EA026686B1 - 6-((s)-1-{1-[5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил]-1h-пиразол-3-ил}этил)-3h-1,3-бензотиазол-2-он в качестве антагониста tarp-гамма8-зависимого ampa-рецептора - Google Patents
6-((s)-1-{1-[5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил]-1h-пиразол-3-ил}этил)-3h-1,3-бензотиазол-2-он в качестве антагониста tarp-гамма8-зависимого ampa-рецептора Download PDFInfo
- Publication number
- EA026686B1 EA026686B1 EA201590823A EA201590823A EA026686B1 EA 026686 B1 EA026686 B1 EA 026686B1 EA 201590823 A EA201590823 A EA 201590823A EA 201590823 A EA201590823 A EA 201590823A EA 026686 B1 EA026686 B1 EA 026686B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ethyl
- benzothiazol
- pyrazol
- pharmaceutically acceptable
- seizures
- Prior art date
Links
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 title abstract description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 title description 11
- HLTKOFPQDKJCAN-LBPRGKRZSA-N 6-[(1s)-1-[1-[5-(2-hydroxyethoxy)pyridin-2-yl]pyrazol-3-yl]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound N1=C([C@@H](C)C=2C=C3SC(=O)NC3=CC=2)C=CN1C1=CC=C(OCCO)C=N1 HLTKOFPQDKJCAN-LBPRGKRZSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- -1 2-hydroxyethoxy Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 21
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 11
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 7
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010040703 Simple partial seizures Diseases 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100115701 Theileria annulata TACP gene Proteins 0.000 description 5
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 5
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 5
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 5
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 5
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBCUSBOYZYNHMO-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)-6-[1-(1h-pyrazol-5-yl)ethyl]-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C1=C2SC(=O)N(COC)C2=CC=C1C(C)C1=CC=NN1 RBCUSBOYZYNHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLTKOFPQDKJCAN-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[1-[5-(2-hydroxyethoxy)pyridin-2-yl]pyrazol-3-yl]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)SC2=CC=1C(C)C(=N1)C=CN1C1=CC=C(OCCO)C=N1 HLTKOFPQDKJCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKAXLYRRRDWKFS-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-3-(methoxymethyl)-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2SC(=O)N(COC)C2=C1 LKAXLYRRRDWKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHUNHSKLIPNGSR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]pyridine Chemical compound C1=NC(F)=CC=C1OCCOC1OCCCC1 CHUNHSKLIPNGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJCVKLBGLWGEAH-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)-6-[1-(1h-pyrazol-5-yl)ethenyl]-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C1=C2SC(=O)N(COC)C2=CC=C1C(=C)C1=CC=NN1 XJCVKLBGLWGEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXHDUAZBHHSVEA-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)-6-[1-[1-[5-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]pyridin-2-yl]pyrazol-3-yl]ethyl]-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C1=C2SC(=O)N(COC)C2=CC=C1C(C)C(=N1)C=CN1C(N=C1)=CC=C1OCCOC1CCCCO1 HXHDUAZBHHSVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGKJXVPNPQRSPN-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-1-[2-(oxan-2-yl)pyrazol-3-yl]ethyl]-3-(methoxymethyl)-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C1=C2SC(=O)N(COC)C2=CC=C1C(C)(O)C1=CC=NN1C1CCCCO1 MGKJXVPNPQRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 2
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N tropolone Chemical compound OC1=CC=CC=CC1=O MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- IMZWSOSYNFVECD-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1CCCCC1N1N=CC=C1 IMZWSOSYNFVECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-SHFUYGGZSA-N 1L-chiro-inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CDAISMWEOUEBRE-SHFUYGGZSA-N 0.000 description 1
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)oxane Chemical compound BrCCOC1CCCCO1 GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNKRFHKVHWLKFL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(1,2-dihydropyridin-6-yl)-2-oxo-1-phenylpyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CN(C1=O)C1=CC=CC=C1)C=1NCC=CC=1 GNKRFHKVHWLKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSHJCESYHRWFCE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxy-2-(5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC=1ON=CC=1C(N)(CO)C(O)=O CSHJCESYHRWFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- 108010060511 4-Aminobutyrate Transaminase Proteins 0.000 description 1
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- UFRAIEFXNRTICG-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2NC(=O)SC2=C1 UFRAIEFXNRTICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTRLNWYWOKWCLV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(F)N=C1 HTRLNWYWOKWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical compound C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 102100031560 Excitatory amino acid transporter 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101000866302 Homo sapiens Excitatory amino acid transporter 3 Proteins 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 101000713302 Rattus norvegicus Sodium-coupled neutral amino acid transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 235000005658 Spondias pinnata Nutrition 0.000 description 1
- 244000025012 Spondias pinnata Species 0.000 description 1
- 102000003691 T-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000030 T-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N Talampanel Chemical compound C([C@H](N(N=1)C(C)=O)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940075564 anhydrous dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 208000028502 clonic seizure Diseases 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 101150113125 cpa-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- ASIYFCYUCMQNGK-JZGIKJSDSA-L disodium L-tyrosinate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([O-])C=C1 ASIYFCYUCMQNGK-JZGIKJSDSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009540 excitatory neurotransmission Effects 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229940073640 magnesium sulfate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- MCECSFFXUPEPDB-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-methylpyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-propan-2-yl-1h-quinazolin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=2NC(=O)N(NS(C)(=O)=O)C(=O)C=2C=C1C1=CC=NN1C MCECSFFXUPEPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960005198 perampanel Drugs 0.000 description 1
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229950004454 selurampanel Drugs 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQTHJBOWLPZUOI-FJXQXJEOSA-M sodium D-pantothenate Chemical compound [Na+].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O GQTHJBOWLPZUOI-FJXQXJEOSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940068459 sodium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002504 synaptic vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 229950004608 talampanel Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
В изобретении предложен антагонист TARPγ8-зависимых АМРА-рецепторов, имеющий формулуего фармацевтически приемлемые соли, применения и способы его получения.
Description
Эпилепсией страдает свыше 50 млн человек по всему миру, при этом 30-40% получающих лечение пациентов невосприимчивы к современным фармакотерапевтическим способам лечения, и только у примерно 8% получающих лечение пациентов сохраняется состояние без эпилептических припадков. Эпилепсию часто определяют как состояние, при котором у человека возникают два или более неспровоцированных эпилептических припадков. Согласно определению Международной противоэпилептической лиги (1ЬАЕ) эпилептический припадок представляет собой транзиторное появление признаков и/или симптомов, вызванных аномальной чрезмерной или синхронной активностью нейронов головного мозга. Как полагают, припадки обусловлены целым рядом причин, что вносит дополнительные трудности в лечение эпилепсии. Эпилептические припадки подразделяют в соответствии с их клиническими проявлениями, включая генерализованные эпилептические припадки (абсансы, атонические, тоникоклонические (большие эпилептические припадки) и миоклонические), простые и сложные парциальные эпилептические припадки, геластические приступы, дакристические приступы и эпилептический статус. Современные способы лечения нацелены на ряд механизмов, включая применение агонистов рецепторов ГАМК (γ-аминомасляной кислоты), блокаторов кальциевых каналов Т-типа, модуляторов натриевых каналов, модулирование белка синаптических везикул §У2А и ингибирование ГАМК-трансаминазы. Недавно также были исследованы антагонисты АМРА-рецепторов для лечения эпилептических припадков.
АМРА-рецепторы (рецепторы а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты) представляют собой глутаматчувствительные ионные каналы на постсинаптических мембранах возбуждающих синапсов в центральной нервной системе и главным образом отвечают за опосредованную быструю нейропередачу через синаптические щели. Антагонисты АМРА-рецепторов являются известными противосудорожными средствами, и их способность к отрицательному модулированию возбуждающей нейропередачи является ключевой для их противоэпилептического терапевтического потенциала. Однако, поскольку активность АМРА-рецепторов настолько распространена в ЦНС, применение антагонистов общего действия затрагивает большинство областей ЦНС, что приводит к нежелательным эффектам, таким как атаксия, седативный эффект и/или головокружение, которые характерны для всех известных антагонистов АМРА-рецепторов общего действия. Как правило, эти антагонисты общего действия имеют очень узкое терапевтическое окно, т.е. обычно дозы, необходимые для получения противосудорожной активности, близки к или частично совпадают с дозами, при которых наблюдаются нежелательные эффекты. (Мюйае1 А. Рода^Ы Ре\л5Птд АМРА РесерЮге аз ап Аийерйерйе Эгид ТатдеО, Ерйерку Сштеп18, 11.2 (2011).)
Белки-регуляторы трансмембранных АМРА-рецепторов (ТАРР) представляют собой относительно недавно открытое семейство белков, которые, как было обнаружено, связываются с АМРА-рецепторами и модулируют активность последних. Некоторые ТАРР являются достаточно региоспецифичными в головном мозге, что приводит к физиологической дифференциации активности АМРА-рецепторов. Например, ТАРРγ2 (старгазин)-зависимые АМРА-рецепторы локализованы преимущественно в мозжечке и коре головного мозга, а ТАРРγ8-зависимые АМРА-рецепторы локализованы преимущественно в гиппокампе, область которого особенно связана с возникновением и/или развитием эпилептических припадков. Было выдвинуто предположение о том, что направленное воздействие на отдельные ТАРР может обеспечить селективное модулирование конкретных нейронных цепей головного мозга без глобального влияния на синаптическую передачу (ОШ, Майи В. аиб ВтеШ, Эа\аб 8., №игор8усЬорЬагтасо1оду, 36(1): 362-363 (2011).)
Леветирацетам ((8)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамид), габапентин (2-[1-(аминометил)циклогексил]уксусная кислота), топирамат (2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-бета-О-фруктопиранозы сульфамат) и карбамазепин (5Н-дибензо[Ъ,Р]азепин-5-карбоксамид) представляют собой современные ведущие лекарственные средства для лечения эпилептических припадков. Ни одно из одобренных на данный момент лекарственных средств, по-видимому, не действует исключительно за счет модулирования АМРАрецепторов.
Талампанел ((8Р.)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло[4,5-Ь][2,3]бензодиазепин), селурампанел (ВОО492) (Ы-[7-изопропил-6-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3-ил]метансульфонамид) и перампанел (рагатраие1) (5'-(2-цианофенил)-1'-фенил2,3'-бипиридинил-6'(1Н)-он) являются антагонистами АМРА-рецепторов общего действия (ТАРРнезависимыми/неселективными), исследуемыми в настоящее время в качестве противоэпилептических средств.
Авторы настоящего изобретения полагают, что селективный неконкурентный антагонист ТАРРγ8зависимых АМРА-рецепторов может быть эффективным противосудорожным/противоэпилептическим терапевтическим средством, не имеющим побочных эффектов (например, седативного эффекта, атаксии и/или головокружения), характерных для антагонистов АМРА-рецепторов общего действия (ТАРРнезависимых/неселективных) или антагонистов ТАРРγ2-зависимых АМРА-рецепторов, которые в большей степени ассоциированы с антагонизмом АМРА-рецепторов мозжечка.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение, которое демонстрирует активность мощного и селективного антагониста ТАРРγ8-зависимых АМРА-рецепторов ίη νίίτο, а также является
- 1 026686 эффективным в животных моделях судорог и боли. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение, которое, как полагают, подходит для лечения эпилептических припадков у пациентов с эпилепсией, таких как, например, простые и/или сложные парциальные эпилептические припадки и/или первично и/или вторично-генерализованные эпилептические припадки. Кроме того, соединение согласно изобретению также может подходить для лечения боли. В частности, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы I
(т.е. 6-((§)-1-{1-[5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-3-ил}этил)-3Н-1,3-бензотиазол-2он) или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ. Кроме того, согласно этому аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения эпилептических припадков, таких как, например, простые и/или сложные парциальные эпилептические припадки и/или первично и/или вторично-генерализованные эпилептические припадки, у пациентов с эпилепсией, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, носителей или разбавителей. Кроме того, согласно этому аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, второй терапевтический агент, который представляет собой противоэпилептическое средство, такое как, например, леветирацетам, габапентин, топирамат или карбамазепин, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения эпилептических припадков, таких как, например, простые и/или сложные парциальные эпилептические припадки и/или первичнои/или вторично-генерализованные эпилептические припадки, у млекопитающего с эпилепсией, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте реализации этого аспекта настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает введение в виде одновременной, раздельной или последовательной комбинации второго терапевтического агента, представляющего собой противоэпилептическое средство, такого как, например, леветирацетам, габапентин, топирамат или карбамазепин. В одном конкретном варианте реализации этих способов лечения указанное млекопитающее представляет собой человека.
Согласно настоящему изобретению также предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии. В рамках этого аспекта согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении эпилептических припадков, таких как, например, простые и/или сложные парциальные эпилептические припадки и/или первично- и/или вторично-генерализованные эпилептические припадки, у млекопитающего, в частности у человека, с эпилепсией. Кроме того, согласно этому аспекту изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в виде одновременной, раздельной или последовательной комбинации с противоэпилептическим средством, таким как, например, леветирацетам, габапентин, топирамат или карбамазепин для лечения эпилептических припадков у млекопитающего, в частности у человека, с эпилепсией.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения эпилептических припадков, таких как, например, простые и/или сложные парциальные эпилептические припадки и/или первично- и/или вторично-генерализованные эпилептические припадки, у млекопитающего, в частности у человека, с эпилепсией. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения эпилептических припадков, таких как, например, простые и/или сложные парциальные эпилептические припадки и/или первично- и/или вторично-генерализованные эпилептические припадки, у млекопитающего, в частности у человека, с эпилепсией, при этом указанное лекарственное средство вводят в виде одновременной, раздельной или последовательной комбинации со вторым терапевтическим агентом, представляющим собой противоэпилептическое средство, такое как, например, леветирацетам, габапентин, топирамат или карбамазепин.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиции
- 2 026686 для лечения боли, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, носителей или разбавителей.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения боли у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В одном конкретном варианте реализации этого способа лечения указанное млекопитающее представляет собой человека.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении боли, в частности у человека.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения боли.
Соединения согласно настоящему изобретению содержат основные и кислотные фрагменты и соответственно вступают в реакции с рядом органических и неорганических кислот и оснований с образованием фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли соединения согласно настоящему изобретению также находятся в рамках настоящей заявки. В настоящем тексте термин фармацевтически приемлемая соль относится к любой соли соединения согласно настоящему изобретению, которая, по существу, нетоксична для живых организмов. Такие фармацевтически приемлемые соли и общая методология их получения хорошо известны в данной области техники; см., например, Р. 81аЫ, е1 а1., ΗΛΝΏΒΘΘΚ ОР РНАКМАСЕиПСЛЬ 8АЬТ8: РКОРЕКПЕ8, ЗЕЬЕСПОК ΑΝΏ И8Е, (УСНАЖйеу-УСН, 2008) и 8.М. Вегде, е1 а1., РЬаттасеийса1 δαίΐδ, 1оитпа1 о£ Рйагтасеийса1 Заепсек, Уо1. 66, Νο. 1, 1апиату 1977.
Сокращения, используемые в настоящем тексте, определены следующим образом:
АМРА означает а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовую кислоту, солевой раствор означает насыщенный №С1,
СНО означает яичник китайского хомячка,
ΟΤΖ означает циклотиазид,
ДХМ означает дихлорметан,
ЭМЕМ означает модифицированную по способу Дульбекко минимальную среду Игла,
ДМСО означает диметилсульфоксид (пердейтерированный [66] в случае применения для ЯМР),
ΈΌ50 означает дозу, обеспечивающую 50% от максимального наблюдаемого эффекта, экв означает молярный эквивалент,
ЕЮАс означает этилацетат,
ЕЮН означает этанол,
РЫРК. означает флуоресцентный планшетный спектрофотометр,
НВ88 означает буферный солевой раствор Хэнкса,
НЕРЕ8 означает 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту,
ВЭЖХ означает жидкостную хроматографию высокого давления, ч означает час или часы, 'ТС5о означает концентрацию, при которой достигается 50% от максимального ингибирования,
ЖХМС означает жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией,
МеОН означает метанол, мин означает минуты,
МС означает масс-спектроскопию или масс-спектр,
п.о. означает перорально, через рот,
ПТЗ означает пентилентетразол, уд означает время удерживания,
п.к. означает подкожно,
СО означает стандартную ошибку среднего,
ТАКР означает регуляторный белок трансмембранных АМРА-рецепторов,
ТГФ означает тетрагидрофуран,
ККД означает колебательный круговой дихроизм,
ХКРЭ означает порошковую рентгеновскую дифракцию.
Общие способы химического синтеза
Соединение согласно настоящему изобретению может быть получено общими способами, хорошо известными и признанными в данной области техники. Подходящие условия реакций для стадий в соответствии с этими схемами хорошо известны в данной области техники, и соответствующие замены растворителей и сореагентов известны специалистам в данной области техники. Также специалистам в данной области техники будет понятно, что синтетические промежуточные соединения при необходимости или желании могут быть выделены и/или очищены различными хорошо известными способами, и что зачастую возможно использование различных промежуточных соединений непосредственно в последующих стадиях синтеза с незначительной очисткой или без таковой. Кроме того, специалисту в данной области техники будет понятно, что в некоторых случаях порядок введения фрагментов молекулы не является существенным.
- 3 026686
В следующих иллюстративных способах получения и примерах растворители обычно удаляли при пониженном давлении (выпаривали). Для некоторых методик указанные выходы представляют собой типичные выходы неочищенных продуктов, которые выделяли путем выпаривания или фильтрования и использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Способ получения 1. 6-Ацетил-3-(метоксиметил)-3Н-1,3-бензотиазол-2-он
Карбонат цезия (1,5 экв., 310,5 ммоль, 101,1 г) добавляли к раствору 6-ацетил-3Н-1,3-бензотиазол2-она (40,0 г, 207 ммоль) в диметилформамиде (690 мл). Добавляли по каплям хлорметилметиловый эфир (1,3 экв., 269 ммоль, 20,4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Переносили в делительную воронку, добавляли ЕЮАс (1 л), промывали водой (2x200 мл) и затем солевым раствором (200 мл). Обратно экстрагировали ДХМ (300 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Суспендировали концентрат в 200 мл смеси гексан/ЕЮАс (75:25) и фильтровали с получением 6-ацетил-3-(метоксиметил)-3Н-1,3-бензотиазол-2-она в виде белого твердого вещества (37,0 г, 156 ммоль, выход 75%). ЖХМС (слабый пик) ΐ уд = 1,68 мин, М+1 = 238.
Способ получения 2. 6-[1-Гидрокси-1-(1-тетрагидрофуран-2-ил-1Н-пиразол-5-ил)этил]-3(метоксиметил)-3Н-1,3-бензотиазол-2-он (рацемическая смесь диастереомеров)
1-Тетрагидропиран-2-ил-пиразол (1,5 экв., 202 ммоль, 30,8 г) (АЮг1сП) и ТГФ (900 мл) добавляли в высушенную в пламени трехгорлую круглодонную колбу объемом 2 л и охлаждали до -78°С (баня со смесью сухой лед/ацетон). Добавляли по каплям трет-бутиллитий (2,5 М в ТГФ) (1,5 экв., 202 ммоль, 81,0 мл), поддерживая температуру по меньшей мере -68°С, и перемешивали в течение 60 мин при -78°С. Добавляли по каплям раствор 6-ацетил-3-(метоксиметил)-3Н-1,3-бензотиазол-2-она (32,0 г, 134 ммоль) в ТГФ (450 мл) в течение 45 мин и перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Удаляли баню с сухим льдом и оставляли нагреваться до -50°С и перемешивали в течение 1 ч (не допускали подъема температуры выше -45°С). Реакцию останавливали метанолом (80 мл). Переносили в делительную воронку, добавляли ЕЮАс (2000 мл) и промывали водой (500 мл) и затем солевым раствором (500 мл). Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного желтого масла. Вещество очищали посредством ВЭЖХ, элюируя смесью гексан/ЕЮАс (6:4) с получением 6-[1гидрокси-1-(1 -тетрагидропиран-2-ил-1Н-пиразол-5-ил)этил] -3 -(метоксиметил)-3Н-1,3-бензотиазол-2-она в виде белой пены (44 г, 113 ммоль, выход 84%) (рацемическая смесь диастереомеров). ЖХМС (слабый пик) ΐ уд = 1,76 мин, М+1 = 288 и ΐ уд = 1,86 мин, М+1 = 288.
Способ получения 3. 3-(Метоксиметил)-6-[1-(1Н-пиразол-5-ил)этенил]-3Н-1,3-бензотиазол-2-он
Трифторуксусную кислоту (20 экв. (молярных), 2,26 моль, 170 мл) добавляли к раствору 6-[1гидрокси-1-(1-тетрагидропиран-2-ил-1Н-пиразол-5-ил)этил]-3-(метоксиметил)-3Н-1,3-бензотиазол-2-она (44 г, 113 ммоль) в ДХМ (0,2 М, 8,81 моль, 565 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (~16 ч). Полученную темно-фиолетовую реакционную смесь концентрировали, растворяли ее в ЕЮАс (2 л) и нейтрализовали раствор путем медленного добавления насыщенного водного бикарбоната натрия. Переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс, промывали водой (300 мл) и затем солевым раствором (300 мл). Сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Вещество очищали посредством ВЭЖХ, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (1:1) с получением 3-(метоксиметил)-6-[1-(1Нпиразол-5-ил)этенил]-3Н-1,3-бензотиазол-2-она (30 г, 104 ммоль, выход 92%) в виде густого желтого масла. ЖХМС (слабый пик): пик целевого продукта с ΐ уд = 1,82 мин, М+1 = 288.
- 4 026686
Способ получения 4. 3-(Метоксиметил)-6-[1-(1Н-пиразол-5-ил)этил]-3Н-1,3-бензотиазол-2-он
5% палладий на угле (15 г, 7,0 ммоль) добавляли в продуваемую Ν2 колбу и добавляли ЕЮАс (250 мл). Добавляли 3-(метоксиметил)-6-[1-(1Н-пиразол-5-ил)этенил]-3Н-1,3-бензотиазол-2-он (29 г, 101 ммоль) в виде раствора в ЕЮАс (250 мл). Дегазировали под вакуумом и обеспечивали подачу водорода через баллон. Перемешивали в течение ночи, удаляли избыток водорода под давлением и продували Ν2. Фильтровали через кизельгур и концентрировали с получением 3-(метоксиметил)-6-[1-(1Н-пиразол-5ил)этил]-3Н-1,3-бензотиазол-2-она в виде густого желтого масла (27 г, 93 ммоль, выход 92%). Вещество можно было вводить в следующую стадию без дополнительной очистки. ЖХМС (слабый пик) ΐ уд = 1,73 мин, М+1 = 290.
Способ получения 5. 2-Фтор-5-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]пиридин
Карбонат цезия (3 экв., 53,05 ммоль, 17,2 г) добавляли к раствору 2-фтор-5-гидроксипиридина (2,0 г, 1,00 экв., 17,68 ммоль) в диметилформамиде (0,3 М, 762,37 ммоль, 59,0 мл) с последующим добавлением 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана (17,7 ммоль, 3,7 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Переносили в делительную воронку и добавляли ЕЮАс (500 мл). Промывали органический слой, промывали водой (300 мл) и затем солевым раствором (200 мл). Сушили над Να2δϋ4. фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали посредством ВЭЖХ, элюируя смесью гексан/ЕЮАс 7/3 с получением 2-фтор-5-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]пиридина в виде бледно-желтого масла (3,9 г, 16,2 ммоль, выход 91%). ЖХМС (слабый пик) ΐ уд = 1,8 мин, М+1 = 242.
Способ получения 6. 3-(Метоксиметил)-6-{1-[1-(5-{2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси}пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]этил}-3Н-1,3-бензотиазол-2-он (рацемическая смесь диастереомеров)
3-(Метоксиметил)-6-[1-(1Н-пиразол-5-ил)этил]-3Н-1,3-бензотиазол-2-он (7,7 г, 26,6 ммоль) растворяли в диметилформамиде (0,2 М, 133 мл). Добавляли трет-бутоксид лития ((1,5 экв. в виде 1,00 М раствора в ТГФ), 39,9 ммоль, 39,9 мл)) и перемешивали 15 мин. Добавляли 2-фтор-5-[2-(тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)этокси]пиридин (2,00 экв., 53,2 ммоль, 12,8 г). Реакционную смесь нагревали на масляной бане до 140°С и продували Ν2 для удаления ТГФ. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Охлаждали смесь до комнатной температуры, и реакцию останавливали насыщенным хлоридом аммония. Экстрагировали ЕЮАс (2x200 мл), промывали водой (2x100 мл) и затем солевым раствором (200 мл). Сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищали посредством ВЭЖХ (силикагель), элюируя 40% ЕЮАс в гексане с получением 3-(метоксиметил)-6-{1-[1-(5-{2(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси}пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]этил}-3Н-1,3-бензотиазол-2-она в виде бледно-желтого масла (10 г, 19,6 ммоль, выход 74%). ЖХМС (слабый пик) ΐ уд = 2,6, М+1 = 511.
Пример 1. 6-(1-{1-[5-(2-Гидроксиэтокси)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-3-ил}этил)-3Н-1,3-бензотиазол2-он, рацемат
3-(Метоксиметил)-6-{1-[1-(5-{2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси}пиридин-2-ил)-1Н-пиразол- 5 026686
3-ил]этил}-3Н-1,3-бензотиазол-2-он (140 мг, 274,18 мкмоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (0,05 М, 73 ммоль, 5,5 мл) и кипятили с обратным холодильником (~72°С) в атмосфере Ν2 в течение 2 ч (наблюдали появление оранжевого цвета через примерно 10 мин и при 70°С). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ (0,05 М, 67 ммоль, 5,5 мл), добавляли 28% гидроксид аммония (0,2 М, 9,9 ммоль, 1,4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ~1 ч. Разбавляли ЕЮАс (100 мл), промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищали посредством жидкостной хроматографии на колонке с силикагелем массой 25 г, элюируя градиентом 60-80% ЕЮАс в гексане с получением 6-(1-{1-[5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-3-ил}этил)-3Н-1,3-бензотиазол-2она в виде белой пены (80 мг; 209 мкмоль, выход 76%). ЖХМС (слабый пик) 1 уд =1,8 мин, М+1 = 383.
Пример 2. 6-((8)-1-{1-[5-(2-Гидроксиэтокси)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-3-ил}этил)-3Н-1,3бензотиазол-2-он (изомер 1)
6-(1-{1-[5-(2-Гидроксиэтокси)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-3-ил}этил)-3Н-1,3-бензотиазол-2-он (330 мг) растворяли в МеОН (3,0 мл) и ДХМ (2,5 мл) и разделяли на энантиомеры посредством хиральной хроматографии с применением колонки СЫга1се1® О1-Н (2,1x15 см, 5 мкм, СПга1 Тсс1то1ощс5 Еигоре) с элюцией 40% МеОН в жидком СО2, скоростью потока 70 мл/мин, детекцией при длине волны 225 нм, с введением аликвот объемом 300 мкл для каждого анализа. Фракции, содержащие разделенные энантиомеры, объединяли и концентрировали в вакууме с получением изомера 1 (150 мг) и изомера 2 (169 мг) в виде аморфных белых твердых веществ. Посредством аналитической хиральной хроматографии с применением колонки СЫга1се1® О1-Н (4,6x150 мм, 5 мкм, СЫга1 Тес11по1още5 Еигоре) с элюцией 40% МеОН в жидком СО2, скоростью потока 5 мл/мин, детекцией при длине волны 225 нм получали характеристики изомера 1, имеющего 1 уд = 2,03 мин, и изомера 2, имеющего I уд = 2,66 мин. ЖХМС (слабые пики): изомер 1, ΐ уд = 1,8 мин, М+1 = 383; изомер 2, ΐ уд =1,8 мин, М+1 = 383.
Кристаллизация. Форма I.
6-((8)-1-{1-[5-(2-Гидроксиэтокси)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-3-ил}этил)-3Н-1,3-бензотиазол-2-он (изомер 1) (56,9 мг) растворяли в смеси ЕЮН:гептан 1:1 (3,0 мл), перемешивали в течение 20 мин при 70°С. Раствор фильтровали в горячем состоянии и разделяли на две равные части, одну из которых переносили в емкость при комнатной температуре, закрывали крышкой и перемешивали в течение ночи при 5°С. Твердые вещества выделяли фильтрованием и сушили в атмосфере азота с получением кристаллической формы I (23,9 мг, выход 84%).
Абсолютную стереохимическую конфигурацию изомера I, соответствующую 6-((8)-1-{1-[5-(2гидроксиэтокси)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-3-ил}этил)-3Н-1,3-бензотиазол-2-ону, подтверждали посредством рентгеновской кристаллографии на монокристаллах.
Порошковая рентгеновская дифракция.
Порошковые рентгенограммы кристаллических твердых веществ получали на рентгеновском порошковом дифрактометре Вгикег Ό4 Епйеауог, оснащенном источником излучения СиКа (λ = 1,54060 А) и детектором УаШес с рабочими параметрами 35 кВ и 50 мА. Образец сканировали в диапазоне от 4 до 40° 2Θ с размером шага 0,0087° 2Θ и скоростью сканирования 0,5 с/шаг и с расходимостью 0,6 мм, фиксированной шириной противорассеивающего устройства 5,28 мм и шириной щелей детектора 9,5 мм. Сухой порошок помещали в кварцевый держатель для образца и получали гладкую поверхность с помощью предметного стекла. Как хорошо известно в области кристаллографии, для любой заданной кристаллической формы относительные интенсивности дифракционных пиков могут варьировать в зависимости от предпочтительной ориентации, являющейся результатом таких факторов, как морфология и габитус кристалла. В случаях, где присутствуют эффекты предпочтительной ориентации, интенсивности пиков изменены, но положения характеристических пиков полиморфа неизменны; см., например, Т1е и. 8. РЬагшасоре1а 33 - Ыайопа1 Рогши1агу 28 СЬар1ег < 941> СЬагасЮп/аЦоп о! Сгу81а11ше БоШк Ьу Х-гау Ро\\'Ьег ОйТгасйоп (ΧΚΡΌ) О£йаа1 ОсЮЬег 1, 2010-РеЬгиагу 1, 2011. Кроме того, в области кристаллографии также хорошо известно, что для любой заданной кристаллической формы угловые положения пиков могут незначительно варьировать. Например, положения пиков могут смещаться вследствие колебания температуры или влажности, при которых проводят анализ образца, перемещения образца или присутствия или отсутствия внутреннего стандарта. В данном случае вариабельность положения пика, составляющая ± 0,2 в 2Θ, будет учитывать эти потенциальные колебания, не препятствуя однозначной идентификации указанной кристаллической формы. Подтверждение кристаллической формы может быть получено на основе любой уникальной комбинации отличительных пиков (в единицах °2Θ), как правило, наи- 6 026686 более выраженных пиков. Дифрактограммы кристаллической формы, полученные при комнатной температуре и относительной влажности, корректируют по пикам при 8,85 и 26,77° 2-θ согласно стандарту ΝΊ8Ί' 675.
6-((8)-1-{1-[5-(2-Гидроксиэтокси)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-3-ил}этил)-3Н-1,3-бензотиазол-2-он (изомер 1) характеризуется порошковой рентгенограммой, полученной с применением излучения СиКа, которая содержит дифракционные пики (значения 2-θ), представленные в таблице ниже. Конкретно, указанная рентгенограмма содержит пик при 15,81 в сочетании с одним или более пиков, выбранных из группы, состоящей из 16,62, 14,39, 14,05, 11,54 и 10,99 с допустимым отклонением для углов дифракции, составляющим 0,2°.
