[go: up one dir, main page]

EP0776199B1 - Estradiol-tts mit wasserbindenden zusätzen - Google Patents

Estradiol-tts mit wasserbindenden zusätzen Download PDF

Info

Publication number
EP0776199B1
EP0776199B1 EP95929856A EP95929856A EP0776199B1 EP 0776199 B1 EP0776199 B1 EP 0776199B1 EP 95929856 A EP95929856 A EP 95929856A EP 95929856 A EP95929856 A EP 95929856A EP 0776199 B1 EP0776199 B1 EP 0776199B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
estradiol
matrix
transdermal therapeutic
therapeutic system
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
EP95929856A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP0776199A1 (de
Inventor
Walter Müller
Michael Horstmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority to SI9530350T priority Critical patent/SI0776199T1/xx
Publication of EP0776199A1 publication Critical patent/EP0776199A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP0776199B1 publication Critical patent/EP0776199B1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Definitions

  • the invention relates to a transdermal therapeutic System containing the active ingredient estradiol, with layered Building an active ingredient and moisture impermeable Backing layer, a matrix containing active ingredients and occasionally a removable protective layer covering the matrix.
  • Transdermal therapeutic systems are in therapy a number of diseases already launched on the market.
  • TTS with the active ingredient estradiol are also therapeutic agents for menopausal symptoms, recently also against osteoporosis, in the trade and prove themselves successfully in therapy.
  • estradiol is used below to describe the anhydrous Substance of 17- ⁇ -estradiol can be understood.
  • a disadvantage of the prior art systems is the insufficient permeability of the Active ingredient through the skin, also through numerous galenic Measures of the TTS design (use of multi-layered Systems, use of control membranes, variation of Drug concentration, modification of the base polymers etc.) not over a certain limit, the so-called “saturation flow”, can be increased.
  • Higuchi e.g. T. Higuchi; Physical Chemical analysis of percutaneous absorption process from creams and ointments. J. Soc. Cosmetic Chem. 11, P. 85.97 (1990)
  • EP 0 421 454 contain estradiol in an acrylic polymer with the addition of "crystallization inhibitors" and tackifying resins. Swelling agents are included to protect against premature loss of adhesive strength.
  • the drug flow boosting through the skin is more active ingredient in the TTS molecularly disperse, i.e. to solve crystal-free than that Saturation solubility corresponds.
  • the degree of oversaturation of such systems increases to the same extent Permeation rate through the skin.
  • states are thermodynamically unstable, which is why they are Dosage forms are not storable. It takes place inside months and years at the latest a spontaneous, unpredictable Precipitation of active ingredient instead, so that the flow rate through the skin gradually drops to the saturation flow level and therefore a large one depending on the initial concentration Part of the initial therapeutic activity lost goes.
  • Estradiol is at room temperature and more usually relative Air humidity (20-60% relative humidity) not in one of the two known modifications free of water of crystallization (I and II), but as a semihydrate (Busetti, Acta Cryt. 1972, B28, 560). Because of the layered, over hydrogen bonds stabilized structure and diffusion tightness the hydrate of the crystal composite briefly undecomposed up to temperatures of approx. 170 ° C heat (Kuhnert-Brand Toor and Winkler (1976) Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190). By micronizing it Estradiol semihydrate, however, by increasing the crystal surface already at about 120 ° C anhydrous form can be converted. According to my own observations takes place with slow heating (0.2-1 K / min) and especially fine substance the conversion at about 90 ° C instead.
  • estradiol has a lower water vapor partial pressure higher solubilities in some polymers, especially polyacrylates. Because with higher concentration under otherwise identical conditions the diffusion flow through the skin according to Fick's law is one such an increase in concentration in transdermal therapeutic Systems very desirable. However, it is enough the water introduced with the estradiol semihydrate from to gradually recrystallize as estradiol semihydrate from the solution (Kuhnert-Brand Toor u. Winkler (1976) Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190). As it crystallizes out, it falls with less Concentration the flow rate from the system to the Skin severely.
  • transdermal systems which through precise concentration adjustment below the saturation solubility of estradiol anhydrate (DE-PS 42 37 453) or by using partially undissolved, dispersed Estradiol anhydrates (DE-PS 42 23 360) a pharmacotherapeutic offer a satisfactory solution. Also at Taking into account this current state of the art it is important during the manufacture and storage of an estradiol TTS to maintain a sufficiently low humidity, thus large-scale precipitation of the poorly soluble Estradiol semihydrates is avoided.
  • this can be packaging with low water vapor permeability to serve.
