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EP0735860B1 - Nouvelles compositions pour mousses, notamment mousses rectales, et mousses ainsi obtenues - Google Patents

Nouvelles compositions pour mousses, notamment mousses rectales, et mousses ainsi obtenues Download PDF

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Publication number
EP0735860B1
EP0735860B1 EP95903833A EP95903833A EP0735860B1 EP 0735860 B1 EP0735860 B1 EP 0735860B1 EP 95903833 A EP95903833 A EP 95903833A EP 95903833 A EP95903833 A EP 95903833A EP 0735860 B1 EP0735860 B1 EP 0735860B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
composition according
surfactant
foam
active ingredient
foams
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
EP95903833A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
EP0735860A1 (fr
Inventor
André Stamm
Sibel Cepik
Pascal Wehrle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ferring BV
Original Assignee
SCOPHYSA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SCOPHYSA filed Critical SCOPHYSA
Publication of EP0735860A1 publication Critical patent/EP0735860A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of EP0735860B1 publication Critical patent/EP0735860B1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/122—Foams; Dry foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • the invention relates to novel compositions for foams, especially rectal foams, and foams as well obtained.
  • Some drugs require administration local or topical. So some drugs require oral or rectal administration, in the latter case as part of a treatment of pathologies rectal ampoule and other (astringent, disinfectant), for example in the treatment of inflammation rectal and hemorrhoidal, or Crohn's disease, etc. In this context, it is advisable to seek a release of the active ingredient in the area to be treated.
  • rectal treatment is treatment based on mesalazine, or hereafter 5-ASA, or as a treatment based on hydrocortisone. So, we know foams hydrocortisone-containing rectals under the brand Proctocort® or Colifoam®.
  • foams are of several types. So, we know stable aqueous foams, non-aqueous foams stable, aqueous evanescent foams (quick-breaking), and non-aqueous evanescent foams. These mosses may be based on emulsions or suspensions of active ingredient in the pharmaceutical carrier acceptable; the propellant being dispersed in the liquid phase which forms the dispersing phase.
  • foams have the advantages associated with this type of formulation which are numerous and partially indicated below.
  • the pharmacological properties of the foams are superior to those of suppositories, presenting the downside of late and incomplete release.
  • the active ingredient is brought into contact with the mucosa without latency due to melting or dissolving the excipient.
  • the foam rectals are also very easy to apply, unlike solutions that sometimes are not stored in the rectal ampoule, which causes inconvenience to the user. Rectal foams, being less rigid than suppositories, easily adapt to contours and therefore are less irritating.
  • the active ingredient contained in the foam, stored in a case is under a stable form, especially if the chemical compound is sensitive to light and / or oxidation.
  • the foam pressurized mask the taste of oils which is an advantage for an administration orally.
  • foams especially foams rectals have drawbacks.
  • these foams contain CFC-based propellants, including some are now outlawed. Research in the new propellants allows us to overcome this disadvantage.
  • rectal foams typically of the order of 0.1 g / l, which does not not allow the administration of high amounts of principle active.
  • This low density requires the administration of large amounts of foam, which is problematic because of the limited volume of the rectum (between about 50 ml and 400 ml).
  • This problem can be solved, at least in part, by the formulation of foams strongly dosed in principle active. So we are looking for foams that allow high concentration of active ingredient, preferably greater than 30% by weight. Since conventional dosages are from 1 to a few grams of active ingredient per day, generally in two doses, the foam must have a relatively high density so as not to represent a volume too large and cause an exemption reflex.
  • a foam density of at least 0.1 g / ml, with a filling rate of 35% leads to a volume of approximately 60 ml to administer 2 g of active ingredient.
  • the object of the present invention is therefore to provide a composition for foams, in particular those intended to be used in a therapeutic treatment, which allows a concentration of active ingredient greater than 25%.
  • This foam composition is a foam concentrate, i.e. the pharmaceutical carrier added to the gas propellant.
  • balance being made up of water means that water is used to reach 100%, with or without them various additives which may be used, which are incorporated in this term “balance consisting of water”. Furthermore, this term also covers any mainly aqueous mixture, and in particular hydro-alcoholic mixtures, containing as alcohol for example glycerol, propylene glycol, PEG-300 or PEG-400.
  • This term "water balance” also covers of course the aqueous buffer solutions which are used, such as a phosphate buffer solution, comprising, in addition to purified water, phosphate monopotassium, sodium hydroxide and acid hydrochloric acid in sufficient quantities to reach the pH research.
  • composition according to the invention makes it possible to deliver doses precise medication, (accurate to +/- 10%), by switching to through metering valves (LAB LABO type).
  • the particle size is less than 10 ⁇ m, advantageously approximately 5 to 6 ⁇ m.
  • Such dimensions less than 20 ⁇ m can be obtained by any conventional process.
  • the so-called micronization technique is used, by submitting a powder of dimension 25 ⁇ m, in two passes through an air jet micronizer.
  • the active principle in powder form has an apparent density of between 250 and 450 g / dm 3 .
  • the active principle in powder form has an apparent density of between 300 and 350 g / dm 3 , for example around 320 g / dm 3 .
  • the active principle represents from 30 to 50% by weight, advantageously 35 to 45% by weight.
  • the surfactant present in this composition allows obtaining a suspension in the form of a foam, the gas dispersing in the liquid under the effect of surfactant.
  • This surfactant term also covers mixtures of surfactants.
  • the surfactant represents from 5 to 10% by weight of the composition, advantageously about 7.5%.
  • the present invention provides a composition in which the surfactant is a mixture of two surfactants, one being a hydrophilic surfactant with an HLB value greater than 10, the other being a polyoxyalkylene.
  • the hydrophilic surfactant has an HLB value greater than 12, advantageously greater than 15.
  • a preferred hydrophilic surfactant is represented by a polysorbate.
  • the surfactant based on polyoxyalkylene is a poloxamer.
  • This term used in the present invention designates polymers having a structure identical or similar to that of the polymers known under the trade name Poloxamer®. Poloxamers are polymers containing polyoxyethylene units and polyoxypropylene, arranged sequentially.
  • this poloxamer has a molecular weight greater than 5000.
  • Poloxamers are described in detail in the book Martindale (28 ° Ed., Pages 375-376) and in USP XXII / N.F. XVII (pages 1960-61).
  • a preferred poloxamer is poloxamer 188 (Pluronic® F68).
  • the weight ratio between the two surfactants, hydrophilic and polyoxyalkylene varies to a large extent.
  • the compositions in which the hydrophilic / polyoxyalkylene surfactant weight ratio is between 1 and 5, advantageously around 3.
  • the surfactant is a non-ionic surfactant.
  • Nonionic surfactants are less irritating.
  • the present composition further includes a suspending agent.
  • the present composition further includes a muco-adhesive agent.
  • This agent muco-adhesive ensures optimal contact and uniform distribution of the foam, for example in the rectal bulb.
  • a muco-adhesive agent which can be employed in the present invention is the sodium carboxymethylcellulose, hereinafter referred to as CMC sodium or just CMC.
  • CMC also has the advantage of being a suspending agent.
  • the present composition can also include conventional additives and adjuvants.
  • additives are present in conventional proportions, does not interfere with the desired physical properties for foam; classic proportions for such additives are from 0.01 to 1% by weight, relative to the weight of composition.
  • Such additives are the agents conservatives and others.