Пики порошковой рентгенограммы формы 1 6-((8)-1-{1-[5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил]-1Нпиразол-3-ил}этил)-3Н-1,3-бензотиазол-2-она (изомера 1)
| Пик | Угол (2-тета°) | Интенсивность (%) |
| 1 | 5,44 | 8 |
| 2 | 7,85 | 21 |
| 3 | 10,99 | 44 |
| 4 | 11,54 | 34 |
| 5 | 14,05 | 75 |
| 6 | 14,39 | 26 |
| 7 | 15,81 | 100 |
| 8 | 16,62 | 27 |
| 9 | 20,22 | 8 |
| 10 | 21,61 | 16 |
| 11 | 22,69 | 8 |
| 12 | 23,41 | 14 |
| 13 | 25,05 | 15 |
| 14 | 26,24 | 9 |
| 15 | 28,40 | 8 |
| 16 | 35,08 | 11 |
Данные, полученные ίη νίίτο и в исследованиях на животных, подтверждают роль антагонистов ТАКРу8-зависимых АМРА-рецепторов и, в частности, соединений согласно настоящему изобретению для лечения эпилептических припадков. Конкретно было обнаружено, что соединение согласно настоящему изобретению действовало с высокой эффективностью в качестве селективного антагониста ТАКРу8-зависимых АМРА-рецепторов и предотвращало эпилептические припадки в крысиной модели пентилентетразол (ПТЗ)-индуцированных судорог. Соединение согласно настоящему изобретению также демонстрировало обезболивающее действие в мышиной модели формалин-индуцированной боли.
Для дополнительной иллюстрации свойств соединений согласно настоящему изобретению последние могут быть подвергнуты следующим анализам ίη νίίτο и ίη νίνο.
Функциональный анализ антагонистов с применением флуоресцентного планшетного спектрофотометра (РЬ1РК).
Селективность соединений-антагонистов по отношению к ТАКР-подтипу АМРА-рецепторов была показана путем сравнения активности соединений по отношению к С1иА1-субъединицам флопизоформы АМРА-рецептора, совместно экспрессируемым в клетках линии СНО-δ либо с гиппокампальной формой ТАКР (ТАКРу-8), либо с мозжечковой формой ТАКР (ТАКРу-2). ТАКР-зависимость соединений-антагонистов АМРА-рецепторов была показана путем сравнения вышеуказанных активностей с активностью по отношению к О1иА1-субъединицам флип-изоформы АМРА-рецептора, экспрессируемым в клетках линии СНО-8 в отсутствие совместно экспрессируемых ТАКР.
Вкратце, клетки линии СНО-8 (ΙηνίΐΓο^βη) выращивали в суспензии в специальной среде 50/50 до плотности 1х107 клеток/мл. (Специальная среда 50/50 представляет собой среду с низким содержанием кальция, приготовленную в виде смеси 1:1 (об./об.) среды СО СНО (среды с определенным химическим составом, оптимизированной для выращивания клеток СНО) (№ по каталогу 10743, ΟΛοο) и специальной полной среды. Специальную полную среду получали путем добавления 0,40 мг/л трополона, 5,00 мг/л инсулина, 20 мМ НЕРЕ8 и 0,075% Плюроника Р68 (Р1игошс® Р68) к специальной основной среде, имеющей следующий состав (значения в мг/л, если не указано иное): 11,01 безводный хлорид кальция, 0,050 нитрат железа(111)х9Н2О, 0,420 сульфат железа(П)х7Н2О, 28,64 безводный хлорид магния, 48,84 безводный сульфат магния, 312,14 КС1, 5505,96 №С1, 62,57 однозамещенный фосфат натрия, 71,28 безводный двузамещенный фосфат натрия, 0,432 сульфат цинках7Н2О, 10.0 этаноламинхНС1, 6000 Όглюкоза (декстроза), 0,210 ОЬ-липоевая (тиоктовая) кислота, 0,081 путресцин х2НС1, 4,78 гипоксантин
- 7 026686 натрия, 220,24 пируват натрия, 0,730 тимидин, 8,90 Ь-аланин, 211,23 Ь-аргининхНС1, 15,02 ЬаспарагинхН2О, 13,31 Ь-аспарагиновая кислота, 62,67 цистинх2НС1, 7,360 Ь-глутаминовая кислота, 146,16 Ь-глутамин, 30,0 глицин, 42,04 Ь-гистидинхНС1х2Н2О, 105,11 Ь-изолейцин, 105,11 Ь-лейцин, 146,16 Ь-лизинхНС1, 30,03 Ь-метионин, 66,07 Ь-фенилаланин, 17,27 Ь-пролин, 42,04 Ь-серин, 95,1 Ьтреонин, 16,02 Ь-триптофан, 104,11 динатриевая соль Ь-тирозина, 94.1 Ь-валин, 8,99 холина хлорид, 4,00 фолиевая кислота, 12,61 Ь-инозит, 4,00 ниацинамид, 4,00 пиридоксальхНС1, 0,031 пиридоксинхНС1, 0,400 рибофлавин, 4,00 пантотенат натрия, 4,00 тиаминхНС1, 0,680 витамин В12 и 2200 бикарбонат натрия.) Клетки центрифугировали при 1000хд в течение 15 мин и ресуспендировали в свежей специальной среде 50/50 до плотности 2х106 клеток/мл. Для процедуры трансфекции применяли 2 мг образца (образцов) тотальной ДНК на каждый 1 л клеток. Для О1иА1-у8-варианта трансфекции клеток СНО-δ ДНК человека в составе вектора С1иА1ОГ1ор-Саспд8-рВибСЕ4.1 (01адеп) и ДНК человека в составе вектора ЕААТ3 ρΑΝ104 (О1адсп. транспортер глутамина) смешивали в соотношении 2:3. Для С1иА1-у2-варианта трансфекции клеток СНО-δ применяли ДНК человека в составе вектора О1иА1рЯор-Сасп§2-рВибСЕ4.1 (01адеп). Для С1иА1-флип-варианта трансфекции клеток СНО-δ применяли ДНК человека в составе вектора С1иА1Шр рсНЫА3.1 (Ц1адеп). Образец (образцы) ДНК и реагент для трансфекции Ρπ;οδΐγ1οΙΛ1 МАХ (№ по каталогу 16447-500, Гпуйтодеп) добавляли в специальную основную среду (см. выше) в соотношениях 10 мкг тотальной ДНК: 10 мкл реагента Ρ^ееδίу1е™ МАХ:1 мл среды с образованием ДНКкомплекса. Через 15 мин соответствующий объем (20% об./об.) ДНК-комплекса добавляли в подготовленную культуру клеток. Временно трансфицированные клетки СНО-δ собирали через 48 ч и замораживали в аликвотах для последующего использования. Функциональные и фармакологические характеристики АМРА-рецепторов в трансфицированных клетках проверяли как на свежеприготовленных, так и размороженных аликвотах клеток.
Замороженные трансфицированные клетки СНО-δ, экспрессирующие АМРА-рецепторы, размораживали и засевали в модифицированную по способу Дульбекко среду Игла (среду ИМЕМ) (№ по каталогу 11960, ОФсо), содержащую 5% диализованной фетальной бычьей сыворотки (№ по каталогу 26400036, СФсо) и 20 мМ ΠΕΡΕδ, в количестве 50000 клеток на лунку в 384-луночные планшеты, покрытые поли-И-лизином (№ по каталогу 354663, Вес1оп Июкшкоп), и культивировали в течение ночи при 37°С. В день эксперимента готовили два буфера для внесения флуоресцентных красителей. Буфер для внесения красителя Р1ио-4 АМ состоял из 5 мкМ красителя Р1ио-4 АМ (№ по каталогу Р-14202, Мо1еси1аг РтоЬек) в сбалансированном солевом растворе Хэнкса (Μδδ), содержащего 20 мМ 4ΕΡΕδ (рН 7,4), 2,5 мМ пробенецида (№ по каталогу Р8761, δί§ιη;Γ ингибирует клеточные транспортеры, предотвращая выкачивание красителя из клетки) и 5 нМ Плюроника Р-127 (Р1итошс® Р-127) (№ по каталогу Р3000МР, Мо1еси1аг РтоЬек). Буфер для внесения красителя Р1ио-4 ΝΑ получали путем добавления 100 мл ΒΒδδ, содержащего 20 мМ 4ΕΡΕδ (рН 7,4) и 2,5 мМ пробенецида, в один флакон красителя Р1ио-4 ΝΑ (№ по каталогу Р36205, крупносерийная упаковка, Мо1еси1аг РтоЬек). В культивируемые О1иА1-у8-клетки и О1иА1-у2клетки СНО-δ добавляли буфер для внесения красителя Р1ио-4 АМ и инкубировали при 22°С в течение 2 ч. В О1иА1флип-клетки СНО-δ добавляли буфер для внесения красителя Р1ио-4 ΝΑ и инкубировали при 37°С в течение 30 мин с последующей дополнительной инкубацией при 22°С в течение 90 мин. Прежде чем подвергнуть клетки воздействию соединений, буфер для внесения красителей в планшете для клеток удаляли, и добавляли свежий буфер для анализа. Буфер для анализа состоял из 4Βδδ с 20 мМ 4ΕΡΕδ (рН 7,4), 2,5 мМ пробенецидом и 4 мМ СаС12. Анализ инициировали путем добавления соединений с последующим стимулированием клеток глутаматом (конечная концентрация = 45 мкМ) и циклотиазидом (ΟΓΖ, конечная концентрация = 20 мкМ) в буфере для анализа. Кинетику изменения внутриклеточной концентрации [Са++] регистрировали с применением флуоресцентного планшетного спектофотометра (РЬГРК). Ингибирование эффекта глутамата под действием исследуемых соединений выражали как процент от ответов, стимулированных глутаматом плюс ΟΓΖ в присутствии исследуемых соединений, относительно эффекта, наблюдаемого в отсутствие соединений. Относительные ГС50 рассчитывали с применением 4-параметрического нелинейного логистического уравнения. Аналогично анализировали соединения с применением клеток СНО-δ, экспрессирующих исключительно О1иА1флип или О1иА1флоп-у2, с целью подтверждения ТАКР-зависимой и ТАКР-селективной активности.
Соединение согласно примеру 2 анализировали, по существу, как описано выше и как было обнаружено, оно ингибировало глутамат плюс СК-индуцированную активацию ТАКРу8-зависимых О1иА1флоп-рецепторов на примерно 85,6 ± 0,7% (среднее ± СО, п = 9) с ГС50, составляющей 74,5 ± 17,8 нМ (среднее ± СО, п = 9), но не ингибировало ни флип-изоформу, не связанную с ТАКР, ни ТАКРу2зависимые О1иА1флоп-рецепторы (величины ГС50 > предельного значения для анализа, составляющего 9260 нМ).
Таким образом, физиологически подходящие дозы соединений согласно настоящему изобретению, как ожидается, обеспечивают существенное ингибирование ТАКРу8-зависимых АМРА-рецепторов ш утуо, вместе с тем, по существу, не взаимодействуя с другими физиологически связанными рецепторами, такими как, например, ТАКР-независимые рецепторы или ТАКРу2-зависимые рецепторы, и, таким обра- 8 026686 зом, могут подходить для лечения эпилептических припадков, не оказывая при этом нежелательных эффектов, ассоциированных с антагонистами ТАКР-независимых АМРА-рецепторов.
Крысиная модель пентилентетразол (ПТЗ)-индуцированных судорог.
Крыс-самцов линии Зргадие Эа\у1еу (от Наг1ап Зргадие Эа\у1еу. 1пб1апароЬз, ΙΝ) массой 90-110 г на момент исследования размещали в количестве 5 особей в каждую клетку в условиях обеспечения пищи и воды аб ЬЬЬит в большой комнате для содержания со стандартным световым циклом (включение света в 6 ч утра, выключение в 6 ч вечера). Животных выдерживали в комнате для содержания в течение по меньшей мере 3 дней до эксперимента. Животных перемещали в тихую комнату за 1 ч до начала эксперимента. Животных использовали только один раз.
Животных доставали из клеток и вводили им исследуемое соединение или переносящую среду (5% ДМСО, 10% камедь и 0,05% противовспенивающий агент Эо\у Сотшпд® 1510-υδ) п.о. в дозе 10 мл/кг и возвращали их в свои клетки. Через двадцать пять мин после введения животных помещали на экран, и экран переворачивали на 180° для проверки двигательной недостаточности. Животных оценивали в течение 60 с после переворачивания экрана следующим образом: 0, если животное вылезало на верх экрана; 1, если животное висело снизу экрана; 2, если животное падало с экрана. После завершения теста на экране животным вводили п.к. в дозе 35 мг/кг ПТЗ в физиологическом растворе в объеме 1 мл/кг. Затем животных помещали в клетку для наблюдения и наблюдали в течение 30 мин после введения ПТЗ. Клонус определяли как клонические судороги передних и/или задних конечностей, во время которых крысы демонстрировали потерю способности к выпрямлению. Тонические судороги определяли как потерю способности к выпрямлению с увеличением тонуса мышц задних конечностей. Также регистрировали летальность в течение периода наблюдения. Животных оценивали в соответствии с присутствием конкретного типа судорог в любое время в течение периода наблюдения. Данные представлены в виде числа животных, имеющих данный тип судорог (например, клонические судороги 4/5 означает, что 4 из 5 животных демонстрировали по меньшей мере один клонический припадок любой продолжительности в любое время в течение периода наблюдения).
Соединение согласно примеру 2 исследовали, по существу, как описано выше в диапазоне доз 1-10 мг/кг и как было обнаружено, оно предотвращало ПТЗ-индуцированные судороги у крыс с ΕΌ50, составляющей приблизительно 1,74 мг/кг, и обеспечивало 100% защитный эффект в дозе 10 мг/кг, без какойлибо обнаруженной двигательной недостаточности, определяемой посредством теста с переворачиванием экрана. Эти данные указывают на то, что соединение согласно примеру 2 было эффективным в крысиной модели судорог и, таким образом, что соединения согласно настоящему изобретению могут подходить для лечения эпилептических припадков, не оказывая при этом нежелательных эффектов, ассоциированных с антагонистами ТЛКР-независимых АМРА-рецепторов.
Мышиная модель формалин-индуцированной боли.