  • Estradiol contained in today's TTS is sufficient, however very small amounts of moisture to precipitate the Estradiol semihydrates.
  • 2 mg of estradiol (water-free) dissolved in a TTS already exists one (from the molecular weight ratios) calculated amount of only 66.1 ⁇ g water to complete Precipitation capable. It is accordingly conventional Packaging very difficult, over storage times of access of such small amounts of moisture for several years to exclude.
  • the object of this invention is therefore a transdermal therapeutic system with estradiol to indicate that in the active ingredient-containing layers even incorporated a long-term protection against precipitation of the estradiol semihydrate contains and crystallizes to the estradiol semihydrate prevented. This goal is achieved by the Characteristic of claim 1 achieved.
  • Glycerin is a very polar compound and in every ratio miscible with water. Commercial forms of delivery mostly contain up to 10% water.
  • Anhydrous glycerin is highly hygroscopic and can be used as a dehumidifier Funds are used under certain conditions. It can be shown experimentally that it is in anhydrous Form is capable of estradiol semihydrate To withdraw crystal water. Under "anhydrous” or "in a water content of understood less than 1%. Becomes estradiol semihydrate 24 hours at room temperature in anhydrous glycerin stirred, the flat crystals of the Semihydrates into thin needles. Acting on these needles it is either the anhydrous estradiol or a Estradiol glycerol solvate. Even the addition of 2% water to the glycerin used for this experiment this reaction. This clearly demonstrates that the resulting from the reaction with anhydrous glycerin Species does not contain water.
  • Glycerin is in addition to numerous other substances in the WO 93/08795 as a penetration enhancer for transdermal Systems with different active ingredients - i.a. also with Estradiol - called, however, no evidence of this the particular usefulness of practically anhydrous Glycerin in the named amounts especially for estradiol containing transdermal therapeutic systems become.
  • a TTS can be implemented in different ways.
  • the simplest form is a single-layer matrix system, whose matrix functions simultaneously is pressure-sensitive adhesive and therefore a special adhesive layer is unnecessary makes. Due to the glycerin dispersed in the matrix such a low equilibrium moisture content over the storage period set that a precipitation of estradiol semihydrate becomes impossible.
  • the matrix can be coated with a special skin adhesive layer to be concealed.
  • Characteristic of transdermal therapeutic according to the invention is in any case the presence of dispersed, essentially anhydrous glycerin. It is to choose the exact amount of glycerol in the system so high that on the one hand the solubility of glycerin in the system is exceeded and it disperses in small droplets is present as a separate phase, and on the other hand the total moisture binding is sufficient in the system. As minimal an addition of the order of 2 percent may apply; the upper limit is determined by mechanical parameters such as flowability the matrix, adhesive strength and processability certainly; usually a share of 10 to 50 Percentages by weight, preferably between 10 and 35 percent by weight, sought.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System, enthaltend den Wirkstoff Estradiol, mit geschichtetem Aufbau einer wirkstoff- und feuchtigkeitsundurchlässigen Rückschicht, einer wirkstoffhaltigen Matrix und fallweise einer ablösbaren, die Matrix abdeckenden Schutzschicht.
Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind in der Therapie einer Reihe von Erkrankungen bereits im Markt eingeführt.
Auch TTS mit dem Wirkstoff Estradiol sind als Therapeutika für Wechseljahrsbeschwerden, neuerdings auch gegen Osteoporose, im Handel und bewähren sich erfolgreich in der Therapie.
Mit der Bezeichnung "Estradiol" soll im folgenden die wasserfreie Substanz des 17-β-Estradiols verstanden werden.
Ein Nachteil der dem Stand der Technik entsprechenden Systeme ist die nicht ausreichende Permeationsfähigkeit des Wirkstoffs durch die Haut, die auch durch zahlreiche galenische Maßnahmen des TTS-Designs (Einsatz mehrschichtiger Systeme, Verwendung von Steuermembranen, Variation der Wirkstoffkonzentration, Modifikation der Grundpolymeren etc.) nicht über eine gewisse Grenze, den sogenannten "Sättigungsfluß", hinaus steigerbar ist. Diese Feststellung, daß der transdermale Fluß eines Wirkstoffs aus der festen, fein verteilten Phase heraus bereits in den auch heute noch wegweisenden Arbeiten von Higuchi (z.B. T. Higuchi; Physical Chemical Analysis of percutaneous absorption process from creams and ointments. J.Soc. Cosmetic Chem. 11, S. 85.97 (1990))
Die in EP 0 421 454 beschriebenen Systeme enthalten Estradiol in einem Acrylpolymer unter Zusatz von "Kristallisationshemmern" und klebrigmachenden Harzen. Quellstoffe sind zum Schutz vor vorzeitigem Klebkraftverlust enthalten.
Weiterhin gibt es für viele Wirkstoffe die Möglichkeit, dem TTS bei der herstellung sogenannte "Enhancer" zuzusetzen. Es handelt sich hier um in der Regel flüssige Zusatzstoffe, die Resorptionseigenschaften der menschlichen Haut verbessern und damit die Aufnehme des Wirkstoffs aus einer genügend kleinen TTS-Fläche heraus ermöglichen.
Speziell leicht flüchtige Enhancer, wie das zum Beispiel für den Wirkstoff Estradiol verwendete Ethanol, ergeben Probleme infolge einer starken Erweichung der Klebschichten von TTS und machen weitere, raumfordernde Kompartimente im System notwendig, die das TTS unakzeptabel dick werden lassen.
Unter Zusatz weniger flüchtiger, meist aber auch weniger aktiver Enhancer (z.B. Glycerinester, cyclische Amide, Eucalyptol) ist zwar die Herstellung von Matrixsystemen möglich, die Wirkstoff und eine resorptionsverstärkende Komponente in einer oder mehreren Schichten enthalten. Von Nachteil ist jedoch die zu geringe Klebkraft solcher TTS. Die US 4 863 738 stellt ein Beispiel von vielen dar, in denen die Applikation von Wirkstoffen, z.B. Estradiol, zusammen mit einem bestimmten Enhancer (hier Glycerinmonooleat) in einer beliebigen TTS-Matrix in beliebiger Konzentration beansprucht wird.
Aber auch mit einem solchen TTS vom Stand der Technik ist keine befriedigende Therapie möglich, da entweder die ausgewählten Enhancer zu schlecht hautverträglich sind, oder die Systeme wegen des zu geringen Wirkstoffflusses durch die Haut unakzeptabel große Flächen aufweisen.
Eine andere (theoretische) Möglichkeit, den Wirkstofffluß durch die Haut zu steigern, besteht darin, mehr Wirkstoff im TTS molekulardispers, d.h. kristallfrei zu lösen als der Sättigungslöslichkeit entspricht. Mit dem Ausmaß der Übersättigung solcher Systeme steigt im gleichen Maße auch die Permeationsrate durch die Haut an. Solche physikalischen Zustände sind jedoch thermodynamisch instabil, weshalb diese Arzneiformen nicht lagerfähig sind. Es findet innerhalb von Monaten und spätestens Jahren eine spontane, unvorhersehbare Ausfällung von Wirkstoff statt, so daß die Flußrate durch die Haut nach und nach auf Sättigungsflußniveau abfällt und damit je nach Ausgangskonzentration ein großer Teil der initial vorhandenen therapeutischen Aktivität verloren geht.
Dieser bei Lagerung stattfindende Vorgang ist durch besondere physikochemische Eigenheiten des Estradiols bedingt.
Estradiol liegt bei Raumtemperatur und gewöhnlicher relativer Luftfeuchte (20-60% relativer Feuchte) nicht in einer der beiden bekannten kristallwasserfreien Modifikationen (I und II) vor, sondern als Semihydrat (Busetti, Acta Cryt. 1972, B28, 560). Wegen der schichtförmigen, über Wasserstoffbrücken stabilisierten Struktur und der Diffusionsdichtigkeit des Kristallverbundes läßt sich das Hydrat kurzzeitig unzersetzt bis zu Temperaturen von ca. 170°C erhitzen (Kuhnert-Brandstätter u. Winkler (1976) Scientia Pharmaceutica 44(3), 177-190). Durch Mikronisieren kann Estradiol-semihydrat jedoch auf dem Wege der Kristalloberflächenvergrößerung bereits bei ca. 120°C quantitiv in die wasserfreie Form umgewandelt werden. Nach eigenen Beobachtungen findet bei langsamem Erwärmen (0,2-1 K/min) und besonders feiner Substanz die Umwandlung bereits bei etwa 90°C statt.
Andererseits weist Estradiol mit geringerer werdendem Wasserdampfpartialdruck höhere Löslichkeiten in einigen Polymeren, speziell Polyacrylaten auf. Da mit höherer Konzentration unter sonst gleichen Bedingungen der Diffusionsfluß durch die Haut nach dem Fickschen Gesetz zunimmt, ist eine solche Konzentrationssteigerung bei transdermalen therapeutischen Systemen sehr erwünscht. Jedoch reicht bereits das mit dem Estradiol-semihydrat eingebrachte Wasser aus, um nach und nach ein erneutes Auskristallisieren als Estradiol-semihydrat aus der Lösung zu bewirken (Kuhnert-Brandstätter u. Winkler (1976) Scientia Pharmaceutica 44(3), 177-190). Beim Auskristallisieren fällt mit geringer werdender Konzentration die Flußrate aus dem System an die Haut stark ab.
Dementsprechend sind transdermale Systeme bekannt, welche durch genaue Konzentrationseinstellung unter der Sättigungslöslichkeit des Estradiol-Anhydrates (DE-PS 42 37 453) oder durch Verwendung teilweise ungelösten, dispergierten Estradiol-Anhydrates (DE-PS 42 23 360) eine pharmakotherapeutisch befriedigende Lösung anbieten. Auch bei Berücksichtigung dieses aktuellen Standes der Technik ist es wichtig, während Herstellung und Lagerung eines Estradiol-TTS eine ausreichend niedrige Luftfeuchtigkeit aufrechtzuerhalten, damit großflächige Ausfällung des schwerlöslichen Estradiol-semihydrates vermieden wird.
Hierzu kann grundsätzlich eine Verpackung mit geringer Wasserdampfdurchlässigkeit dienen. Bei den geringen Mengen Estradiol, die in heutigen TTS enthalten sind, reichen jedoch sehr geringe Feuchtigkeitsmengen zur Ausfällung des Estradiol-semihydrates aus. Sind beispielsweise 2 mg Estradiol (wasserfrei) in einem TTS gelöst vorhanden, ist bereits eine (sich aus dem Molekulargewichtsverhältnissen) errechnende Menge von nur 66,1 µg Wasser zur vollständigen Ausfällung in der Lage. Es ist dementsprechend mit konventionellen Packmitteln sehr schwierig, über Lagerzeiten von mehreren Jahren den Zutritt solch geringer Feuchtigkeitsmengen auszuschließen.
Aufgabe dieser Erfindung ist es daher, ein transdermales therapeutisches System mit Estradiol anzugeben, das in die wirkstoffhaltigen Schichten selbst eingearbeitet einen über längere Zeit wirksamen Schutz vor Ausfällung des Estradiol-semihydrates enthält und ein Auskristallisieren zum Estradiol-semihydrat verhindert. Dieses Ziel wird durch das Kennzeichen des Anspruchs 1 erreicht.
Glycerin ist eine sehr polare Verbindung und in jedem Verhältnis mit Wasser mischbar. Handelsübliche Lieferformen enthalten meist bis über 10 % Wasser. Wasserfreies Glycerin ist stark hygroskopisch und kann als wasserentziehendes Mittel unter bestimmten Bedingungen eingesetzt werden. Experimentell kann gezeigt werden, daß es in wasserfreier Form in der Lage ist, dem Estradiol-semihydrat Kristallwasser zu entziehen. Unter "wasserfrei" bzw. "im wesentlichen wasserfrei" wird dabei ein Wassergehalt von weniger als 1 % verstanden. Wird Estradiol-semihydrat etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur in wasserfreiem Glycerin gerührt, wandeln sich die flächigen Kristalle des Semihydrates in dünne Nadeln um. Bei diesen Nadeln handelt es sich entweder um das wasserfreie Estradiol oder um ein Estradiol-Glycerin-Solvat. Schon der Zusatz von 2% Wasser zu dem für diesen Versuch verwendeten Glycerin verhindert diese Reaktion. Damit ist ganz klar demonstriert, daß die bei der Reaktion mit wasserfreiem Glycerin entstehende Spezies kein Wasser enthält.
Zwar wird Glycerin neben zahlreichen anderen Stoffen in der WO 93/08795 als Penetrationsverstärker für transdermale Systeme mit unterschiedlichen Wirkstoffen - u.a. auch mit Estradiol - genannt, jedoch konnte daraus kein Hinweis auf die besondere Nützlichkeit von praktisch wasserfreiem Glycerin in den genannten Mengen speziell für Estradiol enthaltende transdermale therapeutische Systeme hergeleitet werden.
Die vorstehend beschriebene erfindungsgemäße Ausbildung eines TTS kann auf unterschiedliche Weise realisiert werden. Die einfachste Form ist ein einschichtiges Matrixsystem, dessen Matrix von ihrer Funktion her gleichzeitig haftklebend ist und damit eine spezielle Klebschicht überflüssig macht. Durch das in der Matrix dispergierte Glycerin wird über die Lagerdauer eine derart niedrige Gleichgewichtsfeuchte eingestellt, daß eine Fällung von Estradiol-semihydrat unmöglich wird.
Wenn die Klebkraft dieser Schicht nicht ausreichend ist oder wenn der direkte Hautkontakt dieser Schicht vermieden werden soll, kann die Matrix mit einer speziellen Hautkleberschicht kaschiert werden.
Wird zwischen einer solchen Matrix, enthaltend Estradiol und wasserbindendes dispergiertes Glycerin, und Klebschicht eine für Estradiol schwer durchlässige Membran eingebracht, erreicht man eine stärker vom Pflaster als von der Haut gesteuerte Wirkstoffabgabe.
Als Grundmaterial können neben den weitverbreiteten und für Estradiol gut einsetzbaren Acrylsäurecopolymeren auch andere Polymere, wie Polyisobutylen, Polyvinylacetat und Copolymere, Synthesekautschuk, Blockpolymere aus Styrol und Isopren bzw. Styrol und Butadien, und Silicone verwendet werden.
Kennzeichnend für erfindungsgemäße transdermale therapeutische Systeme ist in jedem Fall die Anwesenheit von dispergiertem, im wesentlichen wasserfreiem Glycerin. Dabei ist der genaue Anteil des Glycerins im System so hoch zu wählen, daß einerseits die Löslichkeit des Glycerins im System überschritten ist und es in kleinen Tröpfchen dispergiert als separate Phase vorliegt, und andererseits die Gesamtfeuchtigkeitsbindung im System ausreichend ist. Als minimal kann ein Zusatz in der Größenordnung von 2 Prozent gelten; die Obergrenze wird durch mechanische Größen wie Fließfähigkeit der Matrix, Klebkraft und Verarbeitbarkeit bestimmt; in der Regel wird ein Anteil von 10 bis 50 Gewichtsprozenten, bevorzugt zwischen 10 und 35 Gewichtsprozenten, angestrebt.
Beispiele: Beispiel 1
  • 2,0 g 17-β-Estradiol-semihydrat, mikronisiert werden mit
  • 2,75 g wasserfreiem Glycerin,
  • 25 g einer Acrylestercopolymerlösung (Festkörpergehalt 42%) und
  • 5,9 g Kolophonium-Glycerolesterderivat (Staybelite Ester 5E, Fa. Hercules)
    gemischt und anschließend auf eine 100 µm dicke, silikonisierte Polyesterfolie so beschichtet, daß ein Beschichtungsgewicht von 120 g/m2 resultiert.
    Der Ausstrich wird je 10 Minuten lang bei 25 °C, bei 50 °C, bei 80 °C und bei 95 °C getrocknet. Sofort wird 10 µm dicke Polyesterfolie luftblasenfrei unter Walzendruck auf die getrocknete Schicht aufgelegt (zukaschiert).
    Durch Stanzung mit Henkellocheisen werden transdermale therapeutische Systeme von 16 cm2 erhalten, die sofort in wasserdampfdicht heißsiegelbare Beutel verpackt werden.
    • Beispiel 2:
  • 2,0 g 17-β-Estradiol-semihydrat, mikronisiert,
  • 60,0 g Cariflex TR 1107® (Styrol-Isopren-Blockpolymer),
  • 120,0 g Staybelite Ester 5E (thermoplastisches Esterharz aus Kolophoniumderivaten),
  • 50,0 g dickflüssiges Paraffin,
  • 50,0 g wasserfreies Glycerin
    werden in einem evakuierbaren Kneter bei 130 °C aufgeschmolzen und durch Kneten innerhalb von 10 Stunden in eine äußerlich homogene Form gebracht.
    Die Schmelze wird auf 120 °C abgekühlt und anschließend auf einer kontinuierlich arbeitenden Beschichtungsanlage auf 100 µm dicke, silikonisierte Polyesterfolie so beschichtet, daß ein Flächengewicht von 200 g/m2 resultiert.
    Anschließend wird eine 15 µm dicke Polyesterfolie luftblasenfrei unter Walzendruck auf die noch warme Schicht aufgelegt (zukaschiert).
    • Durch die Stanzung mit Henkellocheisen werden transdermale therapeutische Systeme von 16 cm2 erhalten.

    Claims (5)

    1. Transdermales therapeutisches System, enthaltend den Wirkstoff Estradiol, mit geschichtetem Aufbau einer wirkstoff- und feuchtigkeitsundurchlässigen Rückschicht, einer wirkstoffhaltigen Matrix und fallweise einer ablösbaren, die Matrix abdeckenden Schutzschicht, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix 10 - 35 % (G/G) Glycerin mit einem Wassergehalt ≤ 1 % enthält.
    2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix aus mehreren Schichten besteht und mindestens eine Schicht Glycerin enthält.
    3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das in der Matrix enthaltende Estradiol als Dispersion eines wasserfreien Kristallisats vorliegt.
    4. Transdermales, therapeutisches System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Grundmateril der Matrix oder einer ihrer Schichten ein Acrylsäureestercopolymer ist.
    5. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Acrylsäureestercopolymer eine Löslichkeit für das Kristallisat des Estradiols zwischen 0,4 und 3,0 % aufweist.
    EP95929856A 1994-08-20 1995-08-12 Estradiol-tts mit wasserbindenden zusätzen Expired - Lifetime EP0776199B1 (de)

    Priority Applications (1)

    Application Number Priority Date Filing Date Title
    SI9530350T SI0776199T1 (en) 1994-08-20 1995-08-12 Oestradiol transdermal therapeutic system comprising hygroscopic additives

    Applications Claiming Priority (3)

    Application Number Priority Date Filing Date Title
    DE4429667A DE4429667C2 (de) 1994-08-20 1994-08-20 Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung
    DE4429667 1994-08-20
    PCT/EP1995/003201 WO1996005814A1 (de) 1994-08-20 1995-08-12 Estradiol-tts mit wasserbindenden zusätzen

    Publications (2)

    Publication Number Publication Date
    EP0776199A1 EP0776199A1 (de) 1997-06-04
    EP0776199B1 true EP0776199B1 (de) 1999-09-29

    Family

    ID=6526231

    Family Applications (1)

    Application Number Title Priority Date Filing Date
    EP95929856A Expired - Lifetime EP0776199B1 (de) 1994-08-20 1995-08-12 Estradiol-tts mit wasserbindenden zusätzen

    Country Status (22)

    Country Link
    US (1) US5902602A (de)
    EP (1) EP0776199B1 (de)
    JP (1) JP3825799B2 (de)
    KR (1) KR100401136B1 (de)
    CN (1) CN1078461C (de)
    AT (1) ATE185067T1 (de)
    AU (1) AU695970B2 (de)
    CZ (1) CZ289397B6 (de)
    DE (2) DE4429667C2 (de)
    DK (1) DK0776199T3 (de)
    ES (1) ES2139932T3 (de)
    FI (1) FI118720B (de)
    GR (1) GR3032218T3 (de)
    HU (1) HU226959B1 (de)
    IL (1) IL114949A (de)
    MX (1) MX9701302A (de)
    NO (1) NO313984B1 (de)
    NZ (1) NZ291813A (de)
    PL (1) PL180965B1 (de)
    SK (1) SK281626B6 (de)
    WO (1) WO1996005814A1 (de)
    ZA (1) ZA956925B (de)

    Families Citing this family (6)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    US5698217A (en) * 1995-05-31 1997-12-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal drug delivery device containing a desiccant
    DE19600347A1 (de) * 1996-01-08 1997-07-10 Lohmann Therapie Syst Lts Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere TTS zur Abgabe von 17-beta-Estradiol an den menschlichen Organismus
    DE19713141A1 (de) * 1996-03-29 1997-10-30 Labtec Gmbh Transdermales System mit Melatonin
    DE19827732A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Rottapharm Bv Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie
    US10493049B2 (en) 2016-02-10 2019-12-03 Niracle LLC Applicator-based transdermal drug delivery system for administration of drugs in combination with topical formulations
    US11844753B2 (en) 2021-11-08 2023-12-19 Weiyong Li Transdermal drug delivery system for delivering a drug to a patient

    Family Cites Families (19)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    ATE12731T1 (de) * 1979-01-11 1985-05-15 Key Pharma Polymere diffusionsmatrix und verfahren zu deren herstellung.
    US4438139A (en) * 1979-08-14 1984-03-20 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing estrogens
    CA1163559A (en) * 1980-07-09 1984-03-13 Alec D. Keith Polymeric diffusion matrix for administration of drugs
    DE3333240A1 (de) * 1983-09-12 1985-03-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen
    ZA853488B (en) * 1984-05-10 1986-12-30 American Home Prod Transdermal dosage form
    US4810499A (en) * 1984-10-01 1989-03-07 Biotek, Inc. Transdermal drug delivery system and method
    US4816258A (en) * 1987-02-26 1989-03-28 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations
    US4788062A (en) * 1987-02-26 1988-11-29 Alza Corporation Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof
    US4764379A (en) * 1987-08-24 1988-08-16 Alza Corporation Transdermal drug delivery device with dual permeation enhancers
    US4863738A (en) * 1987-11-23 1989-09-05 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monooleate
    US4855294A (en) * 1988-09-06 1989-08-08 Theratech, Inc. Method for reducing skin irritation associated with drug/penetration enhancer compositions
    DD279818A1 (de) * 1989-02-06 1990-06-20 Jenapharm Veb Verfahren zur herstellung eines medizinischen pflasters
    DE3933460A1 (de) * 1989-10-06 1991-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster
    AR246186A1 (es) * 1989-11-17 1994-07-29 Beta Pharm Co Procedimiento para fabricar un dispositivo para administrar estradiol por via transdermica.
    DE4210165A1 (de) * 1991-07-30 1993-02-04 Schering Ag Transdermale therapeutische systeme
    US5518734A (en) * 1991-09-25 1996-05-21 Beta Pharmaceuticals Co. Transdermal delivery system for estradiol and process for manufacturing said device
    DE4210711A1 (de) * 1991-10-31 1993-05-06 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De Transdermale therapeutische systeme mit kristallisationsinhibitoren
    CA2135925C (en) * 1992-06-11 2001-04-10 Werner E. Heiber Use of glycerin in moderating transdermal drug delivery
    JP3489831B2 (ja) * 1993-04-20 2004-01-26 ヘクサル・アクチエンゲゼルシャフト 活性成分パッチ

    Also Published As

    Publication number Publication date
    GR3032218T3 (en) 2000-04-27
    PL319013A1 (en) 1997-07-21
    FI970701A0 (fi) 1997-02-19
    EP0776199A1 (de) 1997-06-04
    MX9701302A (es) 1998-05-31
    KR970705381A (ko) 1997-10-09
    PL180965B1 (pl) 2001-05-31
    SK281626B6 (sk) 2001-05-10
    FI118720B (fi) 2008-02-29
    NO313984B1 (no) 2003-01-13
    ES2139932T3 (es) 2000-02-16
    DK0776199T3 (da) 2000-04-10
    JPH10504313A (ja) 1998-04-28
    US5902602A (en) 1999-05-11
    IL114949A (en) 1998-12-27
    NZ291813A (en) 1998-01-26
    KR100401136B1 (ko) 2004-03-31
    ATE185067T1 (de) 1999-10-15
    CN1078461C (zh) 2002-01-30
    DE4429667C2 (de) 1996-07-11
    CZ50997A3 (en) 1997-06-11
    FI970701L (fi) 1997-02-19
    CZ289397B6 (cs) 2002-01-16
    DE4429667A1 (de) 1996-02-22
    JP3825799B2 (ja) 2006-09-27
    IL114949A0 (en) 1995-12-08
    NO970360L (no) 1997-01-28
    CN1155835A (zh) 1997-07-30
    AU695970B2 (en) 1998-08-27
    SK22097A3 (en) 1997-07-09
    AU3344995A (en) 1996-03-14
    NO970360D0 (no) 1997-01-28
    WO1996005814A1 (de) 1996-02-29
    HU226959B1 (en) 2010-03-29
    DE59506962D1 (de) 1999-11-04
    ZA956925B (en) 1996-03-25
    HUT77085A (hu) 1998-03-02

    Similar Documents

    Publication Publication Date Title
    EP0617972B1 (de) Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)-acrylat-Mischung
    DE4020144C2 (de)
    DE4002281C2 (de)
    DE19906152B4 (de) Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme
    EP1171104A2 (de) Transdermales therapeutisches system mit neutralisierten acrylhaftklebern
    EP2111857A1 (de) Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon
    EP0305726B1 (de) Transdermales therapeutisches System
    EP2295046A1 (de) Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon
    EP0650359B1 (de) Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff 17 -estradiol (wasserfrei)
    DE69617252T2 (de) Transdermales matrixsystem
    WO1999049853A1 (de) Feuchtigkeitsaktivierbares therapeutisches system
    EP0659081A1 (de) Dexpanthenol-haltiges pflaster zur transdermalen applikation von steroidhormonen
    EP0781134B9 (de) Scopolaminpflaster
    EP1143938B1 (de) Transdermales therapeutisches system mit einer selbstklebenden matrix, enthaltend organische säure-additionssalze von alkaloiden des morphin- bzw. morphinantyps
    EP0776199B1 (de) Estradiol-tts mit wasserbindenden zusätzen
    EP0776197B1 (de) Estradiol-tts mit wasserbindenden zusätzen
    CH667013A5 (de) Pharmazeutisches mittel zur lokalen therapie der psoriasis.
    DE19600347A1 (de) Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere TTS zur Abgabe von 17-beta-Estradiol an den menschlichen Organismus
    DE10025971B4 (de) Transdermales therapeutisches System in Plasterform mit verminderter Tendenz zur Wirkstoffkristallisation und seine Verwendung

    Legal Events

    Date Code Title Description
    PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

    Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

    17P Request for examination filed

    Effective date: 19970215

    AK Designated contracting states

    Kind code of ref document: A1

    Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LI LU NL PT SE

    AX Request for extension of the european patent

    Free format text: SI PAYMENT 970215

    17Q First examination report despatched

    Effective date: 19980316

    GRAG Despatch of communication of intention to grant

    Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS AGRA

    GRAG Despatch of communication of intention to grant

    Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS AGRA

    GRAH Despatch of communication of intention to grant a patent

    Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS IGRA

    GRAH Despatch of communication of intention to grant a patent

    Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS IGRA

    GRAA (expected) grant

    Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

    AK Designated contracting states

    Kind code of ref document: B1

    Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LI LU NL PT SE

    AX Request for extension of the european patent

    Free format text: SI PAYMENT 19970215

    REF Corresponds to:

    Ref document number: 185067

    Country of ref document: AT

    Date of ref document: 19991015

    Kind code of ref document: T

    REG Reference to a national code

    Ref country code: CH

    Ref legal event code: EP

    REF Corresponds to:

    Ref document number: 59506962

    Country of ref document: DE

    Date of ref document: 19991104

    REG Reference to a national code

    Ref country code: IE

    Ref legal event code: FG4D

    Free format text: GERMAN

    ITF It: translation for a ep patent filed
    REG Reference to a national code

    Ref country code: CH

    Ref legal event code: NV

    Representative=s name: PATENTANWALTSBUERO FELDMANN AG

    ET Fr: translation filed
    GBT Gb: translation of ep patent filed (gb section 77(6)(a)/1977)

    Effective date: 19991216

    REG Reference to a national code

    Ref country code: ES

    Ref legal event code: FG2A

    Ref document number: 2139932

    Country of ref document: ES

    Kind code of ref document: T3

    REG Reference to a national code

    Ref country code: PT

    Ref legal event code: SC4A

    Free format text: AVAILABILITY OF NATIONAL TRANSLATION

    Effective date: 19991222

    REG Reference to a national code

    Ref country code: DK

    Ref legal event code: T3

    PLBE No opposition filed within time limit

    Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

    STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

    Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT

    26N No opposition filed
    REG Reference to a national code

    Ref country code: GB

    Ref legal event code: IF02

    REG Reference to a national code

    Ref country code: SI

    Ref legal event code: IF

    REG Reference to a national code

    Ref country code: CH

    Ref legal event code: PFA

    Owner name: LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME GMBH

    Free format text: LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME GMBH#IRLICHER STRASSE 55#56567 NEUWIED (DE) -TRANSFER TO- LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME GMBH#IRLICHER STRASSE 55#56567 NEUWIED (DE)

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: CH

    Payment date: 20110824

    Year of fee payment: 17

    Ref country code: LU

    Payment date: 20110929

    Year of fee payment: 17

    Ref country code: IE

    Payment date: 20110823

    Year of fee payment: 17

    Ref country code: DK

    Payment date: 20110822

    Year of fee payment: 17

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: ES

    Payment date: 20110825

    Year of fee payment: 17

    Ref country code: FR

    Payment date: 20110901

    Year of fee payment: 17

    Ref country code: DE

    Payment date: 20110823

    Year of fee payment: 17

    Ref country code: GR

    Payment date: 20110822

    Year of fee payment: 17

    Ref country code: SE

    Payment date: 20110824

    Year of fee payment: 17

    Ref country code: PT

    Payment date: 20110808

    Year of fee payment: 17

    Ref country code: GB

    Payment date: 20110819

    Year of fee payment: 17

    Ref country code: AT

    Payment date: 20110812

    Year of fee payment: 17

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: BE

    Payment date: 20110811

    Year of fee payment: 17

    Ref country code: IT

    Payment date: 20110824

    Year of fee payment: 17

    Ref country code: NL

    Payment date: 20110825

    Year of fee payment: 17

    REG Reference to a national code

    Ref country code: PT

    Ref legal event code: MM4A

    Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

    Effective date: 20130212

    BERE Be: lapsed

    Owner name: LOHMANN THERAPIE-SYSTEME G.M.B.H. *LTS

    Effective date: 20120831

    REG Reference to a national code

    Ref country code: NL

    Ref legal event code: V1

    Effective date: 20130301

    REG Reference to a national code

    Ref country code: CH

    Ref legal event code: PL

    REG Reference to a national code

    Ref country code: SE

    Ref legal event code: EUG

    Ref country code: DK

    Ref legal event code: EBP

    REG Reference to a national code

    Ref country code: AT

    Ref legal event code: MM01

    Ref document number: 185067

    Country of ref document: AT

    Kind code of ref document: T

    Effective date: 20120812

    GBPC Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee

    Effective date: 20120812

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: NL

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20130301

    Ref country code: SE

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20120813

    Ref country code: CH

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20120831

    Ref country code: LI

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20120831

    REG Reference to a national code

    Ref country code: GR

    Ref legal event code: ML

    Ref document number: 990403305

    Country of ref document: GR

    Effective date: 20130304

    REG Reference to a national code

    Ref country code: FR

    Ref legal event code: ST

    Effective date: 20130430

    REG Reference to a national code

    Ref country code: IE

    Ref legal event code: MM4A

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: IT

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20120812

    Ref country code: BE

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20120831

    Ref country code: PT

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20130212

    Ref country code: GR

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20130304

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: AT

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20120812

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: IE

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20120812

    Ref country code: DE

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20130301

    Ref country code: DK

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20120831

    Ref country code: GB

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20120812

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: FR

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20120831

    REG Reference to a national code

    Ref country code: DE

    Ref legal event code: R119

    Ref document number: 59506962

    Country of ref document: DE

    Effective date: 20130301

    REG Reference to a national code

    Ref country code: ES

    Ref legal event code: FD2A

    Effective date: 20131021

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: ES

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20120813

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: LU

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20120812