[go: up one dir, main page]

EP0000678A1 - Nouvel intermédiaire de synthèse: l'anthranilate de glycéryle et son procédé de préparation - Google Patents

Nouvel intermédiaire de synthèse: l'anthranilate de glycéryle et son procédé de préparation Download PDF

Info

Publication number
EP0000678A1
EP0000678A1 EP78400059A EP78400059A EP0000678A1 EP 0000678 A1 EP0000678 A1 EP 0000678A1 EP 78400059 A EP78400059 A EP 78400059A EP 78400059 A EP78400059 A EP 78400059A EP 0000678 A1 EP0000678 A1 EP 0000678A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
glycerol
compound
formula
preparation
synthesis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
EP78400059A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
EP0000678B1 (fr
Inventor
Gilbert Dr. Mouzin
Henri Dr. Cousse
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre SA
Original Assignee
Pierre Fabre SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9193811&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP0000678(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pierre Fabre SA filed Critical Pierre Fabre SA
Publication of EP0000678A1 publication Critical patent/EP0000678A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of EP0000678B1 publication Critical patent/EP0000678B1/fr
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention carried out at the Pierre FABRE Research Center, relates to a new derivative of anthranilic acid and its preparation process.
  • the invention relates to a derivative of formula: ⁇ -glyceryl anthranilate and its salts, in particular its halohydrates, which are useful in particular as synthetic intermediates for preparing medicaments.
  • this new derivative can be obtained by condensation of glycerol on isatoic anhydride according to the following reaction scheme:
  • condensation catalyst in particular a base, which can be inorganic, for example an alkali or alkaline earth metal hydroxide, or organic, for example triethylamine. Soda is preferably used as the condensation catalyst.
  • reaction temperature and pressure are not very critical parameters, nevertheless, taking into account in particular the gas evolution which occurs, it is advantageous to eliminate the gas formed by continuous pumping, to heat the reaction mixture only enough slowly and maintain for some time, for example 1 hour, the reaction mixture at a temperature between 60 and 90 ° C.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a molar excess of glycerol which serves as solvent and improves the yield of the reaction, this molar excess can be comprised, for example, between 2/1 and 20/1 relative to isatoic anhydride.
  • the process according to the invention makes it possible to obtain the ⁇ -glyceryl anthranilate in solution in glycerol which can be used as it is in other reaction stages.
  • the raw product can be separated by one of the many processes known in the chemical industry.
  • the crude product can also be purified by crystallization from the hydrochloride.
  • A-glyceryl anthranilate is an intermediate product in the synthesis of derivatives of the 4- (2'-carboxyphenylamino) -7-chloroquinoline or glafenine type which is a known analgesic compound.
  • glafenine is obtained as described in the patent filed on July 26, 1977 in the name of the Applicant and having for title "New process for the preparation of glafenine".
  • This process for the preparation of glafenine has the advantage of using only products which are widely available commercially and inexpensive.
  • isatoic anhydride which is experiencing industrial development as a synthesis intermediary in the dye industry can, thanks to new synthesis processes, be obtained at prices much lower than the prices of anthranilic acid which constitutes the basic product in known syntheses of glafenine.
  • this synthetic method makes it possible to significantly increase the yields of glafenine compared to known methods, in particular by limiting the number of reaction steps.
  • Example 1 The solution obtained in Example 1 is treated to remove the excess glycerol, the reaction residue is diluted in ethyl acetate and then hydrochlorized, either by bubbling gaseous hydrochloric acid, or by adding ethanol saturated with hydrochloric acid.
  • the glyceryl anthranilate hydrochloride is crystallized after concentration of the solvents and addition of methylal.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

L'invention concerne des composés chimiques nouveaux.
Il s'agit de composés de formule:
Figure imga0001
et leurs sels.
Ces composés sont utiles comme intermédiaires dans la synthèse de médicaments.

Description

  • La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre FABRE, concerne un nouveau dérivé de l'acide anthranilique et son procédé de préparation.
  • Plus particulièrement, l'invention concerne un dérivé de formule :
    Figure imgb0001
    l'anthranilate d'a-glycéryle et ses sels, en particulier ses halogénohydrates, qui sont utiles notamment comme intermédiaires de synthèse pour préparer des médicaments.
  • Selon la présente invention, ce nouveau dérivé peut être obtenu par condensation du glycérol sur l'anhydride isatoique selon le schéma réactionnel suivant :
    Figure imgb0002
  • La condensation précédente est, de préférence, mise en oeuvre en présence d'un catalyseur de condensation, en particulier une base, qui peut être minérale, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou organique, par exemple la triéthylamine. On utilise, de préférence, comme catalyseur de condensation la soude.
  • La température et la pression de réaction ne sont pas des paramètres très critiques, néanmoins, compte tenu notamment du dégagement gazeux qui se produit, il est intéressant d'éliminer le gaz formé par pompage en continu, de ne chauffer le mélange réactionnel qu'assez lentement et de maintenir quelque temps, par exemple 1 heure, le mélange réactionnel à une température comprise entre 60 et 90°C.
  • La réaction est, de préférence, conduite en présence d'un excès molaire de glycérol qui sert de solvant et améliore le rendement de la réaction, cet excès molaire peut être compris, par exemple, entre 2/1 et 20/1 par rapport à l'anhydride isatoique.
  • Dans ce procédé il n'est pas nécessaire d'utiliser un glycérol anhydre, car une faible teneur en eau ne modifie pas les rendements de la réaction.
  • Le procédé selon l'invention permet d'obtenir l'anthranilate d'a-glycéryle en solution dans le glycérol qui peut être utilisé tel quel dans d'autres étapes réactionnelles.
  • Mais, bien entendu, on peut séparer le produit brut par l'un des nombreux procédés connus dans l'industrie chimique. On peut également purifier le produit brut par cristallisation du chlorhydrate.
  • L'anthranilate d'a-glycéryle est un produit intermédiaire dans la synthèse de dérivés de type 4-(2'-carboxyphénylamino)-7-chloroquinoléine ou glafénine qui est un composé antalgique connu.
  • En effet, par réaction du composé de l'invention sur la 4,7-dichloroquinoléine en milieu chlorhydrique à chaud puis neutralisation, on obtient la glafénine comme cela est décrit dans le brevet déposé le 26 juillet 1977 au nom de la Demanderesse et ayant pour titre "Nouveau procédé de préparation de la glafénine".
  • Ce procédé de préparation de la glafénine présente l'avantage de n'utiliser que des produits largement accessibles dans le commerce et peu coûteux.
  • Ainsi, l'anhydride isatoique qui connaît un développement industriel en tant qu'intermédiaire de synthèse dans l'industrie des colorants peut, grâce à de nouveaux procédés de synthèse, être obtenu à des prix très inférieurs aux prix de l'acide anthranilique qui constitue le produit de base dans les synthèses connues de la glafénine.
  • En outre, ce procédé de synthèse permet d'accroître notablement les rendements en glafénine par rapport aux procédés connus, notamment en limitant le nombre des étapes de réaction.
  • A titre d'exemple non limitatif, on décrit, ci-après, la synthèse de composés selon l'invention.
    • EXEMPLE 1 Préparation d'anthranilate d'a-glycéryle en solution dans le glycérol.
  • Dans un réacteur de 100 1 on introduit 29,3 kg de glycérol (321 moles), on ajoute 157 g de soude en pastilles (3,9 moles) puis 5,1 kg d'anhydride isatoique (31 moles).
  • On chauffe lentement, le gaz carbonique qui se dégage est aspire par l'intermédiaire d'une pompe dont le débit est de 10 m3/heure ; le mélange réactionnel est maintenu environ 1 heure entre 60 et 90°C. A ce stade le rendement est quantitatif en anthranilate d'a-glycéryle en solution dans le glycérol ; ce dérivé peut être utilisé directement pour condenser le groupe amino avec des halogénures d'alcoyles mobiles par exemple.
    • EXEMPLE 2 Préparation du chlorhydrate d'anthranilate de glycéryle.
  • La solution obtenue à l'exemple 1 est traitée pour'éliminer le glycérol en excès, le résidu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle puis chlorhydra- té, soit par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux, soit par addition d'éthanol saturé d'acide chlorhydrique.
  • Le chlorhydrate de l'anthranilate de glycéryle est cristallisé après concentration des solvants et addition de méthylal.
  • On récupère ainsi avec un rendement de 80 % environ le composé cristallisé de formule :
    Figure imgb0003
  • Formule brute : C10H14Cl N O4.
  • Masse moléculaire : 247,6.
  • Point de fusion : 140°C.
  • Chromatographie en couche mince :
    • - support : silice Merck F 254
    • - solvant : acétate d'éthyle
    • - révélation : lampe à UV ou vapeurs d'iode
    • - Rf : 0,41.
  • Spectrographie infra-rouge :
    • Appareil Perkin-Elmer modèle 257 Pastille de KBr
    • νC=O (ester) à 1695 cm-1
    • νOH à 3400 cm-1 Bandes de salification 2500 à 2900 cm-1.
    Caractéristiques de l'anthranilate de glycéryle.
  • Formule :
    Figure imgb0004
  • Produit huileux, légèrement jaunâtre.
  • Spectre infra-rouge effectué entre lames de NaCl :
    • νOH et νNH entre 3300 et 3500 cm-1
    • νCH (aromatiques) à 3040 - 3060 et 3080 cm-1
    • νC=O centrée à 1700 cm-1
    • νC-C aromatiques à 1590 et 1620 cm-1

Claims (8)

1. Un composé de formule :
Figure imgb0005
et ses sels.
2. Le composé de formule I sous forme de chor- hydrate.
3. Procédé de préparation d'un composé de formule :
Figure imgb0006
en solution dans le glycérol, caractérisé en ce que l'on condense le glycérol sur l'anhydride isatoique de formule :
Figure imgb0007
 en présence d'un catalyseur de condensation en utilisant un excès molaire du glycérol par rapport à l'anhydride isatoïque.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le catalyseur de condensation est une base minérale ou organique.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le catalyseur de condensation est un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le catalyseur de condensation est la soude.
7. Procédé selon l'une des revendications 3 à 6, caractérisé en ce que l'excès molaire de glycérol par rapport à l'anhydride isatoique est compris entre 2/1 et 20/1.
8. Application du composé selon l'une des revendications 1 et 2 comme intermédiaire dans la synthèse de la glafénine par action de ce composé sur la 4,7-dichloroquinoléine.
EP19780400059 1977-07-26 1978-07-18 Nouvel intermédiaire de synthèse: l'anthranilate de glycéryle et son procédé de préparation Expired EP0000678B1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7722899 1977-07-26
FR7722899A FR2398719A1 (fr) 1977-07-26 1977-07-26 Nouvel intermediaire de synthese : l'anthranilate de glyceryle et son procede de preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP0000678A1 true EP0000678A1 (fr) 1979-02-07
EP0000678B1 EP0000678B1 (fr) 1981-08-05

Family

ID=9193811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP19780400059 Expired EP0000678B1 (fr) 1977-07-26 1978-07-18 Nouvel intermédiaire de synthèse: l'anthranilate de glycéryle et son procédé de préparation

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0000678B1 (fr)
DE (1) DE2860897D1 (fr)
ES (1) ES472071A1 (fr)
FR (1) FR2398719A1 (fr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2843037B1 (fr) 2002-08-01 2006-01-27 Salomon Sa Ensemble de retenue d'une chaussure sur une planche de glisse

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3123631A (en) * 1964-03-03 Process for preparing esters of
FR1421229A (fr) * 1962-08-20 1965-12-17 Roussel Uclaf Nouveau dérivé de la quinoléine et procédé de préparation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3123631A (en) * 1964-03-03 Process for preparing esters of
FR1421229A (fr) * 1962-08-20 1965-12-17 Roussel Uclaf Nouveau dérivé de la quinoléine et procédé de préparation

Also Published As

Publication number Publication date
EP0000678B1 (fr) 1981-08-05
FR2398719B1 (fr) 1980-10-10
DE2860897D1 (en) 1981-11-05
FR2398719A1 (fr) 1979-02-23
ES472071A1 (es) 1979-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0566468B1 (fr) Procédé de préparation d'un dérivé de biphényl
FR2941454A1 (fr) Proced de synthese du (1s,2r)-milnacipran
FR2664273A1 (fr) Nouveau procede de preparation du 5-hydroxymethylfurfural a partir de saccharides.
CH638185A5 (fr) Procede pour la preparation de 2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidone.
FR2972453A1 (fr) Nouveau procede de synthese du (1r,2s,5s)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate de methyle ou de l'un de ses sels
FR2475039A1 (fr) Amide a, b insature n-substitue
EP1268398B1 (fr) Nouveau procede de synthese des esters de la n- (s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril
CA1305726C (fr) Procede de preparation du citral
FR2470758A1 (fr) Procede pour la fixation de groupes alkyles sur une chaine carbonee portant un groupe fonctionnel
EP0000678B1 (fr) Nouvel intermédiaire de synthèse: l'anthranilate de glycéryle et son procédé de préparation
EP1907396A1 (fr) Procede de preparation de la 4 -amino-4'-demethyl-4-desoxypodophyllotoxine
EP0556084B1 (fr) Procédé d'obtention de l'acide orthohydroxymandélique et de ses sels
CN115490591A (zh) 一种磷酸奥司他韦中间体杂质化合物及其制备方法和用途
EP0479664B1 (fr) Procédé de synthèse de monohalogénoalcanoylferrocènes
MC793A1 (fr) Nouveau procédé de préparation de 1-alkyl- (ou alkenyl) -2- aminoalkyl pyrrolidines et leurs intermédiaires
EP0000679B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de la glafénine
EP0221815B1 (fr) Procédé pour la fabrication d'acides alkanoiques
CA1111447A (fr) Composes halogenes, procede de preparation et application a la preparation du metaphenoxy benzaldehyde
EP0082762B1 (fr) Diméthylamino-2 parahydroxyphényl-2 acétate de sodium, son procédé de préparation et son application à la fabrication du cyanure de parahydroxybenzyle
FR2769911A1 (fr) Procede pour preparer des derives de 5-perfluoroalkyluracile
CH661499A5 (fr) Procede de preparation d'aminobenzylamines.
EP0837843B1 (fr) Procede de preparation des formes enantiomeres de l'acide amino alkylaminophenyl propanoique
WO2014012754A1 (fr) Procédé de préparation de composés diacides
CH618670A5 (en) Process for preparing pyrogallol and certain of its derivatives
EP0301925A1 (fr) Nouveau procédé de préparation énantiospécifique du (S) éthylamino-2 (trifluorométhyl-3 phényl)-1 propane

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Designated state(s): BE CH DE GB LU NL SE

17P Request for examination filed
GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

AK Designated contracting states

Designated state(s): BE CH DE GB LU NL SE

REF Corresponds to:

Ref document number: 2860897

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19811105

PLBI Opposition filed

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009260

26 Opposition filed

Opponent name: ROUSSEL UCLAF

Effective date: 19820503

PLBN Opposition rejected

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009273

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: OPPOSITION REJECTED

27O Opposition rejected

Effective date: 19881224

NLR2 Nl: decision of opposition
PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Payment date: 19910708

Year of fee payment: 14

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GB

Payment date: 19910712

Year of fee payment: 14

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Payment date: 19910717

Year of fee payment: 14

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Payment date: 19910722

Year of fee payment: 14

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Payment date: 19910723

Year of fee payment: 14

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Payment date: 19910731

Year of fee payment: 14

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Payment date: 19910809

Year of fee payment: 14

EPTA Lu: last paid annual fee
PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19920718

Ref country code: GB

Effective date: 19920718

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Effective date: 19920719

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Effective date: 19920731

Ref country code: BE

Effective date: 19920731

BERE Be: lapsed

Owner name: PIERRE FABRE S.A.

Effective date: 19920731

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Effective date: 19930201

NLV4 Nl: lapsed or anulled due to non-payment of the annual fee
GBPC Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee

Effective date: 19920718

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PL

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Effective date: 19930401

EUG Se: european patent has lapsed

Ref document number: 78400059.8

Effective date: 19930204

APAH Appeal reference modified

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSCREFNO