser hydrolysiert und nach Zugabe von 1.5 ml Natronlauge ( 15% in Wasser) 15 min gerührt. Nach Zugabe von 1.5 g Hyflo wurde 1 h auf Rückfluß erhitzt, abfiltriert, der Filterkuchen 3 x mit je 10 ml Toluol : THF = 1 :1 aufgekocht und jeweils abgesaugt. Die organischen Phasen wurden zur Trockene eingeengt, mit 25 ml 4N HCI aufgenommen und 25 min bei 60°C gerührt, dann mit Efhylacetaf erschöpfend extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit verdünnter HCI rückgewaschen. Die gesammelten sauren, wäßrigen Phasen wurden durch Destillation von überschüssigem Ethylacetat befreit, dann mit konz. aq. Ammoniak basisch gestellt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die gesammelten Chloroformphasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Die Reinigung erfolgte durch Umkristallisieren aus Diisopropylether : Ethylacetat = 9:1.
Ausbeute: 4.01 g (13.36 mmol = 93% d. Th.) hellgelbe, sehr feine Nadeln
Cι8H2ιN03 [299.37] DC: Rf = 0.43 (CHCb : MeOH = 95:5) M.p.: 121-122°C
% c % H % N berechnet 72.22 7.07 4.68 gefunden 71.95 7.08 4.57 'H-NMR (200 MHz, CDCb): δ 7.01 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H], 5.99 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.68-4.62 (m, 1 H), 3.97 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.79 (d, J = 15.7 Hz,'l H), 3.22-2.95 (m, 3 ' H), 2.71 (dd, J = 17.8, 3.7 Hz, 1 H), 2.44 [s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.20-2.01 (m, 1 H), 1.87 (dt, J = 13.8, 3.4 Hz, 1 H); '3C-NMR (50 MHz, CDCb): δ 194.4 (s), 145.2 (s), 142.9 (s), 131.0 (s), 128.9 (s), 126.8 (d + d + s), 1 14.3 (d), 87.7 (d), 55.9 (q), 55.8 (t), 54.1 (t), 48.9 (s), 43.5 (q), 37.1 (t), 33.4 (t), 19.4 (q)
Beispiel 88
[(±)-(4αα,6ß,8αR*)]-4α,5,9,10,11 ,12-Hexαhydro-3-methoxy-1 ,11 -dimethyl-6H-benzo.uro[3α,3,2- ef][2]benzαzepin-6-ol, 1 -Methylgαlαnthαmin (ΛΛH-30)
(XXI) (XV)
170 mg [0.57 mmol) 1-MethyI-Nαrwedin (XXI)
0.70 ml (0.68 mmol) = 1.2 eq. L-Selectride® IM in THF
5 ml absolutes THF
Das Edukt wurde unter N2-Atmosphäre in THF vorgelegt und auf -25°C abgekühlt, dann wurde langsam L-Selectride zugetropft. Es wurde 30 min bei -15°C gerührt, wobei die anfängliche Suspension zu einer klaren Lösung wurde. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch über 1 h auf Raumtemperatur gebracht, mit 5 Tropfen Wasser hydrolysiert, 30 min gerührt, 0.5 ml konz. aq. NH OH zugegeben, weitere 10 min gerührt, wieder 2 ml konz. NH OH zugegeben und schließlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen, wobei 350 mg Rohprodukt entstanden. Dieses Rohprodukt wurde über eine Kieselgelsäule (CHCb : MeOH = 9:1) gereinigt, wobei ein gelbes Öl entstand, welches durch Zugabe von Ether erstarrte.
Ausbeute: 120 mg (0.398 mmol = 70% d. Th.) farbloses Pulver C18H23N03 [301.39]
DC: Rf = 0.43 [CHCb : MeOH = 95:5), nicht von Edukt zu trennen
'H-NMR (200 MHz, CDCb): δ 6.54 (s, 1 H), 6.10 (dd, J = 10.2, 1.2 Hz, 1 H), 5.98 (dd, J = 10.2, 4.7 Hz, 1 HJ. 4.56 (bs, 1 H), 4.12 (bs, 1 H), 3.99 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.81 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.20 (ddd, J = 14.2, 12.1 , 2.1 Hz, 1 H), 2.96 (dt, J = 14.2, 3.4 Hz, 1 H), 2.65 (ddd, J = 15.7, 3.2, 1 .5 Hz, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.99 (ddd, J = 15.5, 5.0, 2.5 Hz, 2 H), 1.60 (ddd, J = 13.7, 4.0, 2.4,Hz, 1 H); '3C-NMR (50 MHz, CDCb): δ 144.0 (s), 143.0 (s), 133.4 (s), 128.9 (s), 127.4 (d + d), 127.0 (s), 126.6 (s), 1 13.6 (d), 88.3 (d), 61.9 (d), 55.7 (q), 55.4 (t), 53.8 (t), 48.2 (s), 42.7 (q), 33.8 (t), 29.8 (t), 19.4 (q)
Herstellung des Hydrobromids:
Die Reαktionslösung wird mit Ethαnol [cα. halbes Reaktionsvolumen) hydrolysiert , 30 min gerührt, dann mit konz. HBr auf pH < 1 gebracht und über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet.
M.p.: 246-250°C (Hydrobromid)
Cι8H24NO3Brx 0.5 H20 [391.30]
% C % H % N berechnet 55.25 6.44 3.58 gefunden 55.21 6.39 3.56
Beispiel 89
K±)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-1,n-dimefhyl-6H-benzofuro[3a,3,2- e.][2Jbenzazepin-ά-ol, 1 -Methylepigalanthaeiin ( H-31)
(XXI) (XXIII)
2.00 g (6.68 mmol) 1 -Methylnαrwedin (XXI) 150 ml Methanol 2.50 g (6.68 mmol) Certrichlorid Heptahydrat
0.50 g (13.4 mmol) = 2 eq. NaBH4
Das Edukt wurde in der Hitze in Methanol gelöst und dann auf 0°C abgekühlt, CeC x 7H20 zugegeben und etwa 30-60 min bei 0°C gerührt. Anschließend wurde portionsweise NaBH4 zugeben, weitere 2 h bei 0-5°C gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Das
Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml 2N HCI hydrolysiert, Methanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit weiteren 150 ml 2N HCI aufgenommen, mit konz. NH4OH basisch gemacht (violetter Niederschlag), mit Ethylacetat extrahiert, die gesammelten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Als Rohprodukt entstand ein Isomerengemisch von
1-Methylepigalanthamin und 1 -Methylgalanthamin im Verhältnis von ca. 5:1 , welches chromatographisch getrennt werden konnte [Kieselgel, CHCb : MeOH = 9:1 + 0.5% NH4OH).
Ausbeute: 1.34 g (4.45 mmol = 66.6% d. Th.) farbloses Öl
DC: Rf = 0.20 (CHCb : MeOH = 9:1 ]
'H-NMR (200 MHz, CDCb): δ 6.51 (s, 1 H), 6.10 [d, J = 10.2 Hz, 1 H). 5.79 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.69- 4.56 [m, 1 H), 4.55 [bs, 1 H), 3.96 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.79 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 3.21 (td, J = 13.1 , 1.7 Hz, 1 H), 2.97 (dt, J = 14.1 , 3.3 Hz, 1 H), 2.75 (dddd, J = 14.1 , 5.3, 4.0, 1.2 Hz, 1 H), 2.38 [s, 3 H), 2.23 [s, 3 H), 2.10 (dd, J = 13.1 , 3.2 Hz, 1 H), 2.03 (bs, 1 H), 1.69 (ddd, J = 13.ό, 10.7, 2.6 Hz, 2 H); '3C-NMR (50 MHz, CDCb): δ 145.0 (s), 142.9 (s), 133.5 (s), 131.7 (d), 128.5 (s), 126.7 (d), 126.6 (s),
1 13.5 (d). 88.3 (d), 63.1 (d), 55.8 (q), 55.2 (t), 54.1 (t), 48.3 (s), 42.6 (q), 34.6 (t), 32.4 (t), 1 9.5 (q) Herstellung des Hydrobromids:
Das gewonnene 1-Mefhylepigalanthamin wurde in Ethanol aufgenommen und mit konz. HBr auf pH D 1 gebracht. Das Hydrobromid wurde in der Kälte zur Kristallisafion gebracht und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet.
M.p.: 254-255°C (Hydrobromid)
Cι8H24NO3Brx 0.5 H20 [391.30]
% C % H % N berechnet '56.25 6.44 3.58 gefunden 56.28 6.21 3.57
Beispiel 90
[(±)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-1 -methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2J benzazepin-6-ol, 1 -Methyl-N-demethylepigalanthamin
(XXII) (XXIV) (XXIII)
Methode A (Epimerisierung von 1 -Methyl -N-deraethylgalan.hamin (XXII))
Schritt 1 (Acetylierung): [(+)-(4aa,6a,8aR*)]-6-O-Acetyloxy-4a,5,9,10J11,12-hexahydro- 3-methoxy-1 -methyl-6H-benzofuroϊ3a53,2-ef][2]benzazepir. (MH-67)
(XXII) (XXI la)
100 mg (0.35 mmol) 1 -Methyl-N-demethylgαlαnthαmin (XXII) 0.50 ml (1.74 mmol) = 5 eq. N,N-Dimethylformαmid-bis(2,2-dimethylpropyl)-αcetαl 0.10 ml ( 1.74 mmol) = 5 eq. Eisessig 12 ml Toluol
Das Edukt wurde in 10 ml Toluol unter N2-Atmosphäre auf 80°C erhitzt und über 1 h ein Gemisch aus N,N-Dimethy!formamid-bis-[2,2-dimefhylpropyl)acetal und Eisessig in 2 ml Toluol zugetropft. Nach 22 h auf 80°C wurde die erkaltete Toluolphase 1 x mit Wasser dann mit 2 N Salzsäure extrahiert, die sauren, wäßrigen Phasen mit konzentrierter Ammoniaklösung basisch gemacht, mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand würde säulenchromafographisch gereinigt (CHCb : MeOH = 95:5).
Ausbeute: 45 mg (0.14 mmol = 39% d. Th.) farbloses Öl
DC: Rf = 0.20 (CHCb : MeOH = 95:5)
'H-NMR (200 MHz, CDCb): δ 6.50 (s, 1 H), 6.14 (d, J = 10.2 Hz, I H), 5.72 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.67- 5.58 (m, 1 H), 4.57 (bs, 1 H), 4.24 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.75 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 3.40- 3.09 (m, 2 H), 2.90-2.70 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.01-1.73 (m, 3 H); '3C-NMR (50 MHz, CDCb): δ 170.2 (s), 145.3 (s),.142.8 (s), 133.0 (s), 130.5 (s), 128.4 (d), 127.2 (d), 127.0 (s), 1 13.5 (d),
87.3 (d), 66.4 (d), 55.8 (q), 48.8 (s + t), 47.1 (t), 40.4 (t), 28.2 (t), 21.1 (q), 19.4 (q)
Schritt 2: Esterhydrolyse (MH-78]
(XXIIa) (XXIV)
17 mg (0.05 mmol) 6-O-Acetyl-l-methyl-N-demefhylepigαlαnthαmin (XXIIα) 0.5 ml Methanol 0.1 ml 2N OH
17 mg (0.12 mmol) = 2.4 eq. Kaliumcarbonat
Die Reagenzien wurden zusammen bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ende der.Reaktion wurde mit 1 ml Wasser versetzt, Methanol abgezogen, mit 4 ml 2 N Salzsäure angesäuert, die wäßrige Phase mit Ethylacetat gewaschen, dann mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen.
DC: Rf = 0.07 (CHCb : MeOH = 9:1 ]
Methode B (Demethylierung von 1 -Methylepigalanthamin) (MH-94)
(XXIII) (XXIV) 0.80 g (2.65 mmol) 1-Methylepigαlαnthαmin (XXIII)
1.50 g [6.63 mmol) = 2.5 eq. Azodicαrbonsäure-bis(2-methyl-2-propylester)
80 ml Tetrahydrofuran
Die Reagenzien wurden zusammen bei Raumtemperatur 24 h gerührt, dann das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde in Trifluoressigsäure in Methylenchlorid aufgenommen, 30 min gerührt, im Eisbad mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (CHCb : MeOH = 9:1 ).
Ausbeute: 400 mg (1.39 mmol = 53% d. Th.) farbloses Öl
Cι7H2ιN03 [287.36]
DC: Rf = 0.10 [CHCb : MeOH = 9:1 )
'H-NMR (200 MHz, CDCb): δ 6.50 (s, 1 H), 6.08 (d, J = 10.3 Hz, I H) , 5.80 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.70- 4.62 (m, 1 H), 4.57 (bs, 1 HJ. 4.26 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.75 (d, J = 15.7 Hz, 1 H], 3.35- 3.20 (m, 1 H), 2.85-2.70 (m, 1 H), 2.50-2.29 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.00-1.64 (m, 2 H); '3C-NMR (50 MHz, CDCb): δ 145.4 (s), 142.9 (s), 133.5 (s), 131 .6 (d), 130.7 (s), 127.2 (d), 126.8 (s), 1 13.3 (d), 88.2
(d), 63.1 (d), 55.9 (q), 48.9 (t), 48.8 (s), 47.2 (t), 32.2 (t), 28.2 (t), 19.5 (q)
Allgemeine Arbeitsvorschrift für quartäre 1 -Methyl- und 1 -Methylepi-galanthaminderivate (Beispiele 90 - 99)
Das Edukt wurde in sehr wenig DMF gelöst*, das Alkylhalogenid zugegeben und das
Bei R = CH2C1 dient Methylenchlorid (p.A. 99.5%) als Lösungsmittel und Reagens. Reαkfionsgemisch erhitzt (generell nicht über die Siedetemperatur des Alkylhalogenids, maximal aber 70°C). Mittels DC wurde das Ende der Reaktion bestimmt, dann das Reaktionsgemisch langsam unter Rühren auf Ether getropft (ölt in manchen Fällen leicht aus), der Niederschlag abgesaugt und mit Ether gewaschen. Zur Reinigung und zum Entfernen von restlichem DMF wurde der Niederschlag in Ethanol gelöst und abermals in Ethylacetat ausgefällt, dann im Vakuumtrockenschrank bei 50°C getrocknet.
DC: CHCb : MeOH = 9:1 , Rf generell knapp über dem Start.
Beispiel 90
I(+)-(4aa,6ß,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-1,11 -dimethyl-11 -(2- methyl-2-propenyl)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinium, Chlorid (MH-33)
(XLI)
280 mg (0.94 mmol) 1-Methylgalanthamin (XV)
0.30 ml [3.08 mmol) = 3 eq. 1 -Chlor-2-methylprop-2-en
5.00 ml Dimethylformamid
Die Reaktion wurde bei 70°C durchgeführt und nach 2 h aufgearbeitet, indem das Reaktionsgemisch auf 25 ml Diethylether getropft wurde.
Ausbeute: 270 mg (0.69 mmol = 73% d. Th.) farbloses Pulver
DC: Rf = 0.10 (CHCb : MeOH = 9: 1 )
M.p.: 239-241 °C
C22H3oCINθ3 x 1.4 H2O [417.14] - 12
% C % H % N berechnet 63.34 7.92 3.36 gefunden 63.22 7.85 3.59
'3C-NMR (50 MHz, DMSO-dό}: δ 144.6 (s), 134.2 (s), 133.5 (s), 131.1 (s), .130.9 (d), 127.5 (f), 124.9 (d), 1 15.9 (s), 1 14.4 (d), 86.3 (d), 73.0 (t), 60.8 (t), 59.4 (d), 55.5 (q), 46.3 (s), 43.0 (q), 31.1 (t), 23.8 (q), 18.9 (q)
Beispiel 91
[(±)-(4αα,6ß,8αR*)]-4α,5,9,10,n,12-Hexαhydro-ό-hydroxy-3-methoxy-1,n-dimethyl-n -(2- propinyl)-6H-benzofuro[3α,3,2-ef][2]benzαzepinium, Bromid (MH-38)
349 mg (1.16 mmol) 1-Methylgαlαnthαmin (XV) 0.13 ml (1.16 mmol) 3-Brom-l -propin (Propαrgylbromid) 4.00 ml Dimethylformαmid
Die Reaktion wurde bei 60°C durchgeführt und nach 19 h aufgearbeitet, indem das Reaktionsgemisch auf 80 ml Diethylether getropft wurde.
Ausbeute: 300 mg (0.71 mmol = 62% d. Th.) beiges Pulver
C2!H2-BrN03 [420.35]
DC: Rf = 0.09 (CHCb : MeOH = 9:1 )
M.p.: 21 ό-218°C
C2.H2«BrNθ3 x 0.35 H2O x 0.25 C3H7NO [444.93] % C % H % N - 12 berechnet 58.72 6.44 3.90 gefunden 58.70 6.37 3.94
'3C-NMR (50 MHz, DMSO-d_): δ 144.8 (s), 144.7 (s), 133.4 (s), 131.0 (s), 125.2 (d), 1 15.3 (s), 1 14.5 (d), 86.2 (d), 83.7 (d), 72.6 (t), 60.6 (t), 59.7 (d), 55.6 (q), 46.2 (s), 43.0 (q), 31.0 (t), 18.8 (q)
Beispiel 92
[(+)-(4αα,6ß,8αR*)]-4α,5,9,10,11,12-Hexαhydro-6-hydroxy-3-methoxy-1,11-dimethyl-n- phenylmethyl-6H-benzofuro[3α,3,2-e.][2]benzαzepinium, Bromid (MH-39)
242 mg (0.80 mmol) 1 -Methylgαlαnthαmin (XV)
0.25 ml (1 .01 mmol) = 1.4 eq. Benzylbromid 4.00 ml Dimethylformαmid
Die Reaktion wurde bei 60°C durchgeführt und nach 10 min aufgearbeitet.
Ausbeute: 262 mg (0.55 mmol = 69% d. Th.) beiges Pulver
DC: Rf = 0.08 (CHCb : MeOH = = 9:1 )
M.p.: 246-248°C
% C % H % N berechnet 63.56 6.40 2.96 gefunden 63.35 6.34 2.93 '3C-NMR (50 MHz, DMSO-dό): δ 144.7 (s), 133.4 (d), 130.7 (s), 130.4 (d), 129.0 (d), 128.1 (s), 1 14.5 (d), 86.3 (d), 59.7 (t), 59.5 (d), 55.6 (q),' 46.2 (s), 18.6 (q)
Beispiel 93
[(+)-(4αα,6ß 8αR*)I-4α,5 9,10,n,12-Hexαhydro-6-hydroxy-3-mefhoxy-1,11,n-frimethyl-6H- benzofuro[3α,3,2-ef][2Jbenzαzepinium, lodid (MH-83)
(XL1I)
140 mg (0.46 mmol) 1-Methylgαlαnthαmin (XV)
198 mg (1.39 mmol) = 3 eq. Methyliodid 4.00 ml Dimethylformαmid
Die Reaktion wurde bei 40°C durchgeführt und nach 1.5 h aufgearbeitet, indem das Reaktionsgemisch auf 30 ml Diethylether getropft wurde.
Ausbeute: 146 mg (0.54 mmol = 71% d. Th.) hellbraunes Pulver
Cι9H2-IN03 [443.32]
DC: Rf = 0.05 (CHCb : MeOH = 9:1 ]
M.p.: 278-280°C
C19H2--INO3 x 0.3 H2O [448.72] % C % H % N berechnet 50,86 5.97 3.12 gefunden 50.57 5.85 3.43
'3C-NMR (50 MHz, DMSO-d_): δ 144.6 (s), 144.1 (s), 132.8 (s), 131.6 (s), 114.2 (d), 86.3 (d), 62.6 (t), 59.5 (d), 55.4 (q), 45.9 (s), 31.0 (t), 18.4 (q) Beispiel 94
[(+)-(4αα,6α,8αR*)]-4α,5,9,l 0,11 ,12-Hexαhydro-6-hydroxy-3-methoxy-1 ,11 -dimethyl-11 -(2- me.hyl-2-propenyl)-6H-benzofuro[3α,3,2-e.][2]benzαzepinium, Chlorid (MH-66)
(XLIV)
150 mg (0.50 mmol) 1-Methylepigαlαnthαmin (XXIII)
45.0 mg (1.50 mmol) = 3 eq. 1-Chlor-2-methylprop-2-en
4.00 ml Dimefhylformαmid
Die Reaktion wurde bei 70°C durchgeführt und nach 100 min aufgearbeitet, indem das Reaktionsgemisch auf 50 ml Diethylether getropft wurde.
Ausbeute: 160 mg (0.41 mmol = 82% d. Th.) farbloses Pulver
C22H3oCINθ3 [391 .94]
DC: Rf = 0.09 (CHCb : MeOH = 9:1 )
M.p.: 162-164°C
C22H3oCIN03 x 0.7 H20 x 0.15 C3H7NO [415.51 ]
% C % H % N berechnet 64.90 7.87 3.88 gefunden 64.77 7.68 3.95
'3C-NMR (50 MHz, DMSO-dό): δ 144.7 (s), 134.2 (s), 134.1 (s), 131.1 (d), 127.5 (t), 1 14.4 (d), 87.3 (d), 73.0 (t), 60.7 (d), 59.4 (t), 55.6 (q), 46.3 (s), 23.8 (q), 18.9 (q)
Beispiel 95 [(±)-(4αα,6α,8αR*)]-4α,5,9,10,11,12-Hexαhydro-6-hydroxy-3-methoxy-1,11 -dimethyl-11 -(2- propinyI)-6H-benzofuro[3α,3,2-e.][2]benzαzepinium, Bromid (MH-71)
H
150 mg (0.50 mmol) 1-Methylepigαlαnthαmin (XXIII)
180 mg (1.50 mmol) = 3 eq 3-Brom-1 -propin (Propαrgylbromid)
4.00 ml Dimethylformαmid
Die Reaktion wurde bei 70°C durchgeführt und nach 2.5 h aufgearbeitet, indem das Reaktionsgemisch auf 30 ml Diethylether getropft wurde.
Ausbeute: 167 mg (0.40 mmol = 82% d. Th.) hellbraunes Pulver
DC: Rf = 0.09 (CHCb : MeOH = 9:1 )
M.p.: 158-162°C
'3C-NMR (50 MHz, DMSO-dό): δ 144.8 (s), 133.9 (s), 131.2 (s), 1 14.5 (d), 87.2 (d), 83.7 (d), 72.6 (d), 55.6 (q), 46.3 (s), 31.9 (t), 18.8 (q)
Beispiel 96
[(±)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,n,12-Heκahydro-6-hydroxy-3-methoxy-1,11 -dimefhyI-n-(2- propenyI)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinium, Bromid (MH-72)
150 mg (0.50 mmol) 1-Methylepigαlαnthαmin (XXIII)
0.13 ml (1 .50 mmol) = 3 eq. 3-Brom-l-propen (Allylbromid)
4.00 ml Dimethylformαmid
Die Reaktion wurde bei 60°C durchgeführt und nach 2 h aufgearbeitet.
Ausbeute: 150 mg (0.36 mmol = 64% d. Th.) hellbraunes Pulver
DC: Rf = 0.1 1 (CHCb : MeOH = 9:1 )
M.p.: 140-145°C
C2iH28BrNθ3 X 1 H2O x 0.25 C3H7NO [458.64]
% C % H % N berechnet 56.96 6.98 3.82 gefunden 56.69 6.65 4.05
'3C-NMR (50 MHz, DMSO-dό): δ 144.7 (s), 134.5 (d), 134.0 (s), 131.1 (s), 128.3 (s), 126.1 (d), 1 15. 3
(d), 1 14.4 (d), 87.2 (d), 60.7 (d), 59.8 (t), 55.6 (q), 46.3 (s), 31 .5 (t), 18.8 (q)
Beispiel 97
[(+)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11 ,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-1 ,11 -dimethyl-11 -(4- (trifluormethyl)phenylmefhyl)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2Jbenzazepinium, Bromid (MH-75)
150 mg (0.50 mmol) 1-Methylepigαlαnthαmin (XXIII)
357 mg (1.50 mmol) = 1.4 eq. 4-Trifluormethyl-benzylbromid 4.00 ml Dimethylformαmid
Die Reaktion wurde bei 70°C durchgeführt und nach 1 h aufgearbeitet.
Ausbeute: 142 mg (0.26 mmol = 53% d. Th.) hellgelbes Pulver
C2όH29BrF3N03 [540.42]
DC: Rf = 0.10 (CHCb : MeOH = 9:1 )
M.p.: 178-182°C
'3C-NMR (50 MHz, DMSO-dό): δ 144.8 (s), 134.4 (d + d), 134.2 (d), 132.6 (s), 131.2 (s), 130.9 (s), 130.3
(s), 126.6 (d), 125.8 (s), 121 .2 (d), 1 14.5 (d), 87.3 (d), 60.8 (d), 55.6 (q), 46.3 (s), 34.3(t), 18.7 (q)
Beispiel 98
[(±)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,n,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-l,n -dimethyl-n - (phenylmethyl)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinium, Bromid (MH-76)
153 mg (0.51 mmol) 1-Methylepigalanthamin (XXIII) 92 mg (0.51 mmol) Benzylbromid 4.00 ml Dimethylformamid
Die Reaktion wurde bei 70°C durchgeführt und nach 3 h aufgearbeitet.
Ausbeute: 150 mg (0.32 mmol = 63% d. Th.) hellbraunes Pulver C2-H3oBrNθ3 [472.42]
DC: Rf = 0.1 T (CHCb : MeOH = 9:1]
M.p.: 169-175°C
'3C-NMR (50 MHz, DMSO-dό): δ 144.6 (s), 134.1 (s), 133.4 (d), 131.0 (s), 130.4 (d), 128.9 (d), 128.1 (s), 1 14.4 (d), 87.2 (d), 61.8 (d), 59.4 (t), 55.6 (q), 46.3 (s), 31.5 (t), 18.6 (q)
Beispiel 99
I(±)-(4αα,6α,8αR*)3-4α,5,9,10,n,12-Hexαhydro-6-hydroxy-3-methoxy-1,11,n-trimethyl-6H- benzofuro[3α,3,2-ef][2]benzαzepinium, lodid (MH-81)
H
(XLVII)
210 mg (0.70 mmol) 1-Methylepigαlαnthαmin (XXII!)
290 mg (2.10 mmol) = 3 eq. Methyliodid 4.00 ml Dimethyiformαmid
Die Reaktion wurde bei 70°C durchgeführt und nach 2 h aufgearbeitet, indem das Reaktionsgemisch auf 30 ml Diethylether getropft wurde.
Ausbeute: 240 mg (0.54 mmol = 77% d. Th.) hellbraunes Pulver
DC: Rf = 0.05 . (CHCb : MeOH = 9: M.p.: Zersetzung >280°C
% C % H % N berechnet 51 .48 5.91 3.16 gefunden 51.25 5.75 3.32
'3C-NMR (50 MHz, DMSO-dό): δ 144.7 (s), 133.6 (s), 131.1 (s), 1 14.4 [d), 87.1 (d), 62.2 (t), 60.7 (q),
55.5 (q), 48.4 (d), 46.2 (s), 31.5 (t), 18.9 (q)
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung von Gαlαnthαmin-N-Oxiden (Beispiel 100-101)
1 eq. Gαlαnfhαminderivαf
1 -1.5 eq. 3-Chlorperbenzoesäure
100 ml Chloroform / 1 g Galanthaminderivat
0.7 ml H2θ2 (35%) / 1 g Galanthaminderivat
Die 3-Chlorperbenzoesäure wird in 1 /3 Chloroform gelöst, mit Wasserstoffperoxid versetzt und 2 Minuten gerührt. Anschließend wird diese Lösung zu einer Lösung des Galanthaminderivats in 2/3 Chloroform hinzugefügt, 15 Minuten gerührt, eingeengt und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Gradient: CHCb : MeOH = 9:1 --> MeOH)
Beispiel 101
[4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-n -methyl-6H-benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ol, 11 -oxid, Epigalanthamin-N-oxid (Pi-23)
49.7 mg (0.17 mmol) Epigalanthamin (26) 29.9 mg (0.17 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure 0.03 ml Wasserstoffperoxid (35%) 5 ml Chloroform
Ausbeute: 37 mg (71% d. Th.;
Cι7H2ιN04 [303.36] DC: Rf = 0.05 (CHC : MeOH = 9:1)
H-NMR (200 MHz, CDCb): δ 6.67 (s, 2 H), 5.96 (bs, 2 H),'4.78 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 4.67-4.50 [m, 2 H),
4.26 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.67-3.41 [m, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.9ό (s, 3 H), 2.77 (dt, J = 13.1 , 3.7 Hz, 1 H) , 2.05 (bs, 1 H) , 1.74 (t, J = 1 1.3 Hz, 1 H)
'3C-Spektren konnten aufgrund der raschen Solvatbildung und Kristallisation in Chloroform nicht aufgenommen werden, der Strukturbeweis konnte jedoch durch Röntgenkristallo-graphie erbracht werden.
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung von N-substituierfen 1 -Me.hylgalanthaminderivafen (Beispiel 102 - 106)
200 mg (0.70 mmol) 1-Methyl-N-demethylgalanthamin •
(bzw. -epigalanthamin)
192 mg ( 1.39 mmol) = 2 eq. Kaliumcarbonat 1 17 mg (0.78 mmol) = 1.1 eq. Natriumiodid [0.84 mmol) = 1.2 eq. substituiertes Aikylhalogenid 10 ml Aceton, getrocknet über 4 Ä Molsieb
Natriumiodid, Kaliumcarbonat und Edukt wurden gut in einer Reibschale verrieben, das Gemisch zusammen mit einigen Glaskügelchen im Kolben vorgelegt und in abs. Aceton suspendiert. Das substituierte Aikylhalogenid wurde zudosiert und das Reaktionsgemisch auf Rückfluß erhitzt. Nach Ende der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 2N HCI aufgenommen, die wäßrige Phase mit Ethylacetat gewaschen, dann mit konz. aq. Ammoniak basisch gemacht und wiederum mit Ethylacetat extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Das Rohprodukt wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmitfel: CHCb : MeOH = 9:1 + 1% NH4OH).
Beispiel 102 [(±)-(4αα,6ß,8αR*)]-4α,5,9,10,11,12-Hexähydro-3-methöxy-l -methyl-11 -(2-propenyl)-6H- benzofuro[3α,3,2-ef][2]benzαzepin-6-ol, 1 -Methyl-N-αllylgαlαnthαmin (MH-25)
200 mg (0.70 mmol) 1 -Methyl-N-demethylgαlαn thαmin (XXII)
0.07 ml (0.84 mmol) = 1.2 eq. 1 -Brom-2-propen (Allylbrornid)
Nach 10 h wurde die Reaktion aufgearbeitet.
Ausbeute: 50 mg (0.15 mmol = 22% d. Th.) gelbes Öl
DC: Rf = 0.17 (CHCb : MeOH = 9:1 + 1 % NH4OH)
C20H25NO3X O.8 H2O [341.83]
% C % H % N berechnet 70.27 7.84 4.10 gefunden 70.18 7.60 4.05
'H-NMR (200 MHz, CDCb) : δ 6.52 (s, 1 H), 6.12 (d, J = 10.3 Hz, 1 H) , 6.03-5.78 (m, 2 H), 5.18 (bs, 1 H), 5.1 1 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.57 (bs, 1 H), 4.12 (bs, 1 H), 4.09 [d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.78 [d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.32-3.02 (m, 4 H), 2.72-2.58 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.07-1.89 (m, 2 H), 1.57 (ddd, J = 13.7, 3.4, 2.7 Hz, 1 H); '3C-NMR (50 MHz, CDCb): δ 144.0 (s), 143.0 (sj, 136.0 (d), 133.6 (s), 129.1 (s),
127.4 (d), 127.2 (d), 126.9 (s), 1 17.5 (t), 1 13.7 (d), 88.4 (d), 62.0 (d), 57.2 (t), 55.8 (q), 52.9 (t), 52.0 (t), 48.4 (s), 33.9 (t), 29.8 (t), 19.4 (q)
Beispiel 103 [(+)-(4αα,6ß,8αR*)]-4α,5,9,10,n,12-Hexαhydro-3-methoxy-l-methyl-n -(phenylmethyl)-6H- benzofuro[3α,3,2-ef]t2]benzαzepin-6-ol, 1 -Methyl-N-benzylgαlαnthαmin (MH-26)
200 mg (0.70 mmol) 1-Methyl-N-demethylgαlαnthαmin (XXII)
0.1 ml (0.84 mmol) = 1.2 eq. Brommethylbenzol (Benzylbromid)
Nach 24 h wurde die Reaktion aufgearbeitet.
Ausbeute: 140 mg (0.37 mmol = 53% d. Th.) gelbes Öl
DC: Rf = 0.36 (CHCb : MeOH = 9:1 + 1% NH4OH)
Η-NMR (200 MHz, CDCb): δ 7.30 (m, 5 H), 6.50 (s, 1 H), 6.16 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.99 (dd, J = 10.2, 4.9 Hz, 1 H), 4.61 [bs, 1 H), 4.13 (bs, I H), 4.00 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.81 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.69 (s, 2H), 3.34 (td, J = 14.1 , 12.4, 1.8 Hz, 1 H), 3.13 (td, J = 14.1 , 3.5 Hz, 1 H), 2.74-2.37 (m, 2 H), 2.19-1.93 (m, 2 H), 1.90 (s, 3 H), 1.57 (dt, J = 13.7, 3.0 Hz, 1 H); '3C-NMR (50 MHz, CDCb): δ 143.9 (s),
143.0 (s), 138.9 (s), 133.6 (s), 129.2 (s), 128.7 (d), 128.2 (d), 127.4 (d), 127.3 (d), 127.2 (s), 126.9 (d), 113.7 (d), 88.4 (d), 62.0 (d), 57.4 (t), 55.8 (q), 52.4 (t), 52.2 (t), 48.5 (s), 33.7 (t), 29.8 (t), 19.1 (q)
Beispiel 104
[(±)-(4aa,6ß,8aR*)]-4a,S,9,10,n,12-Hexahydro-3-mefhoxy-1-methyl-11-(2-(4-morpholinyl)efhyl)- 6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol, 1 -Methyl-N-morpholinoethyl-galanthamiri (MH-28)
(XXXV)
200 mg (0.70 mmol) 1 -Methyl-N-demethyigαlαnthαmin (XXII)
155 mg (0.84 mmol) = 1.2 eq 4-(2-chlorethyl)morpholin Hydrochlorid
Nach 24 h wurde die Reaktion aufgearbeitet.
Ausbeute: 210 mg (0.52 mmol = 75% d. Th.) gelbes Öl
C23H32N204 [400.52]
DC: = 0.51 (CHC : MeOH = 9:1 + 1% NH4OH)
C23H32N2O x 0.9 H20 [416.72] % C % H % N berechnet 66.29 8.17 6.72 gefunden 66.28 8.09 6.85
'H-NMR (200 MHz, CDCb): δ 6.52 (s, 1 H), 6.10 (d, J = 10.3 Hz, 1 H) , 5.97 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 1 H), 4.55 (bs, 1 H), 4.13 (bs, 1 H), 4.12 [d, J = 15.9 Hz, 1 H), 3.88 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.75- 3.65 (m, 4 H), 3.30 (ddd, J = 14.3, 12.4, 2.0 Hz, 1 H), 3.10 (dt, J = 14.3, 3.3 Hz, 1 H), 2.76-2.58 (m, 4 H), 2.55-2.41 (m, 5 H), 2.25 (s, 3 H), 2.08-1.90 (m, 2 H), 1.55 (dd, J = 13.7, 2.8 Hz, 1 H); '3C-NMR (50 MHz, CDCb): δ 144.1 (s), 143.0 (s), 133.5 (s), 128.9 (s), 127.4 (d), 127.1 (d), 126.9 (s), 1 13.7 (d), 88.4 (d), 66.7 (t + t), 66.6 (t), 61.9 (d), 57.1 (t), 55.8 (q), 54.0 (t + t), 53.4 (t), 52.0 (t), 48.4 (s), 33.4 (t), 29.8 (t), 19.4 (q)
Beispiel 105 [(±)-(4αα,6ß,8αR*)]-4α,S,9,10,11,l2-Hexαhydro-3-methoxy-l-rnethyl-11-(3-(l - piperidinyl)propyl)-6H-benzofuro[3α,3,2-efJ[2Jbenzαzepin-6-ol, 1-Methyl-N-piperidinopropyl- gαlαnthαmin (MH-29)
200 mg (0.70 mmol) 1 -Methyl-N-demef ylgαlαnthαmin (XXI I)
166 mg [0.84 mmol) = 1.2 eq. 1 -(3-Chlorpropyl) piperidin Hydrochlorid
Nach 24 h wurde die Reaktion aufgearbeitet.
Ausbeute: 180 mg (0.44 mmol = 63% d. Th.) gelbes Öl
DC: Rf = 0.27 [CHCb : MeOH = 9:1 + 1 % NH4θH)
C25H30N2O3X 0.50 H20 [421.58]
% C % H % N berechnet 71.23 8.85 6.64 gefunden 71 .33 8.97 6.60
'H-NMR (200 MHz, CDCb): δ 6.52 (s, 1 H), 6.10 (d, J = 10.4 Hz, 1 H) , 5.96 (dd, J = 10.4, 4.7 Hz, 1 H), 4.55 (bs, 1 H), 4.12 [bs, 1 H), 4.08 [d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.24 (ddd, J = 14.2, 12.2, 2.0 Hz, 1 H), 3.07 [dt, J = 14.2, 3.5 Hz, 1 H), 2.71-2.13 (m, 10 H), 2.24 (s, 3 H), 2.07-1.88 (m, 2 H), 1.77-1.35 (m, 9 H); '3C-NMR (50 MHz, CDCb): δ 144.0 (s), 142.9 (s), 133.5 (s), 128.9 (s), 127.3 (d + d), 127.2 (s), 1 13.7 (d), 88.4 (d), 62.0 (d), 57.2 (t), 55.8 (q), 54.5 (t + t + t), 53.3 (t), 51.4 (t), 48.5 (s), 33.4 (t), 29.8 [t), 25.7 (t + t), 25.0 (t), 24.2 (t), 19.5 (q) Beispiel 106
[(±)-(4αα,6α,8αR*)]-4α,5,9,l 0,11 ,12-Hexαhydro-3-methoxy-l -methyl-11 -(3-(1 - piperidinyl)propyl)-6H-benzofuro[3α,3,2-ef][2Jbenzαzepin-6-ol, 1 -Methyl- N-piperidinopropyl- epigαlαnthαmin (MH-117)
100 mg [0.35 mmol) 1 -Methylepigαlαnthαmin (XXIV)
83 mg (0.42 mmol) = 1.2 eq. (l-(3-Chlorpropyl)piperidin Hydrochlorid
Nach 28 h wurde die Reaktion aufgearbeitet.
Ausbeute: 60 mg (0.15 mmol = 42% d. Th.) hellgelbes Öl
DC: Rf = 0.12 (CHCb : MeOH = 9:1 )
'H-NMR (200 MHz, CDCb): δ 6.50 (s, 1 H), 6.10 (d, J = 10.2 Hz, 1 H) , 5.78 (dd, J = 10.2, 1 H), 4.70-4.57 (m, 1 H), 4.54 (bs, 1 H), 4.05 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.25 (ddd, J = 13.5, 12.8, 1.6 Hz, 1 H), 3.09 (df, J = 13.5, 2.5 Hz, 1 H), 2.75 [dt, J = 13.7, 4.1 Hz, 1 H), 2.56-2.27 [m, 8 H), 2.23 (s, 3 H), 2.08 (td, J = 13.1 , 4.0, 2H), 1.81 -1.38 (m, 9 H); '3C-NMR (50 MHz, CDCb): δ 144.9 (s),
142.7 (s), 133.4 (s), 131.3 (s), 128.3 (d + d), 127.0 (s), 1 13.3 (d), 88.1 (d), 63.0 (d), 57.2 (t), 55.7 (q), 54.4 (t + t + t), 53.1 (t), 51.6 (t), 48.4 (s), 33.1 (t), 29.5 (t), 25.6' (t + t), 24.3 (t), 24.1 (t), 19.5 (q)
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung von Galanthaminiumbromid-Derivaten (Beispiel 107- 1091
R, R' = H, OH
1 eq. Galanthaminderivat
1 eq. N-Bromsuccinimid 50 ml Methylenchlorid oder Chloroform, dest. über P2O5 / 1 g
Galanthaminderivat
Das Edukt wird im Lösungsmittel gelöst und unter Rühren N-Bromsuccinimid zugegeben. Es bildet sich sofort ein Niederschlag, der nach einer entsprechenden Zeit abgesaugt, gewaschen und trockengesaugt wird.
Die so gewonnenen Produkte sind in der Regel sehr rein, wichtig ist jedoch die eher große Menge an Lösungsmittel, da sonst Succinimid in die Substanzen eingeschleppt wird und diese nachträglich schwer zu reinigen sind.
Beispiel ! 07
[4aS-(4aa,6ß,8aR*)J-4a,5,9,10-Tefrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-11 -methyl-6H-benzofuro[3a.3,2- ef][2]benzazepinium, Bromid, Galanthaminiumbromid (MH-11 )
200 mg (0.7 mmol) Galanthamin (1) 124 mg (0.7 mmol) N-Bromsuccinimid 10 ml Methylenchlorid oder Chloroform, dest. über P2O5 Der entstandene Niederschlag wurde nach 10 min abgesaugt.
Ausbeute: 230 mg (0.63 mmol = 90% d. Th.) hellgelbes Pulver
Cι7H2oBrN03 [366.25]
DC: Rf = 0.58 (CHCb : MeOH = 9:1 + 1 % NH4OH) M.p.: 216-219°C
Cι7H20BrNO3 x 0.1 HBr [374.34]
% C % H % N berechnet 54.55 5.41 3.74 gefunden 54.52 5.36 3.66
'H-NMR (200 MHz, CDCb): δ 9.10 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.92 (dd,
J = 10.3, 4.5 Hz, 1 H), 5.73 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.1 1 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 2.38 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 2.15 (m, 3 H); '3C-NMR (50 MHz, CDCb): δ 167.3 (d), 151.3 (s), 146.2 (s), 136.9 (s), 133.0 (d), 129.8 (d), 126.4 (d), 1 15.0 (s), 1 12.9 (d), 87.0 (d), 58.9 (d), 56.4 (q), 54.0 (t), 51.5 (q), 45.9 (s), 31.1 (t), 29.7 (t)
Beispiel 108
[(±)-(4aa,6ß,8aR*)]-4a,5,9,10-Tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-1,l l -dimethyl-6H- benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinium, Bromid, 1 -Methylgalanfhaminiumbromid (Pi-8)
200 mg (0.66 mmol) 1-Methylgalanthamin (XV) 1 18 mg (0.66 mmol) N-Bromsuccinimid 5 ml • Chloroform Nach 5 Minuten entstand ein orange-gelber .Niederschlag, der nach 15 Minuten abgesaugt wurde. Der Niederschlag (162 mg) wurde zweimal mit Diethylether gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, in wenig Ethanol aufgenommen und in Diethylether ausgefällt (54 mg).
Ausbeute: 216 mg (0.57 mmol = 86% d. Th.) orange-gelbes Pulver
Cι8H22BrN03 [380.28]
DC: Rf = 0.02 (CHCb : MeOH = 9:1.) M.p.: 223-226°C
Ci8H22BrN03 x 0.35 HBr [408.60]
% C % H % N berechnet 52.91 5.51 3.43 gefunden 52.99 5.52 3.48
'H-NMR (200 MHz, DMSO-dό): δ 9.06 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 5.81 (dd, J = 10.1 , 4.5 Hz, 1 H), 5.54 (d, J =
10.2 Hz, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.17-3.95 (m, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 2.40-1.96 (m, 4 H); '3C-NMR (50 MHz, DMSO-dό): δ 166.4 (d), 150.5 (s), 144.7 (s), 140.4 (s), 136.7 (s), 128.4 (d), 127.9
(d), 1 14.9 (d), 113.9 (s), 86.5 (d), 58.7 (d), 56.3 (q), 54.4 (t), 50.5 (q), 47.0 (s), 35.1 (t), 29.4 (t), 18.9 fq)
Beispiel 109
[4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10-Tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-n-mefhyl-6H- benzofuro[3a,3,2-ef][2)benzazepinium, Bromid, Epigalanthaminiumbromid (Pi-13)
0.78 g (2.71 mmol; Epigalanthamin (26) 0.48 g (2.71 mmoi; N-Bromsuccinimid 6 ml absolutes Chloroform
Nach 3 Minuten entstand ein gelber Niederschlag, der abgesaugt und zweimal mit Diethylether gewaschen wurde. Eine zweite Fraktion konnte durch Einengen des Filtrats und Tropfen auf 60 ml Diethylether gewonnen werden. Die zweite Fraktion wurde zur Reinigung in wenig Ethanol gelöst und auf Diethylether getropft.
Ausbeute: 0.91 g [2.48 mmol = 92% d. Th.)
Cι7H2oBrNθ3 [366.25]
DC: Rf = 0.05 (CHCb : MeOH = 9:1 + 1 % NH4OH) M.p.: 205-210°C
Cι7H20Br NO3 x 0.3 HBr [390.52]
% C % H % N berechnet 52.28 5.24 3.59 gefunden 52.12 5.18 3.88
»H-NMR (200 MHz, DMSO-dό): δ 9.10 (s, 1 H), 7.51 [d, J = 1 1.5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 1 1.5 Hz, 1 HJ. 5.82 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 5.68 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 4.80 (bs, 1 H), 4.40-4.21 (m, 1 H), 4.21-4.04 (m, 2 H), 3.94 [s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 2.60 (s, 1 H), 2.30-2.10 (m, 2 H), 1.81-1.60 (m, 1 H); '3C-NMR (50 MHz, DMSO-dό): δ 167.3 (d), 151.2 (s), 146.5 (s), 137.3 (s), 134.4 (d), 133.0 (d), 126.0 (d), 1 15.0 (s), 1 13.0
(d), 88.0 (d), 60.7 (d), 56.4 (q), 54.2 (t), 51.4 (q), 46.2 (s), 31.5 (t), 30.8 (t)
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung von Galanthamin-12-carbonitrilderivaten (Beispiei nθ-113)
1 eq. Gαlαnthαminiumderivαt 3 eq. Kaüumcyanid 30 ml Wasser / 1 g Galanthaminiumderivat • 10 ml Diethylether / 1 g Galanthaminiumderivat
Das Edukt wurde in einem Scheidetrichter in Wasser gelöst und die Lösung mit Ether überschichtet, dann festes Kaüumcyanid (frisch verrieben) dazugegeben, wobei sich sofort ein weißer Niederschlag in der wäßrigen Phase bildete. Nach etwa 2-3 Minuten wurde das Produkt durch Schütteln in die Etherphase extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ether und bei schwerer löslichen Derivaten mit Chloroform erschöpfend extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Na2S0 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Bei Bedarf wurde das erhaltene Produkt über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: CHCb : MeOH = 9:1 , wenn nicht anders angegeben).
Beispiel 110
[4aS-(4aa,6ß,8aR*)]-4a,5,9,10,11/12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-11 -methyl-6H- benzofυro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-12-carbonitrii, Galanthamin-12-carbonitril (MH-123)
(L) (LVß) (LVa)
3.50 g (9.56 mmol) Galanthaminiumbromid (L) 1.90 g [28.7 mmol) = 3eq. Kaüumcyanid 100 ml Wasser 40.0 ml Diethylether
Die Reaktion wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift durchgeführt.
Rohausbeute >2 g
Das ölige Rohgemisch, bestehend aus einem Isomerenverhältnis von ca. 9:1 , wurde in möglichst wenig Ethαnol gelöst und unter Rühren das Hauptisomer zur Kristallisation gebracht. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat mit der Waschlösung - vereinigt und eingeengt. Der Vorgang wurde wiederholt, bis die Hauptmenge an reinem Hauptisomer isoliert war.
Ausbeute: 990 mg [3.28 mmol = 34% d. Th.) weißes Pulver
Ci8H20N2O3 [312.37]
Es verblieb ein Gemisch aus beiden Isomeren [Verhältnis 9:1 ) und Galanthamin, das während der Isolierung des Hauptisomers entsteht, welches durch Säulen gereinigt werden konnte. Aus der Säule eluierte wieder das Isomerengemisch im Verhältnis 9:1 , da es sich auf der Säule ineinander umwandelt.
DC: Rt = 0.77 Hauptisomer
0.63 Nebenisomer (CHCb : MeOH = 9:1 ) M.p. 151 -155°C
Cι8H20N2θ3 x 0.1 H2O [314.17] % C % H % N berechnet 68.82 6.48 8.92 gefunden 68.85 6.32 8.69
'H-NMR (200 MHz, CDCb): δ 6.70 (s, 2 H), 6.35 [d, J = 10.2 Hz, 1 H), 6.07 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 4.15 (dt, J = 1 1.1 , 5.0 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.50 (dd, J = 15.0, 13.6 Hz, 1 H), 2.91 (dt, J = 15.0, 3.2 Hz, 1 H), 2.74-2.61 (m, 1 H], 2.61 (s, 3 H), 2.38 (d, J = 1 1 .4 Hz, 1 H), 1.98-2.08 (m, 2 H), 1.78 (ddd, J = 13.7, 5.0, 1.2 Hz, 1 H); '3C-NMR (50 MHz, CDCb): δ 146.7 (s), 145.6 (s), 132.9 (s), 128.2 (d), 126.9 (d), 124.2 (s), 122.5 (s), 1 1 1.6 (d), 88.9 (d), 61.6 (d + d), 55.9 (q), 49.9 (t), 48.1 (s), 46.1 (q), 36.4 (t), 29.7 (t)
Beispiel 111
[(±)-(4aa,6ß,8aR*)]-4a,5,9,10,l 1,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-1,l 1 -dimethyl-6H- benzo.uro[3a,3,2-e.][2]benzazepin-12-carbonirril, 1-Me.hylgalanfhamin-12-ca.boni.rrl (Pi-12)
300 mg (0.79 mmol) 1 -Methylgαlαnthαminiumiumbromid (Ll) 154 mg (2.36 mmol) = 3 eq. Kaüumcyanid 20.0 ml Wasser
Es konnten 205 mg eines weißen Rohproduktes isoliert werden.
Es wurde' eine säulenchromatographische Trennung der Diastereomeren mit reinem Ethylacetat als Laufmittel versucht. Dabei konnte aber keine Trennung des Diastereomerengemisches erreicht werden. Ausbeute: 151 mg (0.46 mmol = 59% d. Th.)
DC: Rf = 0.30/0.65 (Diastereomerengemisch; Ethylacetat) M.p.: 72-73°C
C,9H22N2θ3 x 0.5 H20.[335.39] % C % H % N berechnet 68.04 6.91 8.35 gefunden 67.91 6.62 8.20
'H-NMR (Gemisch aus 2 Isomeren, 200 MHz, CDCb): δ 6.59 (s, 1 H), 6.31 (d, J = 8.9 Hz, 0.4 H), 6.27 (d, J = 8.9 Hz, 0.6 H), 6.01 (dd, J = 9.2, 5.0 Hz, 1 H), 4.96 (s, 0.6 H), 4.83 (s, 0.4 H), 4.57 (bs, 0.6 H), 4.50 (bs, 0.4 H), 4.12 (dt, J = 15.5, 4.9 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.47 (ddd, J = 13.9, 9.8, 3.4 Hz, 1 H), 2.88 (dt, J = 14.6, 3.8 Hz, 1 H), 2.70 (bs, 1 H), 2.62 (s, 1.8 H), 2.60 (s, 1.2 H), 2.31 [s, 3 H), 2.10-1.92 (m, 2 H), 1.87-1.68 (m, 1 H); '3C-NMR (Gemisch aus 2 Isomeren, 100 MHz, CDCb): δ 145.5 (s), 145.4 (s), 145.3
(s), 144.8 (s), 135.7 (s), 133.6 (s), 129.7 (d), 129.3 (d), 129.6 (s), 128.7 (s), 128.4 (d), 127.7 (d), 122.9 (s), 122.8 (s), 116.7 (s), 1 15.3 (s), 1 14.5 (d), 114.4 (d), 89.4 (d), 88.9 (d), 62.3 (d), 62.2 (d), 57.9 (d), 56.6 (d), 56.5 (q), 56.3 (q), 51.0 (t), 50.3 (t), 49.0 (s), 47.9 (s), 47.2 (q), 47.2 (s), 36.8 (t), 33.7 (t), 30.2 (t), 20.3 (q), 19.3 (q) '
Beispiel 112
[4αS-(4αα,6α,8αR*)]-4α,5,9,10,11,12-Hexαhydro-6-hydroxy-3-methoxy-n-methyl-6H- benzo.uro[3α,3,2-e.][2]benzαzepin-12-cαrboni.ril, EpigαIαnthαmin-12-cαrbonitril (Pi-1 )
H
500 mg (1.37 mmol) Epigαlαnthαminiumbromid (Lll) 270 mg (4.10 mmol) = 3 eq. Kaüumcyanid 15.0 ml Wasser
Ausbeute: 0.33 g (1 .06 mmol = 77% d. Th.)
DC: Rf = 0.75 (CHCb: MeOH = 9:1) M.p.: 90-9ό°C
"H-NMR (Gemisch aus 2 Isomeren, 200 MHz, CDCb): δ 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 0.3 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 0.3 H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 0.7 H), 6.62 [d, J = 8.3 Hz, 0.7 H), 6.31 (dt, J = 10.5, 1.6 Hz, 0.7 H), 6.03 (d, J = 10.5 Hz, 0.3 H), 5.85 (d., J = 10.3 Hz, 1 H), 5.22 (s, 0.3 H), 4.64 (s, 0.7 H), 4.58 (bs, 1 H), 3.86 (s, 0.9 H), 3.85 (s, 2.1 H), 3.12 (dt, J = 14.8, 3.2 Hz, 0.3 H), 2.98-2.70 (m, 1.7 H), 2.58 (s, 2.1 H), 2.38 (s, 0.9 H), 2.27-2.04 (m, 1.2 H), 1.85 (dd, J = 13.5, 4.2 Hz, 1 .4 H), 1.71 (ddd, J = 13.5, 10.7, 2.5 Hz, 1.4 H); '3C- NMR (Gemisch aus 2 Isomeren, 50 MHz, CDCb): δ 147.5 und 147.2 (s), 145.2 und 145.0 (s), 132.6 (s), 132.5 und 131.9 (d), 126.6 (d), 124.0 und 123.3 (s), 121.8 und 120.1 (d), 1 16.5 (s), 1 1 1 .3 und
1 1 1.2 (d), 88.7 und 88.4 (d), 62.8 (d), 61.4 und 58.4 (d), 55.8 (q), 50.0 (t), 47.9 (s), 45.9 (q), 36.9 (f), 32.0 und 31.7 (t)
Beispiel 113 [(±)-(4αα,6α,8αR*)]-4α,5,9,10,11,12-Hexαhydro-6-hydroxy-3-methoxy-l,11 -dimethyl-6H- benzofuro[3α,3,2-ef][2]benzαzepin-12-cαrbonitril, 1 - ethylepigαlαnthαmin-12-cαrbonitril (Pi-1 )
H
(XXIII) (LIII) (LVIIi)
1-Methylepigαlαnthαminiumbromid wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung von Galanthaminiumderivaten hergestellt, wobei sich jedoch kein Niederschlag bildete. Die Reaktionslösung wurde daher zur Trockene eingeengt, der verbleibende Rückstand in Ether aufgenommen, abgesaugt und gewaschen. Das verbliebene Rohprodukt wurden nach NMR- Analyse direkt in die folgende Reaktion eingesetzt.
500 mg (1.32 mmol) 1-Methylepigalanthaminiumbromid (Uli)
260 mg (3.96 mmol) = 3 eq. Kaüumcyanid
50 ml Wasser
Die Reinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie [CHCb : MeOH = 9:1 ).
Ausbeute: 220 mg (0.67 mmol = 51% d. Th.) weißer Schaum
DC: Rf = 0.70/0.60 (Diastereomerengemisch; CHCb : MeOH = 9:1 )
'H-NMR (Gemisch aus 2 Isomeren, 200 MHz, CDCb): δ 6.57 (s, 1 H), 6.26 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.94 und 4.82 (s, 1 H), 4.74-4.55 (m, 1 H), 4.50 und 4.45 [m, 1 H), 3.87 und 3.84 (s, 3 H), 3.55-3.32 (m, 1 H), 3.05-2.68 (m, 2 H), 2.58 und 2.57 (s, 3 H), 2.33 und 2.30 (s, 3 H), 2.23-2.07 (m, 1 H), 1.93-1.63 (m, 2 H); >3C-NMR [Gemisch aus 2 isomeren, 50 MHz, CDCb): δ 146.0 (s), 145.8
(s), 144.5 (s), 144.1 (s), 135.0 (s), 133.0 (s), 132.2 (d), 131.7 (d), 129.5 (d), 128.5 (s), 127.6 (s), 127.1 (d), 122.4 (s), 122.2 (s), 1 16.4 (s), 1 14.8 (s), 1 13.9 (d), 1 13.8 (d), 88.5 (d), 88.4 (d), 63.0 (d) , 62.6 (d), 57.2 (d), 56.4 (d), 56.0 (q), 55.8 (q), 50.7 (t), 50.0 (t), 48.4 (s), 47.3 (s), 46.7 (q), 36.9 (t), 34.1 (t), 31.7 (t), 19.8 (q), 18.8 (q) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung von 12-Methylgαlαnthαminderivαten (Beispiel 114-117)
1 eq. Galanthaminiumderivat
2-4 eq. Methylmagnesiumiodid [3M in Diethylether)
20 ml abs. Diethylether / 1 g Galanthaminiumderivat
Das gesamte Grignardreagens wurde unter N∑-Atmosphäre vorgelegt und anschließend das feste Galanthaminiumderivat ohne Lösungsmittel zugegeben. Nach der jeweils angegebenen Zeit wurde Diethylether zugefügt und eine bestimmte Zeit gerührt, wobei sich die feste Masse auflöste. Dann wurde mit Wasser hydrolysiert, die Reaktionslösung mit konz. Ammoniak basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen.
Beispiel 114
[4aS-(4aa,6ß,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11,12-dimethyl-6H-benzofυro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ol, 12-Methylgalanthamin (Pi-4)
2.00 g (5.46 mmol) Galanthaminiumbromid (L) 6.70 ml (20.2 mmol) = 3.7 eq. Methylmαgnesiumiodid (3M in Diethylether)
40 ml αbs. Diethylether
Nach 40 min wurde das Lösungsmittel zugegeben und 5 h gerührt, bevor hydrolysiert wurde.
Ausbeute: 760 mg (2.52 mmol = 46% d. Th.) hellgelber Schaum
DC: Rf = 0.65 (CHCb : MeOH = 9:1 + 1% NH4OH)
M.p.: 4ό-48°C
'H-NMR (Gemisch aus 2 Isomeren, 200 MHz, CDCb): δ 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 0.8 H), 6.65 (s, 0.2 H), 6.64 (s, 0.2 H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 0.8 H), 6.13 (d, J = 10.1 Hz, 0.2 H), 6.07 (d, J = 10.1 Hz, 0.8 H), 5.94 (dd, J = 10.1 , 4.4 Hz, 1 H), 4.54 (bs, 1 H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 0.2 H), 4.08 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.88 (q, J = 7.4 Hz, 0.8 H), 3.80 (s, 0.6 H), 3.78 [s, 2.4 H), 3.62 (ddd, J = 14.6, 13.2, 1.0 Hz, 0.8 H), 3.45 (d, 1 4.2 Hz, 0.2 H), 3.12 (dt, J = 14.8, 3.3 Hz, 0.2 H), 2.85 (td, J = 15.5, 3.5 Hz, 0.8 H), 2.76 (bs, 1 H), 2.63 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.16 (d, J = 2.7 Hz, 0.2 H), 1.98 (dt, J = 15.5, 2.3 Hz, 0.8 H), 1.95 (dd, J = 15.5, 2.3 Hz^ 0.2 H), 1.51 [d, J = 7.3 Hz, 2.4 H), 1.47 [d, J = 7.3 Hz, 0.6 H); '3C-NMR [Gemisch aus 2 Isomeren, 50 MHz, CDCb): δ 146.1 und 145.6 (s), 143.8 und 143.4 (s), 134.9 und 132.6 (s), 132.4 und
131.3 (s), 129.3 (d), 127.6 und 127.3 (d), 126.9 (d), 122.0 und 1 19.9 (d), 1 1 1.5 und 1 10.8 (d), 88.6 und 88.5 (d), 64.0 (d), 61.9 und 61.6 (d), 58.3 und 55.7 (q), 48.8 (s), 44.1 (t), 41.3 (q), 31.5 und 31.0 (t), 29.9 und 29.7 (t), 21.8 und 17.5 (q)
Beispiel ! 15
r4a$-f4a?,6?,8aR*.12R!lin-4a.5,9,10,11 ,12-Hexahvdro-3-methoxy-11 ,12-dimethyl-6H- benzoιuro.3a,3,2-efir21benzazepin-6-ol, (=12-Mefhylgalanthamin); fHauptisomer.
Dαs Isomerengemisch wurde säulenchromαtogrαphisch über Kieselgel gereinigt (CHCb : MeOH = 9:1 + 1% NH4OH), wobei ein reines Isomer erhalten werden konnte.
'H-NMR (200 MHz, CDCb): δ 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.07 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 5.94 (dd, J = 10.1 , 4.4 Hz, 1 H), 4.54 (bs, 1 H), 4.08 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.88 (q, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.62 [dd, J = 14.ό, 13.2 Hz, 1 H), 2.85 (td, J = 15.5, 3.5 Hz, 1 H), 2.63 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.1 1 (dt, J = 13.3, 2.4 Hz, 1 H), 1.95 (ddd, J = 16.5, 5.0, 1.8 Hz, 1 H), 1.51 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.47 (dd, J = 13.3 Hz, 1 H); '3C-NMR (50 MHz, CDCb): δ 146.2 (s), 143.5 (s), 135.1 (s), 131.4 (s), 129.4
(d), 127.4 (d), 122.2 (d), 1 1 1.6 (d), 88.8 (d), 64.0 (d), 61.8 (d), 55.8 (q), 48.9 (s), 44.2 (t), 41.5 (q), 31.7 (t), 29.8 (t), 21.9 (q)
Beispiel 116
[(±)-(4aa,6ß,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-6H-1,11,12-trimethyl-benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-oI, 1,12-Dimethylgalanthamin (Pi-21)
500 mg (1.31 mmol) 1 -Methylgalan thaminiumbromid (Ll)
1.00 ml (3.00 mmol) = 2.3 eq. Methylmagnesiumiodid (3M in Diethylether)
15 ml absoluter Diethylether
Während der Eduktzugabe wurden 5 ml Diethylether zugefügt, um das Reaktiorisgemisch rührbar zu halten. Nach Ende der Eduktzugabe (30 min) wurden weitere 10 ml Diethylether zugegeben. Nach 2.5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch hydrolysiert.
Ausbeute: 73 mg (0.23 mmol = 18% d. Th.)
DC: Rf = 0.50 (CHCb : MeOH = 9:1 + 1% NH4OH) M.p.: 45-50°C
'H-NMR (Gemisch aus 2 Isomeren, 200 MHz, CDCb): δ 6.57 (s, 1 H), 6.06 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.95 (dd, J = 10.2, 4,5 Hz, 1 H), 4.59-4.44 ( , 1 H), 4.1 -4.03 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.75-3.55 (m, 1 H), 2.97-2.77 (m, 1 H), 2.73-2.55 (m, 1 H), 2.51 (s, 0.5 H), 2.46 (s, 2.5 H), 2.25 [s, 3 H), 2.15-1.87 (m, 2 H), 1.51 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.30-1.18 (m, 1 H); '3C-NMR (Gemisch aus 2 Isomeren, 50 MHz, CDCb): δ 144.7 (s), 142.9 (s), 132.5 und 131.7 (s), 130.4 und 129.0 (s), 129.3 (d), 127.8 und 126.8 (s), 127.5 (d), 1 14.3 und 1 14.0 (d), 88.7 und 88.4 (d), 62.2 und 61.8 (d), 59.3 und 58.8 (d), 56.0 und 55.8 (q), 49.4 und 48.4 (s), 44.3 (t), 41.5 (q), 31.7 (t), 29.9 (t), 19.7 und 19.2 (q), 18.8 (q)
Beispiel 117
t4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11,12-dimethyl-6H-benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ol, 12- ethylepigalanthamin (Pi-22)
H
(LXIII)
300 mg (0.82 mmol] Epigalanthaminiumbromid (Lll) 1.00 ml [3.00 mmol) = 3.70 eq. Methylmagnesjumiodid (3M in Diethylether)
Das Grignardreagens wurde über 30 min zugegeben, anschließend 5 ml Ether zugefügt. Nach 20 min wurden weitere 15 ml Ether zugegeben und nach 3 h hydrolysiert.
Die Reinigung erfolgte säulenchromafographisch (CHCb : MeOH = 9:1).
Ausbeute: 60 mg [0.20 mmol = 24% d. Th.)
DC: Rf = 0.78 [CHCb : MeOH = 9:1 + 1% NH4OH)
' H-NMR (200 MHz, CDCb): δ 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 8.3 H, 1 H), 6.04 (d, J = 10.4 Hz, 1 H], 5.76 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.70-4.57 (m, 1 H), 4.54 (bs, 1 H), 3.93-3.82 [m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.61 . (t, J = 13.6 Hz, 1 H), 2.94-2.67 (m, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.20 (td, J = 13.2, 2.4 Hz, 1 H), 1.69 (ddd, J = 13.6, 10.6, 2.0 Hz, 1 H), 1.52 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.59-1.44 (m, 1 H); '3C-NMR [50 MHz, CDCb): δ 147.0 (s), 143.2 (s), 134.5 (s), 131.3 (d), 131.1 (s), 128.9 (d), 121.5 (d), 111.2 (d), 88.6 (d), 64.1 (d), 62.7 (d), 55.6 (q), 48.6 (s), 44.4 (t), 41.2 (q), 32.0 (t + t), 21.8 (q)
Beispiel 118
[4αS-(4αα,6ß,8αR*)]-4α,5,9,10-Tetrαhyt.ro-6-hydroxy-3-methoxy-11-mefhyl-6H-benzofuro[3α,3,2- ef][2]benzαzepin-12(11H)-on (MH-128)
(LV) (LXXX)
200 mg (0.64 mmol) Gαlαnthαmin-12-cαrbonitril (LV) 0.64 ml (0,64 mmol) Nαtriumtrimethylsilαnolαt [1 M in CH2CI2) 5 ml absolutes Tetrahydrofuran
Die Edukte wurden unter N2-Atmosphäre bei Raumtemperatur 72 h gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildete, der abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet wurde.
Ausbeute: 177 mg (0.59 mmol = 92% d. Th.) hellgelbes Pulver
Cι7Hι?N04 [301.35]
DC: Rf = 0.65 [CHCb : MeOH = 9:1) M.p.: 251-255°C ' H-NMR [200 MHz, CDCb): δ 7.49 [d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1 H), 5.53 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.74 (bs, 1 H), 4.13 (dt, J = 10.1 , 4.8 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.80 [dt, J = 14.1 , 2.1 Hz, 1 H), 3.25-3.16 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.71 (dt, J = 15.7, 1.7 Hz, 1 H), 2.31 (dt, J = 14.1 , 3.9 Hz, 1 H), 2.06 (ddd, J = 15.7, 5.0, 2.3 Hz, 1 H), 1.83 (dt, J = 14.6, 2.5 Hz, 1 H); '3C-NMR (50 MHz, CDCb): δ 168.3 (s), 146.9 (s), 145.1 (s), 131.7 (s), 131.6 (d), 125.2 (d), 124.4 (d), 123.4 (s), 11 1.9 (d),
89.2 (d), 61.0 (d), 55.8 (q), 49.5 (t), 48.0 (s), 38.3 (t), 34. 9 (q), 29.3 (t)
Beispiel 11
[4αS-(4αα,6ß,8αR*)]-4α,S,9,10-Tetrαhydro-3-methoxy-6H-benzofuro[3α,3,2-ef][2Jbenzαzepin-6-ol, 11-oxid (MH-142)
4.25 g (15.55 mmol) Demethylgαlαnthαmin (27)
85 mg (0.77 mmol) = 5% Selendioxid 70 ml 10% wäßrige H202-Lösung (35%) in Aceton
(Oxidationslösung)
Demethylgalanthamin wurde unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit in der Oxidationslösung gelöst und auf 0°C gekühlt. Dann wurde SeÖ2 zugegeben und zuerst 20 min bei 0°C und dann 4 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein weißer Niederschlag ausfiel, der abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet wurde. Das Filtrat wurde mit Wasser versetzt, das Aceton im Vakuum abdestilliert und die verbleibende wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Der ölige Rückstand wurde in Aceton aufgenommen, wobei ein .Niederschlag ausfiel, der als zweite Fraktion gewonnen werden konnte. Durch wiederholtes Einengen des Filtrats und Aufnehmen in Aceton konnten weitere Fraktionen gewonnen werden. Ausbeute: 3.53 g (12.29 mmol = 79% d. Th.) weißes Pulver
DC: Rf = 0.42 (CHCb : MeOH = 9:1 + 1% konz. NH4OH)
M.p.: 232-233°C (CHCb); ab 215°C Abgabe einer Flüssigkeit
Ci6Hι/N0 x 0.2 H20 [290.91 ] % C % H % N berechnet 66.06 6.03 4.81 gefunden 66.1 1 6.05 4.73
'H-NMR (200 MHz, DMSO-dό): δ 7.82 (s, 1 H), 6.90 (s, 2 H), 5.81 (dd, J = 10.1 , 4.4 Hz, 1 H), 5.54 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.64 [bs, 1 H), 4.36 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.14-4.02 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.39-1.99 [m, 4 H); '3C-NMR [50 MHz, DMSO-d6): δ 146.1 (s), 144.6 (s), 134.6 (d), 131.8 (s), 128.3 (d), 127.6 (d), 122.
(d), 1 18.3 (s), 1 12.6 (d), 86.7 (d), 61.8 (d), 59.1 (t), 55.7 (q), 45.3 (s), 34. 2 (t), 29.7 (t)
Beispiel 11
[4aS-(4aa,6ß,8aR*)]-4a,5,9,10,13,14a-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H,14H- benzofuro[3a,3,2-ef]isoxazolo[3,2-a][2]benzazepin-13(bzw. 14)-carbonsäure, methylester (ΛΛH- 143)
175 mg (0.61 mmol) Galanthaminnitron [LXXXIV) 0.05 ml (0.61 mmol) Acrylsäuremethylester 6 ml absolutes Toluol Die Reagenzien wurden 48 h unter Argon-Atmosphäre auf Rückfluß erhitzt, dann das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (CHCb : MeOH = 9:1 + 1% konz. NH4OH).
Ausbeute: 225 mg (0.60 mmol = 99% d. Th.) hellbraunes, glasartig erstarrendes Öl
DC: Rf = 0.74 (CHCb : MeOH = 9:1 + 1% konz. NH4OH)
C20H23NO6 x 0.5 H20 [382.40]
% C % H % N berechnet 62.82 6.33 3.66 gefunden 62.88 6.17 3.65
Gemisch aus Stereo- und Regioisomeren. Die genauere Behandlung der Spektren findet sich in Kapitel 2.2, Strukturaufklärungen
Beispiel 120
I4aS-(4aa,6ß,8aR*,14aS*)]-4a,5,9,10-Tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H,14aH- benzofuro[3a,3,2-ef3.soxazolo[3,2-a][2]benzazepin-14-carbonsäure, methylester (MH- 145)
(LXXXIV) (LXXXVII)
200 mg (0.70 mmol) Galanthaminnitron (LXXXIV) 0.06 ml (0.70 mmol) Acefylencarbonsäuremefhylesfer (Propiolsäuremethylester) 5 ml absolutes Toluol
Die Reagenzien wurden 10 min unter Argon-Atmosphäre auf Rückfluß erhitzt, wobei sich die Lösung schon beim Aufwärmen orange färbte, dann das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (CHCb : MeOH = 9:1 ). Der ölige Rückstand wurde aus Ethanol auskristallisiert, wobei gelbe Nadeln gewonnen werden konnten.
Ausbeute: 261 mg (0.70 mmol = 100% d. Th.) hellgelbe Nadeln
DC: Rt = 0.73 (CHCb : MeOH = = 9:1 )
M.p.: 151-154°C
% C % H % N berechnet 64.68 5.70 3.77 gefunden 64.59 5.89 3.67
'H-NMR (200 MHz, CDCb): δ 7.54 (s, 1 H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.96-5.77 [m, 2 H), 5.67 (s, 1 H), 4.55 (bs, 1 H), 4.10 (bs, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.59 (ddd, J = 14.3, 6.8, 3.8 Hz, 1 H), 3.30 (ddd, J = 12.9, 9.3, 3.4 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J = 15.7, 3.7 Hz, 1 H), 2.15 (td, J = 7.7, 3.4 Hz, 1 H), 2.01 (ddd, J = 15.6, 5.3, 1.9 Hz, 1 H), 1.54 (ddd, J = 15.6, 6.7, 3.5 Hz, 2 H); '3C-NMR (50 MHz, CDCb) : δ 163.9 (s), 154.6 (d), 146.8 (s), 145.1 (s), 133.3 (s), 130.3 (d), 126.9 (d), 125.3 (s), 123.3 (d), 1 1 1.3 (d), 109.9 (s), 89.1 (d), 68.7 (d), 61 .4 (d), 55.8 (q), 52.4 (t), 51.4 (q), 47.2 (s), 29.2 (t), 28.0 (t)
Beispiel 121
[4aS-(4aa,6ß,8aR*)]-4a,5,9,10,13,14a-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H,14H- benzofυro[3a,3,2-efJisoxazolo[3,2-aH2]benzazepin-13(bzw. 14)-carbonifril (ΛΛH-146)
(LXXXIV) (LXXXVIII)
200 mg (0.70 mmol) Galanthaminnitron (LXXXIV) 0.05 ml (0.70 mmol) Acrylnitril 5 ml absolutes Toluol
Die Reagenzien wurden 2 h unter Argon-Atmosphäre auf Rückfluß erhitzt, dann das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (CHCb : MeOH = 9:1).
Ausbeute: 230 mg (0.68 mmol = 97% d. Th.) hellgelbes Öl
DC: Rf = 0.74 (CHCb : MeOH = 9:1)
C]9H2oN2θ4 x 0.2 H2O [343.98] % C % H % N berechnet 66.34 5.98 8.14 gefunden 66.22 6.03 7.86
Gemisch aus 4 Stereo- und Regioisomeren. Die genauere Behandlung der Spektren findet sich in Kapitel 2.2, Strukturaufklärungen
Beispiel 122
[4aS-(4aa,6ß,8aR*,14aS*)J-4a,5,9,10,13,14a-Hexahydro-6-hydroxy-3-mefhoxy-6H,14aH- benzo.uro[3a,3,2-ef]isoxazolo[3,2-a][2]benzazepin-6,13-diol, 13-acetat (MH-153)
200 mg (0.70 mmol) Galanthaminnitron (LXXXIV)
0.24 ml (2.10 mmol) = 4 eq. Essigsäurevinylester 5 ml absolutes Toluol
Die Reagenzien wurden 4 Tage unter N2-Atmosphäre auf Rückfluß erhitzt, wobei jeden Tag 1 eq. Essigsäurevinylester zugegeben wurde. Dann wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (CHCb : MeOH = 9:1 ). Das gereinigte Öl wurde aus Methanol kristallisiert.
Ausbeute: 256 mg (0.69 mmol = 98% d. Th.) beige Kristalle
DC: Rf = 0.70 (CHCb : MeOH = 9:1)
M.p.: 132-134°C
C20H23NO- x 0.6 H2O [384.21 ]
% C % H % N berechnet 62.52 6.35 3.65 gefunden 62.59 6.12 3.61
'H-NMR (Gemisch aus 2 Isomeren, 200 MHz, CDCb): δ 6.76 und 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.68 und
6.60 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 6.08-5.91 (m, 1 H) , 4.60 und 4.50 (bs, 1 HJ. 4.32 (dd, J = 1 1.3, 5.6 Hz, 1 H), 4.13 (bs, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.80 (dd, J = 19.1 , 9.8 Hz, 1 H), 3.22 (ddd, J = 10.0, ό.8, 2.8 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J = 12.3, 5.8 Hz, 1 H), 2.78-2.57 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.07-1.79 (m, 2 H); '3C-NMR (Gemisch aus 2 Isomeren, 50 MHz, CDCb): δ 169.6 (s), 145.8
(s), 143.8 (s), 134.1 (s), 129.8 (d), 128.0 und 127.7 (d), 127.0 (s), 1 18.7 und 1 18.5 (d), 1 1 1.4 und 1 10.9 (d), 95.3 und 94.5 (d), 88.7 und 88.2 (d), 61.4 (d + d), 55.7 und 55.5 (q), 54.5 (t), 47.3 (s), 41.7 (t), 29.7 (t), 29.3 (t), 21 .0 und 20.9 (q)
Beispiel 123
[4aS-(4aa 6ß,8aR*,14aS*)]-4a,5,9,10-Tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H,14aH- benzofuro[3a,3,2-ef]isoxazoIo[3,2-a][2]benzazepin-14-carbonitril (MH-159)
(LXXXIV) (XCV)
500 mg (1.74 mmol) Gαlαnthαminnitron (LXXXIV) 90 mg (1.74 mmol) Acetylencαrbonitril 10 ml absolutes Toluol
Die Reagenzien wurden 7 Tage unter Argon-Atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich die Lösung gelb färbte, dann das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und aus dem Rückstand säulenchromatographisch (CHCb : MeOH = 9:1 ) eine 2. Produktfraktion gewonnen.
Ausbeute: 570 mg (1.68 mmol = 97% d. Th.) farblose Kristalle
DC: Rf = 0.60 (CHCb : MeOH = 9:1)
M.p.: 137-139°C
% C % H % N berechnet 67.45 5.36 8.28 gefunden 67.17 5.41 8.19
'H-NMR (200 MHz, CDCb): δ 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.76 [d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.98 (s, 2 H) , 5.54 (s, 1 H), 4.52 (bs, 1 H), 4.1 1 (bs, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.75-3.59 (m, 1 H), 3.42-3.25 [m, 1 H), 2.64 (dd, J =
15.9, 3.2 Hz, 1 H), 2.44 (d, J = 1 1.5 Hz, 1 H), 2.1 1 -1.94 (m, 2 H), 1.71-1.52 (m, 1 H); '3C-NMR [50 MHz, CDCb): δ 156.5 (d), 147.1 (s), 145.5 (s), 132.7 (s), 129.6 (d), 127.9 (d), 123.8 (s), 120.8 (d), 1 14.0 (s),
1 1 1 .7 (d), 88.9 (d), 88.6 (s), 68.4 (d), 61.3 (d), 55.9 (q), 52.5 (t), 47.2 (s), 29.3 (t), 28.3 ff) Beispiel 125:
Schritt 1:
1 -Brom-5-me.hoxy-2-(2-me.hoxye.hen-1 -yl)-4-(l -methylethoxy)benzol
cnH 3Br03
C13H17Br03
273.14 g/mol 301.18 g/mol
Zu einer Suspension von (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (50.0 g, 152 mmol) in absolutem THF (330 ml) wird unter Eiskühlung Kaliumtertiärbutylaf (20.5 g, 183 mmol) zugegeben. Nach 15 min wird portionweise 2-Brom-4-methoxy-5-(l -methylethoxy)benzaldehyd (33.1 g, 121 mmol) zugegeben.
Nach 15 min wird der nach Entfernen des Lösungsmitfels am Rotationsverdampfer erhaltene Rückstand zwischen Wasser (300 ml) und Ether (300 ml) verteilt. Die organische Phase wird getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und der nach Eindampfen erhaltene Rückstand (37.3 g) mittels MPLC (PetroletheπEssigsäureethylester = 2 : 1 , Fluß 70 ml/min) gereinigt. Auf diese Weise erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle (32.5 g, 85%). Schmelzpunkt: 43-45°C
DC: Petrolether : Essigsäureethylester = 2 : 1 Rf = 0.75
' H: NMR (CDCb) δ 7.00 (s, I H) ; 6.90 (s, I H) , 6.83 (d, J = 12.7 Hz, I Htrans) , 6.13 (d, J = 7.6 Hz, I Has), 5.98 (d, J = 12.7 Hz, I Htrans), 5.50 (d, J = 7.6 Hz, I Hds), 4.49 (Septett, J = 6.4 Hz, I H), 3.81 (s, 3H) , 3.74 (s, 3Htrans) , 3.70 (s, 3Hc,s), 1 .35 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 13C-NMR (CDCb) δ 149.2 und 149.6 (s), 147.6 und 148.9 (sj, 146.0 und 146.7 (d), 127.5 und 128.4
(s), 1 15.7 und 1 17.2 (d), 1 13.6 und 1 16.2 (d), 1 13.3 und 1 13.7 (s), 103.8 und 104.2 (d), 71 .5 und 71.9 (d), 56.1 und 56.4 (q), 56.0 und 60.6 (q), 21.9 und 22.0 (q)
Schritt e 2-Brom-4-methoxy-5-(l-methylethoxy)benzolacefaldehyd
C13H17Br03 C12H15Br03
301.18 g/mol 287.16 g/mol
l -Brom-5-methoxy-2-(2-methoxyethen-l-yl)-4-(l-methylethoxy)benzol (20.0 g, 66.4 mmol) werden in Tetrahydrofuran (250 ml) /2N Hcl (10 ml) drei Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Nach Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand zwischen Wasser (200 ml) und Ether (200 ml) verteilt, die wäßrige Phase mit Ether (3 x 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (4 x 150 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 200 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat/Akfivkohle) und filtriert. Nach Eindampfen erhält man das Produkt als gelbes Öl ( 18.7 g, 98%) . DC: Petrolethe : Essigsäureethylester = 4 : 1 Rf = 0.77 Η: NMR (CDCb) δ 9.71 (t, J = 1.71 Hz, I H), 7.06 [s, I H), 6.80 (s, I H), 4.49 (Septett, J = 6.4 Hz, I H), '
3.90 (s, 3H), 3.73 (d, J = 1.71 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H); i3C NMR (CDCb) δ 191 .8 (d), 146.6 (s), 145.1 (s), 125.4 (s), 1 18.1 (s), 1 15.8 (d), 1 13.7 (d), 71.5 (d),
56.4 (q), 49.8 (t), 21 .8 (q)
Schritt 3: 2-Brom-4-methoxy-5-(l -methylethoxy)benzolethanol
C12H15Br03 C12H17Br03 287.16 g/moi 289.17 g/mol 2-Brom-5-(l-methylethoxy)-4-methoxybenzolαcetαldehyd (2.60 g, 9.05 mmol) werden bei 15°C innerhalb von 30 min zu einer Suspension von Natriumborhydrid (0.341 g, 9.05 nnol) in absolutem Ethanol (40 ml) zugegeben und zwei Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Der Ethanol wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand zwischen gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) und Ether (200 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wird mit ■ Ether (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (3 x 200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 200 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat/Aktivkohle) getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle (2.60 Q. 99%) .
DC: PE : EE = 9 : 1 , 0.25
Η NMR (CDCb) δ 6.98 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.47 (Septett, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80
(s, 3H), 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 [d, J = 7.3 Hz, 6H);
'3C NMR (CDCb) δ 149.7 (s), 146.4 (s), 129.6 (s), 1 18.5 (d), 1 16.3 (d), 1 14.8 (s), 71.8 (d), 62.2 (t), 56.1 (q), 38.8 (t), 21.9 (q)
MT-163 JOS 1682
Berechnet: C, 49.84; H, 5.93 Gefunden: C, 49.69; H, 5.79
Schritt 4:
1 -Brom-2-(2-iodethyl)-5-methoxy-4-(l -methylethoxy)benzol
yimidazol/ Triphenylphosphin
C12H17Br03 C12H^gBrl02 289.17 g/mol 399.07 g/mol
Triphenylphosphin (24.7 g, 94.0 mmol) , Imidαzol (12.8 g, 188.0 mmol) und lod [23.06 g, 90.9 mmol) werden in absolutem CH2C!2 (150 ml) eine Stunde bei 15°C gerührt.
2-Brom-5-(l-methylethoxy)-4-methoxybenzolethanol (18.0 g, 62.2 mmol) in absolutem CH2CI2 (100 ml) werden bei dieser Temperatur innerhalb von 10 min zugetropft und das Gemisch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit Wasser (1 x 200 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit CH2C12 (2 x 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit
Natriumthiosulfatlösung (1 x 200 ml), Wasser (1 x 200 ml), Kupfersulfatlösung (1 x 200 ml), Wasser [1 x200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 200 ml) gewaschen, getrocknet [Natriumsulfat/Aktivkohle), filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
Nach Reinigung durch Säulenchromatographie ( 1000 g Kieselgel/Pe trolether :
Essigsäureethylester = 96 : 4) erhält man das Produkt in Form farbloser Nadeln (19.0 g, 77%). 'H NMR (CDCb) δ 7.00 (s, I H), 6.77 (s, I H), 4.49 (Septett, J = 6.3 Hz, I H), 3.81 (s, 3H), 3.39-3.24 (m,
2H), 3.24-3.09 (m, 2H), 1 .36 (d, J = 7.3 Hz, 6H);
' C NMR (CDCb): δ 150.0 (s), 146.5 (s), 131.7 (s), 118.0 (d), 1 16.3 (d), 1 14.3 (s), 71.8 (d), 56.1 (q), 40.0 (t), 22.0 (q), 4.2 (t)
MT-164 JOS 1704
Berechnet: C, 36.12; H, 4.04 Gefunden: C, 36.38; H, 3.91
Schritt 5: 2-[2-[2-Brom-4-methoxy-5-(l -methyIethoxy)phenylJethyl]propandisäuredimethylesfer
ylester,
C12H16Brl02 C17H23Br06
399.07 g/mol 403.27 g/mol
1-Brom-2-(2-iodethyl)-4-(l -methylethoxy)-5-methoxybenzol (18.0 g, 45.1 mmol), Kαliumcαrbonαt (32.0 g, 321 mmol, wasserfrei, frisch vermählen) und Malonsäuredimethylester (50.0 g, 378 mmol) werden in absolutem DMF (200 ml) 12 Stunden bei 80°C gerührt. Das Gemisch wird filtriert, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand zwischen Wasser (300 ml) und Ether (300 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ether (3 x 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (4 x 150 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 200 ml) gewaschen, getrocknet [Natriumsulfat/Aktivkohle), filtriert, der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand durch Destillation von überschüssigem Malonester befreit (160°C/15 mbar) und mittels Kugelrohrdestillation (170°C/0,06 mbar) gereinigt, wodurch man das Produkt als farbloses Öl erhält (18.9 g, 72%).
'H: NMR (CDCb) δ 6.99 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.49 (Septett, J = 6.3 Hz, JH), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.39 (t, J = 7.9 Hz, I H), 2.68 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.18 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 1.34 d, J = 6.3 Hz, 6H); ' C NMR (CDCb) δ 169.6 (s), 149.7 (s), 146.6 (s), 131.7 (s), 1 17.8 (d), 1 16.3 (d), 1 14.6 (s), 71.8 (d), 56.2 (q), 52.5 (q), 50.9 (d), 33.1 (t), 29.0 (t), 22.0 (q)
MT-165 JOS 1771
Berechnet: C, 50.63; H, 5.75
Gefunden: C, 50.87; H, 5.62
Schritt 6:
2-[2-[2-Brom-4-methoxy-5-(l-methylethoxy)phenyi]ethyl]-2-|:4-(1- methylethoxy)phenylmethyllpropandisäuredimethylester
K2COz
C17H23Br06 C27H35Br07
403.27 g/mol 551.48 g/mol
l-Brom-2-(2-iodethyl)-4-(l-methylethoxy)-5-methoxybenzol (18.0 g, 45.1 mmol), Kaliumcarbonat (32.0 g, 321 mmol, wasserfrei, frisch vermählen) und (50.0 g, 378,4 mmol)
Malonsäuredimethylester werden (200 ml) wasserfreiem DMF 12 Stunden bei 80°C gerührt.
Das Gemisch wird filtriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand zwischen 300 ml Wasser und 300 ml Ether verteilt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 50 ml extrahiert, die vereinigten organischen Phasen viermal mit je 150 ml Wasser und einmal mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Nafriurnsuffat/ Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Überschüssiger Malonsäuredimethylester wird durch Destillation (160°C/15 mbar) abgetrennt und der Rückstand mittels Kugelrohrdestillation (170°C(0,06 mbar) gereinigt, wodurch man das Produkt in Form eines farblosen Öls erhält (18.9 g, 72%).
MT-166 JOS 1694
Berechnet: C, 58.81 ; H, 6.40 Gefunden: C, 59.03; H, 6.24
Schritt 7:
4-[2-Brom-4-methoxy-5-(1 -methyle.hoxy)]-a-[4-(1 -methylethoxy)- phenylme.hyrjbeπzolbufansäure
C27H35Br07 C "2,Λ4H' '3,ι1BrOπ
551.48 g/mol 479.42 g/mol
2-[2-[2-Brom-5-[l-methylethoxy)-4-methoxyphenyl]ethyl]-2-[4-(l- methylethoxy)phenylmethyl]propandisäuredimethylester (18.1 g, 32.8 mmol) und Kaliumhydroxid (17.5 g, 312 mmol) werden in einem Gemisch aus Ethanol (100 ml) und Wasser (20 ml) 12 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter Salzsäure bis auf einen pH von 1 angesäuert und eine Stunde unter Rückfluß gehalten.
Der nach Entfernen des Lösungsmittels verbliebene Rückstand wird zwischen Wasser (250 ml) und Ether (250 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ether (2 x 100 ml) extrahiert, die vereinigten, organischen Phasen mit Wasser neutralgewaschen, mit gesättigter Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat/ Aktivkohle). Der nach Entfernen des Lösungsmittels verbliebene Rückstand wird im Kugelrohr 30 min bei 160°C am Hochvakuum decarboxyliert und anschließend bei 210°C/0.008 mbar destilliert. Auf diese Weise wird das Produkt in Form farbloser Kristalle ( 13.3 g, 84%) erhalten.
Η: NMR (CDCb) δ 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.99 (s, I H), 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.77 (s, I H), 4.60-4.39 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.09-2.58 (m, 5H), 2.09-1.72 (m, 2H), 1.43-1.29 (m, I H);
'3C NMR (CDCb): 181.0 (s), 156.2 (s), 149.3 (s), 146.3 (s), 132.3 (s), 130.7 (s), 129.6 (d), 1 17.6 (d),
1 16.1 (d), 1 15.7 (d), 1 14.3 (s), 71.6 (d), 69.6 (d), 55.9 (q), 46.7 (d), 37.0 (t), 33.1 (t), 317 (t), 21.8 (q).
Schritt 8: 4-[2-Brom-4-methoxy-5-(1-methylethoxy)]-α-[4-(1 -methyIethoxy)- phenyimethyl]benzolbutαnsäureαmid
C24H31Br05 C24H32BrN04 479.42 g/mol 478.43 g/mol
Zu 4-[2-Brom-4-methoxy-5-(l-methylethoxy)]-α-[4-(l -methylethoxy)- phenylmethyljbenzolbutαnsäure (24.0 g, 50.1 mmol) in absolutem CH2CI2 (200 ml) wird Oxalsäuredichlorid [15 ml) bei 0°C innerhalb von 15 min zugetropft und das Gemisch zwei Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in absolutem THF (100 ml) aufgenommen und bei 0°C zwei Stunden lang Ammoniak eingeleitet. Das Gemisch wird eine Stunde bei 0°C gerührt und auf Wasser (1000 ml) gegossen.
Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser (4 x 500 ml) digeriert. Auf diese Art wird das Produkt in Form farbloser Kristalle (19.9 g, 83%) erhalten. Η NMR (CDCb) δ 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.96 (s, I H), 6.72 [d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.70 (s, I H), 6.00 (b,
I H), 5.55 (b, I H), 4.60-4.30 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.96-2.52 (m, 4H), 2.51-2.28 (m, I H), 2.03-1 .60 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 12H); "C NMR (CDCb): 1774. (s), 156.2 (s), 149.2 (s), 146.4 (s), 132.7 (s), 131.1 (d), 129.7 (d), 1 1 7.5 (s),
1 16.1 (d), 1 15.7 (d), 1 14.4 (d), 71.6 (d), 69.6 (d), 56.0 (q), 48.6 (d), 38.0 (t), 33.3 (t), 32.5 (t), 21 .9 (q).
MT-168 JOS 1770
C24H3 BrN04
Berechnet: C, 60.25; H, 6.74; N, 2.93
Gefunden: C, 60.15; H, 6.55; N, 2.77 Schriit 9: 4-(2-Brom-S-hydroxy-4-methoxy)-α-(4-hydroxyphenylmethyl)-benzolbutαnsäureάmid
C24H32BrN04 C18H20BrNO4
478.43 g/mol 394.27 g/mol 4-[2-Brom-4-methoxy-5-(l-methylethoxy)]-α-[4-(l-methylefhoxy)-phenylmethyl]benzolbutαnsäu- reαmid (10.0 g, 20.9 mmol) in absolutem CH2CI2 (150 ml) wird bei -78°C Bortrichlorid (45 ml, 1 .6 M in CH2C12) zugetropft und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und zwei Stunden gerührt.
Man versetzt mit Wasser (400 ml) und destilliert das organische Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab, wobei das Rohprodukt kristallin ausfällt, das abfiltriert und mit Wasser (6 x 200 ml) und Diisopropylether (2 x 40 ml) digeriert wird. Dabei erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle (7.1 1 g, 8ό%).
MT-171 JOS 1714
Berechnet: C, 54.22; H, 5.18; N, 3.51
Gefunden: C, 54.05; H, 4.95; N, 3.54
Schritt 10:
1 -Brom-4a,5,9,10,11 ,12-hexahydro-3-methoxy-6-oxa-6H-benzo[a]cyclohepta[hi]benzofυran-10- carbonsäυreamid (SPH-1478)
C18H20BrNO4 C18H18BrN04
394.27 g/mol 392.25 g/mol α-[[2-Brom-5-hydroxy-4-methoxyphenyl]methyl]-4-hydroxybenzolbutαnsäureαmid [3.00 g, 7.61 mmol) werden in Chloroform (300 ml) suspendiert und mit einer Lösung von Kαliumhexαcyαnoferrαt (lll) (13.2 g, 40.0 mmol) in Kαliumcαrbonαtlösung (75 ml, zehnprozentig) versetzt.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 40 min heftüg gerührt und über Hyflo filtriert. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform (2 x 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (2 x 200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat/Kieselgel) und das nach Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt über Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Essigsäureethylester) gereinigt. Auf diese Weise erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle (179 mg, 6%).
DC: Essigsäureethylester, Rt = 0.6
Η NMR (CDCb): δ 6.95 (s, I H), 6.71 (dd, J = 12.1 Hz, J = 2.0 Hz, I H), 6.02 (d, J = 12.1 Hz, ! H), 5.70 (b, 2H), 4.82 (s, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.58 [dd, J = 16.5 Hz, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J = 6.0 Hz, J = 16.5 Hz, I H), 2.82 - 2.57 (m, 3H), 2.48 - 2.15 [m, 2H), 2.12- 1.62 [m, 2H); "C NMR (DMSO-d6): δ 196.7 (s), 178.2 (s), 147.3 (d), 145.6 (s), 143.9 (s), 132.5 (s), 131.4 (s), 127.5 (d),
1 17.0 (s), 1 14.8 (d), 88.3 (d), 53.5 (q), 49.7 (s), 43.7 (d), 40.9 (t), 39.7 (t), 38.0 (t), 32.1 (t); '3C NMR (CDCb): δ 193.8 (s), 176.7 (s), 146.7 (d), 143.5 (s), 143.2 (s), 131.0 (s), 129.9 (s), 127.7 (d), 1 16.5 (s), 1 15.1 (d), 87.6 (d), 56.1 (q), 49.1 (s), 44.2 (d), 39.4 (t), 37.0 (t), 32.0 (t), 31.7 (t)
Beispiel 126:
1 -Brom-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6-hydroxy-6H- benzo[a]cyclohepta[hi]benzofuran-10-carbonsäureamid (SPH-1479)
L-Selectride
C18H18BrN04 C18H20BrNO4
392.25 g/mol 394.27 g/mol
Zu einer Suspension von l-Brom-4a,5,9,10,l l ,12-hexahydro-3-methoxy-6-oxa-6H- benzo[a]cyclohepta[hi]benzofuran-lO-carbonsäureamid (160 mg, 0.41 mmol) in absolutem THF (5 ml) wird bei 0°C L-Selektride R (2.0 ml, 2.0 mmol, 1 M in THF) innerhalb von 15 min zugegeben und das Gemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man hydrolysiert mit Wasser (2 ml) und verteilt zwischen Wasser (10 mf) und Essigsäureethylester (10 ml), extrahiert die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester (3 x 5 ml), wäscht die vereinigten organischen Phasen mit 1 N Salzsäure [3 x 10 ml), Wasser (2 x 10 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (1 x 10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 10 ml), trocknet (Natriumsulfat/Aktivkohle), filtriert und reinigt das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (10 g Kieselgel, Essigsäureethylester). Auf diese Weise erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle (137 mg, 85%).
MT-1 4 JOS 1712
Berechnet: C, 54.84; H, 5.1 1 ; N, 3.55 Gefunden: C, 54.55; H, 5.22; N, 3.34
DC: Essigsäureethylester, Rf = 0.5
Η NMR (MeOH-d4): δ 6.99 (s, I H), 6.03 (d, J = 16.5 Hz, IH), 5.94 (dd, J = 16.5 Hz, J = 5.9 Hz, I H), 4.52 (s, I H), 4.16 (s, I H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 19.8 Hz, J = 5.9 Hz, I H), 2.90 (t, J = 17.5 Hz, I H), 2.77 (t, J = 17.5 Hz, I H), 2.46 (d, J = 17.6 Hz, I H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 1.98 - 1.53 (m, 3H); '3C NMR (MeOH-d4): δ 181.6 (s), 148.1 (s), 145.4 (s), 135.4 (s), 132.3 (s), 129.5 (d), 128.7 (d), 1 17.8
(d), 1 15.4 (s), 89.0 (d), 70.3 (d), 62.6 (d), 57.2 (q), 45.7 (s), 42.5 (t), 33.5 (t), 33.1 (t), 31.9 (t)
Schema zu Beispiel 125 und 126
Schritt 5
Schritt 8
Beispiel 125 Beispiel 126
Beispiel 127
Stufe 1
5-(6-Acefy(oxy-1 -oxohexyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolot3,2,l-/]chinolin-2(lH)-on
6-Acetoxyhexan- säurechlorid/AICI,
C-.H^NO C19H23N04 173.22 g/mol 329.40 g/mol
Zu einer Suspension von wasserfreiem Aluminiumchlorid (61.5 g, 461.6 mmol) in absolutem CH2CI2 (500 mL) wird 6-Acetyloxyhexansäurechlorid (16.7 g, 86.6 mmol) in absolutem CH2CI2 (50 mL) bei 0°C innerhalb von 10 Minuten zugetropft und 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. 5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/|']chinoIin-2(lH)-on (10.0 g, 57.7 mmol) in absolutem CH2CI2 (100 mL) wird innerhalb von 15 Minuten bei 0°C zugetropft, dann wird auf Siedetemperatur erhitzt und 30 Minuten gerührt. Man kühlt auf 0°C ab, hydrolysiert mit Eis und verteilt zwischen Wasser [300 mL) und CH2CI2 (100 mL). Die wäßrige Phase wird mit CH2CI2 [2 x 100 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 N Salzsäure (2 x 250 mL), Wasser (2 x 250 mL), halbkonzenfrierfer wäßriger Na2C03-Lösung (2 x 250 mL), konzentrierter wäßriger Na2Cθ3-Lδsung (2 x 250 mL) und konzentrierter Kochsalzlösung (1 x 250 mL) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat/Aktivkohle) und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol [150 mL) erhält man das Produkt in Form hellgelber Kristalle (14.3 g, 75.5 %).
MT-304 JOS 1675
Berechnet: C, 69.28; H, 7.04; N, 4.25
Gefunden: C, 69.27; H, 6.99; N, 4.25
Η NMR (CDCb): δ 7.72 [s, 2H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.72 [t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.90 (t, J ■ 7.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 5H), 1.85 - 1.56 (m, 4H), 1.50 - 1.30 (m, 2H); i3C NMR (CDCb): ä 198.9 (s), 174.2 (s), 171.1 (s), 145.5 (s), 131.3 (s), 127.8 (d), 122.9 (s), 122.4 (d),1 19.5 (s), 64.3 (t), 38.9 (t), 38.0 (t), 36.1 (t), 28.5 (t), 25.7 (t), 24.4 (t), 24.1 (t), 21.0 (q), 20.9 (t)
Stufe 2 5-(6-Hydroxy-1 -oxohexyI)-5,6-dihydro-4 .-pyrrolo[3,2,1 -ι7]chinolin-2(1H)-on
TosOH/EtOH
C19H23N04 C17H21N03 329.40 g/mol 287.36 g/mol
5-(6-Acetyloxy-l-oxohexyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/f']chinolin-2(lH)-on (10.0 g, 30.6 mmol) wird in wasserfreiem Ethpnol (150 mL) suspendiert, mit katalytischen Mengen 4- Methylbenzolsulfonsäuremonohydrat versetzt und fünf Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Das Lösungsmittelvolumen wird auf ein Drittel eingeengt und das Produkt in Form hellgelber Nadeln (8.22 g, 93.5 %) durch Kristallisation bei - 20°C gewonnen. MT-305 JOS 1672
Berechnet: C, 71.06; H, 7.37; N, 4.87
Gefunden: C, 71.30; H, 7.37; N, 4.87
Η NMR (CDCb): ä 7.67 (s, 2H), 3.80 - 3.52 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.97 - 2.66 (m, 4H), 2.08 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.26 (m, 6H);
'3C NMR (CDCb): Ö199.3 (s), 174.2 (s), 145.4 (s), 131.2 (s), 127.8 (d), 122.8 (s), 122.3 (d), 1 19.4 (s), 62.3 (t), 38.7 (t), 38.0 (t), 36.0 (t), 32.3 (t), 25.4 (t), 24.3 (t), 24.1 (t), 20.8 (t)
Stufe 3 5-(6-lod-1 -oxohexyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -/flchinoIin-2(1H)-on
C17H21N03 C17H20INO2
287.36 g/mol 397.26 g/mol
Triphenylphosphin (2.02 g, 7.74 mmol), lod (3.08 g, 12.12 mmol) und Imidazol (0.618 g, 9.08 mmol) werden in absolutem CH2C12 (30 mL) 30 Minuten bei 15°C gerührt.
5-(6-Hydroxy-l-oxohexyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/j]chinolin-2(lH)-on (2.0 g, 6.96 mmol) in wasserfreiem CH2CI2 (10 mL) wird innerhalb von 5 Minuten bei dieser Temperatur zugetropft, dann wird 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Man versetzt mit halbgesättigter Natriumsulfit-Lösung (50 mL), trennt die Phasen, extrahiert die wäßrige Phase mit CH2CI2, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit 2 N Salzsäure [3 x 100 mL), Wasser [2 x 100 mL), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 100 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 100 mL), trocknet (Natriumsulfat/Aktivkohle), filtriert und kristallisiert das nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhaltene Rohprodukt aus Methanol (10 L) υm.
Variante A:
Der Rückstand wird durch Säulenchromafographie (100 g Kieselgel, Chloroform) gereinigt, wodurch das Produkt in Form hellgelber Kristalle (2.44 g, 88.3 %) erhalten wird. Variante B:
Der Rückstand wird ein weiteres Mal aus Methanol (10 mL) umkristallisiert, wodurch das Produkt in
Form hellgelber Kristalle (2.28 g, 82.4 %) erhalten wird.
MT-308
JOS 1670 Cι7H20INO2
Berechnet: C, 51.40; H, 5.07; N, 5.53
Gefunden: C, 51.56; H, 4.97; N, 3.46
Η NMR (CDCb): ä 7.70 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.12 - 1.61 (m, 6H), 1.57 - 1.36 (m, 2H);
«C NMR (CDCb): ä 198.7 (s), 174.1 (s), 145.5 (s), 131.2 (s), 127.8 (d), 122.9 (s), 122.3 (d), 1 19.4 (s), 38.8 (t), 37.9 (t), 36.0 (t), 33.2 (t), 30.1 (t), 24.0 (t), 23.3 (t), 20.9 (t), 6.6 (t)
Stufe 4 5-(6- ethylsulfonyloxy-l -oxohexyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -/y]chinolin-2(1H)-on
MesCI/ EtNiPr2
C17H21N03 C18H23N05S
287.36 g/mol 365.45 g/mol
Zu 5-(6-Hydroxy-l-oxohexyl)-5,6-dihydro-4r.-pyrrolo[3,2,l -//']chinolin-2(lr.)-on (1.0 g, 3.48 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (560 mg, 4.35 mmol) in wasserfreiem CH2CI2 (10 mL) wird innerhalb von 5 Minuten Methansulfonsäurechlorid (458 mg, 4.00 mmol) bei 15°C zugetropft, dann wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man versetzt mit Wasser (20 mL), trennt die Phasen, extrahiert die wäßrige Phase mit CH2C12 (1 x 10 mL), wäscht die vereinigten organischen Phasen mit 2 N Salzsäure (3 x 10 L), Wasser (2 x 10 mL), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 10 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 10 mL), trocknet (Natriumsulfat/ Aktivkohle), filtriert und digeriert das nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhaltene Rohprodukt mit Diisopropylether ( 10 mL), wodurch das Produkt in Form hellgelber Kristalle (1.17g, 92.2 %) erhalten wird.
'H NMR (CDCb): ä 7.70 (s, 2H), 4.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.52 [s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H). 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.17 - 1.92 (m, 5H), 1.90 - 1.64 (m, 4H), 1.60 - 1.37 (m, 2H);
'3C NMR (CDCb): ä 198.7 (s), 174.2 (s), 145.6 (s), 131.2 (s), 127.8 (d), 123.0 (s), 122.4 (d), 1 19.5 (s),69.8 (t), 38.8 (t), 37.8 (t), 37.3 (q), 36.1 (t), 28.9 (t), 25.1 (t), 24.3 (t), 23.7 (t), 20.9 (t)
Stufe 5
5-[6-[(4αS,6R.8αS)-4α,5, 9,10,11, 12-hexαhydro-6-hydrσxy-3-me.hoxy-6H-benzofuro[3α,3,2- ef][2]benzαzepin-11 -yl]-1 -oxohexyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo£3,2,l -y]chinolin-2(1r.)-on (SPH-1500)
Norgalanthamin/ Ethyldiisopropylamin
C17H20INO2 C33H38N205
397.26 g/mol 542.68 g/mol
Norgalanthamin (1.13 g, 1.64 mmol), 5-(6-lod-1-oxohexyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l -//]chinolin- 2(lH)-on (1.50 g, 3.75 mmol) und N-Ethyldiϊsopropylamin (1.46 g, 1 1.3 mmol) werden in absolutem Chloroform (20 mL) 54 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Der nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (200 g Kieselgel, Chloroform : Methanol : Ammoniak = 96 : 3 : 1 ) gereinigt, wodurch das Produkt als hellgelber Schaum (1.31 g, 64.3 %) erhalten wird.
Η NMR (CDCb): ä 7.63 (s, 2H), 6.68 - 6.46 ( , 2H), 6.00 (d, J = 10.3 Hz, I H), 5.90 (dd, J = 10.3 Hz, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 4.1 - 3.96 (m, 2H), 3.75 [s, 1 H), 3.73 (s, 3H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.35 - 2.98 (m, 2H), 2.96 - 6.67 [m, 4H), 2.66 - 2.29 (m, 4H), 2.15 - 1 .84 (m, 4H), 1.82 - 1.1 1 [m, 6H); 13C NMR (CDCb): ä 199.1 (s), 174.1 (s), 145.6 (s), 145.3 (s), 143.8 (s), 133.0 (s), 131.2 (s), 129.3 (s), 127.7 (d), 127.4 (d), 126.8 (d), 122.8 (s), 122.3 (d), 121.7 (d), 1 19.4 (s), 1 1 1.0 [d), 88.5 (d), 61.8 (d), 57.6 (t), 55.7 (q), 51 .4 (t), 51.2 (t), 48.2 (s), 38.7 (t), 38.0 (t), 36.0 (t), 32.8 (t), 29.8 (t), 27.1 (t), 26.9 (t), 24.3 (t), 24.2 (t), 20.8 (t)
Stufe 6
5-[ά-[(4aS,6R,8aS)-4a,S,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2- efJ[2Jbenzazepm-11 -yl]-l-oxohexyll-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l -/πchinolin-2(1 H)-on Fumarat (SPH-1499) Die Fällung des.Fumarats erfolgte analog Beispiel 4.
MT-31 1 JOS 1762 C37H42N209*H20 Berechnet: C, 65.67; H, 6.55; N, 4.14 Gefunden: C, 65.93; H, 6.54; N, 4.03
Beispiel 128a Stufe 1 2-[[4-(1 -Methylethoxy)phenyl]methyI]propandisäuredime.hylester
Cι0Hι3CIO C15H20O5
184.67 g/mol 280.32 g/mol
l-(Chlormethyl)-4-(l-methylethoxy)benzol (20.5 g, 1 1 1 mmol), Malonsäuredimethylester (102.5 g, 776 mmol) und Kaliumcarbonat (46.5 g, 332 mmol, wasserfrei, frisch vermählen) werden in absolutem DMF (250 mL) 24 Stunden bei 70°C gerührt.
Das Gemisch wird filtriert und der nach Eindampfen des Filtrats am Rotationsverdampfer erhaltene Rückstand zwischen Ether (250 mL) und Wasser (250 mL) verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser (3 x 200 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 200 mL) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat/Aktivkohle), filtriert und das Lösungsmittel abgezogen.
Der überschüssige Malonsäuredimethylester wird durch Vakuumdestillation [85°C/15 mbar) abgetrennt und das im Rückstand verbliebene Rohprodukt durch Kugelrohrdesfillation ■ (130°C/0.001 mbar) gereinigt. Auf diese Weise erhält man das Produkt als farbloses Öl (23.6 g, 78 %).
MT-67 JOS 1774
Berechnet: C, 64.27; H, 7.1 Gefunden: C, 64.28; H, 7.07
Stufe 2: 4-(1-Mefhylethoxy)benzoIpropαnsc.ure
280.32 g/m ol 208.26 g/m ol
2-[[4-(l-Methylethoxy)phenyl]methyl]-propαndϊsäuredimethylesfer (23. 6 g, 84.2 mmol) wird in 2 N Kαliumhydroxidlösung (15 mL)/Ethαnol (25 mL) 18 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Der Ethanol wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 1 gebracht und mit Ether (3 x 150 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (6 x 200 mL) und gesättigter Kochsalzlösung [200 mL) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat/Aktivkohle) und filtriert. Der nach Eindampfen am Rotationsverdampfer erhaltene Rückstand wird im Kugelrohr decarboxylierf (140°C/0.08 mbar) und anschließend destilliert (155°C/0.08 mbar). Auf diese Weise erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle (14.4 g, 82 %).
Η NMR (CDCb): ä 7.12 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.50 (Septett, J = 6.3 Hz, 1 H), 2.89 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H);
'3C NMR (CDCb): ä 178.8 (s), 156.4 (s), 132.1 (s), 129.2 (d), 1 16.0 (d), 69.9 (d), 35.8 (t), 29.7 (t), 22.1 (q)
Stufe 3 2-Brom-4-mefhoxy-5-(1 -methy.efhoxy)benzo.acetonif.iI
C11H14BrCI02 C12H14BrN02
293.59 g/mol 284.15 g/mol
l-Brom-2-[chlormethyl)-5-methoxy-4-[l-methylethoxy)benzol (7.00 g, 23.8 mmol) und Kaüumcyanid (1.70 g, 26.1 mmol, frisch vermählen) werden in absolutem DMSO (70 mL) 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wird auf Wasser (700 mL) gegossen, die wäßrige Phase mit Ether (3 x 150 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (5 x 150 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 200 mL) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat/ Aktivkohle), filtriert und der nach Eindampfen erhaltene Rückstand mit Diisopropylether (15 mL) digeriert. Auf diese Weise erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle (6.46 g, 95 %).
MT-72 JOS 1695
Berechnet: C, 50.72; H, 4.97; N, 4.93 Gefunden: C, 50.73; H, 4.84; N, 4.89
'H NMR (CDCb): ä 7.02 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 4.50 (Septett, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 1.3ό (d, J = ό.3 Hz, 6H); '3C NMR (CDCb): ä 150.8 (s), 147.1 (s), 121.5 (s), 1 17.3 (s), 1 16.7 (d), 1 16.3 (d), 1 13.9 (s), 72.1 (d), 56.2 (q), 24.2 (t), 21.9 (q)
Stufe 4
4-(1 - efhylethoxy)benzolpropansäure-(1 -methyl)ethylester 2-Brompropan/
Kaliumcarbonat
C9H10O3 C15H22°3
166.18 g/mol 250.34 g/mol
4-Hydroxybenzolpropαnsäure (50.0 g, 300 mmol), Kαliumcαrbonαt (210 g, 1.5 mol, wasserfrei, frisch vermählen) und 2-Brompropan (221 g, 1.8 mol) werden in absolutem DMF (500 mL) 24 Stunden bei 60°C gerührt.
Die Lösung wird filtriert und der nach Eindampfen am Rotationsverdampfer erhaltene Rückstand zwischen Ether (500 mL) und 2 N Natronlauge (500 mL) verteilt. Die organische Phase wird mit 2 N Natronlauge (2 x 200 mL), Wasser (3 x 500 mL) und gesättigter Kochsalzlösung [200 mL) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat/Aktivkohle) und filtriert. Der nach Abdestillieren des Lösungsmitfels am Rofafionsverdampfer erhaltene Rückstand wird durch Kugelrohrdestillation (139 - 142°C/ 0.025 mbar) gereinigt, wodurch das Produkt als farbloses Öl (70.8 g, 94 %) erhalten wird.
MT-159 JOS 1768
Berechnet: C, 71.97; H, 8.86 Gefunden: C, 71.84; H, 8.75
'H NMR (CDCb): ä 7.10 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.99 (Septett, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.48 (Septett, J = 6.3 Hz, 1 H), 2.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6H);
'3C NMR (CDCb): ä 172.4 (s), 156.2 (s), 132.4 (s), 129.1 (d), 1 15.8 (d), 69.7 (d), 67.4 (d), 36.4 (t), 30.1 (t), 22.0 (q), 21.7 (q)
Stufe 5 4-(l-MethyIethoxy)benzolpropanol
J. Aus 4-(l-Methylethoxy)benzoipropansäυre LiAIH.
C12H1603 C12H1802
208.26 g/mol 194.28 g/mol
4-(l-Methylethoxy)benzolpropαnsäure (7.57 g, 36.3 mmol) in absolutem THF (80 L) wird bei 0°C zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (4.17 g, 1 10 mmol) in absolutem THF (80 mL) innerhalb von 30 Minuten zugetropft und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man hydrolysiert mit "Hasser (30 mL) und versetzt mit konzentrierter Salzsäure, bis die Lösung klar wird, verteilt zwischen Wasser (30 mL) und Ether (60 mL), extrahiert die wäßrige Phase mit Ether (2 x 20 mL), wäscht die vereinigten organischen Phasen mit 2 N Salzsäure (3 x 100 mL), Wasser (1 x 100 mL), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 100 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 100 mL), trocknet (Natriumsulfat/ Aktivkohle) und filtriert.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle (6.84 g, 97 %).
2. Aus 4-(l-Methylethoxy)benzolpropansäυre-(l-methyl)ethylester
C v-,. 5 Hn22 Dv_.3 <-'12H1802
250.34 g/mol 194.28 g/mol
4-(l-Met ylethoxy)benzolpropansäure-(l-me.hyl)ethyles.er (10.0 g, 39.9 mmol) in absolutem THF (100 mL) wird bei 0°C zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3.04 g, 80 mmol) in absolutem THF (100 mL) innerhalb von 30 Minuten zugetropft und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man hydrolysiert mit Wasser (30 mL) und versetzt mit konzentrierter Salzsäure, bis die Lösung klar wird, verteilt zwischen Wasser (30 mL) und Ether (60 mL), extrahiert die wäßrige Phase mit Ether (2 x 20 mL), wäscht die vereinigten organischen Phasen mit 2 N Salzsäure (3 x 100 mL), Wasser (1 x 100 mL), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 100 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 100 mL), trocknet (Nafriumsulfat/Aktivkohle) und filtriert.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle (7.04 g, 99 %).
MT-89 JOS 1700
Berechnet: C, 74.19; H, 9.34 Gefunden: C, 73.93; H, 9.07
'H NMR (CDCb): ä 7.10 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.50 (Septett, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.68 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.0 (b, 1 H), 1.93 - 1 .78 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H); '3C NMR (CDCb): ä 155.9 (s), 133.7 (s), 129.2 (d), 1 15.9 (d), 69.9 (d), 62.0 (t), 34.3 (f), 31 .1 (t), 22.0 (q)
Stufe 6
1 -(3-lodpropyl)-4-(l -methylethoxy)benzol
C12H1802
C12H17IO
194.28 g/mol 304.17 g/mol
Triphenylphosphin (13.1 g, 49.9 mmol), lod (19.9 g, 78.4 mmol) und Imidazol (4.0 g, 58.8 mmol) werden in absolutem CH2CI2 (250 mL) 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft bei 15°C 4-(l-Methylethoxy)benzolpropanol (8.74 g, 45.0 mmol) in CH2C[2 (100 mL) zu und rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur.
Man verteilt zwischen Wasser (300 mL) und CH2CI2 (150 mL), extrahiert die wäßrige Phase mit CH2CI2 [2 x 50 mL), wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (1 x 200 mL), halbgesätfigter Kupfer(ll)sulfaf-Lösung (2 x 200 mL), Wasser (1 x 200 mL), zehnprozenfϊger Natriumsulfitlösung [1 x 200 mL), gesättigter Kochsalzlösung (1 x 200 mL), trocknet
(Natriumsulfat/Aktivkohle), filtriert und nimmt den nach Eindampfen am Rofationsverdampfer erhaltenen Rückstand in Diisopropylether (200 mL) auf. Man filtriert und reinigt den aus dem Filtrαt nach Abziehen des Lösungsmitfels am Rotationsverdampfer erhaltenen Rückstand durch Säulenchromatographie (900 g Kieselgel; Petrolether : Essigsäureethylester = 95 : 5). Auf diese Weise erhält man das Produkt als farbloses Öl (10.9 g, 79 %).
MT-151 JOS 1755
Berechnet: C, 47.39; H, 5.63 Gefunden: C, 47.37; H, 5.41
'H NMR (CDCb): ä 7.1 1 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.5 Hz, 2H),
4.53 (Septett, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.18 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.10 (Quintett, J = 7.9 Hz,
2H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 6H);
'3C NMR (CDCb): ä 156.2 (s), 132.2 (s), 129.4 (d), 1 15.9 (d), 69.8 (d), 35.2 (t), 35.0 (t), 22.1 (q), 6.5 (t)
Stufe 7 a-t2-Brom-4-methoxy-5-(l -methylethoxy)phenyl]4-(l -methylethoxy)-benzolpentannitril
C12H14BrN02 ^12 17 C24H30BrNO3
284.15 g/mol 304.17 g/mol 460.42 g/mol
Zu einer Lösung von Diisopropylamin (3.55 g, 35.08 mmol) in absolutem THF (50 mL) wird n-
Butlylithium (12.7 mL, 27.5 mmol, 2.2 M in Hexan) innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von - 78 C°zugegeben, dann wird das Gemisch auf - 30°C erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt.
Die Lösung wird auf - 78°C abgekühlt, mit 2~ßrom-4-methoxy-5-(l-methylethoxy)- benzolacetonitril (7.94 g, 27.9 mmol) in absolutem THF (100 mL) versetzt, 20 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wird auf - 78°C gekühlt, danach wird l -(3-lodpropyl)-4-(l-methylethoxy)benzol (8.50 g, 27.9 mmol) in absolutem THF (50 mL) innerhalb von 15 Minuten zugetropft und das Gemisch 45 Minuten gerührt. Mαn versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung [50 mL) und erwärmt auf Raumtemperatur. Der nach Eindampfen erhaltene Rückstand wird zwischen 2 N Salzsäure (200 mL) und Ether (200 mL) verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ether (3 x 50 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (3 x 200 mL), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (1 x 200 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 200 mL) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat/ Aktivkohle), filtriert und der nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer verbleibende Rückstand säulenchromatographisch ■ (1000 g Kieselgel, Petrolether : Essigsäureethylester = 98 : 2) gereinigt. So erhält man das Produkt als farbloses.ÖI (1 1.46 g, 71 %).
MT-158 JOS 1699
C24H3oBrN03
Berechnet: C, 62.61 ; H, 6.57; N, 3.04
Gefunden: C, 62.32; H, 6.31 ; N, 2.97
Stufe 8 a-[2-Brom-4-methoxy-5-(l -methylethoxy)phenyl]-4-(l -methylethoxy)-benzolpentansäureamid
C24H30BrNO3 C24H32BrN04
460.42 g/mol 478.43 g/mol
a- [2-Brom-4-methoxy-5-( 1 -methylethoxy) phenyl]-4-( 1 -methylethoxy) benzolpentannitril (30.0 g, 65.2 mmol) in Ethanol (600 mL) wird mit Kaliumhydroxid (60.0 g, 1.07 mol) in Wasser (100 mL) versetzt und 6 Stunden bei Siedetemperatur geruht.
Der nach Eindampfen erhaltene Rückstand wird zwischen 2 N Salzsäure (200 mL) und Ether (300 mL) verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ether [3 x 75 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (3 x 200 mL), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (1 x 200 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 200 mL) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat/Aktivkohle), filtriert und der nach Entfernen des Lösungsmitfels verbleibende Rückstand säulenchromatographisch (1000 g Kieselgel, Petrolether : Ether = 1 : 2) gereinigt. Die höherlaufende Fraktion wird in absolutem CH2CI2 (100 mL) aufgenommen, bei 0°C mit Oxαlsäuredichlorid (3 mL) und einem Tropfen DMF versetzt und zwei Stunden gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhaltene Rückstand wird in absolutem THF (100 mL) suspendiert, worauf 2 Stunden Ammoniak unter die Oberfläche eingeleitet werden. Das Gemisch wird filtriert und der nach Eindampfen erhalteneRückstand zwischen Wasser [100 mL) und Ether [100 mL) verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ether (3 x 50 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (3 x200 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 200 mL) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat/ Aktivkohle) getrocknet,filtriert, und der nach Eindampfen erhaltene Rückstand mit der durch Säulenchromatographie erhaltenen tieferlaufenden Fraktion vereinigt, unter Diisopropylether kristallisiert und mit Diisopropylether (100 mL) digeriert. Auf diese Weise erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle (26.0 g, 83.5 %).
'H NMR (CDCb): ä 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 (s, I H), 6.92 (s, I H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.98 [b, 1 H), 5.52 (b, 1 H), 4.47 (Septett, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3H), 2.74 - 2.40 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 1 H), 1.91 - 1.36 [m, 3H), 1.35 - 1 .22 (m, 6H);
'3C NMR (CDCb): ä 175.2 (s), 155.8 (s), 149.9 (s), 147.0 (s), 133.9 (s), 130.8 (s), 129.1 (d), 1 15.7 (d), 1 14.8 (d), 1 14.7 (d), 71 .4 (d), 69.7 (d), 56.0 (q), 49.7 (d), 34.6 (t), 31.9 (t), 29.1 (t), 22.0 (q), 21.8 (q), 21 .7 (q)
Stufe 9 a-[2-Brom-5-hydroxy-4-methoxyphenyl]-4-hydroxybenzolpentansäureamid
C24H32BrN04 C18H20BrNO4
478.43 g/mol 394.27 g/mol
a-[2-Brom-4-methoxy-5-(l-methylethoxy)phenyl]-4-[l-methylethoxy)benzolpentansäureamid (24.0 g, 50.2 mmol) in absolutem CH2Cb (300 mL) werden bei - 78°C mit Bortrichlorid (150 mL, 150 mmol, 1 M in CH2CI2) versetzt und vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (200 mL) wird zugetropft und die organische Phase am Rotationsverdampfer entfernt. Die ausgefallenen Kristalle werden mit Wasser [6 x 200 mL) digeriert, wodurch das Produkt in Form farbloser Kristalle erhalten wird [19.8 g, quant.).
MT-161 JOS 1713 Berechnet: C, 54.84; H, 5.1 1 ; N, 3.55
Gefunden: C, 54.56; H, 5.40; N, 3.25
Stufe 10
1 -Brom-4α,5,9,10,n,12-hexαhydro-3-methoxy-6-oxα-6H-benzo[α]cycloheptα[rι/]benzofurαn-12- cαrbonsαureαmid (SPH-1484)
C18H20BrNO4 C18H18BrN04 394.27 g/mol 392.25 g/mo)
-(2-Brom-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)-5-hydroxybenzolpentαnsäureαmid (3.00 g, 7.61 mmol) wird in Chloroform [300 mL) suspendiert und mit einer Lösung von Kαliumhexαcyαnoferrαt(lll) (13.2 g, 40.0 mmol) in Kαliumcαrbonαtlösung (75 mL, zehnprozentig) versetzt.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 40 Minuten heftig gerührt und über Hyflo filtriert. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform (2 x 50 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 2N Salzsäure (2 x 100 mL), Wasser (2 x 200 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 150 mL) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat/Aktivkohle) und das nach Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt über Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Essigsäureethylester) gereinigt. Auf diese Weise erhält man das Produkt als Gemisch aus zwei diastereomeren Enantiomerenpaaren, wobei das tieferlaufende zum höherlaufenden isomerisiert.
Durch Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 96 : 4) erhält man das Enantiomerenpaar mit dem höheren Rf-Wert in Form farbloser Kristalle (0.24 g, 8 % d. Th.).
MT-162/OF JOS 1679
Cι8HιaBrN04
Berechnet: C, 55.12; H, 4.63; N, 3.57
Gefunden: C, 55.15; H, 4.71 ; N, 3.38 Η NMR (DMSO-dά): δ 7.57 (s, I H), 7.48 [d, J = 14.5 Hz, I H), 7.14 (s, 2H), 5.89 [d, J = 14.5 Hz, I H), 4.66 (s, I H), 4.32 (s, I H), 4.01 (q, J = 7.7 Hz, I H), 3.78 (s, 3H), 3.02 (d, J = 19.6 Hz, I H), 2.79 (d, J = 19.6 Hz, I H), 2.52 [d, J = 16.5 Hz, I H), 2.16 (d, J = 16.5 Hz, I H), 1.96 - 1.67 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.7 Hz, I H) '3C NMR (DMSO-dό): δ 195.6 (s), 174.6 (s), 149.5 (d), 147.9 (s), 144.4 (s), 133.6 (s), 130.6 (s), 126.5 (d),
1 17.5 (s), 1 17.1 (d), 88.4 (d), 56.8 (q), 52.1 (s), 51.6 (d), 37.9 (t), 36.6 (f), 33.3 (t), 21.5 (t)
Beispiel 128b
(6R)-1 -Brom-4α,5,9,10,1 l,12-hexαhydro-3-me.hoxy-6-hydroxy-6H- benzo[α]cycloheptα[h/]benzofurαn-12-cαrbonsαureαmid (SPH-1483)
L-Selectride
G18H18BrN04 C18H20BrNO4 392.25 g/mol 394.27 g/mol
Zu einer Suspension von 1 -Brom-4α,5,9, 10,1 1 ,12-hexαhydro-3-mef hoxy-6-oxα-6H- benzo[α]cycloheptα[hi]benzofurαn-12-cαrbonsäureαmid (600 mg, 1.52 mmol) in absolutem THF (5 mL) wird bei 0°C L-Selectride® (4.6 mL, 4.6 mmol, 1 M in THF) innerhalb von 15 Minuten _, zugegeben und das Gemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man hydrolysiert mit Wasser (3 mL) und verteilt zwischen Wasser (10 mL) und Essigsäureethylester (10 mL), extrahiert die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester (3 x 5 mL), wäscht die vereinigten organischen Phasen mit 1 N Salzsäure (3 x 10 mL), Wasser (2 x 10 mL), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung [1 x 10 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 10 mL), trocknet (Natriumsulfat/Aktivkohle), filtriert und reinigt das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Essigsäureethylester). Auf diese Weise erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle [798 mg, 83 %).
MT-169/OF JOS 1677
CιsH2oBrN04
Berechnet: C, 54.84; H, 5.1 1 ; N, 3.55
Gefunden: C, 54.67; H, 5.10; N, 3.46
'H NMR (CDCb/DMSO-dέ): S 6.97 fs, I H), 6.79 (b, I H), 6.49 (b, IH), 6.12 (d, J = 1 1.4 Hz, 1 H), 5.83 (dd, J = 1 1.4 Hz, J = 5.1 Hz, I H), 4.42 [s, I H), 4.31-4.21 (m, I H), 3.78 (s, 3H), 3.42 - 3.18 (m, 2H), 2.68 - 2.29 (m, 2H), 2.14-1.38 (m, 5H);
'3C NMR (CDCb/DMSO-dέ): δ 173.4 (s), 146.3 (s), 143.6 (s), 134.2 (s), 128.8 (d), 128.6 (d), 126.8 (s),
1 16.1 (s), 1 15.6 (d), 87.1 (d), 60.1 (q), 55.6 (d), 50.1 (s), 49.5 (d), 37.5 (t), 31.0 (t), 29.8 (t), 20.3 (t)
Beispiel ! 28c
(6R)-10-Amino-l-brom-4α,S, 9,10,11,12-hexαhydro-3-methoxy-6-hydroxy-6H- benzo[α]cycloheptα[h/]benzofurαn-6-ol (SPH-1482)
C18H20BrNO4 C17H21N03
394.27 g/mol 367.27 g/mol
Bis(frifluorαcetoxy)iodbenzol (300 mg, 0.76 mmol) wird Acetonitril (1.5 mL, HPLC-Quαlität) gelöst und mit Wasser (1.5 mL, HPLC-Qualität) versetzt. Danach wird (6R)-1-Brom-4a,5,9,10,l 1 ,12- hexahydro-3,-methoxy-6-hydroxy-6H-benzo[a]cyclohepta[h/]benzofuran-12-carbonsäureamid (338 mg, 0.76 mmol) innerhalb von 2 Stunden in Substanz zugegeben und das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand in Chloroform (5 mL) aufgenommen, filtriert und durch Säulenchromatographie (30 g Kieselgel, Chloroform : Methanol : Ammoniak = 96 : 3 : 1 ) gereinigt. Auf diese Weise erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle (161 mg, 58 %).
MT-170 JOS 1705
Ci7H2oBrNθ3«0.6ό H20
Berechnet: C, 54.02; H, 5.68; N, 3.71
Gefunden: C, 53.96; H, 5.52; N, 3.60
'H NMR (MeOH-d4): δ 7.08 (s, 1 H), 6.41 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 5.8883 (dd, J = 14.5 Hz, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.72 (s', I H), 4.58 (s, I H), 4.13 (t, J = 3.6 Hz, I H), 3.82 (s, 3H), 2.49 (d, J = 17.2 Hz, I H), 2.45 - 2.07 (m, 4H), 1.92 - 1.58 (m, 4H); '3C NMR (MeOH-d4): δ 147.2 (s), 144.7 (s), 134.5 (s), 133.3 (s), 130.9 (d), 126.4 (d), 1 16.6 (d), 1 15.5
(s), 87.8 (d), 61.2 (d), 57.3 (q), 54.0 (d), 48.6 (s), 38.3 (t), 35.2 (t), 30.1 (t), 17.9 (t)
Beispiel 12Sd (6R)-10-Amino-4a,59,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6-hydroxy-6H- benzo[α]cycloheptα[hi]benzofurαn-6-ol
C17H21N03 C17H21N03
367.27 g/mol 287.36 g/mol
(6R)-10-Amino-l-brom-4α,5,9,10,l 1 ,12-hexαhydro-3-methoxy-6-hydroxy-6H- benzo[α]cycloheptα[h/']benzofurαn-6-ol (70 mg, 0.19 mmol) und Cαlciumchlorid (300 mg, 2.7 mmol) werden in Substanz zu einer schwarzen Suspension von link (Herstellung: Zinkpulver (500 mg) und Kupfer(l)iodid (500 mg) werden unter Argon in Wasser (4 mL) und Ethanol (4 mL) 45 Minuten im Ultraschallbad behandelt) zugegeben und das Gemisch 5 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Man versetzt mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung (1 mL), entfernt das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer, nimmt den Rückstand in Chloroform (15 mL) auf, filtriert und reinigt den nach Eindampfen des Filtrats am Rotationsverdampfer erhaltenen Rückstand durch Säulenchromatographie (30 g Kieselgel, Chloroform : Methanol : Ammoniak = 96 : 3 : 1). Auf diese Weise erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle (42 mg, 78 %).
Η NMR (CDCb): δ 6.81 - 6.61 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 14 Hz, J = 4 Hz, I H), 4.44 (s, ! H), 4.30 (s, I H),
4.24 (f, J ~ 3Hz, I H), 3.85 (s, 3HJ, 2.63 (dd, J = 17 Hz, J = 6 Hz, I H), 2.40 (q, J = 15 Hz, I H), 2.19 - 2.08
(m, 1 H), 2.02 (dd, J = 18 Hz, J = 4 Hz, 1 H), 1.97 - 1.52 (m, 9 H)
'3C NMR (CDCb): δ 145.4 (s), 143.2 (s), 134.1 (s), 132.6 (s), 129.9 (d), 125.4 (d), 121.9 (d), 109.9 (d), 87.7 (d), 61.1 (d), 54.8 (q), 48.5 (s), 37.0 (t), 34.4 (t), 29.0 (t), 25.8 (t), 16.9 (t)
BEISPIEL 129
8-I6-[(4aS 6R,SaS)-4a/5,9,10 l l,12-hexahydro-6-hydroxy-3-mefhoxy-6H-benzofuro{3a,3,2- ef][23benzazepin-n -yl]-1 -oxohexyl]-1,2,5,6-tefrahydro-4rf-pyrrolo[3,2,1-/]chinoHn-4-on (SPH- 1516)
1. Synthese in Lösung:
Norgalanthamin (1.13 g, 4.13 mmol), 8-(6-lod-l-oxohexyl)-l ,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo [3,2,1- ij]chinolin-4-on (1.50 g, 3.75 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (1.46 g, 1 1.3 mmol) werden in absolutem Chloroform (20 mL) 54 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Der nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhaltene Rückstand wird durch
Säulenchromatographie (200 g Kieselgel, Chloroform : Methanol : Ammoniak = 96 : 3 : 1 ) gereinigt, wodurch das Produkt als hellgelber Schaum (1.87 g, 92 %) erhalten wird.
DC: CHCb : MeOH : NH3 = 89 : 10 : 1 , R. = 0.5
Η NMR (CDCb): δ 7.62 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 6.68 - 6.43 (m, 2H), 6.00 (d, J = 9.7 Hz, 1 H], 5.93 - 5.81 (m, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 4.22 - 3.91 (m, 4H), 3.92 - 3.64 (m, 4H), 3.48 - 2.28 (m, 13 H), 2.20 - 1.12 (m, 10H);
> C NMR (CDCb): δ 198.7 (s), 167.5 (s), 145.5 (s), 145.1 (s), 143.7 (s), 132.8 (s), 132.6 (s), 129.1 (s), 128.9 (s), 127.2 (d), 126.7 (d), 126.3 (d), 123.6 (d), 121.6 (d), 1 19.3 (s), 1 10.8 (d), 88.3 (d), 61.6 (d), 57.4 (t), 55.6 (q), 51 .2 (t), 51.0 (t), 48.1 (s), 45.4 (t), 38.0 (t), 32.6 (t), 31.1 [t)> 29.7 (t), 27.0 (t), 26.8 (t), 24.2 (t), 23.9 (t)
Herstellung des Fumarats (SPH-1519) analog Beispiel 4
MT-407 JOS 1761
Berechnet: C, 65.67; H, 6.55; N, 4.14
Gefunden: C, 65.69; H, 6.49; N, 4.02
2. Durch Festphasensynthese
0.300 g (0.102 mmol) Norgalanthamin-6-yloxy-l ,5-dioxopentyloxymethyl-Merrifieldharz werden in einer beiderseits verschlossenen 5-ml-Polyethylenfritte 30 Minuten in 3 ml Dimethylformamid/Aceton (1 /1 ) gequollen und nach dem Filtrieren in einer Lösung von 0.125 g (0.315 mmol) 8-(6-lodo-1-oxohexyl)-l ,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,l-(/]chinolin-4-on und 54 μl (0.041 g, 0.315 mmol) Efhyldiisopropylamin in 3 ml Dimethylformamid/Aceton (1/1 ) suspendiert. Die Suspension wird bei Raumtemperatur 19 Stunden geschüttelt. Ein negativer Chloranil-Test zeigt den vollständigen Umsatz des sekundären Amins an. Das Harz wird dreimal mit Dimethylformamid (2 min, 3 ml) und sechsmal mit Tetrahydrofuran/Methanol (4/1 , 2 min, 3 ml) gewaschen. Das Harz wird nachfolgend in einer Lösung aus 0.1 13 g (0.63 mmol) 30 %ger Natriummethanolat-Methanol-Lösung und 3.0 ml Tetrahydrofuran/Methanol (4/1 ) suspendiert. Nach 15 Stunden wird die Lösung abfiltriert, und das Harz sechsmal mit jeweils 3 ml Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten Filtrate werden mit methanolischer Salzsäure neutralisiert, mit 10 ml Dichlormethan verdünnt, zweimal mit 15 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Rotationsverdampfer unter verminderten Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels MPLC (200 g Kieselgel, v = 285 nm, Chloroform- /Methanol/conc. Ammoniak = 96/3/1) getrennt. Nach dem Einengen erhält man ein gelbes Öl, welches beim Stehen kristallisiert: 0.043 g (0.041 g, 0.075 mmol, 74 %), gelbliche Kristalle (Mw = 542.7), HPLC, DC ident mit einer Referenzprobe: DC Rf = 0.55 (Chloroform/Methanol = 8/2 + 2 % conc. Ammoniak) HPLC: tRet = 13.7 min, 95.7 % (Merck Purospher-Säule, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5.0 μm, 1 ml/min, 285 nm, Acetonitril/ 20 mM CbCC02H in H20 (5/95 v/v für 5 min, 5/95 D 60/40 v/v in 18 min (konvex), 60/40 v/v für 5 min)
Beispiel 130a
(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,l l,12-Hexahydro-3-methoxy-11 -methyI-6H-benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ol, Galanthamin (HM 424)
HM 407 HM 424
[366.26] [287.36] C17H20NO3Br C17H21N03
Zu einer Suspension von Gαlαnthαminiumbromid HM 407 (l .0 g, 2.73 mmol) in absolutem Tetrahydrofuran (50 mL) wurde Lithiumaluminiumhydrid (104 mg, 2.73 mmol) hinzugefügt und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit Ethylacetat vernichtet mit Wasser (49 mg, 2.73 mmol) zur Bildung eines filtrierbaren Niederschlags zugegeben, und gefällt. Das enstandene Al203 wurde abfiltriert, das Filtrat über Natriumsulfat getrocknet und'das Lösungsmittel am Rotavapor entfernt. Es wurden 750 mg (96 % d. Th.) an Galanthamin als weißer Schaum erhalten.
DC: CHCb : MeOH/NH3 (9:1 )
'H NMR (CDCb): δ 6.66-6.58 (m, 2H), 6.08-5.94 (m, 2H), 4.58 (b, I H), 4.15 (b, I H), 4.06 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.25 (ddd, J = 14.4, 2.2, 1.9 Hz, 1 H), 3.05 (ddd, J = 14.9, 3.1, 3.1 Hz, I H), 2.68 (ddd, J = 15.7, 1.8, 1.8, I H), 2.40 (s, 3H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.55 (ddd, J = 13.7, 4.1 , 2.0 Hz, I H); '3C NMR (CDCb): δ 145.8 (s), 144.1 (s), 133.1 (s), 129.2 (s), 127.6 (d), 126.8 (d),
122.1 (d), 1 1 1.1 (d), 88.7 (d), 62.0 (d), 60.4 (t), 55.8 (q), 53.7 (t), 48.2 (s), 41.9 (q), 33.4 (t), 29.9 (t)
Beispiel 130b:
(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,l l -Pentahydro-12-deutero-3-methoxy-11 -methyl-6H-benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ol, (12-Deuterogalanthamin, SPH-1520)
HM 407 HM 427
[366.26] [288.37] C17H20NO3Br C17H20NO3D
Zu einer Suspension von Gαlαnthαminiumbromid HM 407 (250 mg, 0.683 mmol) in absolutem Tetrahydrofuran (15 mL) wurde Lithiumaluminiumdeuferid (28 mg, 0.68 mmol) hinzugefügt und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde überschüssiges Lithiumaluminiumdeuterid mit Ethylacetat zersetzt und mit Deuteriumoxid (12 mg, 0.68 mmol) AI2O3 gefällt. Das enstandene AI2θ3 wurde abfiltriert, das Filtrat über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotavapor entfernt. Es wurden 100 mg (51% d. Th.) an HM 427 als weißer Schaum erhalten.
DC: CHCb : MeOH/NHs (9:1)
Η NMR (CDCb): δ 6.66-6.58 (m, 2H), 6.08-5.94 (m, 2H), 4.58 (b, 1 H), 4.14 (b, 1 H), 4.06 (d, J = 15.2 Hz, 0.5H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (d, J = 15.2 Hz, 0.5H), 3.25 (ddd, J = 14.4, 2.2, 1.9 Hz, I H), 3.05 (ddd, J = 14.9, 3.1, 3.1 Hz, I H), 2.68 (ddd, J = 15.7, 1.8, 1.8, I H), 2.40 (s, 3H), 2.15-1.90 [ , 2H), 1.55 (ddd, J = 13.7, 4.1, 2.0 Hz, IH); '3C NMR (CDCb): δ 145.8 (s), 144.1 (s), 133.1 (s), 129.2 (s), 127.6 (d), 126.8 (d), 122.1 und 122.0 (d), 1 1 1.1 (d), 88.7 (d), 62.0 (d), 60.4 (t), 55.8 (q), 53.8 und 53.7 (t), 48.2 (s), 42.1 und 41.9 (q), 33.8 und 33.7 (t), 29.9 (t)
LC/MS: 30*2.1 mm Zorbαx SB C18 3μm, 40% MeOH für 2 Min. auf 100% @ 10 Min. für 10 Min; Rest H20 bei 0.5 ml/Min, UV 210, 250, 280 und 310 nm, ein einziger Peak (RT ca. 6.0 min). PI-MS m/z 289 ([M+H]+), 271 ([M+H-H20]+). NI-MS m/z 287 ([M-H]-), 269 ([M-H-H2O]-).
Beispiel 131: Nσrsanguin.ne (SPH- 1486)
Eine Lösung von Norgalanthamin (1.0 g, 3.66 mmol) in 40 ml absolutem THF wird bei Raumtemperatur mit 17 ml L-Selectrid R (1 M in THF) versetzt und 24 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Man kühlt auf Raumtemperatur ab, versetzt mit Essigsäureethylester (20 ml), dann mit Wasser (100 ml) und trennt die Phasen. Die organische Phase wird mit Wasser (4 x 20 ml) extrahiert, die vereinigten wäßrigen Phasen mit Essigsäureethylester (2 x 20 ml) extrahiert und der nach Eindampfen verbliebene Rückstand über Säulenchromatographie (100 g) Kieselgel, Chloroform Ammoniak = 90 :9 : 1 ) gereinigt und unter Aceton kristallisiert. Auf diese Weise erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle (0.78 g, 82.3%).
Η NMR (DMSO-dό): δ 6.52-6.37 (m, 2H), 6.03 (d, J = 10.3 Hz, I H), 5.78 (dd, J = 10.3 Hz, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 4.09 [s, 1 H), 3.90 [d, J = 16 Hz, 1 H), 3.71 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3.25-2.92 (m, 2H), 2.24- 2.90 (m, 2H), 2.39 (d, J = 14 Hz, 2H);
'3C NMR (DMSO-dό): δ 145.6 (s), 140.4 (s), 133.0 (s), 132.3 (s), 127.7 (d), 127.6 (d), 1 19.6 (d), 1 14.8
(d), 86.5 (d), 60.1 (d), 53.1 (t), 48.3 (s), 46.6 (t), 40.2 (t), 30.8 (t)
Beispiel 132: (4a,S,6R,8aS)-4a,5,9,10,n,12-hexahydro-3-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (SPH- 1487)
C17H18F3NO5S C16H19NO2
405.4 g/mol 271.36 g/mol
(4αS,6R,8αS)-4α,5,9,10,l l,12-hexαhydro-3-trifluormethylsulfonyloxy-6H-benzofuro[3α,3,2- ef[2]benzαzepin-6-ol (200 mg, 0.49 mmol), Tefrαmethylstαnnαn (106 mg, 0.59 mmol), wasserfreies Lithiumchlorid (62 mg, 1.47 mmol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (28 mg, 0.025 mmol, 0.05 Äquivalente) werden in absolutem DMF (3 ml) 24 Stunden bei 100°C gerührt. Man verteilt zwischen Wasser (20 ml) und Essigsäureethylester (30 ml), extrahiert, die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester (5 x 30 ml), wäscht die vereinigten, organischen Phasen mit Wasser (3 x 10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (15 ml) und reinigt den nach Eindampfen erhaltenen Rückstand durch Säulenchromatographie (20 g Kieselgel, Chloroform : Methanol : Ammoniak = 96 : 3 : 1). Auf diese Weise erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle (102 mg, 77%). MT-298 JOS 171 1 Berechnet: C, 74.02; H, 7.86; N, 5.08 Gefunden: C, 73.77; H, 7.67; N, 5.04
'H NMR (CDCL3): δ 6.90 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.08 (d, J = 1 1.5 Hz, 1 H), 6.00 (dd, J = 8.5 Hz, J = 5.2 Hz, I H), 4.54 (s, I H), 4.13 (s, IH), 4.1 1 (d, J = 16.5 Hz, IH), 3.70 (d, J = 16.5 Hz, IH), 3.30 (t, J = 12.7 Hz, 1 H), 3.08 (d, J = 12.7 Hz), 2.66 (dd, J = 15.2 Hz, J = 5.0 Hz, I H), 2.42 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 13.3 Hz, J = 5.0 Hz, I H); '3C NMR (CDCb): δ 156.4 (s), 135.3 (s), 131.6 (s), 130.1 (d), 127.7 (d), 127.6 (d), 122.0 (d) , 1 19.8 (s),
88.1 (d), 62.7 (d), 61.3 (t), 54.2 (t), 48.5 (s), 42.4 (d), 33.9 (t), 30.4 (t), 15.3 (q). Beispiel 136:
SPH- 1146 TK 6611
(-) Cyclopropylmefhyigαlαnfhαminiumbrom.d
Herstellung analog Beispiel 90-99, Schmp. 230 - 237D aD 20=-1 10D (C=l ,5 in Wasser)
Beispiel 137: SPH-1149 HM 104
[-) (3-Methylbut-2-en-l -yl)-galanthaminiumbromid
Herstellung analog Beispiel 90-99, Schmp. 198-201 D aD 2o = -1 18.2 D (1 ,5 in Wasser)
Beispiel 138:
SPH-1162 C! 2-1 3au
3-([6R)-l-ßrom-6-hydroxy-3-methoxy-5,ό,9, 10-fefrahydro-4aH- [l]benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-l 1 (12H)-yl)propansäureefhylester
Herstellung analog Beispiel 143
Reaktionszeit: 8 h, Ausbeute: 80% farbloser Schaum
Gleiches Grundgerüst wie Beispiel 143, hier nur Angabe der dazu unterschiedlichen Signale: 1 H-NMR (CDCI3) δ 4.13 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, 7.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 6
Hz, 3H);
13C-NMR(CDCI3) δ 172.4 (s), 60.3 (f), 57.3 (t), 32.9 (t), 14.1 (q).
Beispiel 139:
SPH-1184 LCz 225/1
(-) (4-Bromphenyl)methylgalanthaminiumbromid hemihydrat
Herstellung analog Beispiel 90-99, Ber.: C 52.77, H 5.17, N 2.56 Gef.: C 52.45, H 5.15, N 2.52
Beispiel 140:
SPH-1191 LCz 205
[-) (3-Chlorpropyl)-galanthaminiumbromid . 1.25 H2O
Herstellung analog Beispiel 90-99, Ber.: C 51.40, H 6.36, N 3.00 Gef.: C 51.08, H 6.07, N 2.92
Beispiel 141: SPH-1208 CB 2
(6R)-1-Brom-6-hydroxy-N"-isopropyl-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2- ef] [2]benzazepin-l 1 (12H)-carbonsäureamid
Herstellung analog Beispiel 142, Ausbeute: 96 %; 'H-NMR (CDCb) δ 6.87 (s, I H), 6.04 [dd, J = 16.0; 10.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 18.0 Hz, I H), 4.61 (m, I H),
4.28 (d, J = 18.0, IH), 4.13 (b, IH), 3.90 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.26 (t, J = 12.0 Hz, I H), 2.67 (dd, J = 16.0; 3.0 Hz, l H), 2.29 (d, J = 10.0 Hz, IH), 1.99 (m, 2H), 1.72 (d, J = 17 Hz, I H); 1.12 (dd, J = 20.0; 5.0 Hz, 6H); '3C-NMR (CDCb) δ 156.0 (s), 146.5 (s), 144.9 (s), 133.8 (s), 128.6 (d), 128.2 (s), 127.5 (s), 125.8
(d), 1 15.1 (d), 1 12.3 (d), 88.5 (d), 61.6 (d), 56.1 (q), 50.3 (t), 49.1 (s), 45.2 (t), 42.7 (d), 36.6 (t), 29.6 (t) 23.4 (q), 23.0 (q). Anal. (C20H25BrN2O -0.3 H2O)
Ber. C 54.26 H 5.83 N 6.33 Gef. C 54.28 H 5.79 N 6.14
Beispiel 142: SPH-1209 CB 5
(6R)- l-Brom-ό-hydroxy-3-mefhoxy- Nl 1-methyl 5,6,9, 10-tefrαhydro-4αH- [l ]benzofuro[3α,3,2- ef] [2]benzαzepin-l 1 (12H)-thiocαrbonsäureαmid
Zu einer gerührten Lösung von Bromnorgαlαnthαmin [0.2 g, , 0.57 mmol) in Toluol (10 mL) wurde Methylisothiocyαnαte (42.0 mg, 0.57 mmol) zugefropft und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in in 2 N HCI (20 mL) aufgenommen und mit AcOEt (1 x 10 mL) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniak auf einen pH > 8.5 gebracht und mit AcOEt [3 x 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2S0 ) and eingedampft, wodurch das Produkt in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 183 - 185°C erhalten wurde (0.22 g, 99 %); 'H-NMR (CDCb) δ 7.35 (b, I H), 6.89 [m, I H), 6.10 (m, 2H), 5.50 (d, J = 12.0 Hz, I H), 5.1 1 (d, J = 12.0 Hz, I H), 4.69 (b, I H), 4.52 (d, J = 12.0 Hz, I H), 4.17 (b, I H), 3.85 [s, 3H), 3.60 (t, J = 18.0 Hz, I H), 3.10 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.72 [dd, J = 18.8; 2.0 Hz, I H), 2.13 [m, 2H), 1.79 (d, J = 12.0 Hz, I H); '3C-NMR (CDCb) δ 181.5 (s), 146.8 (s), 145.4 [s), 133.9 (s), 128.9 (d), 128.2 (s), 125.5 fd), 1 15.3 (d), 1 12.5 (d),
88.6 (d), 61.5 (d), 56.2 (q), 51.7 (t), 51.2 (t), 48.9 (s), 35.8 (t), 33.0 (q), 29.6 (f). Anal. (Ci8H2!BrN2O3S-0.5 H20) Ber. C 50.83 H 4.98 N 6.59 Get. C 50.73 H 5.02 N 6.63
Beispiel 143: SPH-1210 CB 4 3-((6R)-l-Brom-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l ]benzofuro[3a,3,2- ef] [2]benzazepin-l 1 (12H)-yl)propannitril
Zu einer Lösung von Norgalanthamin [200 mg, 0.57 mmol) in 50% EtOH (20 mL) wurde Acrylnitril (0.05 mL, 0.85 mmol) und Cαlciumchlorid (200 mg, 1.80. mmol) zugefügt und die Reaktion 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde aufkonzentriert, der Rückstand in 2 N HCI [50 mL) aufgenommen und mit EtOAc (3 x 25 mL, organische Phase verwerfen) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit konz. NH3 auf pH >8.5 gebracht und mit Methylenchlorid (3 x 25 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (200 mL) gewaschen, getrocknet (Na2S0 ) und eingedampft und das Produkt als falbloser Schaum 220mg (95.7%) erhalten.
'H-NMR (CDCb) δ 6.90 (s,l H), 6.04 (dd, Ji = 16.0 Hz, J2 = 10.0 Hz, 2H), 4.60 (b, 1 H), 4.38 (d, J = 16.0, 1 H), 4.12 (b, ! H), 4.08(d, J = 16.0 Hz, I H), 3.83 (s, 3H), 3.47 (t, J = 10.0 Hz, IH), 3.18 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 2.80 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.61 (m, 1 H), 2.03 (m, 2H), 1.60 (d, J = 10.0 Hz, 1 H); '3C-NMR (CDCb) δ
145.6 (s), 144.5 (s), 134.1 (s), 128.4 (d), 127.1 (s), 126.1 (d), 1 18.6 (s), 1 15.8 (d), 1 14.3 (d), 88.7 (d), 61.7 (d), 56.1 (q), 54.9 (t), 52.0 (t), 48.9 (s), 47.2 (t), 33.3 (t), 29.7 (t), 16.8 (t). Anal. (Ci9H2ιBrN2θ3) Ber. C 56.31 H 5.22 N 6.91 Gef. C 56.53H 5.44 N 6.64
Beispiel 144 SPH-1227
[4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-amin
Schritt 1
C17H21N03 [287.36]
Eine Lösung von 300 mg (1.05 mmol) Galanthamin, 208 mg (1.20 mmol) Azadicarbon- säurediethylester, 314 mg (1.20 mmol) Triphenylphosphin und 1.20 mmol Phthalimid in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran wird 24 Stdn. bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wird das Tetrahydrofuran abrofierf, der Rückstand in 30 ml 2 N Salzsäure aufgenommen, dreimal mit je 30 ml Essigsäureethylester gewaschen und mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht. Danach wird die Lösung dreimal mit je 30 ml Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2S0 ), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels FLC (15 g Kieselgel, Laufmiffel: CHCb : MeOH = 97:3) gereinigt. 83 % farblose Kristalle, Schmp.: 60 - 63°C DC: CHC : MeOH = 9:1
Schritt 2
C17H22N202 [286.38]
Zu einer auf -5°C gekühlten Lösung von 0.72 mmol Edukt in 5 ml absolutem Methanol werden 146 mg (1.44 mmol) Triethylamin sowie 162 mg (1.58 mmol) 3-(Dimethylamino)propylamin zugetropft. Anschließend läßt man das Reakfionsgemisch bei Raumtemp.24 Stdn. rühren und rotiert sodann Methanol, Triethylamin und 3-(Dimethylamino)propylamin ab. Das erhaltene Rohprodukt wird über FLC (15 g Kieselgel, Laufmiffel: CHCb: MeOH = 9:1 mit 0.5 % konzentriertem wäßrigen Ammoniak) gereinigt, wodurch farblose Kristalle vom Schmp. 1 19 - 121 °C mit einem Drehwert von CCD20[C = 0.1 , CHCb] = -264° an Produkt erhalten werden.
DC: CHCb : MeOH = 9:1
'H NMR (CDCb): δ 1.56 - 1.89, m, 2H; 2.78, m, 1 H; 3.02, m, 1 H; 3.24, m, 1 H; 3.48, m, 1 H; 2.32, s, 1 H; 3.83, s, 1 H; 3.63, d, 1 H; 4.07, d, 1 H; 4.62, b, 1 H; 4.98, b, 1 H; 5.74, d, 1 H; 6.1 1 , d, 1 H; 6.54, d, 1 H; 6.64, d, I H.
Beispiel 145: SPH-1273 CB 99
(4aS,6R,8aS)-1 1-Methyl-3-phenoxy-5,ό,9,10,n,12-hexahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2- -ef] [2]benzαzepin-6-ol
Zu einer Lösung von 1.Og (3.6mmol) O-Demethylgαlαnthαmin in 50 ml Dichlormethan wurden 0.44 g (3.6 mmol) Benzolborsäure, 2.5ml (9mmol) Triethylamin, 0.67 g (3.6 mmol) Kupfer(l!)acetat und 1 g Molsieb (4Ä, zerkleinert) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 44h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoffe wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde 2 mal mit je 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat - Lösung extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 3 mal mit je 30 ml Methylenchlorid rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das Rohprodukt (0.55 g 43.7 % d. Th.) wurde mittels Säulenchromatographie (CHCb: MeOH = 95:5) gereinigt. Ausbeute : 0.3 g (23.8% d. Th.)
DC: CHCb : CH3OH = 9:1 CB 99:
' H-NMR (CDCb): δ 7.29 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.89 [d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.73 (dd, J. = 31.6 Hz, J2 = 8,7 Hz, 2H), 6.03 (m, 2H), 4.59 (s, I H), 4.51 (b, IH), 4.17 (d, J = 15.3 Hz, IH), 3.77 (d, J = 15.3 Hz, I H), 3.33 (t, J = 13.0 Hz, I H), 3.10 (d, J = 14.5 Hz, IH), 2.53 ( , I H), 2.43 (s, 3H), 2.15 (m, I H), 1.89 (m, I H), 1.62 (d, J = 13.8 IH); '3C-NMR (CDCb): δ 157.3 (s), 148.1 (s), 139.6 (s), 134.2 (s), 129.6 (2*d), 128.1 (d),
126.2 (d), 122.8 (d), 122.7 (d) 120.2 (d), 1 16.8 (d), 88.7 (d), 61.7 (d), 59.9 (t), 53.2 (t), 48.1 (s), 41.2 (q), 32.8 (t), 29.7 (t). Anal. (C22H23N03* 0.2 CHCb) Ber. C 1.43H 6.26 N 3.75 Gef. C 71.43H 6.61 N 3.84
Beispiel 146:
SPH-1288 HM 1 12, DD 13
(6R)-3,6-Dihydroxy-N"-isopropyl-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-
11 (12H)-carbonsäureamid
Zu einer Lösung von 1.6 mmol Edukt in 17 ml absolutem Dichlormethan wurde unter Argon bei -5°C eine Lösung von 0,42 ml (4,3 mmol) Borfribromid in 4 ml absolutem Dichlormethan langsam zugetropft. Nach 3 Stunden Rühren bei -5 bis 0°C wurde das Reaktionsgemisch auf 20 ml Wasser gegossen und mit Natriumhydrogencarbonat gesättigt. Die wäßrige Phase wurde 4 mal mit je 15 ml n-Butanol extrahiert und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (LM: CHCb:CH3θH = 97:3) gereinigt und bei 50°C/50 mbar getrocknet. 'H-NMR (CDCb): δ 6.57 (dd, Ji = 18.7 Hz, J2 = 8.0 Hz, 2H), 5.94 (dd, Ji = 21.4 Hz, J2 = 10.4 Hz, 2H), 4.90 (dd, Ji = 10.6 Hz, J2 = 6.0 Hz, I H), 4.36 (m, 3H), 3.85 (m, I H), 3.33 [t, J = 12.1 Hz, I H), 2.93 (m, I H), 2.25 [m, 1 H), 1.87 (m, 2H), 1.24 (m, 1 H), 1.06 (dd, J2 = 21.3 Hz, J2 = 6.5 Hz, 6H); '3C-NMR (CDCb): δ 156.7 (s),
146.5 (s), 141.0 (s), 131.5 (s), 130.1 (s), 128.1 (d), 127.1 [d), 120.1 (d), 1 15.5 (d), 88.2 (d), 51 .6 (t), 48.0 (s), 45.9 (t), 42.8 (d), 42.0 (d) 36.8 (t), 34.2 (t), 23.5 (q), 23.1 (q). Anal. {C19H24N2O4* 0.8 CHCb) (JOS 1622). Ber. C 54.0 H 5.68 N 6.37 Gef. C 54.08 H 5.61 N 6.33
Beispiel 147: SPH-1302 HM 203 (4aa,6ß,8aR*)-4a,5,9,10-Tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin- 1 1 (12H)-carbonsäure- 1 ,1-dimethylethylester (8d)
Zu einer Lösung von 12.0 g eines Gemisches von Norgalanthamin und Galanthamin im Verhältnis 94:6 (entsprechend 41.3 mmol Norgalanthamin) und 7.10 g (70.2 mmol) Triethylamin in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten wurde eine Lösung von 9.00 g (41.30 mmol) Pyrokohlensäure-di-tertär-butylester in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung zugetropft. Nach 10 Minuten wurde die Eiskühlung entfernt und für 16 Stunden bei Rαumtemperαfur gerührt. Danach wurde das organische Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen, dreimal mit je 150 ml 1 N wässriger Salzsäure, dreimal mit je 200 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 200 ml ges. Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und das Rohprodukt mittels MPLC gereinigt; Laufmittel: Chloroform : Methanol 99 1 -» 90:10. Es wurden 1 1.2 g weißer Schaum an HM 203 erhalten (73 % d. Th.)
DC: CHC : MeOH/NH3 9 : 1
'H-NMR (CDCb, 200 MHz): 1.35-1.45 (m, 9H), 1.75 (m, I H), 1.97 (m, l H), 2.05 (m, l H), 2.40 (m, I H),
2.69 (b, I H), 3.30 [b, I H), 3.85 (OCHs, s, 3H), 4.08-4.17 [m, 3H), 4.60 (b, I H), 5.97-6.06 [m, 2H), 6.70-
6.78 (m, 2H) ■ ,
Anal. (C2ιH27NOs .0.4 MeOH)
Ber. C 66.54 H 7.46 N 3.63 Gef. C 66.59 H 7.59 N 3.47
Beispiel 149: SPH-1339 HM 264-1
(4aS,6R,8aS)-l l-propyl-3-methoxy-5,6,9,10,l l ,12-hexahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2- ef] [2]benzazepin-6-ol
Methode 1 : Eine Lösung von 250 mg (0.92 mmol) (-)-Norgalanfhamin und 160 mg (2.76 mmol) Propanal in 20 ml absolutem Acetonitril wurden portionsweise mit 145 mg (2.3 mmol) Nafriumcyanoborhydrid versetzt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden nochmals 145 mg (2.3 mmol) ' Nafriumcyanoborhydrid portionsweise hinzugefügt und das Reakfionsgemisch für weitere 6 Stunden gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erfolgte die Aufarbeitung nach Vorschrift AI . Die weitere Reinigung erfolgte mitteis MPLC (Laufmittel: Chloroform : Methanol/NH3 = 95 : 5). Es wurden 200 mg (70 % d. Th.) an HM 264 erhalten.
Methode 2:
Eine Lösung von 200 mg (0.73 mmol) [-) Norgalanthamin und 120 mg [1.46 mmol) Natriumacetat in 12 ml Wasser, 4 ml absolutem Ethanol und 0.62 ml Eisessig wurde auf 0°C gekühlt, mit 21 1 mg [3.65 mmol) Propanal versetzt und für 5 Minuten gerührt. Anschließend wurden 138 mg (3.65 mmol) Natriumborhydrid in 10 mg Portionen zugegeben. Nach 20 Minuten wurden weitere 21 1 mg (3.65 mmol) Propanal und 138 mg (3.65 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und für 30 Minuten gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch wie in Vorschrift AI beschrieben aufgearbeitet. Es wurden 210 mg ( 1 % d. Th.) an HM 264 erhalten.
DC: CHC : MeOH/NHs 9 : 1
'H-NMR (CDCb, 200.13 MHz): δ 0.88 (t, J = 7.2, 3H), 1.96-2.1 1 (m, 2H), 2.45 (sexteft, J = 7.8, J = 4.6, J = 5.0 Hz, 2H), 2.68 (ddd, J = 15.7, J = 1.8, J = 1.8, I H), 3.18 (ddd, J = 14.9, J = 3.1 , J = 3.1 Hz, 1 H), 3.35 (ddd, J = 14.4, J = 2.2, J = 1.9, I H), 3.80 (d, J = 15.3 Hz, I H), 3.85 (s, 3H), 4.10 (d, J = 15.3, l H), 4.12 (b, l H), 4.60 (b, I H), 5.96-6.13 (m, 2H), ό.όl (d, J = 8.2, I H), 6.68 (d, J = 8.2, 1 H); '3C-NMR .CDCb. 50.32 MHz): δ 1 1.8 (q), 20.5 (t), 29.9 (t), 32.9 (t), 48.4 (s), 51.4 (t), 53.5 (t), 55.8 (q), 57.7 (t), 62.0 (d), 88.6 (d),
1 1 1.1 (d), 121.9 (d), 127.0 (d), 127.4 (d), 129.6 (s), 133.1 (s), 143.9 (s), 145.7 (s)
Beispiel 150:
SPH- 1340 HM 265-1
N-Demethyl-N-propargyl-galanthamin (
Eine Lösung aus 0.50 g (1.83 mmol) (-)Demethylgalanthamin, 0.51 g [3.66 mmol) Kaliumcarbonat und 0.55 g [3.66 mmol) Natriumiodid in 25 ml Dimethylformamid wurde mit 2.20 mmol Reagens versetzt und für sechs Stunden auf 70-80°C erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 50-100 ml 2 N wässriger Salzsäure aufgenommen und zweimal mit je 40-70 ml Essigsäureethylester gewaschen. Anschließend wurde mit konz. wässrigem Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit je 40-70 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 40-70 ml ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Die weitere Reinigung" erfolgte mittels MPLC (Laufmiffel: Chloroform : Mefhanol/NH3 = 95 : 5) Ausbeute: 0.26 g (46 % d. Th.) farbloses Öl
' H-NMR (CDCb, 200.13 MHz): δ 1.53 (ddd, J = 13.8, J = 3.7, J = 2.1 , I H), 1.89-2.09 (m, 4H), 2.27 (t, J =
2.3, 2H), 2.65 (ddd, J = 15.8, J = 1 .6, J = 1 .6, 1 H), 3.15-3.43 (m, 2H), 3.79 [d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3H), 4.1 1 (d, J = 15.0 Hz, I H), 4.13 (b, I H), 4.58 (b, I H), 5.91-6.09 (m, 2H), 6.63 (b, 2H); '3C-NMR (CDCb, 50.32 MHz): δ 29.9 (t), 34.5 [t), 44.2 (t), 48.0 (s), 51.5 (t), 55.8 (q), 58.2 (t), 61.9 (d), 72.8 (s), 79.4 (d), 88.6 (d), 1 1 1.3 (d), 122.0 (d), 126.8 (d), 127.6 (d), 128.7 (s), 132.9 (s), 144.1 (s), 145.8 (s)
Beispiel 151: SPH-1357 MF 8
Herstellung analog Beispiel 6/Stufe 3, jedoch unter Verwendung von 2-(4-Brombutyl)-5- methoxyindan-1-on, falbloser Schaum.
'H-NMR (ppm, CDCb): δ 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.62 (dd, Ji = 12.9 Hz, J2 = 8.4 Hz, 2H), 6.04 ( , 2H), 4.60 (b, I H), 4.14 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (m, I H), 3.61 (d, J = 6.24 Hz, I H), 3.25 (m, 2H), 2.88 (d, J = 15.1 , 5H), 2.52 (b, I H), 2.07 (m, 3H), 1.93 (m, I H), 1 .64-1.48 (m, 4H); '3C-NMR (ppm, CDCb): 207.0 (s), 165.3 (s), 162.5 (s), 156.6 (s), 145.8 (s), 144.1 (s), 133.1 (s), 129.5 (s), 127.6 (d), 126.9 (d), 122.0 (d), 1 15.2 (d), 1 1 1 .2 (d), 109.6 (d), 88.7 (d), 62.0 (t),57.6 (t), 55.9 (q), 55.8 (q), 51.5 (t), 48.4 (d), 47.6 (d), 32.8 (t), 31.5 (t), 29.9 (t), 29.6 (t), 27.4 (t), 25.1 (t).
Beispiel 155: SPH- 1377 BK-34-2 2-[4-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,l 0,1 1 ,12-hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2- ef] [2]benzazepin-l l -yl]butyl]-5-mefhoxyindan-l -on, fumarat
Herstellung aus Beispiel 151 analog Beispiel 7/Herstellung des Fumarafs. Schp.: 107-1 10°C
C30H35NO5 5/4C4H4θ4 1 H2O Berechnet C, 64.07 H, 6.44 N. 2.1 1 Gefunden C, 64.26 H, 6.41 N, 2.23
'H-NMR (ppm, CDCb): 57.56 (d, J = 10 Hz, I H), 7.10 [s, I H), 6.98 (d, J = 10 Hz, I H), 6.80 [m, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.13 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.07 (b, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3.31 (m, 2H), 2.69 (m, 5H), 2.30 (d, J = 12 Hz, 1 H], 2.07 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1 .38 (m, 3H); '3C-NMR (ppm, CDCb): 206.3 (s), 166.9 (s), 165.3 (s), 157.2 (s), 146.3 (s), 144.6 (s), 133.1 (d), 129.7 (s), 129.4 (s), 126.4 (d), 125.1 (d), 122.5 (d), 1 15.8 (d), 1 12.7 (d), 110.3 (d), 86.8 (d), 65.3 (t), 60.0 (t), 56.1 (q), 55.8 (q), 51.1 (t), 47.5 (d), 46.9 (d), 32.5 (t), 32.5 (t), 31.9 [t), 31.2 (t), 30.8 (t), 24.9 (f), 24.2 (t).
Beispiel 157: SPH-1515
(4aS,6R,8aS)-3,6-Dihydroxy-5,6,9,10-tetrahy ro-4aH-πibenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin- 11{12H)-yl)carbonsäureallylester (ML- 7)
Zu einer Suspension von 0.788 g (0.552 g, 2.13 mmol) Norsαnguinin (HPLC-Reinheit 70 %) und 10 ml absolutem Dichlormethan werden unter Inertgasatmosphäre mittels einer Spritze über ein Septum 2.11 ml (1.538 g, 19.3 mmol) Triethylamin und 0.81 ml (0.693 g, 6.384 mmol) Trimethylsilylchlorid zugespritzt, und die Suspension wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Währenddessen fällt ein flockiger Niederschlag aus. Dann werden 0.34 ml [0.385 g, 3.192 mmol) Chlorameisensäureallylester unter Eisbadkühlung zugegeben (exotherm). Das Reaktionsgemisch wird innerhalb von zwei Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt, indem man das Eisbad auftauen läßt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 13 ml 2 N Salzsäure gestoppt, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird viermal mit jeweils 10 ml 2 N Salzsäure und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, die vereinigten wäßrigen Phasen werden einmal mit 20 ml Dichlormethan rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer wird das Rohprodukt (HPLC-Reinheit 87.5 %) mittels MPLC gereinigt (50 g Kieselgel, v = 285 nm, Chloroform/Methanol = 95/5). Nach dem Einengen und dem Trocknen im Hochvakuum wird das Produkt als gelbliches, hochvϊskoses Öl erhalten, welches beim Einengen aus Dichlormethan kristallisiert. Ausbeute: 0.443 g (1.29 mmol, 61 %), farbloser kristalliner Feststoff, (Mw = 343.4), DC: Rf = 0.55 (Cloroform/Methanol = 9/1 ),
Schmp.: 197-198°C (Dichlormethan). 'H-NMR: (200.13 MHz, CDCb, TMS) δ 7.66 (bs, 0.3 H), 6.52 - 6.76 (m, 2 H), 5.95 (bs, 2 H), 5.72- 5.90 (m, 1 H), 5.06 - 5.36 (m, 2 H), 4.90 (d, J = 12.7 Hz, 0.5 H) und 4.79 (d, J = 12.7 Hz, 0.5 H), 4.51
(bs, 3 H), 4.00 - 4.41 [m, 3 H), 3.22 - 3.53 (m, 1 H), 3.13 (bs, 0.3 H), 2.58 (bd, J = 13.4 Hz, 1 H), 1.63 - 2.10 (m, 3 H), '3C-NMR: (50.32 MHz, CDCb, TMS), δ 155.4 und 155.2 (s), 145.4 (s), 140.6 (s),
132.7 und 132.6 (d), 131.9 und 131.7 (s), 128.3 (s), 127.1 (d), 127.0 (d), 121.6 und 121.1 (d), 1 17.4 und 1 16.8 (t), 1 15.8 und 1 15.7 (d), 87.7 (d), 66.1 und 65.9 (t), 61.8 (d), 51.9 und 51.5 (t), 48.4 (s), 45.9 und 45.4 (t), 37.0 und 36.0 (t), 29,5 (t).
Schema zu Beispiel 158 und 159
Beispiel 158
SPH-1522
(4αS,6R,8αS)-N11-(N-ferf.-Butoxycαrbonyl-6-αminohexyI)-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10- tetrαhydro-4αH-[l]benzofuro-t3α,3,2-ef]-[2]benzαzepin-11(12H)cαrboxαmid (C -52-6)
0.600 g (0.426 mmol) N-fert.-Butoxycαrbonylnorgαlαnthαmin-6-yloxy-l ,5-dioxopentyloxymethyl- Merrifieldhαrz werden in einer beiderseits verschließbaren 10-ml-Polyethylenfritte 30 Minuten in ausreichend Dichlormethan gequollen und analog der Entschützungsvorschrift für die Immobilisierung von N-fert.-Butoxycarbonylnorgalanthamin (Beispiel 147) demaskiert und gewaschen (jeweils 6 ml Lösungsmittel). Anschließend wird das Harz analog der obigen Vorschrift mit 730 μl (0.551 g, 4.260 mmol) Ethyldiisopropylamin und 0.379 g (1.278 mmol) Triphosgen in 6 ml absolutem Dichlormethan umgesetzt. Nach dem Waschen und dem Trocknen des Harzes im Vakuum über Nacht erhält man 0.653 g des N-Chlorocarbonylnorgalanthamin-6- yloxy-1 ,5-dioxopentyioxymethyl-Merrifieldharzes.
Nach dem Quellen des Harzes (0.103 g, 0.065 mmol) und dem Filtrieren wird es in einer Lösung aus 0.164 g (0.650 mmol) N-fert.-Butoxycarbonyl-l ,6-diaminohexanhydrochlorid, 222 μl (0.168 g, 1.300 mmol) Ethyldiisopropylamin, 0.053 μl (0.051 g, 0.650 mmol) Pyridin und 2.0 ml
Dimethylformamid suspendiert (Um das Hydrochlorid zu lösen, wird die Lösung vorher erwärmt). Anschließend wird die Suspension bei Raumtemperatur 5.5 Stunden geschüttelt. Das Harz wird dreimal mit Dimethylformamid (2 min, 1 ml) und sechsmal mit Dichlormethan (2 min, 1 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum wird das Harz in 2 ml Tetrahydrofuran für 30 Minuten geschüttelt und nach dem Filtrieren mit einer Lösung aus 0.059 g (0.018 g, 0.325 mmol) 30 %ger Natriummethanolat-Methanol-Lösung und 1.5 ml Tetrahydrofuran/Methanol (4/1 ) versetzt. Nach 9.5 Stunden Schütteln bei Raumtemperatur wird die Lösung abfiltriert, und das Harz dreimal mit jeweils 1.5 ml Dichlormethan/Methanol (1 /1 ) und dreimal mit jeweils 1.5 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Filtrate werden mit methanolischer Salzsäure neutralisiert, mit 10 ml Dichlormethan verdünnt, einmal mit 15 ml 2 N Salzsäure und zweimal mit jeweils 15 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Rotationsverdampfer unter verminderten Druck eingeengt. Das Rohprodukt (0.051 g) wird mittels Säulenchromatographie (5 g Kieselgel, Chloroform/Methanol = 50/1 ) getrennt. )
Nach dem Einengen erhält man ein farbloses Öl.
Ausbeute: 0.030 g (0.058 mmol, 89 %), farbloses Öl (Mw = 515.7)
DC Rf = 0.47 (Chloroform/Methanol = 9/1 )
1 H-NMR: (200.13 MHz, CDCb, TMS)
6.73 [d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.66 [d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.90 - 6.07 (m, 2 H), 4.23 - 4.70 (m, 5 H), 4.13 (bs, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.35 (t, J = 13.5 Hz, 1.0 H), 2.96 - 3.20 (m, 4 H), 2.67 (bd, J = 15.7 Hz, 1 H), 1.65 - 2.10 (m, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.06 - 1.40 (m, 8 H)
'3C-NMR: (50.32 MHz, CDCb, TMS) δ 157.2, 156.0, 147.0, 144.7, 132.5, 129.2, 128.1 , 126.5, 120.2, 1 1 1.2, 88.4, 61.9, 55.9, 51.7,
48.5, 45.7, 42.1, 40.5, 39.3, 36.6, 30.0, 29.7, 28.4, 26.1 , 23.5
HPLC: tRet = 17.8 min, 98.7 % (Merck Purospher-Säule, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5.0 μm, 1 ml/min, 285 nm, Acetonitril/ 20 mM CbCCO∑H in H20 (20/80 für 5 min, 20/80 D 60/40 in 12 min, 60/40 für 5 min, v/v)
Beispiel 159
N-ferf.-Butyloxycarbonylglycin-f4-[(4oS,6/?,8aS)-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tefrahydro-4aH- [l]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-n(12H)-yl]-3-aza-4-oxobufyl]amid (C -58-2)
0.199 g (0.102 mmol) Norgalanthamin-6-yloxy-l ,5-dioxopentyloxymethyl-Merrifieldharz werden in einer beiderseits verschließbaren 5-ml-Polyethylenfritte 30 Minuten in 2 ml Dichlormethan gequollen und nach dem Filtrieren in einer Lösung von 120 μl (0.091 g, 0.700 mmol) Ethyldiisopropylamin in 1.5 ml Dichlormethan suspendiert. Anschließend wird die Suspension mit einer auf 0°C gekühlten Lösung aus 0.062 g (0.210 mmol) Triphosgen und 0.5 ml Dichlormethan versetzt und bei Raumtemperatur zwei Stunden geschüttelt. Das Harz wird dreimal mit Dichlormethan (2 min, 2 ml) und dreimal mit Dimethylformamid (2 min, 2 ml) gewaschen. Nachfolgend fügt man eine Lösung aus 47 μl (0.042 g, 0.700 mmol) Ethylendiamin und 2.0 ml Dimethylformamid zu und schüttelt die Suspension bei Raumtemperatur. Nach drei Stunden wird die Lösung abfiltriert, und das Harz sechsmal mit jeweils 2 ml Dimethylformamid (2 min) gewaschen (Der Kaiser-Test ist nicht auswertbar. Die Beads zeigen eine braunrote Färbung). Das Harz versetzt man mit einer Lösung aus 0.037 g [0.210 mmol) N-BOC-Glycin, 0.028 g (0.210 mmol) 1 -Hydroxybenzotriazol und 1 ml Dimethylformamid und schüttelt die Suspension fünf Minuten. Anschließend werden 0.043 g (0.210 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 1 ml Dichlormethan, zugesetzt. Man schüttelt die Suspension drei Stunden bei Raumtemperatur, filtriert das Harz und wäscht es dreimal- mit Dimethylformamid (2 ml, 2 min) und sechsmal mit Dichlormethan (2 ml, 2 min). Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 0.239 g Harz, welches in Tetrahydrofuran für 30 Minuten geschüttelt und nach dem Filtrieren mit einer Lösung aus 0.076 g (0.023 g, 0.63 mmol) 30 %ger Natriummethanolat-Methanol-Lösung und 2.0 ml Tetrahydrofuran/Methanol (4/1) versetzt wird. Nach 8.25 Stunden Schütteln wird die Lösung abfiltriert, und das Harz dreimal mit jeweils 2 ml Dichlormethan/Methanol (1 /1 ) und dreimal mit jeweils 2 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Filtrate werden mit methanolischer Salzsäure neutralisiert, mit 10 ml Dichlormethan verdünnt, zweimal mit 15 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Rotationsverdampfer unter verminderten Druck eingeengt. Das Rohprodukt (0.064 g) wird mittels Säulenchromafographie (5 g Kieselgel Chloroform/Methanol = 25/1 D 15/1 ) getrennt. Nach dem Einengen erhält man ein farbloses Öl.
Ausbeute: 0.030 g (0.025 g, 0.048 mmol, 47 %), farbloses Öl (Mw = 516.6)
DC Rf = 0.38 (Chloroform/Methanol = 9/1 )
1 H-NMR: (200.13 MHz, CDCb, TMS) ä 6.90 [bs, 1 H), 6.83 [d, J = 8.1 Hz , 1 H), 6.60 - 6.71 [m, 1 H), 5.88 - 6.08 (m, 2 H), 5.39
(bs, 1 H), 5.19 (bs, 1 H), 4.50 - 4.70 (m, 2 H), 4.04 - 4.34 (m, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.70 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 5.6 Hz , 1 H), 3.1 1 - 3.49 (m, 5 H), 2.68 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.41 (d, J = 10.9 Hz , 1 H), 1.65 - 2.09 (m, 3 H), 1.44 (s, 9 H)
HPLC: t et = 15.2 min, 82.3 % (Merck Purospher-Säule, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5.0 μm, 1 ml/min, 285 nm, MeOH/ H20 (5/95 für 5 min, 5/95 D 100/0 in 15 min (konvex), 100/0 für 10 min, v/v) LC/MS: tRet = 30.6 min, (Phenomenex Luna-Säule, 3.0 mm x 50 mm, RP-18, 3.0 μm, 0.8 rnl/min,
Methanol/H20 ( 10/90 für 2 min, 10/90 G 100/0 in 15 min, 100/0 für 5 min, v/v) APCI-PI-MS
517 (17), 499 (5), 461 (55), 443 (39), 417 (100), 399 (18), 274 (43), 256 (16)
Beispiel 160 SPH-1524
(4αS,6R,8αS)-6-(Benzoyloxy)-3-methoxy-5,6,9,10-tetrαhydro-4αH-[1]benzofuro[3α,3,2-ef][2]benz- αzepin-11(12H)-yI)cαrbonsäureαllylester (CK-65-1)
0.075 g (0.210 mmol) N-Allyloxycαrbonyinorgαlαnthαmin, 0.475 g (2.098 mmol) Benzoesäureαnhydrid und 0.013 g (0.105 mmol) Dimethylam/nopyrid/n werden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt und anschließend mit 0.185 ml (0.136 g, 1.049 mmol) Ethyldiisopropyl- amin versetzt. Nach 13 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung mit 5 ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen, dreimal mit jeweils 5 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, zweimal mit 10 ml 2 N Salzsäure und zweimal mit 10 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Rotationsverdampfer unter verminderten Druck eingeengt. Der Rückstand wird zweimal jeweils 10 ml Petrolether digeriert, und die Lösung wird abdekanfiert. Der Rückstand (0.100 g) wird durch Säulenchromafographie (10 g Kieselgel, Laufmiffel = Petrolether/Essigsäureethylester = 2/1 ) gereinigt.
Ausbeute: 0.066 g (0.080 mmol, 68 %), farbloser Schaum (Mw = 461.5)
DC: Rf = 0.52 (Essigsäureethyles f er/Petrolether = 2/ 1 )
mp.: 45 - 49°C (Essϊgsäureethylester/Petrolether = 2/1 )
IR: KBr v (cm-') 2946 (m), 1708 (s), 1509 (m), 1483 (m), 1276 (s), 1108 (m), 1056 [m),714 (m)
'H-NMR: (200.13 MHz, CDCb, TMS) δ 8.06 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.29 - 7.61 (m, 3 H), 6.59 - 6.84 (m, 2 H), 6.28 (d, J = 10.3 Hz, 5
H), 6.07 (dd, J ■= 5.0 Hz, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.76 - 5.99 (m, 1 H), 5.59 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 5.09 - 5.35 (m, 2 H), 4.87 (dd; J = 15.7 Hz, J = 22.0 Hz, 1 H), 4.05 - 4.70 [m, 5 H), 3.89 [s, 3 H), 3.29 - 3.60 [m, 1 H), 2.81 jbd. J = 16.1 Hz, 1 H), 1.74 - 2.25 (m, 3 H)
'3C-NMR: (50.32 MHz, CDCb, TMS) δ 166.2 (s), 155.3 und 155.1 (s), 147.4 und 147.3 (s), 144.3 (s), 132.99 und 132.85 (d), 131.7
(d), 131.4 und 131.0 (s), 130.4 (s), 129.9 (d), 128.4 (d) 127.1 (d), 120.7 und 120.2 (d), 117.4 und 1 16.8 (t), 1 1 1.4 und 11 1.3 (d), 86 (d), 66.1 und 66.0 (t), 63.4 (d), 56.0 (q), 63.8 (d), 51.9 und 51.4 (t), 48.3 (s), 45.8 und 45.4 (t), 37.9 und 37.0 {.), 27.8 (t)
Schema zu Beispiel 1 1 und 162
Nor san, 3 eq n-Bu4NI, DMF,
Schritt 1
10 eq Bz2O, 5 eq DIEA,
1 eq DMAP, RT, 18 h
Beispiel 161
SPH-1525
Immobilisierung von (4αS,6R,8αS)-3,6-Dihydroxy-5,6,9,10-tetrαhydro-4αH-[1]benzofuro[3α,3,2-ef]- [2]benzαzepin-11(12H)-yl)cαrbonsäureαllylester an einem para-Hydroxymethylphenoxy-Poly- styrolharz (Wang-Harz)
Methode A (CK-63-2) 0.257 g (0.244 mmol) Wang-Harz! werden unter Argonatmosphäre in 3 ml absolutem
Dichlormethan für 15 Minuten gerührt. Anschließend tropft man innerhalb von fünf Minuten bei 0°C 86 μl (0.141 g, 1.19 mmol) Thionylchlorid zu. Die Suspension wird bei 0°C eine Stunde lang gerührt. Danach wird das Harz in eine beidseitig verschließbare Polyethylenfritte überführt, fünfmal mit Dichlormethan (2 min, 2.5 ml), zweimal mit Methanol [2 min, 2.5 ml), einmal mit Dichlormethan (2 mih, 2.5 ml) und einmal mit Diethylether (2 min, 2.5 ml) gewaschen. Das Harz wird anschließend im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.
Schritt 1
0.2334 g des so hergestellten Chlor-Wang-Harzes, 0.232 g (0.713 mmol) Cäsiumcarbonat, 0.088 g (0.238 mmol) Tetra-n-butylammoniumjodid und 0.245 g (0.713 mmol) N-Alloc-Norsangυinin werden in 3 ml absolutem Dimethylformamid unter Rühren suspendiert. Anschließend rührt man die Suspension für 24 Stunden bei 60°C. Nach fünf Stunden fügt man 1 ml D/me.hylformam/'d hinzu, um den ausgefallenen Niederschlag zu suspendieren. Danach wird das Harz eine beidseitig verschließbare Polyethylenfritte mit Dimethylformamid/Wasser-Lösung (2/1 j überführt, zweimal mit Dimethylformamid/Wasser-Lösung [2/1 , 2 min, 2.5 ml), zweimal mit Dimethylformamid/Wasser-Lösung [1/2, 2 min, 2.5 ml), zweimal mit Methanol/Wasser- Lösung [1/1 , 2 min, 2.5 ml), zweimal mit Methanol (2 min, 2.5 ml) und sechsmal mit Dichlormethan (2 min, 2.5 ml) gewaschen.
1 P-Al oxybenzylalkohol-Resin, D-1250, Bachern Feinchemikalien AG Mefhode B (CK-63-l )
0.121 ml (0.1 2 g, 1.247 mmol) Tetrachlorkohlenstoff werden in 2.0 mf absolutem Dichlormethan bei 0°C vorgelegt. Unter Rühren (KPG-Rührer) werden 0.31 1 g [1.188 mmol) Triphenylphosphin, gelöst in 1.0 ml absolutem Dichlormethan, innerhalb von 15 Minuten bei 0°C zugetropft. Man rührt weitere zehn Minuten bei 0°C und dann weitere zehn Stunden bei Raumtemperatur, bis man dünnschichtchromatographisch kein Triphenylphosphin mehr nachweisen kann. Nachfolgend werden 0.2506 g (0.238 mmol) Wang-Harz' und 1.5 ml Dichlormethan zugefügt, und die Suspension wird für 35 Stunden bei Raumtemperatur gerührt (300 s-'). Die Aufarbeitung des chlorierten Wang-Harzes erfolgt analog der Methode A. Nach dem Trocknen erhält man 0.2403 g Chlor-Wang-Harz, welches analog dem obigen Schritt 1 mit den gleichen Stoffmengen an Cäsiumcarbonat, Tetra-n-butylammoniumjodid und N-Alloc-Norsanguinin umgesetzt wird.
Beispiel 162 SPH-1526
Feststellung der Beladung, (4aS,6R,8aS)-6-(Benzoyloxy)-3-hydroxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH- π3benzofuro[3a,3,2-efJ[2]benzazepin-11(12H)-yl)carbonsäureallylester
1.1.1 Schritt 1 fCK-63-2)
Zur Feststellung der Beladung und zum Nachweis, daß das N-Alloc-Norsanguinin über die Phenolfunktion an das Harz gebunden wird, wird das Harz, welches durch die Methode A und Schritt 1 erhalten wird, sukzessive mit einer Lösung bestehend aus 0.537 g (2.375 mmol) Benzoesäureanhydrid und 2 ml Dichlormethan und einer Lösung bestehend aus 0.01 g (0.1 1 mmol) Dimet hylaminopyridin, 0.203 ml (0. 54 g, 1.188 mmol) Ethyldiisopropylamin und 0.5 ml
Dichlormethan versetzt. Anschließend schüttelt man die Suspension bei Raumtemperatur. Nach 18 Stunden wird das Harz abfiltriert, sechsmal mit jeweils 2.5 ml Dichlormethan (2 min) und einmal mit 2.5 ml Diethylether (2 min) gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 0.3085 g substituiertes Harz, welches in absolutem Dichlormethan für 15 Minuten suspendiert wird und anschließend gut filtriert wird.
Schritt 2
Zur Abspaltung wird das Harz mit 2.5 ml Trifluoressigsäure/Dichlormethan-Lösung (15/85) versetzt, 30 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt, filtirert und nochmals mit 2.5 ml
Trifluoressigsäure/Dichlormefhan-Lösung (15/85)in geschüttelt, filtriert und abschließend viermal mit jeweils 2.5 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Filtrate bzw. Extrakte werden mit 10 ml aqua dest aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 6 eingestellt. Die Phasen werden separiert, und die wäßrige Phase wird dreimal mit 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit jeweils 10 ml gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung des Rohproduktes (0.078 g) erfolgt mittels Säulenchromatographie [10 g Kieselgel, Essigsäureethyl- ester/Petrolether = 2/1). Nach dem Einengen und Trocknen im Hochvakuum erhält man 0.078 g eines farblosen Schaumes, der laut HPLC-Analyse 95 % rein ist. Der farblose Schaum kann durch Umkristallisation aus Diethylether bei-22°C (Eisfach vom Kühlschrank) gereinigt werden.
Ausbeute: 0.059 g (0.056 , 0.0125 mmol, Somit errechnet sich eine Beladung von 0.41 mmol/g, 61 % der theoretischen Maximalbeladung2), farbloser Schaum (M = 447.5)
DC: Rf = 0.29 (Essigsäureethylester/Petrolefher = 1 /l )
mp.: 158 -159°C (Diethylether)
' H-NMR: (200.13 MHz, d_-DMSO) δ 7.99 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.38 - 7.71 (m, 3 H), 6.39 - 6.63 (m, 3H), 5.73 - 6.17 (m, 2 H), 5.47 [t, J = 4.3 Hz, 1 H), 5.04 - 5.33 (m, 2 H), 4.00 - 4.72 (m, 6 H), 2.60 - 2.89 (m, 1 H), 2.55 [bd, J = 18.6 Hz, 1 H) 2.25 (bd, J = 15.7 Hz, 1 H), 1.70 - 1.93 [m, 2 H)
'3C-NMR: (50.32 MHz, d6-DMSO) δ 165.4 (s), 154.6 und 154.4 (s), 146.3 (s), 141.3 (s), 133.5 (d), 133.3 (d), 133.2 (d), 131.8 (d),
131.5 (s), 130.2 (s), 129.5 (d), 128.6 (d), 128.0 (s), 122.2 (d), 120.4 und 120.0 (d), 117.0 und 1 16.1 (t), 1 15.0 (d), 84.7 (d), 65.2 und 65.0 (t), 63.8 (d), 51.0 und 50.5 (t), 48.0 (s), 45.1 und 44.7 (t), 37.3 und 36.4 (t), 27.4 (t)
HPLC: tRet = 21.41 min, 95.1 % [Merck Purospher-Säule, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μm, 285 nm, 1 ml/min, Acetonitril/ 20 mM CI3CC02H in HzO (15/85 für 5 min, 15/85 → 60/40 in 12 min,
60/40 für 5 min, v/v)
(CK-63-
Das Harz, welches durch die Methode ß und Schrift 1 erhalten wird, wird analog Schritt 1 mit Benzoesäureanhydrid umgesetzt, und nach dem Trocknen unter Vakuum erhält, man 0.3004 g des substituierten Harzes. Die Abspaltung des Produktes und die wäßrige Aufarbeitung erfolgen analog Schritt 2. Nach dem Einengen und dem Trocknen im Vakuum erhält man 0.070 g Rohprodukt, welches mittels Säulenchromatographie (10 g Kieselgel, Essigsäureethylester/Petrol- ether = 2/1 ) gereinigt wird. Nach dem Einengen und Trocknen im Hochvakuum erhält man 0.051 g eines farblosen Schaumes, der laut HPLC-Analyse 93 % rein ist.
Ausbeute: 0.051 g (0.047 g , 0.0106 mmol, Somit errechnet sich eine Beladung von 0.35 mmol/g, 52 % der theoretischen Maximalbeladung3), farbloser Schaum (Mw = 447.5)
HPLC: t et = 21.41 min, 92.7 % (Merck Purospher-Säule, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μm, 285 nm, 1 ml/min, Acetonitril/ 20 mM CI3CC02H in H20 (15/85 für 5 min, 15/85 → 60/40 in 12 min,
60/40 für 5 min, v/v)
Beispiel 1 3: Synthese an der festen Phase / manuell
Schema zu Beispiel 1 3
2 0.67 mmol/g = 0.95 mmol/g / (1 g + 1 g * 0.95 mol/g * (447.5 g/mol - 18 g/mol)/1Ö00)
3 0.67 mmol/g = 0.95 mmol/g / (1 g + 1 g * 0.95 mol/g * (447.5 g/mol - 18 g/mol)/1000) Pol xr°H
Schritt 8 - 13 a) 3 eq TBTU, 3 eq Fmoc-Phe-OH, 6 eq DIEA, DMF, RT, 3 h b) Pip/DMF (2/8), RT, 2 und 10 min c) 3 eq TBTU, 3 eq Fmoc-Phe-OH, 6 eq DIEA, DMF, RT, 0.5 h d) Pip/DMF (2/8), RT, 2 und 10 min e) 3 eq TBTU, 3 eq p-Me0-C6H4-C02H, 6 eq DIEA, DMF, RT, 12 h f) 0.5 M NaOMe, THF/MeOH (4/1), RT, 8 h
Beispiel 10S/Schritte 1 - 7
Immobilisierung von (4α ,6S,SαR)-3- ethoxy-5,6,9,10,11,12-hexαhydro-4αH-π]benzofurot3α,3,2- ef][2]benzαzepin-6-ol an einem Hydroκymethyl-Polystyrolharz (ΛΛerrifield-Harz)
Methode A (CK-41 -1 ) Schritte 1 - 2 und 5 - 7
5.000 g (5.2 mmol) Hydroxymethyl-Merrifieldhαrz4 werden in einem Dreihαlsglαsreαktor mit einer am Boden eingelassenen Fritte und KPG-Rührer in 60 ml 'Dichlormethan für eine Stunde gerührt (300 s-1). Nach dem Filtrieren wird die Suspension mit einer Lösung von 2.373 g [20.8 mmol) Glutarsäureanhydrid, 4.45 ml (3.362 g, 26.0 mmol) Ethyldiisopropylamin in 30 ml absolutem Dichlormethan versetzt. Die Suspension wird bei Raumtemperatur zehn Stunden gerührt, gefiltert, einmal mit 50 ml Dichlormethan, einmal mit 50 ml Methanol und dreimal mit jeweils 50 ml Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird anschließend im Vakuum getrocknet.
4.385 g des so hergestellten 4-Carboxy-l -oxobut-l -yloxymethyl-Merrifield-Harz werden für 30 Minuten in 50 ml absolutem Dichlormethan unter Rühren suspendiert und filtriert. Anschließend fügt man 4.569 g (12.23 mmol) N-ferf.-Butoxycarbonylnorgalanthamin und 0.249 g (2.04 mmol) Dimethylaminopyridin, beides gelöst in 15 ml Dichlormethan, und 2.10 ml (1 .582 g, 12.23 mmol) Ethyldiisopropylamin, gelöst in 5 ml Dichlormethan, zu. Unter Rühren tropft man eine Lösung aus 1.89 ml (1 .544 g, 12.23 mmol) Diisopropylcarbodiimid und 5 ml Dichlormethan innerhalb von fünf Minuten bei Raumtemperatur zu. Nach 24 Stunden wird das Harz abfiltriert, mit 40 ml Methanol gewaschen und filtriert. Dann wird das Harz sechsmal mit jeweils 40 ml Dichlormethan (5 min) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Das Harz wird mit 42 ml absolutem Dichlormethan und 3 ml Anisol versetzt und 30 Minuten gerührt (150 s-1) gerührt. Anschließend werden unter Rühren (300 s-1) 15 ml Trifluoressigsäure innerhalb von 15 Minuten hinzugefügt. Anschließend wird die Suspension 60 Minuten gerührt (150 s-1), filtriert und mit Dichlormethan (2 x 40 ml. 5 min), mit Dichlormethan/Dimethyl- formamid/Triethylamin (5/4/1 ) (3 x 40 ml, 5 min) und abschließend mit Dichlormethan (5 x 40 ml, 5 min) gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 4.353 g Harz. Zur Feststellung der Beladung werden 0.2384 g des Harzes in 3 ml Dimethylformamid in einer beidseitig verschließbaren Polyethylenfritte suspendiert. Nach dem Filtern wird das Harz in einer Lösung aus 177 μl (0.191 g, 1 .875 mmol) Essigsäureanhydrid, 180 μl (0.136 g, 1.050 mmol)
4 Hydroxymethyl-Resin, D-1160, Bachern Feinchemikalien AG Ethyldiisopropylamin und 2 ml Dimethylformamid neun Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach dem Waschen (Dimethylformamid (3 x 2.5 ml, 2 min) und Tetrahydrofuran- /Methanol (4/1 ) (5 x 2.5 ml, 2 min) zeigt das Harz mit dem Chloranil-Test keine Reaktion. Man suspendiert das Polymer in einer 0.3 M Natriummethanolat-Lösung in Tetrahydrofuran/Methanol (4/1). Das Harz wird 8 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt, filtriert und mit Methanol/Di- chlormethan (1 /1 , 3 x 2.5 ml) und mit Dichlormethan (3 x 2.5 ml) extrahiert. Die vereinigten Filtrate werden mit methanolischer Salzsäure neutralisiert. Die Lösung wird mit ca. 10 ml Dichlormethan verdünnt, mit jeweils 25 ml ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung, 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie (10 g Kieselgel, Diethylether/Ethanol = 100/15). Nach dem Einengen und Trocknen im Hochvakuum erhält man 0.028 g eines gelblichen Schaumes, der laut HPLC-Analyse 10 % andere Verunreinigungen enthält.
Ausbeute: 0.025 g (0.080 mmol, Somit errechnet sich eine Beladung von 0.34 mmol/g, 45 % der theoretischen Maximalbeladung5), gelblicher Schaum (M = 315.4)
DC: Rf = 0.29 (Diethylether/Ethanol = 100/ 15)
IR: KBr v (cm-i) 3551 (v), 3305 (bm), 2926 (m), 2864 (v), 1650 (m), 1615 (s), 1443 (m), 1257 (m),
1070 (m)
'H-NMR: (200.13 MHz, CDCb, TMS) δ 6.54 - 6.89 (m, 2 H), 5.75 - 6.09 (m, 2 H), 5.14 - 5.33 (m, 0.3 H), 4.32 - 4.74 (m, 3.3 H), 4.12 (bs, 1 H), 3.86 - 4.00 (m, 0.3 H), 3.81 und 3.79 (s, 3 H), 3.56 - 3.76 (m, 0.8 H), 3.23 (bt, J =
12.6 Hz, 0.8 H), 2.67 (bd, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.38 (bs, 0.7 H), 2.06 (m, 3 H), 1.62 - 2.00 (m, 3 H),
HPLC: tRet = 13.9 min, 89.8 % [Merck Purospher-Säule, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μm, 285 nm, 1 ml/min, Acetonitril/ 20 mM CbCC02H in H20 (05/95 für 5 min, 05/95 → 60/40 in 10 min,
60/40 für 10 min, v/v, pH 10)
Methode B (CK-43-2), Schritte 1 und 3 - 7
3.500 g (3.64 mmol) Hydroxymethyl-Merrifield-Harzό werden analog der unter Methode A beschriebenen Methode mit 1.661 g (14.6 mmol) Glutarsäureanhydrid, 3.15 ml (2.378 g, 18.39 mmol) Ethyldiisopropylamin und 0.044 g (0.364 mmol) Dimethylaminopyridin in 20 ml absolutem
5 0.75 mmol/g = 1.04 mmol/g / (1 g + 1 g * 1.04 mol/g * (387.4 g/mol - 18 g/mol)/1O00)
6 Hydroxymethyl-Resin, D-1160, Bachern Feinchemikalien AG Dichlormethαn umgesetzt. Nach dem Waschen wird das Harz sukzessive mit einer Lösung aus 3.15 ml (2.378 g, 18.39 mmol) Ethyldiisopropylamin und 10 ml absolutem Dichlormethan und mit einer Lösung aus 1.34 ml (1.317 g, 10.92 mmol) Pivaloylchlorid und neun Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Waschen (Dichlormethan (4 x 30 ml, 5 min), Tetrahydrofuran (30 ml, 5 min) und Dichlormethan (2 x 30 ml, 5 min) wird das Harz sukzessive mit 4.061 g (10.87 mmol) N-ferf.-Butoxycarbonylnorgaianthamin und 0.222 g (1.82 mmol) Dimethylaminopyridin, beides gelöst in 15 ml Dichlormethan, und 3.15 ml (2.378 g, 18.39 mmol) Ethyldiisopropylamin, gelöst in 15 ml Dichlormethan, zu. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung abfiltriert, und das Harz mit 40 ml einer trockenen Lösung aus Methanol und Dichlormethan versetzt und zehn Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren, dem sechsmaligen Waschen mit Dichlormethan und dem Trocknen im Vakuum wird analog der Methode A das Harz mit 40 ml Trifluoressigsäure/Dichlormethan/Anisol (25/70/5), gewaschen und getrocknet. Man erhält 4.145 g eines gelben Harzes. Davon werden 0.2214 g des Harzes zur Bestimmung der Beladung analog der Methode umgesetzt und gereinigt. Man erhält 0.024 g eines gelblichen Schaumes, der laut HPLC-Analyse 90 % rein ist.
Ausbeute: 0.022 g (0.069 mmol, Das entspricht einer Beladung von 0.31 mmol/g, 41 % der theoretischen Maximalbeladung)
HPLC: tRet = 14.4 min, 89.0 % (Merck Purospher-Säule, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μm, 285 nm, 1 ml/min, Acetonitril/ 20 mM CI3CCO2.H in H2O [05/95 für 5 min, 05/95 → 60/40 in 10 min,
60/40 für 10 min, v/v, pH 10)
Beispiel 163/Schritfe 8 - 13 SPH -1528
1-2 N-P-ΛAETHOXYBENZOYL-PHENYLALANYL-PHENYLALANIN-ff4AS,6R,8AS)-6-HYDROXY-3-
METHOXY-5,6,9,10-TETRAHYDRO-4AH-πiBENZOFUROf3A,3,2-EFlf21BENZAZEPIN-nπ2H)-YLlA IDfCK-
47-11
0.245 g (0.076 mmol) N-tert.-ßutoxycarbony!norgalanfhamin-6-yloxy-1,5-dioxopenfy!oxymethyl- Merrifieldhαrz werden in einer beiderseits verschlossenen 5-ml-Polyethylenfritte zweimal 15 Minuten in 3 ml Dimethylformamid gequollen und nach dem Filtrieren in einer Lösung von 0.065 g (0.169 mmol) Fmoc-Phenylalanin und 0.062 g (0.169 mmol) 2-(lH-Benzotriazol-l-yl)-l ,l ,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoroborat in jeweils 1 ml Dimethylformamid suspendiert und fünf Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend fügt man 58 μl (0.044 g, 0.338 mmol) Ethyldiisopropylamin in 0.5 ml Dimethylformamid zu. Die Suspension wird bei Raumtemperatur 3 Stunden geschüttelt. Das Harz wird sechsmal mit Dimethylformamid (1 min, 2.5 ml) gewaschen und in einer 20 %gen Piperidin-Lösung in Dimethylformamid für jeweils zwei und zehn Minuten bei Raumtemperatur suspendiert. Nach sechsmaligen Waschen mit Dimethylformamid [1 min, 2.5 ml) wird das Harz analog dem ersten Peptidkupplungsschritt mit 0.065 g (0.169 mmol) Fmoc- Phenylalanin und 0.062 g (0.169 mmol) 2-[lH-Benzotriazol-l-yl)-l , 1 ,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoroborat in jeweils 1 ml Dimethylformamid und 58 μl (0.044 g, 0.338 mmol) Ethyldiisopropylamin in 0.5 ml Dimethylformamid umgesetzt, mit Dimethylformamid gewaschen/in 20 %,ger Piperidin-Dimethylformamid-Lösung geschüttelt und wiederum sechsmal mit Dimethylformamid (1 min, 2.5 ml) gewaschen. Anschließend gibt man sukzessive Lösungen von 0.065 g (0.169 mmol) Fmoc-Phe-OH in 1 ml Dimethylformamid, 0.062 g (0.169 mmol) 2-(lH- Benzotriazol-l-yl)-l ,l ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat in 1 ml Dimethylformamid und 58 μl (0.044 g, 0.338 mmol) Ethyldiisopropylamin in 0.5 ml Dimethylformamid zu, und schüttelt die Suspension 30 Minuten bei Raumtemperatur. Der Kaiser-Test zeigt vollständige Umsetzung an. Anschließend wird analog der oben beschriebenen Prozedur gewaschen, in Piperidin-
Dimethylformamid-Lösung suspendiert und wiederum mit Dimethylformamid gewaschen. Nach erneuter sukzessiver Zugabe von 0.026 g (0.169 mmol) p-Methoxybenzoesäure in 1 ml Dimethylformamid, 0.062 g (0.169 mmol) 2-(lH-Benzotriazol-l-yl)-l , 1 ,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoroborat in 1 ml Dimethylformamid und 58 μl (0.044 g, 0.338 mmol) Ethyldiisopropylamin in 0.5 ml Dimethylformamid wird das Harz über Nacht geschüttelt, da der Kaiser-Test nach 30 Minuten aufgrund einer grünbläulichen Färbung nicht eindeutig gewesen ist. Das Harz wird filtriert, dreimal mit Dimethylformamid, fünfmal mit Dichlormethan und mit Methanol gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Das Harz (0.251 g) wird für 30 Minuten in THF suspendiert, filtriert und in einer Lösung aus 0.250 g (1.39 mmol) 30 %ger Natriummethanolat-Methanol-Lösung und 2.5 ml Tetrahydrofuran/Methanol (4/1 ) suspendiert. Nach acht Stunden wird die Lösung abfilfriert, und das Harz sechsmal mit jeweils 3 ml Dichlormethan/Methanol extrahiert. Die vereinigten Filtrate werden mit 106 μl (0.158 g, 1.39 mmol) Trifluoressigsäure neutralisiert, konzentriert und mit präparafiver Dϋnnschichtchromafo- graphie [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 100/5) getrennt. Die podukthaltige Kieselgelfraktion wird mit Chloroform/Methanol (9/1) extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden nochmals über einen Filter (Porendurchmesser 0.2 μm) gefiltert, eingeengt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 0.041 g (0.029 g, 0.041 mmol, 53 %), rosafarbenes Wachs (M = 701.8), Das Produkt enthält ein Nebenprodukt (0.006 g, 0.008 mmol, 10 %), daß laut LC/MS ein Diasfereo- mer des Hauptprodukt ist.
DC Rt = 0.43 (Chloroform/Methanol = 20/1 )
HPLC: fRet = 2.7 min, 70.4 % (Phenomenex Luna-Säuie, 3.0 mm x 50 mm, RP-18, 3.0 μm, 0.5 ml/min, 285 nm, Methanol/ 20 mM CI3CCO2H in H2O (30/70 v/v)
LC/MS: tRet = 30.6 min, 73 %, (Phenomenex Luna-Säule, 3.0 mm x 50 mm, RP-18, 3.0 μm, 0.5 ml/min, Methanol/H∑O (5/95 v/v für 2 min, 5/95 D 40/60 v/v in 15 min, 40/60 v/v für 5 min)
APCI-PI-MS
702 (56), 421 (100), 274 (6), 256 (13)
APCI-NI-MS 700 t et = 35.6 min, 8 %, (diastereomere Nebenprodukt)
APCI-PI-MS
702 (56), 421 (100), 274 (6), 256 (13)
APCI-NI-MS 700
1.3
1.4 BEISPIEL 1 3 - 167: SYNTHESE AM ROBOTER
1.5
1.6 N-P-CARBOXYL-DfPEPTOYL-rr4A5,6/.,θAS)-6-HYDROXY-3-METHOXY-5,6,9,10-TETRAHYDRO-4AH- mBENZOFUR0.3A,3,2-EF1.21BENZAZEPlN-11.12H.-YL.AM[D fC -59-1
Jeweils 0.300 g (0.102 mmol) Norgαlαnthαmin-ό-yloxy-1 ,5-dioxopentyloxymethyl-Merrifieldhαrz werden in Polyefhylenreαktoren mit Fritte eines Synfheserobotors (Syro II MultiSynTech) vorgelegt und mit 3 ml absolutem Dimethylformamid versetzt. Nach fünfminutigen Stehen werden die Suspensionen 25 Minuten bei 23°C in Intervallen gerührt. Alle folgenden Operationen erfolgen bei dieser Temperatur. Danach werden die Harze einmal mit 3 ml Dimethylformamid gewaschen und sukzessive mit einer Lösung bestehend aus 0.1 19 g (0.306 mmol) Fmoc-Phenylalanin bzw. 0.1 17 g (0.306 mmol) N-Fmoc-O-rerf.-Butylserin und 1.5 ml Dimethylformamid und mit einer Lösung aus 0.1 12 g [0.306 mmol) 2-(lH-Benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro- borat und 1 ml Dimethylformamid versetzt. Anschließend werden die Harzsuspensionen fünf Minuten gerührt. Dann fügt man 105 μl (0.079 g, 0.612 mmol) Ethyldiisopropylamin in 0.5 ml Dimethylformamid zu. Die Suspensionen werden 3 Stunden gerührt, für zwei Minuten abgesaugt und jeweils mit einer Lösung bestehend aus 241 μl (0.260 g, 2.550 mmol) Essigsäureanhydrid, 437 μl (0.330 g, 2.550 mmol) Ethyldiisopropylamin und 3 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 15- minütigen Rühren und zweiminüfigen Abfiltrieren werden die Harze sechsmal mit Dimethylformamid (3 ml 2 min) gewaschen, in einer 20 %gen Piperidin-lösung in Dimethylformamid für jeweils sechs und 15 Minuten suspendiert bzw. gerührt. Nach sechsmaligen Waschen mit Dimethylformamid (2 min, 3 ml) werden die Harze analog dem ersten Peptidkupplungsschritt mit Fmoc-Phenylalanin bzw. N-Fmoc-O-ferf.-Butylserin umgesetzt, die nicht umgesetzten
Aminfunktionen mit Essigsäureanhydrid maskiert und mit 20 %ger Piperidin-Dimethylformamid- Lösung die Fmoc-Schutzgruppe abgespalten. Anschließend wird analog der oben beschriebenen Prozedur gewaschen, mit Lösungen bestehend aus 0.047 g (0.306 mmol) p- Methoxybenzoesäure bzw. 0.038 g (0.306 mmol) Isonicotinsäure in 2.5 ml Dimethylformamid versetzt und fünf Minuten gerührt. Dann werden jeweils Lösungen von 48 μl (0.039 g, 0.306 mmol) Disopropylcarbodiimid 241 μl und 0.5 ml 1 ,2-Dichloroefhan zugefügt. Es wird für drei Stunden gerührt. Die Harze werden filtriert (2 min), dreimal mit Dimethylformamid (2 min,' 3 ml), sechsmal mit Dichlormethan (2 min, 3 ml) gewaschen, für zehn Minuten bei 40°C trocken gesaugt und anschließend im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Der" Kaiser-Test ist bei allen Harzen (0.250 bis 0.377 g) negativ.
Die Harze, die O-ferf.-butylgeschützte Serin-Reste enthalten, werden sukzessive mit 1 mi Dichlormethan, 0.125 ml Phenol, 0.125 ml Anisol und 3.75 ml Trifluoressigsäure versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden die Lösungen abfiltriert, und die Harze werden dreimal mit Dichlormethan (2 min, 3 ml), dreimal mit Dichlormethan/Ethyldiisopropylamin (95/5, 2 min, 3 ml), dreimal mit jeweils Dichlormethan (2 min, 3 ml) und dreimal mit Tetrahydrofuran (2 min, 3 ml) gewaschen und unter verminderten Druck getrocknet.
Die Harze werden in beidseitig verschließbare 5 ml-Polyethylenfritten transferiert, für 30 Minuten in THF suspendiert, filtriert und in einer Lösung aus 0.092 g (0.028 g, 0.510 mmol) 30 %ger Natriummethanolat-Methanol-Lösung und 3 ml Tetrahydrofuran/Methanol (4/1 ) suspendiert. Nach sechs Stunden wird die Lösung abfiltriert, und das Harz fünfmal mit jeweils 3 ml Tetrahydrofuran/Methanol (4/1 ) extrahiert. Die vereinigten Filfrate werden mit Dowex 50W (eine Spatelspitze) und NaHC03 (eine Spatelspitze) neutralisiert. Die Suspensionen werden über etwas Cetlife filtriert, die Filtercellife wird zweimal mit 5 ml Dichlormethan nachgespült. Die Filfrate werden konzentriert und mit präparativer Dünnschichtchromatographie (Laufmittel: Chloroform/Methanol = (10/1 ) für CK-49-l-IPP-3, CK-59-MPP-1 , CK-59-IPP-2, CK-59-AcPP-3, Chloroform/Methanol = (4/1 ) für CK-59-IPP-4 und Chloroform/Methanol = (6/1 ) für CK-59-MPP-5) gereinigt. Die produkthaltigen Kieselgelfraktionen werden mit Chloroform/Methanol (9/1 ) extrahiert und filtriert. Die eingeengten Extrakte werden nochmals über einen Filter (Porendurchmesser 0.2 μm) gefiltert, weiter eingeengt und im Vakuum getrocknet.
HPLC Phenomenex Synergi Polar-RP-Säule, 4.6 mm x 150 mm, 4.0 μm, 1.0 ml/min, Methanol/ 20 mM CI3CC02H in H20 (20/80 für 5 min, 20/80 D 80/20 in 20 min, 80/20 für 1 0 min, v/v)
LC/MS Phenomenex Luna-Säule, 3.0 mm x 50 mm, RP-18, 3.0 μm, 0.8 ml/min, Methanol/H2Ö ( 10/90 für 2 min, 10/90 G 100/0 in 15 min, 100/0 für 5 min, v/v)
Ergebnis
Ausbeuten
Beispiel 1 7b SPH-1543
Als Nebenprodukt wurde N-Acefyl-phenylαlαnin-((4αS,όR,8αS)-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,-9,10- fefrαhydro-4αH-[l]benzo-furo-[3α,3,2-ef]-[2]benzαzepin-1 1 (12H)-yl)αmid erhalten:
Beispiei 170 SPH-1371
(4αα,6b,8αR*)-4α,5,9,10,11,12-Hexαhydro-3-methoxy-n -[3-(1 -piperidinyl)propyl]-6H- benzo.uro[3α,3,2-ef][2]benzαzepin-6-ol, Dihydrobromid, Dihydrαf
Herstellung aus der freien Base durch Behandeln mit HBr/EtOH
[a]D20 = - 92.5° (c 0.24, H2O)
Allgemeine Vorschrift - "Thiophen-Derivate" (Beispiel 171 -1 2)
1.1 Äquivalente Norgalanthamin und 1 Äquivalent des entsprechenden Thienyl-halogenides wurden zusammen mit 3 Äquivalenten fein gepulvertem, wasserfreiem K2C03 in trockenem Acetonitril (10 Gew%-ige Lösung) 24 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der vollständige Umsatz wurde mittels DC geprüft.
Nach Abkühlen der Lösung wurde filtriert und der K2C03-Rückstand mehrmals unter DC Kontrolle mit trockenem Acetonitril gewaschen. Das nach dem Eindampfen erhaltene Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt.
Beispiel 171
SPH-1490
6,7-Dihydro-5-(4-([4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-methoxy-4a,5,9,10-tetrahydro-6H-benzofuro[3a,3,2- ef] [2]benzazepin-l 1 (12H)-yl)-butyl)-benzo[b]thiophen-4(5H)-on
Norgalanthamin: 500 mg (1 .83 mmol)
5-(4-Brombutyl)-6,7-dihydro-benzo[b]thiophen-4(5H)-on: 479 mg (1.67 mmol) K2C03: 693 mg (5.01 mmo) ca. 4 ml Acetonitril
Rohprodukt: 450 mg
Flash-Chromatographie: Ethylacetate : Triethylamin = 100 : 2
Ausbeute: 440 mg (50 %) hellgelbes Pulver
'H (400 MHz, CDCb): δ 7.34 (d, J = 5.26, 1 H), 7.04 (d, J = 5.26, 1 H), 6.66 (d, J = 8.18, 1 H), 6.62 ( d, J = 8.18, 1 H), 6.09 (m,
2H), 4.61 (m, I H), 4.25-4.07 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, I H), 3.84-3.79 ( , I H), 3.80 (s, 3H), 3.46-3.56 (m,
I H), 3.30-3.18 (m, I H), 3.13-3.03 [m, I H), 3.02-2.91 (m, I H), 2.73-2.65 [m, I H), 2.64-2.47 (m, 2H),
2.45-2.36 (m, I H), 2.32-2.23 (m, I H), 2.1 1-1.83 (m, 4H), 1.63-1.09 (m, 6H) isc (100 MHz, CDCb): δ 195.2 (s), 154.8 (2*s), 145.8 (s), 144.4 (s), 136.8 (s), 132.9 (s), 127.9 (d), 126.4 (d), 125.1 (d), 123.2
(d), 122.4 (d), 1 1 1 .3 (d), 88.6 (d), 61 .9 (d), 58.1 (t), 55.9 (q), 51 .4 (t), 51.3 (t), 48.2 (s), 46.2 (d), 29.9 (t), 29.5 (t), 28.9 (t), 28.8 (t), 28.5 (t), 24.8 (t), 24.2 (t)
Beispiel 172 SPH-1491
6,7-Dihydro-5-(5-((4aS,6R,8aS)-ό-hydroxy-3-methoxy-4a,5,9,10-tetrahydro-6H-benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-l l (12H)-yl)-pentyl)-benzo[b]thiophen-4(5H)-on
r υ un i υ i ι v v « ^ "- - 232 -
Norgalanthamin: 200 mg (0.73 mmol)
5-(5-ßrompenfyl)-6,7-dihydro-benzo[b]thiophen-4(5H)-on: 201 mg (0.67 mmol)
K2C03: 277 mg (2.00 mmo) ca.4 ml Acetonitril
Rohprodukt: 430 mg
Flash-Chromatographie: Ethylacetate : "Methylamine = 100 : 2
Ausbeute: 240 mg (66.3 %) hellgelbes Pulver
Η NMR (400MHz, CDCb): δ 7.35 (d, J = 5.2 Hz, I H), 7.03 ( d, J = 5.2 Hz, I H), 6.64 ( d, J = 8.1 Hz, I H), 6.61 (d, J = 8.1 Hz, I H),
6.05 (d, J = 10.2 Hz, I H), 5.99 (dd, J = 10.2, 4.6 Hz, I H), 4.60 (m, I H), 3.83 (d, J = 15.2, I H), 4.14-4.10 (m, I H), 3.83 (d, J = 15.2 Hz, T H), 3.81 (s, 3H), 3.41-3.31 (m, J H), 3.22-3.14 (m, IH), 3.07 (dt, J = 17.2, 5.2 Hz, I H), 2.96 (ddd, J = 17.2, 9.1 , 4.7 Hz, I H), 2.70-2.62 [m, I H), 2.56-2.34 (m, 4H), 2.26 (m, I H), 2.10-1.8 (m, 4H), 1.61-1.21 [m, 8H) 13C NMR: (100 MHz, CDCb): δ 195.7 (s), 155.1 (2*s), 146.2 (s), 144.5 (s), 137.3 (s), 133.5 (s), 128.0 (d), 127.3 (d), 125.5 (d), 123.6 (d), 122.5 (d), 1 1 1.5 (d), 89.1 (d), 62.5 (d), 58.1 (t), 56.3 (q), 51 .3 (t), 48.8 (s), 46.7 (d), 33.2 (t), 30.3 (t), 30.0 (t), 29.9 (t), 29.4 (t), 27.8 (t), 27.6 (t), 27.5 (t), 24.6 (t)
Allgemeine Vorschrift - "Azacycioalkyl-Derivate" (Beispiel 173-176)
1 Äquivalent Norgalanthamine und 3 Äquivalente des entsprechenden Aminoalkylhalogenides wurden zusammen mit 3 Äquivalenten fein gepulvertem, trockenem K2CO3 in trockenem Acetonitril (ca. 10 Gew%-ige Lösung) für 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der vollständige Umsatz wurde mittels DC kontrolliert.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der verbleibende Rückstand in 2n HCI aufgelöst. Nach 2-maliger Extraktion mit Diethylether wurde mit 10% NaOH-Lösung alkalisch gestellt und erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Na2S04 wurde eingedampft und mittels Flash-Chromatographie gereinigt (CHC : MeOH : NH3 = 10 : 1 : 0.5). Die angegebenen Ausbeuten der Reaktionen beziehen sich auf 500 mg (1 .83 mmol) Norgalanthamin als Ausgangsprodukt und wurden nach Flash-Chromatographie bestimmt
Beispiel 173 SPH-1492 (4αS,6R,8αS)-3-methoxy-l 1 -[6-piperidin-l -yl-hexyl)-5,6,9,l 0,1 1 ,12-hexαhydro-4αH-[1 ] benzofuro [3α,3,2- ef] [2] benzαzepin-6-ol
Ausbeute: 161 mg (20 %) gelbliches Öl
'H (400 MHz, CDCb): δ ό.66 (d, J = 8.0 Hz, I H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, I H), 6.10 [d, J = 10.0 Hz, I H),
6.01 (dd, J = 10.0, 5.4 Hz, 1 H), 4.62 (m, I H), 4.14 [m, I H), 4.13 (d, J = 15.6, I H), 3.84 (s, 3H), 3.81 [d. J = 15.6, 1 H), 3.4-3.3 (m, 1 H), 3.2-3.15 (m, 1 H), 2.69 (ddt, J = 15.7, 3.4, 1.6 Hz, 1 H) 2.55-2.25 [m, 8H), 2.10-2.0 (m, I H), 2.01 (ddd, J = 12.9, 5.0, 2.6 Hz, 1 H), 1.65-1.2 (m, 16H) i3C (100 MHz, CDCb): δ 146.2 (s), 144.4 (s), 133.6 (s), 129.9 (s), 127.9 (d), 127.4 (d), 122.4 (d), 1 11.5 (d), 89.1 (d), 62.5 (d), 59.9
(t), 58,1 (t), 56.3 (q), 54.9 (4*t), 51.9 (t), 48.8 (s), 33.3 (t), 30.3 (t), 28.0 (t), 27.9 (t), 27.8 (t), 27.1 (t), 26.2 (t), 24.8 (t)
Beispiel 174 SPH-1493
(4αS,6R,8αS)-3-methoxy-l l-(6-(4-methylpiperαzin)-l-y!-hexy!)-5,ό,9,10,l 1 ,12-hexαhydro-4αH- [1 ] benzofuro [3α,3,2-ef] [2]benzαzepin-6-ol
Ausbeute: 208 mg (25 %) gelbliches Öl
Η (400 MHz, CDCb): δ 6.66 (d, J = 8.18, 1 H), 6.61 (d, J = 8.18, 1 H), 6.09 (d, J = 10.23, 1 H), 6.0 (dd, J = 9.94, 4.97, 1 H), 4.61
(m, I H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (d, J = 15.8, I H), 3.40-3.30 (m I H), 3.23-3.10 (m, I H),
2.73-2.63 (m, I H), 2.63-2.30 (m 12H), 2.29 (s, 3H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.57-1.17 (m, 10H) i3C (100 MHz, CDCb): δ 146.2 (s), 144.4 (s), 133.6 (s), 129.9 (s), 127.9 (d), 127.4 (d), 122.4 (d), 1 1 1.5 (d), 89.1 (d) 62.5 (d),
59.1 (t), 58.2 (t), 56.3 (q), 55.5 (2*t), 53.6 (3*t), 51.9 (t), 48.8 (s), 46.5 (q), 33.3 (t), 30.4 (t), 27.98 (t), 27.83 (t), 27.74 (t), 27.23 (t)
Beispiel 175 SPH-1494
(4αS,6R,8αS)-3-methoxy-l 1 -(ό-(4-hydroxypiperidin)- 1 -yl-hexy))-5,6,9, 10, 1 1 , 12-hexαhydro-4αH- [1 ] benzofuro [3α,3,2-ef] [2]benzαzepin-6-ol
C27H40N2O4 (456.63)
Ausbeute: 200 mg [24 %) gelbliches Öl
'H (400 MHz, CDCb): δ 6.64 (d,J = 8.1 Hz, IH), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.07 (d,J = 10.2 Hz, IH), 5.97'(dd, J = 10.2, 4.9 Hz,
IH), 4.58 (m, .HJ.4.1. (m, IH), 4.07 (m, 1H),3.81 (s+m, 4H), 3.71-3.61 (m, 1H),3.35(m, !H),3.15(m,
1 H), 2.81-2.71 (m, 2H], 2.67 (d, J = 15.4, 1 H), 2.52-2.36 (m, 4H), 2.34-2.26 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 2H),
2.06-1.94 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 5H), 1.32-1.20 (m, 4H) i3C (100 MHz, CDCb): δ 146.2 (s), 144.5 (s), 133.6 (s), 129.9 (s), 127.9 (d), 127.4 (d), 122.4 (d), 111.5 (d), 89.1 (d),62,5 (2*d)
58.9 (2*t), 58.2 (t), 56.3 (q), 51.9 (2*t), 51.3 (t), 48.8 (s), 34.6 (t), 33.4 (t), 30.4 (t), 28.0 (t), 27.8 (2*t), 27.7 (t), 27.3 (t)
Beispiel 176 SPH-1521
l-[6-([4αS,6R,8αS)-6-hydroxy-3-methoxy-4α,5,9,10-tetrαhydro-6H-benzofuro[3α,3,2-ef][2]benzαzepin- 11 (12H)-yl)-hexyl)-piperidin-4-on
Ausbeute: 125 mg (15 ) gelbliches Öl
iH (400 MHz, CDCb): δ 6.65 [ d, J = 8.18 Hz, I H ). 6.60 [ d, J = 8.18 Hz. I H), 6.07 ( d, J = 10.8 Hz, 1 H), 5.99 (dd, J = 10.8, 4.5
Hz, I H), 4.60 ( m, I H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79-3.76 ( m, IH), 3.40-3.30 (m, I H), 3.22-3.10
(m, 1 H), 2.74-2.68 (m, 4H), 2.67-2.62 [m, 1 H), 2.53-2.34 [m, 8H), 2.09-1.93 [m. 2H), 1.57-1.42 (m, 6H),
1.37-1.21 (m. 4H) i3C (100 MHz, CDCb): δ 209.7 (s), 146.2 (s), 144.5 [s), 133.5 (s), 129.7 (s), 128.1 (d), 127.4 (d), 122.4 (d), 1 1 1.5 (d), 89.0 (d),
62.4 (d), 58.1 (2*t), 57.9 (2*t), 56.4 (q), 56.3 (t), 53.4 (t), 52.2 (t), 51.9 (t), 48.8 (s), 41.5 (t), 33.4 (t), 30.4 (t), 27.9 (t), 27.8 (t), 27.7 (t)
Beispiel 180 SPH-1363
(4αS,6R,δαS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrαhydro-4αH-E1]benzofuro[3α,3,2-ef][2]benz- αzepin-11(12H)-yl)methyl-αzodicαrbonsäuredi"ferf.-butylester (C -24-2)
Eine Lösung aus 0.300 g (0.1.04 mmol) Galanthamin in 3 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur vorgelegt, mit 0.264 g (1.150 mmol) Di-fert. -bufylazodicarboxylaf versetzt und vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer wird der Rückstand (0.258 g) mittels Flashchromatographie über Kϊeselgel (25 g, Lauffnϊttel Dichlormethan/Petrolether = 2/3 + 4 % Triethylamin) gereinigt. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 0.292 g eines weißen Schaumes.
Ausbeute: 0.292 g [0.56 mmol, 54 %), farbloser Schaum, (M = 517.6)
DC: Rf = 0.71 (Dichlormethan/Mefhanol = 9/1 + 2 % conc. NH3-Lösung)
mp.: 59 - 62°C (Petrolether/Dichlormethan = 1 /l + 4 % Triethylamin)
IR: KBr v (cm-1) 3557 (v), 3340 (bm), 2932 (s), 2915 (s), 1726 (s), 1711 (s)
'H-NMR: [200.13 MHz, CDCb, TMS) δ 6.49 - 6.66 (m, 2 H), 6.39 (s, 0.6 H), 5.84 - 6.06 (m, 2 H), 4.52 (s, 1 H), 4.35 [bs, 1 H), 3.99 -
4.17 [m, 2 H), 3.71 - 3.88 [m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.07 - 3.40 (m, 2 H), 2.61 [bd, J = 15.7 Hz, 1 H), 2.40 (bd, J = 1 1.8 Hz, 0.3 H), 1.79 - 2.05 (m, 2 H), 1.56 - 1.72 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H)
13C-NMR: (50.32 MHz, CDCb, TMS) δ 156.7 (s), 155.9 (s), 145.9 (s), 144.0 (s), 132.8 (d), 129.8 (s), 127.6 (d), 126.7 (d), 1 21.5 (d),
1 1 1.1 (d), 88.5 (d), 68.9 (t), 62.4 (t), 61.8 (t), 61.8 (d), 56.6 (t), 55.8 (q), 49.7 (t), 48.1 (s), 35.2 (t), 29.8 (t), 14.32 (q), 14.26 (q)
LC/MS: .Re< = 9.56 min, (Zorbax SB-Säule, 2.1 mm x 30 mm, RP-18, 3 μm, 0.5 ml/min, Methanol/H20 (40/60 D 100/0 (v/v) in 2 min) APCI-PI-MS
518 (100), 500 (25), 462 (9), 285 (13), 274 (1 1 ), 256 (26) APCI-NI-MS
516
Beispiel 181 SPH-1362 (4σS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-t1]benzofuro[3 3,2-ef]f2]benz- azepin-11 (12H)-yl)methyl-azodicarbonsäurediefhylesfer (C -21 -3)
Zu einer Lösung aus 0.150 g (0.52 mmol) Galanthamin in 2 ml Dichlormethan werden 89 μl (0.100 g, 0.57 mmol) Diethylazodicarboxylat zugefügt, und die Lösung wird 72 Stunden bei Raum- temperatur gerührt. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer wird der Rückstand (0.258 g) mittels Flashchromatographie über Kieselgel (25 g, Laufmiffel Dichlormethan/Petrolether = 1 /1 + 4 % Triethylamin) gereinigt. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 0.168 g eines weißen Schaumes.
Ausbeute: 0.168 g (0.36 mmol, 70 %), weißer Schaum, (Mw = 461.6)
DC: Rf = 0.66 (Dichlormethan/Methanol = 9/1 + 2 % conc. NH3-Lösung)
mp.: 40 - 42°C (Petrolether/Dichlormethan = 1 /l + 4 % Triethylamin)
IR: KBr v (cm-1) 3553 (v), 3305 (m), 2981 (s), 2935 (s), 1742 (s), 1722 (s)
'H-NMR: (200.13 MHz, CDCb, TMS) δ 6.77 (bs, 1 H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.84 - 6.06 (m, 2 H), 4.53 (s,
1 H), 3.98 - 4.23 (m, 6 H), 3.69 - 3.87 [m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.01 - 3.42 (m, 2 H), 2.66 (bd, J = 15.7 Hz, 1 H), 2.33 (bs, 0.2 H), 1.65 - 1.77 (m, 2 H), 1 .35 - 1.47 (m, 1 H), 1.09 - 1.35 (m, 6 H)
13C-NMR: [50.32 MHz, CDCb, TMS) δ 155.1 (s), 145.9 (s), 143.9 (s), 132.8 (d), 130.2 (s), 127.5 (d), 126.9 (d), 121.4 (d), 1 1 1.1 (d),
81.2 (s), 80.9 (s), 69.5 (t), 61.9 (d), 56.8 (t), 55.8 (q), 49.8 (t), 48.1 (s), 35.6 (t), 29.8 (t), 28.1 (q), 28.0 (q)
LC/MS: tRet =8.08 min, (Zorbax SB-Säule, 2.1 mm x 30 mm,.RP-l 8, 3 μm, 0.5 ml/min, Methanol/H20 (40/60 D 100/0 (v/v) in 2 min) APCI-PI-MS
462 (100), 444 (32), 286 (34), 274 (12), 256 (29)
APCI-NI-MS
460
Verfahren zur Synthese von Norgalanthamin
Methode A
20 g [70 mmol) Galanthamin wird mit 14.206 g (0.07 mol) m-Chlorperbenzoesäure [85 %) in 350 ml Dichlormethan und anschließender Zugabe von 9.730 g (35 mmol) Fe(ll)S0 *7 H2O in 100 ml Methanol umgesetzt. Die Reaktion wird nach 20 Minuten mit 200 ml 2 N Salzsäure terminiert. Nach dem Abdestillieren der leicht flüchtigen Lösungsmittel, derSäυre-Base-Trennυng und Abfiltration des Fe(OH)χ-Niederschlages mittels einer Hyflo-Nutsche wird Filtrat über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält ca. 18 g des Rohprodukts in Form eines gelben Schaumes.
Aufarbeitung Variante 1 (CK-1-1 )
Das Rohprodukt (18.46 g) wird in ca. 200 ml Essigsäureethylester/Methanol/Triethylamin (90/10/2) unter leichten Erwärmen aufgenommen. Beim Abkühlen fällt erneut Fe(OH)x aus, welches abfiltriert wird. Die Reinigung erfolgt mittels MPLC-Chromatographie [Kieselgel, h = 25 cm, d = 3.6 cm, v = 300 ,nm) mit einem geänderten Laufmittelgemisch (Essigsäureethylester/Methanol/Triethylamin = 95/5/2 -→ 90/10/2 → 80/20/2). Der Norgalanthamin-Gehalt beträgt laut einer HPLC-Quantifizierung [Coffein als interner Standard) nur 68 %.
Ausbeute: 10.34 g [38 mmol, 54 %), gelblicher, amorpher Feststoff (Mw = 273.3)
Aufarbeitung Variante 2 (CK-1-1 1)
Das Rohprodukt (16.48 g) wird in 100 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung aus 12.86 g (102 mmol) Oxalsäure Dihydrat in 100 ml Methanol versetzt und vorsichtig erwärmt, um die Lösung zu homogenisieren. Danach läßt man die Lösung auf Raumtemperatur und dann auf ca.5°C abkühlen und filtriert das auskristallisierte Produkt ab und wäscht den Niederschlag mit Methanol. Die vereinigten eingeengten Methanollösungen werden erneut einer Umkristallisation unterworfen. Ausbeute: 16.108 g (43 mmol, 62 %), farbloser kristalliner Feststoff Ber. für Ci6Hι9Nθ3 . C2H2O4.. 0.5 H2O C, 58.06 H,5.95 N, 3.76 Gef. C, 57.91, H, 5.88, N, 3.69
Methode B (CK-lrlO)
2.000 g (6.96 mmol) Galanthamin und 0.981 g [10.44 mmol) Wasserstoff peroxid-Harnstoff-Addukt werden in 25 ml Dichlormethan und 5 ml Methanol bei Raumtemperatur zwei Tage gerührt, anschließend mit 0.030 g Platin/Aktivkohle versetzt und eine Stunde bei Rauumtemperatur gerührt. Bei der Zugabe des Katalysators ist eine starke Gasentwicklung zu beobachten. Dann werden 0.967 g (3.48 mmol) Fe(ll)S04*7 H20 in 5 ml MeOH zugesetzt, und die braune Suspension wird stark gerührt. Die Reaktion wird nach 20 Minuten mit 50 ml gesättigter NaHCθ3-Lösung terminiert. Die Reaktionslösung wird mittels einer Hyflo-Filterhilfe filtriert. Die Phasen werden separiert, und die wäßrige Phase wird erschöpfend mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter NaHCθ3-Lösung (50 ml) und mit gesättigter NaCI- Lösung (50 ml) gewaschen, über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt (1.925 g) wird in 10 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung aus 1.332 g (10.6 mmol) Oxalsäure Dihydrat in 10 ml Methanoi versetzt und vorsichtig erwärmt, um die Lösung zu homogenisieren. Danach läßt man die Lösung auf Raumtemperatur und dann auf ca. 5°C abkühlen und filtriert das auskristallisierte Produkt ab und wäscht den Niederschlag mit Methanol. Die vereinigten eingeengten Methanollösungen werden erneut einer Umkrisfallisafion unterworfen.
Ausbeute: 1.010 g (2.7 mmol, 39 %), farbloser kristalliner Feststoff (Mw = 371.4), laut HPLC 97 %
Methode C: Demethylierung von Norgalanthamin mittels Diethylazodicarboxylat (C -1 -7)
Zu einer Lösung aus 0.300 g (1.04 mmol) Galanthamin in 3 ml Dichlormethan werden 178 μl (0.199 g, 1.1 4 mmol) Diethylazodicarboxylat zugefügt, und die Lösung wird drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer bei 40°C wird der Rückstand in 5 ml Ethanol und 5 ml 4 N Salzsäure gelöst und bei 80°C für eineinhalb Stunden gerührt. Die Reaktion kühlt man auf Raumtemperatur ab und verdünnt die Lösung mit 5 ml Wasser. Der Ethanol-Anteil wird im Rotationsverdampfer abdestilliert, und die wäßrige Phase wird dreimal jeweils 10 ml Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe Nafriumcarbonat und Natriumhydroxid auf pH 10- 11 eingestellt und viermal mit jeweils 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Phasen werden mit 40 ml gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet. Nach dem Filtrieren und dem Einengen wird der Rückstand (0.268 g) mittels MPLC über Kieselgel (60 g, Laufmittel Essigsäureethylesfer/Ethanol/Triefhylamin = 1 /1/0.4) gereinigt. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 0.136 g eines gelblichen Schaumes. Ausbeute: 0.136 g (0.495 mmol, 48 %), weißgelblicher Schaum; (Mw = 273.3), HPLC identisch mit einer Referenzprobe
HPLC: tRet = 3.79 min, 96.3 % (Merck Purospher-Säule, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μm, 250 nm, 1 ml/min, Acetonitril/ 20 mM Trichloressigsäure in H20 (15/80 v/v)
Methode D:
Demethylierung von Norgalanthamin mittels Di-ferf.-butylazodicarboxyiat (C -1-6)
0.300 g (1.04 mmol) Galanthamin und 0.264 g, (1.144 mmol) Di-terf.-butylazodicarboxylat in 3 ml Dichlormethan werden analog der oben beschriebenen Prozedur drei Tage bei Raumtemperatur umgesetzt, eingeengt und in 5 ml Ethanol und 5 ml 4 N Salzsäure für 30 Minuten bei 80°C gerührt. Die Reaktion kühlt man auf Raumtemperatur ab, und verdünnt die Lösung mit 5 ml Wasser. Nach der wäßrigen Aufarbeitung wird der Rückstand (0.259 g) mittels MPLC über
Kieselge! (60 g, Laufmittel Essigsäureethylester/Ethanol/Triethylamin = 19/1/0.4) gereinigt. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 0.132 g eines weißgelblichen Schaumes.
Ausbeute: 0.132 g (0.48 mmol, 46 %), weißgelblicher Schaum, (Mw = 273.3), HPLC identisch mit einer Referenzprobe
HPLC: t et = 3.74 min, 100 % (Merck Purospher-Säule, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μm, 250 nm, 1 ml/min, Acetonitril/ 20 mM Trichloressigsäure in H20 (15/80 v/v) Methode E: Verseifung von (4aS,6R,8aS)-3-Mefhoxy-12-frifluoracefyl-5,6,9,10,n,12-hexahydro-4aH-[1]ben- zofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol
Methode A (CK-40-2)
3.3 ml einer 0.25 M Kaliumhydroxid-Lösung (0.045 g (0.81 mmol), in Dioxan/Methanol/Wasser (10/2/5) werden mit 0.100 g (0.27 mmol) N-Trifluoracetylnorgalanfhamin versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung mit 0.4 ml 2 N Salzsäure verdünnt und die flüchtigen Bestandteile werden im Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung aufgenommen und fünfmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Nafriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfaf getrocknet, filtriert und im Rofafionsverdampfer unter verminderten Druck eingeengt. Man erhält 0.070 g eines weißgelblichen Schaumes von 95 %iger Reinheit [HPLC, Coffein als interner Standard). Ausbeuf e: 0.070 g (0.067, 0.25 mmol, 91 %), weißgelblicher Schaum (Mw = 273.3)
Methode B (CK-40-3)
Eine Lösung aus 0.100 (0.27 mmol) N-Trifluoracetylnorgalanthamin und 0.243 g (1.35 mmol) 30 %ger Natriummethanolat-Methanol-Lösung in 3 ml Tetrahydrofuran/Methanol (1/1 ) wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit 0.7 ml 2 N Salzsäure neutralisiert und die Lösung wird bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird mit 25 ml Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Rotationsverdampfer unter verminderten Druck eingeengt. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man einen gelblichen Schaum (0.067 g) von 76 %ger Reinheit (HPLC, Coffein als interner Standard).
Ausbeute: 0.067 g (0.051 g, 0.19 mmol, 69 %), weißgelblicher Schaum (Mw = 273.3)
Methode G:
Trennung der (+) und (-) Isomeren von rac. Norgalanthamin (4)
Herstellung von (-) Norgalanthamin (8)
Zu einer Lösung von 10.92 g (40.0 mmol) rac. Norgalanthamin (4) in 40 ml Methanol wird eine Lösung von 7.72 g (20.0 mmol) (+)-0,0-Di-p-Toluoy!weinsäure in 15 ml Methanol getropft und anschließend mit 1 ml Methanol nachgewaschen. Die Lösung wird mit einem Impfkrisfall versetzt und zwei Tage bei 4°C stehen gelassen. Dann wird mit einem Glasstab gut durchgerieben und weitere zwei bis fünf Tage bei 4°C stehen gelassen, wobei immer wieder mit einem Glasstab gut durchgerieben wird. Anschließend wird das ausgefallene Salz abgesaugt, dreimal mit eiskaltem Methanoi nachgewaschen und in 100 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit je 60 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wässriger Nafriumchloridlösυng gewaschen, getrocknet (Na2S0 , Aktivkohle), filtriert und eingedampft, wodurch 2.90 g (37.5 % d. Th) farblose Kristalle mit einem Drehwert von a.D22[CHCb] = -62,4 an (-) Norgalanthamin (8) erhalten werden. Die mefhanolische Mutterlauge wird eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen und wie das reine Salz oben behandelt, wodurch 4,1 g [53.1 % d. Th.) Rohprodukt rückgewonnen werden können, die wie folgt zur Gewinnung von (+) Norgalanthamin verwendet werden.
Herstellung von (+) Norgalanthamin
Zu einer Lösung von 4.1 g ( 15.0 mmol) rückgewonnenem Norgalanthamin (dieses ist angereichert an (+) Isomeren) in 21 ml Methanol wird eine Lösung von 2.9 g (7.5 mmol) (-)-0,0-Di-p-To!uoylweinsäure in 5.6 ml Methanol getropft, wobei mit 0.5 ml Methanol nachgewaschen wird. Die Lösung wird mit einem Impfkristall versetzt und wie bei der Gewinnung von (-) Norgalanthamin behandelt, wodurch 3.0 g (39 % d. Th.) farblose Kristalle mit einem Drehwert von aD 22[CHCb] = +57,5° an (+) Norgalanthamin erhalten werden.
Alternativ wird (+) Norgalanthamin auch durch Umsetzung von rac. Norgalanthamin (4) mit (-)-0,0- Di-p-Toluoylweinsäure analog der obigen Vorschrift mit einem Drehwert von D22[CHCb] = +60,5° erhalten.
Beispiel 182 SPH-1534 (4aS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-P]benzo.uro[3a,3,2-e.][2]benz- azepin-11(12H)-yl)carbonsäuretriisopropylsilylester (CK-9-2)
0.200 g (0.732 mmol) Norgalanthamin (68 % (HPLC, CK-1-1)) und 0.47 ml (0.341 g, 3.37 mmol) Triethylamin werden in einem Einhalskolben mit Septum und C02-Ballon, der durch Evakuieren und Spülen mit Kohlendioxid befüllt wird, bei -80° C in 6 ml Dichlormethan vorgelegt. Anschließend wird die Lösung so weit abgekühlt, daß festes Kohlendioxid in der Reaktionslösung ausfällt. Nach eineinhalb Stunden bei ca. -80 - -90° C wird mittels einer Spritze Tnisopropylsilylchlorid (0.155 ml, 0.141 g, 0.732 mmol) zugegeben. Anschließend erwärmt man die Reaktionslösung langsam über Nacht auf Raumtemperatur. Dabei fällt ein farbloser Niederschlag aus. Die Reaktionslösung wird mit 10 ml 1 N Salzsäure aufgenommen, die Phasen werden separiert, und die wäßrige Phase wird zweimal mit 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 ml I N Salzsäure und mit 10 ml gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das gelbe viskose Öl (0.315 g) wird mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit dem Laufmittel Pefrolefher/Essigsäureethylester gereinigt. Nachdem Einengen erhält man 0.208 g des Produktes in Form eines farblosen Schaumes.
Ausbeute: 0.208 g (0.44 mmol, 60 %), farbloser Schaum, (Mw = 473.7) DC: Rf = 0.35 (Pefrolether/Essigsäureethylesf er = 1 / 1 )
mp.: 53 - 54°C (Petrolether/Essigsäureethylester = 1 /l )
IR: KBr v (cm-1) 3556 (m), 3454 (m), 2946 (s), 1679 (s)
i H-NMR: (200.13 MHz, CDCb, TMS) δ 6.60 - 6.85 (m, 2 H), 5.93 - 6.09 (m, 2 H), 4.90 [d, J = 15.3 Hz, 0.4 H), 4.80 (d, J = 15.7 Hz, 0.6 H), 4.57 (s, 1 H), 4.06 - 4.40 (m, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.27 - 3.57 (m, 0.4 H), 2.70 (bd, J =
16.3 Hz, 1 H), 2.41 (bd, J = 1 1 .0 Hz, 0.6 H), 1.60 - 2.1 1 (m, 3 H), 1.29 [bh, J = 5.1 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 8 H), 0.98 [d, J = 6.9 Hz, 10 H)
!3C-NMR: (50.32 MHz, CDCb, TMS) δ 154.4 und 153.9 (s), 146.5 und 146.2 (s), 144.3 und 144.1 (s), 132.2 und 131 .8 (d), 129.4 und 129.2 (s), 127.9 (d), 126.5 (d), 121.6 und 120.9 (d), 1 1 1.1 und 1 10.9 (d), 88.2 (d), 61.8 (d), 55.8 und 55.7 (q), 52.5 und 51 .7 (t), 48.3 (s), 46.4 und 45.8 (t), 37.3 und 36.1 (t), 29.7 (t), 17.77, 17.75, 17.68 und 17.65 (q), 1 1 .9 (d)
Beispiel 183 SPH-1535
{4aS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benz- azepin-π(12H}-y.)carbonsäυre-rerf.-bu.yldiphenylsilyIes.er
Analog der Vorschrift für das N-Triisopropylsilyloxycarbonylnorgalanthamin [TBDP-Cl ) wird Norgalanthamin (68 % (HPLC, CK-1-1 )) mit 1 bzw. 1.1 Äquivalenten ferf.-Butyldiphenylsilylchlorid und 5 Äquivalenten Triethylamin umgesetzt. Anschließend wird die Reaktion mit Wasser bzw. verdünnter Salzsäure terminiert, die Phasen werden separiert, und die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2S04, dem Filtrieren und dem Einengen wird der amorphe Schαum mittels Säulenchromαtogrαphie (Kieselgel, Essigsäureethylester/Petrolether= 1/1 ) gereinigt. Man erhält einen farblosen Schaum.
DC: Rt = 0.40 (Petrolether/Essigsäureef ylesf er = 1 / 1 )
mp.: 71 - 80°C °C (Petrolether/Essigsäureethylester = 1 /l )
IR: KBr v (cm-1) 3553 (m), 3454 (bm), 2932 (s), 1686 (s), 1625 (m)
iH-NMR: (200.13 MHz, CDCb, TMS) δ 7.20 - 7.68 [m, 10 H), 6.56 - 6.77 (m, 2 H), 4.83 - 5.03 (m, 1 H), 5.03 [s, 1 H), 4.02 - 4.40 [m, 3
H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 (bt, J = 13.1 Hz, 0.3 H), 3.41 (bt, J = 12.9 Hz, 0.7 H), 2.70 (bd, J = 15.6 Hz, 1 HJ. 2.41 (bd, J = 19.7 Hz, 1 H)„ 1.78 - 2.10 (m, 2 H), 1.54 - 1.76 (m, 1 H), 1.05 [s, 9 H)
«C-NMR: [50.32 MHz, CDCb, TMS)
5 153.7 und 153.2 (s), 146.6 und 146.1 (s), 144.4 und 144.2 (s), 135.0 und 134.7 (d), 132.4 . und 132.3 (s), 132.4 (s), 132.3 und 131.8 (s), 129,7 und 129.6 (d), 129.2 und 129.0 (s),
126.5 (s), 121.8 und 121.2 (d), 1 1 1.1 und 1 10.9 (d), 88.3 und 88.1 (d), 61.8 (d), 55.9 (q), 52.7 und 51.8 (t), 48.3 (s), 46.5 und 46.1 (f), 37.4 und 35.8 (t), 29.7 (t), 27.0 und 26.9 (q), 19.1 und 18.9 (d)
Beispiel 184 SPH-1536 (4aS,6R,8aS)-3-Methoxy-12-trifluoracetyl-5,6,9,10,n,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuroϊ3a,3,2-ef]- [2]benzαzepin-6-oI
Methode A (CK-32-l ) Zu einer Lösung von 1.00 g (3.66 mmol) Norgalanthamin (68 % (HPLC, CK-1-1)), 1.5 ml (1.095 g, 10.8 mmol) Triethylamin in 5 ml absolutem Dichlormethan wird bei 0°C eine Lösung bestehend aus 5 ml Dichlormethan und 4.6 ml (3.333 g, 32.9 mmmol) Trifluoressigsäureanhydrid innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Anschließend rührt man die Lösung 1.75 Stunden bei 0°C und terminiert dann die Reaktion durch Zugabe von 5.5 ml 2 N Salzsäure. Die Phasen werden separiert, und die wäßrige Phase wird dreimal mit jeweils 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 30 ml gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet, filtriert, und eingeengt. Das Rohprodukt (0.866 g) wird mittels MPLC (Kieselgel, h = 25 cm, d = 3.6 cm, v = 300 nm, Laufmiffel Pefrolether/Essigsäureethylesfer = 2/1 ) gereinigt. Nach dem Einengen und dem Trocknen im Vakuum wird das Produkt als weißgelblicher Schaum (0.866 g) erhalten.
Ausbeute: 0.866 g (1.95 mmol, 53 %), weißgelblicher Schaum, Mw = 369.3
Methode B (CK-32-2) 2.52 g Norgalanthamin (*> 90 %ig, 2.268 g, 8.30 mmol) und 3.45 ml (2.520 g, 24.9 mmol)
Triethylamin werden in 20 ml absoluten Dichlormethan gelöst. Anschließend wird eine Lösung aus 1.211 ml (1.830 g, 8.71 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid und 10 ml Dichlormethan innerhalb von 30 Minuten bei 0°C zugetropft. Man erwärmt auf Raumtemperatur, gibt portionsweise weiteres Trifluoressigsäureanhydrid (1.2 ml, 1.830 g, 8.71 mmol) zu und rührt die Reaktionslösung über Nacht. Die Lösung wird mit 120 ml Essigsäureethylester verdünnt und mit jeweils 50 ml 1 N Salzsäure, mit 50 ml gesättigter NaHCθ3-Lösung und zweimal mit jeweils 50 ml gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und filtriert. Nach dem Einengen wird der Rückstand in 150 ml Dichlormethan gelöst, und 141.1 g einer 5 %gen NH3-Lösung werden zugefügt. Die zweiphasige Lösung wird bei Raumtemperatur stark gerührt. Nach 30 Minuten werden die Phasen separiert, und die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan (zweimal 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N Salzsäure [zweimal 50 ml) und mit gesättigter Kochsalz-Lösung (zweimal 50 ml) gewaschen, über Na2S0 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (2.77 g) wird mittels MPLC ( 450 g Kieselgel, v = 300 nm, Laufmittel Pe.rolefher/Essigsäureethylester = 1/1 ) gereinigt. Nach dem Einengen und dem Trocknen im Vakuum wird das Produkt als weißgelblicher Schaum (2.6171 g) erhalten.
Ausbeute: 2.6171 g (7.09 mmol, 85 %), weißgelblicher Schaum (Mw = 369.3)
DC: Rf = 0.23 (Petrolether/Essigsäureethylester = 1/1 )
mp.: 65 - 68°C (Pe t role t her/Essigsäureet hylester = 1 / 1 )
IR: KBr v (cm-1) 3546.3 (v), 3417 (bv), 2924 (m), 1690 (s)
H-NMR: (200.13 MHz, CDCb, TMS) δ 6.62 - 6.92 (m, 2 H), 5.88 - 6.16 (m, 2 H), 5,25 (d, J = 15.2 Hz, 0.5 H), 4.85 (d, J = 16.6 Hz, 0.5
H), 4.42 - 4.77 (m, 2 H), 4.02 - 4.34 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.60 - 3.83 (m, 0.5 H), 3.27 - 3.50 (m, 0.5 H), 2.72 (d, J = 16.0 Hz, 1.0 H), 2.29 (bs, 0.7 H), 1.80 - 2.13 (m, 3 H)
13C-NMR: (50.32 MHz, CDCb, TMS) δ 156.1 (m), 146.4 und 146.(s), 144.8 und 144.7 (s), 132.0 (s), 128. 8 und 128.5 (d), 126.6 und
126.1 (s), 125.7 und 125.3 (d), 120.9 und 1 19.1 (d), 121.9 (q, J = 288 Hz), 1 1 1 .3 (d), 88.1 und 88.0 [d), 61.6 (d), 55.8 (q), 52.6 und 51.8 (t), 47.9 (s), 46.5 und 46.3 (t), 38.4 und 35.4 (t), 29.64 und 29.58 (t)
Beispiel 185
SPH-1537
(4aS,6 ,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benz- azepin-11(12H)-yl)carbonsäureallylester
Vαriαnte A (CK-17-l )
3.000 g (1 1.0 mmol) Norgalanthamin werden bei 0°C in einer Lösung aus 10 ml absolutem Dichlormethan und 4.6 ml (3.333 g, 32.9 mmol) Triethylamin vorgelegt. Bei 0°C wird eine Lösung, bestehend aus 1.454 g (12.1 mmol) Chlorameisensäureallylester und 5 ml absolutem Dichlormethan, innerhalb von 20 Minuten zugetropft. Die Reaktionslösung wird über Nacht gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionslösung wird mit 50 ml 1 N Salzsäure und 50 ml Dichlormethan aufgenommen. Die Phasen werden separiert, und die wässrige Phase wird dreimal mit jeweils 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Na2S0 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt (3.2 g) wird mittels MPLC (Kieselgel, h = 25 cm, d = 3.6 cm, v = 300 nm, Laufmiffel Pefrolefher/Essigsäureethylesfer = 2/1 ) getrennt. Nach dem Einengen und dem Trocknen im Vakuum erhält man das Produkt als weißgelblichen Schaum (2.594 g) und 0.232 g eines Nebenproduktes, welches als N,0- Diallyloxycarbonylnorgalantha in identifiziert wurde.
Ausbeute: 2.594 g [7.26 mmol, 66 %)
DC: Rf = 0.30 (Petrolether/Essigsäureethylester = 1/1)
mp.: 44 - 46°C (Petrolether/Essigsäureethylester = 1/1)
IR: KBr v (cm-1) 3550 (m), 3458 (m), 1700 (s)
i H-NMR: (200.13 MHz, CDCb, TMS) δ 6.62 - 6.86 (m, 2 H), 5.95 - 6.09 (m, 2 H), 5.76 - 5.94 (m, 1 H), 5.10 -5.33 (m, 2 H), 4.93 und 4.83 (d und d, J = 15.1 Hz und J = 15.7 Hz, 1 H), 4.45-4.68 (m, 3 H), 4.05-4.44 (m, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.27-3.55 (m, 1 H), 2.70 (bdd, J = 15.1 Hz und J = 15.7 Hz, 1 H),2.26 (bs, 0.5 H), 1.93-2.11 (m, 1 H), 1.69- 1.92 [m, 1 H)
13C-NMR: (50.32 MHz, CDCb, TMS) δ 155.1 und 155.0 (s), 146.4 (s), 144.3 (s), 132.7 (d), 132. 3 und 132.0 (s), 129.1 (s), 128.0 (d),
126.2 (d), 121.4 und 120.8 (d), 1 17.3 und 1 16.7 (t), 1 1 1.1 und 1 10.9 (d), 88.1 und 88.0 (d), 65.9 und 65.8 (t), 61.7 (d), 55.7 (q), 51.8 und 51.3 (t), 48.2 (s), 45.8 und 45.3 (t), 37.2 und 36.3 (t), 29.7 (t)
Beispiel 186 SPH-1538 (4αS,6R,8αS)-6-(2-Allyloxycαrbonyioκy)-3-methoxy-5,6,9,10-tefrαhydro-4αH-[1Jbenzofurot3α,3,2- ef][2]benzαzepin-π(12H)-y.)cαrbonsäureαl.y.ester
Farbloses Wachs, (Mw = 441.5)
DC: Rf = 0.51 (Petrolether/Essigsäureethylester = 1/1)
1R: KBr v (cm-1) 2947 (m), 1739 (s), 1700 (s)
1 H-NMR: [200.13 MHz, CDCb, TMS) δ 6.56 - 6.81 (m, 2 H), 6.22 (d, J = 10.3 Hz , 1 H), 5.73 - 6.04 (m, 3 H), 5.08 - 5.40 (m, 5 H), 4.90 (d, J = 15.5 Hz , 0.5 H), 4.80 (d, J = 15.9 Hz , 0.5 H), 4.44 - 4.64 (m, 5 H), 4.04 - 4.43 (m, 2
H), 3.82 (s, 3 H), 3.24 - 3.54 (m, 1 H), 2.78 (bd, J = 16.4 Hz, 1 H), 1.65 - 2.21 (m, 3 H)
'3C-NMR: (50.32 MHz, CDCb, TMS) δ 155.0 und 154.8 (s), 154.4 (s), 147.2 (s), 144.1 (s), 132.7 (d), 131.5 (d), 130.9 (s), 130.6 (d), 128.9 und 128.8 (s), 122.3 (d), 120.6 und 120.1 (d), 1 18.3 [f), 1 17.2 und 1 16.0 (f), 11 1.5 und 1 1 1.3 (d), 85.3 (d), 68.1 (t), 66.5 (d), 65.8 und 65.7 (t), 55.8 (q), 51.6 und 51.2 (t), 47.8 (s), 45.6 und 45.2 (t), 37.6 und 36.7 (t), 27.5 (t) Variante B (CK- 17-2) 1.000 g (3.66 mmol) Norgalanthamin (68 % (HPLC, CK-1-1 )), gelöst in 3 ml absolutem Dichlormethan, und 0.441 g (3.66 mmol) Chlorameisensäureallylesfer, gelöst in 2 ml absolutem Dichlormethan, werden analog der Methode A mit 1.48 ml (1.448g, 18.3 mmol) Pyridin umgesetzt. Nach der wäßrigen Aufarbeitung analog der Methode A und einer Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester = 2/1 □ 1/1) erhält man 0.784 g eines farblosen Schaumes und 0.214 g des selben Nebenproduktes. Ausbeute: 0.784 g (2.19 mmol, 60 %) Beispiel 187
Schema zu Beispiel 187
Pol r°H
Schritt 3
3 eq N-Alloc-Norgal, 5 eq DIEA,
0.5 eq DMAP, DCM, RT, 22 h
Schritt 5 - 7
1) 0.5 eq Pd(PPh3)., 10 eq Dimedon, THF, RT, 6 h
2) 3 eq CIOC(CH2)5Br, 5 eq DIEA, DCM, RT, 5 h
3) 10 eq 4-HO-Piperidiπ, DMF, RT, 12 h
Beispiel 187
Schritt 1 - 4
Immobilisierung von (4αS,6R,8α$)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-.etrαhydro-4αH-[1]benzo.uro- [3α,3,2-ef][2]benzoαzepin-1 l(12H)-yl)cαrbonsäureα..ylester an einem Hydroxymethyl- Polystyrolharz (Merrifield-Harz) In einer beiderseits verschlossenen 5-ml-Polyethylenfritte werden 0.200 g (0.208 mmol) Hydroxy- methylpolystyrolhαrz (1.04 mmol/g, Merrifield-Hαrz3) in 3 ml Dichlormethan suspendiert und 30 Minuten ca. 40-mal pro Minute geschüttelt. Nach dem Filtrieren werden 0.095 g (0.832 mmol) Glutarsäureanhydrid, 178 μl (0.134 g, 1.04 mmol) Ethyldiisopropylamin in 2 ml Dichlormethan zugefügt, und die Suspension wird 16 Stunden bei Raumtemperatur ca. 40-mal pro Minute •geschüttelt. Die Reaktionslösung wird abfiltriert, und das Harz wird einmal mit Dichlormethan, einmal mit Methanol und fünfmal mit Dichlormethan mit jeweils 2.5 ml gewaschen. Nachfolgend wird das Harz in 77 μl (0.075 g, 0.624 mmol) Pivaloylchlorid, 178 μl (0.134 g, 1 .04 mmol) Ethyldiisopropylamin in 1.75 ml Dichlormethan suspendiert und sechs Stunden bei
Raumtemperatur geschüttelt. Nach dem Filtrieren und dem Waschen mit Dichlormethan (1 x 2.5 ml), Tetrahydrofuran (1 x 2.5 ml) und Dichlormethan (5 x 2.5 ml) wird das Harz in einer Lösung aus 0.230 g (0.624 mmol) N-Allyloxycarbonylnorgalanthamin, 0.013 g (0.104 mmol) 4- Dimethylaminopyridin und 178 μl [0.134 g, 1.04 mmol) Ethyldiisopropylamin in 2 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach 22 Stunden wird die Reaktion durch Abfiltrieren der
Reaktionslösung terminiert, das Harz mit Dichlormethan (1 x 2.5 ml), mit Dimethylformamid [2 x 2.5 ml) und mit Dichlormethan (5 x 2.5 ml) gewaschen, trocken gesaugt und im Vakuum bei 30 bis 50 mbar über Nacht getrocknet.
Zur Feststellung der Beladung wird ein Aliquot des Harzes (0.262 g) in 2.5 ml
Methanol/Tetrahydrofuran (1/3) 30 Minuten gequollen, filtriert und in einer Lösung von 0.168 g (0.933 mmol) 30 %ger Natriummethanolat-Methanol-Lösung in 0.5 ml Methanol und 1 .5 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Die Mischung wird 15.5 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt, abfiltriert, und das Harz dreimal mit Methanol/Dichlormethan (1 /1 , 2.5 ml) und dreimal mit Dichlormethan (2.5 ml) extrahiert. Die vereinigten Filfrate werden mit 95 μl (0.067 g, 1.248 mmol) Trifluoressigsäure neutralisiert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (5 g Kieselgel, Laufmiffel Petrolether/Essigsäureethylester = 1/1) gereinigt. Nach dem Einengen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 0.048 g eines farblosen, glasigen Feststoffes.
Ausbeute: 0.048 g (0.13 mmol, 65 % bezogen auf den Substitutionsgrad des Hydroxymethyl- harzes), 'H-NMR-Spektrum identisch mit dem Ausgangsmaterial
Beispiel 187/Schritt 5 - 8 SPH-1539 1-(4αS,6R 8αS)-6-Hydroxy-3-mefhoxy-5,6,9,10-fefrαhydro-4αH-f1]benzofuro[3α,3,2-ef]- [21benzαzepin-11(12H)-yI)-6-(4-hydroxy-l-piperidyl)hexαn-l-on (CK-36-1)
5 0.273 g Harz, dargestellt aus 0.200 g (0.208 mmol) Hydroxymethylpolystyrolharzl (1.04 mmol/g) nach der oben beschriebenen Methode A, 0.120 g (0.104 mmol) Pd(Ph3P)4, 0.292 g [2.08 mmol) Dimedon werden in 2.5 ml Tetrahydrofuran in einer beiderseits verschlossenen 5-ml- Polyethylenfritte sechs Stunden bei Raumtemperatur ca.40-mal pro Minute geschüttelt. Das Harz wird filtriert und mit Dichlormethan (1 x 2.5 ml), mit Dichlormefhan/Methanol/Ethyldiisopropyl-
10 amin (5/4/1 ) (3 x 2.5 ml) und abschließend mit Dichlormethan (5 x 2.5 ml) gewaschen. Nachfolgend versetzt man das Harz mit einer Lösung aus 96 μl (0.133 g, 0.624 mmol) 6- Bromocaproylchlorid und 178 μl (0.134 g, 1.04 mmol) Ethyldiisopropylamin in 2 ml Dichlormethan und schüttelt fünf Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Waschen mit Dimethylformamid (6 x 2.5 ml) wird das Harz in einer Lösung aus 0.210 g (2.08 mmol) 4-Hydroxypiperidin und 2 ml
15 Dimethylformamid zwölf Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dreimal mit jeweils 2.5 ml Dichlormethan und dreimal mit jeweils 2.5 ml Tetrahydrofuran gewaschen und nachfolgend in einer Lösung von 0.168 g (0.933 mmol) 30 %ger Natriummethanolat-Methanol- Lösung in 0.5 ml Methanol und 1.5 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Nach zwölf Stunden bei Raumtemperatur wird das Harz filtriert und mit Methanol/Dichlormethan (1 /l , 3 x 2.5 ml) und mit
'20 Dichlormethan (3 x 2.5 ml) extrahiert. Die vereinigten Filfrate werden mit 95 μl [0.067 g, 1.248 mmol) Trifluoressigsäure neutralisiert und am Rotationsverdampfer auf ca. 2 ml Volumen eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (PSC- Ferfigpiatte2, Laufmiffel Dichlormethan/Methanol = 9/1 + 3 % Triethylamin) gereinigt. Von der eingeengten Produktfraktion wird anschließend mittels einer Säulenfiltrafion über Aluminiumoxid
25 (pH 9 - 10, Laufmiffel Dichlormethan/Methanol = 20/1) Triethylammoniumtrifluoracefaf abgetrennt. Nach dem Einengen und Trocknen im Hochvakuum erhält man 0.012 g des Produktes in Form eines gelblichen Schaumes.
Ausbeute: 0.012 g (0.025 mmol, 12 % bezogen auf den Substitutiόnsgrad des Hydroxymethyl- 30 harzes), weißbräunliches Wachs (Mw = 470.6)
1 Hydroxymethyl-Resin, D-1160, Bachern Feinchemikalien AG
2 PSC-Fertigplatte von Merck, Art.-nr.: 113 895, 20 x 20 cm, 1 mm, Kieselgel 60 F254 DC: Rf = 0.32 (Dichlormethan/Methanol = 8/2 + 2 % Triethylαmin)
HPLC: tRet = 5.38 min, 98.6 % (Wαters Xterrα-Säule, 3.9 mm x 100 mm, RP-18, 3.5 μm, 250 nm, 1 ml/min, Acetonitril/ 20 mM Na2B07 in H20 [20/80 v/v, pH 10)
i H-NMR: (200.13 MHz, CDCIs, TMS)
56.81 -6.88 und 6.61 -6.71 (m, 2 H), 5.90-6.10 (m, 2 H), 4.52-4.75 (m, 2 H), 4.51 (d,J =
16.5 Hz, 1 H),4.15(bs, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.82 (s, 1 H), 3.40-3.60 und 3.10-3.30 (m, 1 H), 2.81 - 3.03 [m, 2 H), 2.70 (bd, J = 16.3 Hz, 1 H), 2.33-2.62 (m, 4 H), 1.15-2.30 (m,
21 H)
LC/MS: tRet = 8.7 min, 98 %, (Zorbax SB C 13-Säule, 2.1 mm x 30 mm, RP-18, 3 μm, 0.5 ml/min, Methanol/H20 [40/60 o 100/0 (v/v) in 2 min) APCI-NI-MS
470
Beispiel 188
Schema zu Beispiel 188
Schritt 4
TFA/DCM/Anisol (25/70/5), RT, 1 x 10 min u. 1 x 50 min
Beispiel 188/Schritt 1 - 7
SPH-1540
(4αS,6R,8αS)-6-Hydroxy-3-methoxy-N11-(1 -nαphthyl)-5,6,9,10-tetrαhydro-4αH-[1]benzofuro-
[3α,3,2-ef]-[2]benzαzepin-11(12H)-cαrboxαmid
Variante A (C -41-3), Schritte 1, und 6 - 7
0.228 g (0.212 mmol) 4-Carboxy-l-oxobut-l-y!oxymethyl-Merrifieldharz wird in einer beiderseits verschlossenen 5-ml~Po)yefhylenfritte 30 Minuten in 3 ml Dichlormethan gequollen und nach dem Filtrieren in einer Lösung von 0.234 g (0.628 mmol) N-ferf.-Butoxycarbonylnorgalanthamin, 0.013 g (0.105 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 108 μl (0.082 g, 0.628 mmol) Ethyldiisopropylamin in 1 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend fügt man 97 μl (0.079 g, 0.628 mmol) Diisopropylcarbodiimid, gelöst in 1 ml Dichlormethan, zu und schüttelt die Suspension 24 Stunden ca. 40-mal pro Minute bei Raumtemperatur. Nach dem Filtrieren wird das Harz zehn Minuten in 2.5 ml Dichlormethan/Methanol (1 /1 ) unter Schütteln suspendiert, filtriert und mit Dichlormethan (5 x 2.5 ml) gewaschen. Nachfolgend suspendiert man das Harz einmal für zehn Minuten und einmal für 50 Minuten jeweils in 2.5 ml einer Lösung aus Trifluoressigsäure, Dichlormethan und Anisol (25/70/5). Nach dem Filtrieren wird mit Dichlormethan (2 x 2.5 ml), mit Dichlormethan/Mefhanol/Triethylamin [5/4/1 , 3 x 2.5 ml) und abschließend mit Dichlormethan [5 x 2.5 ml) gewaschen. Das Harz wird für elf Stunden in einer Lösung aus 0.208 μl (0.245 g, 1.45 mmol) 1-Naphthylisocyanat, 1 13 μl (0.085 g, 0.657 mmol) Ethyldiisopropylamin und 2 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach jeweils dreimaligen Waschen mit Dichlormethan (2.5 ml) und Tetrahydrofuran [2.5 ml) suspendiert man das Polymer in einer Lösung von 0.188 g (1.045 mmol) 30 %ger Natriummethanolaf-Methanol-Lösung in 0.4 ml Methanol und 1.6 ml Tetrahydrofuran. Nachdem das Harz 24 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt wurde, wird das Harz filtriert und mit Mefhanol/Dichlormefhan (1/1, 3 x 2.5 ml) und mit Dichlormethan (3 x 2.5 ml) extrahiert. Die vereinigten Filfrate werden mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Die Suspension wird über eine Kieselgelsäule (10 g, Dichlormethan/Methanol = 9/1) filtriert, und das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan/Methanol = 47/3) gereinigt. Nach dem Einengen und Trocknen im Hochvakuum erhält man 0.091 g eines gelblichen Schaumes. Um Triethylammoniumsalze zu entfernen, wird der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit 1 N Salzsäure und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, über MgS04 getrocknet, filtriert und eingeengt.
Ausbeute: 0.042 g (0.095 mmol, 45 % bezogen auf den Substitutionsgrad des 4-Carboxy-1- oxobut-1-yloxymethyl-Merrifieldharzes), braungelbliches Wachs [Mw = 442.5) DC: Rf = 0.21 (Dichlormethan/Methanol = 48/2)
HPLC: tRet = 5.15 min, 100 % (Merck Purospher-Säule 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μm, 250 nm, 1 ml/min, Acetonitril/ 20 mM CI3CC02H in H20 (40/60 v/v)
1 H-NMR: • (200.13 MHz, CDCb, TMS) δ 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.20 - 7.66 (m, 6 H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.96 (bs, 2 H), 4.91 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 4.25 - 4.62 [m, 3 H), 4.09 (bs, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.25 - 3.50 (m, 2 H), 2.55 - 2.67 (m, 1 H), 1.87 - 2.04 (im. 2 H), 1.60 - 1.75 (m, 1 H)
'3C-NMR: (50.32 MHz, CDCIs, TMS) δ 155.7, 146.9, 144.6, 134.4, 133.8, 132.5, 129.0, 128.7, 128.1, 128.0, 126.3, 125.6, 125.5,
124.8, 122.1, 120.7, 11 1.0, 88.2, 62.9, 55.9, 51.8, 48.3, 46.1, 36.4, 29.7
Variante B, , Schritte 2 - 5 und 7
O.250 g (0.233 mmol) 4-Carboxy-1-oxobut-1-yloxymefhyl-Merrifieldharz werden in einem Friften- reaktor eines Syntheserobotors (Syro II MultiSynTech) vorgelegt. Anschließend wird das Harz im Reaktor 30 Minuten in Dichlormethan aufgequollen, abgesaugt, dreimal mit Dichlormethan gewaschen und sukzessive mit 0.150 g (1.163 mmol) Ethyldiisopropylamin in 1 ml Dichlormethan und 0.084 g (0.698 mmol) Pivaloylchiorid in 1.5 ml Dichlormethan versetzt. Nach sechs stündigen Rühren bei 23°C wird die Lösung abgesaugt, und das Polymer wird mit jeweils 3 ml Dichlormethan (6 x 2 Minuten) gewaschen. Nach der Zugabe von 0.260 g (0.698 mmol) N-ferf.- Butoxycarbonylnorgalanthamin, 0.014 g (0.1 16 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 0.150 g (1.163 mmol) Ethyldiisopropylamin in 2.5 ml Dichlormethan wird die Suspension bei 23°C für 15 Stunden gerührt. Nachdem Absaugen wird das Harz in 2.5 ml Dichlormethan/Methanol (1/1) für zehn Minuten gerührt, abgesaugt, dreimal mit Dichlormethan/Methanol (1 /1 ) (3 ml, 2 Minuten) und fünfmal mit Dichlormethan (3 ml, 2 Minuten) gewaschen. Nachfolgend wird das Polymer einmal für zehn Minuten und einmal für 50 Minuten jeweils in 2.5 ml einer Lösung aus Trifluoressigsäure, Dichlormethan und Anisol (25/70/5) suspendiert. Nach dem Absaugen wird mit Dichlormethan (3 x 3 ml), mit Dichlormethan/Methanol/Triethylamin (5/4/1 , 3 x 3 ml) und abschließend mit Dichlormethan (5 x) jeweils für zwei Minuten gewaschen. Danach versetzt man das Harz mit 0.197 g (1.163 mmol) 1-Naphthylisocyanat, 0.150 g [1.163 mmol) Ethyldiisopropylamin und 2.5 ml Dimethylformamid und rührt für sechs Stunden bei 50°C. Die Reaktion wird terminiert, indem man die Lösung absaugt, das Harz bei 23°C sechsmal für jeweils zwei Minuten mit 3 ml Dichlormethan wäscht und bei 40°C für zehn Minuten das Harz trocken saugt. Zur Abspaltung wird das Harz in eine beiderseits verschlossene 5-ml-Polyethylenfritte transferiert und in 2.5 ml Tetrahydrofuran 30 Minuten gequollen. Nach dem Filtrieren suspendiert man das Polymer in einer Lösung aus 0.209 g (1.163 mmol) 30 %gerNatriummethanolat-Methanol-Lösung in 0.75 ml Methanol und 1.25 ml Tetrahydrofuran, und schüttelt 15 Stunden ca. 40-mal pro Minute bei Raumtemperatur. Das Harz wird filtriert und dreimal mit Methanol/Dichlormethan [1 /1 , 2.5 ml) und dreimal mit Dichlormethan (2.5 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, filtriert und eingeengt. Anschließend wird das Rohprodukt mittels Säulenchromafographie über 10 g Kieselgei (Laufmittel Dichlormethan/Methanol = 99/1 ) gereinigt. Nach dem Einengen und Trocknen im Vakuum erhält man 0.029 g. eines rosafarbenen Wachses von 75 %iger Reinheit (HPLC), identisch mit dem nach Methode A hergesteiften Produkt.
Ausbeute: 0.029 g (0.021 g, 0.047 mmol, 20 % bezogen auf den Substitutionsgrad des 4- Carboxy-1-oxobut-l-yloxymethyl-Merrifieldharzes)
HPLC: fRet = 14.32 min, 75 % (Merck Purospher-Säule 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μm, 250 nm, 1 ' ml/min, Acetonitril/ 20 mM CI3CC02H in H2Q (30/70 v/v)
Schema zu Beispiel 189-1 0
Beispiel 189
SPH-1541
Schritt 1 - 2
(4αS,6 ,8αS)-3-Methoxy-l l-ferf.-butoxycαrbonyl-5,6,9,10-tetrαhydro-4αH-[1]benzofuro[3α,3,2- ef][2]benzαzepin-6(12H)-yloxy)-5-oxopentαnsäure (CK-48-1)
Es werden 5.000 g (18.295 mmol) Norgalanthamin (98 % (HPLC)) und 3.804 ml (2.777 g, 27.442 mmol) Triethylamin in 75 ml absolutem Dichlormethan bei 0° C vorgelegt. Unter Rühren werden innerhalb von 15 Minuten bei 0° C eine Lösung aus 4.393 g (20.124 mmol) Di-tert.- butyldicarbonat zugetropft. Nach 40 Minuten bei 0° C wird die Reaktionslösung drei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach zwei Tagen werden nochmals 1.598 g (7.318 mmol) Di-ferf.- butyldicarbonat und 1.27 ml (0.926 g, 9.147 mmol) Triethylamin zugefügt. Die Reakfionslösung wird mit 150 ml Dichlormethan aufgenommen, und die organische Phase wird dreimal mit jeweils 100 ml 1 N Salzsäure, dreimal mit jeweils 100 ml gesättigter NaHC03-Lösung und zweimal mit 100 ml gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Na2S0 getrocknet, filtriert und unter verminderten Druck eingeengt. Der Rückstand (7.065 g, 18.9 mmol, 103 % Rohausbeute) wird in 75 ml absolutem Dichlormethan aufgelöst, und zu dieser Lösung werden 4.175 g (36.590 mmol) Glutarsäureanhydrid, 0.224 g (1.829 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 3.804 ml (2.777 g, 27.442 mmol) Triethylamin zugefügt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur drei Tage gerührt. Die
Reaktion wird durch die Zugabe von 200 ml Diethylether und 500 ml wäßriger Ammoniaklösung (ph 10 - 1 1) terminiert. Die trübe wäßrige Phase wird abgetrennt (schlechte Phasentrennung, Zugabe von etwas Methanol, gegebenfalls vorher die Dichlormethan-Lösυng abdestillieren) und dreimal mit 200 ml Diethylether extrahiert und anschließend mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Dabei wird die trübe Lösung klar. Die wäßrige Phase wird viermal mit jeweils 400 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit jeweils 300 ml aqua dest und zweimal mit 300 ml gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über a2S04 getrocknet, filtriert, mit 50 ml Diisopropylether versetzt und unter verminderten Druck konzentriert, bis das Produkt auskristallisiert. Man läßt die Lösung etwas stehen und filtriert dann den aus- kristallisierten farblosen Feststoff ab, welcher im Vakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 7.546 g (15.48 mmol, 84.6 % über beide Stufen), farbloser kristalliner Feststoff, (Mw = 487.6)
DC: Rf = 0.45 (Petrolether/Essigsäureethylester = 112) Rt = 0.28 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 112)
mp.: 159 - 163°C (Dichlormethan/Diisopropylether = 1 /l )
IR: KBr v (cm-i) 3245 (bs), 2978 (s), 1715 (s), 1683 (s)
'H-NMR: (200.13 MHz, CDCb, TMS) δ 6.53 - 6.79 (m, 2 H), 6.13 - 6.29 (m, 1 H), 5.82 - 5.97 (m, 1 H), 5.33 (f, J = 4.9 Hz, 1.0 H), 4.87 (d, J = 15.6 Hz , 0.3 H), 4.67 (d, J = 15.7 Hz , 0.7 H), 4.53 (s, 1 H), 3.99 - 4.38 (m, 2 H), 3.83
(s, 3 H), 3.19 - 3.50 (m, 1 H), 2.68 (d, J = 16.0 Hz , 1 .0 H), 2.40 (f, J = 7.3 Hz, 2.0 H), 2.39 (f, J = 7.0 Hz, 2.0 H), 2.01 - 2.17 (m, 1 H), 1.93 (qui, J = 7.1 Hz, 2.0 H)', 1.66 - 1 .84 (m, 1 H), 1.41 (s, 3 H), 1.37 (s, 6 H)
'3C-NMR: (50.32 MHz, CDCb, TMS) δ 178.2 fs), 172.6 (s), 154.9 (s), 147.1 (s), 144.0 (s), 131.3 fs), 130.5 fd), 129.6 (s), 123.0 (d), 120.2 (d), 1 1 1.0 (d), 85.8 (d), 79.9 (s), 63.2 (d), 55.8 (q), 51.8 und 51.2 (t), 48.0 (s), 45.2 (t), 37.9 und 37.0 (t), 33.4 (t) , 32.9 ft), 28.2 (q), 27.5 (t), 1 .7 (t)
Beispiel 1 0
SPH-1542
(siehe Schema Schritt 3)
Immobilisierung von (4aS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro-
[3a,3,2-ef][2]benzoazepin-11(12H)-y.)carbonsäure-ferf.-butylester an einem Hydroxymethyl- Polystyrolharz (ΛΛerrifield-Harz) (CK-43-5)
5.000 g (5.2 mmol) Hydroxymethylpolystyrolharz (1 .04 mmol/g, Merrifield-Harz3) werden in einem
3 Hydroxymethyl-Resin, D-1160, Bachern Feinchemikaüen AG Dreihαlsglαsreαktor mit einer am Boden eingelassenen Fritte und KPG-Rührer in 50 ml Dimethylformamid gerührt (300 s-'). Nach dem Filtrieren wird zu dem Harz eine Lösung aus N-ferf.- Butoxycarbonylnorgalanthamin-6-yloxy-5-oxopentansäure (7.607 g, 15.6 mmol), 4- Dimethylaminopyridin (0.635 g,5.2 mmol) in 30 ml absolutem Dimethylformamid zugegeben. Bei Raumtemperatur wird anschließend eine Lösung aus Diisopropylcarbodiimid (2.42 ml, 1.969 g, 15.6 mmol) und 10 ml Dimethylformamid portionsweise zugefügt. Nach 20 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird filtriert, das Harz wird sechsmal mit Dichlormethan (40 ml, 5 min) und einmal mit Diethylether (40 ml, 5 min) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Zur Feststellung der Beladung wird ein Aliquot des Harzes (0.2465 g) in einer beidseitig verschließbaren Polyethylenfritte in 2.5 ml Mefhanol/Tefrahydrofuran (1/4) 30 Minuten gequollen, filtriert und in einer Lösung von 0.280 g (1.56 mmol) 30 %ger Nafriummethanolat-Methanol- Lösung in 0.5 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Die Mischung wird neun Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt, abfiltriert, und das Harz dreimal mit Methanol/Dichlormethan (1/1 , 2.5 ml) und dreimal mit Dichlormethan (2.5 ml) extrahiert. Die vereinigten Filfrate werden mit 1 19 μl (0.178 g, 1.56 mmol) Trifluoressigsäure neutralisiert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Essigsäureethylester aufgenommen, zweimal mit gesättigter NaHC03-Lösung (10 ml), mit aqua dest (10 ml) und mit gesättigter Kochsalz-Lösung (10 ml) gewaschen, über Na2S0 getrocknet, filtriert und erneut eingeengt. Der Rückstand (0.080 g) wird mittels Säulenchromatographie (10 g Kieselgel, Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester = 1/1 D 1/2) gereinigt. Nach dem Einengen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 0.0661 g eines farblosen, glasigen Feststoffes.
Ausbeute: 0.0661 g (0.177 mmol, Somit errechnet sich eine Beladung von 0.718 mmol/g, 103 % der theoretischen Maximalbeladung4), 'H-NMR-Spektrum identisch mit dem Aus- gangsmaterial
HPLC: tRet = 9.18 min, 93.8 % (270 nm) , 97.7 % (285 nm), [Phenomenex Luna-Säule, 3.0 mm x 50 mm, RP-18, 3.0 μm, 0.5 ml/min, Methanol/ 20 mM Trichloressigsäure in H2O (50/50 v/v)
Schritt 4
Recyiing des Überschusses an (4aS,6/?,8a$)-3- e.hoxy-l l -ferf.-bufoxycarbonyl-5,6,9,10- fetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6(l2H)-yloxy)-5-oxopentansäure aus der Harzimmobilisierung (C -51 -1)
Das Filtrat der Reaktionslösung und die ersten fünf Dichiormethanfiltrate werden vereinigt und mit dreimal 100 ml 1 N Salzsäure, dreimal mit 100 ml aqua dest und zweimal mit gesättigter
4 = 1.04 mmol/g / (1 g + 1 g * 1.04 mol/g * (487.6 mol/g - 18 mol/g) / 1000) Nαtriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der amorphe Rückstand [6.806 g) wird in 50 ml Ethanol und 30 ml aqua dest suspendiert, anschließend fügt man 1 .97 g (46.9 mmol) Lithiumhydroxid Monohydrat zu. Die Suspension wird drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird dreimal mit jeweils 100 ml Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden jeweils mit dreimal 100 ml 1 N Salzsäure und zweimal mit 100 ml gesättigter Kochsalz-Lösung extrahiert. Die organische Phase ergibt nach dem Trocknen über Na2S0 , Filtrieren und Einengen unter verminderten Druck 5.06 g eines farblosen Schaumes, der laut HPLC ca. 60% N-ferf.-Butoxycarbonylnorgalanthamin enthält. Der Rückstand wird analog der oben beschriebenen Prozedur mit 0.164 g (1.339 mmol) Dimethylaminopyridin, 3.056 g (26.78 mmol) Glutarsäureanhydrid und 2.8 ml (2.033 g, 20.09 mmol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan umgesetzt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 200 ml Diethylether und 250 ml wäßriger Ammoniaklösung (ph 10 - 1 1 ) terminiert. Die trübe wäßrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit 200 ml Diethylether extrahiert und anschließend mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit jeweils 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit jeweils 200 ml aqua dest und zweimal mit 200 ml gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Na2S0 getrocknet, filtriert, auf ca. 50 ml eingeengt, mit 50 ml Diisopropylether versetzt und weiter unter verminderten Druck konzentriert, bis das Produkt auskristallisiert. Man läßt die Lösung etwas stehen und filtriert dann den auskristallisierten farblosen Feststoff ab, welcher im Vakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 4.909 g (10.07 mmol, 96.6 % bezogen auf den eingesetzten Überschuß in der Immobilisierung)
HPLC: tRet = 13.9 min, 99.8 % (Merck Purospher-Säule, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μm, 285 nm, 1 ml/min, Acetonitril/ 20 mM CI3CCO2H in H20 (40/60 v/v, pH 10)
Beispiel 192 Schritt 1 N-(Adamantan-l -yl)-6-bromhexansäureamid
C10H18CIN C16H26BrNO
187.71 g/mol 328.30 g/mol Adαmαnfαn-1-αmin, Hydrochlorid (2.50 g, 13.3 mmol) und N-Ethyldiisopropylαmin (3.79 g, 29.3 mmol) werden in absolutem CH2.CI2 (50 mL) 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach tropft man bei 0 °C 6-Bromhexansäurechlorid (3.13 g, 14.7 mmol) in CH2CI2 (10 mL) zu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur.
Man extrahiert mit 2 N HCI (2 x 50 mL), Wasser (1 x 50 mL), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 50 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 100 mL),. trocknet (Natriumsulfat/Aktivkohle), filtriert und kristallisiert den nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhaltenen Rückstand aus Petrolether (25 mL)/Diisopropylether (25 mL) um, wodurch das Produkt in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 73 - 75 °C erhalten wird (3.51 g, 80 %).
DC: CHCb : MeOH = 9 : 1 , Rf = 0.9
'H NMR (CDCb): δ 5.43 [b, 1 H), 3.33 [t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.21 - 1.15 [m, 23 H); isc NMR (CDCb): δ 171.6 (s), 51.4 (s), 41.3 (t), 37.0 (f), 36.1 (t), 33.5 (t), 32.2 (t), 29.1 (d), 27.4 (t),
24.6 (t)
Schritt 2 SPH-1517
N-(Adamantan-1 -yl)-6-[(4aS 6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H- benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11 -yl]-bromhexansäureamid, Fumarat
Norgalanthamin (1.00 g, 3.66 mmol), N-(Adamanfan-1-yl)-6-brσmhexansäureamid (1.20 g, 3.66 mmol) und Kaliumcarbonat (wasserfrei, frisch vermählen, 1 .52 g, 1 1.3 mmol) werden in absolutem Acetonitril (10 mL) 8 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (200 g Kieselgel, Chloroform : Methanol : Ammoniak = 96 : 3 : 1 ) gereinigt, wodurch das Produkt als hellgelber Schaum (1.73 g, 91 %) erhalten wird. Die Umwandlung ins Fumarat erfolgte analog zur Herstellung von MT-31 1 und MT-407 und lieferte das Produkt in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 109 - 1 14 °C
DC: CHCb : MeOH : NH3 = 89 : .10 : 1 , Rf = 0.6
Mikroelementaranalyse (JOS 1763):
Berechnet: C, 66.03; H, 7.70; N, 4.28 Gefunden: C, 66.27; H, 7.61 ; N, 4.22
iH NMR (DMSO-dό): δ 7.20 (b, I H), 6.90 - 6.63 (m, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.1 1 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.82 (dd, J = 1 1.4 Hz, J = 4.7 Hz, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 4.41 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 4.22 - 3.86 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 - 3.12 (m, 3H), 2.81 - 2.47 (m, 3H), 2.44 - 1.04 (m, 26 H);
13C NMR (DMSO-dό): δ 171.6 (s), 167.4 (s), 146.3 (s), 144.1 (s), 134.7 (d), 132.9 (s), 129.0 (d), 126.3 (d), 124.6 (s), 122.0 (d), 1 1 1.7 (d), 86.7 (d), 59.8 (d), 55.5 (q), 50.7 (t), 50.5 (t), 47.3 (s), 41 .1 (t), 36.' (f), 36.0 (s), 32.0 (t), 31.0 (t), 28.9 (d), 26.0 (t), 25.2 (t), 24.9 (t)
Beispiel 1 3
Schritt 1
2-(5-Brompentyl)-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion
tan
C12H7N02 C17H16BrN02 197.20 g/mol 346.23 g/mol
Zu einer Suspension von Nαtriumhydrid (2.33 g, 55.8 mmol einer 55 %igen Disperion, durch Waschen mit absolutem Petrolether von Weißöl befreit) in absolutem DMF (50 mL) wird 1 H- Benz[de]isochinolin-l ,3(2H)-dion (10.0 g, 50.7 mmol) in DMF (50 mL) bei Raumtemperatur langsam zugetropft. Man rührt 30 Minuten, erhitzt auf 60 °C, setzt 1 ,5-Dibrompenfan (46.64 g, 202.8 mmol) auf einmal zu und rührt 12 Stunden bei dieser Temperatur. Man filtriert, und der nach Entfernen des Lösungsmittels am Rofationsverdampfer erhaltene Rückstand wird zwischen Wasser [200 mL) und Ether (200 mL) verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert (3 x 50 mL), die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser [3 x 200 mL), 2 N NaOH (2 x l OO mL) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 200 mL) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Überschüssiges Dibrompentan wird durch Destillation (100 °C/20 mbar) abgetrennt, der Rückstand wird aus Methanol [200 mL) umkristallisiert, wodurch man das Produkt in Form farbloser Kristalle ( 15.45 g, 88 %) vom Schmelzpunkt 1 14 - 1 16 °C erhält.
DC: Petrolether : Essigsäureethylester = 4 : 1 , R. = 0.35
>H NMR (CDCb): δ 8.48 (dd, J = 7.0 Hz, J = 1.3 Hz, 2H), 8.13 [dd, J = 7.0 Hz, J = 1.3 Hz, 2H), 8.48 (f, J
= 7.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1 .89 [Quintett, J = 6.6 Hz, 2H), 1.79 - 1 .43
(m, 4H);
!3C NMR (CDCb): δ 163.8 (s), 133.7 (d), 131 .3 (s), 130.9 (d), 127.8 (s), 126.7 (d), 122.4 (d) , 39.8 (t),
33.5 (t), 32.2 (t), 27.0 (t), 25.5 (t)
Schritt 2 SPH-1496
2-[5-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,n,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-11 -yljpentyl]-1 H-benz[de]isochino!in-1,3(2H)-dion, Fumarat
C17H16BrN02 C37H38N209 346.23 g/mol 654.72 g/mol
Norgalanthamin (1.00 g, 3.66 mmol), 2-(5-Brompentyl)-lH-benz[de]isochinolin-l ,3(2H)-dion [1.15 g, 3,33 mmol) und Kaliumcarbonat (wasserfrei, frisch vermählen, 1.15 g, 10.0 mmol) werden in absolutem Acetonitril (10 mL) 12 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Der nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (100 g Kieselgel, Chloroform : Methanol : Ammoniak = 96 : 3 : 1 ) gereinigt, wodurch das Produkt als hellgelber Schaum (1.58 g, 88 %) erhalten wird. Die Umwandlung ins Fumarat erfolgte analog zur Herstellung von MT-31 1 und MT-407 und lieferte das Produkt in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 129 - 134 °C
DC: CHCb : MeOH : NH3 = 89 : 10 : 1 , Rf = 0.5
Mikroelementaranalyse (JOS 1790):
Berechnet: C, 65.1 ; H, 6.06; N, 4.1 1
Gefunden: C, 65.02; H, 5.82; N, 3.98
'H NMR (DMSO-dό): δ 8.34 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 7.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.81 - 6.49 (m, 4,HJv 6.07 (d, J = 1 1.4 Hz, I H), 5.81 (dd, J = 1 1.4 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 4.49 (s, JH), 4.29 (d, J = 14.0 Hz, IH),' 4.16 -3.74 (m, 4H), 3.70 [s, 3H), 3.43 - 3.01 (m/2H), 2.50 [b, 2H), 2.27 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 2.12 - 1.88 (m, 2H), 1.78 - 1.12 (m, 8 H); i3C NMR [DMSO-dό): δ 167.3 (s), 163.3 (s), 146.2 (s), 143.8 (s), 134.7 (d), 134.2 (d), 132.8 (s), 131.2 (s),
130.6 (d), 128.7 (d), 127.2 (d), 127.1 (s), 126.5 (d), 126.1 (s), 121.9 [s), 121.6 (d), 1 1 1.5 (d), 86.7 (d), 59.8 (d), 56.0 (t), 55.5 (q), 50.7 (t), 50.2 (t), 47.4 (s), 39.5 (t), 32.2 (t), 30.9 (t), 27.3 (t), 25.3 (t), 24.1 (t)
Beispiel 194 Schrift 1
6-Brom-l -(3,4-dimethoxypheny.)-1 -hexanon
6-ϊ 3rom hexansäure- chlorid/AICI3
^8^10^2 C14H19Br03
138.17 g/mol 315.21 g/mol
Zu einem Gemisch aus 1 ,2-Dimethoxybenzol (3.10 g, 22.7 mmol) und Aluminiumchlorid (3.0 g, 22.7 mmol) in absolutem Schwefelkohlenstoff (50 mL) wird bei einer Temperatur von 0 bis 5 °C 6- Bromhexansäurechlorid (4.9 g, 22.7 mmol) innerhalb von 10 Minuten zugefropft. Man erhitzt innerhalb von 30 Minuten auf 40 °C und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur. Man hydrolysiert mit 2 N Salzsäure (20 mL), verteilt zwischen Benzol (30 mL) und 2 N Salzsäure (30 • mL) und extrahiert die wäßrige Phase mit Benzol (2 x 15'mL), wäscht die vereinigten organischen Phasen mit 2 N Salzsäure (3 x 50 mL), Wasser (1 x 50 mL), gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung (3 x 50 mL), gesättigter Kochsalzlösung (1 x 50 mL), trocknet (Natriumsulfat/ Aktivkohle), filtriert und kristallisiert den nach Eindampfen am Rotαfionsverdαmpfer erhaltenen Rückstand aus Pentan (35 mL) um, wodurch das Produkt in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 44 - 45 °C erhalfen wird (3.2 g, 44.7 %).
DC: Petrolether : Essigsäureethylester = 4 : 1 ; Rf = 0.85
W NMR (CDCb): δ 7.54 (dd, J = 1 .9 Hz, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.97 (s, 6H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.90 (Quintett, J = 6.4 Hz, 2H), 1.73 (Quintett, J = 7.0 Hz, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H); '3C NMR (CDCb): δ 198.6 (s), 153.2 (s), 149.0 (s), 130.2 (s), 122.6 (d), 1 10.1 (d), 1 10.0 (d), 56.0 (q), 55.9 (q), 37.7 (f), 33.6 (t), 32.6 (t), 27.9 (t), 23.6 (f)
Schritt 2 SPH-1497
1 -(3,4-DimethoxyphenyI)-6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11 ,12-hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H- benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-l 1 -yl]hexan-1 -on, Fumarat
Norgalanthamin [1.00 g, 3.66 mmol), 6-Brom-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-l-hexanon (1.15 g, 3.66 mmol) und Kaliumcarbonat [wasserfrei, frisch vermählen, 1.15 g, 10.0 mmol) werden in absolutem Acetonitril (15 mL) 12 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Der nach Entfernen des Lösungsmitfels am Rotationsverdampfer erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromafographie (100 g Kieselgel, Chloroform : Methanol : Ammoniak = 96 : 3 : 1 ) gereinigt, wodurch das Produkt als hellgelber Schaum (1.70 g, 91 %) erhalten wird. Die Umwandlung zum Fumarat erfolgte nach der Standardvorschrift.
Die Umwandlung ins Fumarat erfolgte analog zur Herstellung von MT-31 1 und MT-407 und lieferte das Produkt in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 88 - 94 °C
DC: CHCb : MeOH : NHs = 89 : 10 : 1 , Rf = 0.5 Mikroelementαrαnαlyse (JOS 1782): Berechnet: C, 65.00; H, 6.86; N,2.17 Gefunden: C, 64.81 ; H, 6.64; N,2.09
'H NMR (DMSO-dό): δ δ 7.61 (d, J = 8.9 Hz, I H), 7.43 (s, I H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, I H), 6.81 - 6.66 (m,
2H), 6.58 (s, 2H), 6.1 1 [d, J = 1 1 Hz, 1 H), 5.82 [dd, J = 1 1 Hz, J = 5 Hz, 1 H), 4.61 - 4.33 [m 2H), 4.20 - 3.92 (m 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.62 - 3.12 (m, 2H), 3.10 - 2.81 [m, 2H), 2.78 - 2.43 (m, 3H), 2.39 - 1 .86 (m, 5H), 1.78 - 1.40 (m, 5H), 1.38 - 1 .14 (m, 2H); 13C NMR (DMSO-dό): δ 198.5 (s), 167.2 (s), 153.0 (s), 148.6 (s), 146.3 (s), 144.2 (s), 134.6 (d), 132.9 (s),
129.7 (s), 129.0 (s), 126.2 (d), 124.0 (d), 122.7 (d), 122.1 (d), 1 1 1.7 (d), 1 10.9 (d), 1 10.2 (d), 86.6 (d), 65.0 (d), 59.8 (q), 55.8 (q), 55.5 (q), 50,8 (t), 50.4 (t), 47.3 (s), 37.2 (t), 31.9 (t), 31.0 (t), 26.1 (t), 24.7 (t), 23.8 (t), 15.2 (t)

Claims

Patentansprüche:
1. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel f
worin die Substituenten die nachstellend erläuterten Bedeutungen haben:
Rj_ und R? sind gleich oder verschieden und bedeuten: a) Wasserstoff, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, N02, S03H, P03H, NH2, CF3, OS02(CH2)nCF3, worin n gleich 0, 1 oder 2 ist, -OS02-Aryl, -Vinyl- oder -Ethinyl; b) eine niedrige (Ci-Ce), gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, (Ar)Alkoxy-, Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe, c) eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei gleiche oder verschiedene niedrige (Cι-C6), gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar)Alkylcarbonyl- oder (Ar)Alkoxycarbonylgruppen oder durch eine Gruppe ausgewählt aus einem gegebenenfalls substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Piperazin- oder Homopiperazinrest substituiert ist; d) eine -COOH, -COO(Ar)Alkyl, -CO-Amino-Gruppe, die gegebenenfalls wie oben unter c) angegeben, substituiert ist, oder eine COH(Ar)Alkylgruppe; e) eine -(CH2)nX (worin X = Br, Cl, F oder J ist), -(CH2)nOH-, - (CH2)nCHO- , - (CH2)πCOOH-, -
(CH2)nCN-, -(CH2)nNC-, -(CH2)πC0Alkyl- oder -(CH2)nCOAryl-Gruppe, worin n 1-4 ist; f) eine -(CH2)nVinyl-, - (CH2)nEthinyl-, -(CH2)n Cycloalkyl-Gruppe, worin n 0, 1 oder 2 ist, wobei Cycloalkyl ein aliphatischer Ring mit 3 bis 7 C-Atomen ist; g) eine C3-C6 substituierte Alkenylgruppe (gegebenenfalls substituiert mit H, F, Br, Cl, CN, CO≥Alkyl, COAlkyl, COAryl); h) eine C3-C6 substituierte Alkinylgruppe (gegebenenfalls substituiert mit H, F, Br, Cl, CN, C02Alkyl, COAlkyl, COAryl); oder i) Ri und R2 bedeuten gemeinsam -CH=CH-CH=CH-, -0(CH2)πO- (n =1 bis 3), -CH=CHAr (Aj ist NH, O oder S), oder -CH2CH2Aι- (Ax ist NH, O oder S); R3 dieselbe Bedeutung hat wie R1( insbesondere OH und 0CH3 ist, oder
R? und Rg gemeinsam -A2(CH2)nA2- bedeuten, worin n 1 bis 3 ist und die Substituenten A2 gleich oder verschieden sind und NH, O oder S bedeuten;
R4_und_Rs sind entweder a) beide Wasserstoff, oder b) einer von R und R5 ist Wasserstoff, eine (Ar)Alkyl-, (Ar)Alkenyl- oder (Ar)Alkinyl-Gruppe und der andere von R4 und R5 ist i) OR6, worin R6 Wasserstoff, eine niedrige (CrCι0, gegebenenfalls verzweigte oder substituierte) Alkylgruppe, oder Cycloalkylgruppe, eine C3-Cι0 substituierte Siiylgruppe (beispielsweise Triethylsilyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl oder Dimethylphenylsilyl), eine C2- Cio-alpha-Alkoxyalkyl-Gruppe, beispielsweise Tetra hydropyranyl, Tetra hydrofuranyl,
Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Metho-xypropyl, Ethoxyethyl, Phenoxymethyl oder 1- Phenoxyethyl; ii) O-CS-NHRβ (Thiourethane), worin Rβ die oben unter i) angegebene Bedeutungen hat; iii) 0-CO-NHR7 mit der nachstehenden Bedeutung:
iv) O-CO-HRδ, worin Rβ die oben unter i) genannte Bedeutungen hat, insbesondere Ester mit den Substitutionsmuster von Aminosäuren (beide Enantiomeren), wie
v) NR7R7, worin die beiden Substituenten R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine niedrige (Cι-C4), gegebenenfalls verzweigte, Alkylgruppe oder Cycloalkylgruppe bedeuten, oder die Substituenten R7 sind gemeinsam -(CH2)n-, worin n 3 bis 5 ist; vi) NH-COR6 (Amid), worin R6 die oben unter i) genannte Bedeutungen hat; vii) S-R6, worin R6 die oben unter i) angegebene Bedeutung hat; viii) S0nR8, worin n 0, 1 oder 2 ist und worin R8 eine (Cι-Cι0), gegebenenfalls verzweigte oder cyclische, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkylgruppe ist;
Gil -(CH2)X-, worin x 1 oder 2 ist;
G?: -(CH2)y-, worin y 0 bis 2 ist; G3; -(CH2)Z-, worin z 0 bis 3 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe aus x+y+z wenigstens
2 und höchstens 4 ist, oder worin G3 Carbonyl oder Thiocarbonyl, -CH(OH)- oder -C(OH)= ist;
W ist: a) CRι3Rι4, worin R13 Wasserstoff und Ri4 -(CH2)nNR7R7, -CO-NR7R7 oder -COOR7 bedeuten, worin n 0' bis 2 ist und R7 die oben genannten Bedeutungen hat, oder R7 und R7 bilden über - (CH2)π-, worin n 3 bis 5 ist, einen Ring, wobei die Substituenten R13 und Ri4 vertauscht sein können. b) N-Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Brom, Chlor, (Ci -C4)Alkyl, C02Alkyl, CN, CONH2, oder Alkoxy), N-Thien- 2- oder 3-yl, oder N-Fur- 2- oder .3-yl, oder N-1 ,3,5-Triaziny! bedeutet, wobei der Triazinrest weiter mit Cl, OR6 oder NR7R7 substituiert sein kann, und R6 bzw. R7 die oben angeführte Bedeutung haben; . c) einer der nachstehend wiedergegebenen Substituenten
worin J keine Bindung oder -(CH2)n-, wobei n = 0 bis 3 ist, Carbonyl, Thiocarbonyl, 0, S -SO oder S02 bedeutet, Rε die oben angegebenen Bedeutungen hat, und worin
Q -(CH2)n- M*-(CH2)m- ist, wobei n = 0 bis 4 und m = 0 bis 4 und M* Alkinyl, Alkenyl, disubstituiertes Phenyl, disubstituiertes Thiophen, disubstituiertes Furan, disubstituiertes Pyrazin, disubstituiertes Pydidazin, einen Spacer einer der nachstehend wiedergegebenen Formeln, einen Peptidspacer L oder einen heterocyclischen Spacer HS der nachstehenden Formeln bedeutet,
L = NH2 ocjer
HS =
Z = CH oder N worin R15 die Seitenkette von D-, L-, D,L-Aminosäuren oder unnatürlichen Aminosäuren bedeutet, und für den Fall von n>l R15 in den einzelnen Resten jeweils eine gleiche oder verschiedene Seitenkette von D-, L-, D,L-Aminosäuren oder unnatürlichen Aminosäuren bedeutet, mit der Maßgabe, daß das Atom N neben Q jeweils mit der Gruppe G2 und G3 der Formel I verbunden ist; d) ein, gegebenenfalls wenigstens einfach substituierter, tricyclischer Substituent (Tr) mit wenigstens einem heterocyclischen Ring als Ringbestandteil und einer Bindungsstelle an einem Kohlenstoffatom eines anellierten Benzolringes desselben, der über einen Spacer Q und das Q benachbarte Stickstoffatom jeweils mit G2 und G3 der Verbindung der Formel I verbunden ist, wobei Q die oben unter c) angegebene Bedeutung hat; oder e) -NH-, -0-, -S-, -SO- oder -S02-.
2. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel
(II) worin D N-H, N -Alkyl, N-Acyl, Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und worin die Substituenten R'i bis R5, Gi bis G3 sowie W die in Patentanspruch 1 bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
3. Neue Verbindung der allgemeinen Forme! III
, ' (HI)
10 worin X-Ri6 ein Substituent ist, in dem X Sauerstoff oder Schwefel und Rj6 Wasserstoff oder eine niedrige (C1-C10), gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-Gruppe ist, und worin die Substituenten Ri bis R5, Gi bis G3 sowie W die in Patentanspruch 1 bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
15 4. Neue Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV) worin Riβ und R19 Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten und in der die die Substituenten 20 Ris und R19 tragenden C-Atome miteinander über eine Einfach- oder eine Doppelbindung verknüpft sind, und worin die Substituenten Ri bis R5 und Gi bis G3 die in Patentanspruch 1 bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, wobei W CH oder N bedeutet
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Substituent R6 ein Triethylsilyl, 25 Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl oder Dimethylphenylsilyl bedeutet.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Substituent R6 Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, (2-Methoxypropyl), Ethoxyethyl, Phenoxymethyl oder (l-Phenoxyethyl) bedeutet.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R4 Wasserstoff ist und R5 OH, CN, C02- Alkyl, CONRaR , worin Ra Wasserstoff, eine niedrige (Ci - C6), gegebenenfalls verzweigte, cyclische substituierte Alkylgruppe und Rb Wasserstoff, eine niedrige (Cx - C6), gegebenenfalls verzweigte, oder substituierte Alkylgruppe ist, oder Ra+Rb sind gemeinsam -(CH2)n-, worin n 2 bis 6 bedeutet,
5 oder -(CH2)πE(CH2)n-, worin E gleich NH, N-Aikyl, 0, oder-S und π 0 bis 5 ist, Aryl (Phenyl oder Naphthyl), oder ein 6- Heterozyklus ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin der 6- Heterozyklus Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und 0 substituierte Varianten derselben, Imidazolinyl, Thiazolinyl oder Oxazolinyl ist.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und R OH ist.
5 10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R4 und R5 gemeinsam Carbonyl (=0), Hydrazon (=N-NH-R9, =N-NR9Rι0) oder Oxim (=N-ORι0) sind, worin R9 Wasserstoff, eine niedrige (Cι-C6), gegebenenfalls verzweigte oder cyclische, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar)Alkylcarbonyl- (Ar)Alkylcarbonyloxygruppe oder eine Sulfonsäuregruppe, wie Tosyl oder esyl ist, und R10 Wasserstoff, eine niedrige (Cι-C6), gegebenenfalls verzweigte oder cyclische, 0 gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar)Alkylcarbonylgruppe, eine Sulfonsäuregruppe, wie eine Tosyl- oder fvlesylgruppe ist.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R4 und Rs gemeinsam Substituenten der Art 5
sind, worin Yi, Y2 gleich oder verschieden sind und 0, S, NH oder N-R9 (freie Valenzen sind in jedem Fall Wasserstoff), worin R9 die in Anspruch 10 genannten Bedeutungen hat.
30 12. Verbindung nach Anspruch 11, worin Yi NH und Y2 N-R9 ist und worin R und R5 durch - (CH2)π- (n = 2, 3 oder 4) verbunden sind.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin Gj_und G? gemeinsam oder getrennt bedeuten: !5 -C(Rπ R12)-, worin Rπ und R12 Wasserstoff, OH, eine niedrige, gegebenenfalls verzweigte oder cyclische, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, Aryl-, (Ar)Alkyloxy- oder Aryloxygruppe oder gemeinsam eine Alkylspirogruppe (C3-C7-Spiroring).
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin Gi und G2 gemeinsam bedeuten
worin m 1 bis 7 ist
15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin der tricyclisehe Substituent Tr ein kondensierter Benzolring der allgemeinen Formel
oder
oder
ist.
16. Verbindung nach Anspruch 15, worin der Ring A ein substituierter Benzolring ist.
17. Verbindung nach Anspruch 15 oder 16, worin einer der Ringe B und C ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring ist und der andere ein substituierter Ring ist, der ein oder mehrere Heteroatome im Ring enthalten kann.
18. Verbindung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, worin der Benzolring wenigstens einfach substituiert, wobei diese Substituenten Halogene, wie Fluor und Chlor, Halogeno-Cι-C3- Alkylgruppen, wie Trifluormethyl, CrC3-Alkylgruppen, wie Methyl, CrC3-Alkoxygruppen, wie ethoxy, und die Hydroxygruppe, insbesondere ein Halogen, wie Fluor sind.
19. Verbindung nach einem der Ansprüche 15 bis 18, worin der gegebenenfalls substituierte heterocyciische Ring B oder C ein 4 bis 14-gliedriger Ring, vorzugsweise ein 5 bis 7-gliedriger Ring, insbesondere ein 5- bis 7-gliedriger, nichtaromatischer Ring, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, ist.
20. Verbindung nach Anspruch 19, worin wenigstens ein Heteroatom des heterocyclischen Ringes (1 bis 3 Heteroatome sind möglich) Stickstoff, Sauerstoff, oder Schwefel sind.
21. Verbindung nach Anspruch 20, worin der heterocyciische Ring B oder C Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Imidazol, Furan, Thiophen, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Tetrahydrofuran,
Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholin ist.
22. Verbindung nach einem der Ansprüche 15 bis 21, worin der 5 bis 8-gliedrige Ring B oder C ein 5 bis 8-gliedriger heterocyclischer oder alicyclischer Ring, oder ein Kohlenstoffring, der wenigstens einfach substituiert ist, ist.
23. Verbindung nach Anspruch 22, worin der 5 bis 8-gliedrige Kohlenstoff-Ring ein Benzolring oder ein gesättigter oder ungesättigter Ring, beispielsweise Benzol, Cyclopentan, Cyclopenten, Cyclohexan, Cyclohexen, Cyclohexadien, Cycloheptan, Cyclohepten und Cycloheptadien ist.
24. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, worin der trizyklische Substituent Tr eine Gruppe einer der nachstehend wiedergegebenen Formeln ist
25. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, worin der trizyklische Substituent Tr eine Gruppe einer der nachstehend wiedergegebenen Formeln ist
26. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, worin Tr ein cyclischer oder bicyclischer Kohlenwasserstoff ist.
27. Verbindung nach Anspruch 26, worin Tr eine der nachstehenden Formeln hat:
28. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, worin der Substituent Tr wenigstens einfach mit Ri substituiert ist und Ri die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat.
29. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, worin der Substituent W Stickstoff ist und/oder der Substituent Gi -(CH2)X-, worin x gleich 1 oder 2 ist und G2 -(CH2)y-, worin y gleich 0 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß x + y gemeinsam wenigstens 2 und höchstens 4 bedeuten.
30. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 29, worin die Substituenten Gj und G2 gemeinsam oder getrennt voneinander die Bedeutung -CRπRι2- haben, worin Rπ und R:2 Wasserstoff, Hydroxy, eine niedrige, gegebenenfalls verzweigte oder cyclische, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, Aryl, (Ar)Alkoxy-, oder Aryloxygruppe bedeuten.
31. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 30, worin Gi und G2 sind gemeinsam Alkylspirogruppe (C3-C7-Spiroring) sind.
32. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß die kombinatorische oder Parallel-Synthesetechnologie angewendet wird, wobei das
Grundmolekül durch eine funktionelle Gruppe (Linker) auf einer festen Phase immobilisiert, die Synthese der Zielverbindung ausgeführt und dann diese Zielverbindung von der festen Phase abgetrennt wird.
33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß das Grundmolekül an der festen Phase über ein Kohlenstoffzentrum, ein Stickstoff Zentrum oder ein Sauerstoffzentrum immobilisiert wird.
34. Vefahren nach Anspruch 32 oder 33, dadurch gekennzeichnet, daß als funktioneile Gruppe (Linker) = -X(CH2)nCO(X = CH2, CO, O, S, NH), -X(CH2)n0C0 (X = CH2, CO, 0, S, NH), -XC6H4CH2- (
= CH2, CO, 0, S, NH), THP, -X(CH2)nSi(a!kyl)2- verwendet wird.
35. Vefahren nach Anspruch 32 oder 33, dadurch gekennzeichnet, daß als funktionelle Gruppe (Linker) = -X(CH2)nCO(X = CH2, 0, NH, So0.2), -X(CH2)nCS (X = CH2, 0, NH So0.2), X( CH2)nJCO (X = CH2, 0, NH, So0. ; J = NH, 0, S), XC6H4CH2(X = CH2, 0, S) verwendet wird.
36. Vefahren nach Anspruch 32 oder 33, dadurch gekennzeichnet, daß als funktionelle Gruppe (Linker) = -(CH2)nSi(alkyl)2-, -C6H4Si(alkyl)2-, -(CH2)nSn(alkyl)2-, -C5H4Sn(a!kyl)2, -(CH2)nS, -C6H4S verwendet wird.
37. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine der Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, lll oder IV, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben als Wirkstoff.
38. Verwendung wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, lll oder IV, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben zum Herstellen von Arzneimitteln.
39. Verfahren zum Herstellen von Arzneimitteln, bei dem wenigstens eine der Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, lll oder IV mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Formulierungshilfsmittel gemischt wird.
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