[go: up one dir, main page]

EA025391B1 - НОВЫЕ СПОСОБЫ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ (4bS,5aR)-12-ЦИКЛОГЕКСИЛ-N-(N,N-ДИМЕТИЛСУЛЬФАМОИЛ)-3-МЕТОКСИ-5a-((1R,5S)-3-МЕТИЛ-3,8-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАН-8-КАРБОНИЛ)-4b,5,5a,6-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[3,4]ЦИКЛОПРОПА[5,6]АЗЕПИНО[1,2-a]ИНДОЛ-9-КАРБОКСАМИДА - Google Patents

НОВЫЕ СПОСОБЫ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ (4bS,5aR)-12-ЦИКЛОГЕКСИЛ-N-(N,N-ДИМЕТИЛСУЛЬФАМОИЛ)-3-МЕТОКСИ-5a-((1R,5S)-3-МЕТИЛ-3,8-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАН-8-КАРБОНИЛ)-4b,5,5a,6-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[3,4]ЦИКЛОПРОПА[5,6]АЗЕПИНО[1,2-a]ИНДОЛ-9-КАРБОКСАМИДА Download PDF

Info

Publication number
EA025391B1
EA025391B1 EA201590239A EA201590239A EA025391B1 EA 025391 B1 EA025391 B1 EA 025391B1 EA 201590239 A EA201590239 A EA 201590239A EA 201590239 A EA201590239 A EA 201590239A EA 025391 B1 EA025391 B1 EA 025391B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mixture
indole
charged
solution
compound
Prior art date
Application number
EA201590239A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590239A1 (ru
Inventor
Альберт Дж. Делмонт
Кеннет Дж. Натали ДжР.
Кеннет Дж. Фраунхоффер
Кристина Энн Рисатти
Чао Хан
Чжинун Гао
Акин Х. Давулку
Вэньхао Ху
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Холдингс Айеленд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Холдингс Айеленд filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Холдингс Айеленд
Publication of EA201590239A1 publication Critical patent/EA201590239A1/ru
Publication of EA025391B1 publication Critical patent/EA025391B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/08—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C62/10—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups with a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Описаны способы и промежуточные соединения для получения (4bS,5aR)-12-циклогексил-N-(N,N-диметилсульфамоил)-3-метокси-5a-((1R,5S)-3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)-4b,5,5a,6-тетрагидробензо[3,4]циклопропа[5,6]азепино[1,2-a]индол-9-карбоксамида формулы Iвключая фармацевтически приемлемые соли. Соединение обладает активностью против вируса гепатита С (HCV) и может быть полезно для лечения людей, инфицированных HCV.

Description

Изобретение относится к способам получения (4Ь8,5аК)-12-циклогексил-И-(И,Идиметилсульфамоил)-3-метокси-5а-((1К,58)-3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)-4Ь,5,5а,6тетрагидробензо[3,4]циклопропа[5,6]азепино[1,2-а]индол-9-карбоксамида (соединение I формулы I) и его солей и промежуточных соединений для получения данного соединения. Соединение обладает активностью против вируса гепатита С (НСУ) и может быть полезным для лечения людей, инфицированных НСУ:
Вирус гепатита С (НСУ) является главным человеческим патогеном, заражающим по оценкам 170 млн человек во всем мире. Вирус гепатита С (НСУ) является наиболее распространенной инфекцией, передающейся через кровь в США и во всем мире и является основной причиной трансплантации печени (Егю СЬак е1.а1. Ыуег 1п1егпаИопа1 2011, 1090-1101). У значительной части данных НСУ инфицированных индивидуумов развивается серьезное прогрессирующее заболевание печени, в том числе цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома (Ьаиег, С.М.; \Уа1кег, Β.Ό. N. Еп§1. 1. Меб. 2001, 345, 41-52).
По ряду причин для некоторых соединений, которые являются ингибиторами НСУ Ν85Β, находящихся в разработке и участвующих в клинических испытаниях, исследования были прекращены. Более конкретно для данного изобретения, ингибиторы НСУ Ν85Β, которые связываются с сайтом, указанным в данной области техники, как Сайт 1, в том числе соединения I, были описаны в патенте И8 7456166 (выдан 11.25.2008, И8 заявка на патент 20070270405, опубл. 11.22.2007).
Для целей крупномасштабного производства существует необходимость в высокоэффективных способах синтеза соединений формулы I и родственных аналогов, которые являются одновременно эффективным и экономически выгодным.
Сущность изобретения
Один аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения соединения
включающий амидирование соединения
с последующей кристаллизацией.
Другой аспект этого способа дополнительно включает внутримолекулярное связывание соединения
с образованием соединения
- 1 025391
Другой аспект данного способа дополнительно включат способ связывания соединения соединением образованием соединения
Другой аспект данного способа дополнительно включает восстановление соединения Вг
ОМе с образованием соединения
Другой аспект данного способа дополнительно включает циклопропанирование и гидролиз соединения с образованием соединения
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ внутримолекулярного связывания соединения
с образованием соединения
- 2 025391
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ, включающий связывание соединения с соединением с образованием соединения
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ, включающий восстановление соединения с образованием соединения
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ, включающий циклопропанирование и гидролиз соединения с образованием соединения
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ, включающий получение соединения
из индол-6-карбоновой кислоты путем преобразования кислотного остатка в диметилацилсульфонамидный остаток с последующим связыванием с циклогексаноном и восстановлением.
- 3 025391
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ, включающий получение соединения
из 6-броминдола, включающий связывание с циклогексаноном и восстановление, с последующим катализируемым переходным металлом, превращением в диметилацилсульфонамид с помощью СО и диметилсульфамида.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой соединение
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой соединение
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой соединение
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой соединение
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой соединение
Вг
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой соединение
ОМе
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой соединение
Способы синтеза
Следующие способы предназначены для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема изобретения. Средний специалист в данной области техники понимает, что существует некоторое число эквивалентных способов получения этих соединений и, что синтез не ограничивается способами, описанными в следующих примерах. Например, некоторые реагенты и растворители могут иметь эквивалентные варианты, известные в данной области техники. Переменные, описывающие общие структурные формулы и характеристики в схемах синтеза, являются отличными, и не следует путать их с переменными в формуле изобретения или в остальной части описания. Эти переменные предназначены
- 4 025391 только для иллюстрации, как получить некоторые из соединений по настоящему изобретению. Следующие определения предназначены, чтобы служить в качестве неограничивающих примеров, иллюстрирующих термин, и не предназначены для ограничения определений перечисленными примерами.
Схемы 1 и 2 описывают синтетические приготовления промежуточного индольного соединения. Схема 1
Схема 3 описывает синтетическую методику получения (4Ъ8,5аК)-12-циклогексил-Н-(Ы,Мдиметилсульфамоил)-3-метокси-5а-((1К,5§)-3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)-4Ъ,5,5а,6тетрагидробензо[3,4]циклопропа[5,6]азепино[1,2-а]индол-9-карбоксамида.
- 5 025391
Схема 3
- 6 025391
Подробное описание изобретения
Сокращения, используемые в описании, обычно соответствуют обозначениям, используемым в данной области техники. Некоторые сокращения определены следующим образом: 1 х - один раз, 2 х - дважды, 3 х - трижды, °С - градусы по Цельсию, экв. - эквивалент или эквиваленты, г - грамм или граммы, мг - миллиграмм или миллиграммы, л - литр или литры, мл - миллилитр или миллилитры, мкл - микролитр или микролитры, Ν - нормальный, М - молярный, ммоль - миллимоль или миллимоли, мин - минута или минуты, ч - час или часы, КТ - комнатная температура, КТ - время удерживания, атм - атмосфера, ρδί - фунт на квадратный дюйм, конц. - концентрированный, насыщ - насыщенный, М^ - молекулярный веса, Т.пл. - температура плавления, ее - энантиомерный избыток, МС или Масс Спект. - масс-спектрометрия, ЭИ - масс-спектроскопия с ионизацией электроспреем, ВР - высокое разрешение, МСВР - массспектрометрия высокого разрешения, ЖХМС - хромато-масс-спектрометрия, ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, ОФ ВЭЖХ - обращенно-фазовая ВЭЖХ, ТСХ или тех - тонкослойная хроматография, ЯМР - ядерно-магнитная резонансная спектроскопия, 1Н - протон, δ - дельта, с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет, м - мультиплет, уш. - уширенный, Гц - герц, α, β, К, С, Е и Ζ представляют собой стереохимические обозначения, известные специалистам в данной области.
Примеры
Пример 1.
ШЖШДиметилсульфамоил)-1Н-индол-6-карбоксамид.