Мышиная модель формалин-индуцированной боли хорошо известна для скрининга соединений на обезболивающие свойства (Модб Ι.δ. е1 а1., НетЬаЬбЬу οί пос1сербоп I: Кезропзез οί 11 шЪтеб тоизе з!ташз оп 12 теазигез οί посюербоп. Рат 80 (1999) 67-82). Анализ проводили в клетках Р1ех1д1аз® размером приблизительно 10x10x10 см. Зеркало, помещенное в заднюю часть клетки, обеспечивало беспрепятственное наблюдение за лапой, в которую вводили формалин. Мышей-самцов (Наг1ап (ΗδΌ) СЭ1-1сг), получавших пищу, размещали индивидуально в небольшие клетки по меньшей мере за 60 мин до эксперимента. Все исследование проводили в промежутке времени от 08:00 до 16:00 ч и температуру в опытной комнате поддерживали при 21-23°С. Несколько доз исследуемого соединения (3, 10 и 30 мг/кг), переносящую среду (5% ДМСО в 10% камеди, 0,05% противовспенивающий агент) и положительный контроль (трамадол 80 мг/кг в 1% гидроксиэтилцеллюлозе (ГЭЦ), 0,25% Твин 80, 0,05% противовспенивающий агент) вводили периферически (п.о.) в различные моменты времени до воздействия формалином. Формалин (20 мкл 5% раствора в 0,9% физиологическом растворе) вводили подкожно в подошвенную поверхность левой задней лапы с помощью иглы 27 калибра. Наблюдение начинали незамедлительно после инъекции формалина. Интенсивность формалин-индуцированной боли оценивали количественно, регистрируя длительность каждого эпизода зализывания в секундах за 5-минутные интервалы. Оценку боли проводили в течение 60 мин после инъекции формалина. Наблюдали две фазы болевого поведения, описанные ранее (^Ьее1ег-Асе!о, Н., Роггеса, Р. апб Соуап, А., ТЬе та! ра\у ЬэгтаНп 1ез1: сотрапзоп οί похюиз адеп!з, Рат 40 (1990) 229-238.). Ранняя фаза начиналась сразу после инъекции формалина и длилась приблизительно 5 мин, а затем наступала поздняя стадия, которая начиналась через 10-15 мин с максимальным ответом, обычно наблюдаемым через примерно 25-40 мин после инъекции формалина. После 60-минутного периода наблюдения животных умерщвляли с помощью СО2 с последующим смещением шейных позвонков. Среди различных параметров оценки, приводимых для теста с формалином, наиболее значимым, как полагают, является общее время зализывания и кусания подвергнутой инъекции лапы (АЬЬо!! е! а1., ТЬе &гта1ш 1ез1: зсоппд рторетбез οί !Ье Пгз1 апб зесопб рЬазез οί !Ье раш гезропзе ш га!з, Раш 60 (1995) 91-102; Собегге е! а1., ТЬе ЬэттаЬп 1ез1: а уаИбабоп οί !Ье \уещЬ1еб-зсогез те!Ьоб οί !Ье ЬеЬауюга1 рат габпд, Раш 54 (1993) 43-50)). Оценка на ранней фазе представляла собой суммарное время, затраченное на зализывание (в секундах), в интервале времени от 0 до 5 мин. Оценку на поздней фазе
- 9 026686 получали путем добавления общего количества секунд, затраченных на зализывание, от момента 15 мин до момента 55 мин периода наблюдения. Данные представлены в виде средних значений со стандартными ошибками среднего (± СО). Данные оценивали посредством однофакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ), а соответствующие контрасты анализировали с применением ΐ-теста Даннета для двусторонних сравнений. Различия считали значимыми, если величина Р была меньше чем 0,05 (АЬЬой, кирга; Сойегге, кирга апй \УНсс1сг-Асс1о. кирга).
Соединение согласно примеру 2 исследовали, по существу, как описано выше и как было обнаружено, оно значительно уменьшало болевое поведение с ΕΌ50, составляющей 2,61 мг/кг, полученной из следующих данных по зависимости эффекта от дозы:
Доза (мг/кг п.о.) % уменьшения общего СО времени зализывания 90,0 80.4 53,9
3,4%
8,6%
7,2%
Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут подходить для лечения боли.
Наряду с тем что соединения, применяемые в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, можно вводить непосредственно без получения какого-либо состава, обычно указанные соединения вводят в форме фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и/или вспомогательное вещество. Эти композиции можно вводить различными способами, включая пероральный, сублингвальный, назальный, подкожный, внутривенный и внутримышечный пути введения. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области техники; см., например, РспипдЮп: ТЬе 8с1спсс апй РгасЬсе οί РЬатшасу (итуеткЬу οί 1Ье 8аепсек ίη РЬЬайе1рЫа, ей., 21к1 ей., Ырр1псоП ^ЬЬашк & \νί11<ίηκ Со., 2005).
Композиции предпочтительно готовят в виде единичной лекарственной формы, при этом каждая доза содержит от примерно 25 до примерно 1000 мг, чаще от примерно 50 до примерно 500 мг, например приблизительно 100 мг активного ингредиента. Термин единичная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно установленное количество активного вещества, рассчитанное для обеспечения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании по меньшей мере с одним подходящим фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем и/или вспомогательным веществом.
Соединения формулы I, как правило, являются эффективными в широком диапазоне доз. Например, суточные дозы обычно находятся в пределах диапазона от примерно 0,3 до примерно 15 мг/кг, чаще от примерно 0,7 до примерно 7,5 мг/кг и, например, приблизительно 1,5 мг/кг из расчета на массу тела. В некоторых случаях уровни доз меньше нижнего предела вышеуказанного диапазона могут быть более чем достаточными, тогда как в других случаях могут применяться еще более высокие дозы без какоголибо вредного побочного эффекта, и, следовательно, вышеуказанные диапазоны доз никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения. Также может быть предпочтительным введение суточной дозы по частям в течение каждого дня (например, '/2 дозы два раза в день или '/3 дозы три раза в день). Следует понимать, что фактически вводимое количество соединения будет определено лечащим врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, которое лечат, выбранный путь введения, фактически вводимое соединение или соединения, возраст, массу тела и реакцию отдельного пациента и тяжесть симптомов пациента.
Следует понимать, что соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, например, в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению применяют для лечения эпилептических припадков путем постоянного введения для предотвращения таких эпилептических припадков и/или однократного введения для контроля или прекращения текущих припадков.
Claims (3)
1. Соединение формулы
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, представляющее собой 6-((8)-1 -{1-[5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил]-1Нпиразол-3 -ил}этил)-3Н-1,3-бензотиазол-2-он.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая 6-((8)-1-{1-[5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил]-1Нпиразол-3-ил}этил)-3Н-1,3-бензотиазол-2-он или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261730273P | 2012-11-27 | 2012-11-27 | |
| PCT/US2013/070885 WO2014085153A1 (en) | 2012-11-27 | 2013-11-20 | 6-((s)-1-{1-[5-(2-hydroxy-ethoxy)-pyridin-2-yl]-1h-pyrazol-3-yl}- ethyl)-3h-1,3-benzothiazol-2-one as a tarp-gamma 8 dependent ampa receptor antagonist |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201590823A1 EA201590823A1 (ru) | 2015-08-31 |
| EA026686B1 true EA026686B1 (ru) | 2017-05-31 |
Family
ID=49753484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201590823A EA026686B1 (ru) | 2012-11-27 | 2013-11-20 | 6-((s)-1-{1-[5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил]-1h-пиразол-3-ил}этил)-3h-1,3-бензотиазол-2-он в качестве антагониста tarp-гамма8-зависимого ampa-рецептора |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8765960B2 (ru) |
| EP (1) | EP2925754B1 (ru) |
| JP (1) | JP6246227B2 (ru) |
| KR (1) | KR101693133B1 (ru) |
| CN (1) | CN104797578B (ru) |
| AP (1) | AP2015008489A0 (ru) |
| AR (1) | AR093527A1 (ru) |
| AU (1) | AU2013352594B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015011200A2 (ru) |
| CA (1) | CA2889243C (ru) |
