EA036736B1

EA036736B1 - Гетероарилгидроксипиримидиноны в качестве агонистов рецептора apj

Info

Publication number: EA036736B1
Application number: EA201891336A
Authority: EA
Inventors: Майкл С. Майерс; Р. Майкл Лоренс; Донна М. Байлдер; Вей Менг; Зулан Пай; Роберт Пол Бриганс; Хизер Финлэй
Original assignee: Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date: 2015-12-16
Filing date: 2016-12-15
Publication date: 2020-12-14
Also published as: IL259947A; CN108602813A; US10669261B2; UY37026A; CN108602813B; MX380669B; WO2017106396A1; CA3008630A1; TW201725203A; AR107061A1; AU2016372048A1; JP6948322B2; IL259947B; EA201891336A1; EP3390400A1; US20180362508A1; KR20180095577A; EP3390400B1; SG11201804674UA; CL2018001621A1

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)где все переменные являются такими, как определено в описании, и к композициям, содержащим любое из таких новых соединений. Данные соединения являются агонистами APJ, которые можно применять в качестве лекарственных препаратов.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы (I)

036736 Bl

(I), где все переменные являются такими, как определено в описании, и к композициям, содержащим любое из таких новых соединений. Данные соединения являются агонистами APJ, которые можно применять в качестве лекарственных препаратов.

Ссылка на родственную заявку

По заявке на данное изобретение испрашивается приоритет по 35 U.S.C. §119(е) в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 62/267997, поданной 16 декабря 2015 г., которая включена в настоящий документ в полном ее объеме.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к замещенным гетероарилгидроксипиримидинонам и их аналогам, которые являются агонистами APJ, содержащим их композициям и способам их применения, например, для лечения или профилактики сердечной недостаточности, атеросклероза, ишемической болезни сердца и связанных с ними состояний.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

Сердечная недостаточность (HF) и связанные с ней осложнения составляют основное бремя для здоровья в развитых странах с оценочной распространенностью 5700000 только в Соединенных Штатах (Roger, V.L. et al., Circulation, 125(1):e2-e220 (2012)). Несмотря на значительные успехи в последние два десятилетия, прогноз остается очень плохим, а уровень выживаемости составляет всего лишь ~50% на 5 лет после диагностики (Roger, V.L. et al., JAMA, 292(3):344350 (2004)). Наряду с плохой выживаемостью, ухудшение качества жизни и периодические госпитализации формируют очевидную неудовлетворенную медицинскую потребность в разработке новых вариантов лечения.

HF представляет собой клинический синдром, характеризующийся неспособностью сердца поставлять достаточное количество крови и кислорода для удовлетворения метаболических потребностей органов в организме. К основным ассоциированным с HF симптомам относятся одышка из-за отека легких, усталость, сниженная переносимость физических нагрузок и отеки нижних конечностей. Этиология HF является очень сложной с множественными ассоциированными факторами риска и потенциальными причинами.

К числу ведущих причин HF относятся заболевание коронарной артерии и сердечная ишемия, острый инфаркт миокарда, наследственные формы кардиомиопатии, и хроническая неконтролируемая гипертензия. HF может развиваться либо остро (функциональное нарушение после инфаркта миокарда), либо как хроническое состояние, характеризующееся длительным недостаточно адаптируемым ремоделированием сердечной ткани, гипертрофией и дисфункцией сердца (например, из-за неконтролируемой долгосрочной гипертензии). По диагностическим критериям и типу желудочковой дисфункции HF классифицируют на две основные группы: HF с уменьшенной фракцией выброса (HFrEF) или HF с сохраненной фракцией выброса (HFpEF). Оба типа ассоциированы со схожими признаками и симптомами, но различаются по типу функционального нарушения желудочков (Borlaug, В.А. et al., Eur. Heart J., 32(6):670-679 (2011)).

Рецептор APJ (APLNR) и его эндогенный пептидный лиганд апелин принимают участие в качестве важных модуляторов сердечно-сосудистой функции и кандидатов для терапевтического вмешательства в HF (обзор см. в работе Japp, A.G. et al., Biochem. Pharmacol., 75(10):1882-1892 (2008)).

Накопленные факты, полученные на доклинических моделях заболеваний и от пациентов-людей с сердечной недостаточностью, свидетельствуют, что агонизм апелина и APJ благоприятен при HF. Мыши, у которых отсутствуют ген апелина или APJ, имеют нарушенную сократимость миоцитов (Charo, D.N. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 297(5):H190₄H1913 (2009)). У нокаутных (KO) по апелину мышей с возрастом развивается прогрессирующая сердечная дисфункция, и они более восприимчивы к HF в модели трансаортальной констрикции (ТАС) (Kuba, K. et al., Circ. Res., 101(4):e32-42 (2007)). Функциональное нарушение при хроническом HF является результатом продолжительной повышенной востребованности в работе сердца и ассоциировано с недостаточно адаптируемым ремоделированием сердца, что проявляется в виде гипертрофии сердца, повышенного воспаления и межуточного фиброза и в конечном итоге приводит к снижению работоспособности сердца.

Однократное введение апелина увеличивает сердечный выброс у грызунов в нормальных условиях, а также в моделях сердечной недостаточности (Berry, M.F., Circulation, 110(11 Suppl. 1):Ш87-Ш93 (2004)). Увеличенный сердечный выброс является результатом прямого увеличения сердечной сократимости и сниженного сопротивления периферических сосудов в артериальных и венозных руслах (Ashley, E.A., Cardiovasc. Res., 65(1):73-82 (2005)). Уменьшение сопротивления сосудов приводит к снижению преднагрузки и постнагрузки на сердце и, следовательно, к меньшей рабочей нагрузке (Cheng, X. et al., Eur. J. Pharmacol., 470(3):171-175 (2003)). Подобно эффектам, наблюдаемым в ходе исследований на грызунах, однократная инфузия апелина здоровым людям и пациентам с сердечной недостаточностью вызывает схожие гемодинамические ответы с увеличением сердечного выброса и увеличением вазодилатационного ответа в периферических и коронарных артериях (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):18181827 (2010)).

Механизмы, лежащие в основе инотропного действия апелина, не полностью ясны, но, повидимому, отличаются от механизмов в1-адренергических агонистов, применяемых в клинической практике (добутамина), из-за отсутствия увеличения частоты сердечных сокращений. Вазодилатационное действие апелина в основном опосредуется через метаболические пути с участием эндотелиальной синтазы оксида азота (Tatemoto, K., Regul. Pept, 99(2-3):87-92 (2001)). Выработка апелина индуцируется в

- 1 036736 условиях недостатка кислорода, он стимулирует ангиогенез и, как было показано, ограничивает размер инфаркта в моделях ишемии-реперфузии (Simpkin, J.C., Basic Res. Cardiol., 102(6):518-528 (2007)).

В дополнение к вышеупомянутым исследованиям, направленных на оценку однократного введения апелина, в нескольких исследованиях были четко продемонстрированы благоприятные эффекты длительного применения апелина в ряде моделей хронической HF на грызунах, включая модель на основе ангиотензина II, модель на основе ТАС и чувствительную к соли модель у крыс линии Dahl (Siddiquee, K. et al., J. Hypertens., 29(4):724731 (2011); Scimia, M.C. et al., Nature, 488(7411):394398 (2012); Koguchi, W. et al., Circ. J., 76(1): 137-144 (2012)). В этих исследованиях длительная инфузия апелина уменьшала гипертрофию сердца и фиброз сердца и была ассоциирована с улучшением работоспособности сердца.

Также появляются генетические доказательства того, что полиморфизмы в гене APJ ассоциированы с более медленным прогрессированием HF (Sarzani, R. et al., J. Card. Fail., 13(7):521-529 (2007)). Важно отметить, что, хотя экспрессия APJ и апелина может значительно уменьшаться или варьировать с прогрессированием HF, сердечно-сосудистые гемодинамические эффекты апелина сохраняются у пациентов, которые имеют развитую HF и получают стандартную терапию по уходу (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16): 1818-1827(2010)).

Подводя итог всему вышесказанному, имеется значительное количество доказательств того, что агонизм рецептора APJ играет кардиозащитную роль при HF и будет потенциально полезен для пациентов с HF. Очень короткий период полужизни апелина в кровотоке ограничивает его терапевтическую полезность, а значит, существует потребность в агонистах рецептора APJ с улучшенным фармакокинетическим и сигнальным профилем при сохранении или усилении благоприятных эффектов эндогенного агониста APJ апелин.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к замещенным гетероарилгидроксипиримидинонам и его аналогам, которые являются агонистами APJ (рецептора апелина), в том числе к их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или их с фармацевтически приемлемых солей.

Соединения по настоящему изобретению можно применять при лечении и/или профилактике множества заболеваний или нарушений, ассоциированных с APJ, таких как сердечная недостаточность, болезнь коронарных артерий, кардиомиопатия, сахарный диабет и связанные с ними состояния, включая без ограничения острый коронарный синдром, ишемию миокарда, гипертензию, легочную гипертензию, коронароспазм, спазм мозговых сосудов, ишемически-реперфузионное повреждение, стенокардию, заболевание почек, метаболический синдром и резистентность к инсулину.

Соединения по настоящему изобретению можно применять при терапии.

Соединения по настоящему изобретению можно применять для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики множества заболеваний или нарушений, ассоциированных с APJ.

Подробное раскрытие настоящего изобретения

I. Соединения по настоящему изобретению.

В соответствии с первым аспектом настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I)

или к его фармацевтически приемлемой соль, где alk представляет собой С^лкил, имеющий 1-5 заместителей R⁷; кольцо А независимо выбрано из

- 2 036736 кольцо В независимо выбрано из С_3-6циклоалкила, С_3-6циклоалкенила, арила, бициклического карбоциклила, содержащего два конденсированных кольца, одно кольцо представляет собой бензокольцо, конденсированное со вторым кольцом, и второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное углеродное кольцо; и 6-членного гетероарила;

R¹ независимо выбран из Н, галогена, OCD3, NO2, -(CH2)nOR^b, -(CH2)nS(O)pR^c, -(CH2)nC(=O)R^b, -(CH2)nNR^aR^a, -(CH2)nCN, -(CH2)_nC(=O)NR^aR^a, -(CH2)nNR^aC(=O)R^b, -(CH2)nNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH2)nNR^aC(=O)OR^b, -(CH2)nOC(=O)NR^aR^a, -(CH2)nC(=O)OR^b, -(CH2)nS(O)pNR^aR^a, -(CH2)nNR^aS(O)pNR^aR^a, -(CH2)nNR^aS(O)pR^c, C1-4алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, -(CH2)n-С3-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероцuклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R² независимо выбран из C1-5алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e; С2-5алкенила, имеющего 0-3 заместителя R^e, арила, имеющего 0-3 заместителя R^e, гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и С3-6циклоалкила, имеющего 0-3 заместителя R^e; при условии, что, если R² представляет собой C1-5алкuл, атом углерода и присоединенные к нему группы, за исключением группы, присоединенной к пиримидиновому кольцу, могут быть заменены на О, N и S;

R³ независимо выбран из:

(1) -(CR⁴R⁴)_rC(=O)OC_1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (2) -(CR⁴R⁴)_rNR^aR^a, (3) -(CR⁴R⁴)rC(=O)NR^aR^a, (4) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)C1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (5) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nOC_1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (6) -(CR⁴R⁴)r-R⁵, (7) -(CR⁴R⁴)r-OR⁵ и (8) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nR⁵;

R⁴ в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, NR^aR^a, OC_1-4алкила и C_1-4алкила; или

R⁴ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют С3-6циклоалкил, имеющий 0-5 заместителей R^e;

R⁵ в каждом случае независимо выбран из -(CH₂)_n-С_3-10карбоциклила и -(CH₂)_n-гетероциклила, каждый из которых имеет 0-3 заместителя R⁶;

R⁶ независимо выбран из Н, галогена, =O, -(CH2)nOR^b, -(CH2)_nS(O)_pR^c, -(CH2)nC(=O)R^b, -(CH2)nNR^aR^a, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NR^aR^a, -(CH2)nNR^aC(=O)R^b, -(CH2)nNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH2)nNR^aC(=O)OR^b, -(CH2)nOC(=O)NR^aR^a, -(CH2)nC(=O)OR^b, -(CH2)nS(O)pNR^aR^a, -(CH2)nNR^aS(O)pNR^aR^a, -(CH2)_nNR^aS(O)pR^c, C1-5алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, (CH2)n-С3-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероцuклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R⁷ независимо выбран из Н, C_1-5алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, (CH2)n-С3-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^a в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкенила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкинила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-С_3-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e; или

R^a и R^a вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее 0-5 заместителей R^e;

R^b в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкенила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкинила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-С_3-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e;

R^c в каждом случае независимо выбран из C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкенила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкинила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С3-6карбоциклила и гетероциклила;

R^d в каждом случае независимо выбран из Н и C_1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e;

R^e в каждом случае независимо выбран из C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей Rf, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(CH2)n-С3-6циклоалкила, -(CH2)n-С4-6гетероциклила, -(CH2)n-арила, -(CH2)n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н, -(CH2)nOR^f, S(O)pR^f, C(=O)NR^fR^f, NR^fC(=O)R^f, S(O)pNR^fR^f, NR^fS(O)pR^f, NR^fC(=O)OR^f, OC(=O)NR^fR^f и -(CH2)nNR^fR^f;

R^f в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, Br, CN, ОН, C_1-5алкила (необязательно замещенного галогеном и ОН), С_3-6циклоалкила и фенила; или

R^f и R^f вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное C_1-4алкилом;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3;

r независимо выбран из 1 и 2;

р в каждом случае независимо выбран из 0, 1 и 2, где, если не указано иначе, карбоцикл обозначает стабильное моноциклическое, бициклическое или трициклическое углево- 3 036736 дородное кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим;

гетероциклил или гетероциклическая группа обозначает стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое, бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S; и включающее любую полициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом;

гетероарил обозначает стабильные 5-6-членные моноциклические ароматические углеводороды, которые включают по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S;

арил относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим С_6-юуглеводородам.

В соответствии со вторым аспектом настоящее раскрытие относится к соединению формулы (II)

или к его стереоизомеру, энантиомеру, диастереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в пределах объема первого аспекта, где кольцо В независимо выбрано из

R¹ независимо выбран из Н, F, Cl Br, NO2, -(CH2)nOR^b, -(CH2)_nC(=O)R^b, -(CH2)nNR^aR^a, -(CH2)_nCN, -(CH₂)_nC(=O)NR^aR^a, -(CH2)nNR^aC(=O)R^b, C1-4алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и С_3-6циклоалкила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R² независимо выбран из C1-5алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e; С2-5алкенила, арила, имеющего 0-3 заместителя R^e, гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и С3-6циклоалкила; при условии что, если R² представляет собой C_1-5алкил, атом углерода, за исключением присоединенного к пиримидиновому кольцу, может быть заменен на О;

R³ независимо выбран из:

(1) -(CR⁴R⁴)_rC(=O)OCl_-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (2) -(CR⁴R⁴)_rNR^aR^a, (3) -(CR⁴R⁴)rC(=O)NR^aR^a, (4) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)C1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (5) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nOC_1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (6) -(CR⁴R⁴)r-R⁵, (7) -(CR⁴R⁴)r-OR⁵ и (8) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nR⁵;

R⁴ в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, NR^aR^a, OC_1-4алкила и C_1-4алкила; или

R⁵ в каждом случае независимо выбран из -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила и -(CH₂)_n-гетероциклила, каждый из которых имеет 0-3 заместителя R⁶;

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OR^b, =O, -(CH2)nC(=O)R^b, -(CH2)nC(=O)OR^b, -(CH2)nNR^aR^a, CN, -(CH2)nC(=O)NR^aR^a, C1-4алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, (CH2)n-С3-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^a в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-С_3-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e; или

R^b в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкенила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкинила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-С_3-l₀карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e;

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей Rf, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F,

- 4 036736

Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NR^fRf, NR^fC(=O)Rf, S(O)pNR^fRf, NR^fS(O)pR^f,

NR^fC(=O)OR^f, OC(=O)NR^fR^f и -(CH2)nNR^fRf;

R^f в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, Br, CN, ОН, С_1-5алкила (необязательно замещенного галогеном и ОН), С_3-6циклоалкила и фенила;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3;

r независимо выбран из 1 и 2;

р в каждом случае независимо выбран из 0, 1 и 2.

В соответствии с третьим аспектом настоящее раскрытие относится к соединению формулы (III)

R⁵

(Ш), или к его стереоизомеру, энантиомеру, диастереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в пределах объема первого или второго аспекта, где

R¹ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, OR^b, CN, C_1-4алкила и С_3-6циклоалкила;

R^1a независимо выбран из F, Cl и C_1-2алкила;

R² независимо выбран из C1-5алкила, необязательно замещенного F, Cl, Br, и С3-6циклоалкила, С2-5алкенила, фенила, имеющего 0-3 заместителя R^e, С3-6циклоалкила, -(CH₂)_1-4ОС_1-3-алкила и -(CH₂)_1-3О-циклоалкила;

R³ независимо выбран из:

R⁴ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют С_3-6циклоалкил, имеющий 0-5 заместителей R^e;

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OR^b, =O, -(CH2)nC(=O)R^b, -(CH2)nC(=O)OR^b, -(CH2)nNR^aR^a, CN, -(CH2)nC(=O)NR^aR^a, С1-4алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, (CH2)n-С3-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила (необязательно имеющего заместители F и Cl), OH, OCH₃, OCF₃, -(CH₂)_n-C_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н;

r независимо выбран из 1 и 2;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.

В соответствии с четвертым аспектом настоящее раскрытие относится к соединению формулы (III) или к его стереоизомеру, энантиомеру, диастереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в пределах объема любого из первого, второго и третьего аспектов, где

R¹ независимо выбран из F, Cl, Br, ОН, OC_1-4алкила, ОС_3-6циклоалкила, CN, C_1-4алкила и С_3-6циклоалкила;

R² независимо выбран из -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂-циклоπроπила, -CH₂CH₂-циклопропила, CH₂CH₂CH=CH₂, фенила (необязательно имеющего заместитель F), пиридила

- 5 036736 (необязательно замещенного C_1-2алкилом), С_3-5циклоалкила, CH₂O(CH₂)_1-3CH₃, CH₂OCH(CH₃)₂ и

CH₂O-циклопропила;

R³ независимо выбран из:

(1) -CR⁴R₄R⁵ и (2) -CR⁴R4NR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nR⁵;

R⁴ в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, N(CH₃)₂, OCH3 и CH3; или

R⁴ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют циклопропил;

R⁵ в каждом случае независимо выбран из

CN,

CH3, CF3, -(СН2)п-арила,

R⁶ независимо выбран из H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O,

-(CH₂)_n-С_3-6циклоалкилa, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^6a независимо выбран из Н, CH3, арила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^a в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-С_3-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e;

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6aлкилa (необязательно имеющего заместители F и Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH₂)_n-C_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н; и n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.

В соответствии с пятым аспектом настоящее раскрытие относится к соединению формулы (III) или к его стереоизомеру, энантиомеру, диастереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в пределах объема любого из первого, второго, третьего и четвертого аспектов, где

R¹ независимо выбран из F, Cl, Br, ОН, OCH₃, OCD₃, OCH2CH3, OCH(CH₃)₂, О-циклопропила, CN и циклопропила;

R² независимо выбран из -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂-циклопропила, -CH₂CH₂-циклопропила, CH₂CH₂CH=CH₂, фенила (необязательно имеющего заместитель F), пиридила (необязательно замещенного C_1-2алкилом), циклопентила, CH₂O(CH₂)_1-3CH₃, CH₂OCH(CH₃)₂ и CH₂O-циклопропила;

R³ независимо выбран из:

(1) -CH2-R⁵ и (2) -CH2-NR^aC(=O)R⁵;

R⁴ в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, N(CH₃)₂, OCH₃ и CH₃; или

R⁵ в каждом случае независимо выбран из

- 6 036736

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3, -(СН2)_п-арила,

-(СН2)_п-С_3-6циклоалкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила (необязательно имеющего заместители F и Cl), ОН, OCH3, OCF3, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н; и n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.

В соответствии с шестым аспектом настоящее раскрытие относится к соединению формулы (III) или к его стереоизомеру, энантиомеру, диастереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в пределах объема любого из первого, второго и третьего аспектов, где

R² независимо выбран из -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)₂, CH2CH2CH2CF3, -CH₂-циклопропила, -CH₂CH₂-циклопропила, CH₂CH₂CH=CH₂, фенила (необязательно имеющего заместитель F), пиридила (необязательно замещенного C_1-2алкилом), С_3-5циклоалкила, CH₂O(CH₂)_1-3CH₃, CH₂OCH(CH₃)₂ и

CH₂O-циклопропила;

R³ независимо выбран из:

(1) -(CR⁴R⁴)_rNR^aR^a и (2) -(CR⁴R⁴)_rC(=O)NR^aR^a;

R⁴ в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, N(CH3)2, OCH3 и CH3; или

R^a и R^a вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила (необязательно имеющего заместители F и Cl), ОН, OCH3, OCF3, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н;

r независимо выбран из 1 и 2;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.

В соответствии с седьмым аспектом настоящее раскрытие относится к соединению формулы (III) или к его стереоизомеру, энантиомеру, диастереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в пределах объема шестого аспекта, где

R¹ независимо выбран из F, Cl, Br, ОН, OCH₃, OCD₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, О-циклопропила, CN и циклопропила;

R² независимо выбран из -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CF3, -CH₂-циклопропила, -CH₂CH₂-циклопропила, CH₂CH₂CH=CH₂, фенила (необязательно имеющего заместитель F), пиридила (необязательно замещенного C_1-2алкилом), циклопентила, CH₂O(CH₂)_1-3CH₃, CH₂OCH(CH₃)₂ и CH₂O-циклопропила;

R³ независимо выбран из:

(1) -CH₂-NR^aR^a и (2) -CH2-C(=O)NR^aR^a;

- 7 036736

R⁴ в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, N(CH₃)₂, OCH3 и CH₃; или

R^a и R^a вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют а гетероциклическое кольцо, выбранное из

R^e в каждом случае независимо выбран из С_1-6алкила (необязательно имеющего заместители F и Cl), ОН, OCH3, OCF3, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н; и n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.

В соответствии с восьмым аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV)

или к его стереоизомеру, энантиомеру, диастереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в пределах объема первого аспекта, где

R¹ независимо выбран из F, Cl, Br, OR^b, CN, C_1-4алкила и С_3-6циклоалкила;

R² независимо выбран из C1-5алкила, необязательно замещенного галогеном, и С3-6циклоалкила, С2-5алкенила, фенила, имеющего 0-3 заместителя R^e, С3-6циклоалкила, CH₂OC_1-3-алкила и CH₂O-циклоалкила;

R³ независимо выбран из:

(1) -CH2-R⁵, (2) -CH2-OR⁵ и (3) -CH2-NR^aC(=O)R⁵;

R⁴ в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, NR^aR^a, OC_1-4алкила и C_1-4алкила;

R⁵ в каждом случае независимо выбран из арила, С3-6циклоалкила и гетероцикла, каждый из которых имеет 0-3 заместителя R⁶;

R^a в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-Сз_-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e; или

R^b в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкенила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкинила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-Сз_-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e;

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила (необязательно имеющего заместители F и С1), ОН, OCH₃, OCF₃, -(CH₂)_n-Cз_-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО₂Н; и n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.

В соответствии с девятым аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (V)

или к его стереоизомеру, энантиомеру, диастереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в пределах объема первого или второго аспекта, где

- 8 036736 кольцо В независимо выбрано из

R¹ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, ОС_1-4алкила, CN и С_1-4алкила;

R² независимо выбран из -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂-циклопропила, -CH₂CH₂-циклопропила, CH₂CH₂CH=CH₂, фенила (необязательно имеющего заместитель F), пиридила (необязательно замещенного C_1-2алкилом), С_3-5циклоалкила, CH₂O(CH₂)_1-3CH₃, CH₂OCH(CH₃)₂ и CH₂O-циклопропила;

R³ независимо выбран из:

(1) -CH2R⁵ и (2) -CH2OR⁵,

R⁵ в каждом случае независимо выбран из

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3, -(CH2)n-арила, -(CH2)n-С3-6циклоαлкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R⁷ независимо выбран из CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ и CH2OCH3;

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей Rf, С_2-6алкилена, -(CH₂)_n-С_3-6циклоαлкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O и СО2Н;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.

В соответствии с десятым аспектом настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из иллюстративных примеров, или к его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из перечня любого подмножества соединений в пределах объема десятого аспекта.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из следующего перечня:

5-(5-(бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксαдиαзол-2-ил)-2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6гидроксипиримидин-4-(1Н)-она (1),

2-бутил-5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4дигидропиримидин-4-она (2),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(бут-3-ен-1-ил)-1-(2,6-диметоксифенил)6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (3),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-бутил-1-(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси1,4-дигидропиримидин-4-она (4),

2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (5),

2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (6),

1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3-метилбутил)-5-{5-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (7),

2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (8),

2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-(5-{[3-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}1,3,4-оксадиазол-2 -ил) - 1,4-дигидропиримидин-4 -она (9), 1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3-метилбутил)-5-{5-[(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1ил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (10),

2-(бут-3-ен-1-ил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-(5-{[3-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (11),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2(4,4,4-трифторбутил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (12),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-бутил-6-гидрокси-1-(2-метокси-6метилфенил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (13),

2-(бут-3-ен-1-ил)-5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(2,6-диметоксифенил)-6гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (14),

- 9 036736

5-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-бутил-1-(2,6-дибромфенил)-6-гидрокси1,4-дигидропиримидин-4-она (15),

4-({5-[1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3-метилбутил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-ил]1,3,4-оксадиазол-2 -ил}метил)морфолин-3 -она (16),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3 -илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2-(бут-3 -ен-1 -ил)-6-гидрокси-1 -(2-метокси6 -метилфенил) -1,4 -дигидропиримидин-4 -она (17),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-бутил-1-(4-,6-диметоксипиримидин-5ил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (18),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-бутил-1-(2,6-дихлорфенил)-6-гидрокси1,4-дигидропиримидин-4-она (19),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3 -илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2-(циклопропилметил)-1 -(2,6диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (20),

5-{5-[(4-хлорфенил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил} -2-(циклопропилметил)-1 -(2,6-диметоксифенил)6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (21),

2-(циклопропилметил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-(5-{[3-(пиридин-2-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (22),

5-(5-(бензо[d]изоксαзол-3-илметил)-1,3,4-оксαдиαзол-2-ил)-2-бутил-1-(2,6-диэтоксифенил)-6гидроксипиримидин-4-(1Н)-она (23),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-[2,6-бис-(пропан-2-илокси)фенил]-2бутил-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (24),

2-бутил-1-(2,6-диэтоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (25),

2-бутил-5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(2,6-диэтоксифенил)-6-гидрокси-1,4дигидропиримидин-4-она (26),

5-(5-(бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бутил-1-(2,6-дициклопропилфенил)-6гидроксипиримидин-4-(1Н)-она из примера 27а, 2,6-дициклопропиланилина (27),

2-(5-(5-(бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бутил-6-гидрокси-4оксопиримидин-1(4Н)-ил)изофталонитрила (28),

2-бутил-5-(5-(4-хлорбензил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2,6-дициклопропоксифенил)-6гидроксипиримидин-4-(1Н)-она (29),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3 -илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2-бутил-1 -(2,6-дициклопропоксифенил)-6гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (30),

5-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-2-бутил-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4-(3Н)-она (31),

2-бутил-5-{1-[(4-хлорфенил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-3,4дигидропиримидин-4-она (32),

5-(5-(бензо[d]изоксaзол-3-илметил)-1,3,4-оксaдиaзол-2-ил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2(этоксиметил)пиримидин-4-(1Н)-она (33),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (34),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3 -илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -1 -(2,6-диэтилфенил)-2-(этоксиметил)-6гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (35),

5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-[(пропан2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (36),

5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(2,6-диэтилфенил)-2-(этоксиметил)-6гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (37),

5-{5-[(4-хлор-3 -фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (3 8),

1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (39),

5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (40),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3 -илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -1 -(2,6-дициклопропилфенил)-6-гидрокси2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (41),

5-(5-(бензо[d]изоксaзол-3-илметил)-1,3,4-оксaдиaзол-2-ил)-2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4-(1Н)-она (42),

2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (43),

2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-

1,3,4- оксадиазол-2 -ил} -1,4-дигидропиримидин-4 -она (44),

5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (45),

- 10 036736

2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1ил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (46),

4-({5-[2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5ил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)морфолин-3 -она (47),

5-(5-(бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бутил-1-(2,6-ди[²Н₃]метоксифенил)-6гидроксипиримидин-4-(1Н)-она (48),

1-[2,6-бис-(2Н₃)метоксифенил]-2-бутил-5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6гидрокс и-1,4-дигидропиримидин-4 -она (49),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3 -илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] - 1-[2,6-бис-(2Н₃)метоксифенил] -2(этоксиметил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (50),

1-[2,6-бис-(2Н₃)метоксифенил]-5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-(этоксиметил)6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (51),

2-(5-(2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N,N-диэтилацетамида (52),

N-((5-(2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гuдрокси-4-оксо-1,4-дигидропuримидин-5ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-N-метилпuколинамuда (53),

N-({5-[2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-N-метилпuрuдин-2-карбоксамuда (54),

3-хлор-N-({5-[2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4дигидропиримидин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)бензамида (55),

N-({5-[2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гuдрокси-4-оксо-1,4-дигидропuримидин5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)пиридин-3-карбоксамида (56),

N-({5-[2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)бензамида (57),

N-({5-[2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гuдрокси-4-оксо-1,4-дигидропuримидин5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)пиридин-2-карбоксамида (58),

5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (59),

5-{5-[(4-хлор-2-фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (60),

2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-5-{5-[(5-фторпиридин-2-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (61),

2-циклопентил-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)метил] 1,3,4-оксадиазол-2 -ил} - 1,4-дигидропиримидин-4 -она (62),

5-{5-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-циклопентил-1-(2,6-диметоксифенил)6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (63),

2-циклопентил-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил] -1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (64),

2-циклопентил-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил- 1,3-тиазол-4-ил)метил] -1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (65),

5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-циклопентил-1-(2,6-диметоксифенил)6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (66),

2-циклопентил-1-(2,6-диметоксифенил)-5-{5-[(5-фторпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (67),

2-циклопентил-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(6метилпиридин-3 -ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (68),

5-{5-[(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-циклопентил-1-(2,6диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (69),

5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-циклобутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6гидрокси-1,4 -дигидропиримидин-4 -она (70),

5-{5-[(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-циклобутил-1-(2,6диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (71),

2-циклобутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (72),

2-циклобутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (73), (S)-5-(5-(бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бутил-6-гидрокси-3-(1фенилпропил)пиримидин-4-(3Н)-она (74),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(1S)-1фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (75),

2-бутил-6-гuдрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-uл)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3-[(1S)-1фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4 -она (76),

- 11 036736

2-бутил-5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3-[(1S)-1-циклопропилэтил]-6-гидрокси3,4-дигидропиримидин-4-она (77),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(1R)-1-(2метоксифенил)этил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (78),

2-бутил-6-гидрокси-3-[(^)-1-(2-метоксифенил)этил]-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-3,4-дигидропиримидин-4-она (79),

2-бутил-3-[(^)-1-циклопропилэтил]-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-3,4-дигидропиримидин-4-она (80),

2-бутил-5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[(^)-1-(2метоксифенил)этил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (81),

2-бутил-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3-[(^)-1фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (82),

2-бутил-5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[(^)-1-фенилэтил]-3,4дигидропиримидин-4-она (83),

2-бутил-5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[(1S)-1-фенилпропил]-3,4дигидропиримидин-4-она (84),

2-бутил-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3-[(1S)-1фенилпропил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (85),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(1R)-1фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (86),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил|-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(1Р)-1фенилпропил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (87),

2-бутил-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3-[(^)-1фенилпропил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (88),

2-бутил-5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[(^)-1-фенилпропил]-3,4дигидропиримидин-4-она (89),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(1S)-2-метокси-1фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (90),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(Ш)-2-метокси-1фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4 -она (91),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(1S)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (92),

2-бутил-6-гидрокси-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-3,4-дигидропиримидин-4-она (93),

2-бутил-6-гидрокси-3-[(^)-2-метокси-1-фенилэтил]-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-3,4-дигидропиримидин-4-она (94),

2-бутил-3-[( 1S)-1 -(4-фторфенил)этил] -6-гидрокси-5 -{5-[(2-метил- 1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-3,4-дигидропиримидин-4-она (95),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-3-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил]-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-она (96),

2-бутил-3-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3,4-дигидропиримидин-4-она (97),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3-[(1S)-1-(4-фторфенил)этил]-6гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-она (98),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпuридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гuдрокси-3-[(1S)-2-метокси-1фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (99),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпuрuдин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гuдрокси-3-[(1S)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (100),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[(Ш)-2-метокси-1фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4 -она (101),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(1S)-1-(4метоксифенил)этил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (102),

3-[(1S)-1-(5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-4-гuдрокси-6-оксо1,6-ди гидропиримидин-1-ил)этил]бензонитрила (103),

3-[(1S)-1-(2-бутил-4-гuдрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1 -ил)этил] бензонитрила (104),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпuрuдин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гuдрокси-3-[(1S)-1фенилбутил] -3,4 -дигидропиримидин-4 -она (105),

2-бутил-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-uл)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3-[(1S)-1фенилбутил] -3,4 -дигидропиримидин-4 -она (106),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(1S)-1фенилбутил] -3,4 -дигидропиримидин-4 -она (107),

- 12 036736

3-[(1S)-1-(2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-4-гuдрокси-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)этил] бензонитрила (108),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[1-(пиридин-4ил)этил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (109),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[1-(пиридин-4ил)этил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (110),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[1-(пиридин-4ил)этил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (111),

2-бутил-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3-(2-метил-1фенилпропил)-3,4-дигидропиримидин-4-она (112),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-(2-метил-1фенилпропил)-3,4-дигидропиримидин-4-она (113),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(1S)-1-(3метоксифенил)этил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (114),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-(2-метил-1фенилпропил)-3,4-дигидропиримидин-4-она (115),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[(1S)-1-(3метоксифенил)этил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (116),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-3-[(1R)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил]-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-она (117),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[(1S)-1фенилпропил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (118),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[(1S)-1фенилэтил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (119),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[(Ш)-1фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4 -она (120),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[1-(пиридин-3ил)этил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (121),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3-[(1R)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил] -6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-она (122),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[1-(пиридин-3ил)этил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (123) и

2-бутил-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3-[1-(пиридин-3ил)этил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (124).

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или к их стереоизомерам, энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где alk представляет собой C_1-6алкил, имеющий 1-5 заместителей R⁷;

кольцо А представляет собой 5-6-членный гетероарил;

кольцо В независимо выбрано из С_3-6циклоалкила, С_3-6циклоалкенила, арила, бициклического карбоциклила и 6-членного гетероарила;

R¹ независимо выбран из Н, галогена, NO2, -(CH2)nOR^b, -(CH2)nS(O)pR^c, -(CH2)nC(=O)R^b, -(CH2)nNR^aR^a, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NR^aR^a, -(CH2)nNR^aC(=O)R^b, -(CH2)nNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH2)nNR^aC(=O)OR^b, -(CH2)nOC(=O)NR^aR^a· ^-(CH2)nC(=O)OR^b, -(CH2)nS(O)pNR^aR^a, -(CH2)nNR^aS(O)pNR^aR^a, -(CH2)nNR^aS(O)pR^c, C1-4алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, -(CH2)n-С3-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероцuклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R² независимо выбран из C1-5алкuла, имеющего 0-3 заместителя R^e, С2-5алкенила, имеющего 0-3 заместителя R^e, арила, имеющего 0-3 заместителя R^e, гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и С3-6циклоалкила, имеющего 0-3 заместителя R^e; при условии что, если R² представляет собой C1-5алкил, атом углерода и присоединенные к нему группы, за исключением группы, присоединенной к пиримидиновому кольцу, могут быть заменены на О, N и S;

R³ независимо выбран из:

(1) -(CR⁴R⁴)_rC(=O)OC_1-4алкuла, имеющего 0-5 заместителей R^e, (2) -(CR⁴R⁴)_rNR⁸R⁸, (3) -(CR⁴R⁴)rC(=O)NR⁸R⁸, (4) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)C1-4алкuла, имеющего 0-5 заместителей R^e, (5) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nOC_1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (6) -(CR⁴R⁴)r-R⁵, (7) -(CR⁴R⁴)r-OR⁵ и (8) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nR⁵;

R⁴ в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, NRaRa, OC_1-4алкила и C_1-4алкuла; или

R⁴ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют С_3-6циклоалкил,

- 13 036736 имеющий 0-5 заместителей R^e;

R⁵ в каждом случае независимо выбран из -(СН2)_п-С_3-10карбоцикла и -(СН2)_п-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-3 гетероатома, которые выбраны из N, NR^6a, О и S, каждый из которых имеет 05 заместителей R⁶;

R⁶ независимо выбран из Н, галогена, =O, -(CH2)nOR^b, -(CH2)nS(O)pR^c, -(CH2)nC(=O)R^b, -(CH2)nNR^aR^a, -(CH2)nCN, -(CH2)_nC(=O)NR^aR^a, -(CH2)nNR^aC(=O)R^b, -(CH2)nNR^aC(=O)NR^aR^a, -№)nNR^aC(=O)OR^b, -(CH2)nOC(=O)NR^aR^a· ^-№)nC(=O)OR^b, -(CH2)nS(O)pNR^aR^a, -(CH2)nNR^aS(O)pNR^aR^a, -(CH2)_nNR^aS(O)pR^c, C1-5алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, (CH₂)_m-С_3-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH₂)_n-гетероцuклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^6a независимо выбран из Н, -S(O)pR^c, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)OR^b, -S(O)pNR^aR^a, C1-5алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, (CH2)n-С3-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R⁸ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 0-3 дополнительных гетероатома, которые выбраны из N, NR^6a, О и S и имеют 0-5 заместителей R⁶;

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила (необязательно замещенного галогеном, ОН и CN), С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила,

-(CH2)n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н, -(CH^ORf, S(O)pR^f, C(=O)NR^fRf, NR^fC(=O)R^f, S(O)pNR^fR^f, NR^fS(O)pR^f, NR^fC(=O)OR^f, OC(=O)NR^fR^f и -(CH2)nNR^fR^f;

^f

Rf в каждом случае независимо выбран из Н, C_1-5алкила (необязательно замещенного галогеном и ОН), С_3-6циклоалкила и фенила, или R^f и R^f вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное C_1-4алкилом;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3;

r независимо выбран из 1 и 2;

кольцо А независимо выбрано из кольцо В независимо выбрано из С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкенила, арила, бициклического карбоциклила и 6-членного гетероарила;

R¹ независимо выбран из Н, галогена, NO2, -(CH2)nOR^b, -(CH2)nS(O)pR^c, -(CH2)nC(=O)R^b, -(CH2)nNR^aR^a, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NR^aR^a, -(CH2)nNR^aC(=O)R^b, -(CH2)nNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH2)nNR^aC(=O)OR^b, -(CH2)nOC(=O)NR^aR^a, ^-(CH2)nC(=O)OR^b, -(CH2)nS(O)pNR^aR^a, -(CH2)nNR^aS(O)pNR^aR^a, -(CH₂)_nNR^aS(O)pR^c, C1-4алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, -(CH2)n-С3-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

- 14 036736

R² независимо выбран из С1-5алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e; С_2-5алкенила, имеющего 0-3 заместителя R^e, арила, имеющего 0-3 заместителя R^e, гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и

С_3-6циклоалкила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

при условии что, если R² представляет собой C_1-5алкил, атом углерода и присоединенные к нему группы, за исключением группы, присоединенной к пиримидиновому кольцу, могут быть заменены на О, N и S;

R³ независимо выбран из:

(1) -(CR⁴R⁴)_rC(=O)OC_1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (2) -(CR⁴R⁴)_rNR⁸R⁸, (3) -(CR⁴R⁴)rC(=O)NR⁸R⁸, (4) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)C1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (5) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nOC_1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (6) -(CR⁴R⁴)r-R⁵, (7) -(CR⁴R⁴)r-OR⁵ и (8) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nR⁵;

R⁵ в каждом случае независимо выбран из -(CH₂)_n-Сз_-10карбоцикла и -(CH₂)_n-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-3 гетероатома, которые выбраны из N, NR^6a, О и S, каждый из которых имеет 05 заместителей R⁶;

R⁶ независимо выбран из Н, галогена, =O, -(CH2)nOR^b, -(CH2)_nS(O)_pR^c, -(CH2)nC(=O)R^b, -(CH2)nNR^aR^a, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NR^aR^a, -(CH2)nNR^aC(=O)R^b, -(CH2)nNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH2)nNR^aC(=O)OR^b, -(CH2)nOC(=O)NR^aR^{a, -}(CH2)nC(=O)OR^b, -(CH2)nS(O)pNR^aR^a, -(CH2)nNR^aS(O)pNR^aR^a, -(CH2)_nNR^aS(O)pR^c, C1-5алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, (CH2)n-Сз-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероцuклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^6a независимо выбран из Н, -S(O)pR^c, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)OR^b, -S(O)pNR^aR^a, C1-5алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, (CH2)n-Сз-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R⁷ независимо выбран из Н, C1-5алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, (CH2)_n-Сз_-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^a в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкенила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкинила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-Сз_-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e; или

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила (необязательно замещенного галогеном, ОН и CN), С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, -(CH₂)_n-Сз_-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO₂, =O, СО₂Н, -(CH₂)_nOR^f, S(O)pR^f, C(=O)NR^fR^f, NR^fC(=O)R^f, S(O)pNR^fR^f, NR^fS(O)pR^f, NR^fC(=O)OR^f, OC(=O)NR^fR^f и -(CH₂)_nNR^fR^f;

R^f в каждом случае независимо выбран из Н, C1-5алкила (необязательно замещенного галогеном и ОН), С3-6циклоалкила и фенила, или R^f и R^f вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное C1-4алкилом;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3;

r независимо выбран из 1 и 2;

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II) или к их стереоизомерам, энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где

- 15 036736 кольцо В независимо выбрано из

I (R’>..

R¹ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, NO2, -(CH2)nOR^b, -(CH2)nC(=O)R^b, -(CH2)nNR^aR^a, -(CH^CN, -(CH2)nC(=O)NR^aR^a, -(CH2)nNR^aC(=O)R^b, C1-4алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и С3-6циклоалкила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R² независимо выбран из C1-5алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e; С2-5алкенила, арила, имеющего 0-3 заместителя R^e, гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и С_3-6циклоалкила;

R³ независимо выбран из:

(1) -(CR⁴R⁴)_rC(=O)OC_1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (2) -(CR⁴R⁴)_rNR⁸R⁸, (3) -(CR⁴R⁴)_rC(=O)NR⁸R⁸, (4) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)C1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (5) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nOC_1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (6) -(CR⁴R⁴)r-R⁵, (7) -(CR⁴R⁴)r-OR⁵ и (8) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nR⁵;

R⁴ в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, NR^aR^a, ОС_1-4алкила и C_1-4алкила; или

R⁵ в каждом случае независимо выбран из -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила и -(CH₂)_n-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-3 гетероатома, которые выбраны из N, NR^6a, О и S, каждый из которых имеет 0-3 заместителя R⁶;

R^6a независимо выбран из Н, -S(O)pR^c, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)OR^b, -S(O)pNR^aR^a, Ц^лкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, (CH2)n-С3-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила (необязательно замещенного галогеном, ОН и CN), С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н, -(CH₂)_nOR^f, S(O)pR^f, C(=O)NR^fR^f, NR^fC(=O)R^f, S(O)pNR^fR^f, NR^fS(O)pR^f, NR^fC(=O)OR^f, OC(=O)NR^fR^f и -(CH₂)_nNR^fR^f;

R^f в каждом случае независимо выбран из Н, C_1-5алкила (необязательно замещенного галогеном и ОН), С_3-6циклоалкила и фенила;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3;

r независимо выбран из 1 и 2;

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III) или к их стереоизомерам, энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где

- 16 036736

R¹ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, OR^b, CN, С_1-4алкила и С_3-6циклоалкила;

R^1a независимо выбран из F, Cl и C_1-2алкила;

R² независимо выбран из C_1-5алкила, необязательно замещенного галогеном, и С_3-6циклоалкила,

С_2-5алкенила, фенила, имеющего 0-3 заместителя R^e, 6-членного гетероарила, имеющего 0-3 заместителя

R^e, С_3-6циклоалкила, -(CH₂)_1-4ОС_1-3-алкила и -(CH₂)_1-3О-циклоалкила;

R³ независимо выбран из:

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OR^b, =O, -(CH2)nC(=O)R^b, -(CH2)nC(=O)OR^b, -(CH2)nNR^aR^a, CN, -(CH2)nC(=O)NR^aR^a, C1-4алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, (CH2)n-Сз-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^6a независимо выбран из Н, -S(O)pR^c, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)OR^b, -S(O)pNR^aR^a, ^алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, (CH2)n-Сз-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^e в каждом случае независимо выбран из C1-₆алкила (необязательно имеющего заместители F и Cl), ОН, OCH₃, OCF₃, -(CH₂)_n-Cз_-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н;

r независимо выбран из 1 и 2;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.

R¹ независимо выбран из F, Cl, Br, ОН, OC_1-4алкила, ОС_3-6циклоалкила, CN, C_1-4алкила и С3-6циклоалкила;

R² независимо выбран из -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CF3, -CH2циклопропила, -CH₂CH₂-циклопропила, CH₂CH₂CH=CH₂, фенила (необязательно имеющего заместитель F), пиридила (необязательно замещенного C_1-2алкилом), С_3-5циклоалкила, CH₂O(CH₂)_1-3CH₃, CH₂OCH(CH₃)₂ и CH₂O-циклопропила;

R³ независимо выбран из:

(1) -CR4R4R⁵ и (2) -CR⁴R4NR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nR⁵;

- 17 036736

R⁵ в каждом случае независимо выбран из

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3-(CH2)n-арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^e в каждом случае независимо выбран из Cl_-6алкила (необязательно имеющего заместители F и Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH₂)_n-C_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н; и n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III) или к их стереоизомерам, энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемле мым солям, сольватам или пролекарствам, где

R² независимо выбран из -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CF3, -CH₂-циклопропила, -CH₂CH₂-циклопропила, CH₂CH₂CH=CH₂, фенила (необязательно имеющего заместитель F), пиридила (необязательно замещенного C_1-2алкилом), циклобутила, циклопентила, CH₂O(CH₂)13CH3, CH₂OCH(CH₃)₂ и CH₂O-циклопропила;

R³ независимо выбран из:

(1) -CH2-R⁵ и (2) -CH2-NR^aC(=O)R⁵;

R⁵ в каждом случае независимо выбран из

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, CN, CH3, CF3-(CH2)n-арила, -(CH2)n-С3-6циклоалкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила (необязательно имеющего заместители F и Cl), ОН, OCH₃, OCF3, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н; и

- 18 036736 n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IIIa)

или к их стереоизомерам, энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, фармацевтически прием лемым солям, сольватам или пролекарствам, где

R¹ независимо выбран из OCH₃ и OCD3;

R² независимо выбран из -CH2CH2CH2CH3, -СЩСЩСЩСНзЬ, -CH2CH2CH2CF3, -CH₂-циклопропила, -CH₂CH₂-циклопропила, циклобутила, циклопентила, CH₂O(CH₂)1.₃CH₃ и CH2OCH(CH3)2;

R³ независимо выбран из:

(1) -CH2-R⁵ и (2) -CH₂-NHC(=O)R⁵;

R⁵ в каждом случае независимо выбран из

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH₃, -OCF₃, CN, CH₃ и CF₃.

R³ независимо выбран из:

(1) -(CR⁴R⁴)_rNR⁸R⁸ и (2) -(CR⁴R⁴)_rC(=O)NR⁸R⁸;

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3-(CH2)n-арила, -(CH2)n-С3-6циклоалкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^6a независимо выбран из Н, CH₃, арила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R⁸ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из

- 19 036736

R^e в каждом случае независимо выбран из С_1-6алкила (необязательно имеющего заместители F и Cl), ОН, OCH3, OCF3, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н;

r независимо выбран из 1 и 2;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.

R¹ независимо выбран из OCH3 и OCD3;

R² независимо выбран из -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CF3, -CH₂-циклопропилa, -CH₂CH₂-циклопропила, CH₂CH₂CH=CH₂, фенила (необязательно имеющего заместитель F), пиридила (необязательно замещенного C_1-2алкилом), циклопентила, CH₂O(CH₂)_1-3CH₃, CH₂OCH(CH₃)₂ и CH₂O-циклопропила, R³ независимо выбран из:

(1) -CH2-NR8R⁸ и (2) -CH2-C(=O)NR⁸R⁸,

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3-(CH2)n-арила, -(CH2)n-С3-6циклоαлкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e,

R⁸ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют а гетероциклическое кольцо, выбранное из (R⁶)o-3 Οχ _ς |-Ν Ο Ν 4 \---/ _; \=J _и -J

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6aлкилa (необязательно имеющего заместители F и Cl), ОН, OCH₃, OCF3, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединениям формулы (V) или к их стереоизомерам, энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где кольцо В независимо выбрано из

V Т <rⁱ)m 'Т <r¹)₁₄

Λ—σ „о .

R¹ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, OC_1-4алкила, CN и C_1-4алкила;

R² независимо выбран из -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH=CH2, -CH2O(CH2)1-₃CH₃ и -CH2OCH(CH₃)2;

R³ независимо выбран из:

(1) -CH2R⁵ и (2) -CH2OR⁵;

- 20 036736

R⁵ в каждом случае независимо выбран из

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3 и CF3;

R⁷ независимо выбран из CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH₃)2 и CH2OCH3; n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VI)

R³

(VI), или к их стереоизомерам, энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где кольцо В независимо выбрано из

R² независимо выбран из -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CF3, -CH₂-циклопропила, -CH₂CH₂-циклопропила, циклобутила, циклопентила, CH₂O(CH₂)_1-3CH₃ и CH2OCH(CH3)2;

R³ независимо выбран из:

(1) -CH2-R⁵ и (2) -CH2-NHC(=O)R⁵;

R⁵ в каждом случае независимо выбран из

В соответствии с одним неограничивающим вариантом осуществления кольцо А представляет соR³

X бой % ^N или

кольцо В представляет собой

R¹ представляет собой OC_1-4алкил;

R² независимо выбран из C1-5алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e; С2-5алкенила и C_1-6циклоалкила;

при условии что, если R² представляет собой C_1-5алкил, атом углерода, за исключением атома, присоединенного непосредственно к пиримидиновому кольцу, может быть заменен на О, N и S;

R³ представляет собой CH₂-R⁵;

R⁵ представляет собой арил, С_3-6циклоалкила и гетероарила, каждый из которых имеет 0-3 заместителя R⁶;

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OR^b, =O, -(CH2)nC(=O)R^b, -(CH2)_nC(=O)OR^b, -(CH2)nNR^aR^a, CN, -(CH2)_nC(=O)NR^aR^a, -S(O)₂NH₂, C_1-4алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, (CH2)n-С3-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^a независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-С_3-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e; или

- 21 036736

R^b независимо выбран из Н, С1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкенила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкинила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-С_3-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e;

R^e независимо выбран из C_1-6алкила (необязательно имеющего заместитель F и Cl), ОН, OCH3, OCF3, -(CH₂)_n-С_3-6циклоал:кила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО₂Н;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.

В соответствии с другим неограничивающим вариантом осуществления кольцо А представляет собой

кольцо В представляет собой

R¹ представляет собой OC_1-4алкил;

R² независимо выбран из Ц^алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e; и C_1-6циклоалкила;

при условии что, если R² представляет собой Ц^алкил, атом углерода, за исключением атома, присоединенного непосредственно к пиримидиновому кольцу, может быть заменен на О;

R³ представляет собой CH2-R⁵;

R⁵ представляет собой арил, С_3-6циклоалкил и гетероарил, каждый из которых имеет 0-3 заместителя R⁶;

R^b независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкенила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкинила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-С_3-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e;

R^e независимо выбран из C_1-6алкила (необязательно имеющего заместитель F и Cl), ОН, OCH3, OCF3, -(CH₂)_n-C_3-6циклоал:кила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н; n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.

кольцо В представляет собой

R¹ представляет собой OC_1-4алкил;

R² независимо выбран из C1-4алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e; С2-4алкенила, C_1-6циклоал:кила и CH2O(CH2)1-3CH3;

R³ представляет собой CH2-R⁵;

R⁵ представляет собой арил или гетероарил, выбранный из

- 22 036736

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3, -(СН2)п-арила, -(CH2)n-C36циклоалкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^6a независимо выбран из Н, CH3, R^e независимо выбран из C1-6алкила (необязательно имеющего заместитель F и Cl), ОН, OCH₃, OCF₃, F, Cl, Br, CN, NO2;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.

кольцо В представляет собой

R¹ представляет собой OC_1-4алкил;

R² независимо выбран из C1-4алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e; С2-4алкенила, C_1-6циклоалкила и СН2О(СН2)1-зСНз;

R³ представляет собой CH2-R⁵;

0-3

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH₃, -OCF₃, =O, CN, CH₃, CF₃, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила, имеющего заместителя R^e, и

-(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^6a независимо выбран из Н, CH3, R^e независимо выбран из С1-6алкила (необязательно имеющего заместитель F и Cl), ОН, OCH3, OCF3, F, Cl, Br, CN, NO2;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.

- 23 036736

кольцо В представляет собой

R¹ представляет собой OC_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-4алкил или CH₂O(CH₂)_1-3CH₃;

R³ представляет собой CH2-R⁵;

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, CN, CH3 и CF3.

кольцо В представляет собой

R¹ независимо выбран из Et и ОМе;

R² независимо выбран из -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2OCH(CH3)2, -CH₂OC_3-6циклоалкила, -CH₂CH₂C_3-6циклоалкила, С_3-6циклоалкила,

Сыалкнл Сз-бциктоалкил Сцгалкнл С^алкил

R³ представляет собой-(CH₂)_0-1NR⁸R⁸, где R⁸ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила (необязательно имеющего заместитель F и Cl), ОН, OCH3, OCF3, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н.

кольцо В представляет собой

R¹ независимо выбран из Et и ОМе;

Сыалкнл С^щиктоалкил С^алкил Си алкил

R³ представляет собой-(CH₂)_0-1C(=O)NR⁸R⁸, где R⁸ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3-(CH2)n-арила, -(CH2)n-С3-6циклоалкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила (необязательно имеющего заместитель F и

- 24 036736

Cl), ОН, OCH3, OCF3, -(СН2)_п-С_3-6циклоалкила, -(СН2)_п-С_4-6гетероциклила, -(СН2)_п-арила,

-(СН2)_п-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O и СО2Н.

В соответствии с другим неограничивающим вариантом осуществления формулы (V) кольцо В независимо выбрано из

R¹ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, OC_1-4алкила, CN, и C_1-4алкила;

R2 независимо выбран из -CH2CH2CH2CH3;

R³ представляет собой -CH2R⁵;

R⁵ в каждом случае независимо выбран из

R⁷ независимо выбран из CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH₃)2 и CH2OCH3.

Настоящее изобретение можно осуществлять в любых конкретных формах без отступления от идеи или его ключевых признаков. Настоящее изобретение также относится ко всем комбинациям упомянутых в настоящем документе альтернативных аспектов по настоящему изобретению. Понятно, что все возможные варианты осуществления по настоящему изобретению можно рассматривать в сочетании с любым другим вариантом осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения. Кроме того, любые элементы (в том числе определения отдельных переменных) варианта осуществления понимают как входящие в комбинацию со всеми возможными другими элементами из любого из вариантов осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую соль и, следовательно, фармацевтически приемлемый носитель.

В соответствии с другим вариантом осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения ЕС₅₀<10 мкМ, согласно описанному в настоящем документе анализу hcAMP APJ, предпочтительно значения ЕС₅₀<5 мкМ, более предпочтительно значения ЕС₅₀<1 мкМ, еще более предпочтительно значения ЕС₅₀<0,5 мкМ, еще более предпочтительно значения EC₅₀<0,1 мкМ, еще более предпочтительно значения ЕС₅₀<0,01 мкМ.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из перечня любого подмножества соединений, проиллюстрированных в настоящем документе.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из подмножества, для которого диапазон эффективной концентрации ЕС₅₀ по APJ-hcAMP обозначен А.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из подмножества, для которого диапазон эффективной концентрации ЕС₅₀ no APJ-hcAMP обозначен В.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из подмножества, для которого диапазон эффективной концентрации ЕС50 no APJ-hcAMP обозначен С.

II. Другие варианты осуществления настоящего изобретения.

В соответствии с другим вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к промежуточному соединению для получения соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

- 25 036736

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, дополнительно содержащей дополнительное терапевтическое средство(а). В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительным терапевтическим средством является, например, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), блокатор β-адренергических рецепторов, блокатор рецепторов ангиотензина II, мочегонное средство, антагонист альдостерона и соединение из наперстянки.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики множества заболеваний или нарушений, ассоциированных с активностью APJ или апелина, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении и/или в такой профилактике пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним терапевтическим средством другого типа.

Примеры заболеваний или нарушений, ассоциированных с активностью APJ и апелина, которые можно предупреждать, модулировать или лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают без ограничения сердечную недостаточность, такую как острая декомпенсированная сердечная недостаточность (ADHF), фибрилляция предсердий, болезнь коронарных артерий, заболевания периферических сосудов, атеросклероз, сахарный диабет, метаболический синдром, гипертензию, легочную гипертензию, цереброваскулярные нарушения и их последствия, сердечно-сосудистые нарушения, стенокардию, ишемию, инсульт, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, реперфузионное повреждение, ангиопластический рестеноз, сосудистые осложнения сахарного диабета и ожирения.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, болезни коронарных артерий, заболевания периферических сосудов, атеросклероза, сахарного диабета, метаболического синдрома, гипертензии, легочной гипертензии, фибрилляции предсердий, стенокардии, ишемии, инсульта, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, реперфузионного повреждения, ангиопластического рестеноза, сосудистых осложнений сахарного диабета, ожирения, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении и/или в такой профилактике пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним терапевтическим средством другого типа.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, такой как ADHF, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении и/или в такой профилактике пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним терапевтическим средством другого типа.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики сахарного диабета и ожирения, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении и/или в такой профилактике пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним терапевтическим средством другого типа.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики гипертензии, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении и/или в такой профилактике пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним терапевтическим средством другого типа.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики легочной гипертензии, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении и/или в такой профилактике пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним терапевтическим средством другого типа.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики сахарного острого коронарного синдрома и сердечной ишемии, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении и/или в такой профилактике пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним терапевтическим средством другого типа.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в терапии.

- 26 036736

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного препарата.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в терапии для лечения и/или профилактики множества заболеваний или нарушений, ассоциированных с APJ и апелином.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему соединению для производства лекарственного препарата для лечения и/или профилактики множества заболеваний или нарушений, ассоциированных с APJ и апелином.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики множества заболеваний или нарушений, ассоциированных с APJ и апелином, предусматривающему введение нуждающемуся в том пациенту терапевтически эффективного количества первого и второго терапевтического средства, при этом первое терапевтическое средство представляет собой соединение по настоящему изобретению. Предпочтительно второе терапевтическое средство, например, является выбранным инотропным средством, таким как β-адренергический агонист (например, добутамин).

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к комбинированному препарату соединения по настоящему изобретению и дополнительного терапевтического средства(средств) для одновременного, раздельного или последовательного применения при терапии.

В соответствии с другим вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к комбинированному препарату соединения по настоящему изобретению и дополнительного терапевтического средства(средств) для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении и/или профилактике множества заболеваний или нарушений, ассоциированных с APJ и апелином.

В случае необходимости соединение по настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или несколькими сердечно-сосудистыми средствами другого типа и/или одним или несколькими терапевтическими средствами другого типа, которые можно вводить перорально в одной лекарственной форме, в отдельной лекарственной форме или путем введения инъекцией. Сердечно-сосудистыми средствами другого типа, которые можно необязательно использовать в комбинации с агонистом APJ по настоящему изобретению, могут быть один, два, три или более сердечно-сосудистых средства, вводимых перорально в одной лекарственной форме, в отдельной пероральной лекарственной форме или путем введения инъекцией для получения дополнительного фармакологического эффекта.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с дополнительным терапевтическим средством(средствами), выбранным из одного или нескольких, предпочтительно одноготрех, следующих терапевтических средств: антигипертензивных средств, ингибиторов АСЕ, антагонистов рецепторов к минералокортикоидам, блокаторов ангиотензиновых рецепторов, блокаторов кальциевых каналов, блокаторов Р-адренергических рецепторов, диуретиков, вазорелаксирующих средств, таких как нитраты, противотеросклеротических средств, противодислипидемических средств, противодиабетических средств, противогипергликемических средств, противогиперинсулинемических средств, противотромботических средств, противоретинопатических средств, противоневропатических средств, противонефропатических средств, противоишемических средств, блокаторов кальциевых каналов, средств против ожирения, противогиперлипидемических средств, противогипертриглицеридемических средств, противогиперхолестеринемических средств, противорестенозных средств, средств против нарушений работы поджелудочной железы, средств, снижающих уровень липидов, аноректических средств, средств, улучшающих память, средств против деменции, средств, стимулирующих когнитивную деятельность, средств для подавления аппетита, средств для лечения сердечной недостаточности, средств для лечения периферического артериального заболевания, средств для лечения злокачественных опухолей и противовоспалительных средств.

В соответствии с другим вариантом осуществления дополнительное терапевтическое средство(средства), применяемое в комбинированных фармацевтических композициях, или комбинированных применениях, или комбинированных способах, выбирают из одного или нескольких, предпочтительно одного-трех, следующих терапевтических средств при лечении сердечной недостаточности: ингибиторов АСЕ, β-блокаторов, диуретиков, антагонистов рецепторов к минералокортикоидам, ингибиторов ренина, блокаторов кальциевых каналов, антагонистов рецепторов ангиотензина II, нитратов, соединений из наперстянки, инотропных средств.

Настоящее изобретение можно осуществлять в других конкретных формах без отступления от его идеи или ключевых признаков. Настоящее изобретение относится ко всем комбинациям упомянутых в настоящем документе предпочтительных аспектов по настоящему изобретению. Понятно, что все возможные варианты осуществления по настоящему изобретению можно рассматривать в сочетании с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Также понятно, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления является своим собственным независимым вариантом осуществления. Кроме того, любой элемент варианта осуществления понимают как входящий в комбинацию со всеми возможными другими элементами

- 27 036736 из любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.

III. Химия.

По всему настоящему описанию и прилагаемой формуле изобретения указанная химическая формула или название будет охватывать все стерео- и оптические изомеры и их рацематы, если такие изомеры существуют. Если не указано иное, все хиральные (энантиомерные и диастереоизомерные) и рацемические формы входят в объем настоящего изобретения. Соединения также могут быть представлены многими геометрическими изомерами с двойными связями С=С, двойными связями C=N, кольцевыми системами и т.п., и все такие стабильные изомеры предусмотрены настоящим изобретением. Также описаны цис- и транс-(или Е- и Z-) геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению, и их можно выделить в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Соединения по настоящему изобретению можно выделить в оптически активных или рацемических формах. Оптически активные формы можно получить при помощи разделения рацемических форм или при помощи синтеза из оптически активных исходных материалов. Все способы, применяемые для получения соединений по настоящему изобретению и промежуточных соединений, полученных в ходе этого, считают частью настоящего изобретения. При получении энантиомерных или диастереоизомерных продуктов их можно разделить при помощи традиционных способов, например при помощи хроматографии или фракционной кристаллизации. В зависимости от условий способа, конечные продукты по настоящему изобретению получают либо в свободной (нейтральной), либо в солевой форме. Как свободная форма, так и соли таких конечных продуктов входят в объем настоящего изобретения. При необходимости одну форму соединения можно преобразовывать в другую форму. Свободное основание или кислоту можно преобразовать в соль; соль можно преобразовывать в свободное соединение или другую соль; смесь изомерных соединений по настоящему изобретению можно разделить на отдельные изомеры. Соединения по настоящему изобретению, их свободные формы и соли могут существовать во множестве таутомерных форм, в которых атомы водорода перенесены в другие части молекул, а химические связи между атомами молекул последовательно переупорядочены. Следует понимать, что в настоящее изобретение включены все таутомерные формы, насколько они вообще могут существовать.

В контексте настоящего документа термин алкил или алкилен понимают как включающий насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью, имеющие указанное число атомов углерода. Например, C₁-C₁₂-алкил или C_1-12алкил (или алкилен) понимают как включающий C1-, С2-, С₃-, С₄-, С5-, С₆-, С7-, С₈-, С9-, С₁₀-, С11- и С₁₂-алкильные группы; С₄-С₁₈-алкил или С_4-18алкил (или алкилен) понимают как включающий С₄-, С5-, С₆-, С₇-, С₈-, С₉-, С₁₀-, С11-, C₁₂-, C₁₃-, C₁₄-, C₁₅-, С₁₆-, С₁₇- и C₁₈-алкильные группы. Дополнительно, например, C₁-С₆-алкил или C_1-6алкил обозначает алкил, имеющий 1-6 атомов углерода. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенный, при этом по меньшей мере один водород заменен на другую химическую группу. Приведенные в качестве примера алкильные группы включают без ограничения метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил). При использовании С₀-алкил или С₀-алкилен его понимают как обозначающий прямую связь.

Алкенил или алкенилен понимают как включающий углеводородные цепи либо прямой, либо разветвленной конфигурации, имеющие указанное число атомов углерода и одну или несколько, предпочтительно от одной до двух, углерод-углеродных двойных связей, которые могут находиться в любой стабильной точке вдоль цепи. Например, С₂-С₆-алкенил или С_2-6алкенил (или алкенилен) понимают как включающий C2-, С3-, С4-, С5- и С6-алкенильные группы. Примеры алкенила включают без ограничения этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, ₄гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2-пропенил и 4-метил-3-пентенил.

Алкинил или алкинилен понимают как включающий углеводородные цепи либо прямой, либо разветвленной конфигурации, имеющей одну или несколько, предпочтительно от одной до трех, углерод-углеродных тройных связей, которые могут находиться в любой стабильной точке вдоль цепи. Например, С₂-С₆-алкинил или С_2-6алкинил (или алкинилен) понимают как включающий С₂-, С₃-, С₄-, С₅и С₆-алкинильные группы, такие как этинильная, пропинильная, бутинильная, пентинильная и гексинильная.

При использовании термина углеводородная цепь его понимают как включающий алкил, алкенил и алкинил, если не указано иное.

Термин алкокси или алкилокси относится к-О-алкильной группе. Например, C₁-С₆-алкокси или C_1-6алкокси (или алкилокси) понимают как включающий C1-, С2-, С3-, С₄-, С₅- и С₆-алкоксигруппы. Примеры алкоксигрупп включают без ограничения метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси) и трет-бутокси. Аналогично, алкилтио или тиоалкокси представляет собой алкильную группу, которая определена выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную посредством серного мостика, например метил-S- и этил-S-.

Галогенид или галоген включает фтор, хлор, бром и йод. Галогеналкил понимают как включающий насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью, имеющие указанное число атомов углерода, замещенные одним или несколькими галогена- 28 036736 ми. Примеры галогеналкила включают без ограничения фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил.

Примеры галогеналкила также включают фторалкил, который понимают как включающий насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью, имеющие указанное число атомов углерода, замещенные 1 или несколькими атомами фтора.

Галогеналкокси или галогеналкилокси представляет собой галогеналкильную группу, которая определена выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную с помощью кислородного мостика. Например, C_1-6галогеналкокси понимают как включающую C1-, C2-, С₃-, С₄-, С₅- и С₆-галогеналкоксигруппы. Примеры галогеналкокси включают без ограничения трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и пентафторэтокси. Аналогично, галогеналкилтио или тиогалогеналкокси представляет собой галогеналкильную группу, которая определена выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную с помощью серного мостика, например трифторметил-S- и пентафторэтил-S-.

Термин циклоалкил относится к циклическим алкильным группам, включающим моно-, би- или полициклические кольцевые системы. Например, С₃-С₆-циклоалкил или С_3-6циклоалкил понимают как включающий С3-, С₄-, C₅- и С₆-циклоалкильные группы. Примеры циклоалкильных группы включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил. Разветвленные циклоалкильные группы, такие как 1-метилциклопропил и 2-метилциклопропил, включены в определение циклоалкила. Термин циклоалкенил относится к циклическим алкенильным группам. С_4-6циклоалкенил понимают как включающий С₄-, C₅- и С₆-циклоалкенильные группы. Примеры циклоалкенильных групп включают без ограничения циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.

В контексте настоящего документа карбоцикл, карбоциклил или карбоциклический остаток понимают как обозначающий любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членное бициклическое или трициклическое углеводородное кольцо, любое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3,3,0]бициклооктан, [4,3,0]бициклононан, [4,4,0]бициклодекан (декалин), [2,2,2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, кольца, содержащие внутреннюю мостиковую связь, также включены в определение карбоцикла (например, [2,2,2]бициклооктан). Предпочтительные карбоциклы, если не указано иное, представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, инданил и тетрагидронафтил. При использовании термина карбоцикл его понимают как включающий арил. Кольцо, содержащее внутреннюю мостиковую связь, встречается, когда один или несколько, предпочтительно одного-трех, атомов углерода связывают два несмежных атома углерода. Предпочтительными мостиками являются один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда преобразовывает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Если кольцо имеет внутреннюю мостиковую связь, то указанные для кольца заместители также могут присутствовать на мостике.

В контексте настоящего документа термин бициклический карбоцикл или бициклическая карбоциклическая группа понимают как обозначающий стабильную 9- или 10-членную карбоциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой бензокольцо, конденсированное со вторым кольцом, а второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное углеродное кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Бициклическая карбоциклическая группа может присоединяться к боковой группе на любом атоме углерода, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Описываемая в настоящем документе бициклическая карбоциклическая группа может быть замещена по любому углероду, если полученное в результате соединение является стабильным. Примерами бициклической карбоциклической группы являются без ограничения нафтил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и инданил.

Арильные группы относятся к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородам, включающим, например, фенил и нафтил. Арильные фрагменты хорошо известны и описаны, например, в работе Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (2007). С_6-1₀арил относится к фенилу и нафтилу.

Термин бензил в контексте настоящего документа относится к метильной группе, в которой один из атомов водорода заменен на фенильную группу.

В контексте настоящего документа термин гетероцикл, гетероциклил или гетероциклическая группа понимают как обозначающий стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным и которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S; и включающее любую полициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом. Азотные и серные гетероатомы необязательно

- 29 036736 могут быть окисленными (т.е. N^O и S(O)p, где р равен 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если обозначено). Гетероциклическое кольцо может присоединяться к боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Описываемые в настоящем документе гетероциклические кольца могут быть замещены по углероду или по атому азота, если получаемое в результате соединение является стабильным. Азот в гетероцикле необязательно может быть кватернизованным. Предпочтительно, чтобы если общее число атомов S и О в гетероцикле превышает 1, то такие гетероатомы не находились рядом друг с другом. Предпочтительно, чтобы общее число атомов S и О в гетероцикле не превышало 1. При использовании термина гетероцикл его понимают как включающий гетероарил.

Примеры гетероциклов включают без ограничения акридинил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, имидазолопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, ЗН-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил, оксазолидинилперимидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, ₄пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидро фуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиазолопиридинил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил иксантенил. Также включены соединения с конденсированными кольцами и спиросоединения, содержащие, например, указанные выше гетероциклы.

Примеры 5-10-членных гетероциклов включают без ограничения пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидозолил, 1Н-индазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатиноил, изохинолинил, октагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил.

Примеры 5-6-членных гетероциклов включают без ограничения пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил. Также включены соединения с конденсированными кольцами и спиросоединения, содержащие, например, указанные выше гетероциклы.

В контексте настоящего документа термин бициклический гетероцикл или бициклическая гетероциклическая группа понимают как обозначающий стабильную 9-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, включающее 5-членное гетероарильное кольцо, 6-членное гетероарильное кольцо или бензокольцо, причем каждое из них конденсировано со вторым кольцом. Второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным, и включает 5-членный гетероцикл, 6-членный гетероцикл или карбоцикл (при условии, что первое кольцо не является бензо, если второе кольцо является карбоциклом).

Бициклическая гетероциклическая группа может присоединяться к боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Описываемая в настоящем документе бициклическая гетероциклическая группа может быть замещенной по углероду или атому азота, если получаемое в результате соединение является стабильным. Предпочтительно, чтобы если общее число атомов S и О в гетероцикле превышает 1, то такие гетероатомы не находились рядом друг с другом. Предпочтительно, чтобы общее число атомов S и О в гетероцикле не превышало 1.

Примеры бициклической гетероциклической группы представляют собой без ограничения хиноли- 30 036736 нил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, 1Н-индазолил, бензимидозолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил.

В контексте настоящего документа термин ароматическая гетероциклическая группа или гетероарил понимают как обозначающий стабильные моноциклические и полициклические ароматические углеводороды, которые включают по меньшей мере один гетероатомный кольцевой член, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают без ограничения пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан. Гетероарильные группы являются замещенными или незамещенными. Атом азота является замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если определено). Азотные и серные гетероатомы необязательно могут быть окисленными (т. е. N^О и S(O)p, где р равен 0, 1 или 2).

Примеры 5-6-членных гетероарилов включают без ограничения пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, имидазолил, имидазолидинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил.

В определение гетероцикла также включены кольца, содержащие внутреннюю мостиковую связь. Кольцо, содержащее внутреннюю мостиковую связь, получается тогда, когда один или несколько, предпочтительно одного-трех, атомов (т.е. С, О, N или S) соединяют два несмежных атома углерода или азота. Примеры колец, содержащих внутреннюю мостиковую связь, включают без ограничения один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и углерод-азотную группу. Следует отметить, что мостик всегда преобразовывает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Если кольцо имеет внутреннюю мостиковую связь, то указанные для кольца заместители также могут присутствовать на мостике.

Термин противоион применяют для обозначения отрицательно заряженных частиц, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат и сульфат, или положительно заряженных частиц, таких как натрий (Na⁺), калий (K⁺), аммоний (R_nNH_m ⁺ где n=0-4 и m=0-4) и т.п.

При использовании пунктирного кольца в кольцевой структуре это указывает на то, что кольцевая структура может быть насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенный.

В контексте настоящего документа термин защитная группа для аминогруппы означает любую группу, известную в области органического синтеза, для защиты аминогрупп, которая является устойчивой к восстанавливающему сложноэфирную группу средству, дизамещенному гидразину, R4M и R₇-M, нуклеофильной группе, восстанавливающему гидразиновую группу средству, активатору, сильному основанию, стерически затрудненному аминному основанию и циклизирующему средству. Такие защитные группы для аминогруппы, которые соответствуют данным критериям, включают группы, перечисленные в работе Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4^th Edition, Wiley (2007), и The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), раскрытие которых включено в настоящий документ при помощи ссылки. Примеры защитных групп для аминогрупп включают без ограничения следующие:

(1) ацильные разновидности, такие как формил, трифторацетил, фталил и п-толуолсульфонил;

(2) ароматические карбаматные разновидности, такие как бензилоксикарбонил (Cbz) и замещенные бензилоксикарбонилы, 1-(п-бифенил)-1-метилэтоксикарбонил и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc);

(3) алифатические карбаматные разновидности, такие как трет-бутилоксикарбонил (Boc), этоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил;

(4) циклические алкилкарбаматные разновидности, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил;

(5) алкильные разновидности, такие как трифенилметил и бензил;

(6) триалкилсилан, такой как триметилсилан;

7) тиолсодержащие разновидности, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноил; и (8) алкильные разновидности, такие как трифенилметил, метил и бензил; и замещенные алкильные разновидности, такие как 2,2,2-трихлорэтил, 2-фенилэтил и трет-бутил; и триалкилсилановые разновидности, такие как триметилсилан.

Упоминаемый в настоящем документе термин замещенный означает, что по меньшей мере один атом водорода заменен отличной от водорода группой, при условии, что сохраняются нормальные валентности и что замещение приводит в результате к образованию стабильного соединения. Двойные связи в кольце в контексте настоящего документа представляют собой двойные связи, которые формируются между двумя смежными кольцевыми атомами (например, С=С, C=N или N=N).

В случаях, когда на соединениях по настоящему изобретению присутствуют атомы азота (например, в случае аминов), их можно преобразовывать в N-оксиды путем обработки окислителем (например, mCPBA и/или пероксидами водорода) с получением других соединений по настоящему изобретению.

- 31 036736

Таким образом, показанные и заявляемые атомы азота считаются охватывающими как показанный азот, так и его N-оксидное производное (N^O).

В случае, когда любая переменная встречается более одного раза в любом компоненте или формуле для соединения, ее определение в каждом случае не будет зависеть от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если группа показана как имеющая 0-3 заместителя R, то указанная группа необязательно может быть замещена до тремя группами R, и в каждом случае R выбран независимо из определения R.

Если связь с заместителем показана как пересекающая связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом на кольце. Если заместитель перечислен без указания атома, по которому такой заместитель связан с остальной частью соединения с данной формулой, то такой заместитель может быть связан по любому атому в таком заместителе.

Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят в результате к образованию стабильных соединений.

Фразу фармацевтически приемлемый используют в настоящем описании для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках рассмотрения с медицинской точки зрения подходят для применения во взаимодействии с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, не вызывая раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или другого осложнения, в соответствии с приемлемым соотношением выгода/риск.

В контексте настоящего документа фармацевтически приемлемые соли относятся к производным раскрываемых соединений, где исходное соединение модифицировано путем получения его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают без ограничения соли минеральных или органических кислот основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сернистая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, оксиянтарная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетооксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтиновая и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, при помощи традиционных химических способов. Обычно такие соли можно получить путем проведения реакции свободных кислотных или основных форм таких соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси из обоих, обычно предпочтительными являются неводные среды по типу простого эфира, этилацетата, этанола, изопропанола или ацетонитрил. Перечни подходящих солей можно найти в работе Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22^nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012), раскрытие которой включено в настоящий документ при помощи ссылки.

В дополнение к этому, соединения формулы (I) могут иметь пролекарственные формы. Любое соединение, которое будет преобразовано in vivo для получения биоактивного средства (т. е. соединения формулы (I)), является пролекарством в рамках объема и идеи настоящего изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны в настоящей области техники. Примеры таких пролекарственных производных см.:

a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), и Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H., Chapter 5, Design and Application of Prodrugs, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, p. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);

c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);

d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);

e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984);

f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011).

Соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать гидролизующиеся в физиологических условиях сложные эфиры, которые выполняют функцию пролекарств, которые при гидролизе в организме дают непосредственно соединения формулы (I). Такие пролекарства предпочтительно вводят перорально, поскольку гидролиз во многих случаях происходит в основном под действием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение можно применять там, где сам по себе сложный эфир является активным, или в таких случаях, где гидролиз происходит в крови. Примеры гидролизующихся в физиологических условиях сложных эфиров соединений формулы (I) включают Ci-балкил, Ci-балкилбензил, ₄метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, С_1-6алканоилокси-С_1-6алкил (напри- 32 036736 мер, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил), С1-балкоксикарбонилокси-С_1-балкил (например, метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил) и другие хорошо известные гидролизующиеся в физиологических условиях сложные эфиры, применяемые, например, в областях, связанных с пенициллином и цефалоспорином. Такие сложные эфиры можно получить при помощи традиционных методик, известных в настоящей области.

Получение пролекарств хорошо известно в настоящей области техники и описано, например, в работах King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2^nd Edition, reproduced (2006)); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA, и Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008).

Настоящее изобретение понимают как включающее все изотопы атомов, встречающихся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают такие атомы, которые имеют одинаковое атомное число, но различные массовые числа. В целом для примера и без ограничения, изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Дейтерий имеет один протон и один нейтрон в своем ядре и имеет массу, в два раза превышающую массу обычного водорода. Дейтерий может быть представлен такими символами, как ²Н или D. Термин дейтерированный в настоящем документе сам по себе, или применяемый для модификации соединения или группы, обозначает замену одного или нескольких атомов водорода, которые присоединены к углероду(углеродам), на атом дейтерия. Изотопы углерода включают ¹³С и ¹⁴С.

Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению обычно можно получить посредством общепринятых методик, известных специалистам в настоящей области техники, или посредством способов, аналогичных описанным в настоящем документе, с применением соответствующего меченного изотопами реактива вместо используемого в ином случае не меченного реактива. Такие соединения имеют множество потенциальных применений, например, в качестве стандартов и реагентов при определении способности потенциального фармацевтического соединения связываться с целевыми белками или рецепторами или для визуализации соединений по настоящему изобретению, связанных с биологическими рецепторами in vivo или in vitro.

Выражения стабильное соединение и стабильная структура понимают как обозначающие соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и составление в эффективное терапевтическое средство. Предпочтительно, чтобы соединения по настоящему изобретению не содержали группу N-галоген, S(O)₂H или S(O)H.

Термин сольват означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя, либо органического, либо неорганического. Эта физическая ассоциация включает образование водородной связи. В некоторых случаях сольват можно будет выделить, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического тела. Молекулы растворителя в сольвате могут присутствовать в правильном расположении и/или в неупорядоченном расположении. Сольват может содержать либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество молекул растворителя. Сольват охватывает как жидкую фазу, так и выделяемые сольваты. Иллюстративные сольваты включают без ограничения гидраты, этаноляты, метаноляты и изопропаноляты. Способы сольватации в целом хорошо известны в настоящей области техники.

Аббревиатуры в контексте настоящего документа обозначают следующее: 1х обозначает один раз, 2х обозначает два раза, 3х обозначает три раза, °С обозначает градусы Цельсия, экв. обозначает эквивалент или эквиваленты, г обозначает грамм или граммы, мг обозначает миллиграмм или миллиграммы, л обозначает литр или литры, мл обозначает миллилитр или миллилитры, мкл обозначает микролитр или микролитров, н. обозначает нормальный, М обозначает мольный, ммоль обозначает миллимоль или миллимоли, мин обозначает минуту или минуты, ч обозначает час или часы, rt обозначает комнатную температуру, RT обозначает время удержания, атм. обозначает атмосферу, psi обозначает фунтов на квадратный дюйм, конц. обозначает концентрат, водн. обозначает водный, насыщ. или насыщенный обозначает насыщенный, MW обозначает молекулярную массу, mp обозначает точку плавления, МС или масс-спектр. обозначает масс-спектрометрию, ESI обозначает масс-спектрометрию с ионизацией электрораспылением, HR обозначает высокое разрешение, HRMC обозначает масс-спектрометрию с высоким разрешением, ЖХ/МС обозначает жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию, ВЭЖХ обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию, ОФ ВЭЖХ обозначает обращенно-фазовую ВЭЖХ, ТСХ или тсх обозначает тонкослойную хроматографию, ЯМР обозначает ядерную магнитно-резонансную спектроскопию, nOe обозначает спектроскопию ядерного эффекта Оверхаузера, 1Н обозначает протон, δ обозначает дельту, s обозначает синглет, d обозначает дуплет, t обозначает триплет, q обозначает квартет, m обозначает мультиплет, br обозначает широкий, Гц обозначает герц, и α, β, R, S, E, Z и ее являются стереохимическими обозначениями, которые знакомы специалисту в настоящей области техники.

- 33 036736

Соединения по настоящему изобретению можно получить рядом способов, известных специалисту в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать с помощью описанных ниже способов, наряду со способами синтеза, известными в области синтеза органической химии, или с помощью их вариантов, что будет понятно специалистам в настоящей области техники. К предпочтительным без ограничения относятся описанные ниже способы. Реакции проводят в растворителе или в смеси растворителей, которые подходят для используемых реагентов и материалов и пригодны для осуществляемых превращений. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональная группа, присутствующая на молекуле, должна быть совместима с предлагаемыми превращениями. Для этого иногда будет необходимо решение о модификации порядка стадий синтеза или о выборе одной конкретной схемы способа относительно другой для того, чтобы получить необходимое соединение по настоящему изобретению.

Новые соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью описанных в настоящем разделе реакций и методик. Также при описании описанных ниже способов синтеза следует понимать, что все предложенные условия реакций, включая выбор растворителя, атмосферы реакции, температуры реакции, продолжительности эксперимента и процедур обработки, выбирают как условия, стандартные для такой реакции, которые будут хорошо известны специалисту в настоящей области. Специалист в настоящей области легко поймет ограничения, связанные с заместителями, которые совместимы с условиями реакции, и тогда нужно использовать альтернативные способы.

Синтез

Соединения формулы (I) можно получить при помощи иллюстративных способов, описанных в приведенных далее схемах и демонстрационных примерах, а также опубликованных в литературе соответствующих процедур, которые используются специалистом в настоящей области. Иллюстративные реагенты и процедуры для таких реакций приведены далее в настоящем документе и в демонстрационных примерах. Присоединение и удаление защитной группы в приведенных ниже способах можно осуществлять с помощью общеизвестных в настоящей области техники процедур (см., например, работу Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4^th Edition, Wiley (2007)). Общие способы органического синтеза и превращений функциональных групп можно найти в следующих работах: Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al, eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2^nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999), и в приведенных в них по ссылкам источниках.

Схема 1

Стадия 1 описывает получение соединений формулы G1c из соединения формулы G1a путем ацилирования нитрилом формулы G1b в присутствии кислоты Льюиса (например, AlMe₃). Предпочтительными растворителями являются апротонные растворители (такие как толуол и т.п.).

Стадия 2 описывает получение пиримидиновых соединений формулы G1d из соединений формулы G1c путем конденсации с триэтилметанкарбоксилатом с основанием или без него. Предпочтительными растворителями являются апротонные растворители (такие как толуол и ксилолы). Предпочтительными основаниями являются третичные амины (такие как TEA, DIEA и т.п.) и алкоксиды щелочных металлов (такие как этоксид натрия и т.п.).

Стадия 3 описывает получение соединений формулы (I) путем превращения сложного эфира соединений формулы G1d в гетероцикл ®. Превращение соединений формулы Gld в соединения формулы (I) можно произвести за одну стадию или за несколько стадий, что зависит от гетероцикла ®. Сложный эфир формулы Gld можно конденсировать с N'-гидроксиимидамидом с получением 1,2,4-оксадиазолаза за одну стадию. Альтернативно, в двухстадийном способе сложный эфир формулы G1d можно конденсировать с гидразином в присутствии спиртовых растворителей (таких как метанол и т.п.) с получением гидразида, затем гидразид конденсировать с кислотой в присутствии дегидратирующих реагентов (например, таких как Т₃Р®, EDC и т.п.) и инертного растворителя (такого как диоксан, EtOAc и т.п.) с получением 1,3,4-оксадиазола.

- 34 036736

Схема 2

Стадия 1 описывает получение пиримидиновых соединений формулы G2a из соединений формулы G1c путем конденсации с малонатом с основанием или без него. Предпочтительными растворителями являются инертные растворители (такие как толуол и ксилолы) и спирты (например, nBuOH). Предпочтительными основаниями являются гидриды (такие как NaH и т.п.) и алкоксиды щелочных металлов (такие как этоксид натрия и т.п.).

Стадия 2 описывает получение соединений формулы G2b из соединения формулы G2a, где LG представляет собой замещаемую группу (такую как галогены, предпочтительно бром). Предпочтительными реагентами для включения замещаемой группы являются источники брома (такие как элементарный бром и NBS и т.п.). Предпочтительными растворителями являются галогенированные растворители (такие как DCM и т.п.).

Стадия 3 описывает получение соединений формулы (I) путем связывания борных кислот или сложных эфиров с соединением формулы G2b в условиях реакции Судзуки в присутствии катализатора и основания переходного металла. Предпочтительными катализаторами являются (Pd(OAc)₂, Pd(dppf)Cl₂, Xphos 2-го поколения и т.п.). К числу предпочтительных оснований относятся карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов (такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат цезия и т.п.). Предпочтительными растворителями являются простые эфиры (такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.п.) и вода.

Схема 3

Стадия 1 описывает получение соединений формулы G3a путем превращения сложного эфира соединений формулы G1d в гетероцикл ®, замещенный этилацетатнойгруппой, G3a.

Стадия 2 описывает получение амидных соединений формулы (I) из соединений формулы G3a путем сначала гидролиза сложного эфира, а затем амидного связыванием в присутствии связующих реагентов (таких как EDC, HOBt и т.п.). Способ можно осуществлять поэтапно. Предпочтительными растворителями для первой стадии двухстадийного способа являются спиртовые растворители (такие как МеОН и т.п.), простые эфиры (такие как тетрагидрофуран) и вода. Предпочтительными основаниями для первой стадии двухстадийного способа являются гидроксиды (такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и т.п.). Предпочтительными растворителями для второй стадии являются полярные апротонные растворители (такие как DMF и т.п.). Предпочтительными основаниями для второй стадии являются третичные амины (такие как TEA, DIEA и т.п.)

IV. Биология.

Рецептор APJ был обнаружен в 1993 году в виде сопряженного с G-белком орфанного рецептора (GPCR), и впоследствии было обнаружено, что он распознает апелиновый пептид в качестве своего эндогенного лиганда. Он относится к классу А белков GPCR и имеет классическую структуру, содержащую 7 трансмембранных доменов, характеризующуюся наибольшей гомологией последовательности к рецептором ангиотензина AT1 (см. обзор в работе Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3):331-342 (2010)). APJ экспрессируется в широком спектре периферических тканей и ЦНС и имеет относительно высокий уро вень экспрессии в плаценте, миокарде, клетках эндотелия сосудов, гладкомышечных клетках, а также кардиомиоцитах (Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2):198-211(2005)). Апелиновый пептид был первоначально обнаружен в желудочном экстракте крупного рогатого скота и остается до настоящего времени единственным известным эндогенным лигандом и агонистом рецептора APJ (Tatemoto, K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 255:471-476 (1998)). Тканевая экспрессия гена апелина очень подражает паттерну экспрессии APJ, и было выдвинуто предположение, что она оказывает аутокринное или паракринное действие, что зачастую иллюстрируют названием система апелин-APJ. Ген апелина кодирует пептид-предшественник из 77 аминокислот, который расщепляется с образованием зрелого секретируемого пептида, подвергающегося дополнительному протеолитическому расщеплению с образованием

- 35 036736 более коротких С-концевых фрагментов. Апелин-36, -17 и -13 представляют собой основные активные формы, при этом пироглутаматная форма апелина-13 является наиболее стабильной и наиболее распространенной формой, присутствующей в сердечной ткани (Maguire, J.J. et al., Hypertension, 54-(3):598-604 (2009)). Апелин характеризуется очень коротким периодом полужизни, который по оценкам составляет менее 5 мин (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).

Известно, что активация рецептора APJ ингибирует стимулируемые форсколином уровни циклической АМФ (цАМФ) в зависимости от уровня коклюшного токсина, что указывает на связь с Gi-белками. Сообщается, что аффинность связывания апелина и значения ЕС₅₀ по результатам анализа цАМФ находится в субнаномолярном диапазоне (см. обзор в работе Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3):331342(2010)). Помимо ингибирования цАМФ, активация рецептора APJ также приводит к рекрутингу β-аррестина, интернализации рецепторов и активации внеклеточно регулируемых киназ (ERK) (см. обзор в работе Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2):198-211 (2005)). В настоящее время остается неясным, какие из этих сигнальных механизмов вносят вклад в модуляцию последующих физиологических эффектов апелина. Было показано, что рецептор APJ взаимодействует с рецептором AT1. Несмотря на то, что апелин не связывается с AT1, a ангиотензин II не связывается с APJ, было выдвинуто предположение, что некоторые физиологические эффекты апелина опосредуются, по меньшей мере частично, функциональным антагонизмом пути с участием рецептором ангиотензина II и AT1 (Chun, A.J. et al., J. Clin. Invest., 118(10):3343-3354 (2008)).

Также желательно и предпочтительно найти соединения с преимущественными и улучшенными характеристиками, по сравнению с известными средствами для лечения HF, в одной или нескольких из приведенных далее категорий, которые приведены в качестве примеров и не предназначены для ограничения: (а) фармакокинетические свойства, в том числе пероральная биодоступность, период полувыведения и выведение; (b) фармацевтические свойства; (с) потребности по дозировкам; (d) факторы, которые снижают характеристики колебания между максимальной и минимальной концентрациями лекарственного средства в крови в равновесном состоянии; (е) факторы, которые повышают концентрацию активного лекарственного средства на рецепторе; (f) факторы, которые снижают недостаток в отношении клинических взаимодействий между лекарственными средствами; (g) факторы, которые снижают возможность вредных побочных эффектов, включая избирательность относительно других биологических целей; и (h) улучшенный терапевтический индекс.

В контексте настоящего документа термин пациент охватывает все виды млекопитающих.

В контексте настоящего документа термин субъект относится к любому человеческому или отличному от человеческого организму, который потенциально может получить пользу от лечения агонистом APJ. К числу иллюстративных субъектов относятся люди любого возраста с факторами риска развития сердечной недостаточности и ее последствий, стенокардии, ишемии, сердечной ишемии, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, ангиопластического рестеноза, гипертензии, сосудистых осложнений после сахарного диабета, ожирения или эндотоксикоза, инсульта, а также атеросклероза, болезни коронарных артерий, острого коронарного синдрома и/или различных форм дислипидемии.

В контексте настоящего документа проведение лечения или лечение охватывают лечение болезненного состояния у млекопитающего, в частности у человека, и включают (а) подавление болезненного состояния, т.е. прекращение его развития; и/или (b) облегчение болезненного состояния, т.е. индукцию ремиссии болезненного состояния.

В контексте настоящего документа профилактика представляет собой предохранительное лечение болезненного состояния для снижения, и/или минимизации риска, и/или снижения риска рецидива болезненного состояния путем введения пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Пациентов отбирают для профилактической терапии на основе факторов, которые известны как повышающие риск пострадать от клинического болезненного состояния по сравнению с генеральной совокупностью. В случае профилактического лечения факторы, обусловливающие возникновение клинического болезненного состояния, могут быть уже проявившимися или еще не проявились. Профилактическое лечение можно разделить на (а) первичную профилактику и (b) вторичную профилактику. Первичную профилактику определяют как лечение с целью снижения или минимизации риска развития болезненного состояния у пациента, у которого еще не проявилось клиническое болезненное состояние, в то время как вторичную профилактику определяют как минимизацию или снижение риска рецидива или вторичного появления того же или аналогичного клинического болезненного состояния.

В контексте настоящего документа предупреждение охватывают превентивное лечение бессимптомного болезненного состояния у млекопитающего, особенно у человека, направленное на снижение вероятности появления клинического болезненного состояния. Пациентов отбирают для превентивной терапии на основе факторов, которые известны как повышающие риск пострадать от клинического болезненного состояния по сравнению с генеральной совокупностью.

В контексте настоящего документа снижение риска охватывает терапии, которые понижают частоту развития клинического болезненного состояния. В связи с этим первичная и вторичная превентив- 36 036736 ные терапии являются примерами снижения риска.

Терапевтически эффективное количество подразумевают как включающее количество соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным при введении отдельно или в комбинации для модулирования APJ и/или для предупреждения или лечения перечисленных в настоящем документе нарушений. При применении в комбинации термин относится к комбинированным количествам активных ингредиентов, которые в результате дают превентивный или терапевтический эффект, независимо от того, при введении ли в комбинации, последовательно или одновременно.

Способы анализа.

Анализ накопления внутриклеточной цАМФ.

Для оценки активности соединений применяли клетки HEK293, стабильно экспрессирующие рецептор APJ человека. Культивируемые клетки отделяли и ресуспендировали в буфере для анализа цАМФ с помощью гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF) (Cisbio, кат. № 62AM4PEJ). Анализ проводили на 384-луночных планшетах (Perkin-Elmer, кат. № 6008289) в соответствии с предоставленным производителем протоколом анализа. Серийные разведения соединения вместе с аналитическим буфером, содержащим 0,2 нМ IBMX и 2 мкМ форсколина, вносили в каждую лунку, содержащую 5000 клеток, и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. После этого в буфер для лизиса вносили реагент цАМФ D2 с последующим внесением антитела EuK (Cisbio, кат. № 62AM4PEJ) и инкубировали в течение 60 мин. Показатель испускания флуоресценции измеряли с помощью флуориметра. Концентрации внутриклеточной цАМФ (стимулируемое соединением ингибирование опосредованного форсколином продуцирования цАМФ) рассчитывали путем экстраполяции из стандартной кривой с известными концентрациями цАМФ. Значения ЕС₅₀ получали путем приближения данных к сигмоидальной кривой зависимости концентрации от ответа с переменной крутизной. Максимально достижимое ингибирование индуцированных форсколином уровней цАМФ (Ymax) для каждого соединения выражали как относительный процент от ингибирования, достигнутого с применением пептида пироглутаматного анелина-13 ((Pyr1)анелин-13), которое принимали за 100%.

Раскрытые ниже примеры тестировали в описанных выше in vitro анализах на APJ, и было обнаружено, что они обладают активностью в отношении APJ-зависимой циклической АМФ человека (hcAMP). Значение EC₅₀ каждого соединения представлено в конце описания примера.

Соединения по настоящему изобретению обладают активностью как агонисты рецептора APJ, и, таким образом, их можно применять для лечения заболеваний, ассоциированных с активностью APJ. Следовательно, соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения ряда состояний и нарушений, в том числе без ограничения для лечения, предупреждения или замедления прогрессирования сердечной недостаточности, болезни коронарных артерий, заболевания периферических сосудов, атеросклероза, сахарного диабета, метаболического синдрома и его последствий, гипертензии, легочной гипертензии, цереброваскулярных нарушений, фибрилляции предсердий, стенокардии, ишемии, инсульта, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, реперфузионного повреждения, ангиопластического рестеноза, сосудистых осложнений сахарного диабета и ожирения.

В конце каждого примера приведена биологическая активность иллюстративных соединений по настоящему изобретению, определенная с помощью описанного выше анализа. Диапазоны эффективной концентрации EC₅₀ по APJ-цАМФ были следующими: А=0,01-10 нМ; В=10,01-100 нМ; С=100,01-300 нМ.

V. Фармацевтические композиции, составы и комбинации.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить для любых описанных в настоящем документе применений с помощью любого подходящего способа, например перорально, как, например, таблетками, капсулами (каждая из которых включает составы с замедленным или отложенным во времени высвобождением), пилюлями, порошками, гранулами, настоями, настойками, суспензиями (включая наносупензии, микросуспензии, высушенные распылением дисперсии), сиропами и эмульсиями; подъязычно; трансбуккально; парентерально, как, например, подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекционной или инфузионной методикой (например, в виде стерильных инъекционных водных или неводных растворов или суспензий); назально, в том числе путем нанесения на носовые перегородки, как, например, при помощи ингаляционного спрея; применять местно, как, например, в форме крема или мази; или вводить ректально, как, например, в форме суппозиториев. Их можно вводить отдельно, но обычно их будут вводить с фармацевтическим носителем, выбранным на основе выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.

Термин фармацевтическая композиция означает композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтически приемлемый носитель относится к средам, обычно приемлемым в настоящей области для доставки биологически активных средств животным, в частности млекопитающим, включая, т.е. вспомогательное средство, формообразующее или среду для лекарства, такие как разбавители, консерванты, наполнители, регулирующие текучесть средства, способствующие распадаемости средства, смачивающие средства, эмульгирующие средства, суспендирующие средства, под- 37 036736 сластители, вкусовые добавки, ароматизирующие добавки, противобактериальные средства, противогрибковые средства, смазывающие средства и диспергирующие средства, в зависимости от природы способа введения и лекарственных форм.

Фармацевтически приемлемые носители составляют с учетом рядом факторов, которые хорошо известны рядовым специалистам в настоящей области техники. Такие факторы включают без ограничения тип и природу составляемого активного средства; субъекта, которому необходимо вводить содержащую средство композицию; предполагаемый путь введения композиции и планируемое назначение. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также ряд твердых и полужидких лекарственных форм. Такие носители могут включать ряд различных ингредиентов и добавок, помимо активного средства, при этом такие дополнительные ингредиенты включают в состав по ряду причин, например, для стабилизации активного средства, связующие и т.д., хорошо известные рядовым специалистам в настоящей области техники. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, связанных с их выбором, можно найти в ряде легко доступных источников, таких как, например, Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22^nd Edition, Pharmaceutical Press (2012),

Схема приема для соединений по настоящему изобретению будет, разумеется, варьировать в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного средства и способа и пути его введения; вид, возраст, пол, состояние здоровья, медицинское состояние и масса пациента, принимающего лекарство; природа и степень выраженности симптомов; вид параллельного лечения; частота лечения; путь введения, функция почек и печени у пациента и необходимый эффект.

Лишь для общего руководства суточная пероральная дозировка каждого активного ингредиента, при применении для получения отмеченных эффектов, будет варьировать от приблизительно 0,001 до приблизительно 5000 мг в сутки, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг в сутки и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 250 мг в сутки. Внутривенно наиболее предпочтительные дозы будут варьировать от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг/мин при инфузии с постоянной скоростью. Соединения по настоящему изобретению можно вводить однократной суточной дозой или общую суточную дозировку можно вводить раздельными дозами за два, три или четыре раза в сутки.

Соединения обычно вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, формообразующими или носителями (совместно называемыми в настоящем документе фармацевтическими носителями), соответственно подобранными с учетом предполагаемой формы введения, например, пероральных таблеток, капсул, настоев и сиропов, и совместимыми с традиционными фармацевтическими методами.

Подходящие для введения лекарственные формы (фармацевтические композиции) могут содержать от приблизительно 1 до приблизительно 2000 мг активного ингредиента на единицу дозирования. В таких фармацевтических композициях активный ингредиент обычно будет присутствовать в количестве приблизительно 0,1-95 мас.% от общей массы композиции.

Типичная капсула для перорального введения содержит по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению (250 мг), лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Смесь пропускают через сито с размером ячейки 60 меш и пакуют в желатиновую капсулу № 1.

Типичный инъекционный препарат получают путем размещения в стерильных условиях по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению (250 мг) во флакон, лиофилизации и запечатывания в стерильных условиях. При применении содержимое флакона смешивают с 2 мл физиологического раствора с получением инъекционного препарата.

Настоящее изобретение в своем объеме относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или в комбинации с фармацевтическим носителем. Необязательно, соединения по настоящему изобретению можно применять отдельно, в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, например средствами, применяемыми при лечении сердечной недостаточности, или другим фармацевтически активным материалом.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими агонистами APJ или одним или несколькими другими подходящими терапевтическими средствами, пригодными при лечении вышеупомянутых нарушений, в том числе средствами для лечения сердечной недостаточности, антигипертензивными средствами, противотеросклеротическими средствами, противодислипидемическими средствами, противодиабетическими средствами, противогипергликемическими средствами, противогиперинсулинемическими средствами, противотромботическими средствами, противоретинопатическими средствами, противоневропатическими средствами, противонефропатическими средствами, противоишемическими средствами, средствами против ожирения, противогиперлипидемическими средствами, противогипертриглицеридемическими средствами, противогиперхолестеринемическими средствами, противорестенозными средствами, средствами против нарушений работы поджелудочной железы, средствами, снижающими уровень липидов, аноректическими средствами, средствами, улучшающими

- 38 036736 память, средствами против деменции, средствами, стимулирующими когнитивную деятельность, средствами для подавления аппетита и средствами для лечения периферического артериального заболевания.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с дополнительным терапевтическим средством(ами), выбранным из одного или нескольких, предпочтительно одного-трех, из следующих терапевтических средств при лечении сердечной недостаточности и болезни коронарных артерий: ингибиторов АСЕ, β-блокаторов, диуретиков, антагонистов рецепторов к минералокортикоидам, ингибиторов ренина, блокаторов кальциевых каналов, антагонистов рецептора ангиотензина II, нитратов, соединений из наперстянки, инотропных средств и агонистов β-рецептора, противогиперлипидемических средств, средств, повышающих уровень ЛПВП в плазме крови, противогиперхолестеринемических средств, ингибиторов биосинтеза холестерина (таких как ингибиторы HMG-CoA редуктазы), агониста LXR, пробукола, ралоксифена, никотиновой кислоты, ниацинамида, ингибиторов абсорбции холестерина, секвестрантов желчных кислот (таких как анионообменные смолы или четвертичные амины (например, холестирамин или колестипол), индукторов рецепторов липопротеинов низкой плотности, клофибрата, фенофибрата, бензофибрата, ципофибрата, гемфибризола, витамина В₆, витамина В₁₂, антиоксидантных витаминов, противодиабетических средств, ингибиторов агрегации тромбоцитов, антагонистов рецептора фибриногена, аспирина и производных фиброевой кислоты.

Соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или несколькими, предпочтительно одним-тремя, из следующих противодиабетических средств в зависимости от необходимой целевой терапии. Из результатов исследований видно, что модуляцию сахарного диабета и гиперлипидемии можно дополнительно улучшить путем включения в терапевтический режим второго средства. К примерам противодиабетических средств относятся без ограничения сульфонилмочевины (такие как хлорпропамид, толбутамид, ацетогексамид, толазамид, глибурид, гликлазид, глиназа, глимепирид и глипизид), бигуаниды (такие как метформин), тиазолидиндионы (такие как сиглитазон, пиоглитазон, троглитазон и розиглитазон) и связанные с ними сенсибилизаторы инсулина, такие как селективные и неселективные активаторы PPARa, PPARe и PPARy; дегидроэпиандростерон (также называемый DHEA или его сопряженный сложный сульфатный эфир, DHEA-SO₄); антиглюкокортикоиды; ингибиторы TNFa; ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP4) (такой как ситаглиптин, саксаглиптин), агонисты или аналоги GLP-1 (такие как экзенатид), ингибиторы α-глюкозидазы (такие как акарбоза, миглитол и воглибоза), прамлинтид (синтетический аналог человеческого гормона амилин), другие стимуляторы секреции инсулина (такие как репаглинид, гликидон и натеглинид), инсулин, а также терапевтические средства, рассмотренные выше для лечения сердечной недостаточности и атеросклероза.

Соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или несколькими, предпочтительно одним-тремя, из приведенных далее средств против ожирения, выбранных из фенилпропаноламина, фентермина, диэтилпропиона, мазиндола, фенфлурамина, дексфенфлурамина, фентирамина, средств-агонистов к в3-адренергическим рецепторам; сибутрамина, ингибиторов липазы желудочно-кишечного тракта (таких как орлистат) и лептины. К другими средствам, применяемым при лечении ожирения или связанных с ожирением нарушений, относятся нейропептид Y, энтеростатин, холецитокинин, бомбезин, амилин, Н₃-гистаминовые рецепторы, модуляторы дофаминовых D₂-рецеnτоров, меланоцитстимулирующий гормон, рилизинг-фактор кортикотропина, галанин и гамма-аминомасляная кислота (GABA).

Вышеупомянутые другие терапевтические средства, при использовании в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, можно применять, например, в таких количествах, приведенных в Physicians' Desk Reference, которые указаны в изложенных выше патентах или которые иным образом определены рядовым специалистом в настоящей области.

В частности, если представлены в виде отдельной дозированной единицы, существует возможность химического взаимодействия между объединяемыми в комбинацию активными ингредиентами. По этой причине при объединении в комбинацию соединения по настоящему изобретению и второго терапевтического средства в отдельной дозированной единице их составляют таким образом, что хотя активные ингредиенты и объединены в отдельной дозированной единице, физический контакт между активными ингредиентами минимизирован (то есть уменьшен). Например, один активный ингредиент может быть покрыт энтеросолюбильным покрытием. Путем нанесения энтеросолюбильного покрытия на один из активных ингредиентов можно не только минимизировать контакт между объединяемыми активными ингредиентами, но также контролировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочнокишечном тракте так, чтобы эти компоненты не высвобождались в желудке, а, наоборот, высвобождались в отделах кишечника. Один из активных ингредиентов также может быть покрыт материалом, который влияет на замедленное высвобождение по желудочно-кишечному тракту и предназначен для минимизации физического контакта между объединяемыми активными ингредиентами. Кроме того, компонент с замедленным высвобождением может быть дополнительно покрыт энтеросолюбильным покрытием с тем, чтобы высвобождение этого компонента происходило только в кишечнике. Еще один подход будет предусматривать использование состава комбинированного лекарственного препарата, в котором один компонент покрыт полимером для замедленного высвобождения и/или высвобождения в кишечни- 39 036736 ке, а другой компонент также покрыт полимером, таким как маловязкая гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), или другими подходящими материалами, которые известны в настоящей области, с целью дополнительного разделения активных компонентов. Полимерное покрытие предназначено для формирования дополнительного барьера взаимодействия с другим компонентом.

Эти, а также другие способы минимизации контакта между компонентами комбинированных лекарственных препаратов по настоящему изобретению, независимо от того, вводят ли их в одной лекарственной форме, либо вводят в отдельных формах, но в одно время одним способом, будут легко понятны специалистам в настоящей области техники после взятия на вооружение настоящего раскрытия.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Под вводимым в комбинации или комбинированной терапией понимают, что соединение по настоящему изобретению и одно или несколько дополнительных терапевтических средств параллельно вводят подвергаемому лечению млекопитающему. При введении в комбинации каждый компонент можно вводить в одно и то же время или последовательно в любом порядке в различные моменты времени. Так, каждый компонент можно вводить отдельно, но достаточно близко по времени с тем, чтобы получить необходимый терапевтический эффект.

Соединения по настоящему изобретению также пригодны в качестве стандартных или эталонных соединений, например, в качестве стандарта качества или контроля в тестах или анализах, предусматривающих измерение активности, связанной с рецептором APJ и апелином. Такие соединения могут быть представлены в коммерческом наборе, например, для применения в фармацевтическом исследовании, предусматривающем измерение активности, связанной с APJ и апелином или сердечной недостаточностью. Например, соединение по настоящему изобретению можно применять в качестве эталона в анализе для сравнения его известной активности с соединением с неизвестной активностью. Это позволило бы экспериментатору убедиться, что анализ был проведен правильно, и обеспечило бы основу для сравнения, особенно если тестируемое соединение было производным эталонного соединения. При разработке новых анализов или протоколов соединения по настоящему изобретению можно применять для тестирования их эффективности.

Соединения по настоящему изобретению также можно применять в диагностических анализах, предусматривающих использование APJ и апелина.

Настоящее изобретение также относится к изделию. В контексте настоящего документа изделие понимают как включающее без ограничения наборы и упаковки. Изделие по настоящему изобретению включает (а) первую емкость; (b) фармацевтическую композицию, находящуюся в первой емкости, причем композиция содержит первое терапевтическое средство, включающее соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую солевую форму; и (с) инструкцию по применению препарата, в которой указано, что фармацевтическую композицию можно применять для лечения и/или профилактики множества заболеваний или нарушений, ассоциированных с APJ и апелином (которые обозначены ранее). В соответствии с другим вариантом осуществления в инструкции по применению препарата указано, что фармацевтическую композицию можно применять в комбинации (как определено ранее) со вторым терапевтическим средством для лечения и/или профилактики множества заболеваний или нарушений, ассоциированных с APJ и апелином. Изделие может дополнительно включать (d) вторую емкость, причем компоненты (а) и (b) находятся во второй емкости, а компонент (с) находится во второй емкости или вне ее. Находящийся в первой и второй емкостях означает, что соответствующая емкость содержит предмет в пределах своих границ.

Первая емкость представляет собой вместилище, используемое для содержания фармацевтической композиции. Эта емкость может быть предназначена для изготовления, хранения, транспортировки и/или индивидуальной/массовой продажи. Подразумевают, что первая емкость охватывает бутылочку, баночку, флакон, сосуд, шприц, тюбик (например, для кремового препарата) или любую другую емкость, применяемую для изготовления, содержания, хранения или распространения фармацевтического товара.

Вторая емкость является такой, которую применяют для содержания первой емкости и, необязательно, инструкции по применению препарата. Примеры второй емкости включают без ограничения коробки (например, картонные или пластиковые), контейнеры с ячейками, картонные тары, пакеты (например, бумажные или пластиковые пакеты), конверты и мешки. Инструкция по применению препарата может быть физически прикреплена снаружи первой емкости при помощи ленты, клея, скобы или другим способом прикрепления, или она может оставаться внутри второй емкости без каких-либо физических средств прикрепления к первой емкости. Альтернативно, инструкция по применению препарата расположена снаружи второй емкости. Если она расположена снаружи второй емкости, предпочтительно, чтобы инструкция по применению препарата была физически прикреплена при помощи ленты, клея, скобы или другим способом прикрепления. Альтернативно, она может быть расположена возле или касаться внешней поверхности второй емкости без физического прикрепления.

Инструкция по применению препарата представляет собой этикетку, ярлык, бирку и т.д., на которой указана информация касательно фармацевтической композиции, расположенной в первой емкости. Указанная информация обычно будет определяться регуляторным органом, контролирующим область, в

- 40 036736 которой подлежит продаже изделие (например, управление США по контролю продуктов питания и лекарственных средств). Предпочтительно в инструкции по применению препарата специально указаны показания, по которым была одобрена фармацевтическая композиция. Инструкция по применению препарата может быть изготовлена из любого материала, на котором человек может прочесть информацию, содержащуюся в ней или на ней. Предпочтительно инструкция по применению препарата представляет собой пригодный для печати материал (например, бумагу, пластик, картон, фольгу, покрытую клеем бумагу или пластик и т.д.), на котором оформлена необходимая информация (например, отпечатана или нанесена).

Другие признаки настоящего изобретения станут понятны при прочтении представленных далее описаний иллюстративных вариантов осуществления, которые приведены для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для его ограничения.

VI. Примеры.

Представленные далее примеры приведены в качестве иллюстративных, в качестве частичного объема и конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения и не подразумеваются как ограничивающие объем настоящего изобретения. Сокращения и химические символы имеют свои обычные и привычные значения, если не указано иное. Если не указано иное, описываемые в настоящем документе соединения были получены, выделены и охарактеризованы с помощью схем и других раскрытых в настоящем документе способов или могут быть получены с помощью них.

Поскольку рядовой специалист в настоящей области техники сможет понять, что пиридон в молекуле может таутомеризоваться в его кето- и енольные формы, как показано в приведенном далее уравнении, где R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, которые указаны выше, настоящее раскрытие подразумевается как охватывающее все возможные таутомеры, даже если структура изображает лишь один из них.

тлутомерпзацпя о

R²(а|к}м

R¹

(alk)^

В >—<R’)« ί, в ;—(R’h.

АсОН или НОАс	уксусная кислота
ACN	ацетонитрил
Aik	алкил
А1Мез	триметилалюминий
ВВгз	трибромид бора
Ви	бензил
Вос	трет-бутилоксикарбонил
Реагент ВОР	гексафторфосфат илокситрис(диметиламино)фосфония
Ви	бутил
z-Bu	изобутил
/-Ви	mpem-бутил
Г-ВиОН	mpem-бутанол
Cbz	карбобензилокси
CDClj	дейтеро-хлороформ
CDjOD	дейтеро-метанол
СН₂С1₂	дихлорметан
CTICN	ацетонитрил
СНС1,	хлороформ
DCM	дихлорметан
DIEA, DIPEA или основание Хунига	диизопропилэтиламнн
DMF	диметилформамид
DMSO	диметилсульфоксид
Et	этил

бензотриазол-1- 41 036736

Et_}N или TEA	триэтиламин
Et₃O	простой диэтиловый эфир
EtOAc	этилацетат
EtOH	этанол
HCl	соляная кислота
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
K₃CO₃	карбонат калия
K₃HPO₄	гидрофосфат калия
ЖХМС	жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
LiHMDS	бис(триметилсилил)амид лития
LG	замещаемая группа
Me	метил
MeOH	метанол
MgSO₄	сульфат магния
MsOH или MSA	метилсульфоновая кислота
NaCl	хлорид натрия
Na₃CO₃	карбонат натрия
NaHCOj	бикарбонат натрия
NaOH	гидроксид натрия
Na₂SO₄	сульфат натрия
NH₃	аммиак
NH₄C1	хлорид аммония
NH,OAc	ацетат аммония
Pd(OAc)₂	ацетат палладия(П)
Pd(dppf)C12	дихлорид [1J бис(дифенилфосфино)ферроценфга7ладыя(П)
Pd(PPh₃)₄	тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
PG	защитная группа
Ph	фенил
Pr	пропил
z-Pr	изопропил
7-PrOH или IPA	изопропанол
Rt	время удерживания
SiO₂	оксид кремния
СЖХ	сверх критическая жидкостная хроматография
ТВ AI	тетрабутиламмония йодид
TEA	триэтиламин
TFA	трифторуксусная кислота
TFAA	ангидрид трифторуксусной кислоты
THF	тетрагидрофуран
TiCh	тетрахлорид титана
T3P	циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты

Описание аналитических ЖХМС-способов.

Способ А: колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ACN:вода с 10 мМ NH₄OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN:вода с 10 мМ NH₄OAc; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем 0,75 мин удерживания на уровне 100% В; поток: 1,11 мл/мин.; детектирование: УФ на 220 нм.

Способ В: колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ACN:вода с 0,1% TFA; подвижная фаза В: 95:5 ACN:вода с 0,1% TFA; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем 0,75 мин удерживания на уровне 100% В; поток: 1,11 мл/мин.; детектирование: УФ на 220 нм.

- 42 036736

Способ С: колонка: PHENOMENEX® Luna 3 мкм С18 (2,0x30 мм); подвижная фаза А: 10:90

МеОН:вода с 0,1% TFA; подвижная фаза В: 90:10 МеОН:вода с 0,1% TFA; градиент: 0-100% В в течение мин, затем 1 мин удерживания на уровне 100% В; поток: 1 мл/мин; детектирование: УФ на 220 нм.

Способ D: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7-мкм частицы; подвижная фаза А: вода с 0,1% TFA; подвижная фаза В: ACN c 0,1% TFA; градиент: 2-98% В в течение 1 мин, затем 0,5 мин удерживания на уровне 98% В; поток: 0,8 мл/мин.; детектирование: УФ на 220 нм.

Пример 1.

5-(5-(Бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6гидроксипиримидин-4-(1Н)-он о

Соединение 1а Соединение 1b

Соединение 1с Пример I

Соединение 1а. Этил-2-(2,6-диметоксифенил)ацетат.

К раствору пентаннитрила (310 мг, 3,7 ммоль) и 2-метокси-6-метиланилина (518 мг, 3,40 ммоль) в толуоле (13 мл) при RT добавляли раствор триметилалюминия в толуоле (1,7 мл, 3,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до температуры 110°С на 1 ч. Охлажденную реакционную смесь гасили насыщенным раствором виннокислого калия-натрия (5 мл) и перемешивали при RT в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали посредством EtOAc (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя посредством 20-100% EtOAc/гексаны с 0,5% Et₃N, с получением соединения 1а (450 мг, 56%) в виде бурого масла.

ЖХМС (способ D), время удерживания = 0,65 мин, m/z = 237,1 (М+Н).

¹Н ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 6,88 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,51 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 4,6-8-3,89 (m, 2Н), 3,71 (s, 6Н), 2,33 (br. s., 2Н), 1,84-1,52 (m, 2Н), 1,49-1,24 (m, 2Н), 0,89 (br. s., 3Н).

Соединение 1b. Этил-2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилат.

Смесь 1а (500 мг, 2,1 ммоль) и триэтилметанкарбоксилата (590 мг, 2,5 ммоль) в толуоле (12 мл) нагревали до 140°С и поддерживали при такой температуре в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя посредством 0-100% EtOAc/DCM, с получением соединения 1b (170 мг, 22%) в виде бурого твердого вещества.

ЖХМС (способ D), время удерживания = 0,87 мин, m/z = 377,3 (М+Н).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,39 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,65 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 4,40 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,78 (s, 6H), 2,49-2,18 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 2H), 1,39 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,29-1,12 (m, 2H), 0,79 (t, J=7,3 Гц, 3Н).

Соединение 1c. 2-Бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5карбогидразид.

Гидразин (1,37 мл, 43,6 ммоль) вносили в раствор соединения 1b (1,64 г, 4,36 ммоль) в EtOH (15 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и сушили при пониженном давлении с получением соединения 1с (1,67 г, 100%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЖХМС (способ D), время удерживания = 0,80 мин, m/z = 363,1 (М+Н).

Пример 1. 5-(5-(Бензо [d]изоксазол-3 -илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бутил-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4-(1H)-он.

В смесь соединения 1с (600 мг, 1,66 ммоль) и 2-(бензо[d]изоксазол-3-ил)уксусной кислоты (350 мг, 2,00 ммоль) в диоксане (12 мл) вносили 50% раствор циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты в этилацетате (3,00 мл, 5,00 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры 140°С на 14 ч. Реакционной смеси давали остыть и очищали ее обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Axia Luna, 5 мкм, колонка С18, 30x100 мм, 10 мин. градиент от 15 до 100% В. А = H2O/ACN/TFA 90/10/0,1. В = ACN/H2O/TFA 90/10/0,1) с получением примера 1 (130 мг, 15%).

ЖХМС (способ D), время удерживания = 0,84 мин, m/z = 504,0 (М+Н).

- 43 036736

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,73 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,62-7,49 (m, 2H), 7,43 (t, J=8,5 Гц, 1H),

7,32-7,27 (m, 1H), 6,69 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,66 (s, 2Н), 3,78 (s, 6Н), 2,40 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 1,62 (q, J=7,6 Гц,

2Н), 1,25 (sxt, J=7,4 Гц, 2Н), 0,79 (t, J=7,4 Гц, 3Н).

Диапазон эффективной концентрации по APJ-цАМФ человека: А.

Примеры 2-22, указанные в табл. 1, получали так, как описано в общей процедуре, приведенной для примера 1.

Пример 23.

5-(5-(Бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бутил-1-(2,6-диэтоксифенил)-6гидроксипиримидин-4-(1Н)-он ^NO’ NO. _ NH_a ^НОх^;.^^оиЙОДНСТЫН ЭТИЛ. KlOCj О_Д.,Ц^ Нг,РЛС

60°С. на протяжении ночи Т J М*ОИ,п, 2 дня L J

Соединение 23а Соединена е -3b ? 10¾ и ;

Пример 23

Пример 23а. 1,3-Диэтокси-2-нитробензол.

Смесь йодэтана (5,0 г, 32 ммоль), 2-нитробензол-1,3-диола (1,0 г, 6,5 ммоль) и карбоната калия (3,6 г, 26 ммоль) в DMF (21 мл) нагревали до 60°С на 14 ч. Реакционную смесь разводили посредством EtOAc и промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя посредством 0-100% EtOAc/DCM, с получением соединения 23а (0,86 г, 63% выход).

1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,40-7,16 (m, 1H), 6,58 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 4,11 (q, J=6,9 Гц, 4Н), 1,39 (t, J=7,0 Гц, 6Н).

Пример 23b. 2,6-Диэтоксианилин.

Раствор соединения 23а (0,85 г, 4,0 ммоль) и 10% Pd/C (200 мг, 0,19 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 суток. Реакционную смесь продували азотом и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 23b (700 мг, 96%) в виде бурого твердого вещества. Остаток применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХМС (способ D), время удерживания = 0,61 мин, m/z = 182,2 (М+Н).

Пример 23. 5-(5-(Бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бутил-1-(2,6-диэтоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4-(Ш)-он.

Пример 23 получали из соединения 23b согласно процедуре, аналогичной описанной для примера 1 (21 мг, 6%), в виде бесцветной пленки.

ЖХМС (способ D), время удерживания = 0,93 мин, m/z = 532,0 (М+Н).

1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,76 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,38 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,27-7,24 (m, 3H), 6,64 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 4,13-3,83 (m, 4H), 2,6-3-2,22 (m, 2H), 1,64 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 1,26 (t, J=7,0 Гц, 6H), 0,79 (t, J=7,4 Гц, 3Н).

Примеры 24-26, указанные в табл. 1, получали так, как описано в общей процедуре, приведенной для примера 23.

Пример 27.

5-(5-(Бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бутил-1-(2,6-дициклопропилфенил)-6гидроксипиримидин-4-(1Н)-он

Пример 27а. 2,6-Дициклопропиланилин.

Смесь 2,6-диброманилина (0,50 г, 2,0 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (0,70 г, 8,0 ммоль), фосфата калия (1,7 г, 8,0 ммоль) и трициклогексилфосфина (0,11 г, 0,40 ммоль) в толуоле (5 мл) и воде

- 44 036736 (2 мл) дегазировали азотом, а затем вносили ацетат палладия (0,12 г, 0,52 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры 100°С на 14 ч. Реакционной смеси давали остыть и вносили в нее этилацетат, а полученную смесь промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя посредством 0-50% EtOAc/гексан, с получением соединения 27а (240 мг, 68%) в виде желтого масла.

ЖХМС (способ D), время удерживания = 0,80 мин, m/z = 174,2 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 6,84 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 6,71-6,62 (m, 1H), 1,82 (tt, J=8,3, 5,4 Гц, 2Н), 0,99-0,91 (m, 4H), 0,64-0,53 (m, 4H).

Пример 27.

5-(5-(Бензо[d]изоксαзол-3-илметил)-1,3,4-оксαдиαзол-2-ил)-2-бутил-1-(2,6-дициклопропилфенил)-6гидроксипиримидин-4-(1Н)-он.

Пример 27 получали из соединения 27а согласно процедуре, аналогичной описанной для соединения 1 (12 мг, 20%), в виде прозрачного масла.

ЖХМС (способ D), время удерживания = 1,01 мин, m/z = 524,1 (М+Н).

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,88 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,69 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,41 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,34 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,86 (d, J=7,9 Гц, 2H), 4,83 (s, 2H), 2,41-2,31 (m, 2H), 1,70-1,44 (m, 4H), 1,30-1,12 (m, 2H), 1,00-0,77 (m, 6H), 0,72 (t, J=7,3 Гц, 3H), 0,64-0,41 (m, 2H).

Пример 28.

2-(5-(5-(Бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бутил-6-гидрокси-4оксопиримидин-1(4Н)-ил)изофталонитрил

Смесь примера 15 (30 мг, 0,05 ммоль), цианида цинка (35 мг, 0,30 ммоль) и цинка (3 мг, 0,05 ммоль) в DMF (1,0 мл) дегазировали аргоном и обрабатывали бис-(три-трет-бутилфосфин)палладия (8 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры 85°С на 14 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Axia Luna, 5 мкм, колонка С18, 30x100 мм, 10 мин, градиент от 20 до 100% В. А = H2O/ACN/TFA 90/10/0,1. В = ACN/H2O/TFA 90/10/0,1) с получением примера 28 (9,0 мг, 34% выход).

ЖХМС (способ D), время удерживания = 0,89 мин, m/z = 493,9 (М+Н).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,51 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 8,02 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,88 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,73-7,65 (m, 1H), 7,41 (t, J=7,5 Гц, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,45-2,24 (m, 2Н), 1,61 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 1,35-1,16 (m, 2H), 0,80 (t, J=7,3 Гц, 3Н).

Диапазон эффективной концентрации по APJ-цАМФ человека: В.

Пример 29.

2-Бутил-5-(5-(4-хлорбензил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2,6-дициклопропоксифенил)-6гидроксипиримидин-4-(1Н)-он

- 45 036736

NO₂ -ri NOj н° Хон --т.0^1 .

IIJ К₂СО₃, DMF, 100C3 Ч [I J rt, 76%

56% С оедпнение 29а

NO₂ Порошок Zb, NH4CI

EtjZn, TFA _{0 0} МеОН, rt, ON

CH₂I₂, CH₂CI₂ [I J ³⁸%

66% Соединение 29c

Пример 29

Соединение 29а. 1,3-бис-(2-Хлорэтокси)-2-нитробензол.

Смесь 2-нитробензол-1,3-диола (1,0 г, 6,4 ммоль), карбоната калия (5,4 г, 39 ммоль) и 2-хлорэтил ₄метилбензолсульфоната (3,3 г, 14 ммоль) в DMF (10 мл) нагревали до 100°С на 3 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и разводили ее посредством EtOAc. Полученную смесь промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя посредством 0100% EtOAc/гексан, с получением соединения 29а (1,0 г, 58%).

1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,34 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,67 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 4,30 (t, J=6,2 Гц, 4Н), 3,77 (t, J=6,2 Гц, 4H).

Соединение 29b. 2-Нитро-1,3-бис-(винилокси)бензол.

В раствор соединения 29а (200 мг, 0,71 ммоль) в DMF (3 мл) вносили NaH (123 мг, 3,10 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь аккуратно гасили добавлением МеОН, а затем солевого раствора. Полученную смесь экстрагировали посредством EtOAc. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя посредством 0-100% EtOAc/гексан, с получением соединения 29b (110 мг, 76%) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,38 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,62 (d, J=5,9 Гц, 1H), 6,58 (d, J=6,2 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=13,5, 2,3 Гц, 2Н), 4,64 (dd, J=5,9, 2,2 Гц, 2Н).

Соединение 29с. 1,3-Дициклопропокси-2-нитробензол.

В раствор диэтилцинка (11,6 мл, 12,7 ммоль) в DCM (11 мл) при-10°С медленно добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 13 ммоль), при этом поддерживая температуру реакции ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем вносили дийодметан (1,0 мл, 13 ммоль), при этом поддерживая температуру реакции ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивали при такой температуре в течение 15 мин и по каплям вносили раствор соединения 29b (440 мг, 2,1 ммоль) в DCM (12 мл). Реакционной смеси давали нагреться до RT и перемешивали ее в течение 14 ч. Реакционную смесь аккуратно гасили добавлением 1н. HCl и перемешивали при RT в течение 15 мин. Органический слой отделяли. Водную фазу экстрагировали посредством DCM (500 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя посредством 0-100% EtOAc/гексан, с получением соединения 29с (330 мг, 66%) в виде желтого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,34 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,97 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 3,84 (tt, J=5,9, 3,0 Гц, 2Н), 0,87-0,70 (m, 8H).

Соединение 29d. 2,6-Дициклопропоксианилин.

В раствор соединения 29с (300 мг, 1,3 ммоль) в МеОН (12 мл) вносили хлорид аммония (410 мг, 7,6 ммоль) и цинк (668 мг, 10,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 14 ч. Реакционную смесь разводили 1:1 смесью DCM:MeOH и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя посредством 0-100% EtOAc/гексан, с получением соединения 29d (100 мг, 38%) в виде желтого твердого вещества.

ЖХМС (способ D), время удерживания = 0,70 мин, m/z = 206,1 (М+Н).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 6,87 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,70 (dd, J=8,6, 7,9 Гц, 1H), 3,87-3,73 (m, 2H), 3,69 (br. s., 2H), 0,88-0,70 (m, 8H).

- 46 036736

Соединение 29. 2-(5-(2-(2-Циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4дигидропиримидин-5 -ил) -1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N,N-диэтилацетамид.

Соединение 29 получали из соединения 29d согласно процедуре, аналогичной описанной для соединения 1 (21 мг, 33%), в виде белого твердого вещества.

ЖХМС (способ D), время удерживания = 1,02 мин, m/z = 549,0 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,46 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,31 (s, 4H), 7,05 (d, J=8,6 Гц, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,82-3,72 (m, 2H), 2,38 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,58 (quin, J=7,5 Гц, 2H), 1,37-1,11 (m, 2H), 0,86-0,69 (m, 9H), 0,66-0,50 (m, 2H).

Пример 30 из табл. 1 получали так, как описано в общей процедуре, приведенной для примера 29.

- 47 036736

Пример 31.

5-(1-Бензил-1Н-пиразол-4-ил)-2-бутил-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4-(3Н)-он а

Соединение 31а

Пример 31

Соединение 31а. 2-Бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4-(1Н)-он.

В раствор N-(2,6-диметоксифенил)пентанимидамида (2,00 г, 8,46 ммоль) и диэтилмалоната (6,42 мл, 42,3 ммоль) в n-BuOH (15 мл) порциями вносили NaH (1,69 г, 42,3 ммоль). Полученную смесь, после прекращения барботажа, перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Реакционной смеси давали охладиться до RT и выпаривали in vacuo растворитель для удаления n-BuOH. Остаток разводили посредством EtOAc и водой. Органический слой отделяли и промывали посредством 1 М HCl. Органический слой, содержащий некоторое твердое вещество, концентрировали in vacuo. Остаток растирали с EtOAc и фильтровали с получением соединения 31а (1,6 г, 62%) в виде беловатого твердого вещества.

МС m/z = 305,1 (М+Н).

¹H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,47 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,82 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 5,41 (s, 1H), 3,81 (s, 6Н), 2,31 (t, J=7,9 Гц, 2Н), 1,44-1,56 (m, 2H), 1,16-1,26 (m, 2H), 0,77 (t, J=7,3 Гц, 3Н).

Соединение 31b. 5-Бром-2-бутил-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4-(3Н)-он.

В перемешиваемый раствор соединения 31а (100 мг, 0,33 ммоль) в DCM (5 мл) вносили 1-бромпирролидин-2,5-дион (58,5 мг, 0,330 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при RT в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток вносили на силикагелевую (12 г) колонку и элюировали посредством 0-30% МеОН в DCM. Фракции, содержащие соединение 31b, собирали, объединяли и концентрировали с получением белого твердого вещества (100 мг, 79%).

МС m/z = 385,0 (М+Н).

1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,43(t, J=8,5 Гц, 1H), 6,68 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 3,81 (s, 6Н), 2,50 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 1,52-1,58 (m, 2H), 123-1,32 (m, 2H), 0,81 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

Пример 31. 5-(1-Бензил-1Н-пиразол-4-ил)-2-бутил-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин4-(3Н)-он.

В смесь соединения 31b (15 мг, 0,039 ммоль), 1-бензил-_4-(_4-,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1H-пиразола (22 мг, 0,078 ммоль), Pd(OAc)₂ (0,44 мг, 2,0 мкмоль), хлорида меди(I) (3,87 мг, 0,0390 ммоль), Cs₂CO₃ (51,0 мг, 0,157 ммоль) и DPPF (2,17 мг, 3,91 мкмоль) вносили DMF (1 мл). Реакционную смесь дегазировали и нагревали до 100°С на 10 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: XBridge C18, 19x200 мм, 5-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 15-55% В в течение 20 мин, затем 5 мин удерживания на уровне 100% В; поток: 20 мл/мин.). Фракции, содержащие Пример 31, объединяли и сушили путем выпаривания центрифугированием с получением (1,2 мг, 6,7%) белого твердого вещества.

МС m/z = 461,3 (М+Н).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,31 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,47 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,18-7,39 (m, 5Н), 6,85 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 5,33 (s, 2Н), 3,75 (s, 6Н), 2,24 (br s, 2Н), 1,46 (br s, 2H), 1,12-1,22 (m, 2H), 0,68-0,78 (m, 3Н).

Пример 32 из табл. 1 получали так, как описано в общей процедуре, приведенной для примера 31.

- 48 036736

Пример 33.

5-(5-(Бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2(этоксиметил)пиримидин-4-(1Н)-он ^ΙΓΜ· _ ' О—), о А О А1М«ь толуол пиридин И ΥΥ- ЦГС.57%^Г ίΠ4

Соединение ЗЗЬ

(COCIh затем _мн>»7%

О Соединение 33а

Пример 33

Соединение 33а. 2-Этоксиацетамид.

В перемешиваемый раствор 2-этоксиуксусной кислоты (1,5 г, 14 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°С вносили оксалилхлорид (8,65 мл, 17,3 ммоль) с последующим добавлением DMF (2 капли). Удаляли охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли в DCM (20 мл). Аккуратно вносили аммиак (20,6 мл, 144 ммоль) (7 М в МеОН) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в DCM, фильтровали и промывали посредством DCM. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 33а (1,0 г, 67%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 6,51 (br s, 1H), 5,46 (br s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,59 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 1,25 (t, J=7,2 Гц, 3Н).

Соединение 33b. 2-Этоксиацетонитрил.

В перемешиваемый раствор соединения 33а (1,0 г, 9,7 ммоль) в THF (10 мл) at 0°C вносили пиридин (1,57 мл, 19,4 ммоль) с последующим добавлением TFAA (6,85 мл, 48,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1 ч. В реакционную смесь аккуратно вносили водный раствор NaHCO₃ до достижения pH 8. Реакционную смесь экстрагировали посредством CH₂Cl₂ (2х). Объединенные органические слои промывали посредством 1н. HCl, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением соединения 33b (0,80 г, 97%) в виде желтой жидкости.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 4,24 (s, 2Н), 3,66 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 1,27 (t, J=6,9 Гц, 3Н).

Соединение 33с. N-(2,6-Диметоксифенил)-2-этоксиацетимидамид.

Триметилалюминий (2,0 М в толуоле, 4,7 мл, 9,4 ммоль) вносили по каплям в раствор 2,6-диметоксианилина (1,2 г, 7,8 ммоль) и соединения 33b (0,80 г, 9,4 ммоль) в толуоле (10 мл), при этом охлаждая в ледяной бане. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до 110°С и перемешивали при этой температуре в течение 14 ч. Реакционной смеси давали остыть и распределяли ее между насыщенным раствором виннокислого калия-натрия и EtOAc. Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток вносили на силикагелевую (120 г) колонку и элюировали посредством 0-20% 20% MeOH/DCM в 0,5% TEA/DCM с получением соединения 33с (1,1 г, 57%) в виде бурой жидкости.

МС m/z = 239,0 (М+Н).

1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,01(t, J=8,3 Гц, 1H), 6,62 (d, J=7,7 Гц, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,88 (br s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,62-3,73 (m, 2H), 1,19-1,33 (m, 3Н).

Пример 33 получали из соединения 33с согласно процедуре, аналогичной описанной для примера 1 (1,2 мг, 1%), в виде бесцветной пленки.

ЖХМС (способ А), время удерживания = 1,15 мин, m/z = 505,9 (М+Н).

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,87 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,69 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,42 (t, J=7,0 Гц, 1H), 6,81 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 4,80 (s, 2Н), 3,95 (s, 2Н), 3,76 (s, 6Н), 3,33 (q, J=6,7 Гц, 2Н), 1,01 (t, J=6,7 Гц, 3Н).

Примеры 34-41, указанные в табл. 1, получали так, как описано в общей процедуре, приведенной для примера 33.

- 49 036736

Пример 42.

5-(5-(Бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4-(1Н)-он

Соединение 42а. 2-Циклопропилэтил ₄метилбензолсульфонат.

К 2-циклопропилэтанолу при 0°С (0,98 г, 11 ммоль) и пиридину (2,4 мл, 30 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли ₄метилбензол-1-сульфонилхлорид (22 г, 11 ммоль). Удаляли холодную баню и давали смеси нагреться до комнатной температуры в течение 14 ч. Реакционную смесь разводили водой и посредством Et₂O и разделяли фазы. Органическую фазу последовательно промывали водой, 10% водной HCl и солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 41а (2,0 г, 74%) в виде прозрачного бесцветного масла. Соединение 42а применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС m/z = 241,4 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,77 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,06 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 2,42 (s, 3Н), 1,56-1,45 (m, 2H), 0,70-0,57 (m, 1H), 0,44-0,32 (m, 2H), от 0,04 до -0,10 (m, 2H).

Соединение 42b. 3-Циклопропилпропаненитрил.

В раствор соединения 42а (1,0 г, 4,2 ммоль) в DMF (5 мл) вносили NaCN (0,60 г, 13 ммоль) и TBAI (0,06 г, 0,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 14 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, разводили ее посредством Et₂O и солевым раствором и разделяли фазы. Органическую фазу промывали посредством 10% водного LiCl, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 42b (0,39 г, 99%) в виде прозрачного бесцветного масла, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) δ 2,27 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,34-1,46 (m, 2H), 0,62-0,74 (m, 1H), 0,34-0,45 (m, 2H), -0,05-0,04 (m, 2H).

Соединение 42с. 3-Циклоnропил-N-(2,6-диметоксифенил)nропанимидамид.

В смесь соединения 42b (0,37 г, 3,9 ммоль) и 2,6-диметоксианилина (0,5 г, 3 ммоль) в толуоле (5 мл) при 0°С по каплям вносили 2 М раствор триметилалюминия в гексане (2 мл, 4 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, нагревали ее до 110°С и поддерживали при такой температуре на протяжении ночи. Реакционной смеси давали охладиться до RT и гасили ее насыщенным водным раствором виннокислого калия-натрия и EtOAc. Разделяли фазы, водную фазу экстрагировали посредством EtOAc. Органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя посредством 0-30% МеОН/0,5% TEA в DCM, с получением соединения 42с (0,35 г, 44% выход) в виде оранжевого масла.

МС m/z = 249,4 (М+Н).

Ή ЯМР (МЕТАНОЛО δ 7,01 (t, J=8,3 Гц, 1H), 6,64 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 2,29-2,48 (m, 2Н), 1,50-1,67 (m, 2H), 0,78-0,93 (m, 1H), 0,44 (s, 2H), 0,02-0,16 (m, 2H).

Пример 42 получали из соединения 42с согласно процедуре, аналогичной описанной для примера 1 (6 мг, 7%), в виде бесцветной пленки.

ЖХМС (способ А), время удерживания = 1,34 мин, m/z = 516,0 (М+Н).

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,03 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,95 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,82-7,88 (m, 1H), 7,67 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 4,98 (s, 2Н), 3,94 (s, 6Н), 2,61 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,47-1,55 (m, 2H), 0,72-0,84 (m, 1H), 0,43-0,53 (m, 2Н), -0,03-0,04 (m, 2Н).

- 50 036736

Примеры 43-47, указанные в табл. 1, получали так, как описано в общей процедуре, приведенной для примера 41.

Пример 48.

5-(5-(Бензо[d]изоксαзол-3-илметил)-1,3,4-оксαдиαзол-2-ил)-2-бутил-1-(2,6-ди[²Н₃]метоксифенил)-6гидроксипиримидин-4-(Ш)-он

Соединение 48а. 1,3-Ди[²Н₃]метокси-2-нитробензол.

В раствор 2-нитробензол-1,3-диола (1,75, 11,0 ммоль) в ацетоне (175 мл) вносили метил-d₃ йодид (4,9 г, 34 ммоль) и K2CO3 (3,1 г, 23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 14 ч. После того, как ей давали остыть до RT, смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разводили водой и экстрагировали посредством EtOAc (3х). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя посредством 0-80% EtOAc/гексаны, с получением соединения 48а (1,4 г, 66%) в виде светло-желтой пены.

МС m/z = 190,4 (М+Н).

¹H ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,25 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,55 (d, J=8,4 Гц, 2Н).

Соединение 48b. 2,6-Ди[2Н₃]метоксианилин.

В раствор соединения 48а (1,4 г, 7,5 ммоль) в смеси АсОН (40 мл), EtOH (40 мл) и Н₂О (20 мл) порциями вносили железо (2,5 г, 45 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 14 ч. Реакционной смеси давали охладиться до RT, выливали ее на лед, аккуратно подщелачивали добавлени ем твердого Na₂CO₃ и экстрагировали посредством EtOAc (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 48b (1,2 г, 97%) в виде темного твердого вещества. Соединение 11а в дальнейшем применяли без дополнительной очистки.

МС m/z = 160,4 (М+Н).

Соединение 48с. N-(2,6-Ди[²Н₃]метоксифенил)пентанимидамид.

В смесь соединения 48b (1,2 г, 7,2 ммоль) и пентаннитрила (0,72 г, 8,6 ммоль) в толуоле (11 мл) при 0°С по каплям вносили 2 М триметилалюминия в гексане (4,3 мл, 8,6 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и нагревали ее до 100°С на 14 ч. Реакционной смеси давали охладиться до RT и гасили ее насыщенным водным виннокислым калием-натрием и EtOAc. Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали посредством EtOAc. Органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя посредством 0-30% МеОН/0,5% TEA в DCM, с получением соединения 48с (1,1 г, 64%) в виде оранжевого масла.

МС m/z = 243,4 (М+Н).

1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ 7,01 (t, J=8,3 Гц, 1H), 6,64 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 2,22-2,34 (m, 2H), 1,60-1,72 (m, 2H), 1,40-1,53 (m, 2H), 0,96 (t, J=6,7 Гц, 3Н).

- 51 036736

Соединение 48d. Этил-2-бутил-1-(2,6-ди[²Н₃]метоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4дигидропиримидин-5 -карбоксилат.

Раствор соединения 48с (0,35 г, 1,4 ммоль) и триэтилметанкарбоксилата (0,50 г, 2,2 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревали до 155°С в микроволновом реакторе и поддерживали при такой температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя посредством 0-100% EtOAc/гексаны, с получением соединения 48d (0,18 г, 33%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

МС m/z = 383,4 (М+Н).

1Н ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ 7,88 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,22 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 4,73 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 2,75 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 1,88-1,97 (m, 2H), 1,72 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,56-1,65 (m, 2H), 1,16 (t, J=7,4 Гц, 3Н).

Соединение 48е. 6-2-Бутил-1-(2,6-ди[²Н₃]метоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин5 -карбогидразид.

В суспензию соединения 48d (105 мг, 0,280 ммоль) в этаноле (5 мл) вносили безводный гидразин (0,086 мл, 2,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 47е (100 мг, 99%) в виде грязнобелого твердого вещества.

МС m/z = 369,4 (М+Н).

1H ЯМР (МЕТАНОЛ^) δ 7,88 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,22 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 2,71 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 1,881,97 (m, 2H), 1,56-1,65 (m, 2H), 1,16 (t, J=7,4 Гц, 3Н).

Пример 48. 5-(5-(Бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бутил-1-(2,6ди[²Н₃]метоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4-(1Н)-он.

В раствор соединения 48е (30 мг, 0,081 ммоль) в диоксане (2,3 мл) вносили 2-(бензо[d]изоксазол-3ил)уксусную кислоту (17 мг, 0,098 ммоль) с последующим внесением 50% раствора циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты в этилацетате (0,145 мл, 0,244 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 14 ч. Вносили дополнительный 50% раствор циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты в этилацетате (0,145 мл, 0,244 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (условия: колонка: XBridge C18, 19x200 мм, 5-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 10-50% В в течение 20 мин, затем 5 мин удерживания на уровне 100% В; поток: 20 мл/мин) с получением Примера 48 (15 мг, 36%).

ЖХМС (способ A) Rt = 1,34 мин, m/z = 510,1 (М+Н).

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,85 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,73-7,79 (m, 1H), 7,69 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,48 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,41 (t, J=7,5 Гц, 1H), 6,83 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 4,77 (s, 2Н), 2,30 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,41 (s, 2H), 1,12-1,18 (m, 2H), 0,69 (t, J=7,3 Гц, 3Н).

Пример 49 из табл. 1 получали так, как описано в общей процедуре, приведенной для примера 48.

Примеры 50, 51 из табл. 1 получали из соединения 48b и соединения 33b согласно процедуре, аналогичной описанной для примера 48.

- 52 036736

Пример 52.

2-(5-(2-(2-Циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N,N-диэтилацетамид

Пример 52

Соединение 52а. Этил-2-(5-(2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4дигидропиримидин-5 -ил) -1,3,4-оксадиазол-2-ил)ацетат.

В раствор соединения 42с (50 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (2,0 мл) вносили 3-этокси-3оксопропановую кислоту (21 мг, 0,16 ммоль) и DIEA (43 мг, 0,33 ммоль) с последующим внесением 50% раствора циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты в этилацетате (0,40 мл, 0,67 ммоль) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением до 160°С и поддерживали при такой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя посредством 0-20% MeOH/DCM, с получением соединения 52а (32 мг, 50%) в виде желтого масла.

МС m/z = 471,5 (М+Н).

1H ЯМР (ДМСО-de, 500 МГц) δ 7,62 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 4,37 (s, 2Н), 3,95 (s, 6Н), 4,31 (q, J=6,5 Гц, 2Н), 2,43 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,49-1,57 (m, 2H), 1,41 (t, J=6,9 Гц, 3Н), 0,73-0,84 (m, 1H), 0,45-0,52 (m, 2H), -0,03-0,05 ppm (m, 2H).

Соединение 52b. 2-(5-(2-(2-Циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4дигидропиримидин-5 -ил) -1,3,4-оксадиазол-2-ил)уксусная кислота.

В раствор соединения 52а (32 мг, 0,067 ммоль) в смеси из THF (1 мл) и H2O (0,10 мл) вносили моногидрат гидроксида лития (9,6 мг, 0,30 ммоль) и смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли до pH 2 при помощи 1н. HCl, концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (условия: колонка: Phenomenex AXIA Luna С18, 20x200 мм, 5-мкм частицы; подвижная фаза А: 10% ацетонитрила/90% воды/0,1% TFA; подвижная фаза В: 90% ацетонитрила/10% воды/0,1% TFA; градиент: 0-100% В в течение 10 мин, затем 3 мин удерживания на уровне 100% В; поток: 20 мл/мин.) с получением соединения 52b (6 мг, 20%) в виде белого твердого вещества.

МС m/z = 443,4 (М+Н).

1H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ 7,62 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 4,37 (s, 2H), 3,95 (s, 6H), 2,43 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,49-1,57 (m, 2H), 0,73-0,84 (m, 1H), 0,45-0,52 (m, 2H), -0,03-0,05 ppm (m, 2H).

Пример 52. 2-(5-(2-(2-Циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4дигидропиримидин-5 -ил) -1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N,N-диэтилацетамид.

В раствор соединения 52b (6 мг, 0,01 ммоль) в DMF (0,5 мл) вносили ВОР (7,2, 0,016 ммоль), диэтиламин (2 мг, 0,03 ммоль) и TEA (6,9 мг, 0,068 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (условия: колонка: XBridge C18, 19x200 мм, 5-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с

- 53 036736 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент:

10-50% В в течение 20 мин, затем 5 мин удерживания на уровне 100% В; поток: 20 мл/мин.) с получением Примера 52 (2,8 мг, 41% выход).

ЖХМС (способ В) Rt = 1,34 мин, m/z = 498,1 (М+Н).

1H ЯМР (ДМСО-de, 500 МГц) δ 7,62 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 4,21 (s, 2H), 3,95 (s, 6Н), 3,59 (q, J=6,7 Гц, 1H), 3,48 (q, J=6,5 Гц, 2Н), 2,43 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,49-1,57 (m, 2H), 1,34 (t, J=6,9 Гц, 3Н), 1,23 (t, J=6,9 Гц, 3Н), 0,73-0,84 (m, 1H), 0,45-0,52 (m, 2H), -0,03-0,05 ppm (m, 2Н).

Диапазон эффективной концентрации EC₅₀ по APJ-цАМФ человека: A.

Пример 53.

N-((5-(2-(2-Циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-N-метилпиколинамид

Соединение 42с Соединение 53а

Пример 53

Соединение 53а. трет-Бутил ((5-(2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4оксо-1,4-дигидропиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)(метил)карбамат.

В раствор соединения 42с (60 мг, 0,16 ммоль) в диоксане (2,0 мл) вносили 2-((третбутоксикарбонил)(метил)амино)уксусную кислоту (36 мг, 0,19 ммоль) и DIEA (52 мг, 0,40 ммоль) с последующим внесением 50% раствора циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты в этилацетате (0,38 мл, 0,64 ммоль) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением до 160°С и поддерживали при такой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя посредством 0-100% EtOAc/гексан, с получением соединения 10а (36 мг, 42%) в виде прозрачного бесцветного масла.

МС m/z = 528,4 (М+Н).

1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,53 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,74-6,84 (m, 2Н), 4,73 (s, 2Н), 3,88 (s, 6Н), 2,57 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 2,14 (s, 3Н), 1,60-1,69 (m, 2Н), 1,52 (s, 9H), 0,63-0,79 (m, 1H), 0,38-0,51 (m, 2H), -0,05-0,02 (m, 2H).

Соединение 53b. 2-(2-Циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-(5((метиламино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-4-(1Н)-он.

В раствор соединения 53а (36 мг, 0,068 ммоль) в DCM (0,5 мл) вносили TFA (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 53b (29 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества, которое затем применяли без дополнительно очистки.

МС m/z = 428,4 (М+Н).

Пример 53. N-((5-(2-(2-Циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4дигидропиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-N-метилпиколинамид.

В раствор соединения 53b (15 мг, 0,035 ммоль) в DMF (0,5 мл) вносили ВОР (19 мг, 0,042 ммоль), пиколиновую кислоту (4,2 мг, 0,035 ммоль) и TEA (18 мг, 0,18 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (усло- 54 036736 вия: колонка: XBridge C18, 19x200 мм, 5-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент:

10-50% В в течение 20 мин, затем 5 мин удерживания на уровне 100% В; поток: 20 мл/мин.) с получением примера 53 (11 мг, 56% выход).

ЖХМС (способ В), Rt = 1,32 мин, m/z = 533,1 (М+Н).

1H ЯМР (ДМСО-de) сдвиг: 8,80 (d, J=3,7 Гц, 1H), 8,13 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,80 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,597,67 (m, 2Н), 7,01 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 5,11 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,6-9 (s, 6H), 2,4₄2,54 (m, 3Н), 1,47-1,57 (m, 2H), 0,72-0,83 (m, 1H), 0,45-0,52 (m, 2H), -0,03-0,03 (m, 2H).

Диапазон А эффективной концентрации EC₅₀ по APJ-цАМФ человека.

Пример 54 из табл. 1 получали так, как описано в общей процедуре, приведенной для примера 53.

Таблица 1

Пример №	Структура	Название	Ή ЯМР	ЖХ/МС, Rt (мин ) Способ, М+Н	hAPJ Диапазон эффективной концентрации ЕС?о ио цАМФ
2 3	1 ГухО . jQC °	2-бутил-5-{5-[(4клорфенил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1-(2,6диметоксифенил)-6гидрокси-1,4- дигидропиримидин-4-он 5-(5-( 1,2-бензоксазол-Зилметил)-1,3,4- оксадиазол-2-ил]-2-(бутЗ-ен-1-ил)-1 -(2,6диметоксифенил)-6гидрокси-1,4- дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 7,50 (t, 3=8,4 Гц, 1Н), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,78 (s, 6H), 2,34 (t, 3=7,5 Гц, 2H), 1,43 (t, 3=7,5 Гц, 2H), 1,21-1,11 (m, 2H), 0,70 (t, 3=7,2 Гц, ЗН) Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-С16) δ 7,86 (d, 3=7,9 Гц, 1Н), 7,78 (d, 3=8,5 Гц, 1H), 7,70 (t, 3=7,9 Гц, 1H), 7,51 (t, 3=8,5 Гц, 1H), 7,42 (t, 3=7,6 Гц, 1H), 6,87 (d, 3=8,5 Гц, 2H), 5,66-5,73 (m, 1H), 4,98 (d, 3=10,7 Гц, 1H),4,95 (d, 3=17,7 Гц, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 2,45 (t, 3=7,6 Гц, 2H), 2,222,26 (m, 2H)	1,67 В 497,1 1,22 А 503,2	А А
4		5-[5-( 1,2-бензоксазол-Зилметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-2бутил-1-(2,6диэтилфенил)-6гидрокси-1,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-dO) δ 7,87 (d, 3=7,6 Гц, 1Н), 7,77 (d, 3=8,5 Гц, 1H), 7,69 (t, 3=7,6 Гц, 1H), 7,46 (d, 3=7,6 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (d, 3=7,3 Гц, 2H), 2,43-2,34 (m, 2H), 2,31-2,20 (m, 4H), 1,52-1,37 (m, 2H), 1,20-1,01 (m, 10H), 0,69 (s, 3H)	1,02 D 500,2	А
5	'ό¹'	2-бутил-1-(2,6диметоксифенил)-6гидрокси-5- {5-[(2метил-1,3-тиазол-4ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4дигидропиримидин-4-он	‘H ЯМР (400 МГц, ДМСОДб) δ 7,50 (t, 3=8,5 Гц, Ш), 7,37 (s, Ш), 6,87 (d, 3=8,4 Гц, 2H), 4,33 (s, ЗН), 3,80 (s, 6H), 2,62 (s, ЗН), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,44 (quin, 3=7,5 Гц, 2H), 1,22-1,12 (m, 2H), 0,71 (t, 3=7,4 Гц, ЗН)	0,75 D 484,1	А
6		2-бутил-1-(2,6диметоксифенил)-6гидрокси-5- {5-[(2-оксо- 1,2-дигидропиридин-1ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4дигидропиримидин-4-он	‘H ЯМР (500 МГц, ДМСОнЗб) δ 7,81 (d, 3=6,7 Гц, Ш), 7,58-7,44 (ш, 2Н), 6,88 (d, 3=8,5 Гц, 2Н), 6,45 (d, 3=9,2 Гц, Ш), 6,35-6,25 (m, 1Н), 5,37 (s, 2Н), 3,80 (s, 6Н), 2,40-2,16 (т,2Н), 1,55-1,37 (т,2Н), 1,22-1,12 (т, 2Н), 0,71 (1,3=7,2 Гц, ЗН)	0,71 D 479,9	А
7	• у γΧ)Χ	1-(2,6-диметоксифенил)6-гидрокси-2-(3метилбути л)-5 - {5 - [(2оксопирролидин-1ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4дигидроииримидин-4-он	‘н ямр (500 МГц, дмсо-ав) δ 7,52 (t, 3=8,2 Гц, 1Н), 6,89 (d, 3=8,5 Гц, 2Н), 4,66 (s, 2Н), 3,81 (s, 6Н), 3,43 (t, 3=7,0 Гц, 2Н), 2,33-2,38 (т, 2Н), 2,29 (t, 3=7,9 Гц, 2Н), 1,95-2,01 (т, 2Н), 1,37 (т, ЗН), 0,68 (d, 3=4,0 Гц, 6Н)	1,25 А 484,0	А

- 55 036736

8	уУ	2-бутил-1-(2,6диметоксифенил)-6гидрокси-5-{5-[(2оксопирролидин-1 ид)метил]- 1Д4оксадиазол-2-ил} -1.4дигидропиримидин-4-он	н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 7,45 (s, 1Н), 6,83 (d, 3=8,5 Гц, 2H), 4,62 (s, 2Н), 3,78 (s, 6Н), 2,56 (s, 2Н), 2,39-2,15 (m,4H), 2,05-l,94(m, 2H), 1,50-1,34 (m, 2H), 1,26-1,01 (m, 2H), 0,72 (t, 3=7,3 Гц, ЗН)	0,71 D 470,0	А
9	о ^Xj '	2-бутил-1-(2,6диметоксифенил)-6гидрокси-5-(5- {[3(пиридин-2-ил)-1,2,4ок сади азол-5-ил]метил} 1 Д4-оксадиазол-2-ил)1,4-дигидропиримидин4-он	н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 8,77 (br d, ./=4,3 Гц, 1Н), 8,13-7,96 (m, 2H), 7,67-7,59 (m, 1H), 7,50 (t, ./-8.4 Гц, 1H), 6,86 (d, ./=8.5 Гц, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,53-3,53 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,48-1,39 (m, 2H), 1,21-1,13 (m, 2H), 0,70 (t,./=7,3 Гц, ЗН)	0,78 D 532,2	А
10	хк у . и	1 -(2,6-диметоксифенил)6-гидрокси-2-(3метилбутил)-5- {5-[(2оксо-1,2- дигидропиридин-1ил)метил]-1 Д4оксадиазол-2-ил} -1,4дигидропиримидин-4-он	‘H ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 7,80 (d, 3=6,4 Гц, 1Н), 7,49 (t, 3=7,6 Гц, 1Н), 7,40 (t, 3=8,2 Гц, 1Н), 6,79 (d, 3=8,2 Гц, 2Н), 6,45 (d, 3=8,9 Гц, 1Н), 6,31 (t, 3=6,7 Гц, 1Н), 5,33 (s, 2Н), 3,76 (s, 6Н), 2,08 (t, 3=7,6 Гц, 2Н), 1,28-1,39 (т, ЗН), 0,68 (d, 3=5,8 Гц, 6Н)	1,25 А 494,0	А
11	Уъ г	2-(бут-3-ен-1 -ил)-1 -(2,6диметоксифенил)-6гидрокси-5-(5-{[3(пиридин-2-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]метил} - 1,3,4-оксадиазол-2-ил)1,4-дигидропиримидин4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) 6 8,77 (d, 3=4,3 Гц, 1Н), 8,08 (d, 3=7,6 Гц, 1Н), 8,03 (t, 3=7,3 Гц, 1Н), 7,63 (t, 3=5,8 Гц, 1Н), 7,49 (t, 3=8,5 Гц, 1Н), 6,87 (d, 3=8,5 Гц, 2Н), 5,66-5,74 (т, 1Н), 4,98 (s, 2Н), 4,97 (d, 3=10,7 Гц, 1Н),4,95 (ДЗ=17,4Гц, 1Н),3,79 (s, 6Н), 2,42 (t, 3=6,4 Гц, 2Н), 2,212,26 (т, 2Н)	1,11 А 530,2	А
12	. -V СУ у^уу уУ'	5-[5-( 1,2-бензоксазол-Зилметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-1 -(2,6диметоксифенил)-6гидрокси-2-(4,4,4трифторбутил)-1,4дигидропиримидин-4-он	‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 7,86 (d, 3=7,9 Гц, 1Н), 7,79 (d, 3=7,0 Гц, 1Н), 7,70 (t, 3=7,9 Гц, 1Н), 7,50 (t, 3=8,5 Гц, 1Н), 7,43 (t, 3=7,3 Гц, 1Н), 6,87 (d, 3=8,5 Гц, 2Н), 4,84 (s, 2Н), 3,78 (s, 6Н), 2,43 (t, 3=7,3 Гц, 2Н), 2,19-2,28 (т, 2Н), 1,74-1,80 (т, 2Н)	1,36 А 558,2	А
13	_s -ч Ху ль-⁴³'ту (Смесь атропоизомеров)	5-[5-(1,2-бензоксазол-3илметил)-! Д4оксадиазол-2-ил]-2бутил-6-гидрокси-1 -(2метокси-6-метилфенил)1,4-дигидропиримидин4-он	>Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ 7,87 (d, 3=7,9 Гц, 1Н), 7,78 (d, 3=8,5 Гц, 1Н), 7,69 (t, 3=7,6 Гц, 1Н), 7,43 (t, 3=7,3 Гц, 1Н), 7,42 (t, 3=6,7 Гц, 1Н), 7,02 (d, 3=7,3 Гц, 2Н), 4,83 (s, 2Н), 3,77 (s, ЗН), 2,36-2,42 (tn, 1Н), 2,22-2,28 (т, 1Н), 2,07 (s, ЗН), 1,421,48 (т, 2Н), 1,13-1,21 (т, 2Н), 0,70 (t, 3=7,3 Гц, ЗН)	1,35 А 488,3	А
14	ХСу XX г	2-(бут-3-ен-1-ил)-5-{5- [(4-хл орф енил) м ети л ] - 1 Д4-оксадиазол-2-ил} - 1 -( 2,6-ди м етокси фенил)б-гидрокси-1,4- дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМС0ч16) δ 7,44 (t, 3=8,2 Гц, 1Н), 7,42 (d, 3=8,2 Гц, 2Н), 7,35 (d, 3=8,2 Гц, 2Н), 6,82 (d, 3=8,5 Гц, 2Н), 5,66-5,75 (т, 1Н), 4,93 (d, 3=9,2 Гц, 1Н), 4,92 (d, 3=18,3 Гц, 1Н), 4,24 (s, 2Н), 3,77 (s, 6Н), 2,25-2,31 (т, 2Н), 2,19-2,23 (т, 2Н)	1,33 А 517,2	А
15	дгуУО ^дОУ хУ	5-[5-( 1,2-бензоксазол-Зилметил)-1 Д4оксадиазол-2-ил]-2бутил-1-(2,6дибромфенил)-6гидрокси-1,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМd) δ 7,80 (d, 3=8,1 Гц, 1Н), 7,75 (d, 3=8,1 Гц, 2H), 7,59-7,55 (т, 2Н), 7,36-7,27 (т, 2Н), 4,69 (s, 2Н), 2,35 (t, 3=7,6 Гц, 2Н), 1,79 (quin, 3=7,6 Гц, 2Н), 1,37-1,27 (т, 2Н), 0,87 (t, 3=7,4 Гц, ЗН)	0,99 D 601,8	А

- 56 036736

16		4-( [5-(1-(2,6- ди м етокси фен и л) - 6гидрокси-2-(3метилбутил)-4-оксо-1.4дигидропиримидин-5и л ] -1,3,4- оксади азо л-2 и л} м ети л) мор фо л ин -3 - он	Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 7,43 (t, 3=8,5 Гц, 1Н), 6,82 (d, J=8,2 Гц, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,49 (m, 2H), 2,12-2,19(111,2H), 1,30-1,40 (tn, ЗН), 0,69 (d, 3=5,8 Гц, 6H)	1,22 А 500,0	А
17	_Ρ 'Дл хУ⁴(смесь атропоизомеров)	5-[5-(1,2-бензоксазол-3илметил)-1,3,4- оксадиазол-2-ил]-2-(бутЗ-ен-1 -ил)-6-ги дрокси-1 (2-метокси-6метил фенил)-1,4дигидропиримидин-4-он	‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСОДб) δ 7,87 (d, 3=7,9 Гц, 1Н), 7,78 (d, 3=8,5 Гц, 1Н), 7,70 (t, 3=7,6 Гц, 1Н), 7,43 (t, 3=7,9 Гц, Ш), 7,42 (t, 3=7,6 Гц, 1Н), 7,02 (d, 3=7,6 Гц, 2Н), 5,665,74 (in, 1Н), 4,96 (d, 3=9,5 Гц, 1Н), 4,95 (d, 3=17,1 Гц, 1Н), 4,83 (s, 2Н), 3,78 (s, ЗН), 2,43-2,50 (m, 1Н), 2,322,38 (m, 1Н), 2,25-2,29 (in, 2Н), 2,07 (s, ЗН)	1,28 А 485,9	А
18	jLx / ^XC“	5-[5-(1,2-бензоксазол-3илметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-2бути л-1 -(4,6- диметоксипиримидин-5ил)-6-гидрокси-1,4- дигидропиримидин-4-он	Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛчИ) δ 8,61 (s, 1Н), 7,88 (d, 3=7,9 Гц, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,44-7,35 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,05 (s, 6H), 2,58-2,49 (m, 2H), 1,67-1,56 (m, 2H), 1,34 (dd, 3=14,9, 7,4 Гц, 2H), 0,86 (t, 3=7,3 Гц, ЗН)	1,85 С 506,1	А
19	я—-о 0 ΟΆ ί Ιί XX ^Ό хУ °	5-[5-( 1,2-бензоксазол-Зилметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-2бутил-1-(2,6дихлорфенил)-6гидрокси-1,4дигидропиримидин-4-он	‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 7,85 (d, 3=7,6 Гц, Ш), 7,80-7,73 (т, ЗН), 7,72-7,60 (т, 2Н), 7,41 (t, 3=7,3 Гц, 1Н), 4,82 (s, 2Н), 2,34 (t, 3=7,6 Гц, 2Н), 1,58 (dt, 3=14,9,7,7 Гц, 2Н), 1,30-1,14 (т, 2Н), 0,75 (t, 3=7,3 Гц, ЗН)	0,98 D 512,0	А
20	. _г. Хгл ΧιΧ⁴⁷	5-[5-( 1,2-бензоксазол-Зи л мети л)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-2(циклопропнлметил)-1 (2,6-диметоксифенил)-6- гидрокси-1,4дигидропиримидин-4-он	‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 7,86 (d, 3=7,9 Гц, 1Н), 7,77 (d, 3=8,2 Гц, 1Н), 7,68 (t, 3=7,9 Гц, 1Н), 7,41 (t, 3=7,3 Гц, 1Н), 7,40 (t, 3=7,3 Гц, 1Н), 6,79 (d, 3=8,5 Гц, 2Н), 4,75 (s, 2Н), 3,74 (s, 6Н), 2,11 (d, 3=5,2 Гц, 2Н), 0,79 (br s, 1Н), 0,38 (т, 2Н), 0,01 (т, 2Н)	1,24 А 502,1	А
21	χχ^ χόχ	5-(5-((4- хлорфенил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-2(циклопропнлметил)-1 (2,6-диметоксифенил)-6гидрокси-1,4- дигидропиримидин-4-он	‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 7,41 (t, 3=8,2 Гц, Ш), 7,33 (d, 3=8,2 Гц, 2Н), 7,26 (d, 3=8,5 Гц, 2Н), 6,76 (d. 3=8,5 Гц, 2Н), 4,18 (s, 2Н), 3,69 (s, 6Н), 2,19 (d, 3=7,0 Гц, 2Н), 0,630,71 (т, 1Н), 0,34 (d, 3=7,3 Гц, 2Н), -0,02-0,03 (т, 2Н)	1,31 А 495,2	А
22	/v+T) _rvp^ △jX/ χόχ	2-( ци кло пр оп и лмети л )1 -(2,6-ди м етокси фен и л )6-ги дрокси-5-(5- {[3(пиридин-2-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]метил}1,3,4-оксадиазол-2-ил)1,4-дигидропиримидин4-он	1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОДб) б 8,69 (d, 3=4,6 Гц, 1Н), 8,00 (d, 3=7,6 Гц, 1Н), 7,94 (t, 3=7,3 Гц, 1Н), 7,54 (t, 3=5,5 Гц, Ш), 7,41 (t, 3=8,2 Гц, 1Н), 6,77 (d, 3=8,2 Гц, 2Н), 4,89 (s, 2Н), 3,70 (s, 6Н), 2,17 (d, 3=7,0 Гц, 2Н),0,68 (br s, 1Н), 0,32-0,38 (т, 2Н), 0,01 (т, 2Н)	1,01 А 530,1	А
24	Хгл ΧιΧ^ ххУх	5-[5-( 1,2-бензоксазол-Зи л мети л)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-1 -[2,6бис(пропан-2илокси)фенил]-2-бутил6-ги дрокси-1,4дигидропиримидин-4-он	‘Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМd) δ 7,81 (d, 3=7,9 Гц, 1Н), 7,64-7,49 (т, 2Н), 7,35 (t, 3=8,5 Гц, 2Н), 6,61 (d, 3=8,6 Гц, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 4,55 (dt, 3=12,2, 6,0 Гц, 2Н), 2,47-2,39 (т, 2Н), 1,66 (quin, 3=7,6 Гц, 2Н), 1,29-1,22 (т, 8Н), 1,19 (d, 3=6,2 Гц, 6Н), 0,80 (t, 3=7,4 Гц, ЗН).	0,98 D 560,1	С

- 57 036736

2-бутил-1-(2,6диэтоксифенил)-6гидрокси-5-{5-[(2метил-1,3-тиазол-4и л)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4дигидропиримидин-4-он	‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ 7,50-7,40 (m, 1Н), 7,39-7,34 (m, Ш), 6,81 (d, 1=8,5 Гц, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,08 (q, 1=6,7 Гц, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,33 (t, 1=7,5 Гц, 2H), 1,53-1,39 (m, 2H), 1,23 (s, 8H), 0,72 (t, 1=7,3 Гц, ЗН)	0,85 D 512,0
2-бутил-5-{5-[(4- хлорфени л)мети л] -1,3,4оксадиазол-2-ил}-1-(2,6диэтоксифенил)-6гидрокси-1,4- дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 7,46-7,40 (m, ЗН), 7,37 (s, 2Н), 6,856,75 (m, 2Н), 4,27 (s, 2Н), 4,07 (q, 1=6,8 Гц, 4Н), 2,32 (t, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,50-1,39 (m, 2Н), 1,31-1,12 (m, 8Н), 0,72 (t, 1=7,3 Гц, ЗН)	1,00 D 525,0
5-[ 5-( 1,2-бензоксазол-З илметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-2бутил-1-(2,6- ди ци клоп ро поксиф ени л) -6-гидрокси-1,4дигидропиримидин-4-он	‘Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМd) δ 7,77 (d, 1=7,9 Гц, 1H), 7,56 (d, 1=5,3 Гц, 2H), 7,44 (t, 1=8,5 Гц, 1H), 7,26 (s, 4H), 7,04 (d, 1=8,6 Гц, 2H), 3,82-3,54 (m, 2H), 2,41-2,29 (m, 2H), 1,67-1,46 (m, 2H), 1,32-1,13 (m, 2H), 0,84-0,68 (m, 8H), 0,63-0,55 (m, 2H)	0,98 D 556,0
2-бутил-5-{1-[(4хлорфени л)мети л] -1Нпиразол-4-ил) -3-( 2,6диметоксифенил )-6гидрокси-3,4дигидропиримидин-4-он	‘H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,33 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,47 (t, 1=7,9 Гц, 1H), 7,40 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,24 (d, 1=7,6 Гц, 2H), 6,85 (d, 1=8,2 Гц, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,75 (s, 6H), 2,23 (br s, 2H), 1,46 (br s, 2H), 1,121,21 (m, 2H), 0,73 (t, 1=6,4 Гц, ЗН)	1,73 А 494,9
5-(5-( 1,2-бензоксазол-Зи л мети л)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-1 -(2,6диметоксифенил)-6гидрокси-2-[(пропан-2илокси)метил]-1,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 7,87 (d, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,77 (d, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,69 (t, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,387,48 (m, 2Н), 6,82 (d, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,81 (s, 2Н), 3,90 (s, 2Н), 3,74 (s, 6Н), 3,72 (т, Ш), 0,91 (t, 1=6,1 Гц, 6Н)	1,26 А 520,1
5-[5-( 1,2-бензоксазол-Зилметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-1 -(2,6ди этилфен и л)-2 (этоксиметил)-бгидрокси-1,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ 7,92-7,83 (т, 1Н), 7,81-7,74 (т, 2Н), 7,72-7,66 (т, 2Н), 7,47 (d, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,43-7,38 (т, 1Н), 7,33-7,30 (т, 2Н), 3,52 (br s., 2Н), 3,30 (q, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,45-2,38 (т, 2Н), 2,24 (dq, 1=15,1, 7,5 Гц, 2Н), 1,13-1,07 (т, 6Н), 0,99 (s, ЗН)	D 0,89 502,2
5-{5-[(4- хлорфенил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -1 -(2,6диметоксифенил)-6гидрокси-2-[(пропан-2илокси)метил]-1,4дигидропиримидин-4-он	‘Н ЯМР (500 МГц, дмсо-аб) δ 7,31-7,47 (т, 4Н), 7,14-7,30 (т, 1Н), 6,80 (d, 1=7,6 Гц, 2Н), 4,29 (s, 2Н), 3,85 (s, 2Н), 3,73-3,78 (т, 1Н), 3,73 (s, 6Н), 0,90 (d, 1=5,8 Гц, 2Н)	1,34 А 513,1
5-{5-[(4- хлорфенил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -1 -(2,6ди этилфен и л)-2 - (этоксиметил)-бгидрокси-1,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОч16) δ 7,49-7,34 (т, 5Н), 7,24 (d, 1=7,6 Гц, 2Н), 4,24 (s, 2Н), 3,74 (s, 2Н), 3,22 (q, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,46-2,19 (т, 4Н), 1,11 (t, 1=7,5 Гц, 6Н), 0,96 (t, 1=6,9 Гц, ЗН)	1,00 D 495,0

- 58 036736

38	ххчАА. УСУ'	5-{5-[(4-хлор-3фторфенил)мети л]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1-(2,6диметоксифенил)-2(этоксиметил)-б- гидрокси-1,4- дигидропиримидин-4-он	>Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-С16) 8 7,58 (t, 3=7,9 Гц, 1Н), 7,42 (t, 3=10,4 Гц, Ш), 7,38 (1, 3=8,5 Гц, 1Н), 7,22 (d, 3=8,2 Гц, 1Н), 6,77 (d, 3=8,2 Гц, 2Н), 4,28 (s, 2Н), 3,84 (s, 2Н), 3,75 (s, 6Н), 3,29 (q, 3=7,0 Гц, 2Н), 0,98 (t, 3=7,0 Гц, ЗН)	1,35 А 517,2	А
39	Q ⁰ ν·^-** ^ajC	1 -(2,6-ди м етокси фен ил) 2-(этоксиметил)-6гидрокси-5-{5-[(2фенил-1,3-тиазол-4ил )метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМС0ч16) 8 7,61 (s, 1Н), 7,47-7,54 (m, 5Н), 7,35 (t, 3=8,5 Гц, 1Н), 6,74 (d, 3=8,2 Гц, 2Н), 4,40 (s, 2Н), 3,78 (s, 2Н), 3,74 (s, 6Н), 3,26 (q, 3=7,0 Гц, 2Н), 0,97 (t, 3=6,7 Гц, ЗН)	1,32 А 548,0	В
40	Ο Ν·—1 >=/ υί^	5-{5-[(4- хд орф енил)м ети л J 1,3,4оксадиазол-2-ил}-1-(2,6диметоксифенил)-2(этоксиметил)-бгидрокси-1,4- дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) 8 7,41 (d, 3=8,2 Гц, 2Н), 7,36 (t, 3=7,9 Гц, 1Н), 7,35 (d, 3=8,2 Гц, 2Н), 6,75 (d, 3=8,5 Гц, 2Н), 4,21 (s, 2Н), 3,80 (s, 2Н), 3,74 (s, 6Н), 3,27 (q, 3=7,0 Гц, 2Н), 0,97 (t, 3=6,7 Гц, ЗН)	1,27 А 499,2	А
41	Ύ Z\J	5-[ 5-( 1,2-бензоксазол-Зи л мети л)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-1 -(2,6ди циклопропил фенил)6-гидрокси-2-[(пропан2-илокси)метил]-1,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМd) d 7,87-7,80 (т, 1Н), 7,57 (s, 2Н), 7,39-7,30 (т, 2Н), 6,86 (d, 3=7,7 Гц, 2Н), 4,70 (s, 2Н), 4,13 (s, 2Н), 3,623,53 (т, 2Н), 1,57-1,44 (т, 2Н), 1,11 (d, 3=6,2 Гц, 6Н), 0,96-0,78 (т, 6Н), 0,61 (dt, 3=9,2, 4,5 Гц, 2Н)	0,89 D 540,2	А
43	jryjQ, ° ^хУ^	2-(2-циклопропилэтил)1-(2,6-диметоксифенил)6-гидрокси-5- {5-[(2оксопирролидин-1ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4диги дроп ири ми ди Н - 4-0 и	Ή ЯМР (ДМСО-de) δ 7,62 (t, 3=8,5 Гц, 1Н), 7,01 (d, 3=8,2 Гц, 2Н), 4,80 (s, 2Н), 3,95 (s, 6Н), 2,39-2,51 (т, 4Н), 2,12-2,21 (т, 2Н), 1,48-1,56 (т, 2Н), 0,72-0,85 (т, 1Н), 0,43-0,53 (т, 2Н), -0,04-0,05 (т, 2Н)	1,13 А 481,9	А
44	-г A	2-(2-цикдопропилэтил)1-(2,6-диметоксифенил)б-гидрокси-5- {5-[(2метил-1,3-тиазол-4ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4диги дроп ири ми ди Н - 4-0 и	Ή ЯМР (ДМСО-46) δ 7,67 (t, 3=8,5 Гц, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 7,03 (d, 3=8,5 Гц, 2Н), 4,49 (s, 2Н), 3,95 (s, 6Н), 2,78 (s, ЗН), 2,61 (t, 3=7,0 Гц, 2Н), 1,46-1,57 (т, 2Н), 0,73-0,83 (т, 1Н), 0,44-0,53 (т, 2Н), -0,04-0,04 (т, 2Н)	1,25 А 496,3	А
45	ту-	5-{5-[(4- хлорфенил)метид]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -2-(2циклопропи лэтил)-1 - (2,6-диметоксифенил)-6- гидрокси-1,4- диги дроп ири ми ДИ Н - 4-0 и	Ή ЯМР (ДМСО-de) δ 7,65 (t, 3=8,4 Гц, 1Н), 7,57-7,61 (т, 2Н), 7,50-7,55 (т, 2Н), 7,02 (d, 3=8,5 Гц, 2Н), 4,43 (s, 2Н), 3,94 (s, 6Н), 2,53 (t, 3=7,6 Гц, 2Н), 1,46-1,58 (т, 2Н), 0,79 (т, 1Н), 0,49 (т, 2Н), 0,00 (т, 2Н)	1,51 А 508,9	А
46	yi ^хуа	2-(2-циклопропилэтил)1-(2,6-диметоксифенил)б-гидрокси-5- {5-[(2оксо-1,2- дигидропиридин-1 ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4дигидропири ми ди н - 4-о н	>Н ЯМР (ДМСО-de) 8 7,99 (d, 1=6 7 Гц, 1Н), 7,69 (br, t, 3=7,8 Гц, 1Н), 7,61 (t, 3=8,2 Гц, 1Н), 7,00 (d, 3=8,5 Гц, 2Н), 6,64 (d, 3=9,2 Гц, 1Н), 6,51 (t, 3=6,6 Гц, 1Н), 5,52 (s, 2Н), 3,95 (s, 6Н), 2,39 (t, 3=7,5 Гц, 2Н), 1,46-1,57 (т, 2Н), 0,74-0,84 (т, Ш), 0,44-0,52 (т, 2Н), -0,03-0,04 (т, 2Н)	1,16 А 492,1	А

- 59 036736

47	V	4-((5-(2-(2- циклопропилэтил)-!(2,6-диметоксифенил)-6гидрокси-4-оксо-1,4дигидропиримидин-5ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил} метил)морфолин-3- он	Ή ЯМР (ДМСО-de, 500 МГц) 5 7,67 (t, 3=8,4 Гц, 1Н), 7,04 (d, 3=8,2 Гц, 2Н), 4,98 (s, 2Н), 4,28 (s, 2Н), 4,03 (t, 3=4,2 Гц, 2Н), 3,95 (s, 6Н), 3,64 (t, 3=4,2 Гц, 2Н), 2,61 (t, 3=7,2 Гц, 2Н), 1,43-1,59 (m, 2Н), 0,70-0,82 (т, Ш), 0,30-0,64 (т, 2Н), -0,19-0,16 pptn (т, 2Н)	1,19 В 498,0	A
49		1-[2,6- би с(²Н₃ )метоксифенил]2-бутил-5-{5-[(4хлорфенил)метил] -1,3,4оксадиазол-2-ил}-6гидрокси-1,4- дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (ДМСО-de) 5 7,47 (t, 3=8,4 Гц, 1Н), 7,37-7,42 (т, 2Н), 7,31-7,36 (т, 2Н), 6,83 (d, 3=8,5 Гц, 2Н), 4,23 (s, 2Н), 2,29 (t, 3=7,3 Гц, 2Н), 1,40 (t, 3=7,3 Гц, 2Н), 1,14 (q, 3=7,3 Гц, 2Н), 0,68 (t, 3=7,3 Гц, ЗН)	1,45 A 503,1	A
50	Сул 0 )---? / 4 XX X	5-[5-( 1,2-бензоксазол-Зилметил)-1,3,4- оксадиазол-2-ил]-1 -[2,6би с(²Н₃ )метоксифен ил ] 2-(этоксиметил)-6гидрокси-1,4- дигидропиримидин-4-он	>Н ЯМР (ДМСО-46 500 МГц): 5 7,88 (d, 3=7,9 Гц, Ш), 7,77 (d, 3=8,2 Гц, Ш), 7,68 (t, 3=7,8 Гц, 1Н), 7,41 (t, 3=7,5 Гц, 1Н), 7,34 (t, 3=8,4 Гц, 1Н), 6,73 (d, 3=8,5 Гц, 2Н), 4,72 (s, 2Н), 3,77 (s, 2Н), 3,25 (q, 3=7,0 Гц, 2Н), 0,96 ppm (t, 3=7,0 Гц, ЗН)	1,37 В 512,1	A
51	>r*Xt	1-[2,6- би с(²Н₃ )метоксифенил]5-{5-[(4- хлорфенил)метил] -1,3,4оксадиазол-2-ил}-2(этоксиметил)-бгидрокси-1,4- дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (flMCO-d6) δ 7,33-7,44 (т, 5Н), 6,76 (d, 3=8,5 Гц, 2Н), 4,23 (s, 2Н), 3,84 (s, 2Н), 3,27 (q, 3=7,0 Гц, 2Н), 0,98 (t, 3=7,0 Гц, ЗН)	1,54 В 505,2	A
54	. .-лЭ^ „у цС	N-( {5-(2-(2циклопропи лэтил)-1 (2,6-диметоксифенил)-6гидрокси-4-оксо-1,4дигидропиримидин-5ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}метил)-Хметилпиридин-2карбоксамид	Ή ЯМР (ДМСО-de) δ 8,80 (d, 3=3,7 Гц, 1Н), 8,13 (t, 3=7,6 Гц, 1Н), 7,80 (d, 3=7,6 Гц, 1Н), 7,59-7,67 (т, 2Н), 7,01 (d, 3=7,9 Гц, 2Н), 5,11 (s, 2Н), 3,26 (s, ЗН), 2,69 (s, 6Н), 2,44-2,54 (т, ЗН), 1,47-1,57 (т, 2Н), 0,72-0,83 (т, 1Н), 0,45-0,52 (т, 2Н), -0,030,03 (т, 2Н)	1,32 В 533,1	A
55	γ>><	3-хлор-Ы-( {5-[2-(2циклопропи лэтил)-1 (2_}6-диметоксифенил)-6гидрокси-4-оксо-1,4дигидропиримидин-5ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил} метил)бензамид	‘Н ЯМР (ДМСО-de) δ 9,58 (br t, 3=5,5 Гц, 1Н), 8,13 (s, 1H), 8,06 (br d, 3=7,6 Гц, 1H), 7,84 (br d, 3=7,6 Гц, 1H), 7,73 (t, 3=7,9 Гц, 1H), 7,63 (t, 3=8,4 Гц, 1H), 7,01 (d, 3=8,5 Гц, 2H), 4,87 (d, 3=5,8 Гц, 2H), 3,95 (s, 6H), 2,46 (br s, 2H), 1,53 (q, 3=7,3 Гц, 2H), 0,75-0,83 (m, 1H), 0,49 (br d, 3=7,0 Гц, 2H), 0,01 (br d, 3=4,3 Гц, 2H)	2,08 A 552,1	A
56	Оу. ν	N-( {5-(2-(2циклопропи лэтил)-1 (2,6-диметоксифенил)-6гидрокси-4-оксо-1,4дигидропиримидин-5ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил} метил)пиридин-3карбоксамид	Ή ЯМР (ДМСО-de) δ 9,63-9,68 (т, 1Η), 8,41 (br d, 3=7,9 Гц, 1H), 7,647,74 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,04 (d, 3=8,5 Гц, 2H), 4,90 (br d, 3=5,5 Гц, 2H), 3,95 (s, 6H), 2,62 (br t, 3=7,5 Гц, 2H), 1,45-1,58 (m, 2H), 0,74-0,90 (m, 1H), 0,49 (br d, 3=7,3 Гц, 2H), 0,01 (br d, 3=4,6 Гц, 2H)	1,21 В 519,1	A
57	Xf^X	N-( {5-(2-(2циклопропи лэтил)-1 (2,6-диметоксифенил)-6гидрокси-4-оксо-1,4дигидропиримидин-5ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил} метил)бензамид	‘H ЯМР (HMCO-d6) δ 9,43 (br s, 1H), 8,03-8,11 (m, 1H), 7,53-7,82 (m, 5H), 7,03 (br d, 3=7,6 Гц, 2H), 4,86 (br s, 2H), 3,95 (br s, 6H), 2,52-2,64 (m, 2H), 1,46-1,69 (m, 2H), 0,67-0,88 (m, 1H), 0,37-0,55 (m, 2H), -0,150,06 (m, 2H)	1,40 A 518,1	A

- 60 036736

58	^xCXx	N-({5-[2-(2циклопропилэтил)-!(2,6-диметоксифенил)-6гидрокси-4-оксо-1,4дигидропиримидин-5ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил} метил)пиридин-2карбоксамид	‘НЯМР (ДМССМб) δ 9,62 (t, J=5,8 Гц, 1Н), 8,88 (br d, 1=4,3 Гц, 1H), 8,18-8,31 (m, 2H), 7,84 (t, J=6,3 Гц, 1H), 7,63 (brt, J=8,4 Гц, 1H), 7,01 (br d, J=8,5 Гц, 2H), 4,89 (br d, J=5,8 Гц, 2H), 3,95 (s, 6H), 2,34-2,55 (m, 2H), 1,48-1,69 (m, 2H), 0,72-0,84 (m, 1H), 0,49 (br d, 1=7,0 Гц, 2H), 0,00 (br d, J=4,0 Гц, 2H)	1,30 A 519,1	A
59	ιπΧ' ^ХСХ/ ^хУ''·	5- {5-[(5-хлорпиридин-2ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-2-(2цикдопропилэтил)-!(2,6-диметоксифенил)-6гидрокси-1,4- дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (ДМСО-06) δ 8,73 (s, 1H), 8,12 (br d, J=8,5 Гц, 1H), 7,60-7,75 (m, 2H), 7,04 (br d, J=8,5 Гц, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,95 (s, 6H), 2,55-2,65 (m, 2H), 1,47-1,60 (m, 2H), 0,69-0,87 (m, 1H). 0,49 (br d, J=7,6 Гц, 2H), 0,00 (br d, J=4,0 Гц, 2H)	1,48 В 510,1	A
60	хИ 'Ю''⁴/⁴’ и-^^-он ^СХ'	5-{5-[(4-хлор-2- фторфенил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1-(2,6диметоксифенил)-6гидрокси-2-[(пропан-2илокси)метил]-1,4- дигидропиримидин-4-он	‘H ЯМР (ДМССМб) δ 7,41-7,51 (m, 2Η), 7,35 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,74 (br d, J=8,2 Гц, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,73 (s, 6H), 3,24-3,37 (m, 1H), 0,88 (br d, J=6,l Гц, 6H)	1,33 A 531,3	A
61	X V	2-(2-циклопропилэтил)1-(2,6-диметоксифенил)5- {5-[(5-фторпиридин-2ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-6гидрокси-1,4- дигидропиримидин-4-он	‘НЯМР (ДМССМб) δ 8,68-8,75 (m, 1Η), 7,95 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=8,5, 4,4 Гц, 1H), 7,62 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (d, J=8,5 Гц, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,95 (s, 6H), 2,30-2,43 (m, 2H), 1,53 (q, J=7,2 Гц, 2H), 0,79 (br s, 1H), 0,49 (br d, J=7,5 Гц, 2H), 0,00 (br d, J=4,3 Гц, 2H)	1,12 A 493,9	A
62	гХХ^	2-циклопентил-1 -(2,6диметоксифенил)-6гидрокси-5-{5-[(2-оксо- 1,2-ди гидропиридин-1 ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -1,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 7,83 (dd, J=6,7, 1,5 Гц, 1H), 7,607,42 (m, 2H), 6,86 (d, 1=8,5 Гц, 2H), 6,45 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,37-6,28 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,79 (s, 6H), 2,692,58 (m, 1H), 1,95-1,79 (m, 2H), 1,77-1,59 (m, 4H), 1,54-1,37 (m, 2H)	1,23 A 492,1	A
63	1 гХ^’ qA.X Ух^	5- {5-[(6-хлорпиридин-3ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -2ци клопен тил-1 -(2,6диметоксифенил)-6гидрокси-1,4- дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМССМб) δ 8,42 (d, J=l,8 Гц, Ш), 7,84 (dd, J=8,l, 2,0 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,34 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,74 (d, J=8,5 Гц, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,73 (s, 6H), 2,39 (quin, J=8,l Гц, 1H), 1,841,70 (m, 2H), 1,61 (brs,2H), 1,47 (br d, J 7 9Гц. 2H), 1,39-1,25 (m, 2H)	1,36 A 510,3	A
64	х охУУ ^ХХ^	2-циклопентил-1 -(2,6диметоксифенил)-6гидрокси-5- {5-[(2оксопирролидин-1 ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -1,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 7,49 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,86 (d, J=8,2 Гц, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,79 (s, 6H), 2,62 (quin, 3=8,1 Гц, 1H), 2,54-2,42 (m, 2H), 2,34-2,22 (m, 2H), 1,98 (quin, J=7,5 Гц, 2H), 1,91-1,78 (m, 2H), 1,77-1,60(m,4H), l,54-l,36(m, 2H)	1,22 A 482,1	A
65	гЧ ^У-Х s / у	2-циклопентил-1 -(2,6диметоксифенил)-6гидрокси-5-{5-[(2метил-1,3-тиазол-4ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -1,4дигидропиримидин-4-он	‘H ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 7,48 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,85 (d, J=8,5 Гц, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,78 (s, 6H), 2,69-2,58 (m, 4H), 1,941,78 (m, 2H), 1,77-1,59 (m, 4H), 1,55-1,35 (m, 2H)	1,31 A 496,3	A

- 61 036736

66	^xV^	5- {5-[(5-хлорпиридин-2ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-2циклопентил-1 -(2,6диметоксифенил)-6гидрокси-1,4- диги дроп ири МИ ДИ Н - 4-0 н	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,56 (d, >1,8 Гц, 1Н), 7,94 (dd, J=8,4, 2,3 Гц, IH), 7,48 (d, 1=8,5 Гц, 1H), 7,34 (t, >8,4 Гц, 1H), 6,74 (d, >8,5 Гц, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,73 (s, 6H), 2,39 (quin, >8,1 Гц, 1H), 1,831,68 (m, 2H), 1,61 (brs, 2H), 1,46(br d, J=7,6 Гц, 2H), 1,38-1,25 (m, 2H)	1,40 A 510,0	A
67	qaX^^z ^xV^	2-циклопентил-1 -(2,6диметоксифенил)-5- {5[(5-фторпиридин-2ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -6гидрокси-1,4- диги дроп ири МИ ДИ Н - 4-0 н	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,50 (br d, >2,1 Гц, 1H), 7,74 (td, >8,6, 2,6 Гц, 1H), 7,52 (dd, >8,5, 4,3 Гц, 1H), 7,39 (t, >8,4 Гц, 1H), 6,77 (d, >8,5 Гц, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,74 (s, 6H), 2,46 (quin, >8,3 Гц, 1H), 1,87-1,72 (m, 2H), 1,64 (br s, 2H), 1,59-1,46 (m,2H), 1,45-1,24 (m, 2H)	1,37 A 494,0	A
68	Xb 0^х	2-циклопентил-1-(2,6диметоксифенил )-6гидрокси-5- {5-[(6метилпиридин-3ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4дигидропири ми ди н - 4-о н	‘H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,41 (s, 1H), 7,62 (br d, J=6,4 Гц, 1H), 7,35 (t, >8,4 Гц, 1H), 7,23 (d, 1=7,9 Гц, 1H), 6,75 (d, >8,2 Гц, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,73 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,43-2,36 (m, 1H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,62 (br s, 2H), 1,47 (br s, 2H), 1,34 (br d, >5,5 Гц, 2H)	1,35 A 490,0	A
69	cXX^ XCX	5-{5-[(5-хлор-3фторпиридин-2ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -2циклопентил-1 -(2,6диметоксифенил)-6- гидрокси-1,4- диги дроп ири МИ ДИ Н - 4-0 н	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,48 (s, 1H), 8,12 (br d, J=9,2 Гц, 1H), 7,36 (t, >8,4 Гц, IH), 6,75 (d, 1=8,5 Гц, 2H), 4,40 (d, J=1,5 Гц, 2H), 3,73 (s, 6H), 2,41 (quin, J=8,2 Гц, IH), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,62 (br s, 2H), 1,48 (br s, 2H), 1,34 (br d, >5,2 Гц, 2H)	1,33 A 528,4	A
70	/XX ~	5- {5-[(5-хлорпиридин-2ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -2циклобутил-1 -(2,6диметоксифенил )-6гидрокси-1,4- дигидропиримидин-4-он	H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,54 (br s, IH), 7,98-7,86 (m, IH), 7,47 (br d, >8,3 Гц, IH), 7,42-7,30 (m, IH), 6,72 (br d, >8,4 Гц, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,69 (s, 6H), 2,83 (br t, >8,4 Гц, IH), 2,36-2,11 (m, 4H), 1,56(brs, 2H)	1,10 A 496,2	A
71	XJO <yOC 'X^X	5-{5-[(5-хлор-3фторпиридин-2ил)метил]-1,3,4оксади азол-2-ил} -2циклобутил-1 -(2,6диметоксифенил )-6гидрокси-1,4- дигидропиримидин-4-он	>H ЯМР (500 МГц, JJMCO-d6) 5 8,43 (br s, IH), 8,04 (br d, >9,1 Гц, IH), 7,39 (brt, >8,2 Гц, IH), 6,75 (br d, >8,5 Гц, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,04-2,83 (m, IH), 2,33-2,12 (m, 4H), 1,75-1,45 (in, 2H)	1,14 A 514,0	A
72	пУ··	2-циклобутил-1 -(2,6диметоксифенил)-6гидрокси-5- {5-[(2оксопирро ли дин-1ил)мeτил]-l_>3,4оксадиазол-2-ил}-1,4дигидропиримидин-4-он	>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 7,36 (br t, >8,3 Гц, IH), 6,73 (br d, >8,3 Гц, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,79-3,54 (m, 6H), 3,41 (br t, >6,8 Гц, 2H), 3,03-2,79 (m, 3H), 2,36-2,16 (m, 4H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,72-1,49 (m, 2H)	0,93 A 468,3	A
73	л/ cX^^ZхУ“	2-циклобутил-1 -(2,6диметоксифенил)-6гидрокси-5- {5-[(2метил-1,3-тиазол-4ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4дигидропиримидин-4-он	H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 7,46 (br t, >8,4 Гц, 1H), 7,34 (s, IH), 6,81 (br d, >8,5 Гц, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,81-3,63 (m, 6H), 3,08 (br t, >8,4 Гц, IH), 2,59 (s, 3H), 2,37-2,21 (m, 2H), 1,85-1,56 (tn, 4H)	1,03 A 482,1	A

Примеры 55-58 из табл. 1 получали так, как описано в общей процедуре, приведенной для примера 53.

Примеры 59-73 из табл. 1 получали так, как описано в общей процедуре, приведенной для примера 1.

- 62 036736

Пример 74.

(S)-5-(5-(Бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бутил-6-гидрокси-3-(1фенилпропил)пиримидин-4-(3Н)-он

Соединение 74а. Этилпентанимидата гидрохлорид.

Пентаннитрил (9 мл, 86 ммоль) в EtOH (59,9 мл, 1,03 моль) охлаждали до 0°С с помощью ледяной бани. По каплям на протяжении 3 ч вносили AcCl (48,64 мл, 685 ммоль). После полного добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 16 ч раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток дважды промывали посредством Et₂O для удаления следовых количеств HCl, затем твердое вещество суспендировали в 200 мл Et₂O и хранили в холодильнике в течение 14 ч. С помощью фильтрации получали соединение 20а (14 г, 99% выход) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 4,64 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 2,74 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,87-1,64 (m, 2Н),

1,49 (t, J=6,2 Гц, 3Н), 1,45-1,38 (m, 2H), 0,95 (t, J=7,3 Гц, 3Н).

Соединение 20b. (S)-N-(1-Фенилпропил)пентанимидамид.

В раствор соединения 74а (1,35 г, 8,15 ммоль) в этаноле (15 мл) вносили (S)-1-фенилпропан-1-амин (0,918 г, 6,79 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в диапазоне от 0°С до комнатной температуры на протяжении 14 ч с последующим добавлением аммиака МеОН (14,6 мл, 102 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, а остаток растворяли в МеОН и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие соединение 20b, собирали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM и промывали посредством 1н. NaOH (2х). Объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 74b (710 мг, 48% выход) в виде бесцвет ного масла.

МС m/z = 219 [М+Н]+.

1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,29-7,05 (m, 5Н), 4,41 (br. s., 1H), 2,23-2,05 (m, 2Н), 1,91-1,62 (m, 2Н), 1,55-1,38 (m, 2Н), 1,27 (sxt, J=7,4 Гц, 2Н), 0,83 (td, J=7,4, 2,0 Гц, 6Н).

Соединение 74с. (S)-Этил 2-бутил-4-гидрокси-6-оксо-1-(1-фенилпропил)-1,6-дигидропиримидин-5карбоксилат.

Смесь из 74b (710 мг, 3,25 ммоль), триэтилметанкарбоксилата (1,24 мл, 5,85 ммоль) и толуола (15 мл) нагревали до 160°С на 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и загружали ее на 40 г колонку ISCO, элюировали посредством 0-70% EtOAc/DCM в течение 30 мин. Фракции, содержащие соединение 74с, собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением 74с (580 мг, 39% выход).

МС m/z = 359,3 [М+Н]+.

1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4, 333 К) δ 7,43-7,35 (m, 2Н), 7,33-7,26 (m, 3Н), 6,26 (br. s., 1H), 4,434,30 (m, 2Н), 2,75-2,51 (m, 3Н), 2,47-2,24 (m, 1H), 1,67-1,51 (m, 1H), 1,40-1,28 (m, 4Н), 1,26-1,13 (m, 2Н), 1,04 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 0,79 (t, J=7,4 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (101 МГц, МЕТАНОЛ-d₄, 333 К) δ 171,0, 169,5, 162,5, 140,7, 130,1, 128,7, 127,7, 93,0, 62,9, 60,3, 36,1, 30,4, 30,3, 25,7, 23,3, 14,6, 13,9, 11,5.

Соединение 74d. (S)-2-Бутил-4-гидрокси-6-оксо-1-(1-фенилпропил)-1,6-дигидропиримидин-5карбогидразид.

В раствор соединения 74с (210 мг, 0,586 ммоль) в EtOH (2 мл) вносили гидразин (0,368 мл, 11,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 74d (202 мг, 0,586 ммоль, 100% выход), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС m/z = 345 [М+Н]+.

- 63 036736

Пример 74.

В раствор из 74d (55 мг, 0,16 ммоль) и 2-(бензо[d]изоксазол-3-ил)уксусной кислоты (33,9 мг, 0,192 ммоль) в диоксане (1 мл) вносили 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид (Т3Р) (0,190 мл, 0,320 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры 160°С на 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем гасили ее добавлением МеОН. Остаток очищали посредством препаративной ЖХ/МС (колонка: XBridge C18, 19x200 мм, 5-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 30-70% В в течение 20 мин, затем 5 мин удерживания на уровне 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие соединение 74, объединяли и сушили путем выпаривания центрифугированием) с получением 9,9 мг, 13%.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 7,88 (br d, J=7,3 Гц, 1H), 7,78 (br d, J=8,5 Гц, 1H), 7,70 (br t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,46-7,35 (m, 3Н), 7,32 (br d, J=7,3 Гц, 3H), 4,81 (br s, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,05-0,73 (m, 6H).

ЖХ-МС (колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем 0,75 мин удерживания на уровне 100% В; поток: 1,11 мл/мин.; детектирование: УФ на 220 нм), RT = 1,82 мин.

МС (ESI) m/z: 486,1 (М+Н)+.

Примеры 75-124 из табл. 2 получали так, как описано в общей процедуре, приведенной для Примера 73.

Таблица 2

Пример №	Структура	Название	‘НЯМР	ЖХ/МС, Rt (мин ) Способ M+H	hAPJ Диапазон эффективной концентрации ECso по
75		5- {5-[( 1,2-бензоксазол-Зил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-2бутил-6 - гидрокси -3 [(18)-1-фенилэтил]-3,4дигидропиримидин-4-он	‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ds) δ 7,89 (br d, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,78 (d, 7=8,5 Гц, 1H), 7,69 (br t, 7=7,8 Гц, 1H), 7,47-7,32 (m, 3H), 7,30-7,14 (m, 3H), 4,75 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,60-1,04 (m, 4H), 0,74 (br s, 3H)	1,74 A 472,0	в
76	их А	2-бутил-6-гидрокси-5- {5-[( 2-метил-1,3 -тиазол4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-3- [(18)-1-фенилэтил]-3,4дигидропиримидин-4-он	>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,,) δ 7,41-7,33 (m, ЗН), 7,29-7,18 (m, ЗН), 4,28 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,52 (br s, 3H), 1,62-1,07 (m, 4H), 0,74 (br s, 3H)	1,47 A 452,3	А
77	.AAV	2-бутил-5-{5-[(4хлорфенил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-3[(18)-1- ци клоп ро пи л эти л ] -6гидрокси-3,4- дигидропиримидин-4-он	‘H ЯМР (500 МГц, ДМСОчк) δ 7,24-7,19 (m, 2H), 7,15 (br d, 7=8,2 Гц, 2H), 4,06 (s, 2H), 2,33 (s, ЗН), 1,47-1,10 (m, 5H), 0,69 (br t, 7=7,0 Гц, ЗН), 0,35 (br s, 1H), 0,23 (br d, 7=5,8 Гц, 2H), 0,00 (br d, 7=5,5 Гц, 1H)	1,66 A 429,2	С

- 64 036736

78	1	0	Ό	5-{5-[( 1,2-бензоксазол-З ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-2бутил-6-гидрокси-З[(lR)-l-(2- метоксифенил)этил]-3,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 7,88 (br d, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,78 (d, 7=8,5 Гц, 1H), 7,73-7,64 (m, 1H), 7,52 (br d, 7=7,6 Гц, 1H), 7,41 (br t, 7=7,5 Гц, 1H), 7,33-7,24 (m, 1H), 6,99 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,701,23 (m, 4H), 0,95-0,77 (m, 3H)	1,69 A 502,0	В
79	jO	A> Э			2-бутил-6-гидрокси-3- [(lR)-l-(2- метоксифенил)этил]-5{5- [(2-м ети л-1,3 -тиа зол4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-3,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-di) δ 7,50 (br d, 7=7,3 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,27 (brt, 7=7,8 Гц, 1H), 7,026,86 (m, 2H), 6,19-5,53 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,56 (br s, 3H), 1,67-1,19 (m, 4H), 0,85 (br s, 3H)	1,55 A 482,1	A
80	rC	o'		2-6y™-3-[(lR)-lци клоп ро пи лэтил] -6гидрокси-5-{5-[(2метил-1,3-тиазол-4ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-3,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-dc) δ 7,22 (s, 1Η), 4,13 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,50-1,15 (m, 5H), 0,75 (br t, 7=7,2 Гц, ЗН), 0,38 (br s, 1H), 0,30-0,16 (m, 2H), 0,00 (br s, 1H)	1,42 A 416,1	C
81	I	0			2-бутил-5-{5-[(4хлорфенил)метил]-1,3,4оксад и азол - 2-и л}-6гидрокси-3 - [(1R)-1 -(2метоксифенил)этил]-3,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 7,49 (d, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,40 (d, 7=7,9 Гц, 2H), 7,34-7,26 (m, ЗН), 6,99 (br. s , 2H), 4,23 (s, 2H), 2,54 (s, ЗН), 1,82 (d, 7=4,9 Гц, ЗН), 1,630,98 (m, 4Н), 0,90-0,73 (m, ЗН)	1,91 В 495,0	В
82		X/			2-бутил-6-гидрокси-5{5-[(2-метил-1,3-тиазол4-ил)метил]-1,3,4окса ди азол - 2- и л} -3 [(^)-1-фенилэтил]-3,4дигидроииримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-dc) δ 7,51-7,31 (m, ЗН), 7,26-7,08 (m, ЗН), 4,26 (s, 2Н), 2,61 (s, ЗН), 1,78 (d, 7=5,8 Гц, ЗН), 1,56-1,00 (m, 4Н), 0,71 (br s , ЗН)	1,50 A 452,0	в
83		/4,/ 0			2-бутил-5-{5-[(4хлорфенил)метил] -1,3,4окса ди азол - 2- ил} -6rHflpOKcn-3-[(lR)-lфенилэтил]-3,4дигидропиримидин-4-он	‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б 7,47-7,38 (m, 2Н), 7,35-7,17 (т, 7Н), 4,20 (s, 2Н), 1,77 (d, 7=5,8 Гц, ЗН), 1,51-1,05 (т, 4Н), 0,71 (br s, ЗН)	1,77 A 465,0	в
84		А/			2-бутил-5-{5-[(4хлорфенил)метил] -1,3,4окса ди азол - 2- ил} -6гидрокси-3-[( 1S)-1 фенилпропил]-3,4дигидропиримидин-4-он	‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 7,46-7,40 (т, 2Н), 7,37 (br d, 7=7,6 Гц, 4Н), 7,29 (br d, J=7_r3 Гц, ЗН), 4,26 (br s, 2Н), 2,49-2,32 (т, ЗН), 1,83-1,09 (т, 4Н), 0,94 (br t, 7=7,3 Гц, ЗН), 0,86-0,51 (т, ЗН)	1,80 A 479,1	в
85	cP0 A	2-бутил-6-гидрокси-5{5-[(2-метил-1,3-тиазол4-ил)метил]-1,3,4- окса ди азол - 2- и л} -3 - [(1S)-1 -фенилпроп ил]- 3,4-дигидропиримидин4-он	II ЯМР (500 МГц, ДМСО-4б) δ 7,38 (br s, ЗН), 7,32 (br d, 7=7,6 Гц, ЗН), 4,33 (br s, 2H), 2,63 (s, ЗН), 2,46-2,14 (m, 2H), 1,96-1,07 (m, 4H), 0,96 (br t, 7=7,3 Гц, ЗН), 0,880,60 (m, ЗН)	1,54 A 466,3	А

- 65 036736

86	cP У?	5-{5-[(1,2-бензоксазол-3ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-2бутил-6-гидрокси-З[(1КА-фенилэтил]-3,4диги дроп Ирм МИ ДИ Н - 4-0 н	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-dt) δ 7,89 (br d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,78 (d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,69 (br t, 7=7,6 Гц, 1H), 7,49-7,32 (m, 3H), 7,29-7,15 (m, 3H), 4,75 (s, 2H), 1,79 (br d, 7=5,5 Гц, ЗН), 1,56-1,07 (m, 4H), 0,73 (br s, 3H)	1,15 A 472,1	A
87	ΑΧΓ^^ 'Ц!	5 - {5 - [(1,2-6 ей зоксазол-3 ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -2бутил-6-гидрокси-З- [(1R)-1 -фенилпропил]3,4-дигидропиримидин4-он	‘H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 7,89 (br d, 7 7,9 Гц, 1H), 7,78 (d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,69 (t, 7=7,8 Гц, 1H), 7,46-7,33 (m, 3H), 7,28 (br d, 7=6,7 Гц, ЗН), 4,77 (s, 2H), 2,532,40 (m, 2H), 1,77-1,02 (m, 4H), 0,99-0,64 (m, 6H)	1,80 В 486,2	A
88	.XXX А Άχ	2-бутил-6-гидрокси-5{5-[(2-мети л-1,3 -тиазол4-ил)мети л]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-3- [(1R)-1 -фенилпропил]3,4-дигидропиримидин4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-di) δ 7,38 (br s, ЗН), 7,32 (br d, 7=7,3 Гц, ЗН), 4,33 (br s, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,50-2,29 (m, 2H), 1,97-1,09 (m, 4H), 1,04-0,53 (m, 6H)	1,45 A 466,2	A
89	й 'γ Р	2-бутил-5-{5-[(4хлорфенил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -6ги дро кси -3 - [ (1R)-1 фенилпропил]-3,4- диги дроп ири ми ди н - 4-о и	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-dt) δ 7,48-7,41 (m, 2Η), 7,37 (br d, 7=7,0 Гц, 4H), 7,29 (br d, 7=7,0 Гц, ЗН), 4,26 (br s, 2H), 2,50-2,25 (m, 2H), 1,99-1,03 (m, 4H), 0,96-0,53 (m, 6H)	1,95 В 479,9	В
90	ΧΑ^^θ ,Г А '^^ЛО	5- {5-[( 1,2-бензоксазол-3 ил)метил]-1,3_?4оксадиазол-2-ил}-2бутил-6-гидрокси-З[(18)-2-метокси-1 фенилэтил]-3,4- дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-di) δ 7,95-7,84 (m, 1H), 7,80-7,71 (m, 1H), 7,71-7,62 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,25 (br d, 7=7,3 Гц, ЗН), 5,69-5,25 (m, 1H), 4,76 (br s, 2H), 4,44-4,05 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,87-1,06 (m, 4H), 0,85 (br d, 7=6,0 Гц, ЗН)	1,45 A 502,1	c
91	.Аа^^ -'^дА '''''О	5- {5-[( 1,2-бен зоксазол-3 ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-2бутил-6-гидрокси-З- [(1 R)-2-m6tokch- 1 фенилэтил]-3,4дигидропиримидин-4-он	‘H ЯМР (500 МГц, ДМСО-di) б 7,85 (br d, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,75 (br d, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,72-7,64 (m, 1Н), 7,47-7,30 (т, ЗН), 7,29-7,17 (т, ЗН), 5,59-5,26 (т, 1Н), 4,73 (br s, 2Н), 4,28 (br dd, 7=9,1, 6,3 Гц, 1Н), 3,62 (br d, 7=11,6 Гц, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,06-2,61 (m, 2H), 1,72-1,09 (т, 4H), 0,98-0,60 (m, 3H)	1,44 A 502,3	в
92	00	5-{5-[(1,2-бен зоксазол-3ил)метил]-1,3,4- оксади азол-2 - и л} -2 бутил-6-гидрокси-З[(1SJ-1,2,3,4- тетраги дронафталин-1 - ил]-3,4- дигидропиримидин-4-он	‘H ЯМР (500 МГц, ДМСО-di) δ 7,91-7,62 (m, ЗН), 7,48-7,25 (m, 1H), 7,18-7,02 (m, 3H), 6,91-6,70 (т, 1H), 6,56 и 5,32 (br s, 1H), 4,73 (br s, 1H), 4,67 (br s, 1H), 2,99-2,62 (т, 2H), 2,29-1,95 (m, 2H), 1,811,61 (m, 2H), 1,49-1,20 (m, 2H), 1,18-0,98 (m, 2H), 0,96-0,70 (m, 3H), 0,54 (br t, 7=6,9 Гц, 2H)	1,58 A 498,3	c
93	'^Οθ	2-бутил-6-гидрокси-3[(18)-2-метокси-1 фенилэтил]-5- {5-[(2 метил-1,3-тиазол -4ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -3,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-di) δ 7,33 (br s, ЗН), 7,25 (br d, 7=5,6 Гц, 1H), 7,20 (br s, 2H), 4,25 (br s, 2H), 3,81-3,68 (m, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,16 (s, 1H), 3,06-2,63 (m, 1H), 1,830,94 (m, 4H), 0,99-0,47 (in, 3H)	1,27 A 482,1	c

- 66 036736

94	So	2-бутил-6-гидрокси-3[(1 И)-2-метокси-1 фенилэтил]-5-{5-[(2метил- 1,3-тиазол-4ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-3,4дигидропиримидин-4-он	‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ds) δ 7,34 (br s, ЗН), 7,31-7,18 (m, ЗН), 4,28 (br s, 2H), 3,70-3,52 (m, ЗН), 3,35 (s, ЗН), 2,91 (br d, 7=5,5 Гц, 2H), 1,86-1,18 (m, 4H), 0,85 (br s, ЗН)	1,27 A 482,1	A
95	J;	2-бутил-3-[(18)-1-(4фторфенил)этил]-6гидрокси-5-{5-[(2метил-1,3-тиазол-4ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -3,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ds) δ 7,35 (s, 1Н), 7,32-7,24 (m, 2H), 7,16 (br s, 2H), 4,26 (br s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,81 (br s, 3H), 1,63-1,04 (m, 4H), 0,78 (br s, 3H)	1,42 A 470,2	В
96	J—4> г КП /LAz н^ * , .„, д Т СО	5-{5-[(1,2-бензоксазол-3ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-2бутил-3-[( 18)-2,3дигидро-1 Н-инден-1 ил]-6-гидрокси-3,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ds) δ 7,90-7,72 (m, 2Η), 7,67 (br d, 7=7,3 Гц, 1H), 7,36 (br t, 7=7,6 Гц, 1H), 7,27-7,10 (m, 4H), 5,95-5,80 (m, 1H) 4,73 (s, 2H), 3,25-2,86 (m, 4H), 1,84-1,60 (m, 2H), 1,51-1,22 (m, 2H), 0,92 (br t, 7=7,0 Гц, ЗН)	1,58 A 484,2	В
97	АсХ^¹Ν'* * ..^ Ί со	2-бутил-3-[(18)-2,3дигидро-1 Н-инден-1 ил]-6-гидрокси-5- {5-[(2метил-1 Э-тназол-4ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -3,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ds) δ 7,33 (s, 1Н), 7,26-7,13 (m, ЗН), 7,04 (s, 1H), 5,89 (br t, 7=7,2 Гц, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,29-2,83 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,72 (br dd, 7=14,5, 7,0 Гц, 2H), 1,44 (br d, 7=7,3 Гц, 2H), 0,93 (brt, 7=7,2 Гц, ЗН)	1,45 A 464,0	A
98	^χ1χο	2-бутил-5-{5-[(5хлорпиридин-2ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-3- [(1S)-1<4- фторфенил)этил]-6гидрокси-3,4дигидропиримидин-4-он	>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-ds) 8 8,54 (br s, Ш), 7,93 (br d, 7=7,9 Гц, Ш), 7,47 (br d, 7 8,3 Гц, 1H), 7,32 (br s, 2H), 7,16 (br s, 2H), 4,41 (br s, 2H), 3,00-2,67 (m, 2H), 1,85 (br d, 7=4,8 Гц, ЗН), 1,70-1,11 (m, 4H), 0,81 (br d, 7 6,4 Гц, ЗН)	1,48 A 484,2	A
99		2-бутил-5-{5-[(5хлорпиридин-2ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-6ги дро кси -3 - [(18)-2метокси-1 -фен илэтил] - 3,4-дигидропиримидин4-он	‘H ЯМР (500 МГц, ДМСО-ds) 8 8,55 (br s, 1Н), 7,93 (br d, 7=7,8 Гц, 1H), 7,48 (br d, 7-8,2 Гц, 1H), 7,33 (br s, 2H), 7,27-7,10 (m, 3H), 4,38 (br s, 2H), 4,30-4,13 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,02-2,62 (m, 1H), 1,811,10 (m, 4H), 1,00-0,67 (m, 3H)	1,38 A 496,3	В
100	ί С?.....ъС О ’	2-бутил-5-{5-[(5хлорпиридин-2ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-6гидрокси-3-[( 1S)-1,2,3,4тетрагидронафталин- 1 ил]-3,4- дигидропиримидин-4-он	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 8,62-8,50 (m, 1H), 7,98-7,86 (m, 2H), 7,55-7,41 (m, 2H), 6,92-6,73 (m, 2H), 6,68-6,54 (m, 1H), 5,37 (br s, 1H), 4,41 (s, 2H), 2,83 (br s, 4H), 2,13-1,96 (m, 4H), 1,86-1,62 (m, 2H), 1,49-1,40 (m, 2H), 0,92 (br t, 3=7,3 Гц, ЗН)	1,56 A 492,2	A
101	^So	2-бутил-5-{5-[(5хлорпиридин-2ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-6ги дро кси -3 - [ (1 R)-2 метокси-1 -фен илэтил] 3,4-дигидропиримидин4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ds) 8 8,51 (br s, 1Н), 7,91 (br d, 7=7,1 Гц, 1H), 7,46 (br d, 7=7,7 Гц, 1H), 7,34 (br s, 2H), 7,27 (br s, 1H), 7,23 (br d, 7=7,7 Гц, 2H), 4,38 (br s, 2H), 4,30-4,14 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,00-2,78 (m, 2H), 1,84-1,18 (m, 4H), 0,83 (br s, 3H)	1,38 A 496,1	A

- 67 036736

102	ΑΑ^^θ¹A ^zkCA	5-{5-[(1,2-6 ензоксазол-3 ил)метил]-1Д4окса д иазол - 2- и л} -2бутил-6-гидрокси-З[(IS)-l-(4- метоксифенил)этил]-3,4дигидропиримидин-4-он	>Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,,) δ 7,85 (br d,7=7,7Гц, 1Н), 7,77 (brd, 7=8,4 Гц, Ш), 7,73-7,64 (m, 1Н), 7,40 (br t, 7=7,4 Гц, 1H), 7,21 (br d, 7=8,5 Гц, 2H), 6,91 (br d, J=7,5 Гц, 2H), 4,78 (br s, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,83 (br s, 3H), 1,65-0,94 (m, 4H), 0,98-0,60 (m, 3H)	1,46 A 502,2	C
103	.......t	3-[(lS)-l-(5-(5-[(l,2бензоксазол-3ил)метил]-1,3,4оксадиазол - 2- и л} -2бутил-4-гидрокси-6оксо-1,6- диги дропиримидин-1 и л )эти л] бен зони три л	>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-ds) δ 7,84 (br d, 7=7,0 Гц, 1H), 7,79-7,58 (m, 5H), 7,54 (br s, 2H), 7,42-7,31 (m, 1H), 4,70 (br s, 2H), 3,02-2,62 (m, 2H), 1,83 (br s, 3H), 1,66-1,06 (m, 4H), 0,99-0,53 (m, 3H)	1,37 A 497,2	В
104	он	3-[(18)-1-(2-бутил-4гидрокси-5- {5 - [(2метил-1,3-тиазол-4ил)метил]-1,3,4оксадиазол - 2- и л} -6оксо-1,6- диги дропиримидин-1 ил )этил] бен зони три л	II ЯМР (500 МГц, ДМСО-ds) S 7,68 (br s, 3H), 7,53 (br s, 2H), 7,33 (br s, 1H), 5,66-5,27 (m, 1H), 4,23 (br s, 2H), 2,98-2,60 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,82 (br s, 3H), 1,67-1,19 (m, 4H), 0,95-0,70 (m, 3H)	1,18 A 477,3	в
105	г ; < Р 7	2-бутил-5-{5-[(5хлорпиридин-2ил)метил]-1,3,4оксадиазол - 2- и л} -6гидрокси-3 - [(1S)-1 фенилбутил]-3,4дигидропиримидин-4-он	>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,,) δ 8,54 (br s, 1H), 7,93 (br d, 7=7,7 Гц, 1H), 7,49 (br d, 7=7,7 Гц, 1H), 7,34 (br s, 2H), 7,24 (br s, 3H), 6,79-6,37 (m, 1H), 4,39 (br s, 2H), 2,41-2,02 (m, 2H), 1,68-1,05 (m, 6H), 0,94 (br t, 7=7,1 Гц, ЗН), 0,78-0,36 (m, ЗН)	1,72 A 494,3	A
106	/А^ г А	2-бутил-6-гидрокси-5{5-[(2-мети л-1,3 -тиазол4-ил)мети л]- 1,3,4оксадиазол-2-ил}-3[(18)-1-фенилбутил]-3,4диги дроп ири ми ди И - 4-0 н	‘H ЯМР (500 МГц, ДМСОчк) б 7,36 (br d, 7=11,5 Гц, ЗН), 7,25 (br S, ЗН), 4,28 (br s, 2Н), 2,62 (s, ЗН), 2,44-2,17 (m, 2Н), 1,62-1,16 (m, 4Н), 0,95 (br t, 7=7,2 Гц, 5Н), 0,62 (br s, ЗН)	1,52 A 480,3	В
107	Α^ζ^^	5 - {5 - [(1,2-6 ен зоксазол-3 ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-2бутил-6-гидрокси-З[(15)-1-фенилбутил]-3,4диги дроп ири ми ди И - 4-0 н	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-dO б 7,87 (brd,7=6,5 Гц, 1Н), 7,78 (brd, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,69 (br t, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,39 (br d, 7=15,3 Гц, ЗН), 7,30 (br d, 7=7,3 Гц, ЗН), 4,81 (br s, 2Н), 2,46 (br d, 7=13,0 Гц, 2Н), 1,49-1,22 (m, 4Н), 1,16 (br t, 7=6,6 Гц, 2Н), 0,96 (br t, 7=7,2 Гц, ЗН), 0,87-0,54 (m, ЗН)	1,99 В 500,1	в
108	_^-СА П?..	3-[(18)-1-(2-бутил-5-{5[(5-хлорпиридин-2ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -4гидрокси-6-оксо-1,6диги дропиримидин-1 и л )эти л] бен зо ни три л	‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dO б 8,53 (br s, 1Н), 7,92 (br d, 7=8,2 Гц, Ш), 7,82(brs, 1Н), 7,71 (brs, 1Н), 7,62(brd,7=6,8Гц, Ш), 7,55 (brd, 7=7,3 Гц, 1Н), 7,46 (br d, 7=8,2 Гц, 1Н), 5,72-5,45 (m, 1Н), 4,39 (br s, 2Н), 1,87(brd,7=4,9Гц, ЗН), 1,711,24 (т, 4Н), 0,87 (br d, 7=2,4 Гц, ЗН)	1,27 A 491,3	A
109	^0 (Рацемат)	2-бутил-5-{5-[(5- хлорпиридин-2ил)метил]-1,3,4- оксади азол-2-ил} -6- гидрокси-3-[ 1 -(пири дин- 4-ил)эτил]-3,4- диги дроп ири МИ ДИ И - 4-0 н	1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б 8,54 (br s, 1Н), 8,48 (br s, 2Н), 7,92 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,47 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 7,19 (br d, J=5,0 Гц, 2H), 4,36 (s, 2H), 1,85-1,71 (m, 3H), 1,63-1,26 (m, 4H), 0,95-0,76 (m, 3H)	1,01 A 467,2	A

- 68 036736

ПО	УЭ- (Рацемат)	5- {5-[( 1,2-бензоксазол-З ил )метил]-1,3,4оксадиазол - 2 - и л} -2бутил-6-гидрокси-3-[1 (пиридин-4-ил)этил]-3,4дигидропиримидин-4-он	‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-di) δ 8,48 (br s, 2Н), 7,87 (br d, 7=7 7 Гц, 1H), 7,76 (br d, 7=8,4 Гц, 1H), 7,68 (br d, 7=7,4 Гц, 1H), 7,38 (br t, 7=7,3 Гц, 1H), 7,17 (br d, 7=5,0 Гц, 2H), 4,70 (br s, 2H), 1,78 (br s, 3H), 1,64-1,14 (m, 4H), 1,00-0,69 (m, 3H)	0,94 В 472,9	В
111	7' -^χιχχ Ло (Рацемат)	2-бутил-5-{5-[(5хлорпиридин-2ил )метил]- 1,3,4оксадиазол - 2 - и л} -6гидрокси-3-[1-(пиридин- 4-ил)этил]-3,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-di) 6 8,54 (br s, 1H), 8,51 (br s, 2H), 7,93 (br d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,47 (br d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,28 (br d, 7=4,9 Гц, 2H), 5,75-5,43 (m, 1H), 4,40 (br s, 2H), 1,86 (brd,7=6,3 Гц, ЗН), 1,701,08 (m, 4H), 1,01-0,73 (m, 3H)	1,01 A 467,2	A
112	хО (Рацемат)	2-бутил-6-гидрокси-5{5-[(2-метил-1,3 -тиазол4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол 2 - ид} -3 -(2метил-1 -фенилпропил)3,4-дигидропиримидин4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ds) δ 7,55 (br d, 7=2,7 Гц, 1H), 7,45-7,19 (m, 6H), 6,32 (tn, 1H), 4,29 (br s, 2H), 2,60 (br s, 3H), 2,44-2,17 (m, 1H), 1,81-1,03 (m, 4H), 0,99-0,70 (m, 7H), 0,57 (br s, 3H)	1,60 В 480,1	В
113	Χό (Рацемат)	2-бутил-5-{5-[(5хдорпиридин-2ил)метил]-1,3,4оксадиазол - 2 - ил} -6гидрокси-3-(2-метил-1 фенилпропил)-3,4дигидропиримидин-4-он	‘H ЯМР (500 МГц, ДМСО-di) δ 8,29 (br s, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,417,19 (m, 2H), 7,10 (br d, 7=19,8 Гц, 4H), 6,24-5,94 и 4,52 (m, 1H), 4,18 (br s, 2H), 2,18 (br d, 7=3,1 Гц, 1H), 1,67-1,03 (m, 2H), 0,87 (br s, 2H), 0,74-0,50 (m, 6H), от 0,43 до -0,14 (m, ЗН)	1,58 A 494,3	A
114	.ахУ^^ ч^Хк А X	5- {5-[(1,2-бензоксазол-З ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -2бутил-6-гидрокси-З[(18)-1-(3- метоксифенил)этил]-3,4дигидропиримидин-4-он	>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-di) δ 7,84 (br d, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,74 (br d, 7=8,4 Гц, 1H), 7,70-7,61 (m, 1H), 7,38 (br t, 7=6,9 Гц, 1H), 7,26 (br t, 7=7,6 Гц, 1H), 6,83 (br d, 7=6,9 Гц, 1H), 6,76 (br d, 7=7,3 Гц, 1H), 6,72 (br s, 1H), 4,72 (br s, 2H), 3,76 (br s, ЗН), 1,77 (br s, ЗН), 1,59-0,91 (m, 4H), 0,72 (br s, 3H)	1,46 A 502,3	В
115	х /ХУ) \^хУх⁷ (Рацемат)	5- {5-[( 1,2-бензоксазол-З ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -2бутил-6-гидрокси-3-(2метил-1 -фенилпропил)3,4-дигидропиримидин4-он	>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-di) δ 7,72-7,56 (m, 1H), 7,55-7,48 (m, 1H), 7,48-7,39 (m, 1H), 7,31 (br s, 1H), 7,21-6,96 (m, 4H), 4,53 (br s, 2H), 2,23-2,10 (tn, 1H), 1,58-1,01 (m, 2H), 0,88 (br s, 2H), 0,75-0,45 (m, 6H), от 0,40 до -0,12 (m, ЗН)	1,65 A 500,3	В
116		2-бутил-5-{5-[(5хлорпиридин-2- ил)метил]-1,3,4- оксадиазол - 2 - ил} -6гидрокси-3 - [(1S)-1 -(3метоксифенил)этил]-3,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-di) 6 8,53 (br s, 1Н), 7,92 (br d, 7=7,7 Гц, 1H), 7,47 (br d, 7=8,1 Гц, 1H), 7,27 (br s, 1H), 6,86 (br s, 1H), 6,81-6,66 (m, 2H), 4,40 (br s, 2H), 3,81-3,52 (m, 3H), 1,82 (br d, 7=3,2 Гц, ЗН), 1,62-1,04 (m, 4H), 0,78 (br s, 3H)	1,39 A 496,3	A
117	χ	5- {5-[( 1,2-бензоксазол-З ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -26ymn-3-[(lR)-2,3дигидро-1 Н-ин ден-1 ил]-6-гидрокси-3,4дигидропиримидин-4-он	>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-di) δ 7,93-7,59 (m, ЗН), 7,59-6,91 (m, 5H), 5,79 (br s, 1H), 4,75 и 4,68 (s, 2H), 3,00-2,77 (m, 4H), 2,43-2,00 (m, 2H), 1,69 (br d, 7=7,5 Гц, 2H), 1,41 (br d, 7=6,8 Гц, 2H), 0,98-0,27 (m, 3H)	1,48 A 484,2	C

- 69 036736

118		2-бутил-5-{5-[(5хл орп и ри дин -2ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -6гидрокси-3 - [(1S)-1 фенилпропил]-3,4дигидропиримидин-4-он	‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ds) δ 8,55 (br s, 1Н), 7,94 (br d, 7=6,6 Гц, 1H), 7,49 (br d, J=l,l Гц, 1H), 7,37 (br s, 2H), 7,30 (br d, 7=7,5 Гц, ЗН), 4,43 (br s, 2H), 2,42-2,02 (m, 2H), 1,90-1,01 (m, 4H), 0,97-0,57 (m, 6H)	1,49 A 480,3	A
119	'Д	2-бутил-5-{5-[(5хл орп и ри дин -2ил)метил]-1,3,4оксади азол - 2-ил} -6гидрокси-3 - [(1S)-1 фенилэтил]-3,4- дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-df,) δ 8,54 (br s, 1H), 7,93 (br d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,48 (br d, 7=8,3 Гц, 1H), 7,427,31 (m, 2H), 7,28-7,18 (m, 3H), 4,38 (s, 2H), 1,79 (br s, 3H), 1,580,98 (m, 4H), 0,72 (br s, 3H)	1,40 A 466,3	A
120	дуУ”^^- Уо	2-бутил-5-{5-[(5хл орп и ри дин -2ил)метил]-1,3,4оксади азол - 2-и л} -6гидрокси-3-[(1К)-1- фенилэтил]-3,4- дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ds) δ 8,53 (br s, 1H), 7,92 (br d, 7=8,0 Гц, 1H), 7,47 (br d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,34 (br d, 7=7,0 Гц, 2H), 7,24 (br d, 7=7,2 Гц, ЗН), 4,39 (br s, 2H), 1,83 (br d, 7=4,3 Гц, ЗН), 1,66-1,12 (m, 4H), 0,75 (br s, 3H)	1,36 A 466,2	A
121	^уУ) Ух (Рацемат)	5-{5-[(1,2-бензоксазол-3ил)метил]-1,3,4- оксади азол - 2-и л} -2бутил-6-гидрокси-3-[1 (пиридин-3-ил)этил]-3,4дигидропиримидин-4-он	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ds) δ 8,56-8,31 (m, 2Η), 7,85 (br d, 7=7,8 Гц, 1H), 7,75 (br d, 7=8,4 Гц, 1H), 7,70-7,59 (m, 2H), 7,44-7,11 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 1,84 (br d, 7=3,7 Гц, ЗН), 1,67-1,04 (m, 4H), 0,81 (br s, 3H)	1,11 A 473,3	C
122	<χθ	2-бутнл-5-{5-[(5хлорпиридин-2ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-и л} -3 [(1R) - 2,3 - ди гидро-1Нинден-1-ил]-6-гидрокси3,4-дигидропиримидин4-он	Ш ЯМР (500 МГц, ДМССМб) δ 8,52 (s, Ш), 7,96-7,75 (m, 1H), 7,45 (d, 7=8,3 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,237,20 (m, 1H), 7,20-7,09 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 5,89 (br t, 7=7,4 Гц, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,21-2,86 (m, 4H), 1,81-1,63 (m, 2H), 1,55-1,35 (m, 2H), 0,92 (br t, ./=7,3 Гц, ЗН)	1,59 В 478,2	B
123	_дтУ Ух (Рацемат)	2-бутил-5-{5-[(5- хлорпиридин-2- ил)метил]-1,3,4- оксадиазол-2-и л} -6- гидрокси-3-[1-(пиридин- 3-ил)этил]-3,4- дигидропиримидин-4-он	'H ЯМР (500 МГц, ДМСОчк) δ 8,53 (br s, 1Н), 8,46-8,34 (m, 2H), 7,92 (br d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,62 (br d, 7=7,4 Гц, 1H), 7,47 (br d, 7 8.2 Гц, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 1,83 (brd,7=3,6Гц, ЗН), 1,641,05 (m, 4H), 0,94-0,51 (m, 3H)	0,88 В 467,1	B
124	__/-У „дУ Д Ух (Рацемат)	2-бутил-6-гидрокси-5{5 -[(2- м ети л-1,3 -тиазол4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-и л} -3 -[1 (пиридин-3-ил)этил]-3,4- дигидропиримидин-4-он	Ш ЯМР (500 МГц, ДМССМб) δ 8,44 (br d, 7=13,8 Гц, 2H), 7,64 (br d, 7=7,3 Гц, 1H), 7,46-7,09 (m, 2H), 4,24 (br s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,85 (br d, 7=3,7 Гц, ЗН), 1,72-1,04 (m, 4H), 1,02-0,71 (m, 3H)	0,95 A 453,3	C

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где alk представляет собой C_1-6алкил, имеющий 1-5 заместителей R⁷; кольцо А независимо выбрано из

кольцо В независимо выбрано из С_3-6циклоалкила, С_3-6циклоалкенила, арила, 9- или 10-членного бициклического карбоциклила, содержащего два конденсированных кольца, одно кольцо представляет собой бензокольцо, и второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное углеродное кольцо; и 6-членного гетероарила;

R¹ независимо выбран из Н, галогена, OCD3, NO2, -(CH2)nOR^b, -(CH2)nS(O)pR^c, -(CH2)nC(=O)R^b, CH2)nNR^aR^a, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NR^aR^a, -(CH2)nNR^aC(=O)R^b, -(CH2)nNR^aC(=O)NR^aR^a,

-(CH₂)_nNR^aC(=O)OR^b, -(CH2)nOC(=O)NR^aR^a, -(CH2)_nC(=O)OR^b, -(CH2)nS(O)pNR^aR^a, -(CH2)_nNR^aS(O)pNR^aR^a, -(CH2)nNR^aS(O)pR^c, Cl-4алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, -(CH2)n-С3-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R² независимо выбран из Cl-5алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e; С2-5алкенила, имеющего 0-3 заместителя R^e, арила, имеющего 0-3 заместителя R^e, гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и С3-6циклоалкила, имеющего 0-3 заместителя R^e; при условии что, если R² представляет собой C1-5алкил, атом углерода, за исключением присоединенного к пиримидиновому кольцу, может быть заменен на О;

R³ независимо выбран из:

(1) -(CR⁴R⁴)_rC(=O)OCl_-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (2) -(CR⁴R⁴)_rNR⁸R⁸, (3) -(CR⁴R⁴)rC(=O)NR⁸R⁸, (4) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)Cl-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (5) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nOC_1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (6) -(CR⁴R⁴)r-R⁵, (7) -(CR⁴R⁴)r-OR⁵ и (8) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nR⁵;

R⁴ независимо выбран из Н, галогена, NR^aR^a, OC_1-4алкила и C_1-4алкила; или

R⁴ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют С3-6циклоалкил, имеющий 0-5 заместителей R^e;

R⁵ независимо выбран из -(CH₂)_n-Сз_-l₀карбоциклила и -(CH₂)_n-гетероциклила, содержащего атомы углерода и 1-3 гетероатома, которые выбраны из N, NR^6a, О и S, каждый из которых имеет 0-5 заместителей R⁶;

R⁶ независимо выбран из Н, галогена, =O, -(CH2)nOR^b, -(CH2)nS(O)pR^c, -(CH2)nC(=O)R^b, -(CH2)nNR^aR^a, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NR^aR^a, -(CH2)nNR^aC(=O)R^b, -(CH2)nNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH2)nNR^aC(=O)OR^b, -(CH2)nOC(=O)NR^aR^a, -(CH2)nC(=O)OR^b, -(CH2)nS(O)pNR^aR^a, -(CH2)nNR^aS(O)pNR^aR^a, -(CH2)nNR^aS(O)pR^c, Cl-5алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, (CH2)_n-Сз_-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^6a независимо выбран из Н, -S(O)pR^c, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)OR^b, -S(O)pNR^aR^a, C1-5алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, (CH2)n-Сз-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R⁷ независимо выбран из Н, Cl-5алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, (CH2)_n-Сз_-6карбоциклила,

- 71 036736 имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(СН2)_п-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R⁸ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 0-3 дополнительных гетероатома, которые выбраны из N, NR^6a, О и S и имеют 0-5 заместителей R⁶;

R^a в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкенила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкинила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-Сз_-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e; или

R^a и R^a вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее 0-5 заместителей R^e;

R^b в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкенила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкинила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-Сз_-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e;

R^c в каждом случае независимо выбран из C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкенила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкинила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С3-6карбоциклила и гетеро циклила;

R^d в каждом случае независимо выбран из Н и C_1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e;

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила, необязательно замещенного галогеном, ОН и CN; С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, -(CH₂)_n-Сз_-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH2)n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н, -(CHjnORf, S(O)pR^f, C(=O)NR^fRf, NR^fC(=O)R^f, S(O)pNR^fR^f, NR^fS(O)pR^f, NR^fC(=O)OR^f, OC(=O)NR^fR^f и -(CH2)nNR^fR^f;

R^f в каждом случае независимо выбран из Н, C1-5алкила, необязательно замещенного галогеном и ОН; С3-6циклоалкила и фенила, или R^f и R^f вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3;

r независимо выбран из 1 и 2;

р в каждом случае независимо выбран из 0, 1 и 2;

где, если не указано иначе карбоцикл обозначает стабильное моноциклическое, бициклическое или трициклическое углеводородное кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим;

гетероциклил или гетероциклическая группа обозначает стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое, бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S; и включающее любую полициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом;

гетероарил обозначает стабильные 5-6-членные моноциклические ароматические углеводороды, которые включают по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S;

арил относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим С_6-10углеводородам.
2. Соединение по п.1, имеющее формулу (II)

R³ θ

□ 2 N <ЭН I (CHRX, (Π) или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо В независимо выбрано из

R¹ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, NO2, -(CH2)nOR^b, -(CH2)_nC(=O)R^b, -(CH2)nNR^aR^a, -(CH2)_nCN, -(CH₂)_nC(=O)NR^aR^a, -(CH2) R^aC(=O)R^b, C1-4алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и С_3-6циклоалкила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R² независимо выбран из C1-5алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e; С2-5алкенила, арила, имеющего 0-3 заместителя R^e, гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и С3-6циклоалкила; при условии что,

- 72 036736 если R² представляет собой С1-5алкил, атом углерода, за исключением присоединенного к пиримидиновому кольцу, может быть заменен на О;

R³ независимо выбран из:

(1) -(CR⁴R⁴)_rC(=O)OC_1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (2) -(CR⁴R⁴)_rNR⁸R⁸, (3) -(CR⁴R⁴)_rC(=O)NR⁸R⁸, (4) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)C1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (5) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nOC_1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (6) -(CR⁴R⁴)r-R⁵, (7) -(CR⁴R⁴)r-OR⁵ и (8) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nR⁵;

R⁴ независимо выбран из H, F, Cl, NR^aR^a, OC_1-4алкила и C_1-4алкила; или

R⁴ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют С_3-6циклоалкил, имеющий 0-5 заместителей R^e;

R⁵ независимо выбран из -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила и -(CH₂)_n-гетероциклила, каждый из которых имеет 0-3 заместителя R⁶;

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OR^b, =O, -(CH2)nC(=O)R^b, -(CH2)_nC(=O)OR^b, -(CH2)nNR^aR^a, CN, -(CH2)_nC(=O)NR^aR^a, C1-4алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, -(CH2)_n-C_3-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^6a независимо выбран из Н, -S(O)pR^c, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)OR^b, -S(O)pNR^aR^a, C1-5алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, (CH2)n-С3-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R⁸ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 0-3 дополнительных гетероатома, которые выбраны из N, NR^6a, О и S и имеют 0-5 заместителей R⁶;

R^a в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-С_3-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e; или

R^a и R^a вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее 0-5 заместителей R^e;

R^b в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкенила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкинила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-С_3-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e;

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила, необязательно замещенного галогеном, ОН и CN, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила,

-(CH2)n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pR^f, C(=O)NR^fR^f, NR^fC(=O)R^f, S(O)pNR^fR^f, NR^fS(O)pR^f, NR^fC(=O)OR^f, OC(=O)NR^fR^f и -(CH₂)_nNR^fR^f;

^f

Rf в каждом случае независимо выбран из Н, C_1-5алкила, необязательно замещенного галогеном и ОН, С_3-6циклоалкила и фенила;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3;

r независимо выбран из 1 и 2;

р в каждом случае независимо выбран из 0, 1 и 2.
3. Соединение по п.2, имеющее формулу (III) _R2 N ОН (R^Jo-n (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, OR^b, CN, C_1-4алкила и С_3-6циклоалкила;

R^1a независимо выбран из F, Cl и C_1-2алкила;

R² независимо выбран из C1-5алкила, необязательно замещенного F, Cl, Br, и С3-6циклоалкила, С2-5алкенила, фенила, имеющего 0-3 заместителя R^e, С3-6циклоалкила, -(CH₂)_1-4OC_1-3алкила и CH₂)_1-3О-циклоалкила;

R³ независимо выбран из:

- 73 036736 (1) -(CR⁴R⁴)_rC(=O)OC_1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (2) -(CR⁴R⁴)_rNR⁸R⁸, (3) -(CR⁴R⁴)_rC(=O)NR⁸R⁸, (4) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)C1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (5) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nOC_1-4алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, (6) -(CR⁴R⁴)r-R⁵, (7) -(CR⁴R⁴)r-OR⁵ и (8) -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nR⁵;

R⁴ независимо выбран из Н, F, Cl, NR^aR^a, OC_1-4алкила и C_1-4алкила; или

R⁴ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют С_3-6циклоалкил, имеющий 0-5 заместителей R^e;

R⁵ независимо выбран из -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила и -(CH₂)_n-гетероциклила, каждый из которых имеет 0-3 заместителя R⁶;

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OR^b, =O, -(CH2)nC(=O)R^b, -(CH2)nC(=O)OR^b, -(CH2)nNR^aR^a, CN, -(CH2)nC(=O)NR^aR^a, C_1-4алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, (CH2)n-С3-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^6a независимо выбран из Н, -S(O)pR^c, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)OR^b, -S(O)pNR^aR^a, C1-5алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, (CH2)n-Сз-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R⁸ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 0-3 дополнительных гетероатома, которые выбраны из N, NR^6a, О и S, и имеют 0-5 заместителей R⁶;

R^a в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-Сз_-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e; или

R^a и R^a вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее 0-5 заместителей R^e;

R^b в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкенила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкинила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-Сз_-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e;

R^e в каждом случае независимо выбран из Cl_-6алкила, необязательно имеющего заместитель F и Cl, ОН, OCH₃, OCF₃, -(CH₂)_n-Сз_-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н;

r независимо выбран из 1 и 2;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.
4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ независимо выбран из F, Cl, Br, ОН, OC_1-4алкила, ОС_3-6циклоалкила, CN, Cl_-4алкила и _-6циклоалкила;

R² независимо выбран из -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CF3, -CH₂-циклопропила, -CH₂CH₂-циклопропила, CH₂CH₂CH=CH₂, фенила, необязательно замещенного F, пиридила, необязательно замещенного C_1-2алкилом, С_3-5циклоалкила, CH₂O(CH₂)_1-2CH₃, CH₂OCH(CH₃)₂ и CH₂O-циклопропила;

R³ независимо выбран из:

(1) -CR4R4R⁵ и (2) -CR⁴R4NR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nR⁵;

R⁴ независимо выбран из Н, F, Cl, N(CH3)2, OCH3 и CH3; или

R⁴ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют циклопропил;

R⁵ независимо выбран из

- 74 036736

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF₃-(CH₂)_n-арила,

-(СН₂)_п-С_3-6циклоалкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^6a независимо выбран из Н, CH3, арила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^a в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-С_3-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e;

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила, необязательно замещенного F и Cl; ОН, OCH3, OCF3, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н; и n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ независимо выбран из F, Cl, Br, ОН, OCH₃, OCD₃, OCH2CH3, OCH(CH₃)₂, O-циклопропила, CN и циклопропила;

R² независимо выбран из -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CF3, -CH₂-циклопропила, -CH₂CH₂-циклопропила, CH₂CH₂CH=CH₂, фенила, необязательно замещенного F, пиридила, необязательно замещенного C_1-2алкилом, циклобутила, циклопентила, CH₂O(CH₂)_1-2CH₃, CH₂OCH(CH₃)₂ и CH₂O-циклопропила;

R³ независимо выбран из:

(1) -CH2-R⁵ и (2) -CH₂-NR^aC(=O)R⁵;

R⁵ независимо выбран из

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, CN, CH3, CF3-(CH2)n-арила, -(CH2)n-С3-6циклоалкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^a в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-С_3-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e;

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила, необязательно замещенного F и Cl; ОН, OCH₃, OCF3, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H; и n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.
6. Соединение по п.5, имеющее формулу (IIIa)

- 75 036736

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ независимо выбран из OCH3 и OCD3;

R² независимо выбран из -CH2CH2CH2CH3, -СЩСЩСЩСНзЬ, -CH2CH2CH2CF3, -CH₂-циклопропила, -CH₂CH₂-циклопропила, циклобутила, циклопентила, CH₂O(CH₂)_1-2CH₃ и CH2OCH(CH3)2;

R³ независимо выбран из:

(1) -CH2-R⁵ и (2) -CH₂-NHC(=O)R⁵;

R⁵ независимо выбран из

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, CN, CH3 и CF3.
7. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ независимо выбран из F, Cl, Br, ОН, OC_1-4алкила, ОС_3-6циклоалкила, CN, C_1-4алкила и С_3-6циклоалкила;

R² независимо выбран из -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CF3, -CH₂-циклопропила, -CH₂CH₂-циклопропила, CH₂CH₂CH=CH₂, фенила, необязательно замещенного F, пиридила, необязательно замещенного C_1-2алкилом, С_3-5циклоалкила, CH₂O(CH₂)_1-2CH₃, CH₂OCH(CH₃)₂ и CH₂O-циклопропила;

R³ независимо выбран из:

(1) -(CR⁴R⁴)_rNR⁸R⁸ и (2) -(CR⁴R⁴)_rC(=O)NR⁸R⁸;

R⁴ независимо выбран из Н, F, Cl, N(CH₃)₂, OCH₃ и CH₃; или

R⁴ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют С_3-6 циклоалкил, имеющий 0-5 заместителей R^e;

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3-(CH2)n-арила, -(CH2)n-С3-6циклоалкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^6a независимо выбран из Н, CH3, арила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R⁸ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из

- 76 036736

R^e в каждом случае независимо выбран из С1-балкила, необязательно имеющего заместители F и Cl;

ОН, OCH3, OCF3, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила,

F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО₂Н;

r независимо выбран из 1 и 2;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.
8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ независимо выбран из OCH3 и OCD3;

R² независимо выбран из -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -CH2CH2CH2CF3, -CH₂-циклопропила, -CH₂CH₂-циклопропила, -CH₂CH₂CH=CH₂, фенила, необязательно имеющего заместитель F, пиридила, необязательно замещенного C_1-2алкилом, циклопентила, CH₂O(CH₂)_1-2CH₃, CH₂OCH(CH₃)₂ и CH₂O-циклопропила;

R³ независимо выбран из:

(1) -CH2-NR8R⁸ и (2) -CH2-C(=O)NR⁸R⁸;

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3-(CH2)n-арила, -(CH2)n-С3-6циклоалкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R⁸ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила, необязательно имеющего заместитель F и Cl, ОН, OCH₃, OCF3, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО2Н;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.
9. Соединение по п.1, имеющее формулу (IV)

R³

(IV) или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ независимо выбран из F, Cl, Br, OR^b, CN, Cl_-4алкила и С_3-6циклоалкила;

R² независимо выбран из C1-5алкила, необязательно замещенного галогеном, и С3-6циклоалкила, С2-5алкенила, фенила, имеющего 0-3 заместителя R^e, С3-6циклоалкила, CH₂OC_1-3-алкила и CH₂O-циклоалкила;

R³ независимо выбран из:

(1) -CH2-R⁵, (2) -CH2-OR⁵ и (3) -CH₂-NR^aC(=O)R⁵;

R⁴ независимо выбран из Н, F, Cl, NR^aR^a, OC_1-4алкила и С_1-4алкила;

R⁵ независимо выбран из арила, С_3-6циклоалкила и гетероциклила, каждый из которых имеет 0-3 заместителя R⁶;

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OR^b, =O, -(CH2)nC(=O)R^b, -(CH2)nC(=O)OR^b, -(CH2)nNR^aR^a, CN, -(CH₂)_nC(=O)NR^aR^a, C1-4алкила, имеющего 0-3 заместителя R^e, -(CH2)_n-Сз_-6карбоциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-3 заместителя R^e;

R^a в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-Сз_-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e; или

R^a и R^a вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее 0-5 заместителей R^e;

R^b в каждом случае независимо выбран из Н, C1-6алкила, имеющего 0-5 заместителей R^e, C2-6алкенила, имеющего 0-5 заместителей R^e, С2-6алкинила, имеющего 0-5 заместителей R^e, -(CH2)_n-Сз_-10карбоциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e, и -(CH₂)_n-гетероциклила, имеющего 0-5 заместителей R^e;

- 77 036736

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила, необязательно имеющего заместитель F и Cl;

ОН, OCH3, OCF3, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, (CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила,

F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО₂Н;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.
10. Соединение по п.2, имеющее формулу (V)

или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо В независимо выбрано из

R¹ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, OC_1-4алкила, CN и C_1-4алкила;

R² независимо выбран из -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CF3, -CH₂-циклопропила, -CH₂CH₂-циклопропила, CH₂CH₂CH=CH₂, фенила, необязательно имеющего заместитель F, пиридила, необязательно замещенного C_1-2алкилом, С_3-5циклоалкила, CH₂O(CH₂)_1-2CH₃, CH₂OCH(CH₃)₂ и CH₂O-циклопропила;

R³ независимо выбран из:

(1) -CH2R⁵ и (2) -CH2OR⁵;

R⁵ независимо выбран из

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3-(CH2)n-арила, -(CH2)n-С3-6циклоалкuла, имеющего 0-3 заместителя R^e, и -(CH2)_n-гетероциклила, замещенного 0-3 R^e;

R⁷ независимо выбран из CH₃, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH₃)₂ и CH2OCH3;

R^e в каждом случае независимо выбран из C_1-6алкила, необязательно замещенного галогеном, ОН и CN, С_2-6алкилена, -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкила, -(CH₂)_n-С_4-6гетероциклила, (CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-гетероарила, F, Cl, Br, CN, NO2, =O и СО2Н;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.
11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо В независимо выбрано из

R¹ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, OC_1-4алкила, CN и C_1-4алкила;

R² независимо выбран из -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH=CH2, CH₂O(CH₂)_1-2CH₃ и CH₂OCH(CH₃)₂;

R³ независимо выбран из:

(1) -CH2R⁵ и (2) -CH2OR⁵;

R⁵ независимо выбран из

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH₃, -OCF₃, =O, CN, CH₃ и CF₃;

R⁷ независимо выбран из CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 и CH2OCH3; n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.
12. Соединение по п.2, имеющее формулу (VI)

- 78 036736

или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо В независимо выбрано из

R¹ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, ОС_1-4алкила, CN и С_1-4алкила;

R² независимо выбран из -CH₂CH₂CH₂CH₃,

-CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -ch₂ch₂ch₂cf₃,

-CH₂-циклопропила, -CH₂CH₂-циклопропила, циклобутила, циклопентила, -CH2OCH(CH3)2;

R³ независимо выбран из:

(1) -CH2-R⁵ и (2) -CH2-NHC(=O)R⁵;

R⁵ независимо выбран из

-CH2O(CH2)1-2CH3 и

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, CN, CH3 и CF3.
13. Соединение по п.1, выбранное из:

5-(5-(бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6гидроксипиримидин-4-(1Н)-она (1),

2-бутил-5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4дигидропиримидин-4-она (2),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(бут-3-ен-1-ил)-1-(2,6-диметоксифенил)6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (3),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-бутил-1-(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси1,4-дигидропиримидин-4-она (4),

2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (5),

2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (6),

1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3-метилбутил)-5-{5-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (7),

2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (8),

2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-(5-{[3-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}1,3,4-оксадиазол-2 -ил) - 1,4-дигидропиримидин-4 -она (9),

1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3-метилбутил)-5-{5-[(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1ил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (10),

2-(бут-3-ен-1-ил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-(5-{[3-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (11),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2(4,4,4-трифторбутил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (12),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-бутил-6-гидрокси-1-(2-метокси-6метилфенил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (13),

2-(бут-3-ен-1-ил)-5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(2,6-диметоксифенил)-6гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (14),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3 -илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2-бутил-1 -(2,6-дибромфенил)-6-гидрокси1,4-дигидропиримидин-4-она (15),

4-({5-[1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3 -метилбутил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-ил] 1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)морфолин-3 -она (16),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3 -илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2-(бут-3 -ен-1 -ил)-6-гидрокси-1 -(2-метокси- 79 036736

6 -метилфенил) -1,4 -дигидропиримидин-4 -она (17),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-бутил-1-(4-,6-диметоксипиримидин-5ил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (18),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-бутил-1-(2,6-дихлорфенил)-6-гидрокси1,4-дигидропиримидин-4-она (19),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3 -илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2-(циклопропилметил)-1 -(2,6диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (20),

5-{5-[(4-хлорфенил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил} -2-(циклопропилметил)-1 -(2,6-диметоксифенил)6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (21),

2-(циклопропилметил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-(5-{[3-(пиридин-2-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (22),

5-(5-(бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бутил-1-(2,6-диэтоксифенил)-6гидроксипиримидин-4-(1Н)-она (23),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-[2,6-бис-(пропан-2-илокси)фенил]-2бутил-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (24),

2-бутил-1-(2,6-диэтоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (25),

2-бутил-5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(2,6-диэтоксифенил)-6-гидрокси-1,4дигидропиримидин-4-она (26),

5-(5-(бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бутил-1-(2,6-дициклопропилфенил)-6гидроксипиримидин-4-(1Н)-она (27),

2-(5-(5-(бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бутил-6-гидрокси-4оксопиримидин-1(4Н)-ил)изофталонитрила (28),

2-бутил-5-(5-(4-хлорбензил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2,6-дициклопропоксифенил)-6гидроксипиримидин-4-(1Н)-она (29),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-бутил-1-(2,6-дициклопропоксифенил)-6гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (30),

5-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-2-бутил-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4-(3Н)-она (31),

2-бутил-5-{1-[(4-хлорфенил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-3,4дигидропиримидин-4-она (32),

5-(5-(бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2(этоксиметил)пиримидин-4-(1Н)-она (33),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (34),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3 -илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -1 -(2,6-диэтилфенил)-2-(этоксиметил)-6гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (35),

5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-[(пропан2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (36),

5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(2,6-диэтилфенил)-2-(этоксиметил)-6гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (37),

5-{5-[(4-хлор-3 -фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (3 8),

1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (39),

5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (40),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-(2,6-дициклопропилфенил)-6-гидрокси2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (41),

5-(5-(бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4-(1Н)-она (42),

2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]-

1,3,4- оксадиазол-2 -ил} -1,4-дигидропиримидин-4 -она (43),

2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-

1,3,4- оксадиазол-2 -ил} -1,4-дигидропиримидин-4 -она (44),

5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (45),

2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1ил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (46),

4-({5-[2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5ил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)морфолин-3 -она (47),

5-(5-(бензоЩизоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бутил-1-(2,6-ди[²Н₃]метоксифенил)-6- 80 036736 гидроксипиримидин-4-(1Н)-она (48),

1-[2,6-бис-(²Н₃)метоксифенил]-2-бутил-5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6гидрокс и-1,4-дигидропиримидин-4 -она (49),

5-[5-(1,2-бензоксазол-3 -илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] - 1-[2,6-бис-(²Н₃)метоксифенил] -2(этоксиметил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (50),

1-[2,6-бис-(2Н₃)метоксифенил]-5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-(этоксиметил)6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (51),

2-(5-(2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N,N-диэтилацетамида (52),

N-((5-(2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-N-метилпиколинамида (53),

N-({5-[2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-N-метилпиридин-2-карбоксамида (54),

3-хлор-N-({5-[2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4дигидропиримидин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)бензамида (55),

N-({5-[2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)пиридин-3-карбоксамида (56),

N-({5-[2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)бензамида (57),

N-({5-[2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)пиридин-2-карбоксамида (58),

5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (59),

5-{5-[(4-хлор-2-фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (60),

2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-5-{5-[(5-фторпиридин-2-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (61),

2-циклопентил-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)метил] 1,3,4-оксадиазол-2 -ил} - 1,4-дигидропиримидин-4 -она (62),

5-{5-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-циклопентил-1-(2,6-диметоксифенил)6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (63),

2-циклопентил-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил] -1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (64),

2-циклопентил-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил- 1,3-тиазол-4-ил)метил] -1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (65),

5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-циклопентил-1-(2,6-диметоксифенил)6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (66),

2-циклопентил-1-(2,6-диметоксифенил)-5-{5-[(5-фторпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (67),

2-циклопентил-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(6метилпиридин-3 -ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (68),

5-{5-[(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-циклопентил-1-(2,6диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (69),

5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-циклобутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (70),

5-{5-[(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-циклобутил-1-(2,6диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (71),

2-циклобутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (72),

2-циклобутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (73), (S)-5-(5-(бензо[d]изоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-бутил-6-гидрокси-3-(1фенилпропил)пиримидин-4-(3Н)-она (74),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(1S)-1фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (75),

2-бутил-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3-[(1S)-1фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4 -она (76),

2-бутил-5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксaдиазол-2-ил}-3-[(1S)-1-циклопропилэтил]-6-гидрокси3,4-дигидропиримидин-4-она (77),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(Щ)-1-(2метоксифенил)этил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (78),

2-бутил-6-гидрокси-3-[(1К)-1-(2-метоксифенил)этил]-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4- 81 036736 оксадиазол-2-ил}-3,4-дигидропиримидин-4-она (79),

2-бутил-3-[(^)-1-циклопропилэтил]-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-3,4-дигидропиримидин-4-она (80),

2-бутил-5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[(1R)-1-(2метоксифенил)этил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (81),

2-бутил-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3-[(^)-1фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (82),

2-бутил-5-{ 5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} -6-гидрокси-3-[(1R)-1 -фенилэтил] -3,4дигидропиримидин-4-она (83),

2-бутил-5-{ 5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} -6-гидрокси-3-[( 1 S)-1-фенилпропил] -3,4дигидропиримидин-4-она (84),

2-бутил-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-uл)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3-[(1S)-1фенилпропил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (85),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(^)-1фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (86),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(1R)-1фенилпропил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (87),

2-бутил-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3-[(^)-1фенилпропил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (88),

2-бутил-5-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[(1R)-1-фенилпропил]-3,4дигидропиримидин-4-она (89),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(1S)-2-метокси-1фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (90),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(Ш)-2-метокси-1фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4 -она (91),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(1S)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (92),

2-бутил-6-гидрокси-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-3,4-дигидропиримидин-4-она (93),

2-бутил-6-гидрокси-3-[(^)-2-метокси-1-фенилэтил]-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-3,4-дигидропиримидин-4-она (94),

2-бутил-3-[( 1S)-1 -(4-фторфенил)этил] -6-гидрокси-5 -{5-[(2-метил- 1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-3,4-дигидропиримидин-4-она (95),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-3-[(1S)-2,3-дuгидро-1Н-инден-1ил]-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-она (96),

2-бутил-3-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-6-гuдрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3,4-дигидропиримидин-4-она (97),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпuридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3-[(1S)-1-(4-фторфенил)этил]-6гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-она (98),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпuрuдин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гuдрокси-3-[(1S)-2-метокси-1фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (99),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпuрuдин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[(1S)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (100),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[(^)-2-метокси-1фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4 -она (101),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(1S)-1-(4метоксифенил)этил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (102),

3-[(1S)-1-(5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-4-гuдрокси-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1 -ил)этил] бензонитрила (103),

3-[(1S)-1-(2-бутил-4-гuдрокси-5-{5-[(2-метuл-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1 -ил)этил] бензонитрила (104),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпuрuдин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[(1S)-1фенилбутил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (105),

2-бутил-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил- 1,3-тиазол-4-ил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил} -3-[(1S)-1фенилбутил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (106),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(1S)-1фенилбутил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (107),

3-[(1S)-1-(2-бутил-5-{5-[(5-хлорпuрuдин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-4-гuдрокси-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)этил] бензонитрила (108),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[1-(пиридин-4ил)этил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (109),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[1-(пиридин-4- 82 036736 ил)этил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (110),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[1-(пиридин-4ил)этил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (111),

2-бутил-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3-(2-метил-1фенилпропил)-3,4-дигидропиримидин-4-она (112),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-(2-метил-1фенилпропил)-3,4-дигидропиримидин-4-она (113),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[(1S)-1-(3метоксифенил)этил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (114),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-(2-метил-1фенилпропил)-3,4-дигидропиримидин-4-она (115),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[(1S)-1-(3метоксифенил)этил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (116),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-3-[(1R)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил]-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-она (117),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[(1S)-1фенилпропил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (118),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[(1S)-1фенилэтил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (119),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[(Щ)-1фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4 -она (120),

5-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-бутил-6-гидрокси-3-[1-(пиридин-3ил)этил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (121),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3-[(1R)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил] -6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-она (122),

2-бутил-5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-гидрокси-3-[1-(пиридин-3ил)этил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (123) и

2-бутил-6-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3-[1-(пиридин-3ил)этил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (124), или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированных с активностью APJ (рецептора апелина), содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Применение соединения по любому из пп.1-13 для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированных с активностью APJ.
16. Применение по п.15, где указанными сердечно-сосудистыми заболеваниями являются коронарная болезнь сердца, инсульт, сердечная недостаточность, систолическая сердечная недостаточность, диастолическая сердечная недостаточность, диабетическая сердечная недостаточность, сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, дисфункция левого желудочка, дисфункция левого желудочка после инфаркта миокарда, гипертрофия сердца, ремоделирование миокарда, ремоделирование миокарда после инфаркта или после хирургической операции на сердце и пороки клапана сердца.