DE19713141A1 - Transdermales System mit Melatonin - Google Patents
Transdermales System mit MelatoninInfo
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Description
Melatonin ist das Hormon der Epiphyse (Zirbeldrüse), die sich oberhalb des
Zwischenhirns von Säugetieren und Menschen befindet. Es ist dem Transmitter
Serotonin verwandt und ist chemisch 5-Methoxy-N-acetyltryptamin. Erst im
Jahre 1963 stellte man fest, daß es sich bei Melatonin um ein Hormon handelt,
das für das geordnete Zusammenspiel verschiedener Körperfunktionen
zuständig ist. In den 70er Jahren gelang es, Melatonin synthetisch herzustellen
und die Konzentrationen im Blut zu messen. Man stellte fest, daß Melatonin
unterschiedliche Wirkungen im Organismus ausübt, wobei im Vordergrund
stand, daß Melatonin für die Einleitung des Schlafes verantwortlich ist. Die
Melatonin-Ausschüttung erfolgt bei Beginn der Dunkelheit, wodurch dann
durch eine Verlangsamung der Gehirnaktivität der Schlaf eingeleitet wird.
Daneben fungiert Melatonin als ein Haupthormon und regt die Ausschüttung
verschiedener anderer Hormone an, die wiederum Verdauung, Menstruation
und zahlreiche andere Körperfunktionen regulieren.
Im Herz-Kreislauf-System reduziert Melatonin die Wahrscheinlichkeit der
Thrombenbildung, bietet also damit einen gewissen Schutz vor Herzinfarkt
und Schlaganfall. Melatonin fördert auch die Fähigkeit der weißen
Blutkörperchen, Antikörper zu bilden, wodurch Infektionen bekämpft werden
können. Schließlich hat Melatonin Wirkungen als Antioxidans und kann
dadurch freie Radikale abfangen, die mitverantwortlich für das Auftreten
verschiedener Erkrankungen wie auch Krebs sind. Auch beim sogenannten
"jet-lag" kann Melatonin vorteilhaft eingesetzt werden, da es die mit der
Zeitverschiebung verbundenen unangenehmen Folgen mindern kann. Es
wurde festgestellt, daß je größer der Zeitsprung, um so deutlicher werden die
Beschwerden gelindert. Aber nicht nur bei Durchführung von
Langstreckenflügen, sondern auch bei der Arbeit in Nachtschichten oder
sonstigen chronischen Schlafstörungen, z. B. durch Medikamente induzierte,
kann Melatonin eingesetzt werden. Dadurch können schädliche
Nebenwirkungen vermieden werden, wie sie beim Einsatz üblicher
Schlafmittel, wie Benzodiazepine oder Tranquilizer, auftreten können.
In geringen Konzentrationen ist Melatonin am Tage im Körper, d. h. im
systemischen Kreislauf, zu finden. Erst mit Beginn der Dunkelheit beginnt die
verstärkte körpereigene Melatonin-Synthese und damit verbunden der Anstieg
der Blutspiegel. Die Melatonin-Produktion ist von körperlichen oder
psychischen Faktoren relativ unabhängig. Eine künstliche Zufuhr von
Melatonin kann demgemäß bei Menschen, die eine von Natur aus geringe
Melatonin-Ausschüttung besitzen, eine schlaffördernde Wirkung haben. Dies
gilt auch für Blinde, bei denen keine Melatonin-Ausschüttung am Abend bei
Abnahme des Tageslichtes erfolgt, oder bei älteren Menschen, bei denen die
Melatoninsynthese altersbedingt abgenommen hat.
Wichtig ist der Zeitpunkt der Einnahme von Melatonin. Es wirkt kurzfristig,
wird vom Körper schnell aufgenommen, aber auch rasch wieder abgebaut. Die
Haltwertszeit beträgt etwa 10 min bei intravenöser Gabe und ca. 20-40 min bei
oraler Verabreichung. Damit ist die orale Gabe von Melatonin problematisch,
weil die Substanz einem sehr ausgeprägten First-Pass-Effekt unterliegt, d. h. bei
der ersten Passage der Leber nach Einnahme von Tabletten werden über 90%
der Substanz metabolisiert, d. h. in unwirksame Substanzen abgebaut.
Entsprechend hoch und häufig muß bei Gabe von Tabletten dosiert werden,
wobei jedoch bei retardierten Oralpräparaten stark schwankende Blutspiegel
resultieren. (Aldhous, M. et al, 1985). Aus diesem Grunde ist es praktisch auch
nicht möglich, Retardtabletten herzustellen, was eigentlich für die Beibehaltung
der schlaffördernden Wirkung erforderlich wäre.
Zur Vermeidung dieser Nachteile hat man auch transdermale therapeutische
Systeme (TTS) mit Melatonin hergestellt. In der WO 93/07870, Yates/Alza
corp., wird ein Melatonin TTS beschrieben, das jedoch erst dann ausreichende
Plasmaspiegel an Melatonin erzeugen kann, wenn ein geeigneter Permeations-
Enhancer im Pflaster enthalten ist. Auch in der WO 95/02404, Heart/
Minnesota Mining, wird ein Melatonin Pflaster beschrieben, das ebenfalls
Haut-Penetrationsförderer als Zusatz benötigt, um ausreichende
Melatoninkonzentrationen im Blut zu erzielen. Eine externe Anwendung von
Melatonin wird auch in der EP 0438856, Fukuda/Shiseido Company Lim.
beschrieben, allerdings sind hier Melatoninspiegel in der Haut selber als Schutz
gegen UV-Strahlung und daraus resultierenden Hautalterungen und Tumoren
beabsichtigt, nicht jedoch Wirkungen aus einer systemischen Verfügbarkeit.
Der natürliche Hormonspiegel von Melatonin beim Menschen ist tagsüber mit
etwa 30 pg/ml niedrig und erreicht nachts gegen 2.00 Uhr ein Maximum von
der ca. 4-5fach höheren Konzentration. Gegen Morgen sinken diese Werte
wieder ab. Eine Formulierung wie ein TTS muß also in der Lage sein, bei
Personen, die nachts einen zu niedrigen Melatoninspiegel aufweisen, durch
Zufuhr von Melatonin durch die Haut einen Gesamtspiegel von nicht mehr als
150 pg/ml im Maximum zu erzeugen.
Überraschenderweise wurde gerade durch eine transdermale Formulierung als
TTS erreicht, diese natürlichen Hormonspiegel an Melatonin in genau dem
natürlichen Profil bei den Menschen zu ersetzen, denen die natürlichen Spiegel
fehlen. Eine transdermale Hormonersatzbehandlung ist bereits bekannt aus der
Therapie von Östrogenmangelzuständen, die seit ca. 10 Jahren erfolgreich mit
der transdermalen Applikation von verschiedenen sich im Handel befindlichen
Estradiol-TTS durchgeführt wird. Aber bei der Östrogenersatztherapie wird
ein konstanter Dauerspiegel mit dem TTS eingestellt. Bei der
Melatoninersatztherapie hingegen muß ein chronopharmakologischer Spiegel
mit dem TTS eingestellt werden, der den oben beschriebenen Zeitverlauf
aufweist. Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Melatonin TTS, daß so
konzipiert ist, diese chronopharmakologische Hormonersatztherapie
durchzuführen. Dies wird erreicht, indem die TTS-Grundlage eine spezielle,
selbstklebende Polymerzusammensetzung besitzt, so daß eine Freisetzung und
Permeation von Melatonin durch die Haut erreicht wird, die einen kleines, aber
zuverlässiges und reversibles Melatonindepot in der Haut aufbaut. Dieses
Hautdepot ermöglicht, daß ca. 2-4 Stunden nach Abzug des TTS erst der
Maximalspiegel an Melatonin im Blut erreicht wird. Der Vorteil dieses
Hautdepoteffekts ist, daß durch diesen der Eintritt des Blutspiegelpeaks und
damit eine erfolgreiche Hormonersatztherapie gut zu steuern sind. Es muß
dazu lediglich die vorliegende Erfindung so appliziert werden, daß nach
einigen Stunden Vorlauf daß Pflaster vor dem Schlafengehen abgezogen
werden muß. Es tritt dann zuverlässig 2-3 Stunden nach TTS-Entfernung der
gewünschte chronopharmakologische Effekt ein.
Zudem ist die vorliegende Erfindung sehr gut hautverträglich und damit
geeignet, auch über den längeren Zeitraum von einigen Jahren diese
Hormonersatztherapie durchzuführen (z. B. bei älteren oder blinden Menschen).
Folgende Beispiele erläutern die Erfindung:
| Beispiel 1 | |
| Rohstoff | |
| % Einwaage | |
| Melatonin | |
| 2,9 | |
| Ethanol 96% | 16,2 |
| Durotak 387-2353 | 80,9 |
| Beispiel 2 | |
| Rohstoff | |
| % Einwaage | |
| Melatonin | |
| 2,9 | |
| Ethanol 96% | 16,2 |
| Durotak 387-2353 | 40,5 |
| Durotak 387-2287 | 40,5 |
| Beispiel 3 | |
| Rohstoff | |
| % Einwaage | |
| Melatonin | |
| 2,9 | |
| Ethanol 96% | 16,2 |
| Durotak 87-2070 | 80,9 |
| Beispiel 4 | |
| Rohstoff | |
| % Einwaage | |
| Melatonin | |
| 2,9 | |
| Ethanol 96% | 16,2 |
| Durotak 387-2825 | 80,9 |
| Beispiel 5 | |
| Rohstoff | |
| % Einwaage | |
| Melatonin | |
| 2,9 | |
| Ethanol 96% | 16,2 |
| Vinnapas EAF 60 | 80,8 |
| Viskositätsstabilisator (Aerosil 200 o. ä.) | 0,1 |
| Beispiel 6 | |
| Rohstoff | |
| % Einwaage | |
| Melatonin | |
| 3,5 | |
| Ecocure UV N1EX79 | 96,5 |
In allen Beispielen sind auch übliche Zusätze von 0,1-10% (Löslichkeits
vermittler, Weichmacher, Stabilisatoren, Kristallisationsinhibitoren etc.)
möglich. Aus den angegebenen Beispielen kann der Fachmann leicht
selbstklebende Laminate erstellen, indem er das Melatonin im Lösungsmittel
löst, die Lösung mit der Lösung des Polymers mischt, die wirkstoffhaltige
Polymerlösung mittels eines Rakels auf einen Release Liner (z. B. silikonisiertes
Papier oder fluorcarbonisierte Polyesterfolie von 60-100 µm Dicke) ausstreicht
und bei erhöhter Temperatur trocknen läßt. Anschließend wird die
entstandene Matrix (Schichtdicke von 50-120 µm Dicke) mit einer Folie (z. B.
Polyesterfolie 15-25 µm Dicke, Schaum oder Gewebe) abgedeckt und Pflaster
von 5-50 cm², vorzugsweise von 10-25 cm² ausgestanzt und in übliche
Siegelbeutel verpackt. Die Pflaster enthalten vorzugsweise 5-20 mg
Melatonin/ 15 cm² in der Matrix.
Erstaunlicherweise zeigen die Beispiele 1 und 5 in der in vitro Hautpermeation
an Mäusehaut in Franzzellen ganz vergleichbare Werte, obgleich die in vitro
Freisetzung in der Blattrührerapparatur nach europäischer Pharmakopö infolge
der verschiedenen eingesetzten Polymere der TTS-Systeme sehr unterschiedlich
ist. Dies ist in den untenstehenden Tabellen aufgeführt:
Insbesondere als geeignet und stabil zeigte sich eine Rezeptur, deren Polymer
sich aus einem Acrylat-Copolymer zusammensetzt wie in Beispiel 7 angegeben
ist und keinen Vernetzer enthält. Diesem Acrylat-Copolymer wird während
der lösungsmittelhaltigen Rohphase der Herstellung ein in organischen
Lösungsmitteln sich als gelöst befindlicher Anteil von 1-20% Melatonin,
insbesondere aber 5-9%, zugesetzt. Die daraus hergestellten TTS mit einem
Flächengewicht von 60 bis 120 g/m², vorzugsweise von 70 g/m², und einem
Gehalt von vorzugsweise 4,5 bis 5,5 mg Melatonin pro 10 cm² erweisen eine
ausgezeichnete Stabilität selbst bei Streßbedingungen wie Lagerung über 6
Monate bei 40°C/75% rF, wobei die Summe von Abbauprodukten unter 0,5%
bleibt und das Freisetzungsprofil nach Herstellung beibehalten wird.
| Beispiel 1 | |
| Rohstoff | |
| % Einwaage | |
| 2- Ethylhexylacrylat | |
| 62 | |
| Methylacrylat | 32 |
| Acrylsäure | 6 |
| Glycidylmethacrylat | 0,03 |
Claims (6)
1. Transdermales Melatonin enthaltendes therapeutisches System, bestehend
aus einer Abziehfolie, einem Haftkleber und einer Trägerfolie, dadurch
gekennzeichnet, daß durch den Haftkleber ein Hautdepot von Melatonin
erzeugt wird, das zu einem Maximum an Melatonin im Blut in der
physiologischen Konzentration eines Menschen in der Zeit der 1. bis 5.
Stunde nach Entfernen des transdermalen therapeutischen Systems führt.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der Plasmaspiegel an Melatonin nicht höher als die 3-
5fache Konzentration des mittleren natürlichen Blutspiegels erreicht wird,
also eine Melatoninersatztherapie gewährleistet wird.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, daß der verwendete Haftkleber ein Acrylat-Copolymer
enthält, der durch radikalische Polymerisation von 2-Ethylhexylacrylat,
Methylacrylat, Acrylsäure und Glycidylmethacrylat erhalten wird.
4. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß der verwendete Haftkleber ein Acrylat-Copolymer
enthält, der 55-65% 2-Ethylhexylacrylat, 25-35% Methylacrylat, 3-10%
Acrylsäure und 0-1% Glycidylmethacrylat enthält.
5. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, daß als weiterer Wirkstoff ein Estrogen und/oder ein
Gestagen enthalten ist.
6. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß übliche Zusätze in einer Menge von 0,1-10% bezogen
auf das Gewicht der Matrix im TS enthalten sind, vorzugsweise
Weichmacher, Viskositätsstabilisatoren, Kristallisationsinhibitoren,
Klebkraftmodulatoren und/oder Benetzbarkeitsverbesserer.
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