В круглодонную колбу загружают 1Н-индол-6-карбоновую кислоту (4 г) и НЖдиметил-4пиридинамин (30.32 мг). Загружают дихлорметан (28.40 мл), а затем 1,1'-карбонилдиимидазол (4.31 г) в 3 порции в течение 15 мин. После завершения реакции ди-трет-бутилдикарбонат (12.46 г) в дихлорметане (17.2 мл) загружают по каплям через капельную воронку в течение 45 мин. После завершения реакции загружают Ν,Ν-диметилсульфамид (3.39 г) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (4.91 г). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником до тех пор, пока не достигают полной конверсии реакции, охлаждают до 20°С и перемешивают в течение ночи. Раствор концентрируют путем перегонки (пока температура колбы не станет 75°С) и загружают изопропиловый спирт (22.80 мл) и 10Ν раствор гидроксида натрия (14.89 мл). Смесь нагревают при 75°С до тех пор, пока не достигают полной конверсии реакции и затем охлаждают до 40°С. Концентрированную соляную кислоту (43.02 мл) разбавляют 40 мл Н2О и по каплям загружают. Смесь нагревают до 50°С в течение 1 ч, охлаждают до 39°С, вносят затравку и охлаждают до 23°С. После выдерживания суспензии в течение ночи ее фильтруют и лепешку дважды промывают гептаном (25 мл) и помещают в вакуумную печь. Твердое вещество (4.87г) выделяют с выходом 73.4%.
Альтернативный синтез ШЖШдиметилсульфамоил)-1Н-индол-6-карбоксамида. В реактор с входным отверстием для азота и датчиком температуры загружают 1Н-индол-6-карбоновую кислоту (1.00 кг, 6.21 моль, 1.00 экв.), Ν,Ν-диметиламинопиридин (0.038 кг, 0.31 моль, 0.050 экв.) и тетрагидрофуран (7.00 л/кг, 6.22 кг/кг), а затем 1,1'-карбонилдиимидазол (1.03 кг, 6.21 моль, в виде 4x0.257 кг аликвот, 1.00 экв. скорректированный по активности). Смесь выдерживают при 5-20°С до тех пор, пока не достигают полной конверсии реакции и затем охлаждают до 5-10°С. Ди-трет-бутилдикарбонат (2.97 кг, 13.7 моль, 2.20 экв.) в ТГФ (3 л/кг) загружают по каплям, поддерживая температуру между 2-8°С. Смесь выдерживают при 5-20°С до тех пор, пока не достигают полной конверсии реакции. Ν,ΝДиметилсульфамид (0.865 кг, 6.83 моль, 1.10 экв.) загружают при 25±5°С. Смесь выдерживают в течение 0.5 ч с последующим добавлением 1,8-диазабицикло-ундец-7-ена (1.24 кг, 8 07 моль, 1.30 экв.), поддерживая температуру <35°С. Смесь нагревают до 40°С, выдерживают до тех пор, пока не достигают полной конверсии реакции, и перегоняют до 5-6 л/кг под вакуумом (100-200 торр (мм.рт.ст.)) при температуре рубашки реактора 30-60°С и температуре внутри реактора периодического действия 30-45°С. Загружают изопропанол (ИПС) (4 л/кг), а затем 10Ν раствор гидроксида натрия (3.10 л, 31.0 моль, 5.00 экв.). Смесь нагревают до 75±5°С, выдерживают до тех пор, пока не достигают полной конверсии реакции и охлаждают до 20-22°С. Затем по каплям загружают 3Ν раствор соляной кислоты (~18 л/кг), поддерживая температуру <30°С до тех пор, пока рН не достигнет значения 1-2. Смесь нагревают до 35°С, выдерживают в течение 1 ч и охлаждают до 5-20°С в течение более чем 2 ч. Суспензию выдерживают в течение 2 ч при 5-20°С и фильтруют. Реактор и лепешку промывают водой (2x5 кг) до тех пор, пока не достигают рН 4-6. Твердое вещество сушат при 45-50°С до тех пор, пока не достигают величины КЕ <0.5%, чтобы получить 1.33 кг (80% выход) ШЖШдиметилсульфамоил)-1Н-индол-6-карбоксамида с чистотой >98.0% по площади пиков ВЭЖХ и >95.0 мас.% по ВЭЖХ.
ИК 3422, 3375, 3299, 2946, 1686, 1617, 1569, 1504, 1455, 1418, 1406, 1343, 1324, 1289, 1261, 1223, 1187, 1150, 1135, 1103, 1060. 978, 941, 898, 874, 818, 775, 733, 719, 660, 614 см-1;
- 7 025391
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 11.67 (с, 1Н), 11.56 (с, 1Н), 8.06 (с, 1Н), 7.56-7.63 (м, 3Н), 6.53 (с, 1Н), 2.89 (с, 6Н);
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО-б6) δ 167.2, 135.5, 131.7, 129.9, 124.7, 120.3, 119.5, 113.4, 102.1, 38.6; МСВР вычисленный для С11Н1403И3§: 268.07504, Найдено:268.07489.
Пример 2.
3-Циклогексил-И-диметилсульфамоил)-1Н-индол-6-карбоксамид.
В колбу загружают Х-(Ы,Х-диметилсульфамоил)-1Н-индол-6-карбоксамид (1.5 г), дихлорметан (4.50 мл), циклогексанон (1.17 мл) и триэтилсилан (2.70 мл). Смесь охлаждают до 5°С и загружают трифторуксусную кислоту (1.27 мл), поддерживая температуру ниже 20°С. Смесь перемешивают при 20°С в течение 3 ч и фильтруют. Твердые вещества промывают гептаном (2x10 мл) и твердое вещество сушат в вакуумной печи при 50°С в течение 2 дней, чтобы получить выход 69.4%.
Альтернативный синтез 3-циклогексил-Х-(Х,Х-диметилсульфамоил)-1Н-индол-6-карбоксамида. В реактор в атмосфере азота, снабженный датчиком температуры загружают Х-(Ы,Х-диметилсульфамоил)1Н-индол-6-карбоксамид (1.00 кг, 3.74 моль, 1.00 экв.), толуол (3.00 л/кг, 2.61 кг/кг), циклогексанон (0.734 кг, 7.48 моль, 2.00 экв.) и триэтилсилан (1.30 кг, 11.2 моль, 3.00 экв.). Смесь выдерживают в течение 0.5 ч при 18-22°С и трифторуксусную кислоту (1.29 кг, 11.2 моль, 3.00 экв.) загружают в реактор в течение 20-30 мин. Смесь нагревают до 45°С, выдерживают до тех пор, пока не достигают полной конверсии реакции, и загружают циклогексан (3.00 л/кг, 2.35 кг/кг). Смесь охлаждают до 10-20°С, выдерживают в течение 2 ч и суспензию фильтруют. Реактор и лепешку промывают циклогексаном (1.0 л/кг, 0.78 кг/кг). Влажную лепешку переносят в реактор, загружают метанол (4.00 л/кг, 3.16 кг/кг), смесь нагревают до 45-50°С и выдерживают в течение 30 мин. Воду (4.0 кг/кг) загружают при 45-50°С и смесь охлаждают до 20-25°С. Суспензию фильтруют, реактор и лепешку промывают водой (2x4 кг/кг) пока не достигают рН 6-7. Твердые вещества сушат при 45-50°С до тех пор, пока не достигают величины КР <0.2%, чтобы получить 1.05 кг (80% выход) 3-циклогексил-Х-(Х,Х-диметилсульфамоил)-1Н-индол-6карбоксамида с чистотой >99.0% по площади пиков ВЭЖХ и >95.0 мас.% по ВЭЖХ.
ИК 3402, 3314, 2930, 2848, 1877, 1785, 1751, 1678, 1618, 1564, 1543, 1503, 1419, 1403, 1337, 1267, 1225, 1195, 1146, 1070, 977, 874, 827, 813, 771, 756, 737, 710, 667, 626 см-1;
Ή ЯМР (600.13 МГц, ДМСО-а6) δ 11.64 (с, 1Н), 11.24 (уш.д., 1=1.5 Гц, 1Н), 8.01 (уш.д., 1=1.0 Гц, 1Н), 7.62 (д., 1=8.5 Гц, 1Н), 7.56 (дд., 1=8.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.32 (д., 1=2.3 Гц, 1Н), 2.89 (с, 6Н), 2.78 (м., 1Н), 1.97 (м., 2Н), 1.78 (м., 2Н), 1.71 (м., 1Н), 1.43 (м., 2Н), 1.42 (м., 2Н), 1.25 (м., 1Н);
13С ЯМР (125.8 МГц, ДМСО-б6) δ 166.7, 135.3, 129.6, 124.6, 123.9, 121.6, 118.3, 118.2, 112.8, 38.0, 34.8, 33.7, 26.4, 25.9;
МСВР вычисленный для С17Н2403И3§: 350.1533, Найдено:350.1529.
Пример 3.
6-Бром-3-циклогексил-1Н-индол.