| CL (1) | CL2015001419A1 (ru) |
| CR (1) | CR20150267A (ru) |
| CY (1) | CY1118657T1 (ru) |
| DK (1) | DK2925754T3 (ru) |
| DO (1) | DOP2015000113A (ru) |
| EA (1) | EA026686B1 (ru) |
| ES (1) | ES2618260T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20170274T1 (ru) |
| HU (1) | HUE033447T2 (ru) |
| IL (1) | IL238831B (ru) |
| JO (1) | JO3225B1 (ru) |
| MA (1) | MA38126B1 (ru) |
| MX (1) | MX356478B (ru) |
| MY (1) | MY177721A (ru) |
| PE (1) | PE20151728A1 (ru) |
| PH (1) | PH12015501154B1 (ru) |
| PL (1) | PL2925754T3 (ru) |
| PT (1) | PT2925754T (ru) |
| SG (1) | SG11201504164VA (ru) |
| SI (1) | SI2925754T1 (ru) |
| TN (1) | TN2015000200A1 (ru) |
| TW (2) | TW201825484A (ru) |
| UA (1) | UA114345C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014085153A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201503733B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201609719A (zh) * | 2014-05-28 | 2016-03-16 | 美國禮來大藥廠 | 作為ＴＡＲＰ－γ８依賴性ＡＭＰＡ受體拮抗劑之６－經取代－３Ｈ－１，３－苯并噻唑－２－酮化合物 |
| WO2016176449A1 (en) * | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazolone and benzothiazolone compounds and their use as ampa receptor modulators |
| DK3288940T5 (da) | 2015-04-29 | 2021-09-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azabenzimidazoler og deres anvendelse som ampa-receptormodulatorer |
| AU2016256413B2 (en) | 2015-04-29 | 2020-10-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolone compounds and their use as AMPA receptor modulators |
| WO2016176457A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazopyrazines and pyrazolopyrimidines and their use as ampa receptor modulators |
| JP6953527B2 (ja) * | 2016-10-26 | 2021-10-27 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | 縮合二環ピリジン化合物、及びａｍｐａ受容体調節因子としてのそれらの使用 |
| RU2650523C1 (ru) * | 2017-07-24 | 2018-04-16 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Производное пиридоксина для лечения эпилепсии |
| RU2703286C1 (ru) * | 2019-06-18 | 2019-10-16 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Соли (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты и способ их получения |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1300396A1 (en) * | 2000-06-12 | 2003-04-09 | Eisai Co., Ltd. | 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY132385A (en) * | 1995-08-31 | 2007-10-31 | Novartis Ag | 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalinyl derivatives |
| JP2000281676A (ja) * | 1999-01-25 | 2000-10-10 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Ａｍｐａ拮抗化合物の新規製造法 |
| US8995993B2 (en) * | 2000-10-11 | 2015-03-31 | Gogo Llc | System for managing mobile internet protocol addresses in an airborne wireless cellular network |
| BRPI0517425A (pt) * | 2004-12-17 | 2008-10-07 | Lilly Co Eli | composto ou um sal, solvato, enanciÈmero, diastereÈmero ou mistura de diastereÈmeros do mesmo, composição farmacêutica, uso de composto |
| WO2007076161A2 (en) | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Myriad Genetics, Inc | Compounds with therapeutic activity |
| TW200817385A (en) * | 2006-07-04 | 2008-04-16 | Organon Nv | Heterocyclic derivatives |
| US20110178165A1 (en) * | 2008-10-08 | 2011-07-21 | Pfizer Inc. | Tetrahydrofuranyl sulfonamides and pharmaceutical compositions thereof |
| GEP20135992B (en) * | 2009-01-12 | 2013-12-25 | Icagen Inc | Sulfonamide derivatives |
| EP2576544A4 (en) * | 2010-06-01 | 2013-09-11 | Angion Biomedica Corp | INHIBITORS OF CYTOCHROMES P450 AND USES THEREOF |
| EP2694472B1 (en) * | 2011-04-05 | 2020-03-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sulfonamide derivative and use thereof |
| TW201609719A (zh) | 2014-05-28 | 2016-03-16 | 美國禮來大藥廠 | 作為ＴＡＲＰ－γ８依賴性ＡＭＰＡ受體拮抗劑之６－經取代－３Ｈ－１，３－苯并噻唑－２－酮化合物 |
-
2013
- 2013-11-17 JO JOP/2013/0331A patent/JO3225B1/ar active
- 2013-11-18 TW TW106144388A patent/TW201825484A/zh unknown
- 2013-11-18 TW TW102141949A patent/TWI618705B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-11-18 AR ARP130104242A patent/AR093527A1/es unknown
- 2013-11-20 PL PL13802786T patent/PL2925754T3/pl unknown
- 2013-11-20 SI SI201330464A patent/SI2925754T1/sl unknown
- 2013-11-20 CA CA2889243A patent/CA2889243C/en active Active
- 2013-11-20 AP AP2015008489A patent/AP2015008489A0/xx unknown
- 2013-11-20 PT PT138027867T patent/PT2925754T/pt unknown
- 2013-11-20 DK DK13802786.7T patent/DK2925754T3/en active
- 2013-11-20 MY MYPI2015701544A patent/MY177721A/en unknown
- 2013-11-20 AU AU2013352594A patent/AU2013352594B2/en active Active
- 2013-11-20 PE PE2015000694A patent/PE20151728A1/es active IP Right Grant
- 2013-11-20 HR HRP20170274TT patent/HRP20170274T1/hr unknown
- 2013-11-20 MA MA38126A patent/MA38126B1/fr unknown
- 2013-11-20 EA EA201590823A patent/EA026686B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-11-20 UA UAA201504865A patent/UA114345C2/uk unknown
- 2013-11-20 CN CN201380061495.2A patent/CN104797578B/zh active Active
- 2013-11-20 MX MX2015006697A patent/MX356478B/es active IP Right Grant
- 2013-11-20 ES ES13802786.7T patent/ES2618260T3/es active Active
- 2013-11-20 KR KR1020157013470A patent/KR101693133B1/ko active Active
- 2013-11-20 US US14/084,683 patent/US8765960B2/en active Active
- 2013-11-20 WO PCT/US2013/070885 patent/WO2014085153A1/en not_active Ceased
- 2013-11-20 JP JP2015545099A patent/JP6246227B2/ja active Active
- 2013-11-20 HU HUE13802786A patent/HUE033447T2/en unknown
- 2013-11-20 SG SG11201504164VA patent/SG11201504164VA/en unknown
- 2013-11-20 EP EP13802786.7A patent/EP2925754B1/en active Active
- 2013-11-20 BR BR112015011200A patent/BR112015011200A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-05-14 IL IL238831A patent/IL238831B/en not_active IP Right Cessation
- 2015-05-14 DO DO2015000113A patent/DOP2015000113A/es unknown
- 2015-05-20 CR CR20150267A patent/CR20150267A/es unknown
- 2015-05-22 TN TNP2015000200A patent/TN2015000200A1/fr unknown
- 2015-05-25 PH PH12015501154A patent/PH12015501154B1/en unknown
- 2015-05-26 ZA ZA2015/03733A patent/ZA201503733B/en unknown
- 2015-05-26 CL CL2015001419A patent/CL2015001419A1/es unknown
-
2017
- 2017-02-24 CY CY20171100252T patent/CY1118657T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1300396A1 (en) * | 2000-06-12 | 2003-04-09 | Eisai Co., Ltd. | 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA026686B1 (ru) | 6-((s)-1-{1-[5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил]-1h-пиразол-3-ил}этил)-3h-1,3-бензотиазол-2-он в качестве антагониста tarp-гамма8-зависимого ampa-рецептора | |
| CN115697993B (zh) | 作为axl抑制剂的嘧啶类化合物 | |
| KR101769999B1 (ko) | Ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도 | |
| RU2547148C2 (ru) | Композиции и способы лечения рака | |
| AU2024219811A1 (en) | Substituted benzofuran, benzopyrrole, benzothiophene, and structurally related complement inhibitors | |
| JP6948345B2 (ja) | インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ及び／又はトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼの阻害薬としての新規置換イミダゾピリジン化合物 | |
| CA3066423A1 (en) | Compounds for modulating s1p1 activity and methods of using the same | |
| KR20240007137A (ko) | 소르틸린 활성 조절제 | |
| US11046720B2 (en) | Dimethylphosphine oxide compound | |
| MX2012009894A (es) | Inhibidores dimericos de iap. | |
| KR20130118731A (ko) | 항증식성 질환 치료에 사용하기 위한 ｐｉ3ｋ 억제제로서 피페라지노트리아진 | |
| CN114901290B (zh) | 抑制血管新生因子的化合物及其用途 | |
| CA3197092A1 (en) | 1-(2-(4-cyclopropyl-1h-1,2,3-triazol-1-yl)acetyl)-4-hydroxy-n-(benzyl)pyrrolidin e-2-carboxamide derivatives as vhl inhibitors for the treatment of anemia and cancer | |
| HK1209116B (en) | 6-((s)-1-{1-[5-(2-hydroxy-ethoxy)-pyridin-2-yl]-1h-pyrazol-3-yl}-ethyl)-3h-1,3-benzothiazol-2-one as a tarp-gamma 8 dependent ampa receptor antagonist | |
| EA049654B1 (ru) | Ингибиторы фактора комплемента d для перорального применения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |