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EP0000742B1 - Corticoids-17-alkylcarbonates, process for their preparation and preparations containing them - Google Patents

Corticoids-17-alkylcarbonates, process for their preparation and preparations containing them Download PDF

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Publication number
EP0000742B1
EP0000742B1 EP78100524A EP78100524A EP0000742B1 EP 0000742 B1 EP0000742 B1 EP 0000742B1 EP 78100524 A EP78100524 A EP 78100524A EP 78100524 A EP78100524 A EP 78100524A EP 0000742 B1 EP0000742 B1 EP 0000742B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
carbonate
acid chloride
iso
methyl
chloroformate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
EP78100524A
Other languages
German (de)
French (fr)
Other versions
EP0000742A1 (en
Inventor
Ulrich Dr. Stache
Werner Dr. Fritsch
Hans Georg Dr. Alpermann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of EP0000742A1 publication Critical patent/EP0000742A1/en
Application granted granted Critical
Publication of EP0000742B1 publication Critical patent/EP0000742B1/en
Expired legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
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    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only
    • C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)

Definitions

  • R 5 methyl, ethyl, propyl, phenyl and the other substituted phenyl radicals mentioned for R 5 , the substituents each being in the p-position.
  • a carboxylic acid such as, for example, ants, vinegars, propions, butter , Valerian, oxalic, maleic, fumaric, succinic or adipic acid, or an organic sulfonic acid, such as p-toluene, benzene, p- or o- or m-chloro- or bromobenzenesulfonic acid or one inorganic acid, such as hydrochloric, sulfuric, carbonic, nitric acid used.
  • a carboxylic acid such as, for example, ants, vinegars, propions, butter , Valerian, oxalic, maleic, fumaric, succinic or adipic acid, or an organic sulfonic acid, such as p-toluene, benzene, p- or o- or m-chloro- or bromobenzenesulfonic acid or one inorganic acid, such as hydrochloric, sulfuric, carbonic
  • water or / and inert organic solvents such as alcohols, linear or cyclic ethers, esters, dialkylformamides, dialkylsulfoxides or hexamethylphosphoric acid triamide, for dilution, often in addition to the dilution effect a catalytic or regioselective effect in the direction of the desired course of the reaction is brought about.
  • the course of the reaction in the desired direction is expediently followed by thin-layer chromatography. It is advantageous to terminate the reaction by neutralizing, for example, with dilute ammonia or adjusting the pH to above 7, if the thin-layer diagram, after optimal formation of the desired steroid-17 '-monoalkylcarbonate-21-hydroxy compounds, isometrized to the undesired steroid- Indicate 17-hydroxy-21-monoalkyl carbonate compounds.
  • the corticoid-17,21-orthoalkyl carbonate is preferably dissolved in a carboxylic acid, such as, for example, in acetic acid or propionic acid, preferably about 0.1 to 1% water is added and the mixture is left for up to about 8 hours at a temperature of 0 ° to react to the boiling point of the acid or solvent used.
  • a carboxylic acid such as, for example, in acetic acid or propionic acid
  • the reaction mixture is stirred into water or saline, neutralized, for example, with aqueous ammonia or another weak base, either the precipitate is suctioned off or extracted in a conventional manner with organic solvents, evaporates, recrystallizes the products obtained and chromatographs them, if the starting material or 21-alkyl carbonate is still detectable in the TLC diagram, if necessary on silica gel or aluminum oxide.
  • the steroid component is dissolved in an inert solvent, such as, for example, in an ether, such as dioxane, tetrahydrofuran, diglyme, or optionally halogenated hydrocarbon, such as benzene, toluene, cyclohexane, methylene chloride, chloroform or in a mixture of these solvents.
  • an ether such as dioxane, tetrahydrofuran, diglyme
  • optionally halogenated hydrocarbon such as benzene, toluene, cyclohexane, methylene chloride, chloroform or in a mixture of these solvents.
  • 1-1000 molar equivalents of a tertiary base such as pyridine, quinoline, triethylamine or dimethylaniline are added. You can also use an organic base such as sodium bicarbonate or calcium carbonate to remove the acid.
  • 1-200 molar equivalents, preferably 1-3 molar equivalents, of one of the above-mentioned acylating agents, optionally dissolved in one of the above-mentioned solvents, are added dropwise at a temperature between -40 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably between 0 ° C. and 25 ° C, too.
  • the reaction mixture is then left to stand for from one to 120 hours at a temperature between -40 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably between 0 ° C. and 25 ° C.
  • reaction mixture For working up, the reaction mixture is poured into water, to which sodium bicarbonate has optionally been added, the reaction products generally precipitating out in crystalline form, often only after prolonged standing. Reaction products that have remained oily are enriched by shaking with a suitable extractant and evaporation. If necessary, the reaction products can be separated or purified by recrystallization or by chromatography. Intensive digestion in an organic solvent which dissolves the reaction product as little or as little as possible, such as diethyl ether or cyclohexane or a mixture of these components, is often sufficient for further purification of the reaction products.
  • an organic solvent which dissolves the reaction product as little or as little as possible, such as diethyl ether or cyclohexane or a mixture of these components, is often sufficient for further purification of the reaction products.
  • a hydroxy group in the 11-position can optionally be oxidized to the keto group by customary methods. This oxidation is preferably carried out with chromium trioxide in an acidic medium and in an inert organic solvent.
  • the process products have valuable pharmacological properties. They have a particularly strong local and topical anti-inflammatory activity and in some cases show an advantageous ratio of local to systemic anti-inflammatory activity, as can be derived from standard pharmacological tests.
  • the invention also relates to an agent for the treatment of inflammatory dermatoses consisting of or comprising a compound of the formula or II.
  • the process products can be used in veterinary and human therapy for the treatment of inflammatory dermatoses of various origins in the form of suspensions, ointments, creams, sprays, etc. When applied topically, they can be applied in the form of crystal suspensions - for example, during intra-articular injection. It should be emphasized as particularly advantageous for the local and topical form of therapy that the process products, due to their favorable ratio of local to systemic antiphlogistic effect, are also long-term in the case of high doses therapy can practically only cause minor systemic side effects. In addition, the process products used have a significantly better acid stability than the cyclic corticoid-17,21-ortho-carbonates on which they are based. This fact is of crucial importance for a safe and therapy-rich registration of the products according to the invention.
  • ointments, creams, suspensions, etc. with a concentration of 0.01 to 2% by weight are used, for topical administrations in the form of local (non-systemic) injections, doses of 0.1 mg to 100 mg .
  • the IR spectra (in KBr) are recorded with the Perkin-Elmer 521 grating spectrophotometer. Only the characteristic bands are listed.
  • the UV spectra (in methanol) were recorded with the Beckman DK 1 A spectrophotometer.
  • the mass spectrometric investigations (MS) are carried out with the MS 9 device (from AEI).
  • the dexamethasone 17-ethyl carbonate-21-butyrate of mp 202-205 ° C. is obtained.
  • the 4.45 g of 6 ⁇ -fluoro-prednisolone-17 ⁇ -ethyl carbonate obtained with a melting point of 133 ° -136 ° can thus be reacted immediately without further purification as follows.
  • the above substance is dissolved in 60 ml of absolute pyridine and, after cooling to 0 °, 2.3 ml of propionic acid chloride are added. After 1 hour at 0 ° and a further hour at 20 °, the reaction mixture is stirred into 500 ml of semi-saturated aqueous sodium chloride solution. The mixture is then extracted with methylene chloride, the organic phase is washed neutral with water, dilute hydrochloric acid and water, dried and evaporated to dryness in vacuo.
  • the 4.95 g of crude 6 ⁇ -fluoro-prednisolone-17 ⁇ -ethyl carbonate-21-propionate obtained can be purified as follows.
  • Example 2a chromatography is carried out on a column of 250 g of silica gel and worked up. At the end, the product is recrystallized from ether / petroleum ether and 2.55 g of 6 ⁇ -fluoro-prednisolone-17a-ethyl carbonate-21-propionate, mp.
  • the 6 ⁇ -fluoro-prednisolone-17 ⁇ , 21-diethyl orthocarbonate used as starting material is obtained analogously according to DBP 16 68 079 as follows.
  • a solution of 4.75 g of 6 ⁇ -fluoro-prednisolone in 180 ml of anhydrous dioxane is stirred for 15 hours at room temperature after the addition of 13 ml of tetraethyl orthocarbonate and 0 29 g of p-toluenesulfonic acid. Then the reaction mixture is poured into a solution of 1.5 g of sodium hydrogen carbonate in 950 ml of water. The precipitated crystals are collected, washed with water, dried and recrystallized from acetone.
  • reaction mixture is poured into a solution of 6.0 g of sodium hydrogen carbonate in 4.0 l of water.
  • the mixture is then worked up as described in Example 7. 21.1 g of 6a-methyl-prednisolone-17 ⁇ , 21-bis - (ethyl carbonate) of mp 109-112 were obtained.
  • prednisolone dimethyl orthocarbonate (R F -0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisolone and tetra-methyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
  • cortisone dimethyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisone and tetramethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
  • cortisol dimethyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is produced from cortisol and tetramethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
  • betamethasone 17-methyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • the betamethasone dimethyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from betamethasone and tetra methyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.
  • the former is then hydrolyzed to 6a, 16a or ⁇ -dimethyl-prednisolone-17-methyl carbonate (R F ⁇ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
  • prednisolone diethyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisolone and tetraethyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.
  • prednisone diethyl orthocarbonate (R F -0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisone and tetraethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
  • cortisone diethyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisone and tetraethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
  • cortisol diethyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared according to DBP 1 668 079 from cortisol and tetraethyl orthocarbonate.
  • the betamethasone diethyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from betamethasone and tetraethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
  • the former is then hydrolyzed to 6a, 16 ⁇ - or ⁇ -dimethyl-prednisolone-17-ethyl carbonate (R f - 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
  • prednisolone di-n-propyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisolone and tetra-n-propyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
  • prednisone di-n-propyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisone and tetra-n-propyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
  • cortisone di-n-propyl orthocarbonate (R F - 0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisone and tetra-n-propyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.
  • cortisol di-n-propyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisol and tetra-n-propyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
  • the betamethasone di-n-propyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared according to DBP 1 668079 from betamethasone and tetra-n-propyl orthocarbonate.
  • Example 2 f In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 6 ⁇ , 16 ⁇ - or ⁇ -dimethyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6a, 16a or ß-dimethyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
  • the first is then hydrolyzed to 6 ⁇ , 16 ⁇ - or ⁇ -dimethyl-prednisolone-17-n-propyl-carbonate (R F ⁇ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
  • prednisolone divaleryl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisolone and tetravaleryl orthocarbonate according to DBP 1 6680 9. The former is then hydrolyzed to prednisolone-1 7-valeryl carbonate (R F ⁇ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
  • prednisone di-valeryl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisone and tetra-valeryl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079. Then will the former hydrolysed to prednisone-1 7-valeryl carbonate (R F ⁇ 0.4) in the same way as described in Example 1 c).
  • cortisone di-valeryl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is produced from cortisone and tetra-valeryl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to cortisone 17-valeryl carbonate (R F -0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
  • cortisol di-valeryl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisol and tetra-valeryl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to cortisol-17-valeryl carbonate (R F ⁇ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
  • betamethasone di-valeryl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from betamethasone and tetravaleryl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to betamethasone-17-valeryl carbonate (R F ⁇ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
  • bimedrazole-17-n-propyl carbonate (representation: bimedrazole + tetra-n-propyl orthocarbonate instead of tetraethyl orthocarbonate initially gives the amorphous bimedrazole - 17.21 - di - n - propyl orthocarbonate, which is then analogous is selectively solvolysed in glacial acetic acid / water), the corresponding -21-carboxylic acid esters, -21-carbonates and -21-sulfonic acid esters are shown.
  • the cortisol, cortisone, prednisolone, prednisone, 6 ⁇ -methylprednisolone, 6 ⁇ -fluoro-prednisolone, betamethasone beclomethasone, 9 ⁇ -chloro, 16 ⁇ -methyl-prednisolone, 9 ⁇ - Fluorine - dexamethasone - 17 - ethyl carbonate used in the reaction, the corresponding 21-chloroacetates of the above-mentioned corticoid 17-ethyl carbonates are obtained after analogous reaction and working up.
  • the homologous corticoid-17-n-propyl-ocarbonates are used in the reaction, the corresponding corticoid-17-n-propyl carbonate-21-chloroacetate is obtained after analogous reaction control and processing .
  • the foam obtained is recrystallized from acetone / diisopropyl ether and gives 2.1 g of 11-dehydrodexamethasone - 17.21 bis - [ethyl carbonate] of mp 212 ° C.
  • the corticoid 17-alkyl carbonates dargestellen in the preceded examples in the 11-position and a hydroxyl group in 21 - Position either an alkyl carbonate or alkyl carboxylic acid ester or alkyl or arylsulfonic acid ester group, used in the oxidation reaction just described, the corresponding 11-dehydro-corticoid-17-alkyl carbonate-21-alkyl carbonates or 21-alkyl carboxylic acid esters, or -21-alkyl sulfonic acid esters, or -21-aryl sulfonic acid esters.

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Description

Gegenstand der Erfindung sind neue Steroid-17-alkylcarbonate der Formel I oder II

Figure imgb0001
in welcher bedeuten:

  • A =CHOH in beliebiger sterischer Anordnung =CH2 oder =CO
  • Y Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
  • Z Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl
  • R3 Wasserstoff, Fluor, α-Methyl, Monofluormethyl oder Difluormethyl,
  • R2 Alkyl mit 1-8 C-Atomen
  • R1, Acyl der formel III
    Figure imgb0002
    Carbonylalkyl der Formel IV
    Figure imgb0003
    oder Sulfoalkyl der Formel V
    Figure imgb0004
    in welcher bedeutet
  • R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1-10 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen oder, wenn n 0, Fluor, Chlor, Brom, Piperidyl
  • R5 Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Phenyl, Methylphenyl, Äthylphenyl, Fluorphenyl, Bromphenyl oder Chlorphenyl
  • n eine ganze Zahl zwischen 0 und 4.

Gegenstand der Erfindung ist femer ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formeln VI oder VII
Figure imgb0005
mit einer schwachen Säure hydrolysiert und die erhaltene 21-Hydroxy-Verbindung mit einem Halogenid oder Anhydrid einer Carbonsäure der Formel VIII
Figure imgb0006
einem Halogenformat der Formel IX
Figure imgb0007
oder einen Sulfonsäurehalogenid der Formel X
Figure imgb0008
verestert.
  • Von den für die Reste R2, R4 und R5 genannten Bedeutungen sind die folgenden bevorzugt: Für R2: Alkyl mit 1-5 C-Atomen,
The invention relates to new steroid 17-alkyl carbonates of the formula I or II
Figure imgb0001
 in which mean:
  • A = CHOH in any steric arrangement = CH 2 or = CO
  • Y is hydrogen, fluorine or chlorine,
  • Z hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 3 is hydrogen, fluorine, α-methyl, monofluoromethyl or difluoromethyl,
  • R 2 alkyl with 1-8 C atoms
  • R 1 , acyl of formula III
    Figure imgb0002
     Carbonylalkyl of formula IV
    Figure imgb0003
     or sulfoalkyl of the formula V
    Figure imgb0004
     in which means
  • R 4 is hydrogen, alkyl with 1-10 C atoms, cycloalkyl with 3-6 C atoms or, if n 0, fluorine, chlorine, bromine, piperidyl
  • R 5 alkyl with 1-4 C atoms, phenyl, methylphenyl, ethylphenyl, fluorophenyl, bromophenyl or chlorophenyl
  • n is an integer between 0 and 4.

The invention further relates to a process for the preparation of these compounds, which is characterized in that compounds of the formulas VI or VII
Figure imgb0005
 hydrolyzed with a weak acid and the 21-hydroxy compound obtained with a halide or anhydride of a carboxylic acid of the formula VIII
Figure imgb0006
 a halogen format of formula IX
Figure imgb0007
 or a sulfonic acid halide of the formula X
Figure imgb0008
 esterified.
  • Of the meanings given for the radicals R 2 , R 4 and R 5 , the following are preferred: For R 2 : alkyl having 1-5 C atoms,

Für R5: Methyl, Äthyl, Propyl, Phenyl und die anderen für R5 genannten substituierten Phenylreste, wobei die Substituenten jeweils in p-Stellung stehen.For R 5 : methyl, ethyl, propyl, phenyl and the other substituted phenyl radicals mentioned for R 5 , the substituents each being in the p-position.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Y und Z nicht Halogen bedeuten.Compounds of the formula I in which Y and Z are not halogen are particularly preferred.

Die als Ausgangsubstanz benötigten Steroid-17 21-Dialkylorthocarbonate der Formeln Vi und VII sind bekannt und können z.B. gemäß der DP-S 16 68 079 hergestellt werden. Als Ausgangsstoffe kommen insbesondere die 17 21-Dialkylorthocarbonate folgender 17 21-Dihydroxysteroide bzw. -corticoide in Betracht:

  • Cortison, Hydroxycortison, Reichsteins Substanz S, Prednison, Prednisolon, 6α-Methylprednisolin, 16α- oder 16ß-Methylprednisolon, 9α-Fluor- oder 9a-Chlor-prednisolon, 16-Methylenprednisolon, 6a, -9α-Difluorprednisolon, 6a-Methyl-9a-prednisolon, 6a-Fluor-prednisolon, 9α-Fluor-16α-methyl-predisolon, 9a - Fluor - prednisolon, 9a - Fluor - 16α - methyl - prednisolon, 9α-Fluor-prednisolon, 9a - Fluor - 16 - methyl - prednisolon, 6a - Fluor - 16a - methyl - prednisolon, 6a - Fluor - 16β - methyl - prednisolon, 6α - Fluor - 16 - methylen - prednisolon, 6α,9α - Difluor - 16a - methyl - prenisolon, 6α,9α - Difluor - 16ß - methyl - prednisolon, 6α,9α - Difluor - 16 - methylen - prednisolon, 9a - Fluor - 6α,16α - dimethylprednisolon, 9a,16a-Difluor-prednisolon, 6a,9a-Trifluor-prednisolon, 17α,21 - Dihydroxy - Δ4(5),9(11)- pregnadien - dion - (3, 20), 17α,21 - Dihydroxy - 9ß - 11 β - oxido - Δ4 - pregnen - dion - (3,20), 17a,21 - Dihydroxy - 9α,11β - dichlor - Δ1,4 - pregnadien - dion - (3, 20), 17α,21 - Dihydroxy - Δ4(5),6(7) - pregnadien - dion - (3, 20), Desoxycorticosteron, Corticosteron, 16a-Methyl-corticosteron, 9a - Fluor - 16α - methyl - corticosteron, 6a,9a - Difluor - 16α - methyl - corticosteron, 6a - Fluor - 16a - methyl - corticosteron, 6,16α - 2 - Dimethyl - 4,6 - pregnadien - 11ß - 17α,21 - triol - [3,2-c] - 2' - phenylpyrazol bzw. -2'-p-fluorphenylpyrazol bzw. deren in 9a-Position durch Fluor substituierten Analoge. Ferner kommen solche der genannten Corticoide in Betracht, die anstelle einer 6a-Fluor- und/oder 9a-Fluor- und/oder 11ß-Hydroxygruppe ein in entsprechender Konfiguration orientiertes Chloratom aufweisen.
The steroid 17 21-dialkyl orthocarbonates of the formulas Vi and VII required as starting substance are known and can be prepared, for example, in accordance with DP-S 16 68 079. The 17 21-dialkyl orthocarbonates of the following 17 21-dihydroxysteroids or corticoids are particularly suitable as starting materials:
  • Cortisone, hydroxycortisone, Reichstein's substance S, prednisone, prednisolone, 6α-methylprednisoline, 16α- or 16ß-methylprednisolone, 9α-fluoro- or 9a-chloro-prednisolone, 16-methylene prednisolone, 6a, -9α-difluoroprednisolone, 6a-methyl-9a -prednisolone, 6a-fluoro-prednisolone, 9α-fluoro-16α-methyl-predisolone, 9a - fluorine - prednisolone, 9a - fluorine - 16α - methyl - prednisolone, 9α-fluoro-prednisolone, 9a - fluorine - 16 - methyl - prednisolone , 6a - fluoro - 16a - methyl - prednisolone, 6a - fluoro - 16β - methyl - prednisolone, 6α - fluoro - 16 - methylene - prednisolone, 6α, 9α - difluoro - 16a - methyl - prenisolone, 6α, 9α - difluoro - 16ß - methyl - prednisolone, 6α, 9α - difluoro - 16 - methylene - prednisolone, 9a - fluoro - 6α, 16α - dimethylprednisolon, 9a, 16a-difluoro-prednisolone, 6a, 9a-trifluoro-prednisolone, 17α, 21 - dihydro x y - Δ 4 (5), 9 (11) - pregnadiene - dione - (3, 20), 17α, 21 - dihydroxy - 9ß - 11 β - oxido - Δ 4 - pregnen - dione - (3.20), 17a, 21 - dihydroxy - 9α, 11β - dichloro - Δ 1,4 - pregnadiene - dione - (3, 20), 17α, 21 - dihydroxy - Δ 4 (5), 6 (7) - pregnadiene - dione - (3, 20), deoxycorticosterone, corticosterone, 16a-methyl-corticosterone, 9a - fluorine - 16α - methyl - corticosterone, 6a, 9a - difluoro - 16α - methyl - corticosterone, 6a - fluoro - 16a - methyl - corticosterone, 6,16α - 2 - dimethyl - 4,6 - pregnadiene - 11ß - 17α, 21 - triol - [3,2-c ] - 2 '- phenylpyrazole or -2'-p-fluorophenylpyrazole or their analogs substituted in the 9a position by fluorine. Also suitable are those of the corticoids mentioned which, instead of a 6a-fluorine and / or 9a-fluorine and / or 11β-hydroxy group, have a chlorine atom oriented in a corresponding configuration.

In der ersten Reaktionsstufe des Verfahrens, nämlich der protonenkatalysierten Hydrolyse des Steroid-17 ,21-dialkylorthocarbonates zu einer entsprechenden Steroid - 17 - monoalkylcarbonat - 21 - hydroxy - Verbindung wird vorzugsweise eine Carbonsäure wie beispielsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Oxal-, Malein-, Fumar-, Bernstein- oder Adipinsäure, oder eine organische Sulfonsäure, wie beispielsweise p-Toluol-, Benzol-, p- oder o- oder m-Chlor- oder -Brom-benzolsulfonsäure oder eine anorganische Säure, wie beispielsweise Salz-, Schwefel-, Kohlen-, Salpetersäure, verwendet. Dabei ist der Reaktionsverlauf zu den gewünschten Steroid - 17,- monoalkyl - carbonat --21 - hydroxy - Verbindungen umso spezifischer je schwächer die Säure ist, d.h. je näher man im pH-Wert an den Wert 7 heran kommt. Das ist umso überraschender, als beide am Kohlenstoffatom der Orthokohlensäuregruppierung verknüpften Alkoxy-Liganden gleichwertig sind, also nicht, wie beispielsweise bei formal ähnlich strukturierten 17 ,21-Steroid-carbonsäureorthoestern ungleichwertig sind, und auf diese Weise keine den letzteren Liganden zukommenden Regiospezifität hinsichtlich einer bevorzugten Orthoesteraufspaltung entwickeln bzw. induzieren können. Um einen gewünschten pH-Wert mit den genannten Säuren einzustellen, ist es oft zweckmäßig, zum Verdünnen Wasser oder/und inerte organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole, lineare oder cyclische Äther, Ester, Dialkylformamide, Dialkylsulfoxyde oder Hexamethylphosphorsäuretriamid zuzugeben, wobei neben dem Verdünnungseffekt oft ein katalytischer oder regioselektiver effekt in Richtung des gewünschten Reaktionsverlaufs bewirkt wird.In the first reaction step of the process, namely the proton-catalyzed hydrolysis of the steroid 17, 21-dialkyl orthocarbonate to a corresponding steroid - 17 - monoalkyl carbonate - 21 - hydroxy - compound, a carboxylic acid such as, for example, ants, vinegars, propions, butter , Valerian, oxalic, maleic, fumaric, succinic or adipic acid, or an organic sulfonic acid, such as p-toluene, benzene, p- or o- or m-chloro- or bromobenzenesulfonic acid or one inorganic acid, such as hydrochloric, sulfuric, carbonic, nitric acid used. The course of the reaction to the desired steroid - 17, - monoalkyl carbonate --21 - hydroxy compounds is the more specific the weaker the acid, i.e. the closer you get to 7 in pH. This is all the more surprising since both of the alkoxy ligands linked to the carbon atom of the orthocarbonic acid grouping are equivalent, i.e. not, as is the case, for example, with 17, 21-steroid-carboxylic acid orthoesters with a similar structure, and in this way no regiospecificity attributable to the latter ligands with regard to a preferred Can develop or induce orthoester splitting. In order to set a desired pH with the acids mentioned, it is often expedient to add water or / and inert organic solvents, such as alcohols, linear or cyclic ethers, esters, dialkylformamides, dialkylsulfoxides or hexamethylphosphoric acid triamide, for dilution, often in addition to the dilution effect a catalytic or regioselective effect in the direction of the desired course of the reaction is brought about.

Der Reaktionsablauf in der gewünschten Richtung wird zweckmäßigerweise durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Es ist vorteilhaft, die Reaktion durch Neutralisieren beispielsweise mit verdünntem Ammoniak oder Einstellen auf pH-Wert von über 7 abzubrechen, wenn das Dünnschichtdiagramm nach optimaler Bildung der gewünschten Steroid-17' -monoalkylcarbonat-21-hydroxyVerbindungen auf deren Isometrisierung zu den nicht gewünschten Steroid-17 -hydroxy-21-monoalkylcarbonat-Verbindungen hinweisen.The course of the reaction in the desired direction is expediently followed by thin-layer chromatography. It is advantageous to terminate the reaction by neutralizing, for example, with dilute ammonia or adjusting the pH to above 7, if the thin-layer diagram, after optimal formation of the desired steroid-17 '-monoalkylcarbonate-21-hydroxy compounds, isometrized to the undesired steroid- Indicate 17-hydroxy-21-monoalkyl carbonate compounds.

Vorzugsweise löst man das Corticoid-17,21-orthoalkylcarbonat in einer Carbonsäure, wie beispielsweise in Essigsäure oder Propionsäure, setzt vorzugsweise etwa 0,1 bis 1 % Wasser zu und läßt das Gemisch bis zu ca. 8 Stunden bei einer Temperatur von 0° bis zum Siedepunkt der verwendeten Säure oder Lösungsmittel reagieren. Wenn im DC-Diagramm eine optimale Bildung des gewünschten Produkts festgestellt worden ist, rührt man das Reaktionsgemisch in Wasser oder Kochsalzlösung ein, neutralisiert beispielsweise mit wässrigem Ammoniak oder einer anderen schwachen Base, saugt entweder den Niederschlag ab oder extrahiert in üblicher Weise mit organischen Lösungsmitteln, dampft ein, kristallisiert die erhaltenen Produkte um und chromatographiert diese, falls im DC-Diagramm noch Ausgangsmaterial oder bereits 21-Alkylcarbonat nachweisbar ist, erforderlichenfalls am Kieselgel oder Aluminiumoxid.The corticoid-17,21-orthoalkyl carbonate is preferably dissolved in a carboxylic acid, such as, for example, in acetic acid or propionic acid, preferably about 0.1 to 1% water is added and the mixture is left for up to about 8 hours at a temperature of 0 ° to react to the boiling point of the acid or solvent used. When an optimal formation of the desired product has been determined in the TLC diagram, the reaction mixture is stirred into water or saline, neutralized, for example, with aqueous ammonia or another weak base, either the precipitate is suctioned off or extracted in a conventional manner with organic solvents, evaporates, recrystallizes the products obtained and chromatographs them, if the starting material or 21-alkyl carbonate is still detectable in the TLC diagram, if necessary on silica gel or aluminum oxide.

Die 21-Hydroxygruppe kann, je nachdem ob ein 21-Alkylcarbonat, ein 21-Carbonsäurederivat oder ein 21-Alkyl- oder -Arylsulfonsäureester der zugrundeliegenden Corticoid-17-alkylcarbonate hergestellt werden soll, mit den dazu üblichen Acylierungsmitteln umgesetzt werden:

  • a) Zur Herstellung von 21-Alkylcarbonaten werden vorzugsweise Chlorameisensäurealkylester der Formel
    Figure imgb0009
    verwendet, in der R4 die zur Formel angegebene Bedeutung hat. Vorzugsweise wird Chlorameisen- säure-methylester, -äthylester, -propylester oder -butylester verwendet.
  • b) Zur Herstellung von 21-Carbonsäureestern werden vorzugsweise entweder Carbonsäurehalogenide der Formel
    Figure imgb0010
    in der Hal CI, Br oder J darstellt und R4 die zur Formel angegebene Bedeutung hat, oder Carbonsäureanhydride der Formel (OC-(CH2)n-R4)2O, in der R4 die zur Formel 1 angegebene Bedeutung hat, verwendet. Beispielsweise können verwendet werden: Essigsäure-, Propionsäure, Buttersäure-, Valeriansäure-chlorid oder -anhydrid, Cyclopropancarbonsäure-, Cyclopentylpropionsäure- oder Önanthsäurechlorid.
  • c) Zur Herstellung von 21-Sulfonsäureestern kommen Sulfonsäurehalogenide der Formel Cl-SO2-R5, in der R5 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, in Frage. Vorzugsweise werden Methansulfonsäure- oder o-, m- oder p-Toluolsulfonsäurechlorid eingesetzt.
The 21-hydroxy group can, depending on whether a 21-alkyl carbonate, a 21-carboxylic acid derivative or a 21-alkyl or arylsulfonic acid ester of the underlying corticoid-17-alkyl carbonates should be produced, be reacted with the acylating agents customary for this purpose:
  • a) For the preparation of 21-alkyl carbonates are preferably chloroformic acid alkyl esters of the formula
    Figure imgb0009
     used, in which R 4 has the meaning given for the formula. Chloroformic acid methyl ester, ethyl ester, propyl ester or butyl ester is preferably used.
  • b) For the preparation of 21-carboxylic acid esters either carboxylic acid halides of the formula are preferably
    Figure imgb0010
     in which Hal represents CI, Br or J and R 4 has the meaning given for the formula, or carboxylic anhydrides of the formula (OC- (CH 2 ) n -R 4 ) 2 O in which R 4 has the meaning given for formula 1, used. For example, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid chloride or anhydride, cyclopropanecarboxylic acid, cyclopentylpropionic acid or oenanthic acid chloride can be used.
  • c) For the preparation of 21-sulfonic acid esters, sulfonic acid halides of the formula Cl-SO 2 -R 5 , in which R 5 has the meaning given for the formula I, are suitable. Methanesulfonic acid or o-, m- or p-toluenesulfonic acid chloride are preferably used.

Für die zweite Verfahrensstufe löst man die Steroidkomponente in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in einem Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglym, oder gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Methylenchlorid, Chloroform oder in einem Gemisch dieser Lösungmittel. Zur Entfernung der in der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoffsäure setzt man 1-1000 Moläquivalente einer tertiären Base wie beispielsweise Pyridin, Chinolin, Triäthylamin oder Dimethylanilin zu. Man kann aber auch eine an organische Base wie Natriumhydrogencarbonat oder Calciumcarbonat zur Entfernung der Säure benutzen. Anschließend tropft man 1-200 Moläquivalente, vorzugsweise 1-3 Moläquivalente eines der oben angeführten Acylierungsmittel, gegebenenfalls gelöst in einem der oben angeführten Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen -40°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorzugsweise zwischen 0°C und 25°C, zu. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch eine bis 120 Stunden bei einer Temperatur zwischen -40°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0°C und 25°C stehen.For the second process step, the steroid component is dissolved in an inert solvent, such as, for example, in an ether, such as dioxane, tetrahydrofuran, diglyme, or optionally halogenated hydrocarbon, such as benzene, toluene, cyclohexane, methylene chloride, chloroform or in a mixture of these solvents. To remove the hydrohalic acid formed in the reaction, 1-1000 molar equivalents of a tertiary base such as pyridine, quinoline, triethylamine or dimethylaniline are added. You can also use an organic base such as sodium bicarbonate or calcium carbonate to remove the acid. Then 1-200 molar equivalents, preferably 1-3 molar equivalents, of one of the above-mentioned acylating agents, optionally dissolved in one of the above-mentioned solvents, are added dropwise at a temperature between -40 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably between 0 ° C. and 25 ° C, too. The reaction mixture is then left to stand for from one to 120 hours at a temperature between -40 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably between 0 ° C. and 25 ° C.

Bei Verwendung von Carbonsäureanhydriden als Acylierungsmittel ist es oft von Vorteil, ohne Zusatz von Lösungsmitteln zu arbeiten. Es reicht in der Regel aus, lediglich die organische Base, vorzugsweise Pyridin, dem imn Überschuß angewandten Säureanhydrid zuzufügen.When using carboxylic anhydrides as acylating agents, it is often advantageous to work without the addition of solvents. It is usually sufficient to add only the organic base, preferably pyridine, to the acid anhydride used in excess.

Zur Aufarbeitung gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser, das gegebenenfalls mit Natriumbicarbonat versetzt wurde, wobei die Reaktionsprodukte, oft erst nach längerem Stehen, im allgemeinen kristallin ausfallen. Ölig gebliebene Reaktionsprodukte werden durch Ausschütteln mit einem geeigneten Extraktionsmittel und Eindampfen angereichert. Die Reaktionsprodukte können, falls erforderlich, durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie aufgetrennt oder gereinigt werden. Oft genügt auch intensives Digerieren in einem das Reaktionsprodukt möglichst wenig oder nicht lösenden organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Cyclohexan oder einem Gemisch aus diesen Komponenten, zur weiteren Reinigung der Reaktionsprodukte.For working up, the reaction mixture is poured into water, to which sodium bicarbonate has optionally been added, the reaction products generally precipitating out in crystalline form, often only after prolonged standing. Reaction products that have remained oily are enriched by shaking with a suitable extractant and evaporation. If necessary, the reaction products can be separated or purified by recrystallization or by chromatography. Intensive digestion in an organic solvent which dissolves the reaction product as little or as little as possible, such as diethyl ether or cyclohexane or a mixture of these components, is often sufficient for further purification of the reaction products.

Eine Hydroxygruppe in 11-Stellung kann gegebenenfalls nach üblichen Methoden zur Ketogruppe oxydiert werden. Vorzugsweise wird diese Oxydation mit Chromtrioxid in saurem Medium und in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.A hydroxy group in the 11-position can optionally be oxidized to the keto group by customary methods. This oxidation is preferably carried out with chromium trioxide in an acidic medium and in an inert organic solvent.

Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere lokal und topisch sehr stark antiphlogistisch wirksam und zeigen teilweise ein vorteilhaftes Verhältnis von lokaler zu systemischer antiinflammtorischer Wirkung, wie aus pharmakologischen Standardtests hergeleitet werden kann.The process products have valuable pharmacological properties. They have a particularly strong local and topical anti-inflammatory activity and in some cases show an advantageous ratio of local to systemic anti-inflammatory activity, as can be derived from standard pharmacological tests.

Demgemäß ist Gegenstand der Erfindung auch ein Mittel zur Behandlung entzündlicher Dermatosen bestehend aus oder enthaltend eine Verbindung der Formel oder II.Accordingly, the invention also relates to an agent for the treatment of inflammatory dermatoses consisting of or comprising a compound of the formula or II.

Die Verfahrensprodukte können in der Veterinär- und Humantherapie zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen verschiedenster Genese in Form von Suspensionen, Salben, Cremes, Sprays usw. Verwendung finden. Bei topischer Anwendung können sie in Form von Kristallsuspensionen - z.B. bei intraartikulärer Injektion - appliziert werden. Dabei ist als besonders vorteilhaft für die lokale und topische Therapieform herauszuheben, daß die Verfahrensprodukte aufgrund ihres günstigen Verhältnisses von lokaler zu systemischer antiphlogistischer Wirkung auch bei hochdosierten un langanhaltender Therapie praktisch nur geringfügige systemische Nebenwirkungen hervorrufen können. Darüberhinaus weisen die eingesetzten Verfahrensprodukte eine signifikant bessere Säurestabilität auf als die ihnen zugrundeliegenden cyclischen Corticoid-17,21-ortho-carbonate. Dieser Tatbestand ist für eine sichere und therapiegereichte Anmeldung der erfindungsgemäßen Produkte von ausschlaggebender Bedeutung.The process products can be used in veterinary and human therapy for the treatment of inflammatory dermatoses of various origins in the form of suspensions, ointments, creams, sprays, etc. When applied topically, they can be applied in the form of crystal suspensions - for example, during intra-articular injection. It should be emphasized as particularly advantageous for the local and topical form of therapy that the process products, due to their favorable ratio of local to systemic antiphlogistic effect, are also long-term in the case of high doses therapy can practically only cause minor systemic side effects. In addition, the process products used have a significantly better acid stability than the cyclic corticoid-17,21-ortho-carbonates on which they are based. This fact is of crucial importance for a safe and therapy-rich registration of the products according to the invention.

Bei äußerlicher Behandlung werden Salben, Cremes, Suspensionen usw. mit einer Konzentration von 0,01 bis 2 (Gew.-)%, bei topischen Verabreichungen in Form von lokalen (nicht-systemischen) Injektionen Dosierungen von 0,1 mg bis 100 mg verwendet.For external treatment, ointments, creams, suspensions, etc. with a concentration of 0.01 to 2% by weight are used, for topical administrations in the form of local (non-systemic) injections, doses of 0.1 mg to 100 mg .

Zu den im folgenden aufgeführten Beispielen sind die nachstehenden allgemeinen Bemerkungen zu machen:

  • Die Schmelzpunkte werden im Apparat nach Tottoli (Fa. Büchi) bestimmte und sind nicht korrigiert.
The following general remarks should be made regarding the examples listed below:
  • The melting points are determined in the apparatus according to Tottoli (Büchi) and are not corrected.

Die IR-Spektren (in KBr) werden mit dem Gitterspektrophotometer Perkin-Elmer 521 aufgenommen. Es werden jeweils nur die charakteristischen Banden angeführt. Die Aufnahme der UV-Spektren (in Methanol) erfolgte mit dem Spektralphotometer Beckman DK 1 A. Die massenspektroskopischen Untersuchungen (MS) werden mit dem Gerät MS 9 (Fa. AEI) durchgeführt.The IR spectra (in KBr) are recorded with the Perkin-Elmer 521 grating spectrophotometer. Only the characteristic bands are listed. The UV spectra (in methanol) were recorded with the Beckman DK 1 A spectrophotometer. The mass spectrometric investigations (MS) are carried out with the MS 9 device (from AEI).

Für die Dünnschichtchromatographie (DC) dienten Fertigplatten Kieselgel F254 (Fa. Merck).Ready-made plates of silica gel F 254 (from Merck) were used for thin-layer chromatography (TLC).

Wenn nich anders angegeben, wurde als Laufmittel Methylenchlorid : Methanol = 19 : 1 benutzt. Es wurde jeweils einmal entwickelt. Die Flecken wurden durch Besprühen mit 10%-iger methanolischer Schwefelsäure sowie durch Erhitzen auf 100°C sichtbar gemacht. Die Rf-Werte sind immer nur relativ zu verstehen. Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60, Korngröße 0,063-0,2 mm (Fa. Merck) verwendet.Unless otherwise stated, the solvent used was methylene chloride: methanol = 19: 1. It was developed once. The stains were made visible by spraying with 10% methanolic sulfuric acid and by heating to 100 ° C. The Rf values are always only to be understood relatively. Silica gel 60, particle size 0.063-0.2 mm (from Merck) was used for column chromatography.

Beispiel 1example 1

a) Eine Lösung von 3 g Dexamethason-17,21-diäthylorthocarbonat in 120 ml Eisessig und 0.6 ml Wasser wird 5 Stunden bei 22°C stehen gelassen. Eine DC-Überprüfung ergab, daß nach dieser Zeit eine optimale Menge an dem gewünschten Dexamethason-17-äthylcarbonat vorhanden war.a) A solution of 3 g of dexamethasone 17,21-diethyl orthocarbonate in 120 ml of glacial acetic acid and 0.6 ml of water is left to stand at 22 ° C. for 5 hours. A TLC check showed that an optimal amount of the desired dexamethasone-17-ethyl carbonate was present after this time.

Man gießt das Reaktionsgemisch in 1,5 1 Wasser ein, das mit Ammoniak-Lösung auf pH=5 gebracht worden war, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfiel. Nach dem Abfiltrieren Waschen mit Wasser und Trocknen erhählt man nach dem Digerieren 1,8 g Dexamethason-17-äthylcarbonat vom Schmp. 154° (Tottoli). Das zurückgebliebene wässrige Filtrat wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt ein schaumiger Rückstand zurück, der aus Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht wird und weitere 1,2 g Dexamethason-17-äthylcarbonat von Schmp. 152° ergibt. Beide Präparationen 1,8 + 1,2 g werden vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert.

  • Schmp. 156°C (Tottoli)
  • Charakter. IR-Banden: 3440, 2940, 2880, 1735, 1720, 1660, 1610, 1265 cm-1
  • Massenspektrum: Mol-Gew. Peak bei M⊕: 464
  • DC: Rf 0,43
  • (CH2Cl2: CH30H = 19:1)
The reaction mixture is poured into 1.5 l of water which has been brought to pH = 5 with ammonia solution, a crystalline precipitate being formed. After filtering, washing with water and drying, 1.8 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate of mp. 154 ° (Tottoli) are selected after the digestion. The remaining aqueous filtrate is extracted with methylene chloride. After the solvent has been distilled off, a foamy residue remains, which is crystallized from diisopropyl ether and gives a further 1.2 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate of mp. 152 °. Both preparations 1.8 + 1.2 g are combined and recrystallized from ethanol.
  • Mp 156 ° C (Tottoli)
  • Character. IR bands: 3440, 2940, 2880, 1735, 1720, 1660, 1610, 1265 cm -1
  • Mass spectrum: molar weight Peak at M ⊕ : 464
  • TLC: Rf 0.43
  • (CH 2 Cl 2 : CH 3 0H = 19: 1)

b) Eine Lösung von 4 g Dexamethason-17,21-dimethylorthocarbonat in 250 ml Eisessig und 1 ml Wasser wird 15 Min. bei 20°C stehengelassen und danach in 2,5 1 halbgesättigten Kochsalzlösung eingerührt. Nach analoger Aufarbeitung und Weiterbehandlung wie unter Beispiel 1) a) angegeben, erhält man 3,2 g Dexamethason-17-methylcarbonat.

  • Massenspektrum: M+: 450
  • DC: Rf = 0,42
b) A solution of 4 g of dexamethasone 17,21-dimethylorthocarbonate in 250 ml of glacial acetic acid and 1 ml of water is left to stand at 20 ° C. for 15 minutes and then stirred into 2.5 l of semi-saturated sodium chloride solution. After working up and further processing analogously to that given in Example 1) a), 3.2 g of dexamethasone-17-methyl carbonate are obtained.
  • Mass spectrum: M + : 450
  • DC: R f = 0.42

c) Eine Lösung von 4,5 g Dexamethason-17,21-di-(n-propyl)-orthocgrbonat in 280 ml Eisessig und 1,2 ml Wasser wird 5 Stunden bei 20°C stehengelassen und auf 4 I halbgesättigte Kochsalzlösung gegossen. Man dekantiert von der öligen Ausfällung ab, nimmt das Öl in Methylenchlorid auf und wäscht mit Wasser. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 3,3 g Dexamethason-17-n-propylcarbonat als amorphen Schaum, der ohne Weiterbehandlung in die Folgereaktionen eingesetzt wird.

  • Charakter. IR-Banden: 3440, 1730, 1655, 1610, 1240 cm-1
  • Massenspektrum: M+=476
  • DC: Rf = 0,42
c) A solution of 4.5 g of dexamethasone 17,21-di (n-propyl) orthocrbonate in 280 ml of glacial acetic acid and 1.2 ml of water is left to stand at 20 ° C. for 5 hours and poured onto 4 l of semi-saturated saline solution. Decant from the oily precipitate, take up the oil in methylene chloride and wash with water. After the solvent has been distilled off, 3.3 g of dexamethasone-17-n-propyl carbonate are obtained as amorphous foam, which is used in the subsequent reactions without further treatment.
  • Character. IR bands: 3440, 1730, 1655, 1610, 1240 cm -1
  • Mass spectrum: M + = 476
  • DC: R f = 0.42

d) In gleicher Weise, wie in Beispiel 1) c) beschrieben, werden 4,5 g Dexamethason-17,21-di-(n-butyl)-orthocarbonat umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Digerieren mit Diisopropyläther 2,9 g Dexamethason-17-n-butylcarbonat vom Schmp. 92°C.

  • IR: 3430, 1730, 1655, 1605, 1270 cm-1
d) In the same way as described in Example 1) c), 4.5 g of dexamethasone 17,21-di (n-butyl) orthocarbonate are reacted and worked up. After digesting with diisopropyl ether, 2.9 g of dexamethasone-17-n-butyl carbonate having a melting point of 92 ° C. are obtained.
  • IR: 3430, 1730, 1655, 1605, 1270 cm -1

e) In gleicher Weise, wie in Beispiel 1) c) beschrieben, werden 4,5 g Dexamethason - 17,21 - di - (n - pentyl) - orthocarbonat (Fp. 106°), hergestellt aus Dexamethason und Tetra-n-pentylorthocarbonat gemäß DBP 1 668 079, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3,4 g amorphes Dexamethason-17-n-pentylcarbonat.

  • IR: 3440, 1735, 1660, 1610, 1275 cm-1
e) In the same way as described in Example 1) c), 4.5 g of dexamethasone - 17.21 - di - (n - pentyl) - orthocarbonate (mp. 106 °), produced from dexamethasone and tetra-n- pentylortho carbonate according to DBP 1 668 079, implemented and worked up. 3.4 g of amorphous dexamethasone-17-n-pentyl carbonate are obtained.
  • IR: 3440, 1735, 1660, 1610, 1275 cm -1

Beispiel 2Example 2

a) Zu einer Lösung von 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 9 ml abs. Dioxan und 4,5 ml Pyridin wird bei ca. 0°C eine Lösung von 1,1 g Chlorameisensäureäthylester in 9 ml Dioxan getropft. Nach 5 Stunden Rühren bei 0°C gießt man in ca. 300 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein und erhält 1,4 g Dexamethason-17,21-bis-[äthylcarbonat] vom Schmp. 202-204°C.a) To a solution of 1.4 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate in 9 ml of abs. A solution of 1.1 g of ethyl chloroformate in 9 ml of dioxane is added dropwise at about 0 ° C. to dioxane and 4.5 ml of pyridine. After 5 hours of stirring at 0 ° C., the mixture is poured into about 300 ml of semi-saturated aqueous sodium chloride solution, extracted with methylene chloride, the organic phase is washed with water, the solvent is evaporated in vacuo and 1.4 g of dexamethasone-17,21-bis are obtained - [ethyl carbonate] mp. 202-204 ° C.

Im DC zeigt das Produkt neben dem starken Hauptfleck bei Rf= 0,57 noch schwache Nebenflecke bei Rf=0,47 und 0,33 Zur Reinstdarstellung wird daher das Reaktionsprodukt an Kieselgel (Säule 3 x 10 cm) mit säurefreiem Methylenchlorid als Aufzieh- und Eluationsmittel chromatographisch aufgetrennt. Die Fraktionen, in denen aufgrund des DC-Diagramms ausschließlich das gewünschte Verfahrensprodukt identifiziert wird (Rf = 0,57), werden vereinigt und aus Äthanol/Ather kristallisiert.

  • Man erhält 1,2 g Dexamethason-17,21-bis-(äthylcarbonat) vom Schmp. 210°C
  • DC: Rf = 0,57 (keine Nebenflecke)
  • IR: 3420, 1735, 1660, 1610, 1260 cm-1
In the DC, the product shows the strong main spot at R f = 0.57 and weak secondary spots at R f = 0.47 and 0.33. For the purest representation, the reaction product on silica gel (column 3 x 10 cm) with acid-free methylene chloride as a coating - and eluent separated chromatographically. The fractions in which only the desired process product is identified on the basis of the TLC diagram (R f = 0.57) are combined and crystallized from ethanol / ether.
  • 1.2 g of dexamethasone-17,21-bis- (ethyl carbonate) of mp 210 ° C. are obtained
  • DC: R f = 0.57 (no secondary stains)
  • IR: 3420, 1735, 1660, 1610, 1260 cm -1

b) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 a) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,1 g Chlorameisensäure-methylesters statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.b) In the same manner as described under Example 2a), 1.4 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate are reacted with 1.1 g of methyl chloroformate instead of the ethyl ester and worked up.

Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-methyl-carbonat

  • IR: 3420, 1740, 1665, 1615, 1260 cm-1
The dexamethasone 17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate is obtained
  • IR: 3420, 1740, 1665, 1615, 1260 cm -1

c) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-1 7-äthylcarbonat mit 1,2 g Chlorameisensäure-propylester statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.c) In the same way as described in Example 2 b), 1.4 g of dexamethasone-1 7-ethyl carbonate are reacted with 1.2 g of propyl chloroformate instead of the ethyl ester and worked up.

Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-n-propyl-carbonat.

  • IR: 3420, 1735, 1660, 1615, 1265 cm-1
The dexamethasone 17-ethyl carbonate-21-n-propyl carbonate is obtained.
  • IR: 3420, 1735, 1660, 1615, 1265 cm -1

d) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,3 g Chlorameisen-säure-n-butylester statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.d) In the same manner as described in Example 2 b), 1.4 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate are reacted with 1.3 g of n-butyl chloroformate instead of the ethyl ester and worked up.

Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-n-butyl-carbonat.

  • IR: 3420, 1735, 1660, 1610, 1265 cm-1
The dexamethasone 17-ethyl carbonate-21-n-butyl carbonate is obtained.
  • IR: 3420, 1735, 1660, 1610, 1265 cm -1

e) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-17- äthylcarbonat mit 1,2 g Chlorameisensäure-iso-propylester statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.e) In the same manner as described in Example 2 b), 1.4 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate are reacted with 1.2 g of isopropyl chloroformate instead of the ethyl ester and worked up.

Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-iso-propylcarbonat.

  • IR: 3420, 1735, 1665, 1615, 1265 cm-1
The dexamethasone-17-ethyl carbonate-21-iso-propyl carbonate is obtained.
  • IR: 3420, 1735, 1665, 1615, 1265 cm -1

f) Zu einer Lösung von 3 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 35 ml abs. Aceton und 12 ml abs. Pyridin werden bei 0°C 5 ml Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Nach 20 Stunden Rühren bei 0°C bis 22°C (allmählich Temperatur ansteigen lassen) wird in Wasser eingegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, gewaschen und das Extraktionsmittel im Vak. eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Säule 4 x 14 cm) mit Methylenchlorid als Eluationsmittel chromatographiert. Die DC-reinen Fraktionen mit Rf=0,62 werden vereinigt und aus Äthanol/Äther kristallisiert.

  • Man erhält 2,6 g Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat vom Schmp. 193°C.
  • Massenspektrum: M+ = 542
  • IR: 3430, 1730, 1655, 1610, 1600, 1350, 1265, 1170, 1030 cm-1
f) To a solution of 3 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate in 35 ml of abs. Acetone and 12 ml abs. 5 ml of methanesulfonic acid chloride are added dropwise to pyridine at 0.degree. After stirring for 20 hours at 0 ° C to 22 ° C (let the temperature rise gradually) is poured into water, extracted with methylene chloride, washed and the extractant in vacuo. constricted. The residue is chromatographed on silica gel (column 4 × 14 cm) using methylene chloride as the eluent. The TLC-pure fractions with R f = 0.62 are combined and crystallized from ethanol / ether.
  • 2.6 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate, mp. 193 ° C., are obtained.
  • Mass spectrum: M + = 542
  • IR: 3430, 1730, 1655, 1610, 1600, 1350, 1265, 1170, 1030 cm -1

g) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 12 ml abs. Pyridin werden 0,3 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid getropft. Nach 24 Stunden Rühren bei 20°C wird auf Wasser/NaCI-Lösung gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute 1 g. Nach der Chromatographie an Kieselgel (Säule 2 x 10 cm) mit Methylenchlorid gegebenenfalls unter Zusatz von 2% Methanol, werden die Fraktionen mit nur einem Fleck bei Rf=0,6 vereinigt und aus Äthanol/Äther kristallisiert.g) To a solution of 1 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate in 12 ml abs. 0.3 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride are added dropwise to pyridine. After stirring at 20 ° C. for 24 hours, the mixture is poured onto water / NaCl solution and the precipitate is filtered off. Yield 1 g. After chromatography on silica gel (column 2 × 10 cm) with methylene chloride, if appropriate with the addition of 2% methanol, the fractions are combined with only one spot at R f = 0.6 and crystallized from ethanol / ether.

Man erhält 730 mg Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-cyclo-propancarbonsäureester vom Schmp. 219°C

  • IR: 3440, 1730, 1660, 1610, 1260 cm-1
  • MS-Spektrum: M+ = 532
730 mg of dexamethasone-17-ethyl carbonate-21-cyclo-propanecarboxylic acid ester with a melting point of 219 ° C. are obtained
  • IR: 3440, 1730, 1660, 1610, 1260 cm -1
  • MS spectrum: M + = 532

h) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 12 ml Pyridin tropft man bei 0°C 0,26 ml Propionsäurechlorid und rührt anschließend 3 Stunden bei 20°C. Man gießt auf Wasser, neutralisiert mit verd. Salzsäure, trennt das ausgefallene Öl ab, nimmt es in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, engt im Vakuum ein chromatographiert wie in Beispiel 2 g angegeben, und kristallisiert den Rückstand aus Äther um.h) 0.26 ml of propionic acid chloride are added dropwise to a solution of 1 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate in 12 ml of pyridine at 0 ° C. and the mixture is then stirred at 20 ° C. for 3 hours. It is poured onto water, neutralized with dilute hydrochloric acid, the precipitated oil is separated off, taken up in methylene chloride and washed with water, concentrated in vacuo, chromatographed as in Example 2 g, and the residue is recrystallized from ether.

Man erhält 817 mg Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-n-propionat vom Schmp. 220-222°C;

  • DC: Rf = 0,6
  • IR: 3450, 1730, 1660, 1610, 1600, 1260 cm-1
  • MS-Spektrum: M+ = 520
817 mg of dexamethasone 17-ethyl carbonate-21-n-propionate are obtained, mp 220-222 ° C .;
  • DC: R f = 0.6
  • IR: 3450, 1730, 1660, 1610, 1600, 1260 cm -1
  • MS spectrum: M + = 520

i) In gleicher Weise wie unter Beispiel 2 h) beschrieben werden 1 g Dexamethason-17- äthylcarbonat mit Acetylchlorid statt Propionsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet..i) In the same way as described under Example 2 h), 1 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate is reacted with acetyl chloride instead of propionic acid chloride and worked up.

Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-acetat vom Schmp. 236-240°

  • IR: 3460, 1740, 1660, 1610, 1265 cm-1
  • Zum gleichen Produkt gelangt man, wenn man statt Acetylchlorid 4 ml Acetanhydrid wählt und nach 16 Stunden Stehen bei 20° in analoger Weise aufarbeitet.
The dexamethasone-17-ethyl carbonate-21-acetate of mp. 236-240 ° is obtained
  • IR: 3460, 1740, 1660, 1610, 1265 cm -1
  • The same product is obtained by choosing 4 ml of acetic anhydride instead of acetyl chloride and working up in an analogous manner after standing at 20 ° for 16 hours.

j) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 h) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17- äthylcarbonat mit 0,3 ml Buttersäurechlorid statt Propionsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet.j) In the same way as described in Example 2 h), 1 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate is reacted with 0.3 ml of butyric acid chloride instead of propionic acid chloride and worked up.

Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-butyrat vom Schmp. 202-205°C.The dexamethasone 17-ethyl carbonate-21-butyrate of mp 202-205 ° C. is obtained.

k) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 h) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17- äthylcarbonat mit 0,4 ml Valeriansäurechlorid statt Propionsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet.k) In the same manner as described in Example 2 h), 1 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate is reacted with 0.4 ml of valeric acid chloride instead of propionic acid chloride and worked up.

Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-valerat.

  • IR: 3460, 1735, 1660, 1610, 1260 cm-'
The dexamethasone-17-ethyl carbonate-21-valerate is obtained.
  • IR: 3460, 1735, 1660, 1610, 1260 cm- '

I) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 g) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,28 g Cyclopentylpropionsäurechlorid, gelöst in 3 ml absol. Dioxan, statt des Cyclopropancarbonsäurechlorids umgesetzt und aufgearbeitet.I) In the same way as described under Example 2 g), 1 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate with 1.28 g of cyclopentylpropionic acid chloride, dissolved in 3 ml of absolute. Dioxane, instead of the cyclopropanecarboxylic acid chloride reacted and worked up.

Man erhält 645 mg Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-cyclopentyl-propionat vom Schmp. 202°C

  • IR: 3440, 1735, 1660, 1600, 1265 cm-1
  • MS-Spektrum: M+ = 588
645 mg of dexamethasone-17-ethyl carbonate-21-cyclopentyl-propionate with a melting point of 202 ° C. are obtained
  • IR: 3440, 1735, 1660, 1600, 1265 cm -1
  • MS spectrum: M + = 588

Beispiel 3Example 3

a) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-methylcarbonat in 6 ml abs. Dioxan und 4 ml abs. Pyridin wird unter Rühren bei 0°C eine Lösung von 0,32 ml Chlorameisensäuremethylester in 2 ml abs. Dioxan getropft. Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird in 300 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung gegossen, das ausgefallene Kristallisat abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,2 g rohes Dexamethason-17,21-bis-[methylcarbonat], das an Kieselgel (Säule 3 x 13 cm) mit Methylenchlorid chromatographiert wird. Die Fraktionen, die im DC ausschließlich eine Punkt bei Rf= ~0,55 zeigen, werden vereinigt und aus Alkohol/Äther kristallisiert.

  • Man erhält das Dexamethason-17,21-bis-(methylcarbonat) vom Schmp. 250°C
  • DC: Rf = 0,55
  • IR: 3460, 1740, 1655, 1610, 1440, 1275 cm-1
  • MS-Spektrum: M+ = 508
a) To a solution of 1 g of dexamethasone-17-methyl carbonate in 6 ml of abs. Dioxane and 4 ml abs. Pyridine is a solution of 0.32 ml of methyl chloroformate in 2 ml abs with stirring at 0 ° C. Dropped dioxane. After 5 hours of stirring at room temperature, it is poured into 300 ml of semi-saturated aqueous sodium chloride solution, the precipitated crystals are filtered off, washed with water and dried. 1.2 g of crude dexamethasone-17,21-bis- [methyl carbonate] are obtained, which is chromatographed on silica gel (column 3 × 13 cm) with methylene chloride. The fractions, which only show a point at R f = ~ 0.55 in the TLC, are combined and crystallized from alcohol / ether.
  • Dexamethasone-17,21-bis- (methyl carbonate) with a melting point of 250 ° C. is obtained
  • DC: R f = 0.55
  • IR: 3460, 1740, 1655, 1610, 1440, 1275 cm -1
  • MS spectrum: M + = 508

b) Zu einer Lösung von 700 mg DC-einheitlichem Dexamethason-1 7-methylcarbonat in 4,5 ml Dioxan und 2,8 ml Pyridin wird bei 0° und unter Rühren eine Lösung von 550 mg Chlorameisensäureäthylester in 2,7 ml Dioxan getropft. Nach weiteren 16 Stunden Rühren bie 0°C wird in wässrige Kochsalzlösung eingerührt, das ausgefallene Kristallisat abfiltriert, getrocknet (710 mg) und aus Aceton/Äther umkristallisiert. Man erhält 630 mg DC-einheitliches (Rf=0,53) Dexamethason-17-methylcarbonat-21-äthylcarbonat vom Schmp. 249°

  • IR: 3460, 1740, 1655, 1610, 1440, 1265 cm-1
  • Massenspektrum: M+ = 522
b) A solution of 550 mg of ethyl chloroformate in 2.7 ml of dioxane is added dropwise to a solution of 700 mg of DC-uniform dexamethasone-1 7-methyl carbonate in 4.5 ml of dioxane and 2.8 ml of pyridine with stirring. After stirring for a further 16 hours at 0 ° C., the mixture is stirred into aqueous sodium chloride solution, the precipitated crystals are filtered off, dried (710 mg) and recrystallized from acetone / ether. 630 mg of TLC-uniform (R f = 0.53) dexamethasone-17-methyl carbonate-21-ethyl carbonate with a melting point of 249 ° are obtained
  • IR: 3460, 1740, 1655, 1610, 1440, 1265 cm -1
  • Mass spectrum: M + = 522

c) In gleicher Weise, wie in Beispiel 3 b) beschrieben, werden 700 mg Dexamethason-17-methylcarbonat mit

  • 1) 600 mg Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 2) 650 mg Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 3) 600 mg Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 4) 650 mg Chlorameisensäure-iso-butylester statt des Chlorameisensäureäthylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so jeweils das entsprechende
    • 1) Dexamethason-17-methylcarbonate-21-n-propylcarbonat,
    • 2) -21-n-butylcarbonat,
    • 3) -21-iso-propylcarbonat,
    • 4) -21-iso-butylcarbonat
c) In the same way as described in Example 3 b), 700 mg of dexamethasone-17-methyl carbonate
  • 1) 600 mg of chloroformic acid n-propyl ester,
  • 2) 650 mg of n-butyl chloroformate,
  • 3) 600 mg isopropyl chloroformate,
  • 4) 650 mg of chloroformic acid iso-butyl ester instead of the chloroformic acid ethyl ester reacted and worked up. You always get the corresponding one
    • 1) dexamethasone-17-methylcarbonate-21-n-propyl carbonate,
    • 2) -21-n-butyl carbonate,
    • 3) -21-iso-propyl carbonate,
    • 4) -21-iso-butyl carbonate

d) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Dexamethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet.d) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of dexamethasone-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up.

Man erhält 2,4 g Dexamethason-17-methylcarbonat-21-methansulfat vom Schmp. 210-214° (Ze rs.)2.4 g of dexamethasone-17-methylcarbonate-21-methanesulfate of mp. 210-214 ° (Ze rs.)

MS-Spektrum: M+ = 528MS spectrum: M + = 528

e) Zu einer Lösung von 600 mg Dexamethason-17-methylcarbonat in 3 ml Pyridin und 5 ml Dioxan werden 0,5 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid, in 1 ml Dioxan gelöst, bei 0°C und unter Rühren getropft. Nach 5 Stunden Rühren bei 20°C wird auf Wasser/Kochsalzlösung gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute 510 mg. Nach analoger chromatographie, wie in Beispiel 2 g) angegeben, erhählt man aus Aceton/Äther den Dexamethason-17-methylcarbonat-21-cyclopropancarbonsäureester vom Schmp. 274°C

  • IR: 3460, 1735, 1655, 1610, 1435, 1270 cm-1
  • MS-Spektru m: M+ = 518
e) To a solution of 600 mg of dexamethasone-17-methyl carbonate in 3 ml of pyridine and 5 ml of dioxane, 0.5 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride, dissolved in 1 ml of dioxane, are added dropwise at 0 ° C. and with stirring. After stirring for 5 hours at 20 ° C., the mixture is poured onto water / brine and the precipitate is filtered off. Yield 510 mg. After analogous chromatography, as indicated in Example 2 g), the dexamethasone 17-methyl carbonate-21-cyclopropanecarboxylic acid ester of mp 274 ° C. is selected from acetone / ether
  • IR: 3460, 1735, 1655, 1610, 1435, 1270 cm -1
  • MS spectrum: M + = 518

f) Zu einer Lösung von 700 mg Dexamethason-1 7-methylcarbonat in 8,4 ml Pyridin tropft man bei 0° 0,2 ml Propionsäurechlorid in 1 ml Dioxan und rührt anschließend 3 Stunden bei 22°C. Man gießt auf Wasser, neutralisiert mit verd. Salzsäure, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Bei einem weiteren Ansatz, bei dem das Reaktionsprodukt ölig ausgefallen ist, trennt man das Öl ab, nimmt es mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser und engt im Vakuum ein. Das jeweils erhaltene Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 2 g angegeben, chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Äther erhält man 550 mg Dexamethason-17-methylcarbonat-21-n-propionat vom Schmp. 260°C

  • IR: 3460, 1735, 1655, 1610, 1435, 1270 cm-1
  • MS-Spektru m: M+ = 506
f) To a solution of 700 mg of dexamethasone-1 7-methyl carbonate in 8.4 ml of pyridine is added dropwise at 0 ° 0.2 ml of propionic acid chloride in 1 ml of dioxane and then stirred for 3 hours at 22 ° C. It is poured onto water, neutralized with dilute hydrochloric acid, the precipitate is filtered off, washed with water and dried. In a further approach in which the reaction product is oily, the oil is separated off, taken up in methylene chloride, washed with water and concentrated in vacuo. The reaction product obtained in each case is chromatographed, as indicated in Example 2 g. After recrystallization from acetone / ether, 550 mg of dexamethasone-17-methyl carbonate-21-n-propionate, mp. 260 ° C., are obtained
  • IR: 3460, 1735, 1655, 1610, 1435, 1270 cm -1
  • MS spectrum: M + = 506

g) In gleicher Weise, wie in Beispiel 3 f) beschrieben, werden 700 mg Dexamethason-17 -methylcarbonat mit

  • 1) 0,2 ml Acetylchlorid,
  • 2) 0,3 ml Buttersäurechlorid,
  • 3) 0,4 ml Valeransäurechlorid und
  • 4) 1 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid anstatt des Propionsäurechlorids umgesetzt und aufgearbeitet.
g) In the same way as described in Example 3 f), 700 mg of dexamethasone-17-methyl carbonate
  • 1) 0.2 ml acetyl chloride,
  • 2) 0.3 ml butyric acid chloride,
  • 3) 0.4 ml of valeric acid chloride and
  • 4) 1 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the propionic acid chloride reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Dexamethason-17-methylcarbonat-21-acetat,
  • 2) -21-butyrat,
  • 3) -21-valerat,
  • 4) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) dexamethasone-17-methylcarbonate-21-acetate,
  • 2) -21-butyrate,
  • 3) -21-valerate,
  • 4) -21-cyclopentyl propionate

Beispiel 4Example 4

  • a) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-n-propylcarbonat in 8 ml Dioxan und 4 ml Pyridin tropft man bei 0°C und unter Rühren eine Lösung von 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester in 1 ml Dioxan und rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 22°C. Danach gießt man in 250 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung ein, filtriert vom ausgefallenem Niederschlag ab, wäscht und trocknet ihn DC: Rf = 0,60. Bei einem weiteren analogen Ansatz wird der Niederschlag mit Methylenchlorid aufgenommen bzw. extrahiert. Man wäscht mit Wasser und destilliert im Vakuum vom Lösungsmittel ab, wobei ein Rückstand hinterbleibt. DC: Rf=0,60. Ausbeute in beiden Fällen jeweils 900 mg. Zur Reindarstellung wird das rohe Reaktionsprodukt an Kieselgel (Säule 3 x 7 cm) mit Methylenchlorid chromatographiert. Die Fraktionen, in denen aufgrund des DC-Diagramms ausschließlich das gewünschte Reaktionsprodukt nachgewiesen wird (DC: Rf = 0,60), werden vereinigt und aus Aceton/Äther kristallisiert. Man erhält 720 mg Dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat vom Schmp. 167°C.
    • IR: 3440, 1730, 1655, 1610, 1440, 1265 cm-1
    • MS-Spektru m; M+ = 536
    a) A solution of 0.8 ml of methyl chloroformate in 1 ml of dioxane is added dropwise to a solution of 1 g of dexamethasone-17-n-propyl carbonate in 8 ml of dioxane and 4 ml of pyridine with stirring and the reaction mixture is stirred for 16 hours at 22 ° C. Then poured into 250 ml of semi-saturated aqueous sodium chloride solution, filtered off from the precipitate, washed and dried TLC: R f = 0.60. In a further analogous approach, the precipitate is taken up or extracted with methylene chloride. It is washed with water and the solvent is distilled off in vacuo, leaving a residue. DC: R f = 0.60. Yield in each case 900 mg. To prepare the pure product, the crude reaction product is chromatographed on silica gel (column 3 × 7 cm) with methylene chloride. The fractions in which only the desired reaction product is detected on the basis of the TLC diagram (TLC: R f = 0.60) are combined and crystallized from acetone / ether. 720 mg of dexamethasone-17-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate, mp. 167 ° C., are obtained.
    • IR: 3440, 1730, 1655, 1610, 1440, 1265 cm -1
    • MS spectrum; M + = 536
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-n-propylcarbonat mit
    • 1) 0,9 ml Chlorameisensäure-äthylester,
    • 2) 1,0 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 3) 1,1 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 4) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 5) 1,1 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 6) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 7) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 8) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 9) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 10) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 11) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-äthylcarbonat,
    • 2) -21-n-propylcarbonat,
    • 3) -21-n-butylcarbonat,
    • 4) -21-iso-propylcarbonat,
    • 5) 21-iso-butylcarbonat,
    • 6) -21-acetat,
    • 7) -21-propionat,
    • 8) -21-butyrat,
    • 9) -21-valerat,
    • 10) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 11) -21-cyclopentylpropionat
    b) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of dexamethasone-17-n-propyl carbonate
    • 1) 0.9 ml of ethyl chloroformate,
    • 2) 1.0 ml n-propyl chloroformate,
    • 3) 1.1 ml of n-butyl chloroformate,
    • 4) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 5) 1.1 ml isobutyl chloroformate,
    • 6) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 7) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 8) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 9) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 10) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 11) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) dexamethasone-17-n-propyl carbonate-21-ethyl carbonate,
    • 2) -21-n-propyl carbonate,
    • 3) -21-n-butyl carbonate,
    • 4) -21-iso-propyl carbonate,
    • 5) 21-iso-butyl carbonate,
    • 6) -21-acetate,
    • 7) -21-propionate,
    • 8) -21-butyrate,
    • 9) -21-valerate,
    • 10) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 11) -21-cyclopentyl propionate
  • c) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Dexamethason-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Aceton/Äther das Dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonatc) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of dexamethasone-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from acetone / ether, the dexamethasone 17-n-propyl carbonate-21 methanesulfonate is obtained
Beispiel 5Example 5

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-n-butyl- carbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende.
    • 1) Dexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of dexamethasone 17-n-butyl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one.
    • 1) dexamethasone-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Dexamethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Dexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonatb) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of dexamethasone-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the dexamethasone 17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained
Beispiel 6Example 6

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-valeryl- carbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,9 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 1,0 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 1,0 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-valerylester,
    • 6) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 7) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 8) 0,9 ml Valeriansäurechlorid,
    • 9) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Dexamethason-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-valerylcarbonat,
    • 6) -21-acetat,
    • 7) -21-propionat,
    • 8) -21-valerat,
    • 9) -21-cyclopropancarbonsäureester
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of dexamethasone 17-valeryl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.9 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 1.0 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 1.0 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml chloroformic acid valerylester,
    • 6) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 7) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 8) 0.9 ml of valeric acid chloride,
    • 9) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) dexamethasone-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-valeryl carbonate,
    • 6) -21-acetate,
    • 7) -21-propionate,
    • 8) -21-valerate,
    • 9) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Dexamethason-1 7-valeryl- carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so das Dexamethason-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of dexamethasone-1 7-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. The dexamethasone 17-valeryl carbonate-21 methanesulfonate is thus obtained.
Beispiel 7Example 7 6α-Fluor-prednisoton-17α-äthytcarbonat-21-propionat6α-fluoro-prednisoton-17α-ethyl carbonate-21-propionate

5,4 g 6α-Fluor-prednisolon-17α,21-diäthyl-orthocarbonat werden in 200 ml Eisessig und 2 ml Wasser 5 Stunden lang bei 20° gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in 1.5 I halbgesättigte Kochsalzlösung eingerührt. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.5.4 g of 6α-fluoro-prednisolone-17α, 21-diethyl orthocarbonate are stirred in 200 ml of glacial acetic acid and 2 ml of water at 20 ° for 5 hours. The reaction mixture is then stirred into 1.5 l of semi-saturated sodium chloride solution. The resulting precipitate is filtered off, washed with water and dried.

Die so erhaltenen 4,45 g 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat vom Schmp. 133-136° können ohne weitere Reinigung wie folgt sogleich weiter umgesetzt werden. Hierzu wird obige Substanz in 60 ml absoluten Pyridin gelöst und nach Abkühlen auf 0° mit 2.3 ml Propionsäurechlorid versetzt. Nach 1 Stunde bei 0° und einer weiteren Stunde bei 20° wird das Reaktionsgemisch in 500 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung eingerührt. Anschliessend wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser, verdünnten Salzsäure und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trocknen eingedampft. Die erhaltenen 4,95 g rohes 6α - Fluor - prednisolon - 17α - äthylcarbonat - 21 - propionat können wie folgt gereinigt werden.The 4.45 g of 6α-fluoro-prednisolone-17α-ethyl carbonate obtained with a melting point of 133 ° -136 ° can thus be reacted immediately without further purification as follows. For this purpose, the above substance is dissolved in 60 ml of absolute pyridine and, after cooling to 0 °, 2.3 ml of propionic acid chloride are added. After 1 hour at 0 ° and a further hour at 20 °, the reaction mixture is stirred into 500 ml of semi-saturated aqueous sodium chloride solution. The mixture is then extracted with methylene chloride, the organic phase is washed neutral with water, dilute hydrochloric acid and water, dried and evaporated to dryness in vacuo. The 4.95 g of crude 6α-fluoro-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21-propionate obtained can be purified as follows.

Hierzu wird wie in Beispiel 2 a beschrieben an einer Säule aus 250 g Kieselgel chrpmatographiert und aufgearbeitet. Am Schluß wird hier aus Äther/Petroläther umkristallisiert und man erhält 2,55 g 6α - Fluor - prednisolon - 17a - äthylcarbonat - 21 - propionat vom Schmp. 147-148°.For this purpose, as described in Example 2a, chromatography is carried out on a column of 250 g of silica gel and worked up. At the end, the product is recrystallized from ether / petroleum ether and 2.55 g of 6α-fluoro-prednisolone-17a-ethyl carbonate-21-propionate, mp.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6α-Fluor-prednisolon-17α,21-diäthyl-orthocarbonat wird analog gemäss DBP 16 68 079 wie folgt erhalten.The 6α-fluoro-prednisolone-17α, 21-diethyl orthocarbonate used as starting material is obtained analogously according to DBP 16 68 079 as follows.

Eine Lösung von 4,75 g 6α-Fluor-prednisolon in 180 ml Wasserfreien Dioxan wird nach Zugabe von 13 ml Tetraäthylorthocarbonat und 0 29 g p-Toluolsulfonsäure 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 1,5 g Natriumhydrogencarbonat in 950 ml Wasser eingegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert.A solution of 4.75 g of 6α-fluoro-prednisolone in 180 ml of anhydrous dioxane is stirred for 15 hours at room temperature after the addition of 13 ml of tetraethyl orthocarbonate and 0 29 g of p-toluenesulfonic acid. Then the reaction mixture is poured into a solution of 1.5 g of sodium hydrogen carbonate in 950 ml of water. The precipitated crystals are collected, washed with water, dried and recrystallized from acetone.

Es werden 4,1 g 6α - Fluor - prednisolon - 17a,21 - diäthylorthocarbonat vom Schmp, 178-180° erhalten.4.1 g of 6α-fluoro-prednisolone-17a, 21-diethyl orthocarbonate of melting point, 178-180 ° are obtained.

Beispiel 8Example 8 6α-Fluor-prednisoton-17α-äthylcarbonat-21 -chtoracetat6α-fluoro-prednisoton-17α-ethyl carbonate-21-chloroacetate

4 g 6a-Fluor-prednisolon-1 7a-äthylcarbonat werden in 110 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,69 g Chloressigsäureanhydrid und 0,65 ml abs. Pyridin versetzt und 28 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.4 g of 6a-fluoro-prednisolone-1 7a-ethyl carbonate in abs. 110 ml. Tetrahydrofuran dissolved, with 1.69 g of chloroacetic anhydride and 0.65 ml of abs. Pyridine added and stirred for 28 hours at room temperature.

Danach wurden 20 ml Wasser zugegeben, im Vakuum und H.V. bei 40° Badtemperatur zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird in 150 ml Essigester aufgenommen, mit 12 ml 2n Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abermals zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther/Petroläther umkristallisiert.Then 20 ml of water were added, in vacuo and H.V. evaporated to dryness at 40 ° bath temperature. The residue is taken up in 150 ml of ethyl acetate, washed neutral with 12 ml of 2N hydrochloric acid, water, dilute sodium hydrogen carbonate solution and water and the organic phase is dried over sodium sulfate and again evaporated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized from diisopropyl ether / petroleum ether.

Es werden 3,9 g 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-chloracetat vom Schmp. 134-138° erhalten.3.9 g of 6α-fluoro-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21-chloroacetate, mp. 134-138 °, are obtained.

Beispiel 9Example 9 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-morpholinacetat-hydrochlorid6α-fluoro-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21-morpholine acetate hydrochloride

0,5 g 6a-Fluor-prednisolon-17 a-äthylcarbonat-21-chloracetat werden mit 0,4 ml Morpholin in 16 ml Aceton 3 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 10 ml Essigester gelöst und 3 mal mit je 15,5 ml 0,10 n Salzsäure ausgeschüttelt. Anschliessend werden die vereinigten wässrigen Phasen mit Natriumhydrogencarbonatlösung schwach alkalisch gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird gesammelt, mit etwas Wasser gewaschen, in Essigester gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und im V. zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wird in 5 ml abs. Äthanol aufgenommen, mit 3,2 ml 0,30 n Chlorwasserstoff in abs. Athanol versetzt. Anschliessend wird abermals im Vakuum zur Trockne eingeengt und mit Hexan zur Kristallisation gebracht.0.5 g of 6a-fluoro-prednisolone-17 a-ethyl carbonate-21-chloroacetate is heated to boiling under reflux with 0.4 ml of morpholine in 16 ml of acetone for 3 hours. Then it is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in 10 ml of ethyl acetate and extracted 3 times with 15.5 ml of 0.10 N hydrochloric acid. The combined aqueous phases are then made weakly alkaline with sodium hydrogen carbonate solution. The precipitate is collected, washed with a little water, dissolved in ethyl acetate, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in V. The residue is dissolved in 5 ml abs. Ethanol added, with 3.2 ml of 0.30 N hydrogen chloride in abs. Ethanol added. The mixture is then evaporated to dryness again in vacuo and brought to crystallization with hexane.

Es werden 290 mg 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-morpholinacetat-hydrochlorid von Schmp. 185-188° erhalten.290 mg of 6α-fluoro-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21-morpholine acetate hydrochloride of mp. 185-188 ° are obtained.

Beispiel 10Example 10 6α-Methyl-prednisolon-17αpäthylcarbonat6α-methyl-prednisolone-17αpäthyl carbonate

21,0 g 6α-Methyl-prednisolon-17α,21-diäthyl-orthocarbonat werden in einer Mischung aus 700 ml Eisessig und 1,0 ml Wasser 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird in 3,0 1 Eiswasser gegossen, mit 875 ml konzentrierter wässrigen Ammoniaklösung neutralisiert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit etwas Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Methylenchlorid extrahiert und der obige Filterrückstand in der organischen Phase gelöst, die selbe über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus wenig Methylenchlorid und Äther werden 16,7 g 6a-Methyl-prednisolon-17a-äthylcarbonat vom Schmp. 188-190° erhalten. Das als Ausgangsmaterial verwendete 6α-Methyl-prednisolon-17α,21- diäthylcarbonat wird analog gemäss DBP 16 68 079 wie folgt erhalten. Eine Lösung von 17 g Urbason in 600 ml wasserfreien Dioxan wird nach Zugabe von 47,0 ml Tetraäthylorthocarbonat und 1,05 g p-Toluolsulfonsäure 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 6,0 g Natriumhydrogencarbonat in 4,0 1 Wasser eingegossen. Dann wird wie unter Beispiel 7 beschrieben aufgearbeitet. Es wurden 21,1 g 6a - Methyl - prednisolon - 17α,21 - bis - (äthylcarbonat) vom Schmp. 109-112 erhalten.21.0 g of 6α-methyl-prednisolone-17α, 21-diethyl orthocarbonate are stirred in a mixture of 700 ml of glacial acetic acid and 1.0 ml of water for 2 hours at room temperature. Then it is poured into 3.0 l of ice water, neutralized with 875 ml of concentrated aqueous ammonia solution, the precipitate which has separated out is filtered off with suction and washed with a little water. The combined filtrates were extracted with methylene chloride and the above filter residue was dissolved in the organic phase, the same was dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. After recrystallization from a little methylene chloride and ether, 16.7 g of 6a-methyl-prednisolone-17a-ethyl carbonate of mp. 188-190 ° are obtained. The 6α-methyl-prednisolone-17α, 21-diethyl carbonate used as starting material is obtained analogously according to DBP 16 68 079 as follows. A solution of 17 g of Urbason in 600 ml of anhydrous dioxane is stirred for 5 hours at room temperature after the addition of 47.0 ml of tetraethyl orthocarbonate and 1.05 g of p-toluenesulfonic acid. Then the reaction mixture is poured into a solution of 6.0 g of sodium hydrogen carbonate in 4.0 l of water. The mixture is then worked up as described in Example 7. 21.1 g of 6a-methyl-prednisolone-17α, 21-bis - (ethyl carbonate) of mp 109-112 were obtained.

Beispiel 11 1Example 11 1 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-methylcarbonat6α-methyl-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21-methyl carbonate

8,5 g 6a-Methyl-prednisolon-17a-äthylcarbonat werden in einer Mischung aus 85 ml wasser-. freien Dioxan und 42 ml wasserfreien Pyridin gelöst. Dann werden bei 0° unter Eiskühlung und Rühren 7,2 ml Chlorameisensäuremethylester zugetropft. Nach 15 Stunden langem Stehen bei 0° wird in 800 ml halbkonzentrierten wässrigen Kochsalzlösung eingerührt. Nach 3 stündigen Stehen werden die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60° getrocknet.8.5 g of 6a-methyl-prednisolone-17a-ethyl carbonate in a mixture of 85 ml of water. free dioxane and 42 ml of anhydrous pyridine dissolved. Then 7.2 ml of methyl chloroformate are added dropwise at 0 ° with ice cooling and stirring. After standing at 0 ° for 15 hours, the mixture is stirred into 800 ml of semi-concentrated aqueous sodium chloride solution. After standing for 3 hours, the precipitated crystals are collected, washed with water and dried in vacuo at 60 °.

Nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther/Hexan werden 8,2 g 6a - Methyl - prednisolon - 17α - äthylcarbonat - 21 - methylcarbonat vom Schmp. 121-123° erhalten.After recrystallization from diisopropyl ether / hexane, 8.2 g of 6a-methyl-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21-methyl carbonate of mp 121-123 ° are obtained.

Beispiel 12Example 12 6α-Methyl-prednisoion-17α,21-bis-(äthylcarbonat)6α-methyl-prednisoion-17α, 21-bis- (ethyl carbonate)

Zu einer eiskalten Lösung von 3,2 g 6a-Methyl-prednisolon-17a-äthylcarbonat in 10,5 ml wasserfreien Pyridin wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 2,3 g (= 2 ml) Chlorameisensäure- äthylester in 18 meabs. Dioxan tropfenweise unter Rühren gegen. Nach 4 1/2 Stunden bei 0° wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml halbgesättigte Kochsalzlosung eingerührt. Dann wurde 3 mal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 0,5 n Salzsäure und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum z.Tr. eingeengt. Es werden 3,15 g rohes 6α - Methyl - prednisolon - 17 a,21 - bis - (äthylcarbonat) vom Schmp. 136-140° erhalten. Zur weiteren Reinigung wird an einer 4 x 10 cm grossen Säule aus Kieselgel mit Methylenchiorid als Laufmittel fraktioniert chromatographiert. Die im Dünnschicht einheitlichen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Digerieren mit Diisopropyläther werden 2,3 g 6a - Methyl - prednisolon - 17a,21 - bis - (äthylcarbonat) vom Schmp. 142-143° erhalten.A solution of 2.3 g (= 2 ml) of ethyl chloroformate in 18 meabs was added to an ice-cold solution of 3.2 g of 6a-methyl-prednisolone-17a-ethyl carbonate in 10.5 ml of anhydrous pyridine while cooling with ice. Drop the dioxane with stirring. After 4 1/2 hours at 0 °, the reaction mixture was stirred into 200 ml of semi-saturated sodium chloride solution. Then was shaken 3 times with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases were washed neutral with 0.5N hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate and vacuum in part. constricted. 3.15 g of crude 6α-methyl-prednisolone-17 a, 21-bis - (ethyl carbonate) with a melting point of 136-140 ° are obtained. For further purification, fractional chromatography is carried out on a 4 x 10 cm column of silica gel with methylene chloride as the eluent. The fractions uniform in the thin layer were combined and evaporated to dryness in vacuo. After digesting with diisopropyl ether, 2.3 g of 6a-methyl-prednisolone-17a, 21-bis - (ethyl carbonate) of mp 142-143 ° are obtained.

Beispiel 13Example 13 6a-Methyl-prednisolon-17a-äthylcarbonat-21-propionat6a-methyl-prednisolone-17a-ethyl carbonate-21-propionate

Zu einer Lösung von 3,0 g 6a-Methyl-prednisolon-17a-äthylcarbonat in 36 ml Pyridin werden unter Eiskühlung 0,78 ml Propionsäurechlorid eingerührt.0.78 ml of propionic acid chloride are stirred into a solution of 3.0 g of 6a-methyl-prednisolone-17a-ethyl carbonate in 36 ml of pyridine with ice cooling.

Es wurde anschliessend 30 Minuten bei 0°, dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch schliesslich in 200 ml wässrige Kochsalzlösung eingegossen. Weiter wurde wie in Beispiel 12 beschrieben aufgearbeitet.The mixture was then stirred at 0 ° for 30 minutes and then at room temperature for 1 hour, and the reaction mixture was finally poured into 200 ml of aqueous sodium chloride solution. Worked up as described in Example 12.

Nach der Chromatographie und der Kristallisation mit Diisopropyläther wurden 2,4 g 6a - Methyl - prednisolon - 17a - äthyl - carbonat - 21 - propionat vom Schmp. 156-158° erhalten.After chromatography and crystallization with diisopropyl ether, 2.4 g of 6a-methyl-prednisolone-17a-ethyl-carbonate-21-propionate of mp 156-158 ° were obtained.

Beispiel 14Example 14 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-cyclopropancarbonsäureester6α-methyl-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21-cyclopropanecarboxylic acid ester

Zu einer Lösung von 5,23 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat in 60 ml abs. Pyridin werden unter Eiskühlung 1,0 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid eingerührt. Es wurde 30 Min bei 0° gerührt und dann noch 16 Stunden bei Raumtemperatur sich selbst überlassen. Nach Einrühren in 350 ml Wasser wird in Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet und chromatographiert (an 180 g Kieselgel). Nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther (Hexan werden 3,93 g 6a - Methyl - prednisolon - 17a - äthylcarbonat - 21 - cyclopropancarbonsäureester vom Schmp. 167-170° erhalten.To a solution of 5.23 g of 6α-methyl-prednisolone-17α-ethyl carbonate in 60 ml abs. Pyridine 1.0 ml cyclopropanecarboxylic acid chloride are stirred in with ice cooling. The mixture was stirred at 0 ° for 30 minutes and then left to stand at room temperature for 16 hours. After stirring in 350 ml of water is described in Example 12, worked up and chromatographed (on 180 g of silica gel). After recrystallization from diisopropyl ether (hexane, 3.93 g of 6a-methyl-prednisolone-17a-ethyl carbonate-21-cyclopropanecarboxylic acid ester of mp. 167-170 ° are obtained.

Beispiel 15Example 15 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-(1-adamantoat)6α-methyl-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21- (1-adamantoate)

Zu einer Lösung von 2,0 g 6a-Methyl-prednisolon in 130 ml Toluol werden 1,73 g Adamantancarbonsäurechlorid und 1,0 ml abs. Pyridin gegeben und dann 15 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung und dann neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.To a solution of 2.0 g of 6a-methyl-prednisolone in 130 ml of toluene, 1.73 g of adamantane carboxylic acid chloride and 1.0 ml of abs. Added pyridine and then heated to reflux for 15 hours. It is cooled to room temperature and washed with sodium hydrogen carbonate solution and then until neutral, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.

Der Rückstand wird an 100 g Kieselgel mittels Toluol/Essigester 3:1 chromatographiert (vergl, Beispiel 12). Nach dem Digerieren mit Äther werden 1,1 g 6a - Methyl - prednisolon - 17α - äthylcarbonat - 21 - (1 - adamantoat)vom Schmp. 265-266° erhalten.The residue is chromatographed on 100 g of silica gel using toluene / ethyl acetate 3: 1 (see example 12). After digesting with ether, 1.1 g of 6a-methyl-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21- (1-adamantoate) of mp. 265-266 ° are obtained.

Beispiel 16Example 16 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-cyclopentylpropionat6α-methyl-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21-cyclopentylpropionate

Zu einer 30°C warmen Lösung von 5,0 g 6a-Methyl-prednisolon-1 7a-äthylcarbonat in einer Mischung aus 23 ml wassertreien Pyridin und 25 ml wasserfreien Aceton werden unter Stickstoff innerhalb von 30 Minuten 6,4 g Cyclopentylpropionsäurechlorid unter Rühren zugetropft. Danach wird noch eine Stunde bei 46-48° nachgerührt. Dann wurden bei dieser Temperatur innerhalb von 5 Minuten 2,17 ml Diäthylaminoäthanol unter Rühren zugetropft und 20 Minuten nach gerührt. Dann wird auf 20° abgekühlt und innerhalb 20 Minuten 30 ml Wasser eingerührt. Nach weiteren 20 Minuten langem Rühren wird das organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und anschliessend wie in Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet und chromatographiert.6.4 g of cyclopentylpropionic acid chloride are added dropwise over 30 minutes under nitrogen to a 30 ° C. warm solution of 5.0 g of 6a-methyl-prednisolone-1 7a-ethyl carbonate in a mixture of 23 ml of anhydrous pyridine and 25 ml of anhydrous acetone with stirring . Then the mixture is stirred at 46-48 ° for an hour. Then 2.17 ml of diethylaminoethanol were added dropwise at this temperature with stirring and the mixture was stirred 20 minutes after. The mixture is then cooled to 20 ° and 30 ml of water are stirred in within 20 minutes. After stirring for a further 20 minutes, the organic solvent is evaporated off in vacuo and then worked up and chromatographed as described in Example 12.

Es werden 2,6 g 6a-Methyl-prednisolon-17a-äthylcarbonat-21-cyclopentylpropionat vom Schmp. 175-176° erhalten.2.6 g of 6a-methyl-prednisolone-17a-ethyl carbonate-21-cyclopentylpropionate with a melting point of 175-176 ° are obtained.

Beispiel 17Example 17

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-methylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt udn aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende
  • 1) Prednisolon-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of prednisolone-17-methyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

You get the corresponding one
  • 1) prednisolone-17-methyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of prednisolone-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the prednisolone 17-methyl carbonate-21 methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding prednisolone 17-methyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-dimethylorthocarbonat (RF-0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednisolon und Tetra-methyl-orthocarbonat hergestellt.c) The prednisolone dimethyl orthocarbonate (R F -0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisolone and tetra-methyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-methyl carbonat (RF≅0,4)hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to prednisolone 17-methyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 18Example 18

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-1 7-methylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4a), 1 g of prednisolone-1 7-methyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Prednison-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • . 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) prednisone-17-methyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • . 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-1 7-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Kristallisieren aus Ather das Prednison-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of prednisone-1 7-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the prednisone 17-methyl carbonate-21 methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding prednisone-17-methylcarbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird. gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.c) The prednisone dimethyl orthocarbonate (R F ≅0.6) required for the reaction. made from prednisone and tetramethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to prednisone-17-methyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 19Example 19

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-methylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of cortisone-17-methyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Cortison-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) cortisone-17-methyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-1 7-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of cortisone-1 7-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisone-17-methyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methanesulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding cortisone-17-methyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.c) The cortisone dimethyl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisone and tetramethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to cortisone-17-methyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 20Example 20

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-17-methylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of cortisol-17-methyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Cortisol- 17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) cortisol-17-methyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-1 7-methylcarbonat mit .Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of cortisol-1 7-methyl carbonate are reacted with .methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisol-17-methyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding cortisol-17-methyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.c) The cortisol dimethyl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is produced from cortisol and tetramethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to cortisol-17-methyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 21Example 21

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Beclomethason-17-methylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of beclomethasone-17-methyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Beclomethason-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) beclomethasone-17-methyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of beclomethasone-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the beclomethasone 17-methyl carbonate-21 methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If, instead of the methanesulfonic acid chloride, an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding beclomethasone-17-methyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.c) The beclomethasone dimethyl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared from beclomethasone and tetramethyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to beclomethasone-17-methyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 22Example 22

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluordexamethason-17-methylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6α-fluorodexamethasone-17-methyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 6a-Fluordexamethason-17-methylcarbanat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) 6a-fluorodexamethasone-17-methyl carbanate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6a-Fluordexamethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man_erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluordexamethason-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 6a-fluorodexamethasone-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6α-fluorodexamethasone-17-methylcarbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6a-Fluordexamethason-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6a-fluorodexamethasone-17-methylcarbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a-Fluordexamethason-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus 6a-Fluordexamethason und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.c) The 6a-fluorodexamethasone dimethyl orthocarbonate initially required for the reaction (R F ≅0.6) is produced according to DBP 1 668079 from 6a-fluorodexamethasone and tetramethyl orthocarbonate.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluordexamethason-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 6α-fluorodexamethasone-17-methyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 23Example 23

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-methylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of betamethasone-17-methyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Betamethason-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) betamethasone-17-methyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-methylcarbonat-21-methansuifonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of betamethasone-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the betamethasone 17-methylcarbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding betamethasone 17-methyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra methylorthocarbonat hergestellt.c) The betamethasone dimethyl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared from betamethasone and tetra methyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to betamethasone-17-methyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 24Example 24

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6a-Fluor-Prednisolon-17-methylcaibonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6a-fluoro-prednisolone-17-methylcaibonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 6α-Fluor-Prednisolon-17-methyl-carbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) 6α-fluoro-prednisolone-17-methyl-carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluor-Prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6a-Fluor-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 6α-fluoro-prednisolone-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6a-fluoro-prednisolone-17-methylcarbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6a-Fluor- prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6a-fluoro-prednisolone-17-methyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a-Fluor-Prednisolon-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus 6α-Fluor-Prednisolon und Tetra-methylorthocarbonat hergestellt.c) The 6a-fluoro-prednisolone dimethyl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared in accordance with DBP 1 668079 from 6α-fluoro-prednisolone and tetra-methylorthocarbonate.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluor- prednisolon-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 6α-fluoro-prednisolone-17-methyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 25Example 25

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16a- oder ß-Methyl- prednisolon-17-methylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 16a- or ß-methyl-prednisolone-17-methyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 16a- oder β-Methylprednisolon-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) 16a or β-methylprednisolone-17-methyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16a- oder ß-Methyl- prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16α- oder β-Methylcarbonat-17-methylcarbonat-21- methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 16a- or β-methyl-prednisolone-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the 16α- or β-methylcarbonate-17-methylcarbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α- oder β-Methylprednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If instead of the methanesulfonic acid chloride an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding 16α- or β-methylprednisolone-17-methylcarbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16a- der β-Methylprednisolon-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16a- oder β-Methylprednisolon und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.c) The 16a- or β-methylprednisolone dimethyl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared in accordance with DBP 1 668 079 from 16a- or β-methylprednisolone and tetramethyl orthocarbonate.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16a- oder β-Methylprednisolon-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 16a- or β-methylprednisolone-17-methyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 26Example 26

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6a, 16a- oder ß-Dimethyl- prednisolon-17-methylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6a, 16a or ß-dimethyl-prednisolone-17-methyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 6, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-n-propylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-butylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) 6, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-methyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-n-propyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-butyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6a, 16a- oder β-Dimethyl- prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6a, 16a- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 6a, 16a or β-dimethyl-prednisolone-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6a, 16a or β-dimethyl-prednisolone-17-methyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6a, 16a- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6a, 16a- or β-dimethyl-prednisolone-17-methylcarbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p is obtained -chlorobenzenesulfonate.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6a, 16a- oder ß-Dimethyl-prednisolon und Tetra- methylorthocarbonat hergestellt.c) The 6a, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-dimethyl-orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is made from 6a, 16a or ß-dimethyl-prednisolone and tetrahydrofuran according to DBP 1 668 079 methyl orthocarbonate produced.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6a, 16a- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 6a, 16a or β-dimethyl-prednisolone-17-methyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 27Example 27

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9a-Chlor, 16a-methyl- prednisolon-17-methylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 9a-chloro, 16a-methyl-prednisolone-17-methyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 9a-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat,
You get the corresponding one
  • 1) 9a-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-methyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionate,

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9a-Chlor, 16α-methyl- prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor, 16a-Methyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 9a-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 9α-chloro, 16a-methyl-prednisolone-17-methylcarbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9a-Chlor, 16a-methyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If, instead of the methanesulfonic acid chloride, an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding 9a-chloro, 16a-methyl-prednisolone-17-methylcarbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p- chlorobenzenesulfonate.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus 9α-Chlor, 16a-methyl-prednisolon und Tetra-methyl-orthocarbonat hergestellt.c) The 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-dimethyl-orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is made from 9α-chloro, 16a-methyl-prednisolone and tetra-methyl-orthocarbonate according to DBP 1 668079 produced.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor, 16a-methyl-prednisolon-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 9α-chloro, 16a-methyl-prednisolone-17-methyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 28Example 28

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9a-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 9a-chloro-prednisolone-17-methyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 9α-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) 9α-chloro-prednisolone-17-methyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) - 21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9a-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9a-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 9a-chloro-prednisolone-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 9a-chloro-prednisolone-17-methyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9α-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 9α-chloro-prednisolone-17-methylcarbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor-prednisolon-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9a-Chlor-prednisolon und Tetra-methyl-orthocarbonat hergestellt.c) The 9α-chloro-prednisolone-dimethyl-orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared from 9a-chloro-prednisolone and tetra-methyl-orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 9α-chloro-prednisolone-17-methyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 29Example 29

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-1 7-äthylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of prednisolone-1 7-ethyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) prednisolone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of prednisolone-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the prednisolone-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding prednisolone-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-diäthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednisolon und Tetra-äthylorthocarbonat hergestellt.c) The prednisolone diethyl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisolone and tetraethyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17- äthyl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to prednisolone 17-ethyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 30Example 30

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednison-17-äthylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of prednisone-17-ethyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Prednison-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat,
You get the corresponding one
  • 1) prednisone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionate,

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of prednisone-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the prednisone-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17- äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding prednisone-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte-Prednison-diäthyl-orthocarbonat (RF-0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-äthylorthocarbonat hergestellt.c) The prednisone diethyl orthocarbonate (R F -0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisone and tetraethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17- äthylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to prednisone-17-ethyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 31Example 31

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-äthylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of cortisone-17-ethyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Cortison-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) cortisone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-1 7-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of cortisone-1 7-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisone-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17- äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding cortisone-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-diäthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetra-äthylorthocarbonat hergestellt.c) The cortisone diethyl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisone and tetraethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17- äthylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to cortisone-17-ethyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 32Example 32

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-1 7-äthylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of cortisol-1 7-ethyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Cortisol-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonät,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) cortisol-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of cortisol-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisol-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17- äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding cortisol-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-diäthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.c) The cortisol diethyl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared according to DBP 1 668 079 from cortisol and tetraethyl orthocarbonate.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17- äthylcarbonat (RF-0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to cortisol-17-ethyl carbonate (R F -0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 33Example 33

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Beclomethason-17- äthylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of beclomethasone-17-ethyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Beclomethason-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) beclomethasone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17- äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of beclomethasone-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the beclomethasone-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding beclomethasone-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-diäthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.c) The beclomethasone diethyl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared from beclomethasone and tetraethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-äthylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to beclomethasone-17-ethyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 34Example 34

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluordexarnethason-17- äthylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6α-Fluordexarnethason-17-ethyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 6a-Fluordexamethason-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) 6a-fluorodexamethasone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluordexamethason-17- äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6a-Fluordexamethason-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 6α-fluorodexamethasone-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6a-fluorodexamethasone-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6a-Fluordexamethason-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6a-fluorodexamethasone-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a-Fluordexamethason-di-äthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus 6a-Fluordexamethason und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.c) The 6a-fluorodexamethasone di-ethyl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared from 6a-fluorodexamethasone and tetra-ethyl orthocarbonate according to DBP 1 668079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6a-Fluordexamethason-17-äthylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 6a-fluorodexamethasone-17-ethyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 35Example 35

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17- äthylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurerhlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of betamethasone-17-ethyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Betamethason-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) betamethasone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of betamethasone-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the betamethasone-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding betamethasone-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason-diäthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.c) The betamethasone diethyl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared from betamethasone and tetraethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-äthylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to betamethasone-17-ethyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 36Example 36

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6a-Fluor-prednisolon-17- äthylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6a-fluoro-prednisolone-17-ethyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 6α-Fluorprednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) 6α-fluoroprednisolone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6a-Fluorprednisolon-17- äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 6a-fluoro-prednisolone-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6α-fluoro-prednisolone-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluorprednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6α-fluoroprednisolone-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluorprednisolon-di-äthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6a-Fluor-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.c) The 6α-fluoroprednisolone di-ethyl-orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared from 6a-fluoro-prednisolone and tetra-ethyl-orthocarbonate according to DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluor- prednisolon-17-äthylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 6α-fluoro-prednisolone-17-ethyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 37Example 37

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16a- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 16a- or β-methyl-prednisolone-17-ethyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 16a- oder β-Methylprednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) 16a or β-methylprednisolone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16a- oder β-Methyl- prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16a- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methan- sultonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 16a- or β-methyl-prednisolone-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the 16a- or β-methyl-prednisolone-17-ethyl carbonate-21-methanesultonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16a- oder ß-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 16a- or ß-methyl-prednisolone-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained .

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16a- oder β-Methyl-prednisolon-di-äthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16a- oder β-Methyl-prednisolon und Tetra-äthyl- orthocarbonat hergestellt.c) The 16a- or β-methyl-prednisolone-di-ethyl-orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is made from 16a- or β-methyl-prednisolone and tetra-ethyl- according to DBP 1 668 079 made of orthocarbonate.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16a- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 16a- or β-methyl-prednisolone-17-ethyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 38Example 38

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α, 16a- oder ß-Dimethylprednisolon-17-äthylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6α, 16a or ß-dimethylprednisolone-17-ethyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 6α, 16α, oder β-Dimethyl-predinisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) 6α, 16α, or β-dimethyl-predinisolone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α, 16a- oder ß-Dimethyl- prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6a, 16a- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21- methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 6α, 16a or β-dimethyl-prednisolone-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6a, 16a or β-dimethyl-prednisolone-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6a, 16a- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If, instead of the methanesulfonic acid chloride, an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding 6a, 16a or β-dimethyl-prednisolone-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p is obtained -chlorobenzenesulfonate.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α, 16a- oder β-Dimethyl-prednisolon-diäthyl- orthocarbonat (RF - 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.c) The 6α, 16a- or β-dimethyl-prednisolone-diethyl orthocarbonate (R F - 0.6) initially required for the reaction is made from 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone and tetrahydrofuran according to DBP 1 668 079 Ethyl orthocarbonate produced.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6a, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthyl-carbonat (Rf - 0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 6a, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-ethyl carbonate (R f - 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 39Example 39

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9a-Chlor, 16a-methyl- prednisolon-17-äthylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 9a-chloro, 16a-methyl-prednisolone-17-ethyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 9a-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) 9a-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9a-Chlor, 16a-methyl- prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9a-Chlor, 16a-methyl-prednisolon-17-äthyl-carbonat-21- methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 9a-chloro, 16a-methyl-prednisolone-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 9a-chloro, 16a-methyl-prednisolone-17-ethyl-carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Chlor, 16a-methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If instead of the methanesulfonic acid chloride an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding 6α-chloro, 16a-methyl-prednisolone-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p- chlorobenzenesulfonate.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a-Chlor, 16a-methyl-di-äthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus 6a-Chlor, 16a-methyl-prednisolon und Tetra-äthyl- orthocarbonat hergestellt.c) The 6a-chloro, 16a-methyl-di-ethyl-orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is made from 6a-chloro, 16a-methyl-prednisolone and tetra-ethyl-orthocarbonate according to DBP 1 668079 produced.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 6α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-ethyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 40Example 40

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9a-Chlor-prednisolon-17- äthylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 9a-chloro-prednisolone-17-ethyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 9α-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) 9α-chloro-prednisolone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor-prednisolon-17- äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9a-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 9α-chloro-prednisolone-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 9a-chloro-prednisolone-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9a-Chlor-prednisolon-17-äthyfcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 9a-chloro-prednisolone-17-ethycarbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9a-Chlor-prednisolon-di-äthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus 9a-Chlor-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.c) The 9a-chloro-prednisolone-di-ethyl-orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared from 9a-chloro-prednisolone and tetra-ethyl-orthocarbonate in accordance with DBP 1 668079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 9α-chloro-prednisolone-17-ethyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 41Example 41

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisolorr-17-n-propylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of prednisolorr-17-n-propyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of prednisolone-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the prednisolone 17-n-propyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding prednisolone 17-n-propyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-di-n-propyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.c) The prednisolone di-n-propyl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisolone and tetra-n-propyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-n-propyl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to prednisolone 17-n-propyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 42Example 42

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednison-17-n-propylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of prednisone-17-n-propyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Prednison-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) prednisone-17-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-1 7-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of prednisone-1 7-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the prednisone 17-n-propyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding prednisone-17-n-propyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-di-n-propylorthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.c) The prednisone di-n-propyl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisone and tetra-n-propyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-n-propyl-carbonat (RF - 0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to prednisone 17-n-propyl carbonate (R F - 0.4) in the same way as described in Example 1 c).

Beispiel 43Example 43

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortison-1 7-n-propylcarbonat nit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of cortisone-1 7-n-propyl carbonate are nit
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Cortison-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) cortisone-17-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of cortisone-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisone 17-n-propyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding cortisone-17-n-propyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di-n-propyl-orthocarbonat (RF - 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetra-n-propylorthocarbonat hergestellt.c) The cortisone di-n-propyl orthocarbonate (R F - 0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisone and tetra-n-propyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to cortisone 17-n-propyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 44Example 44

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-17-n-propylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of cortisol-17-n-propyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Cortisol-97-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) cortisol-97-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of cortisol-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisol-17-n-propylcarbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisoi-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding cortisol-17-n- propyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-di-n-propylorthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.c) The cortisol di-n-propyl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisol and tetra-n-propyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-1 7-n-propyl-carbonat (RF - 0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to cortisol-1 7-n-propyl carbonate (R F - 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 45Example 45

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Beclomethason-17-n-propylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of beclomethasone-17-n-propyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Beclomethason-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) beclomethasone-17-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of beclomethasone-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the beclomethasone 17-n-propyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsutfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding beclomethasone 17-n-propyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-di-n-propyl-orthocarbonat (RF≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.c) The beclomethasone di-n-propyl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared from beclomethasone and tetra-n-propyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to beclomethasone 17-n-propyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 46Example 46

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6a-Fluordexamethason-1 7-n-propylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6a-fluorodexamethasone-1 7-n-propyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 6α-Fluordexamethason-Z7-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) 6α-fluorodexamethasone-Z7-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluordexamethason-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluordexamethason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 6α-fluorodexamethasone-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6α-fluorodexamethasone-17-n-propyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6a-Fluordexamethason-17-n-propylcarbonat-21-p-toluoisulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6a-fluorodexamethasone-17-n-propyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a-Fluordexamethason-di-n-propyl-orthocarbonat (RF≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluordexamethason und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.c) The 6a-fluorodexamethasone di-n-propyl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared according to DBP 1 668 079 from 6α-fluorodexamethasone and tetra-n-propyl orthocarbonate.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6a-Fluordexamethason-17-n-propyl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 6a-fluorodexamethasone 17-n-propyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 47Example 47

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-n-propylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of betamethasone-17-n-propyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Betamethasen-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) betamethase-17-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat..b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of betamethasone-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the betamethasone 17-n-propyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If, instead of the methanesulfonic acid chloride, an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding betamethasone 17-n-propyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason-di-n-propyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus Betamethason und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.c) The betamethasone di-n-propyl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared according to DBP 1 668079 from betamethasone and tetra-n-propyl orthocarbonate.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-n-propyl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to betamethasone 17-n-propyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 48Example 48

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6α-fluoro-prednisolone-17-n-propyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 6α-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) 6α-fluoro-prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6a-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6a-Fluorprednisolon-1 7-n-propylcarbonat-21 -methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 6a-fluoro-prednisolone-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6a-fluoroprednisolone-1 7-n-propylcarbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluor- prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6α-fluoro-prednisolone-17-n-propylcarbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a-Fluor-prednisolon-di-n-propyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluor-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.c) The 6a-fluoro-prednisolone-di-n-propyl-orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared from 6α-fluoro-prednisolone and tetra-n-propyl-orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079 .

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1c) beschrieben, zu 6α-Fluor- prednisolon-17-n-propylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 6α-fluoro-prednisolone-17-n-propyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1c).

Beispiel 49Example 49

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16a- oder ß-Methyl- prednisolon-17-n-propylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 16a- or ß-methyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 16α- oder β-Methylprednisolon-l7-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat
You get the corresponding one
  • 1) 16α- or β-methylprednisolone-17-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16α- oder β-Methyl- prednisolon-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 16α- or β-methyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 16α- or β-methyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 16α- or β-methyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-chlorobenzenesulfonate is obtained .

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16α- oder β-Methylprednisolon-di-n-propyl- orthocarbonat (RF≅0.6) wird, gemäß DBP 1 668 079 aus 16α- oder β-Methyl-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.c) The 16α- or β-methylprednisolone di-n-propyl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is, according to DBP 1 668 079, from 16α- or β-methyl-prednisolone and tetra-n-propyl -orthocarbonate manufactured.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 16α- or β-methyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 50Example 50

a) in gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α,16α- oder β-Dimethyl- prednisolon-17-n-propylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) in the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 6α,16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α, 16α- oder β-Dimethyl- prednisolon-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6a, 16a- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6a, 16a or ß-dimethyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21 is obtained -p-chlorobenzenesulfonate.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α, 16α oder β-Dimethyl-prednisolon-di-n-propyl- orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DEP 1 668 079 aus 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.c) The 6α, 16α or β-dimethyl-prednisolone-di-n-propyl-orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is made from 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone according to DEP 1 668 079 and tetra-n-propyl orthocarbonate.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The first is then hydrolyzed to 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-n-propyl-carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 51Example 51

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9a-Chlor, 16a-methyl- prednisolon-17-n-propyl-carbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8), 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 9a-chloro, 16a-methyl-prednisolone-17-n-propyl-carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8), 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 9α-Chlor-l6cr-methyl-prednisoln-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-propionat,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) 9α-chloro-16cr-methyl-prednisoln-17-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-propionate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9a-Chlor,16a-methyl- prednisoion-17-n-propyl-carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor,16α-Methyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 9a-chloro, 16a-methyl-prednisoion-17-n-propyl-carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-n-propyl-carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9a-Chlor,1 6a-methyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat-21-p-toluolsuffonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 9a-chloro, 1 6a-methyl-prednisolone-17-n-propyl-carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9a-Chlor,16a-methyl-prednisolon-di-n-propyl- orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DPB 1 668 079 aus 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.c) The 9a-chloro, 16a-methyl-prednisolone-di-n-propyl-orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is made from 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone and Tetra-n-propyl orthocarbonate produced.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat (RF-0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-n-propyl-carbonate (R F -0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 52Example 52

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9a-chlor-prednisolon-17-n-propyl-carbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 9a-chloro-prednisolone-17-n-propyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 9α-Chlor-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) 9α-chloro-prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor-prednisolon-17-n-propyl-carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 9α-chloro-prednisolone-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 9α-chloro-prednisolone-17-n-propylcarbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids ein aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9a-Chlor-prednisolon-17-n-propyl-carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If, instead of the methanesulfonic acid chloride, an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding 9a-chloro-prednisolone-17-n-propyl-carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p- chlorobenzenesulfonate.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9a-Chlor-Prednisolon-di-n-propyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9α-Chlor-prednisolon und Tetra-n-propylorthocarbonat hergestellt.c) The 9a-chloro-prednisolone-di-n-propyl-orthocarbonate (R F , 60.6) initially required for the reaction is prepared from 9α-chloro-prednisolone and tetra-n-propylorthocarbonate according to DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9a-Chlor-. prednisolon-17-n-propyl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then converted to 9a-chloro in the same way as described in Example 1 c). Prednisolone 17-n-propyl carbonate (R F ≅0.4) hydrolyzed.

Beispiel 53Example 53

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-n-butylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of prednisolone-17-n-butyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Prednisoln-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,ii
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) Prednisoln-17-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate, ii
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-1 7-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of prednisolone-1 7-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the prednisolone 17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (R,=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-n-butyl-carbonat (RF=0,4) hydrolisiert.c) the prednisolone di- (n-butyl) orthocarbonate (R, = 0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisolone and tetra-n-butyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to prednisolone 17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 54Example 54

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednison-1 7-n-butylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of prednisone-1 7-n-butyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende.

  • 1) Prednison-17-n-butylearbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one.
  • 1) prednisone-17-n-butylearbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach. dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of prednisone-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. You get after. the crystallization from ether the prednisone-17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man des entsprechende Prednison-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzosulfonat.If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding prednisone-17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzosulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-di-(n-butyl)-orthocarbonat (R,=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-n-butyl-carbonat (RF=0,4) hydrolisiert.c) The prednisone di (n-butyl) orthocarbonate (R, = 0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisone and tetra-n-butyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to prednisone 17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 55Example 55

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-n-butylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of cortisone-17-n-butyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Cortison-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) cortisone-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-1 7-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of cortisone-1 7-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisone 17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorobenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding cortisone-17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di-(n-butyl)-orthocarbonat (R,=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.c) The cortisone di- (n-butyl) orthocarbonate (R, = 0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisone and tetra-n-butyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-n-butyl-carbonat (RF=0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to cortisone 17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 56Example 56

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-17-n-butylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of cortisol-17-n-butyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionoyl chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Cortisol17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-buty)carbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) cortisol 17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-isobuty) carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of cortisol-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisol-17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding cortisol-17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-di(n-butyl)-orthocarbonat (RF=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-1 7-n-butyl-carbonat (RF=0,4) hydrolisiert.c) The cortisol di (n-butyl) orthocarbonate (R F = 0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisol and tetra-n-butyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to cortisol-1 7-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 57Example 57

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Beclomethason-17-n-butylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of beclomethasone-17-n-butyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Beclomethason-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-propylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) beclomethasone-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-propyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of beclomethasone-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the beclomethasone 17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding beclomethasone 17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.c) The beclomethasone di (n-butyl) orthocarbonate (R F = 0.6) initially required for the reaction is prepared from beclomethasone and tetra-n-butyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-n-butylcarbonat (RF=0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to beclomethasone-17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 58Example 58

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluordexamethason-17-. n-butylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyciopentyipropionsäurechiorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6α-fluorodexamethasone-17-. n-butyl carbonate with
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyciopentyipropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprecnende

  • 1) 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) 21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) 6α-fluorodexamethasone-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) 21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Biespiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6a-Fluordexamethason-1 7-n-butylcarbonat mit Methansufonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 6a-fluorodexamethasone-1 7-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6α-fluorodexamethasone-17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das. entsprechende 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzosulfonat.If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6α-fluorodexamethasone-17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzosulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a-Fluordexamethason-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluordexamethason und Tetra-n-butylorthocarbonat hergestellt.c) The 6a-fluorodexamethasone di (n-butyl) orthocarbonate (R F = 0.6) initially required for the reaction is prepared according to DBP 1 668 079 from 6α-fluorodexamethasone and tetra-n-butylorthocarbonate.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat (RF=0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 6α-fluorodexamethasone-17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 59Example 59

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-n-butylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of betamethasone-17-n-butyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Betamethason-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) betamethasone-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betameth-ason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of betamethasone-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the betameth - ason-17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids - eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzosulfonat.If instead of the methanesulfonic acid chloride an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding betamethasone 17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzosulfonate is obtained.

c) Las für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.c) The betamethasone di (n-butyl) orthocarbonate (R F = 0.6) initially required for the reaction is prepared from betamethasone and tetra-n-butyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-n-butylcarbonat (RF=0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to betamethasone-17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 60Example 60

a) In gleicher Weise, wie in Biespiel 4a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameiserisäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4a), 1 g of 6α-fluoroprednisolone-17-n-butyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende.

  • 1) 6α-Fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one.
  • 1) 6α-fluoroprednisolone-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluorprednisolonk-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 6α-fluoro-prednisolone-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the 6α-fluoroprednisolone-17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If, instead of the methanesulfonic acid chloride, an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding 6α-fluoroprednisolone-17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluorprednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6a-Fluorprednisolon und Tetra-n-butylorthocarbonat hergestellt.c) The 6α-fluoroprednisolone di (n-butyl) orthocarbonate (R F = 0.6) initially required for the reaction is prepared in accordance with DBP 1 668 079 from 6a-fluoroprednisolone and tetra-n-butylorthocarbonate.

Anschließend wird esteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluorprednisolon-17-n-butyl-carbonat (RF=0,4) hydrolysiert.Then esteres is hydrolyzed to 6α-fluoroprednisolone-17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 61Example 61

a) In gleicher Weise, die in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16α- oder β-Methyl- prednisolon-17-n-butylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8), 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 16α- or β-methyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8), 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbenat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat,
You get the corresponding one
  • 1) 16α- or β-methyl-prednisolone-17-n-butylcarbenate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionate,

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16a- oder ß-Methyl- prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16α-oderβ-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21- methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 16a- or β-methyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 16α-or β-methyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorid eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If instead of the methanesulfonic acid chloride an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding 16α- or β-methyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p- chlorobenzenesulfonate.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16a- oder β-Methylprednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16α- oder β-Methyl-prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.c) The 16a- or β-methylprednisolone di- (n-butyl) orthocarbonate (R F = 0.6) initially required for the reaction is made from 16α- or β-methyl-prednisolone and tetra- according to DBP 1 668 079 n-butyl orthocarbonate produced.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-n-butyl-carbonat (RF=0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 16α- or β-methyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same way as described in Example 1 c).

Beispiel 62Example 62

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α,16α- oder /3-Dimethyl- prednisolon-1 7-n-butylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid satt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6α, 16α- or / 3-dimethyl-prednisolone-1, 7-n-butyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 6α,16α-oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α,16α- oder β-Dimethyl- prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgestetzt und aufgearbeitet. Man erhalt nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α,16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α,16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If, instead of the methanesulfonic acid chloride, an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21 is obtained -p-chlorobenzenesulfonate.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α,16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α,16α- oder β-Dimethyl-prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.c) The 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-di- (n-butyl) orthocarbonate (R F = 0.6) initially required for the reaction is obtained from 6α, 16α- or β- according to DBP 1 668 079 Dimethyl prednisolone and tetra-n-butyl orthocarbonate produced.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α,16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-butyl-carbonat (RF=0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 63Example 63

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9a-Chlor,16a-methyl- prednisolon-17-n-butylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameiserisäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12), 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechroride statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 9a-chloro, 16a-methyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12), 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor,16α-methyl- prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor,16α-Methyl-Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 9α-chloro, 16α-methyl- prednisolone-17-n-butyl carbonate reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Chlorl, 6α-methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6α-chloro, 6α-methyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21- p-chlorobenzenesulfonate.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6a-Chlor,16a-methyl-prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.c) The 6α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-di- (n-butyl) orthocarbonate (R F = 0.6) initially required for the reaction is made from 6a-chloro, 16a-methyl- according to DBP 1 668 079 prednisolone and tetra-n-butyl orthocarbonate.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Chlor,16α-Methyl-prednisolon-17-n-butyl-carbonat (RF=0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 6α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 64Example 64

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9a-Chlor-prednisolon-1 7-n-butylcarbonat mit

  • 1) 0.8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9), 0,9 Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 9a-chloro-prednisolone-1 7-n-butyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9), 0.9 butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) 9α-Chlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) 9α-chloro-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor-Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 9α-chloro-prednisolone-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 9α-chloro-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäürechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9a-Chlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 9a-chloro-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9a-Chlor-prednisolon di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9a-Chlor-prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9a-Chlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat (RF=0,4) hydrolisiert.c) The 9a-chloro-prednisolone di- (n-butyl) orthocarbonate (R F = 0.6) initially required for the reaction is made from 9a-chloro-prednisolone and tetra-n-butyl-orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079 produced. The former is then hydrolyzed to 9a-chloro-prednisolone-17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 65Example 65

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-1 7-valerylcarbonat mit

  • 1) 0.8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1.0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of prednisolone-1 7-valeryl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) Prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-1 7-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of prednisolone-1 7-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menges des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorobenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsu fonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If, instead of the methanesulfonic acid chloride, an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding prednisolone-17-valeryl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21 - p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-divaleryl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 6680 9 aus Prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-1 7-valerylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.c) The prednisolone divaleryl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisolone and tetravaleryl orthocarbonate according to DBP 1 6680 9. The former is then hydrolyzed to prednisolone-1 7-valeryl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 66Example 66

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-valerylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9), 0,9 Buttersäurechlorid,
  • 10) ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of prednisolone-17-valeryl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9), 0.9 butyric acid chloride,
  • 10) ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Prednison-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-butylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) prednisone-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-butyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisiren aus Äther das Prednison-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of prednisone-17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the prednisone-17-valeryl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding prednisone-17-valeryl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-di-valerylorthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-1 7-valeryl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.c) The prednisone di-valeryl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisone and tetra-valeryl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079. Then will the former hydrolysed to prednisone-1 7-valeryl carbonate (R F ≅0.4) in the same way as described in Example 1 c).

Beispiel 67Example 67

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortison-1 7-valerylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of cortisone-1 7-valeryl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Cortison-7-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) cortisone-7-valeryl carbonate-21-methyl carbonate,
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of cortisone-17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisone-17-valeryl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17- valeryl-carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding cortisone-17-valeryl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di-valerylorthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-valeryl-carbonat (RF-0,4) hydrolisiert.c) The cortisone di-valeryl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is produced from cortisone and tetra-valeryl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to cortisone 17-valeryl carbonate (R F -0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 68Example 68

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-17-valerylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of cortisol-17-valeryl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

Man erhält jeweils das entsprechende

  • 1) Cortisol-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,i
  • 2) -21-äthylcarbonat,
  • 3) -21-n-propylcarbonat,
  • 4) -21-n-butylcarbonat,
  • 5) -21-iso-propylcarbonat,
  • 6) -21-iso-butylcarbonat,
  • 7) -21-acetat,
  • 8) -21-propionat,
  • 9) -21-butyrat,
  • 10) -21-valerat,
  • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
  • 12) -21-cyclopentylpropionat.
You get the corresponding one
  • 1) cortisol-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate, i
  • 2) -21-ethyl carbonate,
  • 3) -21-n-propyl carbonate,
  • 4) -21-n-butyl carbonate,
  • 5) -21-iso-propyl carbonate,
  • 6) -21-iso-butyl carbonate,
  • 7) -21-acetate,
  • 8) -21-propionate,
  • 9) -21-butyrate,
  • 10) -21-valerate,
  • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
  • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-1 7-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of cortisol-1 7-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisol-17-valeryl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man des entsprechende Cortisol - 17 - valeryl - carbonat - 21 - p - toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If, instead of the methanesulfonic acid chloride, an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding cortisol - 17 - valeryl - carbonate - 21 - p - toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-di-valerylorthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-valeryl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.c) The cortisol di-valeryl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisol and tetra-valeryl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to cortisol-17-valeryl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 69Example 69

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben werden g Beclomethason-17- valerylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Beclomethason-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
a) In the same way as described in Example 4 a), g beclomethasone-17-valeryl carbonate is also used
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionoyl chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up. You get the corresponding one
    • 1) beclomethasone-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17- valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Ather das Beclomethason-17-valerylcarbonat-21-methansuifonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of beclomethasone-17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the beclomethasone 17-valeryl carbonate-21 methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding beclomethasone-17-valeryl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-di-valeryl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.c) The beclomethasone di-valeryl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared from beclomethasone and tetravaleryl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-valeryl-carbonat (Rf-0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to beclomethasone 17-valeryl carbonate (R f -0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 70Example 70

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4a) beschrieben, werden 1 g 6(v-Fluordexamethason-17- valerylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α-Fluordexamethason-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21 -n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
a) In the same way as described in Example 4a), 1 g of 6 (v-fluorodexamethasone-17-valeryl carbonate are added
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up. You get the corresponding one
    • 1) 6α-fluorodexamethasone-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6a-Fluordexamethason-17- valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther des 6α-Fluordexamethason-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 6a-fluorodexamethasone-17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6α-fluorodexamethasone-17-valeryl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluordexamethason - 17 - valerylcarbonat - 21 - p - toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6α-fluorodexamethasone - 17 - valeryl carbonate - 21 - p - toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a-Fluordexamethason-di-valeryl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6a-Fluordexamethason und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.c) The 6a-fluorodexamethasone di-valeryl orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared in accordance with DBP 1 668 079 from 6a-fluorodexamethasone and tetra-valeryl orthocarbonate.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluordexamethason-17-valeryl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 6α-fluorodexamethasone 17-valeryl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 71Example 71

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-valeryl- carbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Betamethason-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of betamethasone 17-valeryl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up. You get the corresponding one
    • 1) betamethasone-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-valeryl- carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of betamethasone 17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the betamethasone 17-valeryl carbonate-21 methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding betamethasone-17-valeryl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason-di-valeryl-orthocarbonat (RF≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-valerylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.c) The betamethasone di-valeryl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared from betamethasone and tetravaleryl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to betamethasone-17-valeryl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 72Example 72

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6a-Fluor-prednisolon-17- valerylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 rnl Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α-Fluor-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6a-fluoro-prednisolone-17-valeryl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml of isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up. You get the corresponding one
    • 1) 6α-fluoro-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-but y lcarbonat,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6a-Fluor-prednisolon-17- valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther des 6a-Fluor-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 6a-fluoro-prednisolone-17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6a-fluoro-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure= oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α- Fluor - prednisolon - 17 - valerylcarbonat - 21 - p - toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid = or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6α-fluorine - prednisolone - 17 - valeryl carbonate - 21 - p - toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a - Fluor - prednisolon - di - valeryl - orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluor-prednisolon und Tetra-valerylorthocarbonat hergestellt.c) The 6a - fluoro - prednisolone - di - valeryl - orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is produced according to DBP 1 668 079 from 6α-fluoro-prednisolone and tetravaleryl orthocarbonate.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6(x - Fluor - prednisolon - 17 - valeryl - carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 6 (x-fluoro-prednisolone-17-valeryl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 73Example 73

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16α- oder ß - Methyl - prednisolon - 17 - valerylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 16≮-oder β-Methyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 16α- or ß-methyl-prednisolone-17-valeryl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up. You get the corresponding one
    • 1) 16≮- or β-methyl-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16α- oder β - Methyl - prednisolon - 17 - valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16a- oder β - Methyl - prednisolon - 17 - valerylcarbonat - 21 - methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 16α- or β-methyl-prednisolone-17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the 16a- or β-methyl-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α- oder β - Methyl - prednisolon - 17 - valerylcarbonat - 21 - p - toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 16α- or β-methyl-prednisolone - 17-valeryl carbonate - 21 - p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained .

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16α- oder β - Methyl - prednisolon - di - valeryl - orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus 16a- oder β-Methyl-prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.c) The 16α- or β-methyl-prednisolone - di-valeryl-orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is made from 16a- or β-methyl-prednisolone and tetra-valeryl-orthocarbonate according to DBP 1 668079 produced.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder β - Methyl - prednisolon - 17 - valeryl - carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 16α- or β-methyl-prednisolone-17-valeryl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 74Example 74

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α, 16α- oder β-Dimethyl- prednisolon - 17 - valerylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α,16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone - 17 - valeryl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up. You get the corresponding one
    • 1) 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α, 16α- oder β - Dimethyl - prednisolon - 17 - valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α, 16a- oder β- Dimethyl - Prednisolon - 17 - valerylcarbonat - 21 - methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6α, 16a- or β-dimethyl-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α,16β- oder β - Dimethyl - prednisolon - 17 - valerylcarbonat - 21 - p - toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If instead of the methanesulfonic acid chloride an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding 6α, 16β- or β-dimethyl-prednisolone - 17 - valeryl carbonate - 21 - p - toluenesulfonate or -21-p is obtained -chlorobenzenesulfonate.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α,16α- oder β - Dimethyl - prednisolon - di - valeryl - orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6a,16a- oder β-Dimethyl- prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.c) The 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone - di-valeryl-orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is made from 6a, 16a- or β-dimethyl-prednisolone and according to DBP 1 668 079 Tetra-valeryl orthocarbonate produced.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α,16α- oder β - Dimethyl - prednisolon - 17 - valeryl - carbonat (RF≅ 0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-valeryl-carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 75Example 75

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α - Chlor, 16α - methyl - prednisolon - 17 - valeryl - carbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1 ) 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 9α-chlorine, 16α-methyl-prednisolone-17-valeryl carbonate are added
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up. You get the corresponding one
    • 1) 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α - Chlor,16α - methyl - prednisolon - 17 - valeryl - carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9a - Chlor,16a - Methyl - Prednisolon - 17 - valeryl - carbonat - 21 - methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 9a-chloro, 16a-methyl-prednisolone-17-valeryl-carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α - Chlor,16a - methyl - prednisolon - 17 - valeryl - carbonat - 21 - p - toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If, instead of the methanesulfonic acid chloride, an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding 6α-chloro, 16a-methyl-prednisolone-17-valeryl-carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21- p-chlorobenzenesulfonate.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a - Chlor,16a - methyl - prednisolon - di - valeryl - orthocarbonat (RF - 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α - Chlor,16α - methyl - prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.c) The 6a - chlorine, 16a - methyl - prednisolone - di - valeryl - orthocarbonate (RF - 0.6) initially required for the reaction is made from 6α - chlorine, 16α - methyl - prednisolone and tetravaleryl according to DBP 1 668 079 -orthocarbonate manufactured.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α - Chlor,16a - methyl - prednisoion - 17 - valeryl - carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 6α-chloro, 16a-methyl-prednisoion-17-valeryl carbonate (R F ≅0.4) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 76Example 76

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9a-Chlor-prednisolon-17- valerylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 9α-Chlor-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 9a-chloro-prednisolone-17-valeryl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up. You get the corresponding one
    • 1) 9α-chloro-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α - Chlor - prednisolon - 17 - valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9a - Chlor - Prednisolon - 17 - valerylcarbonat - 21 - methansulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 9α-chloro-prednisolone-17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the 9a-chloro-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9α - Chlor - prednisolon - 17 - valerylcarbonat - 21 - p - toluolsulfonat bzw, -21-p-chlorbenzolsulfonat.If, instead of the methanesulfonic acid chloride, an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding 9α-chloro-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-p-toluenesulfonate or, -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9a - Chlor - prednisolon - di - valeryl - orthocarbonat (RF≅ 0,6) wird gemäß DBP 1,668 079 aus 9a-Chlor-prednisolon und Tetra-valerylorthocarbonat hergestellt.c) The 9a - chloro - prednisolone - di - valeryl - orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is produced from 9a-chloro-prednisolone and tetravaleryl orthocarbonate in accordance with DBP 1,668 079.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α - Chlor - prednisolon - 17 - valeryl - carbonat (RF≅04) hydrolisiert.The former is then hydrolyzed to 9α-chloro-prednisolone-17-valeryl carbonate (R F ≅04) in the same manner as described in Example 1 c).

Beispiel 77Example 77

6 g 6, 16α-Dimethyl-4,6-pregnadien-11β-17α,21-triol-3,2-c-2-phenylpyrazol (=Bimedrazol, diese Abkürzung wird auch im folgenden für diese vollständige Nomeklatur benutzt) werden in 125 g abs. Dioxan gelöst und nacheinander mit 500 mg p-Toluolsulfonsäure und 16,5 ml Tetraäthylorthocarbonat versetzt. Nach 6 Stunden Rühren bei 20°C fügt man zur Neutralisation der Säure einige Tropfen Pyridin hinzu, gießt in Wasser ein, wobei ein Öl ausfällt, das über ein Faltenfilter abfiltriert wird. Man nimmt das Öl mit Methylenchlorid auf, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und destilliert im Vakuum bis zur Trockne. Man erhält 7,9 g Bimedrazol-17,21-diäthylcarbonat als Schaum.6 g of 6, 16α-dimethyl-4,6-pregnadiene-11β-17α, 21-triol-3,2-c-2-phenylpyrazole (= bimedrazole, this abbreviation is also used in the following for this complete nomenclature) are used in 125 g abs. Dioxane dissolved and 500 mg of p-toluenesulfonic acid and 16.5 ml of tetraethyl orthocarbonate were added in succession. After stirring for 6 hours at 20 ° C., a few drops of pyridine are added to neutralize the acid, and the mixture is poured into water, an oil precipitating out, which is filtered off using a pleated filter. The oil is taken up in methylene chloride, the extract is washed with water, dried and distilled to dryness in vacuo. 7.9 g of bimedrazole-17,21-diethyl carbonate are obtained as a foam.

IR (KBr):

  • 3560, 3400, 2980, 2930, 2880, 1720, 1595, 1500, 1200, 1130, 1035, 755 cm-1 UV (CH30H):
    Figure imgb0011
    Figure imgb0012
    DC: (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 19:1,1 entwickelt):
  • Rf = 0,45 (Reaktionsprodukt)
  • Rf=0,10 (Ausgangsprodukt Bimedrazol)
IR (KBr):
  • 3560, 3400, 2980, 2930, 2880, 1720, 1595, 1500, 1200, 1130, 1035, 755 cm -1 UV (CH 3 0H):
    Figure imgb0011
    Figure imgb0012
     TLC: (eluent: methylene chloride / methanol = 19: 1.1 developed):
  • R f = 0.45 (reaction product)
  • R f = 0.10 (starting product bimedrazole)

Beispiel 78Example 78

a) Eine Lösung von 3 g Bimedrazol-17,21-diäthylorthocarbonat in 120 ml Eisessig und 0,6 ml Wasser wird 5 Stunden bei 22°C stehen gelassen. Eine DC-Überprüfung ergab, daß nach dieser Zeit eine optimale Menge an dem gewünschten Bimedrazol-17-äthylcarbonat vorhanden war. Man gießt das Reaktionsgemisch in 1,5 ml Wasser ein, das mit Ammoniak-Lösung auf pH = 5 gebracht worden war, wobei ein amorpher Niederschlag ausfällt. Nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man nach dem Dispergieren 2,8 g amorphes Bimedrazol-17-äthyl-carbonat. IR:

  • 3420-3500 (breit), 2940, 2880, 1735, 1715, 1595, 1500, 1265, 760 cm-1 DC:
    Figure imgb0013
    UV:
    Figure imgb0014
    Figure imgb0015
a) A solution of 3 g of bimedrazole-17,21-diethyl orthocarbonate in 120 ml of glacial acetic acid and 0.6 ml of water is left to stand at 22 ° C. for 5 hours. A TLC check showed that an optimal amount of the desired bimedrazole-17-ethyl carbonate was present after this time. The reaction mixture is poured into 1.5 ml of water, which had been brought to pH = 5 with ammonia solution, an amorphous precipitate being formed. After filtering, washing with water and drying, 2.8 g of amorphous bimedrazole-17-ethyl carbonate are obtained after dispersing. IR:
  • 3420-3500 (wide), 2940, 2880, 1735, 1715, 1595, 1500, 1265, 760 cm -1 DC:
    Figure imgb0013
     UV:
    Figure imgb0014
    Figure imgb0015

Beispiel 79Example 79

a) In gleicher Weise wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Bimedrazol-17-äthylcarbonat mit

  • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
  • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
  • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
  • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
  • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
  • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
  • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
  • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
  • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
  • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
  • 11) 1 ml Cyclocarbonsäurechlorid und
  • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Bimedrazol-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,i
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of bimedrazole-17-ethyl carbonate
  • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
  • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
  • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
  • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
  • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
  • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
  • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
  • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
  • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
  • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
  • 11) 1 ml cyclocarboxylic acid chloride and
  • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up. You get the corresponding one
    • 1) Bimedrazole-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate, i
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.

b) in gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Bimedrazol-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Bimedrazol - 17 - äthylcarbonat - 21 - methansulfonat.b) in the same manner as described in Example 2 f), 3 g of bimedrazole-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the bimedrazole-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimplare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Bimedrazol - 17 - äthylcarbonat - 21 - p - toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.If, instead of the methanesulfonic acid chloride, an equivalent amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding bimedrazole - 17 - ethyl carbonate - 21 - p - toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.

Beispiel 80Example 80

In gleicher Weise, wie oben beschrieben, werden aus Bimedrazol-17-n-propylcarbonat (Darstellung: Bimedrazol + Tetra-n-propyl-orthocarbonat statt Tetraäthylorthocarbonat ergibt zunächst das amorphe Bimedrazol - 17,21 - di - n - propylorthocarbonat, das dann analog in Eisessig/Wasser selektiv solvolysiert wird) die entsprechenden -21-carbonsäureester, -21-carbonate sowie -21-sulfonsäureester, dargestellt.In the same way as described above, bimedrazole-17-n-propyl carbonate (representation: bimedrazole + tetra-n-propyl orthocarbonate instead of tetraethyl orthocarbonate initially gives the amorphous bimedrazole - 17.21 - di - n - propyl orthocarbonate, which is then analogous is selectively solvolysed in glacial acetic acid / water), the corresponding -21-carboxylic acid esters, -21-carbonates and -21-sulfonic acid esters are shown.

Beispiel 81Example 81

Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 30 ml abs. Tetrahydrofuran und 8 ml abs. Pyridin gibt man bei 20°C 1 ml Chloressigsäureanhydrid. Nach etwa 3 Tagen Rühren bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in Kochsalz enthaltendes Wasser ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein, Der erhaltene Schaum liefert nach Umkristallisation aus Aceton/Äther das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-chloracetat vom Schmp. 209°C:

  • IR: 3460, 1730, 1660, 1615, 1600, 1260 cm-1
  • MS: M+ = 540
To a solution of 1 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate in 30 ml of abs. Tetrahydrofuran and 8 ml abs. Pyridine is added at 20 ° C 1 ml of chloroacetic anhydride. After stirring for about 3 days at room temperature, the reaction mixture is poured into water containing common salt, extracted with methylene chloride, washed with water, dried and concentrated in vacuo. After recrystallization from acetone / ether, the foam obtained gives the dexamethasone 17-ethyl carbonate-21 -chloroacetate with mp. 209 ° C:
  • IR: 3460, 1730, 1660, 1615, 1600, 1260 cm -1
  • MS: M + = 540

Werden anstelle des Dexamethason-17-äthyfcarbonats das Cortisol-, Cortison-, Prednisolon, Prednison-, 6α-Methylprednisolon-, 6α-Fluor-prednisolon-, Betamethason-, Beclomethason-, 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-, 9α- Fluor - dexamethason - 17 - äthylcarbonat in die Reaktion eingesetzt, so erhält man nach analoger Reaktionsführung und Aufarbeitung die entsprechenden 21-Chloracetate der oben angeführten Corticoid-17-äthylcarbonate.Instead of the dexamethasone 17-ethyfcarbonate, the cortisol, cortisone, prednisolone, prednisone, 6α-methylprednisolone, 6α-fluoro-prednisolone, betamethasone, beclomethasone, 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone, 9α - Fluorine - dexamethasone - 17 - ethyl carbonate used in the reaction, the corresponding 21-chloroacetates of the above-mentioned corticoid 17-ethyl carbonates are obtained after analogous reaction and working up.

Werden anstelle des Dexamethason- und der anderen oben angegebenen Corticoid-17- äthylcarbonate die homologen Corticoid-17-n-propylöcarbonate in die Reaktion eingesetzt, so erhält man nach analoger Reaktionsführung und Aufarbeitung die entsprechenden Corticoid - 17 - n - propylcarbonat - 21 - chloracetate.If, instead of the dexamethasone and the other corticoid-17-ethyl carbonates given above, the homologous corticoid-17-n-propyl-ocarbonates are used in the reaction, the corresponding corticoid-17-n-propyl carbonate-21-chloroacetate is obtained after analogous reaction control and processing .

Beispiel 82Example 82

Zu einer Lösung von 2,5 g Dexamethason-17,21-bis-[äthylcarbonat] (hergestellt nach Beispiel 2) in 75 ml Aceton P.A. werden bei 0°C und unter Rühren 2 ml einer CrO3-Oxydationslösung (Herstellung: 13,36 g Cr03 werden in 30 ml Wasser gelöst; unter Eiskühlung läßt man dazu 11,5 ml konz. Schwefelsäure zutropfen; anschließend füllt man auf 50 ml auf) zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei 0°C und 1,5 Stunden Rühren bei 20°C gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser ein, das eine zur Neutralisation erforderliche Menge Pyridin oder Alkalicarbonat enthält, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Der erhaltene Schaum wird aus Aceton/Diisopropyl-äther umkristallisert und ergibt 2,1 g 11 - Dehy - drodexamethason - 17,21 - bis - [äthylcarbonat] von Schmp. 212°C.2 ml of a CrO 3 oxidation solution (preparation: 13, 36 g of Cr0 3 are dissolved in 30 ml of water; while cooling with ice, 11.5 ml of concentrated sulfuric acid are added dropwise, and the mixture is then made up to 50 ml. After stirring for 1 hour at 0 ° C. and stirring for 1.5 hours at 20 ° C., the reaction mixture is poured into water which contains a quantity of pyridine or alkali metal carbonate required for neutralization, extracted several times with methylene chloride, washed with water, dried and concentrated in Vacuum on. The foam obtained is recrystallized from acetone / diisopropyl ether and gives 2.1 g of 11-dehydrodexamethasone - 17.21 bis - [ethyl carbonate] of mp 212 ° C.

IR: 1720-1735 1660, 1625, 1280, 1260 cm-1, keine Bande im Bereich um 3420 cm-1 (OH) mehr vorhanden ! MS: M+ = 533,5IR: 1720-1735 1660, 1625, 1280, 1260 cm -1 , no more bands around 3420 cm -1 (OH)! MS: M + = 533.5

Werden anstelle des Dexamethosan-17,21-bis-[äthylcarbonat] jeweils die in den vorausgegangen Beispielen dargestellen Corticoid-17-alkylcarbonate, die im 11-Stellung eine Hydroxyl- und in 21-Stellung entweder eine Alkylcarbonat- oder Alkylcarbonsäureester- oder Alkyl- bzw. Arylsulfonsäureestergruppe aufweisen, in die eben beschriebene Oxydationsreaktion eingesetzt, so erhält man nach analoger Reaktionsführung und Aufarbeitung die entsprechenden 11-Dehydro-corticoid-17-alkylcarbonat -21-alkylcarbonate, bzw. -21-alkylcarbonsäure- ester, bzw. -21-alkylsulfonsäureester, bzw. -21-aryl- sulfonsäureester.If, instead of Dexamethosan 17,21-bis- [ethyl carbonate] in each case the corticoid 17-alkyl carbonates dargestellen in the preceded examples in the 11-position and a hydroxyl group in 21 - Position either an alkyl carbonate or alkyl carboxylic acid ester or alkyl or arylsulfonic acid ester group, used in the oxidation reaction just described, the corresponding 11-dehydro-corticoid-17-alkyl carbonate-21-alkyl carbonates or 21-alkyl carboxylic acid esters, or -21-alkyl sulfonic acid esters, or -21-aryl sulfonic acid esters.

Claims (5)

1. Comnpounds of the formulae I or II
Figure imgb0032
in which denotes:
A =CHOH in any desired order =CH2 or =CO
Y hydrogen, fluorine or chlorine,
Z hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
R3 hydrogen, fluorine, methyl in α-position, monofluoromethyl or difluoromethyl,
R2 alkyl having 1 to 8 C atoms
R, an acyl radical of the formula III
Figure imgb0033
a carbonyloxyalkyl radical of the formula IV
Figure imgb0034
or a sulfoalkyl radical of the formula V
Figure imgb0035
in which
R4 denotes hydrogen, an alkyl radical having 1-10 C atoms or a cycloalkyl radical having 3-6 C atoms or, if n ≠ 0, R4 represents fluorine, chlorine, bromine or a piperidyl group,
R5 denotes alkyl, having 1-4 C atoms, phenyl, methylphenyl, ethylphenyl, fluorophenyl, bromophenyl or chlorophenyl,
n a number between 0 and 4.
2. Prednisolone-17-alkylcarbonate-21-carboxylic acid ester according to claim 1.
3. Prednisolone-17-ethylcarbonate-21-propionate.
4. Process for the preparation of compounds according to claim 1, which comprises hydrolyzing compounds of the formulae VI or VII
Figure imgb0036
with a weak acid and reacting the 21-hydroxy-compound obtained for forming the esters with a carboxylic acid halide or carboxylic acid anhydride of the formula VIII
Figure imgb0037
or with a halogenoformate of the formula IX
Figure imgb0038
or with a sulfonic acid halide of the formula X
Figure imgb0039
5. A composition for treatment of inflammatory dermatosis comprising or containing a compound according to claim 1, 2 or 3.
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