В колбу загружают триэтилсилан (3 экв., 8.9 г), трихлоруксусную кислоту (1.5 экв., 6.3 г) и толуол (25.0 мл). Смесь нагревают до 70°С и загружают раствор 6-броминдола (1.00 экв., 5.0 г) и циклогексанона (1.1 экв., 2.8 г) в толуоле. Капельную воронку промывают 4 мл толуола и перемешивают до тех пор, пока конверсия реакции не достигнет завершения. Смесь охлаждают до 0°С, насыщенный раствор ЫаНС03 и МТБЭ загружают и проводят разделение фаз. Органический слой сушат над Ыа2§04, фильтруют, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 10% ЕЮАс в гексане, чтобы получить 2.3 г продукта.
Пример 4.
3-Циклогексил-Х-(Х,Х-диметилсульфамоил)-1Н-индол-6-карбоксамид.
Лиганд (ИРЕрйок, 0.5 мкмоль) загружают в сосуд и загружают 50 мкл 0.01 М раствора Рб(0Ас)2
- 8 025391 (0.5 мкмоль). Смесь встряхивают в течение 0.5 ч при 20°С. В сосуд загружают 50 мкл 0.2 М раствора 6-бром-3-циклогексил-1Н-индола (1.0 экв., 10 мкмоль) и 50 мкл 0.6 М раствора Ν,Ν-диметилсульфамида (3.0 экв., 30 мкмоль). Реакционную массу концентрируют досуха и К2СО3(3.0 экв., 4.1 мг) загружают. Сосуд снабжают мешалкой и загружают 100 мкл толуола. Сосуд нагревают при 80°С под давлением СО 40 ρδΐ в течение 20 ч. Продукт анализируют с помощью ВЭЖХ для определения конверсии.
Пример 5.
2-Бром-5-метоксибензальдегид.
Соединение получают в соответствии с литературной методикой (ТеЬайебгои 1999, 10120). Проводят следующую необязательную перекристаллизацию. В круглодонную колбу объемом 1 л, оснащенную подвесной мешалкой, обратным холодильником и термопарой загружают 2-бром-5-метоксибензальдегид (50.0 г) и 250 мл 2-пропанола. Суспензию нагревают до 45°С до получения прозрачного, слабо-желтого раствора. Затем через капельную воронку добавляют воду (250 мл) в течение 10 мин, поддерживая внутреннюю температуру выше 42°С. Примечание: Суспензия образуется при добавлении первой приблизительно 1/3 порции воды. После того как добавление завершают, нагрев выключают и суспензию охлаждают до комнатной температуры (21°С) в течение 1.5 ч. Спустя 2 ч суспензию фильтруют и лепешку последовательно промывают смесью 2:1 вода:2-пропанол (65 мл). После сушки на воздухе в течение 0.5 ч твердое вещество (57 г) сушат в вакуумной печи (35°С, 4 мбар) в течение 16 ч. 2-Бром-5метоксибензальдегид (46.77 г, 93.5 % выход) получают в виде белого твердого вещества.
Пример 6.
Диэтил 2-(2-бром-5-метоксибензилиден)малонат.
В 3-горлую колбу объемом 250 мл, оборудованную насадкой Дина-Старка загружают бром-5-метоксибензальдегид (43 г; 1.00 экв.; 199.96 ммоль). Загружают диэтилмалонат (35.5 г; 1.1 экв.; 217.31 ммоль; 27.49 мл), гептан (100 мл), пирролидин (1.4 г; 19.68 ммоль; 0.1 экв.) и уксусную кислоту (1.2 г; 19.98 ммоль; 0.1 экв.). Смесь нагревают при кипячении и выдерживают до тех пор, пока не достигнут завершения конверсии. Смесь охлаждают до 20°С, верхний слой гептана удаляют и используют как таковой в следующей реакции.
Пример 7.
Диэтил 2-(2-бром-5-метоксифенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксилат.
В 3-горлую колбу объемом 500 мл загружают триметилсульфоксония йодид (48.4 г; 219.93 ммоль; 1.1 экв.) (из расчета, что выход предыдущей реакции составляет 100%). Загружают диметилформамид (100 мл) и трет-бутоксид калия (220 мл; 220.00 ммоль; 1.1 экв., как 1 М раствор ТГФ). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученной суспензии, добавляют диэтил 2-(2-бром-5-метоксибензилиден)малонат в течение 40 мин, поддерживая температуру сосуда ниже 30°С. Оборудование промывают ДМФА (50 мл). Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем используют как таковую в следующей реакции.
Пример 8.
2-(2-Бром-5-метоксифенил)-1-(этоксикарбонил)циклопропан транскарбоновая кислота.
К суспензии диэтил 2-(2-бром-5-метоксифенил)циклопропан-1,1-дикарбоксилата (310 мл) загружают МеОН (300 мл). 1Ν раствор ΝαΟΗ (300 мл) загружают и реакцию перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока в реакционной смеси не останется менее, чем 2% исходных веществ. Загружают насыщенный солевой раствор (200 мл) и доводят рН от значения 14 до 3.5 с помощью 37% НС1. Смесь экстрагируют с помощью МТБЭ (150 мл). Экстракцию МТБЭ повторяют, органические слои объединяют и экстрагируют один раз насыщенным раствором соли (50 мл). 400 мл органического раствора отгоняют в вакууме до объема 60 мл, поддерживая температуру ниже 30°С. Маслянистый остаток обра- 9 025391 зуется при концентрировании. ИПС (изопропиловый спирт) (80 мл) и воду (50 мл) загружают и смесь выдерживают при 25°С в течение 16 ч. Полученную суспензию фильтруют и промывают с помощью 20 мл ИПС. Лепешку сушат в вакуумной печи при 40°С в течение 16 ч и 2-(2-бром-5-метоксифенил)-1(этоксикарбонил)циклопропанкарбоновую кислоту получают в виде белого твердое вещество (27г, 20% общий выход). Маточный раствор перемешивают в течение 48 ч и получают вторую порцию 2-(2-бром-5-метоксифенил)-1-(этоксикарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты.
Альтернативный синтез 2-(2-бром-5-метоксифенил)-1-(этоксикарбонил)циклопропан транскарбоновой кислоты.
К 2-бром-5-метоксибензальдегиду (1 кг) добавляют циклогексан (3 л), диэтилмалонат (0.84 кг), трифторуксусную кислоту (0.03 кг) и пирролидин (0.03 кг). Смесь нагревают до 85°С до тех пор, пока не достигают полной конверсии реакции. Загружают трифторуксусную кислоту (0.03 кг) и смесь выдерживают при 75°С в течение 2 ч. Охлаждают до 25°С и загружают МТБЭ (1.5 л) и воду (1 л). Двухфазную смесь разделяют. Органическую фазу снова промывают водой (1 л), с последующей заменой растворителя вакуумной перегонкой на 5 л ДМСО. Загружают триметилсульфоксония йодид (1.2 кг) и карбонат калия (1.6 кг) и смесь нагревают до 55°С до тех пор, пока не достигают полной конверсии реакции. Смесь охлаждают до 25°С и фильтруют, чтобы получить фильтрат, обогащенный продуктом. К раствору ДМСО добавляют 2.4Ν водный раствор гидроксида лития, содержащий 0.23 кг гидроксида лития. Смесь выдерживают при 10°С до тех пор, пока не достигают полной конверсии реакции. К смеси добавляют воду (5 л) и МТБЭ (2 л). Двухфазную смесь разделяют и обогащенный продуктом водный слой нейтрализуют с помощью концентрированной соляной кислоты до тех пор, пока не достигают значения рН 4.0. Продукт кристаллизуют. Суспензию фильтруют и лепешку промывают водой. Продукт сушат в вакууме при 40°С до тех пор, пока содержание воды не станет меньше чем 0.5 мас.%, анализируют по методу Карла Фишера с получением 1.32 кг грязно-белого твердого вещества (83 М.% общий выход) с чистотой 99АР процентов по площади пиков ВЭЖХ.
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц) δ 7.48 (д., 1=8.8 Гц, 1Н), 6.8 (дд., 1=8.8, 3.0 Гц, 1Н), 6.7 (д., 1=3.0 Гц, 1Н), 3.67-3.83 (м., 6Н), 3.07 (т, 1=8.3 Гц, 1Н), 2.22 (дд., 1=8.1, 5.3 Гц, 1Н), 1.64 (дд., 1=9.1, 5.3 Гц, 1Н), 0.72 (т, 1=7.1 Гц, 3Н);
13С ЯМР (ДМСО-й6, 100 МГц) δ 171.9, 158.2, 138.2, 132.3, 117.0, 116.1, 113.6, 62.3, 55.3, 34.1, 29.8,
14.7;
ИК (таблетка КВг) 3087, 3018, 2987, 2960, 2911, 2840, 1749, 1666, 1598, 1569, 1471, 1422, 1383, 1293, 1269, 1228, 1170, 1154, 1053, 1015, 1001, 883, 874, 862, 850, 820, 744, 691, 681 см-1;
Анализ, вычисленный для С14Н15ВгО5: С, 49.00, Н, 4.41, Вг, 23.28. Найдено: С, 49.74, Н, 4.52, Вг, 23.44;
МСВР, вычисленный для С!4Н16 ВгО5 [М+Н]: 343.0181. Найдено: 343.0184.