  • the active ingredient that may contain these compositions is any active principle, insoluble in water or on the contrary soluble in water. In the latter case, the solubility is not enough for the whole principle active or dissolved, we place our at the limit of solubility and the rest of the active ingredient is then considered as insoluble.
  • active ingredients that can be incorporated into these compositions and therefore into foams are, without limitation: fluticazone, beclomethazone, budesonide, ipsalazine, balsalazine, olsalazine, mesalazine (5-ASA), 4-ASA, salazopyrine, steroids such as hydrocortisone, prednisolone, and local anesthetics.
  • the active principle is 5-ASA.
  • polyols such as PEG 400, glycol, glycerol and others
  • the present invention allows also to avoid the use of these polyols which are sometimes irritants.
  • This propellant is any known propellant and suitable for this application.
  • the propellant is, from classic way, suitable when it leads to pressure internal weight between 3 and 5 kg, and when it represents 5 to 25% of the foam, preferably 10 to 15% by weight, based on the total weight of the foam.
  • a known propellant is a mixture 12/114, 40/60 (vol / vol), the nomenclature being that known for chlorofluorocarbons (CFC).
  • CFC chlorofluorocarbons
  • New propellants are currently being developed. development and will replace CFCs.
  • the essays according to the invention are also suitable for forming foams with these new gases. As an example of substitution, mention may be made of isobutane.
  • foams according to the present invention are suitable for any therapeutic treatment requiring topical application.
  • the subject of the invention is foams for rectal application.
  • the present invention also relates to the method of preparation of new compositions and foams container.
  • the invention also relates to a method of preparation of a composition according to the invention, comprising the principle of dispersing the powder in water active.
  • This dispersing step is important. Indeed, the active ingredient being in powder form with a very fine particle size, its apparent volume is very high. Thus, the apparent volume of the powder represents 5 times, or even up to 10 times, the volume of water in which disperses said active ingredient. It is therefore necessary to have an effective disperser.
  • the surfactant is prepared by mixture of two surfactants, one being a surfactant hydrophilic with an HLB value greater than 10, the other being a polyoxyalkylene.
  • the final foams are conventionally obtained by filling boxes with the present composition, positioning of the valves of said boxes, pressurization by propellants, and possibly conditioning secondary as labeling, etc.
  • variable characteristics of the concentrated for the foam i.e. the composition for foam.
  • the active principle is replaced by talc, a non-oxidizable product unlike 5-ASA, having substantially the same particle size and the same physical behavior as the latter.
  • the average particle size of the talc is 25 ⁇ m.
  • a comparative table is given below between talc and 5-ASA, justifying that their rheological behaviors are comparable. apparent density packed bulk density Hausner's report Talc 40 57.1 0.70 5-ASA 61.9 77.6 0.80
  • compositions F1 to F33 are given below, by groups, respectively F1 to F11, F12 to F21, F22 to F33.
  • the data are in grams of product, for a total weight of 100 g.
  • compositions are not adapted, in particular F1 to F16, F19, F21 to F23, F25 to F30, and F32, since these compositions do not allow pressurization.
  • Concentrates that are pressurized to lead to foam are therefore F17, F18, F20, F24, F31 and F33. All the foams obtained from these compounds, except the exception of that obtained from composition F33, show strong expansion and are liquid. Only the foam obtained from composition F33 is compact and slightly expansive.
  • 5-ASA the main characteristics of which have been given above.
  • 5-ASA is obtained from Nobel Chemicals.
  • the density of 5-ASA is approximately 319 g / dm 3 .
  • the foam preparation protocol is identical to that used to prepare formulations F1 to F33, except that a Polytron® device is used (at speed 3 on the dial for 2 min in order to obtain a homogeneous mass.
  • compositions are listed in Table 3 below.
  • compositions F34 and F35 are not very expansive, compact in appearance and solid.
  • the foams obtained from compositions F36 and F37 are also compact and solid in appearance, but their output is difficult because the concentrate is very viscous, and they also exhibit strong expansion.
  • the foams obtained from compositions F38 and F40 have a strong expansion.
  • the foam obtained from composition F39 is compact, stable and not very expansive.
  • the foam obtained at from composition F41 is not very expansive but present large bubbles and is slightly liquid.
  • Concentrates A1 to A5 and A9 do not allow the pressurization, ie by default of stability of the concentrate (this sediments), either because of a high viscosity.
  • the foam obtained from the A10 concentrate does not have not good exit behavior.
  • Formulations OP1 to OP23 are prepared as previously.
  • the examples OP1, OP2, OP5 and OP6 are comparative examples, the particle size being 25 ⁇ m, while the particle size for examples OP3, OP4, and OP7 to OP23 is approximately 6 ⁇ m.
  • the compositions and characteristics of the formulations OP1 to OP8 are summarized in Table 5 below.
  • the gas propellant is a mixture F114 / F12 according to a weight ratio variable and representing 15 to 20% by weight of the foam final.
  • the respective pressures obtained with these mixtures are shown in Table 5.
  • compositions and characteristics of formulations OP9 to OP23 are summarized in Table 6 below.
  • foams according to the invention allow a high charge rate, while ensuring good foam properties.
  • composition is prepared, firstly for quantities on a laboratory scale and then for quantities on a scale of 1 kg of composition. The proportions are given in table 7 below.
  • a composition is prepared according to Example 2 of the European patent application EP-A-0 395 329 in the name of Smith Kline and French Laboratories Ltd., excluding the fact that 5-ASA is used up to 30% by weight in the formulation.
  • the particle size is around 25 ⁇ m, while the bulk density is between 300 and 350 g / dm 3 .
  • the foam produced is of very poor quality: the concentrate being very thick, the housing must be shaken very vigorously before use to allow an imperfect exit from the foam.
  • the particle size is around 25 ⁇ m, while the bulk density is less than 250 g / dm 3 . Manufacturing is then impossible.
  • the present invention is not limited to the embodiments described but is capable of numerous variants easily accessible to those skilled in the art.
  • F34 F35 F36 F37 F38 F39 F40 F41 5-ASA 10 15 20 25 25 20 25 25 lanol CTO self-emulsifying wax 0.92 0.89 0.79 0.69 0.69 0.79 0.69 1.24 polysorbate 20 1.65 polysorbate 80 10.52 10.02 9.52 8.82 8.82 9.52 8.82 sorbitan ester 80 0.83 propylene glycol glycerol PEG 400 45.85 43.18 40.58 38.18 37.88 40.28 37.58 35.12 methyl paraben 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 propyl paraben 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 colloidal silica 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 EDTA sodium 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 sodium metabisulfite 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3

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Description

L'invention concerne de nouvelles compositions pour mousses, notamment mousses rectales, et les mousses ainsi obtenues.
Certains médicaments nécessitent des administrations locales ou topiques. Ainsi, certains médicaments nécessitent une administration par voie orale ou par voie rectale, dans ce dernier cas dans le cadre d'un traitement de pathologies de l'ampoule rectale et autre (astringent, désinfectant), par exemple dans le cadre du traitement des inflammations rectales et hémorroïdaires, ou de la maladie de Crohn, etc. Dans ce contexte, il est opportun de rechercher une libération du principe actif au niveau de la zone à traiter. Un exemple d'un traitement rectal consiste en un traitement à base de mésalazine, ou ci-après 5-ASA, ou en un traitement à base d'hydrocortisone. Ainsi, on connaít des mousses rectales contenant de l'hydrocortisone, sous la marque Proctocort® ou Colifoam®.
Ces mousses sont de plusieurs types. Ainsi, on connaít les mousses aqueuses stables, les mousses non-aqueuses stables, les mousses aqueuses évanescentes (quick-breaking), et les mousses non-aqueuses évanescentes. Ces mousses peuvent être à base d'émulsions ou de suspensions du principe actif dans le support pharmaceutiquement acceptable; le gaz propulseur étant lui dispersé dans la phase liquide qui forme la phase dispersante.
Ces mousses présentent les avantages liés à ce type de formulation qui sont nombreux et indiqués partiellement ci-après. Les propriétés pharmacologiques des mousses sont supérieures à celles des suppositoires, présentant l'inconvénient d'une libération tardive et incomplète. Au contraire avec les mousses rectales, le principe actif est mis en contact avec la muqueuse sans temps de latence dû à la fusion ou à la dissolution de l'excipient. Les mousses rectales présentent aussi une grande facilité d'application, à la différence des solutions qui parfois ne sont pas conservées dans l'ampoule rectale, ce qui cause des désagréments à l'utilisateur. Les mousses rectales, étant moins rigides que les suppositoires, s'adaptent aisément aux contours et donc sont moins irritant. Le principe actif contenu dans la mousse, stockée dans un boítier, est sous une forme stable, particulièrement si le composé chimique est sensible à la lumière et/ou à l'oxydation. Les mousses pressurisées permettent de masquer la goût des huiles alimentaires, ce qui est un avantage pour une administration par voie orale. Ces avantages justifient le surcoût lié à la fabrication de ces mousses, pourtant aisée, dû en partie aux coûts du boítier, propulseur, valves, etc.
Cependant, les mousses, en particulier les mousses rectales présentent des inconvénients. Tout d'abord, ces mousses contiennent des gaz propulseurs à base de CFC, dont certains sont désormais proscrits. Des recherches dans le domaine des nouveaux gaz propulseurs permet de pallier cet inconvénient.
Le principal inconvénient des mousses rectales est leur densité faible, typiquement de l'ordre de 0,1 g/l, qui ne permet pas l'administration de quantités élevées de principe actif. Cette densité faible impose l'administration de grandes quantités de mousse, ce qui est problématique à cause du volume limité du rectum (entre environ 50 ml et 400 ml). Ce problème peut être résolu, au moins en partie, par la formulation de mousses fortement dosées en principe actif. On recherche donc des mousses qui permettent une concentration en principe actif élevée, de préférence supérieure à 30% en poids. Puisque les posologies classiques sont de 1 à quelques grammes de principe actif par jour, généralement en deux prises, la mousse doit avoir une densité relativement élevée pour ne pas représenter un volume trop important et provoquer un réflexe d'exonération. Par exemple, une densité de mousse d'au moins 0,1 g/ml, avec un taux de charge de 35% conduit à un volume d'environ 60 ml pour administrer 2 g de principe actif. Ces 60 ml, en comparaison du volume de 700 ml de l'ampoule rectale, ne provoque pas de réflexe d'exonération.
Selon le type d'application et de pathologie à traiter, on recherche une mousse ayant une expansion secondaire faible ou au contraire forte. On recherche une expansion secondaire forte si on souhaite que la mousse atteigne le colon descendant et ait alors une action systémique par passage au niveau du foie, ceci par exemple dans le cas d'un traitement antipyrétique à l'aide de paracétamol sous forme de mousse avec une action systémique. Au contraire, on recherche une expansion secondaire faible si on souhaite que la mousse reste circonscrite à un locus déterminé, dans le cas présent la zone inférieure du rectum pour par exemple le traitement des hémorroïdes.
La demande de brevet de Smith Kline & French Laboratories, EP-A-0 395 329, décrit des mousses contenant de 15 à 25% en poids de 5-ASA, et contenant des cires auto-émulsifiantes, du glycérol, des tensio-actifs, de la silice colloïdale et de l'eau, ainsi que des adjuvants classiques. Les particules de 5-ASA ont une dimension particulaire inférieure à 60 µm. La silice colloïdale est présente en une quantité inférieure à 1% en poids, la cire auto-émulsifiante étant présente en une quantité inférieure à 2% en poids. Cependant, ce type de formulation ne permet pas d'obtenir des taux de charge en principe actif qui soient élevés, i.e. supérieurs à 30% en poids.
La présente invention a donc pour objet de fournir une composition pour mousses, notamment celles destinées à être utilisées dans un traitement thérapeutique, qui permette une concentration en principe actif supérieure à 25%. Cette composition pour mousse est un concentré de mousse, c'est-à-dire le support pharmaceutique ajouté au gaz propulseur.
Ainsi, la présente invention fournit une composition pour mousse, comprenant, en poids par rapport au poids total de la composition:
  • (a) plus de 25% d'un principe actif sous forme de poudre;
  • (b) de 1 à 20% d'un tensio-actif; et
  • (c) la balance étant composée d'eau;
    • caractérisé en ce que la poudre dudit principe actif possède une dimension particulaire inférieure à 20 µm et une densité apparente comprise entre 250 et 450 g/dm3.
    Le terme de "balance étant composée d'eau" signifie que de l'eau est utilisée pour arriver à 100%, avec ou sans les divers additifs éventuellement utilisés, qui sont incorporés dans ce terme "balance constituée d'eau". Par ailleurs, ce terme recouvre aussi tout mélange principalement aqueux, et notamment les mélanges hydro-alcooliques, contenant comme alcool par exemple du glycerol, du propylèneglycol, du PEG-300 ou du PEG-400. Ce terme "balance d'eau" couvre aussi bien entendu les solution aqueuses tampon qui sont utilisées, comme par exemple une solution tampon phosphate, comprenant outre de l'eau purifiée, du phosphate monopotassique, de l'hydroxyde de sodium et de l'acide chlorhydrique en quantités suffisantes pour atteindre le pH recherché.
    La demanderesse a en effet découvert avec surprise que des particules d'une dimension faible peuvent être présentes en quantités élevées dans les compositions. Par ailleurs, la composition selon l'invention permet de délivrer des doses précises de médicament, (exactes à +/- 10%), par passage au travers de valves doseuses (type LAB LABO).
    Selon un mode de réalisation, la dimension particulaire est inférieure à 10 µm, avantageusement d'environ 5 à 6 µm. De telles dimensions inférieures à 20 µm peuvent être obtenues par tout procédé classique. Dans le cadre de l'invention, on utilise la technique dite de micronisation, en soumettant une poudre de dimension 25 µm, en deux passages dans un microniseur à jet d'air.
    Cette faible dimension permet des concentrations en principe actif élevées, supérieures à 25%, ce qui était dans la majorité des cas la limite extrême avec des formulations selon l'art antérieur.
    La demanderesse a aussi découvert avec surprise que des résultats particulièrement avantageux sont obtenus avec un principe actif présentant une densité apparente particulière.
    Ainsi, le principe actif sous forme de poudre présente une densité apparente comprise entre 250 et 450 g/dm3.
    Avantageusement, le principe actif sous forme de poudre présente une densité apparente comprise entre 300 et 350 g/dm3, par exemple d'environ 320 g/dm3.
    Selon un mode de réalisation, le principe actif représente de 30 à 50% en poids, avantageusement 35 à 45% en poids.
    Le tensio-actif présent dans cette composition permet l'obtention d'une suspension sous la forme d'une mousse, le gaz se dispersant dans le liquide sous l'effet du tensio-actif. Ce terme tensio-actif couvre aussi les mélanges de tensio-actifs.
    Selon un mode de réalisation, le tensio-actif représente de 5 à 10% en poids de la composition, avantageusement environ 7,5%.
    Comme il a été précédemment écrit, on peut rechercher une expansion secondaire forte ou au contraire faible.
    Lorsqu'on cherche une expansion secondaire élevée, on a recours aux tensio-actifs classiques et connus à cet effet, comme les cires auto-émulsifiantes telles que le lanol, etc. En fait, la quasi-majorité des tensio-actifs conduisent à une expansion plus ou moins forte.
    Par contre, il n'existe jusqu'à présent aucune formulation qui offre une expansion secondaire faible. Selon une variante de l'invention, celle-ci fournit une mousse avec une expansion secondaire faible.
    Selon cette variante, la présente invention fournit une composition dans laquelle le tensio-actif est un mélange de deux tensio-actifs, l'un étant un tensio-actif hydrophile présentant une valeur HLB supérieure à 10, l'autre étant un polyoxyalkylène.
    Selon un mode de réalisation, le tensio-actif hydrophile présente une valeur HLB supérieure à 12, avantageusement supérieure à 15.
    Un tensio-actif hydrophile apprécié est représenté par un polysorbate.
    Selon un mode de réalisation, le tensio-actif à base de polyoxyalkylène est un poloxamère. Ce terme utilisé dans la présente invention désigne les polymères ayant une structure identique ou similaire à celle des polymères connus sous la dénomination commerciale Poloxamer®. Les poloxamères sont des polymères contenant des unités polyoxyéthylène et polyoxypropylène, disposées de façon séquencée. Avantageusement, ce poloxamère présente un poids moléculaire supérieur à 5000.
    Les poloxamères sont décrits en détail dans le livre Martindale (28°Ed., pages 375-376) et dans USP XXII/N.F.XVII (pages 1960-61). Un poloxamère préféré est le poloxamère 188 (Pluronic® F68).
    Le rapport pondéral entre les deux tensio-actifs, hydrophile et polyoxyalkylène varie dans une large mesure. Cependant, on préfère les compositions dans laquelle le rapport pondéral tensio-actif hydrophile/polyoxyalkylène est compris entre 1 et 5, avantageusement environ 3.
    Selon un mode de réalisation, le tensio-actif est un tensio-actif non-ionique. Les tensio-actifs non-ioniques sont moins irritants.
    Selon un mode de réalisation, la présente composition comprend en outre un agent de mise en suspension.
    Selon un mode de réalisation, la présente composition comprend en outre un agent muco-adhésif. Cet agent muco-adhésif assure un mise en contact optimale et une répartition uniforme de la mousse, par exemple dans l'ampoule rectale. Un agent muco-adhésif qui peut être employé dans la présente invention est la carboxyméthylcellulose de sodium, désignée ci-après par CMC sodique ou simplement CMC. La CMC possède en outre l'avantage d'être un agent de mise en suspension.
    Par ailleurs, la présente composition peut en outre comprendre des additifs et adjuvants classiques. Ces additifs sont présents en des proportions classiques, n'interférant pas avec les propriétés physiques recherchées pour la mousse; des proportions classiques pour de tels additifs sont de 0,01 à 1 % en poids, par rapport au poids de la composition. De tels additifs sont les agents conservateurs et autres. Parmi les additifs on peut citer de façon non-limitative le benzoate de sodium, l'EDTA de sodium, le métabisulfite de sodium.
    Le principe actif que peut contenir les présentes compositions est tout principe actif, insoluble dans l'eau ou au contraire soluble dans l'eau. Dans ce dernier cas, la solubilité n'est pas suffisante pour que tout le principe actif soit solubilisé, on se place alors à la limite de solubilité et le reste de principe actif est alors considéré comme insoluble. Des exemples de principe actifs qui peuvent être incorporés dans les présentes compositions et donc dans des mousses sont, à titre non-limitatif: fluticazone, beclomethazone, budesonide, ipsalazine, balsalazine, olsalazine, mésalazine (5-ASA), 4-ASA, salazopyrine, stéroïdes tels que hydrocortisone, prednisolone, et les anesthésiques locaux..
    Selon un mode de réalisation, le principe actif est le 5-ASA.
    Bien qu'il soit possible d'incorporer, dans les présentes compositions, des polyols tels que PEG 400, glycol, glycerol et autres, la présente invention permet aussi d'éviter l'emploi de ces polyols qui sont parfois irritants.
    La présente invention se rapporte aussi aux mousses, c'est-à-dire au produit final directement utilisable par le patient. Ainsi, l'invention a aussi pour objet les mousses comprenant, pour 100 parts en poids:
  • de 80 à 95 parts de la composition selon l'invention; et
  • de 5 à 25 parts d'un gaz propulseur.
    • Ce gaz propulseur est tout gaz propulseur connu et approprié pour cette application. Le gaz propulseur est, de façon classique, approprié lorsqu'il conduit à une pression interne comprise entre 3 et 5 kg, et lorsqu'il représente de 5 à 25% de la mousse, de préférence de 10 à 15% en poids, par rapport au poids total de la mousse. Actuellement, un gaz propulseur connu est un mélange 12/114, 40/60 (vol/vol), la nomenclature étant celle connues des chlorofluorocarbones (CFC). Actuellement, de nouveaux gaz propulseurs sont en développement et remplaceront les CFC. Les compositions selon l'invention sont aussi appropriées pour former des mousses avec ces nouveaux gaz. En tant qu'exemple de gaz de substitution, on peut citer l'isobutane.
    Les mousses selon la présente invention sont appropriées pour tout traitement thérapeutique nécessitant une application topique.
    Selon un mode de réalisation, l'invention a pour objet des mousses pour une application rectale.
    La présente invention se rapporte aussi au procédé de préparation des nouvelles compositions et mousses les contenant.
    Ainsi, l'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'une composition selon l'invention, comprenant l'étape de dispersion dans l'eau de la poudre de principe actif.
    Cette étape de dispersion est importante. En effet, le principe actif étant sous une forme pulvérulente avec une granulométrie très fine, son volume apparent est très élevé. Ainsi, le volume apparent de la poudre représente 5 fois, voire jusqu'à 10 fois, le volume d'eau dans lequel on disperse ledit principe actif. Il est donc nécessaire de disposer d'un disperseur efficace. Dans le présent cas, on utilise un homogénéiseur à filière du type "Gann Emulgor". Dans la présente description, les termes dispersion et homogénéisation seront employés de façon équivalente.
    Selon un mode de réalisation, le procédé de préparation de la présente composition comprend les étapes suivantes:
  • (i) préparation d'un tampon;
  • (ii) ajout et mélange de l'agent muco-adhésif, s'il est présent;
  • (iii) ajout et mélange des additifs classiques, s'ils sont présents;
  • (iv) parallèlement aux étapes précédentes, préparation du tensio-actif;
  • (v) mélange du produit de l'étape (iii) et de l'étape (iv);
  • (vi) ajout et dispersion de la poudre de principe actif.
    • Selon une variante, le tensio-actif est préparé par mélange de deux tensio-actifs, l'un étant un tensio-actif hydrophile présentant une valeur HLB supérieure à 10, l'autre étant un polyoxyalkylène.
    Les mousses finales sont obtenues classiquement par remplissage de boítiers avec la présente composition, positionnement des valves desdits boítiers, pressurisation par les propulseurs, et éventuellement conditionnement secondaire comme étiquetage, etc.
    L'invention est maintenant décrite plus en détail dans la description et les exemples qui suivent, qui sont donnés à titre illustratif et nullement limitatif de la portée de l'invention, susceptible de nombreuses variantes aisément accessible à l'homme de l'art.
    On donne ci-après les caractéristiques variables du concentré pour la mousse, c'est-à-dire la composition pour mousse. Dans ce qui suit, on désigne de façon équivalente le concentré et la composition selon l'invention.
    Variables relatives à la composition:
  • Viscosité:
    Un viscosimètre rotatif Haake (Viscosimeter Rotovisco RV 3) est utilisé pour déterminer la viscosité des concentrés ou compositions. Les tensions de cisaillement sont mesurées en fonction du gradient de vitesse de cisaillement. La température est stable (30+/-0,5°C) pour tous les essais.
  • Aspect de la composition:
    L'aspect macroscopique du concentré est évalué de manière subjective, en tenant compte de l'homogénéité de la mousse, de la présence de grumeaux, de la viscosité, etc. Une note globale d'aspect (entre 0 et 1, 0 étant mauvais et 1 étant bon) est ainsi attribuée à chaque concentré. Cette évaluation est superflue pour les concentrés contenant du 5-ASA micronisé de dimension 6 µm, car tous les concentrés obtenus sont homogènes et obtiennent la note 1.
  • Sédimentation:
    La sédimentation est étudiée dans un tube à essai après 48 heures. Un pourcentage de sédimentation S est calculé à partir du rapport de hauteur entre la phase séparée et la hauteur totale, comme l'indique la formule mathématique suivante.
    Figure 00100001
  • Variables relatives à la mousse: On conditionne une mousse selon un protocole de pressurisation classique, explicité ci-après.
  • Aspect:
    L'aspect de la mousse est note selon 4 critères différents:
    • Bruit
    • Homogénéité
    • Expansion initiale
    • Affaissement
  • La notation est subjective, et notée entre 0 et 1 pour chaque critère, 0 étant mauvais et 1 étant bon. La notation est effectuée comme suit:
    Emission bruyante: 0 Emission silencieuse: 1
    Aspect non-homogène: 0 Aspect homogène: 1
    Expansion initiale faible: 0 Expansion initiale forte: 1
    Affaissement rapide: 0 Affaissement lent: 1
    La note totale (sur 4) prend en compte ces 4 valeurs.
  • Expansion secondaire:
    Les expériences de mesure ne sont pas réalisées dans des éprouvettes graduées car l'expansion est trop rapide et intense pour permettre une mesure reproductible. Les formulations soumises au test ne présentent pas d'expansion secondaire. L'expansion est donc notée de façon qualitative avec l'aspect de la mousse.
  • Evaporation dans l'air ambiant:
    Pour cette expérience, on utilise une boíte de Petri vide, dont le volume est connu. Cet espace est rempli avec de la mousse en excès, qui est arasée immédiatement après avec une spatule. L'ensemble est placé dans l'air ambiant, à température constante, et à l'abri des courants d'air. Le pourcentage de perte de poids en fonction du temps (rapporté au poids initial) est noté toutes les 5 mn pendant une heure. L'évaporation est la mesure après une heure, exprimée en g/100 g.
  • Etalement:
    Pour cette mesure, 2 plaques de verre de 20 x 20 cm soigneusement dégraissée sont utilisées. Au milieu de la plaque inférieure, une quantité exactement pesée (1 g) de mousse est déposée. Puis la plaque supérieure, d'un poids de 126 g, est posée sur la première; la mousse emprisonnée entre les deux plaques s'étale. Le rayon, en cm, du cercle de mousse ainsi obtenu est noté après 3 mn. Cette mesure permet l'évaluation de la consistance.
  • Drainage:
    On détermine le volume du liquide de drainage. Un entonnoir en verre, contenant une quantité prédéterminée de mousse, est posé sur une éprouvette graduée de 5 ml qui permet la lecture du volume de liquide perdu par drainage. Afin d'éviter l'évaporation de la mousse, une plaque de verre est posée sur l'entonnoir. La mesure est effectuée sur une prise d'essai de 5 g de mousse; le volume de liquide dans l'éprouvette est lu après 24 h.
  • Densité:
    La mesure de la densité est réalisée à l'aide d'un entonnoir relié par un tuyau plastique à un bouton-poussoir qui peut d'adapter sur un boítier pressurisé. Le poids de l'ensemble vide et le poids du volume d'eau que peut contenir cet ensemble (entonnoir-tube-poussoir) sont préalablement déterminés avec précision. Le remplissage du dispositif se fait en fixant le bouton-poussoir sur la valve du boítier; ce système assure un remplissage de l'entonnoir uniforme et sans bulle d'air.
    • Exemples 1 à 33: (exemples comparatifs)
    Dans ces exemples, le principe actif est remplacé par du talc, produit non-oxydable contrairement au 5-ASA, ayant sensiblement la même granulométrie et le même comportement physique que ce dernier. La dimension particulaire moyenne du talc est de 25 µm. On donne ci-après un tableau comparatif entre du talc et du 5-ASA, justifiant que leurs comportements rhéologiques sont comparables.
    densité apparente densité apparente tassée rapport d'Hausner
    Talc 40 57,1 0,70
    5-ASA 61,9 77,6 0,80
    Les compositions F1 à F33 sont données ci-après, par groupes, respectivement F1 à F11, F12 à F21, F22 à F33. Dans les tableaux qui suivent, les données sont en grammes de produit, pour un poids total de 100 g.
    Les différentes formules contiennent deux véhicules principaux, l'eau et les dérivés glycoliques. L'introduction des constituants hydrophiles se fait dans l'eau et celle des constituants lipophiles se fait dans le glycol ou ses analogues. Le mode de préparation est le suivant:
    • dissolution dans la phase aqueuse des sels solubles; métabisulfite de sodium, parabène, édétate sodique et ensuite dispersion de la silice colloïdale;
    • incorporation dans la phase glycolique du polysorbate 20 et 80;
    • chauffage séparé des deux solutions vers 65°C puis dispersion de la poudre dans le polyol à l'aide d'un agitateur magnétique;
    • mélange à chaud des deux solutions (la solution aqueuse est versée dans la solution glycolique) sous agitation jusqu'à refroidissement complet;
    • conditionnement de la suspension en flacons, la solution étant versée dans le boítier puis la valve est sertie et le gaz est introduit au travers de la valve; le remplissage de gaz se fait par une table de pressurisation Cel 3® (Coster S.A.).
    Le même protocole de préparation est appliqué sans exception à toutes les formules, mêmes à celles ne contenant pas l'un ou l'autre des composants.
    Pour ces 33 exemples selon l'art antérieur, on détermine les caractéristiques énoncées ci-avant:
    • Aspect de la suspension: homogène et stable et suffisamment visqueux pour permettre la pressurisation;
    • Pour les mousses: une expansion nulle, légère ou forte, la consistance (liquide ou ferme), le comportement à l'éjection (bon comportement ou sortie bruyante).
    On remarque que certaines compositions ne sont pas adaptées, notamment F1 à F16, F19, F21 à F23, F25 à F30, et F32, puisque ces compositions ne permettent pas une pressurisation. Les concentrés qui sont pressurisés pour conduire à une mousse sont donc F17, F18, F20, F24, F31 et F33. Toutes les mousses obtenues à partir de ces composés, à l'exception de celle obtenue à partir de la composition F33, présentent une expansion forte et sont liquides. Seule la mousse obtenue à partir de la composition F33 est compacte et légèrement expansive.
    Par ailleurs, il convient de noter que ces formulations ne permettent un taux de charge que de 20%.
    Exemples 34 à 41: (comparatifs)
    On prépare maintenant des formulations contenant un principe actif. Il s'agit ici de 5-ASA, dont les caractéristiques principales ont été données ci-avant. Le 5-ASA est obtenu chez Nobel Chemicals. La densité du 5-ASA est d'environ 319 g/dm3. Le protocole de préparation des mousses est identique à celui utilisé pour préparer les formulations F1 à F33, à l'exception du fait que l'on utilise un appareil Polytron® (à la vitesse 3 sur le cadran pendant 2 mn afin d'obtenir une masse homogène.
    Les compositions sont consignées dans le tableau 3 ci-après.
    Les caractéristiques de ces mousses sont données ci-après:
    Les mousses obtenues à partir des compositions F34 et F35 sont peu expansives, d'aspect compact et solides. Les mousses obtenues à partir des compositions F36 et F37 sont aussi d'aspect compact et solides, mais leur sortie est difficile car le concentré est très visqueux, et elles présentent de plus une expansion forte. Les mousses obtenues à partir des compositions F38 et F40 ont une forte expansion. La mousse obtenue à partir de la composition F39 est compacte, stable et peu expansive. La mousse obtenue à partir de la composition F41 est peu expansive mais présente des grosses bulles et est légèrement liquide.
    Exemples A1 à A12: (comparatifs)
    On prépare des concentrés comme précédemment, puis des mousses à partir de ceux-ci. Les protocoles utilisés sont ceux exposés ci-avant. Les résultats sont consignés dans le tableau 4 ci-après.
    Les caractéristiques de ces mousses sont résumées ci-après:
    Les concentrés A1 à A5 et A9 ne permettent pas la pressurisation, soit par défaut de stabilité du concentré (celui-ci sédimente), soit à cause d'une viscosité élevée.
    Les concentrés A6, A7, A8, A11 conduisent à des mousses liquides.
    La mousse obtenue à partir du concentré A10 ne présente pas un bon comportement à la sortie.
    Exemples OP1 à OP23:
    On prépare les formulations OP1 à OP23 comme précédemment. Les exemples OP1, OP2, OP5 et OP6 sont des exemples comparatifs, la dimension des particules étant de 25 µm, tandis que la dimension des particules pour les exemples OP3, OP4, et OP7 à OP23 est d'environ 6 µm.
    Les compositions et caractéristiques des formulations OP1 à OP8 sont résumées dans le tableau 5 ci-après. Le gaz propulseur est un mélange F114/F12 selon un rapport en poids variable et représentant de 15 à 20% en poids de la mousse finale. Les pressions respectives obtenues avec ces mélanges sont indiquées dans le tableau 5.
    Dans les formulations OP9 à OP23, le PEG 400 est supprimé, le diamètre des particules est fixé à environ 6 µm, la pression du boítier est maintenue à environ 5 atm. Le rapport pondéral entre le polysorbate 80 et le pluronic®F68 est maintenu à environ 3.
    Les compositions et les caractéristiques des formulations OP9 à OP23 sont résumées dans le tableau 6 ci-après.
    On utilise deux critères, stabilité de la suspension et aspect de la mousse. Un panel d'experts est utilisé pour la notation; on reporte dans le tableau la moyenne des notes données par les juges. La note d'aspect est donnée sur 4, et non plus sur 1. Cette note prend en compte les critères suivants:
    • bruit: pendant l'éjection de la mousse du boítier l'absence de bruit est notée 1; la présence de bruit est notée 0;
    • homogénéité: cette caractéristique de la mousse est jugée de manière macroscopique par la comparaison de la taille des bulles entre elles, la mousse devant présenter une structure aussi régulière que possible pour obtenir la note 1; inversement une note de 0 traduit une mauvaise homogénéité;
    • expansion: une mousse aérée, ferme et onctueuse est notée 1, une mousse peu expansive, liquide est sanctionnée par la note 0;
    • affaissement: une tenue correcte est notée 1 tandis qu'un affaissement marqué après 2 mns est noté 0.
    On remarque que les mousses selon l'invention permettent un taux de charge élevé, tout en assurant de bonnes propriétés à la mousse.
    Exemple S1:
    On prépare la composition suivante, tout d'abord pour des quantités à l'échelle de laboratoire puis pour des quantités à l'échelle de 1 kg de composition. Les proportions sont données dans le tableau 7 ci-dessous.
    Composant S1
    5-ASA 40,58
    CMC sodique 0,9
    polysorbate 80 5,63
    Pluronic F68 1,88
    benzoate de sodium 0,2
    EDTA sodique 0,1
    métabisulfite de sodium 0,13
    tampon pH 4,5 50,58
    Le mode opératoire utilisé pour la préparation à l'échelle du laboratoire est le suivant:
    • préparation du tampon phosphate pH 4,5 (selon PF X°Ed. p.VII.1.3. Solutions Tampons);
    • pesée de la carboxyméthylcellulose de sodium (CMC sodique)
    • incorporation de la CMC sodique dans le tampon, la solution est mise sous agitation par barreau magnétique pendant 60 mn;
    • pesée des conservateurs; ils sont pesés séparément et recueillis dans une coupelle en inox;
    • ajout des conservateurs dans la solution de CMC sodique, une fois que cette dernière est complètement homogène; (il est conseillé de ne pas ajouter les conservateurs avant la CMC sodique, car cela provoquerait une augmentation du temps de gonflement de la solution.);
    • pesée des agents tensio-actifs, puis mise sous agitation par barreau magnétique dans un bécher;
    • ajout des agents tensio-actifs à la solution quand les conservateurs ont été correctement dissous, avec agitation pendant 15 mn;
    • pesée du 5-ASA et incorporation par petites quantités dans la solution obtenue, le mélange devenant de plus en plus pâteux, on continue à le travailler avec une spatule:
    • passage du concentré obtenu dans un homogénéiseur à filière "Gann Emulgor", on prend soin de ne pas trop serrer la filière de manière à ne pas briser la structure de la CMC qui confère une certaine stabilité à la préparation; l'homogénéisation se fait en un seul passage;
    • remplissage des flacons à raison de 70 g par flacon;
    • pose et sertissage de la valve;
    • pressurisation du boítier avec un mélange fréon F12/F114 (selon un rapport pondéral de 40/60, le gaz représentant environ 15% du poids final de la préparation);
    • emballage du flacon en verre dans des feuilles d'aluminium pour mettre la solution à l'abri de la lumière.
    Le mode opératoire utilisé pour la préparation à l'échelle de 1 kg et plus est le suivant:
    • préparation du tampon phosphate pH 4,5 (selon PF X°Ed. p.VII.1.3. Solutions Tampons);
    • pesée de la carboxyméthylcellulose de sodium (CMC sodique)
    • incorporation de la CMC sodique dans le tampon, la solution est mise sous agitation, à 3500 tpm dans un mélangeur haute vitesse type "Stephan" pendant 45 mn;
    • pesée des conservateurs; ils sont pesés séparément et recueillis dans une coupelle en inox;
    • ajout des conservateurs dans la solution de CMC sodique, une fois que cette dernière est complètement homogène; (il est conseillé de ne pas ajouter les conservateurs avant la CMC sodique, car cela provoquerait une augmentation du temps de gonflement de la solution.);
    • pesée des agents tensio-actifs, puis mise sous agitation par barreau magnétique dans un bécher;
    • ajout des agents tensio-actifs à la solution quand les conservateurs ont été correctement dissous, avec agitation pendant 15 mn;
    • pesée du 5-ASA et incorporation par petites quantités dans la solution obtenue, le mélange devenant de plus en plus pâteux, on continue à le travailler avec une spatule:
    • passage du concentré obtenu dans un homogénéiseur à filière "Gann Emulgor", on prend soin de ne pas trop serrer la filière de manière à ne pas briser la structure de la CMC qui confère une certaine stabilité à la préparation; l'homogénéisation se fait en un seul passage;
    • la suite du mode opératoire est identique à celui exposé ci-avant.
    Exemple S2:
    On procède comme dans l'exemple précédent, mais avec la formulation et le gaz indiqué dans le tableau 8 ci-après. Cette formulation, avec l'isobutane est appropriée pour respecter de nouvelles réglementations qui interdisent l'emploi de CFC en tant que gaz propulseur.
    Dans le tableau 8 qui suit, on indique les porportions centésimales en poids, sauf pour l'adjuvant de pressurisation ( en bar).
    Composant fonction % en poids
    5-ASA principe actif 38,35
    Carboxyméthylcellulose sodique D viscosifiant 0,39
    Polysorbate 80 tensio-actif 5,32
    Poloxamer 188 tensio-actif 1,78
    Benzoate de sodium conservateur 0,19
    EDTA sodique complexant 0,095
    Disulfite de sodium antioxydant 0,123
    Tampon phosphate pH 4,5 solvant 48,27
    Isobutane gaz propulseur 5,5
    Azote adjuvant de pressurisation 5,5 bar
    Exemple EC1:
    On prépare une composition selon l'exemple 2 de la demande de brevet européen EP-A-0 395 329 au nom de Smith Kline and French Laboratories Ltd., à l'exclusion du fait que le 5-ASA est utilisé à hauteur de 30% en poids dans la formulation.
    Dans le premier cas, la dimension particulaire est d'environ 25µm, tandis que la densité apparente est comprise entre 300 et 350 g/dm3. Pour obtenir un concentré homogène il est nécessaire de recourir à un homogénéiseur Polytron; cependant la mousse produite est d'une qualité très mauvaise: le concentré étant très épais, il faut agiter très vigoureusement le boítier avant utilisation pour permettre une sortie, imparfaite, de la mousse.
    Dans le second cas, la dimension particulaire est d'environ 25µm, tandis que la densité apparente est inférieure à 250 g/dm3. La fabrication est alors impossible.
    Exemple EC2:
    On procède comme dans l'exemple EC1, mais cette fois le taux de charge en 5-ASA est de 35% en poids. La dimension des particules de 5-ASA est de 25 µm. Quelle que soit la densité, il est impossible d'obtenir une formulation.
    Ces exemples EC1 et EC2 montrent que l'enseignement contenu dans la demande de brevet EP-A-0 395 329 n'est pas suffisant pour conduire à l'obtention de formulation contenant plus de 25% en poids de 5-ASA. La présente invention, au contraire, permet des taux de charge nettement supérieurs à ce seuil de 25%.
    La présente invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits mais est susceptible de nombreuses variantes aisément accessibles à l'homme de l'art.
    Figure 00200001
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    F34 F35 F36 F37 F38 F39 F40 F41
    5-ASA 10 15 20 25 25 20 25 25
    cire auto-émulsifiante lanol CTO 0,92 0,89 0,79 0,69 0,69 0,79 0,69 1,24
    polysorbate 20 1,65
    polysorbate 80 10,52 10,02 9,52 8,82 8,82 9,52 8,82
    ester de sorbitane 80 0,83
    propylène glycol
    glycérol
    PEG 400 45,85 43,18 40,58 38,18 37,88 40,28 37,58 35,12
    méthyl parabène 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
    propyl parabène 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04
    silice colloïdale 0,4 0,4 0,4 0,4
    EDTA sodique 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
    métabisulfite sodique 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3
    tampon q.s.p. 100 g 32,07 30,27 28,47 26,67 26,57 28,37 26,27 35,12
    Figure 00240001
    OP1 OP2 OP3 OP4 OP5 OP6 OP7 OP8
    5-ASA 40 30 40 30 40 30 40 30
    polysorbate 80 8,57 7,5 7,5 8,57 7,5 8,57 8,57 7,5
    Pluronic F68 1,43 2,5 2,5 1,43 2,5 1,43 1,43 2,5
    CMC 1,5 0,5 0,5 1,5 1,5 0,5 0,5 1,5
    PEG 400 4,85 5,95 4,95 5,85
    tampon q.s.p. 100 g 43,65 53,55 44,55 52,65 48,5 59,5 49,5 58,5
    Concentré
    viscosité (mPa.s) 6353 237 619 1581 5156 206 413 1485
    sédimentation en % 0 4,6 0 0 0 1 0 0
    aspect (noté sur 1) 0,25 1 1 1 0,5 0,75 1 1
    Mousse
    pression boítier (atm) 5 3,2 5 3,5 2,6 4,6 3,5 5
    densité (g/ml) 0,12 0,03 0,11 0,06 0,08 0,05 0,05 0,11
    expansion secondaire
    étalement après 3 mn (cm) 4,5 8 7,8 6,5 6 10 8 6,25
    évaporation en 60 mn 8 18,2 9 22,1 13,6 45,6 25,6 15,1
    drainage en ml sur 24 h 0,3 0,85 0 0,1 0,6 1,35 0,1 0,1
    aspect (noté sur 1) 0,125 1 0,125 0,75 0,25 0,5 0,5 0,25
    Figure 00260001
    Figure 00270001

    Claims (21)

    1. Composition pour mousse, comprenant, en poids par rapport au poids total de la composition:
      (a) plus de 25% d'un principe actif sous forme de poudre;
      (b) de 1 à 20% d'un tensio-actif; et
      (c) la balance étant composée d'eau;
      caractérisé en ce que la poudre dudit principe actif possède une dimension particulaire inférieure à 20 µm et une densité apparente comprise entre 250 et 450 g/dm3.
    2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle la dimension particulaire est inférieure à 10 µm.
    3. Composition selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le principe actif sous forme de poudre présente une densité apparente comprise entre 300 et 350 g/dm3.
    4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le principe actif représente de 30 à 50% en poids.
    5. Composition selon la revendication 4, dans laquelle le principe actif représente de 35 à 45% en poids.
    6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le tensio-actif représente de 5 à 10%.
    7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle le tensio-actif est un mélange de deux tensio-actifs, l'un étant un tensio-actif hydrophile présentant une valeur HLB supérieure à 10, l'autre étant un polyoxyalkylène.
    8. Composition selon la revendication 7, dans laquelle le tensio-actif hydrophile présente une valeur HLB supérieure à 12.
    9. Composition selon la revendication 7 ou 8, dans laquelle le tensio-actif hydrophile est du polysorbate.
    10. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 à 9, dans laquelle le tensio-actif à base de polyoxyalkylène est un poloxamère.
    11. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, dans laquelle le tensio-actif à base de polyoxyalkylène présente un poids moléculaire supérieur à 5000.
    12. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 à 11, dans laquelle le rapport pondéral tensio-actif hydrophile/polyoxyalkylène est compris entre 1 et 5.
    13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans laquelle le tensio-actif est un tensio-actif non-ionique.
    14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, comprenant en outre un agent muco-adhésif.
    15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, comprenant en outre des additifs et adjuvants classiques.
    16. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, dans laquelle le principe actif est de la mésalazine.
    17. Mousse comprenant, pour 100 parts en poids:
      de 80 à 95 parts de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 16; et
      de 5 à 25 parts d'un gaz propulseur.
    18. Mousse selon la revendication 17, pour une application rectale.
    19. Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, comprenant l'étape de dispersion dans l'eau de la poudre de principe actif.
    20. Procédé selon la revendication 19, comprenant les étapes suivantes:
      (i) préparation d'un tampon;
      (ii) ajout et mélange de l'agent muco-adhésif, s'il est présent;
      (iii) ajout et mélange des additifs classiques, s'ils sont présents;
      (iv) parallèlement aux étapes précédentes, préparation du tensio-actif;
      (v) mélange du produit de l'étape (iii) et de l'étape (iv);
      (vi) ajout et dispersion de la poudre de principe actif.
    21. Procédé selon la revendication 20, dans lequel le tensio-actif est préparé par mélange de deux tensio-actifs, l'un étant un tensio-actif hydrophile présentant une valeur HLB supérieure à 10, l'autre étant un polyoxyalkylène.
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    Families Citing this family (49)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    DE4446891A1 (de) * 1994-12-27 1996-07-04 Falk Pharma Gmbh Stabile wäßrige Budesonid-Lösung
    KR20010020201A (ko) 1997-04-22 2001-03-15 코센시스 인크 탄소고리 및 헤테로고리 치환된 세미카르바존 및 티오세미카르바존과 그들의 사용 방법
    GB2335596A (en) * 1998-03-24 1999-09-29 Procter & Gamble Polyalkyleneglycol Copolymers as Lipase Inhibitors
    DE19849737A1 (de) * 1998-10-28 2000-05-04 Falk Pharma Gmbh Kombinationsmittel zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen
    US8512718B2 (en) 2000-07-03 2013-08-20 Foamix Ltd. Pharmaceutical composition for topical application
    CA2420576C (fr) * 2000-08-29 2005-06-14 Nobex Corporation Composes immunoregulateurs et derives et methodes therapeutiques les utilisant
    US8048924B2 (en) * 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
    IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
    US20060140984A1 (en) 2002-10-25 2006-06-29 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
    US8119109B2 (en) 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis
    US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
    US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
    US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
    US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
    US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
    US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
    US8486376B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Foamix Ltd. Moisturizing foam containing lanolin
    US10117812B2 (en) 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
    US9211259B2 (en) * 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
    US8119150B2 (en) 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Non-flammable insecticide composition and uses thereof
    US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
    US7575739B2 (en) * 2003-04-28 2009-08-18 Foamix Ltd. Foamable iodine composition
    US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
    US8486374B2 (en) 2003-08-04 2013-07-16 Foamix Ltd. Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses
    US20080069779A1 (en) * 2003-08-04 2008-03-20 Foamix Ltd. Foamable vehicle and vitamin and flavonoid pharmaceutical compositions thereof
    ES2541488T3 (es) * 2003-08-25 2015-07-21 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Espuma farmacéutica penetrante
    PL1773767T3 (pl) 2004-07-07 2016-07-29 Biocon Ltd Synteza azowo związanych związków immunoregulacyjnych
    DE202005011885U1 (de) * 2005-07-28 2006-08-31 Schwan-Stabilo Cosmetics Gmbh & Co. Kg Geschäumte Zubereitung
    EP1981480A1 (fr) * 2006-01-19 2008-10-22 Disphar International B.V. Composition moussante
    EP1810666A1 (fr) 2006-01-19 2007-07-25 Ferring International Center S.A. Composition de mousse
    EP2073794A2 (fr) * 2006-11-14 2009-07-01 Foamix Ltd. Compositions d'émulsion pharmaceutiques moussantes, stables et non alcooliques, contenant un émollient onctueux et leurs utilisations
    US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
    US20080292560A1 (en) * 2007-01-12 2008-11-27 Dov Tamarkin Silicone in glycol pharmaceutical and cosmetic compositions with accommodating agent
    US7645801B2 (en) * 2007-01-29 2010-01-12 Alaven Pharmaceutical Llc Reduced irritant enema for treatment of inflammatory bowel disease (IBD)
    AU2008251478B2 (en) * 2007-05-09 2012-01-12 Buckman Laboratories International, Inc. ASA sizing emulsions for paper and paperboard
    US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
    WO2009069006A2 (fr) 2007-11-30 2009-06-04 Foamix Ltd. Peroxyde de benzoyle contenant de la mousse
    US8518376B2 (en) 2007-12-07 2013-08-27 Foamix Ltd. Oil-based foamable carriers and formulations
    WO2009090495A2 (fr) 2007-12-07 2009-07-23 Foamix Ltd. Vecteurs moussants siliconés à base d'huile et de liquide, et formulations
    WO2009090558A2 (fr) * 2008-01-14 2009-07-23 Foamix Ltd. Compositions pharmaceutiques pouvant mousser de poloxamère avec des agents actifs et/ou des cellules thérapeutiques, et utilisations
    WO2009150530A2 (fr) * 2008-06-11 2009-12-17 Ferring International Center Sa Nouvelle composition de mousse
    WO2010125470A2 (fr) 2009-04-28 2010-11-04 Foamix Ltd. Véhicule moussant et compositions pharmaceutiques comportant des solvants polaires aprotiques et leurs utilisations
    CA2769677A1 (fr) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Compositions hydro-alcooliques moussantes a base d'agents non tensioactifs non polymeres, mousses legeres, et leurs utilisations
    CA2769625C (fr) 2009-07-29 2017-04-11 Foamix Ltd. Compositions hydro-alcooliques moussantes non tensioactives, mousses legeres, et leurs utilisations
    AU2010302350B2 (en) 2009-10-02 2015-06-18 Journey Medical Corporation Surfactant-free water-free foamable compositions, breakable foams and gels and their uses
    US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
    US8174881B2 (en) 2009-11-24 2012-05-08 Micron Technology, Inc. Techniques for reducing disturbance in a semiconductor device
    US10398641B2 (en) 2016-09-08 2019-09-03 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating rosacea and acne
    CA3046938A1 (fr) * 2016-12-16 2018-06-21 Ferring B.V. Formulations de mousse rectale

    Family Cites Families (3)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    GB8909559D0 (en) * 1989-04-26 1989-06-14 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
    FR2647344B1 (fr) * 1989-05-25 1995-06-02 Physiopharm Sarl Mousse aerosol a usage rectal
    EP0533938A4 (en) * 1991-02-19 1993-06-16 Tsumura & Co. Composition for rectal administration of difficultly absorbable peptide

    Also Published As

    Publication number Publication date
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