Пример 9.
(К)-1-Фенилэтанамин (1К,2К)-2-(2-бром-5-метоксифенил)-1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксилат.
В 3-горлую колбу объемом 250 мл загружают 2-(2-бром-5-метоксифенил)-1(этоксикарбонил)циклопропанкарбоновую кислоту (6.86 г). Загружают ТГФ (20 мл), а затем загружают 20 мл 2М раствора ЬЮН4 (2 экв.) который добавляют медленно, чтобы контролировать скорость выделения соответствующего газа. Смесь нагревают до 50°С в течение 1 ч, загружают 5 мл ИПС и смесь выдерживают при 50°С до тех пор, пока не достигают полной конверсии реакции. Половину смеси откладывают. К смеси медленно загружают 20 мл полукислого рассола (полученного путем смешивания 10 мл рассола + 10 мл воды + 1.5 мл конц. НС1) к 25 мл реакционной смеси. Смесь экстрагируют с помощью 2x20 мл МТБЭ. Объединенный органический раствор перегоняют в вакууме до объема 20 мл, 60 мл смеси 95% ИПС/вода загружают и перегонку продолжают до тех пор, пока объем в сосуде не станет равным 60 мл. Смесь нагревают до 60°С и загружают (К)-метилбензиламин (0.9 г, 0.75 экв.). Смесь охлаждают до 40°С, выдерживают в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Суспензию выдерживают в течение 1 ч, фильтруют и промывают с помощью 20 мл ИПС. Продукт сушат при 40°С в вакуумной печи в течение 16 ч, чтобы собрать 1.3 г соли (31 М.% выход), с ее 90%. (К)-1-фенилэтанамин (1К,2К)-2-(2бром-5-метоксифенил)-1-(гидроксилметил)циклопропанкарбоксилат (1.9 г) растворяют в 15 мл 90% ИПС путем нагревания до 80°С. Прозрачный раствор охлаждают до 25°С и образующуюся белую суспензию выдерживают в течение 1 ч. Твердое вещество фильтруют и промывают с помощью 10 мл ИПС. Твердое вещество взвешивают, получают 1.6 г (85% выход) с ее 99.5%.
Альтернативный синтез (К)-1-фенилэтанаминия (1К,2К)-2-(2-бром-5-метоксифенил)-1(гидроксиметил)циклопропанкарбоксилата.
- 10 025391
В реактор в атмосфере азота добавляют ТГФ (7.2 л) и 2-(2-бром-5-метоксифенил)-1(этоксикарбонил)циклопропан транскарбоновую кислоту (1 кг). Раствор охлаждают до 0°С. К смеси добавляют комплекс боран-ДМС (0.23 кг). Реакционную смесь выдерживают при 0°С до тех пор, пока не достигают полной конверсии реакции. К описанному выше раствору добавляют воду (5 л). Смесь охлаждают до 5°С и нейтрализуют концентрированной соляной кислотой до рН 1-2. Полученный водно-ТГФ раствор концентрируют в вакууме при температуре ниже 45°С, чтобы получить суспензию. Суспензию фильтруют и продукт выделяют, а затем промывают водой. Во второй реактор загружают 2-пропанол (5.7 кг на 1 кг выделенного продукта). Загружают воду, чтобы довести соотношение 2-пропанол:вода до 90:10 (об./об.). Вышеуказанную смесь нагревают до 65°С, с последующим добавлением (К)-метилбензиламина (0.3 кг на кг выделенного продукта). Суспензию охлаждают до 15°С и фильтруют на центрифуге, чтобы выделить требуемый продукт с ее >90%. Полученный выше продукт нагревают в 8 л смеси 2-пропанол:вода 90:10 при 80°С, с последующим охлаждением до 15°С, для получения белого твердого вещества (0.5 кг, 41 М.% выход) с чистотой ее 99.6% на основании хиральной ВЭЖХ и эффективностью 99.3~100.2 мас.% после сушки при 45°С в течение ночи.
'II ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 7.46 (уш., д., 1=7.3 Гц, 2Н), 7.44 (д., 1=8.7 Гц, 1Н), 7.36 (уш., т, 1=7.8 Гц, 2Н), 7.29 (уш., т, 1=7.4 Гц, 1Н), 6.78 (д., 1=3.0 Гц, 1Н), 6.73 (дд., 1=8.7, 3.0 Гц, 1Н), 4.26 (ц, 1=6.7 Гц, 1Н), 3.73 (с, 3Н), 3.39 (д., 1=11.1 Гц, 1Н), 2.81 (д., 1=11.2Гц, 1Н), 2.55 (Б, 1=7.5 Гц, 1Н), 1.43 (д., 1=6.7 Гц, 3Н), 1.33(дд., 1=8.4, 4.1 Гц, 1Н), 1.22 (дд., 1=6.8, 4.2 Гц, 1Н);
13С ЯМР (ДМСО-б6, 100 МГц) δ 177.0, 158.5, 142.3, 139.1, 132 6, 128.4, 127.6, 126.5, 116.8, 115.6, 113.6, 61.4, 55.3, 50.0, 31.6, 30.8, 22.3, 16.1;
ИК (таблетка КВг) 3419. 2980, 2916, 2840, 2769, 2666, 2618, 2537, 1633, 1594, 1562, 1519, 1465, 1407, 1295, 1256, 1235, 1161, 1120, 1028, 1014, 850. 821, 813, 766, 698, 607 см-1;
Анализ, вычисленный для С20Н24ВтХО4: С, 56.88, Н, 5.72, N 3.31, Вг 18.92. Найдено: С, 56.90,
H, 5.73, N 3.45, Вг 19.26;
МСВР, вычисленный для свободной кислоты С12Н14ВтО4 [М.+Н]: 299.9997. Найдено: 300.0011.
Анализ с помощью хиральной ВЭЖХ (Рйеиот Ьих Се11и1о8е-4 150x4.6мм, 3мкм, буфер А=20/80 метанол/вода (0.05% ТФК), буфер В=20/80 метанол/ацетонитрил (0.05% ТФК), скорость потока
I. 00 мл/мин, длина волны = 220 нм), ее 99.6%, время удерживания = 6.67 мин (основной), 8.09 мин (минорный); Удельное вращение [а]с 20 -14.92° (с=3.86 метанол).
Пример 10.
(1К,2К)-Этил 2-(2-бром-5-метоксифенил)-1-((3-циклогексил-6-^Х-диметилсульфамоилкарбамоил)-1Н-индол-1-ил)метил)циклопропанкарбоксилат.
В реактор объемом 10 л загружают (К)-1-фенилэтанамин (1К,2К)-2-(2-бром-5-метоксифенил)-1(гидроксиметил)циклопропанкарбоксилат (304 г, 0.72 моль) и 4 л этанола. К смеси добавляют 300 мл (2.4 моль) ТМ8С1 и смесь нагревают до 63°С в течение 15 ч. Реакцию охлаждают до 20°С, загружают толуол (4 л) и смесь перегоняют при давлении 105 торр до объема 2 л. Толуол (2.4 л) и полунасыщенный соляной раствор (3.6 л) загружают. Фазы разделяют и толуольный слой промывают полунасыщенным соляным раствором (2.4 л). Толуольный слой промывают водой (1.2 л). Толуольный слой отгоняют при давлении 105 торр, чтобы уменьшить объем до 1.5 л. ИАВСО загружают в виде твердого вещества в реакционную смесь (123 г, 1.10 моль), перемешивают до растворения и реакцию охлаждают до -5°С. К смеси добавляют Т§С1 (152 г, 0.80 моль) в толуоле (1.1 л) при температуре от -5 до 5°С. Смесь нагревают до 20°С и перемешивают в течение 1 ч, с последующим добавлением полунасыщенного соляного раствора (2.4 л). Смесь выдерживают при 20°С в течение 2 ч и после чего фазы разделяют, органическую фазу промывают 2.4 л полунасыщенным соляным раствором. Затем фазы разделяют, органический слой промывают 1.2 л воды. После чего фазы вновь разделяют, загружают 0.9 л толуола и смесь отгоняют при давлении 105 торр, чтобы уменьшить объем до 0.8 л. При 20°С-40°С загружают 3-циклогексил-^ЩХдиметилсульфамоил)-1Н-индол-6-карбоксамид (282.1 г, 0.81 моль). ДМФА (1.7 л) загружают и перемешивают до гомогенности. При 20-40°С 1 М раствор NаНМ^§/ТГФ (780 мл, 0.78 моль) загружают и смесь нагревают до 40-60°С. Дополнительное количество 1М раствора NаНМ^§/ТГФ (150 мл, 0.15 моль) загружают. При 60°С добавляют 1 М раствор NаНМ^§/ТГФ (545 мл, 0.545 моль). Смесь перемешивают при 60°С в течение 5 ч, охлаждают до 20°С и загружают 3.65 л МТБЭ. К смеси добавляют 3.35 л 1Ν раствора НС1 при температуре ниже 40°С. После выдерживания при 40°С в течение 2 ч, смесь охлаждают до 20°С и проводят разделение фаз. Органические слои промывают 3x3.5 л воды, отгоняют при атмосферном давлении до объема приблизительно 1.5 л и загружают 3 л ИПС. Смесь перегоняют до объема приблизительно 1.4 л и загружают 1.3 л ИПС. Смесь охлаждают до 40°С и загружают 1.5 г затравочных кри- 11 025391 сталлов. Суспензию выдерживают при 40°С в течение 30 мин и загружают 2.7 л гептана при 40°С. Суспензию охлаждают до 20°С, выдерживают в течение ночи и фильтруют. Лепешку промывают 600 мл смеси ИПС:гептан (1:1), а затем 2x600 мл гептана. Сырая лепешка составляет 413 г. 10 г образца сырой лепешки отделяют и оставшуюся лепешку сушат под вакуумом при 40°С в течение 16 ч, получая 346 г продукта (74%), с чистотой 99.2% по площади пиков ВЭЖХ. В колбу загружают (1К,2К)-этил-2-(2-бром5-метоксифенил)-1-((3-циклогексил-6-(ЧЫ-диметилсульфамоил-карбамоил)-1Н-индол-1ил)метил)циклопропан карбоксилат (35 г) и ИПС (245 мл). Смесь нагревают до 80°С, охлаждают до 40°С и выдерживают в течение 0.5 ч. Суспензию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Влажную лепешку загружают в колбу и добавляют ИПС (280 мл). Смесь нагревают до 80°С, охлаждают до 40°С и выдерживают в течение 0.5 ч. Суспензию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Лепешку промывают дважды с помощью ИПС (40 мл) и дважды гептаном (60 мл). После сушки под вакуумом при 40°С в течение 16 ч, получают 28.1 г (80%) твердого вещества с чистотой 99.6% по площади пиков ВЭЖХ.
Пример 11.
Натрия (1 -(((1К,2К)-2-(2-бром-5-мегоксифенил)-1 -карбоксилатоциклопропил)метил)-3 циклогексил-1Н-индол-6-карбонил)(ЧЫ-диметилсульфамоил)амид.
В реактор объемом 20 л загружают (К)-1-фенилэтанамин (1К,2К)-2-(2-бром-5-метоксифенил)-1(гидроксиметил)циклопропанкарбоксилат (300 г, 0.71 моль) и 2.55 л этанола. К смеси добавляют 300 мл (2.4 моль) ТМ8С1, а затем 0.15 л этанола.
Реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 5 ч и охлаждают до 20°С. Толуол (2.7 л) загружают и смесь перегоняют при давлении 70 торр до объема 1.5 л. Толуол (1.8 л) и 5 мас.% водный раствор КС1 (3.0 л) загружают. Фазы разделяют при 40°С и толуольный слой промывают 5 мас.% водным раствором КС1 (3.0 л) при 40°С. После чего фазы разделяют, толуольный слой промывают водой (1.2 л) и фазы разделяют при 40°С. ЭАВСО (142 г, 1.27 моль) и дополнительное количество толуола (2.4 л) загружают. Перегоняют при давлении 70 торр, чтобы уменьшить объем до 1.2 л и загружают толуол (1.5 л). После охлаждения реакции до -5°С Т§С1 (149 г, 0.78 моль) загружают в реактор в виде твердого вещества, а затем загружают толуол (0.6 л). Смесь нагревают до 20°С, перемешивают в течение 1 ч и добавляют 5 мас.% водный раствор КС1. Загружают дополнительное количество толуола (2.4 л). После перемешивания при 40°С в течение 2 ч фазы разделяют. Толуольный слой промывают 5 мас.% водным раствором КС1 (2.4 л) и фазы разделяют при 40°С. Толуольный слой промывают водой (1.2 л) и фазы разделяют при 40°С. Дополнительное количество толуола (2.4 л) загружают, смесь перегоняют при давлении 50 торр, чтобы уменьшить объем до 1.2 л, и загружают 3-циклогексил-Х-(ЧХ-диметилсульфамоил)-1Н-индол-6карбоксамид (290.4 г, 0.83 моль), а затем 1.8 л Ы-метил-2-пирролидона (ΝΜΡ). Смесь перемешивают до гомогенности и при 20-30°С загружают 1 М раствор трет-ВиОК/ТГФ (748 мл, 0.75 моль), а затем ТГФ (0.075 л). При 60°С загружают 1 М раствор трет-ВиОК/ТГФ (мл, 0.75 моль) в течение 0.5 ч, а затем загружают ТГФ (0.075 л). Смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч и затем охлаждают до 50°С. Загружают воду (0.15 л), 10Ν водный раствор ΝαΟΗ (0.20 л, 2.0 моль), воду (0.15 л) и затем МеОН (0.30 л). Смесь перемешивают при 50°С в течение 1.5 ч, охлаждают до 20°С и загружают 2Ν раствор НС1 (2.13 л), а затем МТБЭ (2.4 л). Фазы разделяют. Слой толуол/МТБЭ промывают водой и фазы разделяют трижды (3x2.4 л). Органический слой перегоняют при давлении 70 торр до приблизительного объема 1.2 л. ИПС (0.9 л) загружают, перегоняют при давлении 70 торр до общего объема 1.2 л из шести порций. Поток разбавляют ТГФ (5.3 л), нагревают до 60°С и загружают 10Ν раствор ΝαΟΗ (82.4 мл, 0.82 моль), а затем ТГФ (75 мл). В батч-реактор загружают натрий (1-(((1К,2К)-2-(2-бром-5-метоксифенил)-1карбоксилатоциклопропил)метил)-3-циклогексил-1Н-индол-6-карбонил)(Ч^диметилсульфамоил)амид (1.5 г) в качестве затравочных кристаллов, а затем ТГФ (210 мл). Суспензию выдерживают в течение 0.5 ч при 60°С. Дополнительное количество 10Ν раствора ΝαΟΗ (45.5 мл, 0.46 моль) загружают в течение 0.5 ч, а затем загружают ТГФ (75 мл). ИПС (0.90 л) загружают в течение 15 мин. Суспензию выдерживают при 60°С в течение 0.5 ч, охлаждают до 20°С в течение 1 ч, выдерживают при 20°С в течение 15 ч и фильтруют. Лепешку промывают 2x1.2 л МТБЭ и сушат под вакуумом при 50°С в течение 24 ч. Белое твердое вещество (333.1 г) получают (0.49 моль, 69% выход) с чистотой 99.4% по площади пиков ВЭЖХ.
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 7.96 (с, 1Н), 7.66 (д., 1=8.3 Гц, 1Н), 7.53 (д., 1=8.8 Гц, 1Н), 7.37 (д., 1=8.3 Гц, 1Н), 6.87-6.65 (м., 3Н), 4.95 (д., 1=14.1 Гц, 1Н), 3.47 (с, 3Н), 3.30 (д., 1=14.1 Гц, 1Н), 2.75 (т, 1=7.6 Гц, 1Н), 2.75 (м., 1Н), 2.62 (с, 6Н), 2.03-1.65 (м., 5Н), 1.53 (м., 1Н), 1.45-1.15 (м., 5Н), 1.0 (м., 1Н);
13С ЯМР (ДМСО-а6, 100 МГц) δ 176.5, 172.0, 158.8, 139.5, 136.2, 132.9, 132.0, 127.9, 125.8, 119.4, 119.0, 116.9, 116.8, 116.0, 114.0, 110.8, 55.4, 45.0, 38.9, 35.0, 33.7, 33.6, 32.0 (2 пика), 26.5, 26.1, 16.1;
- 12 025391
ИК (таблетка КВг) 3436, 2924, 2846, 1631, 1569, 1469, 1398, 1339, 1248, 1168, 1109, 949, 834, 712 см-1;
МСВР (ЭИ), вычисленный для С2ЭН33О6ЧВг№28 [М+Н]: 676.10633 Найдено: 676.10693.
Пример 12.
Сольват (4Ь8,5аК, 12аК)-12-циклогексил-9-((Ч^диметилсульфамоил)карбамоил)-3 -метокси4Ь,5,5а,6-тетрагидробензо[3,4]циклопропа[5,6]азепино-[1,2-а]индол-5а-карбоксилат геми-Ч^диметилацетамида калия.
В 3-горлую колбу объемом 500 мл загружают (1К,2К)-этил 2-(2-бром-5-метоксифенил)-1-((3циклогексил-6-(Ч^диметилсульфамоилкарбамоил)-1Н-индол-1 -ил)метил)циклопропанкарбоксилат (10 г), КНСО3 (6.0 г), Рб(ОЛс)2 (0.18 г) и РСу3-НВР4 (0.6 г). Загружают ДМА(100 мл) и толуол (100 мл), затем смесь дегазируют 3 раза путем применения вакуума при перемешивании и заполнении азотом. Смесь нагревают при кипячении при 125-127°С в течение 3-5 ч и затем охлаждают до 25°С и добавляют воду (60 мл). КОН (3.0 г, 85% чистоты, 3 экв.) загружают и смесь перемешивают при 35-40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой Целита и фазы разделяют, отбрасывая толуольный слой. К слою водный раствор/ДМА добавляют МТБЭ (100 мл). Смесь подкисляют 37% раствором НС1 до рН 23. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют с помощью МТБЭ (50 мл). Слои МТБЭ объединяют и перегоняют при атмосферном давлении до тех пор, пока температура сосуда не увеличится до 70°С. К смеси добавляют 200 РгооГ ЕГОН (80 мл), температуру реакции доводят до 50°С и медленно загружают 24% раствор КОЕГ (5.35 г, 1 экв.). Смесь затем охлаждают до комнатной температуры (20-23°С), перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и суспензию фильтруют. Лепешку дважды промывают с помощью ЕГОН (10 мл) и влажную лепешку (11.6 г) сушат при 60°С под вакуумом в течение 16 ч в токе Ν2. Это дает 6.81 г белого кристаллического твердого вещества. (70% выход) в виде сольвата ДМА калиевой соли с чистотой 99.1% по площади пиков ВЭЖХ при 254 нм (КР=0.86%, ЬОЭ <1%, Рб=70 ррт).
Альтернативный синтез сольвата (4Ь8,5аК,12аК)-12-циклогексил-9-((Ч^диметилсульфамоил)карбамоил)-3-метокси-4Ь,5,5а,6-тетрагидробензо[3,4]циклопропа[5,6]азепино[1,2-а]индол-5акарбоксилат геми-Ч^диметилацетамида калия.
В 3-горлую колбу объемом 250 мл загружают натрий (1-(((1К,2К)-2-(2-бром-5-метоксифенил)-1карбоксилатоциклопропил)метил)-3-циклогексил-1Н-индол-6-карбонил)(Ч^диметилсульфамоил)амид (10 г), тетраметиламмония ацетат (4.72 г), ацетат палладия (0.13 г), трициклогексилфосфин тетрафторборат (0.54 г) и (50 мл) диметилацетамид (ДМА). Смесь дегазируют трижды путем применения вакуума при перемешивании и заполнении азотом. Смесь нагревают до 110°С до тех пор, пока не достигают полной конверсии реакции. Смесь охлаждают до 25°С и добавляют воду (90 мл). Загружают водный раствор гидроксида калия (45 масс.%, 2.76 г), смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч, после чего добавляют 70 мл метил трет-бутилового эфира (МТБЭ). Двухфазную реакционную смесь фильтруют через слой Целита и фазы разделяют, отбрасывая слой МТБЭ. К обогащенному водному слою добавляют МТБЭ (110 мл), 200 ргооГ абсолютный этанол (30 мл) и 37 мас.% раствор НС1 (8.60 г). Фазы разделяют. Обогащенный МТБЭ слой промывают дважды водой (50 мл). ДМА (9 мл) загружают и смесь концентрируют путем перегонки при атмосферном давлении до тех пор, пока температура в сосуде не увеличится до >70°С. После завершения перегонки, температуру понижают до 50°С и добавляют ЕЮН (70 мл). При 50°С загружают 24 мас.% раствор этоксида калия в этаноле (5.18 г) в течение 2 ч. После добавления суспензию охлаждают до 25°С в течение 1 ч и выдерживают при 25°С в течение 2 ч. Твердое вещество фильтруют и последовательно промывают с помощью ЕЮН (40 мл) и МТБЭ (40 мл). Продукт сушат при 65°С под вакуумом в течение 12 ч в токе азота. Это дает 7.48 г белого кристаллического твердого вещества (80% выход) в виде геми-ДМА сольватированной моно-калиевой соли.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц) δ 7.65-8.33 (2Н, м.), 6.98-7.25 (2Н, м.), 5.13-5.38 (1Н, м.), 3.84-3.91 (2.5Н, м.), 3.35-3.44 (0.25Н, м.), 2.66-2.94 (7.4Н, м.), 1.20-2.02 (9Н, м.), 0.06 (0.4Н, м.) ррт;
13С ЯМР (ДМСО-б6, 125 МГц) δ 173.9, 173.5, 169.6, 159.3, 159.0, 139.2, 137.0, 135.2, 134.9, 132.3, 132.2, 127.6, 122.6, 120.0, 119.1, 119.0, 117.7, 117.5, 117.1, 117.0, 113.2, 112.2, 111.7, 109.6, 56.0, 55.2, 44.3, 38.7, 36.1, 30.5, 26.7, 25.6, 21.3, 18.5, 13.6 ррт;
ИК (таблетка КВг) 3436, 2926, 2846, 1665, 1611, 1568, 1458, 1359, 1264, 1158, 1077 см-1;
Хиральный ВЭЖХ анализ (СЫгасе1 О1-КН 150x4.6 мм, 5мкм, 53% метанол/вода (0.05 мас.% ТФК), 45°С температура колонки, скорость потока 1.00 мл/мин, λ=260 нм), ее 99.5%, время удерживания = 12.06 мин (минорный), 14.45 мин (основной);
Элементный анализ 56.8% С, 6.1% Н, 7.3% Ν, 4.5% С, 5.7% К;
- 13 025391
Удельное вращение [α]Ό20 -160.23° (с=1.3 метанол); МСВР (ОтЪйтар), вычисленный для С29Н34О6Ы3§ [М+Н]: 552.21628. Найдено: 552.21637.
Пример 13.
(4Ъ8,5аК)-12-Циклогексил-Ы-(Ы,Ы-диметилсульфамоил)-3-метокси-5а-((1К,5§)-3-метил-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)-4Ъ,5,5а,6-тетрагидробензо[3,4]циклопропа[5,6]азепино[1,2а]индол-9-карбоксамид гидрохлорид.
В инертный эмалированный реактор, снабженный подвесной мешалкой загружают ацетонитрил (8 л). С мешалкой, установленной на 150 об/мин, в реактор загружают сольват калиевой соли (4Ъ8,5аК,12аК)-12-циклогексил-9-((Ы,Ы-диметилсульфамоил)карбамоил)-3-метокси-4Ъ,5,5а,6тетрагидробензо[3,4]циклопропа[5,6]азепино[1,2-а]индол-5а-карбоксилат геми-Ы,Ы-диметилацетамида (1000 г, 1.69 моль, 1.0 экв.), (1К,5§)-3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан (388.3 г, 1.95 моль, 1.15 экв.), гидрат НОВ! (298.6 г, 1.95 моль, 1.15 экв.) и БОАС (373.8 г, 1.95 моль, 1.15 экв.); третье твердое вещество загружают с ацетонитрилом (1 л). Температуру реакционной смеси доводят до 20°С и затем Ν,Νдиизопропилэтиламин (657.5 г, 5.09 моль, 3.0 экв.) вводят в смесь, поддерживая внутреннюю температуру <27.5°С. Основание загружают с дополнительной аликвотой ацетонитрила (1 л) и полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции (<2.5% оставшегося исходного вещества) вводят изопропилацетат (10 л), а затем насыщенный раствор хлорида аммония (5 л, 5 об.), ледяную уксусную кислоту (575 г, 8.45 моль, 5.0 экв.) и воду (5 л, 5 об.). Полученную смесь перемешивают при 20-25°С в течение 15 мин, затем оставляют на 15 мин и водный слой отбрасывают. Органический слой затем обрабатывают буферным раствором КН2РО4/К2НРО4 с рН 7 (12.5 л, 12.5 об.), смесь перемешивают при 20<Т<25°С в течение 15 мин, затем оставляют на 15 мин и полученный водный слой отбрасывают. Органический слой затем обрабатывают второй порцией буферного раствора КН2РО4/К2НРО4 с рН 7 (12.5 л, 12.5 об.), смесь перемешивают при 20-25°С в течение 15 мин, затем оставляют на 15 мин и полученный водный слой отбрасывают. Органический слой, обогащенный продуктом, обрабатывают смесью рассола (5 л, 5 об.) и воды (5 л, 5 об.). Полученную смесь перемешивают при 20-25°С в течение 15 мин, затем оставляют на 15 мин и водный слой отбрасывают. Органический раствор затем концентрируют до приблизительного объема 7.5 л (100-300 мбар, Т<50°С) и затем подвергают перегонке до постоянного объема с целью снижения содержания воды до <1000 ррт (1РС, КР). Абсолютный этанол загружают (7.5 л) и перегонку до постоянного объема продолжают (100-300 мбар, Т<50°С) до тех пор, пока уровень ИПС не снизится до <1% (определено с помощью ГХ). Температуру реакции доводят до 30-35°С и раствор подвергают фильтрации тонкой очистки. Очищенный раствор дополнительно концентрируют (100-300 мбар, Т<50°С) до конечного объема 10 л (10 об.). Температуру батч-реактора доводят до 20°С и вводят этанольный раствор НС1 (970 г 1.2 М раствора, 1.2 экв.), а затем гидрохлорид (4Ъ8,5аК)-12-циклогексил-Ы-(Ы,Ы-диметилсульфамоил)-3-метокси-5а-((1К,5§)-3-метил-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)-4Ъ,5,5а,6-тетрагидробензо[3,4]циклопропа[5,6]азепино[1,2а]индол-9-карбоксамида в качестве затравки (10 г). После выдерживания в течение 1 ч при 20-25°С, вводят МТБЭ (10 л, 10 об.) в течение 1 ч. Полученную суспензию выдерживают при 25-30°С в течение 12 ч и затем при 20-25°С в течение 12 ч. Суспензию выгружают на фильтр, полученную влажную лепешку промывают с помощью смеси 2:1 МТБЭ:ЕЮН (2x3 л) и обезвоживают на фильтре под вакуумом при продувании азотом. Вещество переносят с фильтра в лоток и сушат в сушильном шкафу (полный лабораторный вакуум, Т < 50°С) до КР <4% и уровня содержания МТБЭ и этанола <0.5% (мас./мас.).
Альтернативная методика получения гидрохлорида (4Ъ8,5аК)-12-циклогексил-Ы-(Ы,Ыдиметилсульфамоил)-3-метокси-5а-((1К,5§)-3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)-4Ъ,5,5а,6тетрагидробензо [3,4]циклопропа[5,6]азепино[1,2-а]индол-9-карбоксамида.
В инертный эмалированный реактор объемом 1-л, оборудованный подвесной мешалкой загружают (4Ъ8,5аК,12аК)-12-циклогексил-9-((Ы,Ы-диметилсульфамоил)карбамоил)-3-метокси-4Ъ,5,5а,6тетрагидробензо[3,4]циклопропа[5,6]азепино[1,2-а]индол-5а-карбоксилат геми-Ы,Ы-диметилацетамида сольват (20 г, 29.4 ммоль, 1.0 экв.), (1К,5§)-3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан (6.45 г, 32.4 ммоль, 1.1 экв.), гидрат 1-гидроксибензотриазола (приблизительно 20 мас.% воды; 5.64 г, 33.5 ммоль, 1.14 экв.), ацетонитрил (180 мл, 9 л/кг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (10.5 г, 81.0 ммоль, 2.75 экв.). Смесь перемешивают при 20-25°С в течение 1 ч. В реактор затем загружают гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (6.49 г, 33.9 ммоль, 1.15 экв.), который разбавляют ацетонитрилом (20 мл, 1 л/кг). Полученную смесь выдерживают при 20-25°С в течение 18 ч. После заверше- 14 025391 ния реакции (< 2.5% оставшегося исходного вещества) вводят изопропилацетат (200 мл, 10 л/кг), а затем ледяную уксусную кислоту (8.86 г, 147 ммоль, 5.0 экв.), насыщенный раствор хлорида аммония (100 мл, 5 л/кг) и воду (100 мл, 5 л/кг). Полученную смесь перемешивают при 20-25°С в течение 0.5 ч, затем оставляют на 15 мин и водный слой отбрасывают. Органический слой затем обрабатывают 1 М буферным раствором КН2РО4/К2НРО4 с рН 7 (250 мл, 12.5 л/кг), смесь перемешивают при 20-25°С в течение 0.5 ч, затем оставляют на 15 мин и полученный водный слой отбрасывают. Органический слой затем обрабатывают второй порцией 1 М буферного раствора КН2РО4/К2НРО4 с рН 7 (250 мл, 12.5 л/кг), смесь перемешивают при 20-25°С в течение 0.5 ч, затем оставляют на 15 мин и полученный водный слой отбрасывают. Органический слой, обогащенный продуктом, обрабатывают смесью насыщенного раствора хлорида натрия (100 мл, 5 л/кг) и воды (100 мл, 5 л/кг). Полученную смесь перемешивают при 20-25°С в течение 0.5 ч, затем оставляют на 15 мин и водный слой отбрасывают. Органический раствор затем концентрируют до приблизительно 7.5 л/кг при 100 мбар, 20-25°С и затем подвергают перегонке до постоянного объема путем добавления изопропилацетата (300 мл, 15 л/кг) с целью снижения содержания воды до <1000 ррт. Поток разбавляют изопропилацетатом (60 мл, 3 л/кг) и подвергают фильтрации тонкой очистки и фильтровальную систему промывают изопропилацетатом (60 мл, 3 л/кг). Полученный поток переносят в чистый, эмалированный реактор объемом 1 л, концентрируют до приблизительно 10 л/кг при 100 мбар, при 20-30°С и подвергают перегонке до постоянного объема путем добавления абсолютного этанола (770 мл, 38.5 л/кг) при 100 мбар, 20-30°С до тех пор, пока уровень содержания ИПС не понизится до <1 об.%. Температуру батч-реактора доводят до 40-45°С и добавляют этанольный раствор НС1 (24.7 мл 1.25 М раствора, 30.9 ммоль, 1.05 экв.), а затем гидрохлорид (4Ъ8,5аК)-12-циклогексил-Н-(К,Ыдаметилсульфамоил)-3-метокси-5а-((1К,5§)-3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)-4Ъ,5,5а,6тетрагидробензо[3,4]циклопропа[5,6]азепино[1,2-а]индол-9-карбоксамида в качестве затравки (0.2 г, 1.0 мас.%). После выдерживания в течение 22 ч при 40-45°С, добавляют метил трет-бутиловый эфир (МТБЭ) (466 мл, 23.3 л/кг) в течение более 14 ч путем дополнительной подкачки. Полученную суспензию выдерживают при 40-45°С в течение 2 ч, затем охлаждают до 20°С в течение 2 ч. Суспензию отбрасывают на фильтр и полученную влажную лепешку промывают смесью 2:1 МТБЭ:Е1ОН (1x80 мл, 4 л/кг) и МТБЭ (1x80 мл, 4 л/кг). Вещество сушат в вакуумной печи при <50°С до тех пор, пока содержание этанола не станет <0.7 мас.% и МТБЭ <0.5 мас.% чтобы получить требуемый продукт (18.04 г, 88% выход).
Ή-ЯМР (600.13 МГц, С1ТСПТО 10/1 об./об.) основной ротамер: 7.91 (1Н, уш.с), 7.90 (1Н, д., 1=8.5 Гц), 7.55 (1Н, уш.д., 1=8.5 Гц), 7.29 (1Н, д., 1=8.5 Гц), 7.20 (1Н, д., 1=2.5 Гц), 7.00 (1Н, дд., 1=8.5 Гц, 2.7 Гц), 5.03 (1Н, уш.д., 1=12.7 Гц), 4.58 (2Н, уш.д., 1=4.9 Гц), 3.87 (3Н, с), 3.56 (1Н, д., 1=15.5 Гц), 3.40 (3Н, уш.с), 3.32-3.28 (4Н, м.), 2.96 (6Н, с), 2.92 (1К, тт., 1=12.2 Гц, 3.6 Гц), 2.59 (1Н, уш т., 1=7.0 Гц), 2.051.90 (2Н, м.), 1.79-1.71 (4Н, м.), 1.55 (2Н, уш.д., 1=12.2 Гц), 1.46-1.36 (4Н, м.), 1.26 (2Н, т, 1=5.3 Гц), 1.231.15 (2Н, м.);
минорный ротамер: 8.05 (1Н, уш.с), 7.92 (1Н, д., 1=8.5 Гц), 7.58 (1Н, дд., 1=8.5 Гц, 1.4 Гц), 7.34 (1Н, д., 1=8.5 Гц), 7.15 (1Н, д., 1=2.6 Гц), 6.98 (1Н, д., перекрывается с основным ротамером), 4.91 (1Н, д., 1=15.0 Гц), 4.58 (2Н, уш.д., 1=4.9 Гц), 4.11 (1Н, д., 1=15.0 Гц), 3.89 (3Н, с), 3.46 (2Н, уш.д., 1=12.5 Гц), 3.17 (2Н, уш.д., 1=12.5 Гц), 2.97 (6Н, с), 2.85 (3Н, уш.с), 2.76 (1К, тт., 1=12.1 Гц, 3.5 Гц), 2.49 (1К, уш.с), 2.051.90 (2Н, м.), 1.79-1.71 (4Н, м.), 1.46-1.36 (6Н, м.), 1.23-1.15 (2Н, м.), 1.10 (1Н, м.), 0.03 (1К, т, 1=6.1 Гц).
13С-ЯМР (125.8 МГц, С1ТСПТО 10/1 об./об.) основной ротамер: 170.1, 167.7, 161.0, 140.4, 139.3, 135.9, 133.6, 131.1, 124.9, 123.0, 121.7, 120.8, 119.0, 118.6, 114.3, 110.7, 59.2, 56.2, 53.1, 48.3, 44.5, 38.9, 37.6, 34.8, 33.77, 33.72, 27.92, 27.77, 26.82, 26.5, 23.6, 18.5;
минорный ротамер: 168.3, 168.0, 161.3, 138.4, 137.5, 135.8, 134.2, 130.0, 125.4, 121.9, 120.0, 119.64, 119.58, 117.9, 113.3, 111.3, 59.6, 56.3, 53.1, 44.6, 42.2, 38.9, 38.3, 37.4, 33.8, 33.6, 28.3, 27.74, 26.79, 26.5, 24.84, 11.9.
МСВР (+ЭИ), вычисленный для С36Н4Г5О58 (свободное основание) т/ζ 660.32142, Найдено: т/ζ 660.32196.
Для специалиста в данной области будет очевидно, что настоящее изобретение не ограничено приведенным выше иллюстративными примерами. Поэтому желательно, чтобы эти примеры рассматривались во всех отношениях как иллюстративные, а не ограничительные, ссылаясь на прилагаемую формулу изобретения, а не на приведенные выше примеры, и все изменения, которые подпадают под значение и диапазон эквивалентности формулы изобретения, таким образом, предназначены для включения в них.
- 15 025391
1. Способ получения соединения

Claims (5)

  1. включающий:
    ί) связывание соединения с образованием соединения ίίί) амидирование соединения с последующей кристаллизацией.
  2. 2. Способ по п.1, дополнительно включающий восстановление соединения „СОгН с образованием соединения
    - 16 025391
  3. 3. Способ по п.2, дополнительно включающий циклопропанирование и гидролиз соединения
    Вг
    ОМв с образованием соединения
  4. 4. Соединение, представляющее собой соль:
  5. 5. Соединение, представляющее собой соль:
EA201590239A 2012-07-18 2013-07-16 НОВЫЕ СПОСОБЫ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ (4bS,5aR)-12-ЦИКЛОГЕКСИЛ-N-(N,N-ДИМЕТИЛСУЛЬФАМОИЛ)-3-МЕТОКСИ-5a-((1R,5S)-3-МЕТИЛ-3,8-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАН-8-КАРБОНИЛ)-4b,5,5a,6-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[3,4]ЦИКЛОПРОПА[5,6]АЗЕПИНО[1,2-a]ИНДОЛ-9-КАРБОКСАМИДА EA025391B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261672905P 2012-07-18 2012-07-18
PCT/US2013/050640 WO2014014885A1 (en) 2012-07-18 2013-07-16 Novel methods and intermediates for the preparation of (4bs,5ar)-12-cyclohexyl-n-(n,n-dimethylsulfamoyl)-3-methoxy-5a-((1 r,5s) -3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)-4b,5,5a,6-tetrahydrobenzo [3,4]cyclopropa[5,6]azepino[1,2-a]indole-9-carboxamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590239A1 EA201590239A1 (ru) 2015-04-30
EA025391B1 true EA025391B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=48874561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590239A EA025391B1 (ru) 2012-07-18 2013-07-16 НОВЫЕ СПОСОБЫ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ (4bS,5aR)-12-ЦИКЛОГЕКСИЛ-N-(N,N-ДИМЕТИЛСУЛЬФАМОИЛ)-3-МЕТОКСИ-5a-((1R,5S)-3-МЕТИЛ-3,8-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАН-8-КАРБОНИЛ)-4b,5,5a,6-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[3,4]ЦИКЛОПРОПА[5,6]АЗЕПИНО[1,2-a]ИНДОЛ-9-КАРБОКСАМИДА

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9556204B2 (ru)
EP (2) EP2875030B1 (ru)
JP (1) JP6306002B2 (ru)
KR (1) KR20150038122A (ru)
CN (1) CN104640870A (ru)
AU (1) AU2013290402A1 (ru)
BR (1) BR112015000714A2 (ru)
CA (1) CA2879398A1 (ru)
EA (1) EA025391B1 (ru)
ES (1) ES2604781T3 (ru)
HK (1) HK1210770A1 (ru)
IL (1) IL236708A0 (ru)
IN (1) IN2015DN00625A (ru)
MX (1) MX2015000563A (ru)
SG (1) SG11201500157TA (ru)
WO (1) WO2014014885A1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007136982A1 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine hcv ns5b inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5017211A (en) 1987-09-23 1991-05-21 Ciba-Geigy Corporation Heterocyclic compounds
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) * 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7153848B2 (en) * 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7399758B2 (en) * 2005-09-12 2008-07-15 Meanwell Nicholas A Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
CN101443336B (zh) * 2006-05-17 2012-07-04 百时美施贵宝公司 环丙基稠合的[吲哚]并[苯并氮杂*]hcv ns5b抑制剂
US7517872B2 (en) * 2007-02-22 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
CN101679437B (zh) * 2007-03-13 2013-04-17 百时美施贵宝公司 环丙基稠合的吲哚并苯并氮杂*hcv ns5b抑制剂
US7547690B2 (en) * 2007-03-14 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
US7538102B2 (en) * 2007-03-14 2009-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
US7652004B2 (en) * 2007-08-09 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
MX2010005226A (es) * 2007-11-20 2010-05-27 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de ns5b de hcv de indolobenzazepina fusionados a ciclopropilo.
US8124601B2 (en) * 2007-11-21 2012-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
US8129367B2 (en) * 2007-11-21 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
US8133884B2 (en) * 2008-05-06 2012-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007136982A1 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine hcv ns5b inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2879398A1 (en) 2014-01-23
EP2875030A1 (en) 2015-05-27
WO2014014885A1 (en) 2014-01-23
ES2604781T3 (es) 2017-03-09
AU2013290402A1 (en) 2015-03-05
BR112015000714A2 (pt) 2017-06-27
SG11201500157TA (en) 2015-03-30
US9556204B2 (en) 2017-01-31
EA201590239A1 (ru) 2015-04-30
EP3091022A3 (en) 2016-12-14
IN2015DN00625A (ru) 2015-06-26
CN104640870A (zh) 2015-05-20
EP2875030B1 (en) 2016-10-26
EP3091022A2 (en) 2016-11-09
HK1210770A1 (en) 2016-05-06
US20150133654A1 (en) 2015-05-14
MX2015000563A (es) 2015-08-06
JP6306002B2 (ja) 2018-04-04
JP2015528008A (ja) 2015-09-24
IL236708A0 (en) 2015-02-26
KR20150038122A (ko) 2015-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5728752B2 (ja) 大環状化合物の製造方法
EP2781519B1 (en) Novel antiviral pyrrolopyridine derivative and a production method for same
TW201609711A (zh) 抗病毒化合物之合成
CA3230331A1 (en) Solid forms of spirotricyclic apol1 inhibitors and methods of using same
CN104496988B (zh) 用于合成8‑[{1‑(3,5‑双‑(三氟甲基)苯基)‑乙氧基}‑甲基]‑8‑苯基‑1,7‑二氮杂‑螺[4.5]癸‑2‑酮化合物的方法和中间体
Jian-Feng et al. Direct transformation of amides: reductive cycloaddition of secondary amides with Danishefsky diene
JP2015017101A (ja) ホスフィナートルテニウム錯体
WO2009074020A1 (fr) Amides n-substitués par alpha-amino, composition pharmaceutique les contenant et leurs utilisations
EA025391B1 (ru) НОВЫЕ СПОСОБЫ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ (4bS,5aR)-12-ЦИКЛОГЕКСИЛ-N-(N,N-ДИМЕТИЛСУЛЬФАМОИЛ)-3-МЕТОКСИ-5a-((1R,5S)-3-МЕТИЛ-3,8-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАН-8-КАРБОНИЛ)-4b,5,5a,6-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[3,4]ЦИКЛОПРОПА[5,6]АЗЕПИНО[1,2-a]ИНДОЛ-9-КАРБОКСАМИДА
WO2019090269A1 (en) Processes to produce acalabrutinib
US20130123501A1 (en) Process for the preparation of the compound osi-906
RU2620379C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА
Ganesh et al. Tandem ring opening/cyclization of vinylcyclopropanes: a facile synthesis of chiral bicyclic amidines
WO2018113277A1 (zh) 一种雷迪帕韦的制备方法及制备雷迪帕韦的中间体
CN114539304A (zh) 一类1,3-氮杂硅烷化合物的合成方法及其应用
CN110759909B (zh) 一种吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法
Zalte et al. Total synthesis of the taraxacine A natural product via Ag (i)-catalysed imidate-alkyne cyclization
CN111592531A (zh) 福瑞塞替的制备方法
CN118103379A (zh) 螺环apol1抑制剂的固体形式和其使用方法
WO2021164749A1 (zh) 胰岛素样生长因子-1受体酪氨酸激酶抑制剂及其用途
KR20050062944A (ko) 디이소프로필((1-((2-아미노-6-클로로-9ｈ-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법
JP2013028573A (ja) アミノ酸誘導体およびその製造方法
Ohba et al. FORMATION OF THE 1H-PYRROLO [3, 4-c] PYRIDIN-1-ONE SKELETON VIA INTRAMOLECULAR DIELS–ALDER REACTION OF OXAZOLES
KR20010022001A (ko) 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체 및 그의 중간체의 합성방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU